CUPRINS

INTRODUCERE......................................................................................................................................................4I. MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE......................................................................................7

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR...........................................................................................................7I.1. Criterii de clasificare a formelor farmaceutice..........................................................................................9

I.1.1. După modul de formulare...................................................................................................................9I.1.2. După concepţia terapeutică...............................................................................................................10I.1.3.După sistemul de dispersie.................................................................................................................11I.1.4. După calea de administrare...............................................................................................................13I.1.5. După locul de acţiune şi după modul de eliberare a substanţelor active..........................................13I.1.6. După operaţiile farmaceutice aplicate la obţinerea lor.....................................................................14I.1.7. După repartizarea dozelor de substanţă activă în forma farmaceutică.............................................14I.1.8. Clasificare după acţiunea terapeutică................................................................................................15I.1.9. Clasificarea medicamentelor în funcţie de eliberare.........................................................................15

II. ETAPELE REALIZĂRII UNUI NOU MEDICAMENT..................................................................................16IMPORTANŢA FORMULĂRII...........................................................................................................................16

II.1. Cunoaşterea principiului activ. Preformularea...........................................................................................16II.2. Formularea..................................................................................................................................................17

II.2.1. Considerente ce stau la baza formulării...............................................................................................18II.2.1.1. Factori legaţi de proprietăţile substanţei active care....................................................................19influenţează formularea..............................................................................................................................19II.2.1.2. Calea de administrare şi forma farmaceutică...............................................................................19II.2.1.3. Substanţele auxiliare.....................................................................................................................21II.2.1.4. Alegerea materialului de condiţionare..........................................................................................21II.2.1.5. Stabilirea procedeelor de fabricare şi de control..........................................................................22II.2.1.6. Considerente terapeutice în formulare..........................................................................................23

II.2.2. Optimizarea formulării........................................................................................................................23II.3. Testarea clinică a noului medicament........................................................................................................24II.4. Avizarea......................................................................................................................................................25II.5. Producţia în „staţi pilot” şi la scară industrială...........................................................................................26

III. CONDIŢIONAREA MEDICAMENTELOR.................................................................................................27III.1. Materiale de condiţionare pentru medicamente........................................................................................28

III.1.1. Sticla. Recipiente de sticlă.................................................................................................................28III.1.1.1. Compoziţia sticlei........................................................................................................................28III.1.1.2. Criterii de alegere a tipului de sticlă pentru................................................................................29condiţionarea medicamentelor...................................................................................................................29

III.1.2. Materialele plastice............................................................................................................................32III.1.2.1. Structura materialelor plastice.....................................................................................................33III.1.2.2. Fabricarea materialelor plastice pentru condiţionarea medicamentelor......................................33III.1.2.3. Principalele mase plastice utilizate pentru..................................................................................34condiţionarea medicamentelor...................................................................................................................34

III.1.3. Elastomerii.........................................................................................................................................38III.1.4. Metalele..........................................................................................................................................39III.1.5. Materialele celulozice (hârtia şi cartonul)......................................................................................40III.1.6. Asocieri ale materialelor de condiţionare.......................................................................................41Acoperirea şi folosirea de sisteme complexe protectoare..........................................................................41

III.2. Sistemele de închidere a ambalajelor pentru produsele farmaceutice.......................................................42III.3. Condiţionarea în doze unitare...................................................................................................................43III. 4. Controlul calităţii materialelor de condiţionare.......................................................................................44

IV. STABILITATEA MEDICAMENTELOR.......................................................................................................46CONSERVAREA..................................................................................................................................................46

IV.1. Incompatibilităţi. Instabilităţi....................................................................................................................46IV.2. Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate..............................................................................48IV.3. Factorii care influenţează stabilitatea medicamentelor.............................................................................49IV.4. Modificările medicamentelor în timpul conservării..................................................................................50

IV.4.1. Modificări fizice.................................................................................................................................51IV. 4.2. Modificări chimice............................................................................................................................51IV.4.3. Modificările microbiologice..............................................................................................................55

IV.5. Controlul şi prevederea conservării......................................................................................................55IV.6. Supradozarea substanţelor medicamentoase cu stabilitate limitată..........................................................57

V. CALITATEA MEDICAMENTELOR. ASIGURAREA CALITĂŢII.............................................................59V.1. Asigurarea calităţii medicamentelor realizate în industrie.........................................................................59Recomandările de bună practică de fabricaţie....................................................................................................59V.2. Asigurarea calităţii medicamentelor preparate în farmacie........................................................................61Recomandări de bună practică farmaceutică......................................................................................................61

VI. NOŢIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE................................................................................................63VI.1. Fazele drumului parcurs de substanţa medicamentoasa în organism după administrarea formei farmaceutice.......................................................................................................................................................64VI.2. Conceptul de biodisponibilitate................................................................................................................66VI.3. Bioechivalenţa medicamentelor................................................................................................................68VI.4. Determinarea biodisponibilităţii...............................................................................................................69VI.5. Factorii care influenţează biodisponibilitatea substanţei active din formele farmaceutice......................75

VI.5.1. Factorii care depind de substanţa activă............................................................................................77VI.5.2. Factorii tehnologici care influenţează biodisponibilitatea.................................................................82

VI.5.2.1. Influenţa formei farmaceutice asupra biodisponibilităţii............................................................82VI.5.2.3. Influenţa tehnicii de preparare a formelor farmaceutice asupra biodisponibilităţii....................86

VI.6. Influenţa timpului de administrare asupra biodisponibilităţii şi efectului terapeutic al medicamentelor. Cronofarmacologia.............................................................................................................................................87

VI.6.1. Eliberarea substanţei active din formele farmaceutice în funcţie de periodicitatea condiţiilor fiziologice.......................................................................................................................................................88VI.6.2. Variaţiile temporale ale absorbţiei, transportului, metabolismului şi eliminării substanţei active....88VI.6.3. Periodicitatea acţiunii medicamentului..............................................................................................89

VII. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR DUPĂ PRESCRIPŢIE MEDICALĂ.............................................91VII.1. Reţeta.......................................................................................................................................................91VIL2. Doze. Verificarea dozelor pentru substanţele foarte active, substanţele toxice şi stupefiante................92

VIII. SOLUŢII MEDICAMENTOASE.................................................................................................................98VIII.1. Generalităţi.............................................................................................................................................98VIII.2. Formularea soluţiilor medicamentoase................................................................................................100

VIII.2.1. Substanţe active.............................................................................................................................100VIII.2.2. Solvenţii.........................................................................................................................................102

Apa...........................................................................................................................................................102Alcoolul etilic...........................................................................................................................................104Vinul.........................................................................................................................................................105Oţetul........................................................................................................................................................105Glicerolul..................................................................................................................................................106Propilenglicolul........................................................................................................................................106Polietilenglicolii fluizi..............................................................................................................................107Uleiuri fixe (grase)...................................................................................................................................108Alcoolul izopropilic..................................................................................................................................111Eterul........................................................................................................................................................111Acetona.....................................................................................................................................................111

VIII.2.3. Alte substanţe auxiliare folosite în formularea soluţiilor..............................................................112VIII.3. Prepararea soluţiilor.............................................................................................................................113

VIII.3.1. Procesul de dizolvare.....................................................................................................................113VIII.3.1.1. Factorii care influenţează procesul de dizolvare....................................................................114

VIII.3.2. Aducerea în soluţie a substanţelor greu solubile sau insolubile....................................................118VIII.3.2.1. Formarea de săruri solubile în apă.........................................................................................119VIII.3.2.2. Introducerea de grupări hidrofile în moleculă........................................................................120VIII.3.2.3. Formarea de complecşi...........................................................................................................120VIII.3.2.4. Mărirea solubilităţii prin hidrotropie......................................................................................121VIII.3.2.5. Solubilizarea micelară............................................................................................................122

VIII.3.2.5.1. Aplicaţii ale solubilizării micelare.................................................................................................124VIII.3.4. Tehnologia de preparare a soluţiilor..............................................................................................126

VIII.3.4.1. Filtrarea soluţiilor...................................................................................................................128VIII 3. 5. Condiţionarea soluţiilor................................................................................................................131

VIII. 4. Caracterele şi controlul soluţiilor. Conservarea..................................................................................132VIII.5. Biodisponibilitatea soluţiilor medicamentoase....................................................................................133VIII. 6. Exemple de soluţii medicamentoase...................................................................................................134

VIII. 6.1. Soluţii de uz intern.......................................................................................................................134VIII 6. 1. 1. Exemple de soluţii medicamentoase de uz intern................................................................135VIII.6.1.2. Siropuri...................................................................................................................................137

VIII.6.1.2.1. Definiţie. Caractere generale..........................................................................................................137VIII.6.1.2.2. Criterii de clasificare. Avantajele şi dezavantajele siropurilor......................................................138VIII.6.1.2.3. Prepararea siropurilor.....................................................................................................................139VIII.6.1.2.4. Condiţii de calitate pentru siropuri Conservarea............................................................................143

VIII.6.1.3. Ape aromatice.........................................................................................................................145VIII.6.1.4. Corectarea gustului şi mirosului soluţiilor de uz intern.........................................................147

VIII. 6. 2. Soluţii medicamentoase de uz extern..........................................................................................149VIII.6.2.1. Soluţii şi alte preparate farmaceutice utilizate în O.R.L........................................................150

VIII.6.2.1.1. Preparate farmaceutice pentru aplicare auriculară.........................................................................150VIII.6.2.1.2. Preparate farmaceutice pentru aplicare rinofaringiană (endonazală).............................................152VIII.6.2.1.3. Preparate pentru aplicare buco-faringiană.....................................................................................155

VIII.6.2.2. Soluţii pentru aplicare topică..................................................................................................158

INTRODUCERE

Tehnica farmaceutică este ştiinţa care se ocupă cu studiul noţiunilor teoretice şi

practice necesare realizării formelor farmaceutice şi cu evaluarea biofarmaceutică a

medicamentelor.

