NEFROPATIA DIABETICA

Date generale:C.T., sex masculin, 64 ani

Motivele internarii:Proteinurie ++++ descoperita la un examen de rutina cu bandeleta urinaraCrize de angina pectorala de efort

Antecedente patologice personale:- Diabet zaharat tip 2 – diagnosticat de 5 ani, tratat prin dieta si gliclazida

(80 mg x 2/zi), cu obezitate (IMC = 31 kg/m2); recent – HbA1c = 7,8% (control metabolic mediu)

- HTA esentiala, de multi ani, tratata cu hidroclorotiazida 25 mg/zi- Angina pectorala de efort, fara tratament de fond

Antecedente familiale: - Mama si un frate - cu diabet zaharat;- Un alt frate - cu angina pectorala si pontaj aorto-coronarian.

Istoric:Pacientul prezinta probabil polineuropatie periferica, deoarece descrie o senzatie de “mers ca pe vata”.Ar putea avea si neuropatie autonoma, deoarece a prezentat intermitent debacluri diareice in ultimele 18 luni si are tulburari de dinamica sexuala de 12 luni. Nu acuza simptome de hipotensiune ortostatica. Nu are simptome sugestive de boala vasculara periferica sau cerebrovasculara.Nu a fost niciodata la un oftalmolog, dar declara ca are o vedere buna, cu exceptia unei diminuari a acuitatii vizuale nocturne in ultimele luni.Nu are istoric de hematurie, edeme, simptome prostatice sau antecedente de afectiuni renale.

Conditii de viata:A fost pensionat recent. A lucrat toata viata intr-o fabrica de confectii.Nu a fumat niciodata. Consuma ocazional bauturi alcoolice.

Examen fizic:Afebril. Obezitate moderata – IMC = 31 kg/m2.Tegumente de aspect normal. Nu prezinta edeme.Absenta adenopatiilor.Examen pulmonar normalExamenul cordului normal. FC = 88/min, regulat. TA = 170/105 mm Hg in clinostatism, 160/100 mm Hg in ortostatism, egala la ambele brate. Pulsatii arteriale periferice prezente.Examenul abdomenului normal. Ficat si splina nepalpabile.Rinichi nepalpabili. Mictiuni normale. Urina de aspect normal.Ex. neurologic releva o usoara diminuare a sensibilitatii tactile pe fata dorsala a degetelor de la picioare. Absenta semnelor de focar.Ex. oftalmologic releva retinopatie proliferativa

Diagnostic preliminar:Diabet zaharat tip 2 cu nefropatie diabetica

Explorari paraclinice:Biochimie: glicemie = 188 mg/dl; colesterol total = 246 mg/dl; HDL-colesterol = 28 mg/dl; trigliceride = 298 mg/dl; LDL-colesterol = 158 mg/dl; creatininemia = 1 mg/dl; Ccr (determinat dupa formula Ucr /Pcr V) = 164 ml/min; albumina serica = 35 g/l; proteinurie = 1,55 g/24 h; sediment urinar: rare leucocite, cilindri hialini ++Hematologie: Hb = 12,4 g/dl; GA = 4500/mm3, Tr = 257.000/mm3

ECG: ritm sinusal; HVS (ISL = 41 mm)Echocardiografia: hipertrofie concentrica a VS (indexul de masa VS = 1,56 g/m2); fractia de ejectie a VS = 59%Echografia renala: ambii rinichi de forma normala, cu contur regulat si diametru longitudinal de 11,5 si 12 cm, respectiv, fara semne de obstructie.

Diagnostic principal definitiv:Nefropatie diabetica stadiul IV (cu proteinurie manifesta)Comorbiditati:- Complicatii cronice ale diabetului: retinopatie proliferativa,

polineuropatie, neuropatie autonoma; - HTA, obezitate, hiperlipidemie mixta;- Angina pectorala de efort.

Discutii:1) Nefropatia diabetica este actualmente cauza cea mai frecventa de

insuficienta renala cronica terminala in majoritatea tarilor occidentale si, in acelasi timp, cea mai grava complicatie cronica a diabetului. Ea survine la 10-30% dintre diabeticii de tip 2. Este nefropatia a carei incidenta creste cel mai rapid, cu 10-15% pe an.

2) Pacientii cu diabet zaharat tip 2 dezvolta nefropatie diabetica relativ precoce - spre deosebire de cei cu diabet de tip 1 - din cauza evolutiei subclinice a diabetului mult timp anterior diagnosticului.