În sens larg, medicament (agent terapeutic) este orice substanţă sau orice amestec de

substanţe folosite pentru vindecarea, ameliorarea ori prevenirea bolilor sau pentru

diagnosticarea unor stări patologice.

O substanţă cu efect terapeutic (substanţă medicamentoasă) devine medicament care

se poate folosi în unul din scopurile amintite mai sus numai după prelucrarea sa într-o formă

farmaceutică.

Fiecare formă farmaceutică poate fi privită ca un sistem de eliberare, un sistem care

are rolul de a furniza organismului substanţele medicamentoase într-o formă eficientă,

reproductibilă şi acceptabilă.

Formele farmaceutice sunt mijloacele prin care moleculele de substanţă

medicamentoasă sunt eliberate şi ajung la locul de acţiune din organism. Efectele

farmacologice ale unei substanţe active sunt în general dependente de concentraţia sa la locul

de acţiune şi ele includ atât efectele terapeutice, cât şi pe cele secundare. Scopul unei terapii

medicale optimale este să se asigure o concentraţie corespunzătoare a moleculelor de

substanţă medicamentoasă la locul de acţiune, cu maximum de eficacitate terapeutică şi cu

minimum de toxicitate.

Acest obiectiv poate fi atins numai prin cunoaşterea de către cel care proiectează

forma farmaceutica a tuturor factorilor care influenţează eliberarea substanţei active din

medicament, absorbţia acesteia în organism şi asigurarea concentraţiei sale optime la locul de

acţiune pentru exercitarea activităţii terapeutice.

Prepararea multiplelor forme farmaceutice, utilizate pentru îngrijirea bolnavilor este

cunoscută din cele mai vechi timpuri. Medicamentul de astăzi are o istorie lungă, marcată de

civilizaţiile succesive ale umanităţii, mult timp confundată şi strâns legată dea cea a

medicinii.

Dacă până la sfârşitul secolului XIX, prepararea medicamentelor era considerată o

artă şi se efectua numai în farmacii - pe baza prescripţiei medicale, individualizate, a reţetei

concepută de medic, odată cu marile descoperiri din chimia organică de la finele secolului

trecut şi mai ales datorită saltului tehnologic care a permis utilizarea unor maşini şi utilaje tot

mai performante, a început iniţial organizarea unor laboratoare în care medicamentul se

prepara în serie mai restrânsă sau mai largă, pentru ca în timp aceste laboratoare mici să se

transforme în fabricile de medicamente de astăzi.

Realizarea medicamentelor este un proces complex, care necesită respectarea unui

număr mare de exigenţe de ordin ştiinţific şi tehnologic, care să le asigure calitatea.

În crearea unui nou medicament sunt implicaţi numeroşi factori: natura substanţei

medicamentoase, calea de administrare, forma farmaceutică în care substanţa activă urmează

a fi prelucrată, substanţele auxiliare necesare realizării acestei forme, viteza de acţiune dorită,

modul de condiţionare, conservarea medicamentului şi stabilirea probelor de control adaptate

fiecărei forme farmaceutice şitrebuie să fie cât mai simple, uşor de realizat, dar totodată

suficient de specifice şi de precise.

Multitudinea şi varietatea acestor preocupări necesare realizării medicamentului au

determinat modificarea definiţiei şi conţinutului disciplinei de Tehnică farmaceutică.

Prezentată iniţial ca „ştiinţa şi arta de a prepara, conserva şi prezenta medicamentele”,

Tehnica farmaceutică poate fi astăzi definită prin enunţul obiectivului său major, care este

acela de a găsi pentru fiecare substanţă activă forma de prezentare (sau prezentarea

medicamentoasă) cea mai bine adaptată tratării unei anumite boli.

La început disciplina s-a numit „Farmacie galenică”, denumire ce provine de la

cuvintele: pharmacon = remediu, leac (în limba greacă) şi Galenus = numele celebrului

medic şi farmacist Claudiu Galenus, creatorul unor lucrări importante privind prepararea

medicamentelor, şi care este considerat părintele farmaciei.

Ulterior s-a adoptat titulatura de „Tehnică farmaceutică” - denumire care exprimă mai

corect obiectul de studiu al disciplinei, deoarece un număr tot mai mare de medicamente se

obţin în prezent pe caţe industrială, cu mijloace tehnologice din ce în ce mai perfecţionate.

Se mai întâlnesc denumirile sinonime: „Tehnologia formelor farmaceutice”,

„Tehnologie farmaceutică” sau „Farmacotehnică”.

Indiferent de denumire, această disciplină este o ştiinţă cu afinităţi diverse, cu

predominanţe atât tehnologice cât şi biologice (sau de biodisponibilitate).

Pe parcursul desfăşurării sale Tehnica farmaceutică abordează o serie de preocupări

variate, toate legate de prepararea medicamentelor, şi anume:

- studiul realizării (conceperii şi preparării) de noi medicamente;

- studiul biodisponibilităţii medicamentelor;

- studiul operaţiilor generale aplicate în domeniul farmaceutic;

- studiul proceselor tehnologice specifice necesare realizării diferitelor forme

farmaceutice;

- studiul problemelor legate de stabilitatea preparatelor farmaceutice;

- studiul problemelor legate de condiţionarea medicamentelor;

- controlul calităţii formelor farmaceutice, pentru asigurarea securităţii pacienţilor.

Calitatea unui medicament este definită ca suma factorilor care contribuie la siguranţa

(păstrarea integrităţii), eficacitatea şi acceptarea produsului de către cel căruia îi este destinat.

Realizarea unui medicament de calitate necesita elaborarea unei formule corecte şi aplicarea

unei tehnici de lucru bine pusă la punct.

Activitatea curenta din farmacie pentru care studentul este pregătit mai ales la

disciplina de Tehnică farmaceutică, este deosebit de complexă. Prepararea, conservarea şi

prezentarea corectă a medicamentelor necesită cunoaşterea evoluţiei substanţei

medicamentoase după administrare şi influenţa factorilor de mediu asupra stabilităţii formei

farmaceutice. Farmacistul practician trebuie de asemenea să cunoască tratamentul

simptomatic al unui număr restrâns de maladii fără risc deosebit pentru bolnav şi să aibă

capacitatea de a comunica uşor şi eficient atât cu pacienţii cât şi cu personalul medical.

I. MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE.

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR

Medicamentul poate fi definit ca o substanţă sau o asociere de substanţe care se

utilizează în scopul vindecării sau diagnosticării unei maladii prezente la om sau la animale.

O definiţie mai completă este data de O.M.S.: „medicament este orice substanţă sau

produs utilizat sau destinat a fi utilizat în vederea modificării sau studierii unui sistem

fiziologic sau unei stări patologice, în interesul subiectului căruia îi este administrat”.

Dar substanţele sau asocierile de substanţe cu acţiune medicamentoasă devin

medicamente propriu-zise numai prin transformarea lor într-o formă farmaceutică. @520 =

Deci medicamentele sunt substanţe simple, asocieri de substanţe sau produse complexe,

capabile de a produce un efect terapeutic sau de a diagnostica o tulburare funcţională sau o

stare patologică, prezentate, într-o formă care să poată fi administrată pacientului.

Medicamentele reprezintă deci forma, starea fizică, sub care substanţele active

urmează a fi folosite.

Direct legată de noţiunea de medicament este cea de „medicaţie”, care reprezintă

administrarea unuia sau mai multor medicamente într-o anumită afecţiune, pentru a produce o

acţiune eficace cauzal, patogenic sau simptomatic.

Medicaţia mai poate fi privită ca totalitatea medicamentelor utilizate în tratarea unei

boli sau a unor afecţiuni ale unui sistem, aparat sau organ.

Folosirea medicamentelor ca principală metodă de tratament s-a dezvoltat odată cu

progresul mijloacelor de investigaţie, de diagnostic şi de cunoaştere a proceselor metabolice

din organism.

Medicamentele ca forme farmaceutice se obţin totdeauna pornind de la substanţe

medicamentoase.

Substanţa medicamentoasă: (substanţă activă, substanţă farmaceutică); acea

componentă a unei forme farmaceutice care imprimă proprietăţile terapeutice ale

medicamentului, se mai întâlneşte sub denumirea de drog (nume folosit iniţial pentru produse

vegetale cu acţiune terapeutică) sau principiu activ (nume care se dă mai ales substanţelor cu

acţiune terapeutică din produse vegetale).

Substanţele medicamentoase pot fi de origine foarte diferită:

1). produse minerale: naturale, utilizate ca atare şi produse elaborate prin reacţii

chimice;

2). produse biologice - obţinute plecând de la:

a) produse vegetale care pot fi plante întregi sau parţi de plante, produse de

exudaţie ale plantelor, concentrate de principii active obţinute prin extracţie sau

substanţe chimice definite izolate din plante;

b) produse animale care pot fi organe, ţesuturi sau glande, extracte de ţesuturi,

constituenţi activi obţinuţi din microorganisme inferioare (vaccinuri, seruri

terapeutice), produse elaborate de microorganisme (antibiotice, enzime, vitamine);

3). produse de semisinteză sau de sinteză.

Foarte rar un medicament este constituit numai din substanţe medicamentoase; în

majoritatea cazurilor la realizarea unei forme farmaceutice se folosesc substanţe auxiliare

(solvenţi, vehicule, excipienţi, adjuvanţi), materiale care intră în compoziţia medicamentului

în concentraţii diferite şi care au roluri diverse:

- dizolvarea sau disperarea substanţei active,

- încorporarea principiilor active şi realizarea formei farmaceutice de o anumită

consistenţă,

- mărirea stabilităţii substanţelor medicamentoase şi a preparatului farmaceutic,

- ameliorarea caracteristicilor organoleptice, şi altele.

Substanţele auxiliare, care de asemenea sunt de origine foarte diferită (produse

naturale, de semisinteză sau sinteză), sunt un element important al medicamentului, putând

influenţa realizarea formei farmaceutice, stabilitatea, biodisponibilitatea şi chiar toxicitatea

preparatului.

Forma farmaceutică sau medicamentul (propriu-zis) se mai întâlneşte sub denumirea

de: formă medicamentoasă, preparat farmaceutic (medicamentos), produs farmaceutic

(medicamentos) preparat (formă) galenic(ă).

O denumire mai completă întâlnită în literatura de specialitate anglo-saxonă, este

aceea de „Formă farmaceutică dozată” - adjectivul „dozată” arătând că preparatul are un

anumit conţinut (o anumită concentraţie) în principiul sau principiile active.

I.1. Criterii de clasificare a formelor farmaceutice

Formele farmaceutice pot fi clasificate după mai multe criterii dintre care mai

importante sunt:

I.1.1. După modul de formulare se disting 3 categorii de medicamente sau de forme

farmaceutice:

- medicamente oficinale;

- medicamente magistrale;

- medicamente industriale.

Medicamentele oficinale sunt acele forme farmaceutice care se prepară după formule

fixe, prevăzute în farmacopeile actuale. Formulele oficinale sunt introduse în farmacopee

după o folosire îndelungată care a confirmat valoarea lor şi reprezintă preparate de largă

utilitate.

Având o durată de păstrare mai mare, de cele mai multe ori medicamentele oficinale

se găsesc gata preparate în farmacie şi se pot elibera ca atare sau asociate cu alte ingrediente

în preparate magistrale.

La prescrierea lor, medicul nu specifică formula de preparare ci numai denumirea

respectivă şi cantitatea (de ex. Soluţia de citrat de magneziu, Poţiune Rivière, Pulbere pentru

soluţia Bourget). La noi sunt considerate oficinale preparatele prevăzute în F.R. X.

Medicamentele magistrale sunt preparatele a căror formulare este stabilită de medic

sub formă de reţetă (sau prescripţie). Formulele magistrale se efectuează în întregime în

farmacie la cerere, numai pe baza prescripţiei medicale. Modul de preparare a

medicamentelor magistrale şi condiţiile de calitate respectă în principiu normele indicate în

farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (soluţii, unguente, supozitoare, etc.).

De obicei aceste preparate au o conservare limitată şi se eliberează în cantităţi mici,

pentru o folosire imediată.

Termenul „magistral” provine de la „magister” - profesor în limba latină, denumire

dată de romani farmacistului conducător care discuta de obicei în prealabil şi efectua reţetele

care puneau probleme deosebite. Aceste medicamente erau preparate într-un mod care le

asigura stabilitatea, eliberându-se într-o formă cât mai estetică, erau preparate „magistral”.

Medicamentele industriale (specialităţile farmaceutice) sunt medicamente preparate în

industrie sau în laboratoare farmaceutice după formule aprobate de M.S. sau care provin din

import.

Aceste preparate au o compoziţie fixă şi acţiune bine determinată, fiind introduse în

terapeutică sub numele generic (D.C.I.); aceste medicamente pot purta şi o denumire

convenţională, înregistrată şi folosită în exclusivitate de producător (nume depus).

Medicamentele preparate în industrie (în laboratoare de medicamente sau în

întreprinderi de medicamente) sunt stabile, putând fi păstrate şi folosite mult timp după

fabricare.

Producţia se realizează în şarje sau loturi, o şarjă sau un lot reprezentând cantitatea

dintr-un produs obţinută în cursul unui ciclu de fabricaţie.

Medicamentele obţinute pe cale industrială trebuie să corespundă exigenţelor impuse

de Farmacopee, de normele interne sau de standarde (fişe tehnice) şi sunt verificate după

normele elaborate sau aprobate de Comisia Medicamentului din M.S.

I.1.2. După concepţia terapeutică medicamentele se împart în:

- medicamente alopate şi

- medicamente homeopate.

Medicamentele alopate, concepute după medicina clasică, reprezintă majoritatea

preparatelor folosite curent în terapeutică (denumirea provine din lb. greacă, de la cuvintele

Allos = altul şi pathos = boală).

La baza medicinei alopate stă concepţia enunţată de principiul lui Hipocrate:

„Contraria contrariis curantur” - Conform acestei concepţii, medicamentul acţionează asupra

maladiei în mod antagonist, neutralizând efectele ca antidot, medicamentele sunt deci folosite

pentru a combate schimbările patologice observate sau pentru a produce efecte contrare

simptomelor nedorite din organismul bolnav.

Medicaţia alopată se bazează pe cunoaşterea proprietăţilor substanţelor

medicamentoase, a modului lor de acţiune până la nivelul celular.

Medicamentele homeopate (al căror nume provine de la cuvintele greceşti homoios =

asemănător, egal şi phathos = boală) au la baza o concepţie total diferită, enunţată pe baza

unui alt principiu al lui Hipocrat: „Similia similibus curantur”.

Medicamentele homeopate acţionează după legea similitudinii, un medicament

homeopat este folosit în combaterea unei boli, dacă el provoacă omului sănătos aceleaşi

simptome ca maladia respectivă. Exemplu: un medicament care produce la un om sănătos o

stare febrilă, administrat unui bolnav care are stare febrilă, identică, produce vindecarea. Este

deci necesar să se cunoască perfect acţiunea medicamentelor homeopate asupra omului

sănătos. Alegerea medicamentelor se face în funcţie de simptomele prezentate de bolnav, iar

tratamentul este individualizat, un rol important avându-l tipul constituţional, temperamental

şi alte caracteristici particulare ale bolnavului.

Specific pentru produsele homeopate este că ele se administrează în cantităţi extrem

de mici, aceasta deoarece prin administrarea unei doze corespunzătoare medicaţiei alopate,

substanţa activă respectivă are efecte inverse. Concepţia homeopată consideră că drogurile au

2 acţiuni: una primară şi una secundara, contrară celei primare. Exemple:

- chinina în doze mici produce reducerea temperaturii, în doze mari este

antitermică;

- alcoolul în doze mici este excitant, în doze mari, paralizant;

- opiumul în doze mici este excitant, în doze mari narcotic.

Medicamentele homeopate se prepară după reguli şi metode particulare. Se folosesc

anumite produse de bază: droguri de origine vegetală, animală sau chimică, în anumită stare

(din regnul vegetal se folosesc produse vegetale de preferinţă proaspete, din flora spontană,

recoltate în condiţii determinate; din regnul animal se folosesc insecte, organe de animale sau

secreţii biologice, în special veninuri). Se mai utilizează produse chimice, substanţe pure sau

complecşi chimici de origine naturală (cum ar fi calcar extras din cochiliile scoicilor).

Materiile prime sunt prelucrate, după tehnici particulare, sub formă de soluţii, tincturi,

granule, comprimate, fiole buvabile, pudre sau trituraţii, utilizând apă, alcool sau lactoză ca

solvent sau diluant.

Este necesar un loc de preparare special amenajat, iar materiile prime folosite trebuie

să fie de o puritate avansată. Este foarte important modul în care se face diluarea, agitarea

prelungită favorizând acţiunea homeopată prin transfer de energie, principiul dinamizării

având o importanţă deosebită în realizarea medicamentelor homeopatice. Una din limitele

medicamentului homeopat constă în dificultăţile legate de controlul de calitate.

Folosite raţional aceste medicamente pot completa pe cele alopate.

Valoarea tratamentului homeopat iniţiat de Samuel Hahnemann la sfârşitul sec. XVIII

este astăzi recunoscută, chiar dacă nu în mod unanim.

I.1.3.După sistemul de dispersie

Este criteriul de clasificare a formelor farmaceutice cel mai adecvat studierii acestora

în cadrul Tehnicii farmaceutice.

Se consideră că orice formă farmaceutică reprezintă un sistem dispers.

În funcţie de caracterul structural, respectiv de afinitatea reciprocă a componentelor şi

de gradul de dispersie (adică de raportul dintre mărimea particulelor fazelor care compun

sistemul dispers) formele farmaceutice se împart în:

Dispersii omogene - dispersii moleculare sau micromoleculare, în care componentele

au afinitate reciprocă (miscibilitate, solvatare), moleculele se întrepătrund fiind de dimensiuni

apropiate (<10-7 cm) şi formează o singură fază cu două sau mai multe specii de molecule. Se

mai numesc soluţii reale, adevărate.

După modul de obţinere, formele farmaceutice din categoria dispersiilor moleculare

se împart în:

- soluţii obţinute prin dizolvare,

soluţii medicamentoase;

soluţii injectabile şi perfuzabile,

soluţii oftalmice,

- soluţii obţinute prin extracţie,

soluţii extractive apoase;

soluţii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide).

Dispersii neomogene (sau eterogene) - dispersii formate din două sau mai multe faze,

datorită neafinităţii dintre componente şi/sau diferenţei dintre mărimea particulelor fazei

disperse şi a celor ce formează mediul de dispersie. Formele, farmaceutice din această

categorie sunt caracterizate prin suprafeţe de separaţie între faze, cu consecinţa apariţiei unor

fenomene specifice de interfaţă.

Mărimea particulelor fazei disperse determină clasificarea dispersiilor eterogene în 3

grupe mari:

- dispersii ultramicroeterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne între

1 -100 nm (φ 10-7-10-5 cm). Din această categorie fac parte: solurile (mucilagiile) de

macromolecule, gelurile specifice sistemelor micelare, microemulsiile + latexuri, unii

lipozomi, nanoparticule şi nanosfere.