3) In diabetul de tip 1 afectarea renala are practic intotdeauna ca substrat anatomo-patologic glomeruloscleroza diabetica, si aceasta este aproape constant asociata retinopatiei diabetice. Dimpotriva, o nefropatie proteinurica aparuta la un pacient cu diabet de tip 2 poate avea cauze si aspecte histologice variate: glomeruloscleroza diabetica (1/3 din cazuri), nefroangioscleroza si leziuni predominant tubulo-interstitiale (1/3) ori glomerulopatie non-diabetica (1/3). In plus, 30-40% din cazurile de nefropatie diabetica din diabetul de tip 2 nu se asociaza cu retinopatie diabetica. De aceea, punctia-biopsie renala poate fi indicata in diabetul de tip 2, in urmatoarele situatii: absenta retinopatiei, diabet cu vechime < 2 ani, asocierea unei hematurii, instalarea brutala a unei insuficiente renale ori a unui sindrom nefrotic pe fondul unei nefropatii diabetice cunoscute, sau aparitia unor semne clinice sau biologice sugestive pentru o alta maladie (de exemplu, lupus). La cazul prezentat, exista semne caracteristice de nefropatie diabetica: proteinuria, hiperfiltrarea glomerulara, asocierea retinopatiei proliferative; in aceste conditii punctia-biopsie renala nu este indicata.

4) Pacientul prezentat are multipli factori de risc cardiovascular (diabet zaharat de tip 2, HTA, dislipidemie, obezitate,). Asocierea acestor factori este frecventa, constituind sindromul X metabolic, care include ca element patogenic central insulino-rezistenta.

5) Hipertensiunea arteriala este de doua ori mai frecventa la pacientii diabetici decat la cei non-diabetici si reprezinta un important factor de risc de morbi-mortalitate cardiovasculara, precum si de progresie a retinopatiei si a nefropatiei diabetice. S-a dovedit ca reducerea atat a TA, cat si a proteinuriei diminua semnificativ rata de progresie a nefropatiei diabetice (ca si a altor nefropatii glomerulare). Ideal, acest pacient ar trebui sa primeasca un tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie a

angiotensinei (IECA), deoarece acesti agenti scad TA, determina regresia hipertrofiei VS, diminua proteinuria, reduc rata deteriorarii functiei renale, nu influenteaza metabolismele glucidic si lipidic. Efectul nefroprotector al IECA pare a fi superior altor clase de medicamente antihipertensive, probabil datorita scaderii mai marcate a presiunii intraglomerulare si a proteinuriei, ca urmare a actiunii vasodilatatoare asupra arteriolei eferente. Beneficiul tratamentului cu IECA este la fel de important la pacientii cu nefropatie diabetica non-hipertensivi, la fel ca si la cei hipertensivi. In plus, asa cum a aratat studiul HOPE, IECA scad dramatic riscul evenimentelor cardiovasculare la pacientii diabetici, ca si la cei nediabetici. Efectele secundare cele mai frecvente ale IECA sunt tusea, hiperkaliemia si cresterea creatininemiei. Aceasta din urma nu impune intotdeauna oprirea tratamentului, dar o crestere continua a creatininemiei sub IEC (cu peste 20-30%) sugereaza stenoza bilaterala a arterelor renale. Daca la pacientii hipertensivi non-diabetici, obiectivul tratamentului antihipertensiv este reducerea TA < 140/90 mm Hg, la pacientii diabetici se impune ca nivelul TA-tinta sa fie mai coborat, < 130/80 mm Hg, deoarece, asa cum au demonstrat studiile HOT si UKPDS, sub acest nivel se reduce semnificativ riscul de IMA si mortalitatea cardiovasculara. Acest obiectiv este recomandat si de National Kidney Foundation. Mai mult, pentru pacientii cu nefropatii glomerulare (de orice natura), cu proteinurie > 1 g/24 h, grupul de experti al JNC VI indica drept obiectiv terapeutic valorile TA < 125/75 mm Hg.Alte clase de medicamente antihipertensive pot fi la fel de favorabile la diabetici, ca beta-blocantele sau blocantii canalelor de calciu. In studiul UKPDS, atenololul s-a dovedit la fel de benefic ca si IECA in ceea ce priveste nefroprotectia la subiectii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2, desi acest studiu nu s-a adresat in mod specific pacientilor cu nefropatie diabetica constituita. Beta-blocantele sunt de asemenea, in mod particular, benefice la pacientii cu angina pectorala, precum pacientul nostru. Multi clinicieni evita sa administreze beta-blocante la diabetici, temandu-se de riscul mascarii simptomelor simpato-adrenergice in caz de hipoglicemie de catre aceste medicamente. De fapt, aceasta reprezinta mai mult o problema teoretica decat una reala, mai ales daca se folosesc beta-blocante selective, iar hipoglicemiile sunt foarte rare la pacientii cu diabet de tip 2 ce nu sunt tratati cu insulina. Riscul agravarii unei ischemii periferice poate fi de asemenea evitat daca se folosesc beta-blocante cardio-selective, cu ASI sau cu efect vasodilatator asociat.Antagonistii calcici non-dihidropiridinici (ca verapamilul si diltiazemul)