- dispersii microeterogene (cu dimensiunea particulelor fazei interne între 100 nm –

10 nm (φ 10-5-10-3 cm): unele latexuri, nanocapsule, nanosfere şi lipozomi, aerosoli,

microcapsule, microsferele, unele emulsii şi unele suspensii, unguentele, supozitoarele,

pulberile micronizate.

- dispersii macroeterogene (grosiere) cu dimensiunea particulelor fazei disperse între

10 µm şi 1000 µm (1 mm) (φ 10-3-10-1 cm). Exemple: emulsiile grosiere, unele suspensii,

unguente, supozitoare, majoritatea pulberilor, comprimatele, granulatele, pilulele, speciile,

ceaiurile.

I.1.4. După calea de administrare, medicamentele se împart, în mare, în:

- medicamente administrate pe cale orală (enterală);

- medicamente administrate pe căi parenterale;

- forme farmaceutice administrate pe căi transmucozale;

- forme farmaceutice administrate pe cale cutanată.

I.1.5. După locul de acţiune şi după modul de eliberare a substanţelor active,

medicamentele se împart în:

a) medicamente cu acţiune locală (topică) medicamente de uz extern - forme

farmaceutice care se aplică pe piele sau mucoase şi sunt utilizate pentru acţiunea lor locală.

În general medicamentele de uz extern nu au o posologie strictă. Cele preparate în

farmacie de eliberează cu eticheta roşie cu menţiunea „Extern”.

Exemple de asemenea forme farmaceutice: soluţii, emulsii, suspensii de uz extern,

picături pentru ochi, pentru nas, pentru ureche, unguente, supozitoare, pudre.

b). medicamente cu acţiune generală sau sistematică. În această categorie intră

preparate farmaceutice de uz intern (sau preparatele orale) şi cele parenterale precum şi unele

supozitoare şi sistemele terapeutice care indiferent de locul de aplicare permit pătrunderea

substanţei active în circuitul sanguin.

Medicamentele cu administrare orală, considerate în concepţia tradiţională singurele

preparate de uz intern se eliberează cu etichetă albastră, cu menţiunea „intern”, în cazul

preparatelor obţinute în oficină.

Deoarece au o acţiune sistematică, pot fi considerate medicamente de uz intern şi

preparatele parenterale, care formează totuşi o categorie aparte, în special datorită condiţiilor

speciale pe care trebuie să le îndeplinească, condiţii legate de modul de administrare (prin

injectare, respectiv prin lezarea ţesuturilor) precum şi unele preparate transmucozale (de ex.

supozitoarele) şi chiar unele preparate administrate pe piele dar care străbat învelişul cutanat,

acţionând sistemic.

Medicamentele cu acţiune generală se pot împărţi la rândul lor în funcţie de modul şi

de viteza de eliberare a substanţelor active în:

- medicamente convenţionale (clasice sau cu eliberare imediată) din care principiile

active se eliberează de obicei după o cinetică de ordinul I, care depinde mai ales de

proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active.

- medicamente cu eliberare modificată din care substanţa activă se eliberează cu o

viteză modificată voit, în funcţie de modul de formulare. Se disting:

- forme farmaceutice cu eliberare accelerată;

- forme farmaceutice cu eliberare încetinită care la rândul lor pot fi: cu cedare

repetată, cu cedare prelungită, cu cedare controlată (sau programată).

- medicamente cu eliberare la ţintă (sisteme medicamentoase de transport şi

cedare la ţintă) - sisteme vectorizate - forme farmaceutice cu un grad de dispersie

foarte avansat, realizate prin asocierea substanţei medicamentoase cu substanţe de

natură variabilă, care au o capacitate particulară de a transporta în organism

principiile active, spre ţesuturi sau celule ţintă, modulând astfel absorbţia.

I.1.6. După operaţiile farmaceutice aplicate la obţinerea lor, se pot distinge:

- medicamente obţinute prin dizolvare (simplă, prin intermediu, extractivă sau

parţială);

- medicamente obţinute prin dizolvare simplă sau extractivă urmată de alte operaţii.

Exemple: siropuri, poţiuni, suspensii, emulsii aerosoli, extracte, ape aromatice;

- medicamente obţinute prin dispersare (emulsii, suspensii, aerosoli, unguente,

pulberi);

- medicamente obţinute prin dispersare şi aglutinare (granulate, granule, pilule);

- medicamente obţinute prin dispersare, aglutinare şi modelare (supozitoare, pilule);

- medicamente obţinute prin dispersare şi comprimare (comprimate).

I.1.7. După repartizarea dozelor de substanţă activă în forma farmaceutică

medicamentele pot fi:

a). forme farmaceutice unitare sau unidoze. Repartizarea în doze este realizată de

către preparator în farmacie sau în industrie). Aceste preparate oferă o mai mare precizie de

dozare şi facilitate la administrare (exemple: pulberi divizate, pilule, comprimate,

supozitoare, fiole);

b.) forme farmaceutice multidoze sau cu doze multiple, din care bolnavul trebuie să

măsoare el însuşi doza prescrisă de medic, din preparat. Prezintă ca avantaj fracţionarea

uşoară a dozelor şi posibilitatea de adaptare a posologiei la fiecare bolnav, iar principalul

inconvenient îl constituie lipsa de precizie în prelevarea dozelor (exemple: soluţii, siropuri,

suspensii, pulberi nedivizate, granulate).

I.1.8. Clasificare după acţiunea terapeutică

Clasificarea A.T.C.

(anatomică, terapeutică, chimică), concepută de Consiliul Nordic al Medicamentelor este

singura luată în considerare de O.M.S. şi ea stă la baza Nomenclatorului de Medicamente al

Ministerului Sănătăţii.

Criteriile de clasificare sunt: locul de acţiune (criteriul anatomic) tipul de acţiune al

medicamentului (criteriul terapeutic) şi identitatea chimică a substanţei medicamentoase.

În general medicamentele sunt clasificate ţinând seama de principala lor indicaţie

terapeutică (antibiotice, antihipertensive, antiacide, etc.).

I.1.9. Clasificarea medicamentelor în funcţie de eliberare

- medicamente etice, care necesită recomandarea scrisă a medicului (şi sunt eliberate de către

farmacist);

- medicamente care se pot elibera la cerere (produse OTC = „over the counter”).

II. ETAPELE REALIZĂRII UNUI NOU MEDICAMENT

IMPORTANŢA FORMULĂRII

În prezent medicamentele se prepară mai puţin în farmacie şi mai mult în industria

farmaceutică. Specialităţile farmaceutice au devenit tot mai numeroase şi mai estetic

prezentate, iar formele farmaceutice au evoluat foarte mult.

Prin utilizarea medicamentului de către pacient se urmăreşte ca substanţa activă să

ajungă într-un anumit loc din organism pentru a-şi exercita acţiunea terapeutică.

În viaţa unui medicament există două perioade distincte şi anume:

- prima perioadă, cea a conceperii şi producţiei, duce la realizarea medicamentului

finit care este eliberat pacientului;

- a doua perioadă, debutează din momentul când bolnavul deschide ambalajul cu

medicamentul condiţionat, pe care îl foloseşte (îl administrează sau îl aplică), iar printr-un

proces dinamic complex, substanţa medicamentoasă îşi exercită efectul terapeutic.

Realizarea unui nou medicament este o activitate complexă, laborioasă şi originală,

care se desfăşoară în două etape importante:

1) conceperea şi

2) producerea (sau trecerea la producţie pe scară industrială).

Prima etapă, cea a conceperii se finalizează prin obţinerea unui lot de produse bine

definit (aşa numitul prototip) ale cărui unităţi sunt supuse încercărilor clinice. După

precizarea indicaţiilor terapeutice şi avizarea de către forurile competente, urmează producţia

în staţia pilot apoi, producţia industrială sau în serie a medicamentului respectiv.

Concepera (dezvoltarea, design-ul) unui medicament pe o bază ştiinţifică necesită

cunoaşterea tuturor factorilor care influenţează calitatea formei farmaceutice şi reprezintă

aportul ştiinţelor chimice, farmaceutice, biologice şi medicale.

II.1. Cunoaşterea principiului activ. Preformularea

Punctul de plecare al oricărui nou medicament îl constituie principiul activ, adică o

substanţă a cărei activitate terapeutică a fost stabilită şi care a fost studiată aprofundat de

către chimişti, toxicologi şi farmacologi.

Uneori principiul activ este o substanţă nou, adică reprezintă o inovaţie terapeutică.

Această inovaţie se realizează fie prin descoperirea unei noi molecule cu mecanism de

acţiune original, fie prin introducerea unei ameliorări importante într-o clasă de produse deja

cunoscute. Atunci când se foloseşte o nouă substanţă medicamentoasă este necesar un studiu

prealabil amănunţit pentru cunoaşterea principalelor sale caracteristici fizico-chimice, studiu

care se desfăşoară de obicei, într-o anumită ordine şi care este cunoscut sub numele de

preformulare.

În cadrul preformulării sunt studiate proprietăţile fizice şi chimice: spectrul,

solubilitatea, constanta de disociere, coeficientul de partaj, starea cristalină, stabilitatea în

stare solidă şi în soluţie şi unele proprietăţi secundare ale pulberii de substanţă activă:

mărimea şi forma particulelor, capacitatea de curgere, compresibilitatea, compatibilitatea cu

excipienţi.

Pentru cunoaşterea principiului activ sunt importante şi studiile farmacocinetice, care

furnizează date privind repartiţia, biotransformările substanţei active în organism şi

eliminarea sa.

Trebuie de asemenea cunoscut locul şi mecanismul de acţiune a acestei substanţe în

organism, diferenţa dintre doza terapeutica şi cea toxică şi foarte important pentru formulator,

modul în care pătrunde în organism (biodisponibilitatea).

În mod ideal, înaintea oricăror studii de formulare ar trebui să se cunoască profilul

optimal de biodisponibilitate cerut, şi care depinde de modul de acţiune a substanţei active, de

posibilitatea de fixare de către ţesuturi şi de pragul de toxicitate.

II.2. Formularea

Formularea unui nou medicament poate fi definită ca „arta de selecţionare calitativă şi

cantitativă a principiilor active şi a excipienţilor în funcţie de forma farmaceutică şi de

operaţiile farmaceutice pe care le necesită sau ca „arta de a selecţiona pentru o substanţă

activă dată, o formă farmaceutică în funcţie de calea de administrare”.

Punctul de plecare în formularea unui nou medicament îl constituie principiul activ,

substanţa dotată cu proprietăţi terapeutice, dar substanţa medicamentoasă nu este eliberată ca

atare bolnavului; în general pentru fiecare asociere de substanţe trebuie găsită prezentarea

medicamentoasă cea mai bine adaptată unei anumite boli.

Componentele unui medicament sunt: substanţele medicamentoase şi cele auxiliare

(solvenţi, vehicule, excipienţi, adjuvanţi, aditivi) la care se adaugă materialele de

condiţionare.

Formularea este o etapă necesară pentru realizarea formelor farmaceutice noi în

laboratoare sau în industria de medicamente. În cazul medicamentelor obţinute în farmacie,

pe bază de prescripţie medicală, farmacistul contribuie la formulare atunci când medicul nu

indica în mod precis ce adjuvanţi trebuie utilizaţi pentru realizarea medicamentului respectiv,

lăsând alegerea acestora la latitudinea preparatorului.

În cadrul procesului de creare şi de producere a unui nou medicament, în funcţie de

forma farmaceutica ce trebuie obţinută în faza de formulare vor trebui alese cele mai potrivite

substanţe active şi auxiliare, metodologia de preparare corespunzatoare, şi modul de

condiţionare adecvat al noului produs farmaceutic, pentru a se asigura realizarea unui

medicament corect dozat, eficient, acceptat de cel ce-1 prescrie, de cei ce-l manipulează şi de

către bolnav, stabil fizic, chimic şi microbiologic şi care să permită reproductibilitatea la

aceiaşi parametri de calitate, cu un randament mare şi la un preţ de cost acceptabil.

În mod curent, în practica farmaceutică termenul de formulare are şi un sens mai

restrâns şi el se foloseşte pentru a desemna compoziţia calitativă şi cantitativă a unei forme

farmaceutice

II.2.1. Considerente ce stau la baza formulării

Stabilirea compoziţiei şi formei unui nou medicament, adică formularea unei forme

farmaceutice are în vedere o serie de factori sau de considerente legate în special de

proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active, de aspectele biofarmaceutice sau de

biodisponibilitate şi de cele terapeutice.

Cunoaşterea completă a proprietăţilor fizico-chimice, farmacocinetice,

farmacodinamice şi de biodisponibilitate ale substanţei medicamentoase este un caz ideal,

spre care se tinde, dar este greu de atins pentru multe din substanţele medicamentoase uzuale.

Oricum, toate opţiunile privind starea fizică sau forma chimică a substanţei active,

calea de administrare, forma farmaceutică, substanţele auxiliare, materialele de condiţionare

şi modul de fabricare din cadrul formulării, pornesc toate de la proprietăţile cunoscute ale

substanţei medicamentoase.

II.2.1.1. Factori legaţi de proprietăţile substanţei active care

influenţează formularea

Dacă substanţa activă există în mai multe forme cristaline sau ca diferite entităţi (sare,

ester, hidrat) alegerea celei mai adecvate forme a sa se va face în funcţie de modul de

administrare şi de considerentele de stabilitate, solubilitate şi biodisponibilitate.

Fiecare tip de formă farmaceutică cere un studiu amănunţit privind proprietăţile

substanţei active: proprietăţile organoleptice, mărimea particulelor şi suprafaţa specifică,

solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constata de disociere, proprietăţile

cristalelor, starea anhidră sau sub formă de hidraţi, stabilitatea, higroscopicitatea,

proprietăţile reologice şi compresibilitatea pulberii de substanţă activă, date care

sunt furnizate de studiile de preformulare pentru o substanţă nouă sau de farmacopee, norme

sau fişe tehnice, cărţi de specialitate pentru substanţele medicamentoase cunoscute.

II.2.1.2. Calea de administrare şi forma farmaceutică

Ca o regulă generală, orice substanţă medicamentoasă trebuie să se afle dizolvată

înainte de a putea penetra prin membranele de absorbţie din organism.

Odată absorbită, substanţa activă îşi poate exercita efectul terapeutic chiar dacă locul

de acţiune este îndepărtat de cel de administrare, acest lucru fiind asigurat de transportul sau

prin intermediul fluidelor din organism.

În funcţie de biodisponibilitatea substanţei active, de viteza de acţiune dorită, de

durata tratamentului şi de numărul de administrări pe zi, precum şi dependent de tipul de

bolnav (vârstă, gravitatea bolii, tratament ambulatoriu sau la pat, la domiciliu sau la spital şi

altele) se alege:

Calea de administrare, de care va depinde:

- forma farmaceutică în care se vor prelucra principiile active.

Cea mai rapidă absorbţie a substanţei active are loc la administrarea parenterală, pe

cale intravenoasă, a medicamentului care ajunge direct în circuitul sanguin. În cazul

administrării orale, acţiunea este mai întârziată, datorită timpului necesar tranzitului gastro-

intestinal, procesului de absorbţie şi prezenţei circulaţiei enterohepatice.

Timpul de absorbţie este influenţat şi de forma farmaceutică administrată.

Formele farmaceutice sunt concepute pentru a asigura cedarea principiilor active în

timp util, pe calea de administrare aleasă.

Calea orală (enterală) este cea mai folosită pentru administrarea sistemică a

substanţelor active care se absorb prin mucoasele digestive (3/4 din formele farmaceutice se

administrează pe cale orală). Este cea mai simplă, mai convenabilă şi mai puţin periculoasă

cale de administrare, dar prezintă şi unele dezavantaje ca: întârzierea relativă a debutului

acţiunii, posibilităţi de absorbţie neregulată şi distrugerea unor substanţe active de către

enzime şi secreţii ale tractului gastrointestinal.

Pentru administrare orală se folosesc în special: comprimate, capsule şi preparate

fluide(soluţii, suspensii şi mai rar emulsii tip U/A).

Căile parenterale se preferă când se urmăreşte absorbţia rapidă în cazuri de urgenţă,

când bolnavii sunt inconştienţi sau incapabili să folosească medicaţia orală sau când substanţa

activă este inactivată pe cale orală. Cele mai utilizate sunt: calea subcutanată, cea

intramusculară şi cea intravenoasă.

Preparatele parenterale sunt formulate ca soluţii sau suspensii, mai rar emulsii sterile

în apă sau alte vehicule tolerate de organism.

Calea rectală şi cea vaginală se folosesc mai ales pentru acţiunea locală a

substanţelor active, dar se poate asigura şi absorbţia pentru o acţiune sistemică. Pentru

administrarea rectală se folosesc în special supozitoare şi soluţii sub formă de clismă iar

pentru administrare vaginală ovule şi comprimate vaginale. Administrarea pe aceste căi

pentru acţiune sistemică prezintă avantajul că se ocoleşte bariera hepatică, în schimb

absorbţia este neregulată şi adesea greu de prevăzut.

Calea topică (pe piele sau mucoase) este folosită pentru acţiunea locală. Absorbţia

medicamentelor prin piele pentru a avea efect sistemic, este slabă şi neregulată.

Formulările preparatelor topice - în special unguente, creme şi paste, conţin substanţe

active încorporate într-o bază semisolidă a cărei natură lipo sau hidrofilă joacă un rol

important în eliberarea substanţei active din preparat.

Pentru aplicarea topică se mai folosesc preparate sub formă de loţiuni, soluţii,

suspensii sau emulsii, pudre şi aerosoli spray-uri. Ca substanţe active se întâlnesc în special

antiseptice, antifungice, agenţi antiinflamatori, substanţe emoliente şi protective.

Aplicarea topică se mai face pe mucoase (nazală, auriculară, oculară) folosind forme

farmaceutice: soluţii, suspensii, emulsii şi unguente. Preparatele oftalmice, de obicei soluţii,

suspensii sau unguente, trebuie să fie sterile, cele nazale sunt soluţii, suspensii sau emulsii,

eliberate sub formă de picături sau de aerosoli fini de către un pulverizator, iar preparatele

auriculare de asemenea soluţii, suspensii sau emulsii, sunt, în general vâscoase, pentru a

prelungi timpul de contact cu suprafeţele afectate.

Calea respiratorie prezintă o suprafaţă mare pentru absorbţie, atunci când substanţa

activă este eliberată sub formă de aerosoli. Mărimea particulelor de aerosoli determină

capacitatea de penetrare la anumite nivele ale căilor respiratorii.

II.2.1.3. Substanţele auxiliare

Dependent de forma farmaceutică ce urmează a fi realizată se aleg substanţele

auxiliare - acele materii prime destinate a intra în compoziţia unui medicament în concentraţii

variabile, şi care au diferite roluri (transformarea în forma farmaceutică a substanţei

medicamentoase, asigurarea stabilităţii şi tolerabilităţii, divizarea dozei de substanţă

medicamentoasă, eliberarea medicamentului în formă controlată, modificarea

biodisponibilităţii substanţei active şi altele). Pentru substanţele auxiliare sunt importante

două calităţi: inerţia chimică şi inocuitatea. Pentru a exista o garanţie maximă în acest sens,

se vor folosi numai produse cu o compoziţie chimică cunoscută şi se vor fixa cu exactitate

limitele de impurităţi admise.