sunt de asemenea avantajosi, deoarece induc vasodilatatie predominant la nivelul arteriolei eferente, ca si IECA (dar intr-o mai mica masura decat acestia). Mai multe studii de mica anvergura au relevat efecte comparabile din punct de vedere al prognosticului renal ale acestor agenti cu cele ale IECA, desi studiile mari lipsesc. In schimb, antagonistii calcici dihidropiridinici (ca nifedipina, mai ales cea cu actiune scurta) inrautatesc prognosticul renal, probabil din cauza ca induc vasodilatatia arteriolei aferente si cresterea presiunii intraglomerulare. De aceea, ei nu sunt recomandabili, decat in asociere cu IECA ori cu blocanti ai receptorului angiotensinei II. Blocantii receptorilor angiotensinei II au o actiune similara IECA si, probabil, beneficii similare in privinta nefroprotectiei, desi nu exista inca studii mari pe aceasta tema; in plus, nu produc tuse. Alti agenti antihipertensivi, precum alfa-blocantele, lipsite de efect antiproteinuric, nu diminua rata progresiei bolii cardiovasculare si renale.Astfel, optiunile terapeutice pentru pacientul prezentat ar fi, in ordine:- un IECA;- un blocant al receptorilor AT II;- un blocant al canalelor de calciu, de preferinta non-dihidropiridinic;- un beta-blocant.Daca o biterapie este necesara, probabil cea mai buna combinatie ar fi: 1) IECA + antagonist calcic non-dihidropiridinic; 2) IECA + beta-blocant; 3) IECA + diuretic tiazidic. Cand este necesar un al treilea agent, acesta trebuie sa fie obligatoriu un diuretic, daca el nu a fost deja introdus in treapta a doua. Studiul UKPDS a relevat ca peste 60% dintre diabeticii de tip 2 hipertensivi necesita doua medicamente antihipertensive, si aproape 1/3 au nevoie de 3 sau mai multi agenti pentru controlul HTA.

5) Controlul glicemic este un obiectiv terapeutic de importanta discutabila la acest pacient. Studiul UKPDS, a aratat ca un bun control glicemic la pacientii cu diabet zaharat tip 2 proaspat diagnosticat permite reducerea semnificativa a riscului de retinopatie si nefropatie diabetica, precum si reducerea moderata (nesemnificativa statistic) a riscului de infarct miocardic. In schimb, odata instalata nefropatia diabetica, fie ea incipienta (cu microalbuminurie) ori clinic manifesta (cu proteinurie), la un pacient cu diabet de tip 2, rata sa de progresie catre insuficienta renala nu mai pare sa fie influentata de calitatea controlului glicemic. Totusi, importanta normoglicemiei este repusa in discutie de demonstrarea recenta a disparitiei complete a leziunilor de nefropatie diabetica la pacienti cu dubla grefa, de rinichi si de pancreas, dupa 20 de ani de la transplantare!

6) Dislipidemia, factor esential de risc cardiovascular si de progresie a bolii renale necesita tratament cu un inhibitor de HMG-CoA reductaza. Numeroase studii au aratat ca acesti agenti au efecte antiaterogene independente de efectul hipolipemiant (antiinflamator, antiagregant plachetar) si pot reduce rata de declin a functiei renale in nefropatiile glomerulare. La cazul prezentat, se va urmari un LDL-colesterol-tinta < 100 mg/dl, conform recomandarilor NCEP pentru pacientii cu cardiopatie ischemica.

Bibliografie:American Diabetes Association. Position statement on diabetic nephropathy.

Diabetes Care 2000; 23 (Suppl. 1):S69-S75.Barnes DJ, Pinto JR, Viberti GC. The patients with diabetes mellitus. In Davison

AM et al. Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2nd edition, 1998Dupuy CA, Race JM. L’insuffisance renale chez le diabetique. Janssen-Cilag,

2000.Gherasim L, Ionescu-Targoviste C. Nefropatia diabetica. In: Medicina interna,

sub red. Gherasim L, vol IV Bolile aparatului renal, Ed. Medicala, Bucuresti, 2002.Guidelines Subcommittee. 1999 WHO-ISH guidelines for the management of

hypertension. Journal of Hypertension 1999; 17:151-183.Jandeleit-Dahm K, Cooper ME Hypertension and diabetes. Curr Opin Nephrol

Hypertens 2002 Mar;11(2):221-8. Review.Kasiske BL. Hyperlipidemia in patients with chronic renal disease. Am J Kidney

Dis 1998; 32:S142-S156.Ritz E, Tarng DC. Renal disease in type 2 diabetes. Nephrol Dial Transplant.

2001; 16 Suppl 5:11-8 ReviewThe National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Council. A position

paper on the treatment of hypertension in diabetes to preserve renal function. American Journal of Kidney Diseases, 2001.

The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. New England Journal of Medicine 2000; 342:145-153.

United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38). British Medical Journal 1998; 317:703-713.