Au prioritate substanţele auxiliare înscrise în farmacopee.

Fiind componente care influenţează realizarea formei farmaceutice precum şi

stabilitatea şi biodisponibilitatea şi ţinând seama de proporţia uneori mare a substanţelor

auxiliare în formulare, se cere ca acestea să fie inerte faţă de substanţa medicamentoasă, faţă

de materialele de condiţionare şi faţă de organism.

Farmacistul este interesat în mod deosebit de influenţa substanţelor auxiliare asupra

biodisponibilităţii. Alegerea judicioasă a unor adjuvanţi cu caractere bine definite, permite

controlarea vitezei de eliberare a substanţei active din formele farmaceutice administrate pe

diferite căi.

II.2.1.4. Alegerea materialului de condiţionare

Materialele şi recipientele de condiţionare vor influenţa formularea în special prin

contactul lor direct cu medicamentul propriu-zis. Alegerea materialului de condiţionare se va

orienta de preferinţă spre produsele care au monografii în farmacopei. Este necesar ca probele

de stabilitate, care permit precizarea duratei de păstrare a formei farmaceutice, să se facă in

ambalajul final al preparatului, pentru a se determina eventuala influenţă a acestuia asupra

conţinutului.

Un material pentru condiţionarea primară (acela care vine în contact direct cu

medicamentul) trebuie să fie rezistent la variaţii mari de temperatură şi umiditate, şi să nu fie

influenţat de lumină şi să nu îmbătrânească repede, să posede rezistenţă mecanică

satisfăcătoare, să fie impermeabil la lichide, la gaze şi la microorganisme şi să nu reacţioneze

fizic sau chimic cu conţinutul medicamentos. Materialele care asigură ambalarea (respectiv

condiţionarea secundară), nu au influenţă directă asupra stabilităţii şi conservării

medicamentului; pe lângă protejarea materialului de condiţionare primara, ele au rolul de a

facilita manipularea şi transportul medicamentului, de a permite identificarea uşoară a

produsului şi informarea bolnavului asupra conţinutului.

II.2.1.5. Stabilirea procedeelor de fabricare şi de control

Modul de fabricaţie al formei farmaceutice se alege în funcţie de obiectivele ce

trebuie atinse - adică de medicamentul ce trebuie realizat dar şi de proprietăţile materialului

care se foloseşte.

În fiecare etapă trebuie controlaţi prin mijloace corespunzătoare, parametrii critici,

adică aceia ale căror variaţii pot influenta calitatea medicamentului finit.

Înainte de a selecţiona o cale tehnologică anume, sunt studiate diferite procedee de

lucru pentru realizarea formei farmaceutice.

În cazul preparatelor industriale alegerea procesului de fabricaţie va ţine seama şi de

posibilitatea de punere la punct, cât mai repede posibil a procedeului de fabricare a noului

medicament cu un randament mare.

Fiecare opţiune în tehnologia de preparare şi de control se fixează ţinând seama de

eventuala influenţă a acesteia asupra omogenităţii loturilor, asupra stabilităţii medicamentului

ş eventual asupra biodisponibilităţii substanţei active.

În cazul formulării procedeul de fabricaţie selectat se aplică mai întâi experimental,

apoi se aplică la o şarjă mai mare care apoi urmează a fi transpusă pentru faza pilot, după

avizarea noului medicament.

II.2.1.6. Considerente terapeutice în formulare

Starea patologică ce trebuie tratată va decide în ultimă instanţă cea mai eficientă

formă farmaceutică, căile de administrare, durata optimă a acţiunii, frecvenţa şi mărimea

dozelor administrate, determinând astfel formularea.

Aceasta se va face diferit dacă se urmăreşte o acţiune sistematică sau una locală sau

dacă este necesar un tratament de urgenţă.

În formulare se va ţine seama şi de preferinţele pacienţilor. La copii sunt recomandate

preparatele lichide care se înghit mai uşor şi pot fi diluate la dozaj corespunzător greutăţii,

suprafeţei corporale, vârstei şi altor condiţii particulare. În schimb adulţii preferă preparatele

solide mai uşor de administrat pe cale orală. Pentru cei cu greutăţi la înghiţire - mai ales

pentru persoanele în vârstă, se recomandă pentru administrarea orală preparatele fluide.

II.2.2. Optimizarea formulării

Alegerea formei farmaceutice optime este de multe ori limitată de proprietăţile fizico-

chimice ale substanţei medicamentoase (aşa numitele bariere farmaceutice).

Optimizarea formulei unei forme farmaceutice proiectată şi studiată în cadrul etapei

de dezvoltare ( sau de concepere) se poate face intervenind în principal la 3 nivele:

- la nivelul substanţei medicamentoase;

- la nivelul substanţelor auxiliare şi

- la nivelul procesului de fabricaţie.

Substanţa activă poate fi influenţată prin modularea proprietăţilor sale fizico-chimice

(modificarea stării de agregare, înlăturarea higroscopicităţii, mărirea solubilităţii în apă prin

utilizarea de forme polimorfe, prin realizarea de combinaţii moleculare şi de complecşi

solubili de incluziune cu ciclodextrine sau de coprecipitate).

Alegerea substanţelor auxiliare corespunzătoare poate optimiza formularea prin

realizarea de forme farmaceutice stabile, reproductibile şi cu biodisponibilitate

corespunzătoare, cu o viteză prestabilită de cedare a principiilor active la locul de absorbţie.

Limitarea biodisponibilităţii unui medicament poate fi înlăturată prin realizarea de

forme farmaceutice care să susţină un anumit profil de eliberare după administrare - formele

cu eliberare intermitentă a moleculei substanţei active (forme pulsate), a formelor cu cedare

controlată şi a formelor cu eliberare cât mai aproape de ţinta vizată.

Astfel de forme moderne utilizează:

- precursori medicamentoşi (prodroguri) substanţe biologic inactive, rezultate prin

modularea structurii chimice a substanţei de bază, a cărei activitate biologică se manifestă

numai „in vivo”, pe cale enzimatică sau neenzimatică. Prodrogurile au fost propuse cu scopul

de a înlătura proprietăţile nedorite ale substanţei: gust amar, instabilitate gastrică, solubilitate,

absorbţie şi/sau stabilitate redusă.

- vectori medicamentoşi: de prima, a doua şi a treia generaţie: microsfere,

microcapsule, lipozomi, nanocapsule, nanosfere, vectori coloidali dirijaţi de anticorpi

monoclonali.

Toate aceste medicamente modeme au rolul de a evita încărcarea organismului cu

exces de substanţă activă, fenomen nedorit care supune organismul la eforturi inutile.

Formularea acestor noi forme farmaceutice necesită şi cunoştinţe privind vârsta,

greutatea, factori fiziologici şi metabolici ai pacientului, pentru a evita variaţiile în

biodisponibilitate.

II.3. Testarea clinică a noului medicament

Un nou medicament, obţinut cu o substanţă activă nouă este supus ca şi aceasta din

urmă la toate testele farmacologice şi toxicologice preclinice. După finalizarea acestor teste

(efectuate pe animale de laborator), se trece la studiul activităţii farmacologice pe om (studii

clinice), care se efectuează în trei faze:

- faza I - acceptarea la indivizi sănătoşi, urmăreşte stabilirea toleranţei umane funcţie

de doze crescătoare, studierea factorilor farmacologici şi obţinerea primelor informaţii

privind repartiţia şi biotransformările metabolice ale moleculei de substanţă activă şi apoi

eliminarea sa în vederea definirii locului şi mecanismului, de acţiune şi a domeniului

terapeutic. Este necesar să se cunoască modul de penetrare a substanţei active în organism

pentru a se evalua biodisponibilitatea.

- faza a II-a - stabilirea eficacităţii produselor şi aflarea dozei la voluntari bolnavi

precizează dacă noua substanţă este activă în medicaţia cercetată, defineşte marginea de

securitate şi caută să precizeze schema posologiei noului medicament.

- faza a III-a - eficacitatea şi acceptabilitatea la un număr mare de bolnavi, are scopul

de a confirma valoarea terapeutică a noului medicament testat, faptul că el este mai eficace ca

un „placebo” şi mai util decât produsele deja cunoscute şi comercializate. Tot în aceasta fază

se studiază cazurile de utilizare particulară cum ar fi pacienţii în vârstă, copiii, persoanele cu

insuficienţă hepatică sau renală. De asemenea va fi investigată administrarea simultană cu

alte medicamente pentru a se decela eventualele interacţiuni.

Testele clinice permit în final precizarea valorii formei farmaceutice, posologia

medicamentului, indicaţiile, fenomenele secundare şi contraindicaţiile care vor figura în

prospectul noului medicament.

II.4. Avizarea

Noul medicament este în continuare supus avizării pentru a se permite fabricarea sa

pe scară industrială şi pentru a putea fi înregistrat, în vederea folosirii sale în practica

medicală.

Pentru utilizarea în terapeutică orice medicament trebuie să fie autorizat şi/sau

înregistrat de către M.S.

Autorizarea este actul prin care M.S. acordă unităţilor producătoare dreptul de a

fabrica medicamentul.

Înregistrarea este operaţia prin care M.S. emite actul ce permite deţinerea şi

eliberarea către farmacii şi depozitele farmaceutice, precum şi recomandarea şi folosirea de

către medici a unui medicament, fabricat în ţară sau provenit din import.

Cererea de autorizare şi/sau înregistrare a unui medicament este adresată Comisiei

Medicamentului din M.S. de către persoana sau instituţia responsabilă cu introducerea sa în

circuitul terapeutic (producător, importator, proprietar, concesionar, etc.).

La cerere se anexează 4 dosare:

- dosarul farmaceutic (date privind compoziţia calitativă şi cantitativă, descrierea

procesului de fabricaţie, controlul materiilor prime şi ale articolelor de condiţionare,

controalele efectuate asupra produsului finit, descrierea condiţiilor de păstrare şi modului de

administrare);

- dosarul farmacologic preclinic: cuprinde farmacocinetica şi farmacodinamia

stabilite pe animale de laborator;

- dosarul toxicologic preclinic: prezintă date privind toxicitatea acută şi cronică,

toleranţa locală, efectele asupra procesului reproducerii, efectele cancerigene, efectele

mutagene;

- dosarul clinic: efectele terapeutice, mecanism de acţiune, teste farmacocinetice,

efecte adverse.

II.5. Producţia în „staţi pilot” şi la scară industrială

După obţinerea brevetului de invenţie pe baza cererii către OSIM (Oficiul de Stat

pentru Investiţii şi Mărci) şi a autorizaţiei de fabricaţie şi de introtducere în terapeutică pe

baza cererii de autorizare şi/sau de înregistrare adresate adresată Comisiei Medicamentelor,

se trece la producţia de laborator, într-o staţie miniaturală de fabricaţie, respectiv la realizarea

în faza pilot. „Pilotul” face legătura între serviciul de cercetare şi dezvoltare şi serviciul de

producţie directă. EI trebuie să dovedească posibilitatea de realizare la scară industrială a

medicamentului creat în faza de cercetare, cu respectarea normelor de calitate stabilite.

Urmează apoi fabricarea produsului în serie la scară industrială.

La realizarea unui nou medicament farmacistului îi revine un rol deosebit de

important.

Farmacistul face legătura între disciplinele implicate în dezvoltarea şi realizarea unui

medicament. El poate interveni în momentul selectării substanţei medicamentoase, stabileşte

cea mai bună formulare a medicamentului respectiv şi asigură, împreună cu analiştii şi

farmacologii, calitatea, stabilitatea şi biodisponibilitatea acestuia, furnizează produsele

toxicologilor şi clinicienilor, este consultat în problemele de marketing, stabileşte pentru

domeniul său dosarele şi expertizele pentru autorizare şi/sau înregistrarea noului medicament,

transmite în final tehnicile de fabricare necesare producţiei şi tot el eliberează medicamentul

bolnavului.

III. CONDIŢIONAREA MEDICAMENTELOR

Condiţionarea este o fază importantă a procesului de preparare a medicamentelor. Ea

este operaţia complementară care urmează după prepararea unui medicament şi constă în

închiderea formei farmaceutice într-un înveliş care-i conferă aspectul definitiv. Condiţionarea

poate fi considerată ca o prelungire a preparării formei farmaceutice, aceste două etape,

prepararea şi condiţionarea primară fiind două faze inseparabile. Forma farmaceutică astfel

condiţionată este apoi protejată printr-un ambalaj de obicei din carton - care constituie

condiţionarea secundară.

Ambalajul (materialului de condiţionare) reprezintă totalitatea elementelor destinate

să cuprindă sau să învelească unul sau mai multe produse în vederea asigurării integrităţii

acestora şi să uşureze manipularea, păstrarea şi administrarea medicamentelor respective.

Ambalajul trebuie să îndeplinească mai multe condiţii şi anume: să asigure protecţia

medicamentului de factori nocivi climaterici, fizici, chimici şi biologici, să dea produsului un

aspect acceptabil care să contribuie la încrederea bolnavului în medicament asigurând în

acelaşi timp o identificare şi o informare adecvată, să permită folosirea uşoară şi în deplină

siguranţă pentru cel ce-l manipulează şi să fie economic, adică să contribuie la realizarea de

profit. Condiţionarea unui medicament se compune din diferite elemente care îndeplinesc

unul sau mai multe din următoarele roluri:

a) rol de protecţie - contra solicitărilor mecanice (şocuri, lovituri, comprimare,

vibraţii), contra factorilor climaterici sau ai mediului înconjurător (umiditate, temperatură,

presiune, lumină, gaze, particule, microorganisme, insecte, alţi dăunători);

b) rol funcţional - de facilitare a distribuirii medicamentului şi utilizării lui de către

bolnav putând de asemenea interveni în eficacitatea preparatului farmaceutic şi mărind

securitatea folosirii acestuia;

c) rol de identificare şi informare privind conţinutul; ambalajul trebuie să aibă o

etichetă pentru identificare uşoară şi pentru facilitarea administrării prin menţionarea modului

de folosire şi precauţiilor de luat, condiţiilor de păstrare şi termenului de valabilitate, numărul

lotului de fabricaţie ş.a.;

d) rol de promovare a medicamentului - prezentare atractivă, în armonie cu conţinutul

şi care să inspire încrede bolnavului pentru a-l solicita.

Materialul din care se obţine învelişul medicamentelor nu poate fi considerat separat

de acesta din urmă, atât materialul de condiţionare cât şi învelişul propriu-zis trebuind să

răspundă următoarele exigenţe:

- rezistenţă fizică suficientă;

- impermeabilitate şi posibilitate de etanşeizare;

- inerţie faţă de conţinut; schimburile (dizolvare sau reacţii chimice) între conţinut şi

recipient să fie cât mai slabe posibil;

- inocuitate absolută;

- comoditate la utilizare.

Deoarece ambalajul (cel pentru condiţionare primară) este considerat ca parte

integrală din medicament, unele farmacopei cuprind prevederi precise pentru anumite

materiale de condiţionare.

III.1. Materiale de condiţionare pentru medicamente

III.1.1. Sticla. Recipiente de sticlă

Sticla este unul din cele mai folosite materiale de condiţionare. Ea prezintă numeroase

avantaje şi anume: transparenţă, strălucire, închidere eficientă, impermeabilitate pentru

majoritatea agenţilor externi, rigiditate şi stabilitate, inerţie, rezistenţă la şocuri termice,

uşurinţă la curăţire şi deci posibilitatea de refolosire, preţ de cost relativ scăzut.

Cele două dezavantaje majore: fragilitatea (care impune realizarea unor recipiente cu

pereţi groşi) şi densitatea specifică mare pot fi parţial reduse prin acoperirea (sau căptuşirea)

suprafeţei sticlei cu material plastic. Prin acest procedeu se pot fabrica recipiente de sticlă cu

pereţii mai subţiri, mai rezistente, şi mai uşoare (masele plastice care căptuşesc peretele au o

densitate mai mică decât a sticlei ceea ce contribuie la scăderea masei recipientelor).

III.1.1.1. Compoziţia sticlei

Din punct de vedere chimic sticla este formată dintr-un amestec complex de silicaţi

sau borosilicaţi de sodiu, potasiu, calciu, aluminiu şi de alte metale.

Ea se obţine prin răcirea unui amestec topit de substanţe anorganice. La obţinerea

sticlei se folosesc ca materii prime de bază:

a) vitrifiaţi: cuarţ sau cristal de stâncă şi bor sub formă de borax care prin topire trece

în anhidrida borică.

Sunt componentele care prin răcire trec din stare topită în stare sticloasă. Anhidrida

borică micşorează coeficientul de dilatare, mărind rezistenţa la variaţii de temperatură şi

scade alcalinitatea.

b) fondanţi: oxizii de sodiu şi de potasiu sau carbonaţii alcalini respectivi, sunt

materiale care scad punctul de topire al cuarţului;

c) stabilizanţi: carbonaţii alcalino-teroşi şi ai altor metale polivalente, care trec prin

încălzire în oxizii respectivi; oxidul de calciu scade solubilitatea silicaţilor alcalini, cel de

magneziu măreşte stabilitatea la căldură, oxidul de zinc, măreşte coeficientul de dilatare,

oxizii de Ba, Sr, Zn şi Pb măresc indicele de refracţie. Ca materii prime auxiliare, se folosesc:

afânanţi (care elimină gazele rezultate din descompunerea termică) opacizanţi (care dau

sticlei aspect opac sau semitransparent) decoloranţi (pentru îndepărtarea impurităţilor ce dau

sticlei diferite nuanţe) şi pigmenţi (pentru colorarea sticlei).

Analiza cu raze X a permis să se demonstreze că sticla are o structură semiorganizată,

fiind formată din tetraedri de SiO4 uniţi între ei prin atomi de oxigen puşi în comun, ceea ce

pare a semăna cu o reţea cristalină.

Dar în timp ce într-un produs cristalizat distanţele şi unghiurile de legătură sunt

constante, în sticlă distanţele dintre Si şi O nu sunt peste tot identice, la fel unghiurile dintre

legături. Sticla poate fi considerată ca o soluţie solidă subrăcită, formată din substanţe care

după ce s-au omogenizat în stare fluidă se păstrează în această stare omogenă şi după

solidificare.

În sticlă, există pe de o parte o reţea formată de atomi de Si şi O (atomii de Si putând

fi parţial înlocuiţi de B sau P) şi pe de altă parte ionii de Na, K, sau Ca, proveniţi din fondanţi

şi stabilizanţi care se aşează în spaţiile libere, cu apariţia de legături ionice mai slabe decât

legăturile homeopolare dintre Si şi O, din reţea.

III.1.1.2. Criterii de alegere a tipului de sticlă pentru

condiţionarea medicamentelor

Sticla se foloseşte pentru confecţionarea recipientelor de diferite dimensiuni în care

sunt condiţionate produsele farmaceutice lichide, a borcanelor pentru produsele solide sau

moi şi a fiolelor şi flacoanelor pentru medicamente injectabile şi perfuzabile.

Este singurul material de ambalare folosit pentru toate formele farmaceutice divizate

sau nedivizate, de la pulberile în vrac până la soluţiile pentru uz parenteral.

Alegerea unui anumit tip de sticlă pentru fabricarea recipientelor destinate condiţionării

medicamentelor se face mai ales în funcţie de stabilitatea chimică (sau de rezistenţă la

hidroliză), la suprafaţa sticlei putându-se produce o serie de reacţii.

Sticla nu este atacată de produşi organici (cum se întâmplă cu materialele plastice), ea

în schimb este atacată de reactivi minerali ca apa, acizii şi bazele.

Mobilitatea cationilor de Na+, K+ şi Ca2+ în reţeaua silicică explică posibilitatea

trecerii lor în soluţiile apoase care vin în contact cu sticla. Din sticla silicocalcosodică vor

trece în apă cantităţi mici de baze NaOH şi Ca(OH)2 - cu formarea unui film de dioxid de

siliciu hidratat (acid silicic) insolubil, care va căptuşi suprafaţa. Alcalinitatea produsă în

soluţia apoasă va fi slabă, dar totuşi poate favoriza unele reacţii chimice producând:

precipitarea bazelor slabe din sărurile lor (sulfat de stricnină), izomerizare în compuşi

racemici mai puţin activi, hidroliza esterilor (atropină, cocaină) oxidarea substanţelor fenolice

cu formarea de compuşi inactivi (morfina, adrenalina). Atacul asupra sticlei va fi cu atât mai

profund şi reacţiile chimice cu atât mai pronunţate cu cât flacoanele cu soluţiile respective

vor fi supuse la temperaturi mai mari (ex. în timpul sterilizării soluţiilor injectabile).

Unele soluţii saline atacă sticla mai pronunţat ca apa; citratul trisodic este deosebit de

agresiv - de aceea a fost propus pentru cercetarea calităţii sticlei. De asemenea, soluţia de

fosfaţi atacă sticla.

Acizii atacă sticla hidrolizând legăturile oxigen-metal, dar atacul nu este profund,

deoarece şi în acest caz se formează o peliculă de dioxid de siliciu hidratat, insolubil.

Bazele tari au o activitate mai energică, ele dizolvând dioxidul de siliciu; alcalii

distrug legăturile homeopalare Si-O care formează reţeaua mai mult sau mai puţin organizată

a sticlei.

Odată cu dizolvarea unora din elementele sticlei se produce câteodată la suprafaţa

acesteia o peliculă foarte fragilă care se detaşează şi se rupe în paiete foarte fine, insolubile,

cu grosimea de aproximativ 20 μm. Acestea se formează în special prin sterilizarea soluţiilor

injectabile la autoclav.

Pentru recipientele obişnuite (borcane şi flacoane) se foloseşte în mod curent sticla

silico-calco-sodică (sticla ordinară) la care se adaugă un mic procent de oxid de aluminiu

pentru creşterea rezistentei chimice şi fizice.

Pentru flacoanele şi fiolele în care se condiţionează preparatele injectabile se va folosi

sticla cu o rezistenţă hidrolitică înaltă, care nu cedează nici elemente solubile, nici din cele

insolubile.

Materiile prime care intră în compoziţia principalelor sorturi de sticlă folosită pentru

confecţionarea recipientelor farmaceutice sunt prezentate în următorul tabel.

(Tabel nr. 1)

Componente Sticlă silico-calco-sodică Sticlă de borosilicat

Dioxid de siliciu (cuarţ) 66-75% 66-74%

Var (calcar) 6-12% 1-5%

Sodă 6-12% 7-10%

Al2O3 1-7% 4-10%

B2O3 - 9-11%

În funcţie de rezistenţa lor hidrolitică, recipientele de sticlă se clasifică în trei tipuri:

- Tip I - din sticlă neutră (de borosilicat), sticlă care conţine anhidrida borică pentru

neutralizarea oxizilor de sodiu şi potasiu. Este o sticlă cu rezistenţă hidrolitică foarte mare,

neutră în masă, se foloseşte pentru confecţionarea fiolelor şi flacoanelor pentru preparatele

parenterale. Este o sticlă cu un preţ de cost ridicat.

- Tip II - obţinută din sticlă silico-calco-sodică (sticla obişnuită) tratată superficial -

de aceea au o rezistenţă hidrolitică mare. Acest tip de recipiente se obţin prin tratarea sticlei

obişnuite cu bioxid de sulf, sulfat de amoniu sau clorură de amoniu, care neutralizează o parte

din radicalii alcalini de la suprafaţă producând o suprafaţă mai neutră. Procesul fiind o

sulfurare sau o sulfatare, rezultă o suprafaţă mai neclară, datorita sulfatului de amoniu format,

de aceea este necesară spălarea înainte de folosire. Este o sticlă din care de asemenea se

fabrică fiole şi flacoane pentru preparatele parenterale, care însă nu pot fi refolosite deoarece

stratul superficial neutralizat este afectat de un tratament agresiv (de ex. prin sterilizare în

autocloav).

- Tip III - recipiente confecţionate din sticla obişnuită, sticla silico-calco-sodică - care

la rândul ei poate avea fie o rezistenţă hidrolitică moderată, fie o rezistenţă hidrolitică mică,

acest ultim sort fiind indicat numai pentru condiţionarea preparatelor solide moi sau lichide,

neafectate de alcalinitatea cedată de pereţii recipientului.

Calitatea sticlei se mai poate îmbunătăţi prin siliconare. Aceasta se realizează prin

tratarea sticlei cu diclordimetilsilan (produs puternic iritant) sub formă de soluţie în cloroform

sau în diclormetan, care lasă pe suprafaţa sticlei un film fin, iar prin legarea de grupele silanol

(grupele de acid silicic format prin hidroliza sticlei în apă sau soluţii acide) produce

hidrofobizarea suprafeţei sticlei.

Siliconarea se poate realiza pe cale uscată, folosind o soluţie de ulei de silicon în

cloroform, care prin încălzire formează pelicula de silicon pe sticlă sau pe cale umedă,

aplicând pe suprafaţa sticlei o emulsie de silicon.

Una din cele mai importante proprietăţi fizice ale sticlei este transparenţa sa optică.

Aceasta permite aprecierea calităţii (clarităţii) soluţiilor şi a oricărei modificări survenite în

produsele condiţionate în recipientele de sticlă, iar pentru acest motiv se foloseşte cel mai

mult sticla incoloră.

Pentru medicamentele fotosensibile se recomandă sticla colorată - respectiv sticla

brună - care absoarbe radiaţiile dăunătoare, realizând fotoprotecţia. Rezistenţa la radiaţii este

asigurată atât de coloraţia cât şi de grosimea mai mare a peretelui recipientelor.

III.1.2. Materialele plastice

Folosirea materialelor plastice (plastomerilor) pentru condiţionarea medicamentelor a

cunoscut o dezvoltare importantă în ultimele decenii.

Materialele plastice ca ambalaje prezintă o serie de avantaje, şi anume:

- greutate şi volum redus;

- o mai mică fragilitate decât a recipientelor din sticlă;

- posibilitatea de a se adapta multor forme de ambalaje: pungi sau recipiente de mare

capacitate, plachete termoformate, recipiente multidoze pentru formele lichide, semisolide

sau solide, recipiente pentru colire unidoze, recipiente pentru preparatele injectabile sau

materiale sterile de unică întrebuinţare (seringi);

- transparenţa care permite vizualizarea conţinutului.

Au însă şi unele dezavantaje ca:

- permeabilitatea pentru lumină, aer şi vapori de apă care pot pătrunde în interior,

afectând preparatul farmaceutic;

- adsorbţia de către materialele plastice a unor componente ale medicamentului

(stabilizanţi, conservanţi);

- pierderea unor componente volatile prin adsorbţie şi evaporare la suprafaţă;

- pătrunderea unor ingrediente utilizate ca aditivi (antistatici, lubrifianţi, glisanţi, etc.)

din materialul plastic în produsul medicamentos prin dizolvare sau abraziune de suprafaţă;

- rezistenţa mecanică insuficientă, tendinţa de crăpare a unor mase plastice la

presiune, sau sub acţiunea agenţilor de umectare, a detergenţilor şi a unor uleiuri volatile;

- rezistenţa slabă la lovire - manifestată de unii polimeri, neajuns care se poate

ameliora prin adaus de cauciuc sau alte materiale;

- posibilitatea apariţiei unor probleme de toleranţă, toxicitate şi stabilitate datorită

numărului mare de componente şi compoziţiei variate a plastomerilor ce se folosesc ca

materiale de ambalaj.

III.1.2.1. Structura materialelor plastice

Masele plastice au o structură macromoleculară de natură organică, spre deosebire de

sticlă care poate fi considerată ca un compus macromolecular format din silicaţi (deci de

natură minerală).

Masele plastice sunt polimeri înalţi formaţi din lanţuri lungi de monomeri. Aceste

lanţuri liniare sau în parte ramificate sunt mai puternic sau mai slab unite între ele prin

legături transversale.

În multe materiale plastice se găsesc atât regiuni amorfe cât şi regiuni cristalizate

(există deci o structură semiorganizată la fel ca la sticlă, dar de un tip diferit).

În materialele plastice se întâlnesc două tipuri de legături: legături între diferiţi atomi

ai aceluiaşi lanţ - legături covalente, greu de desfăcut - şi legături secundare - între lanţurile

mai mult sau mai puţin paralele, legături mai slabe (punţi de hidrogen, legături polare şi forţe

Van der Waals).

Datorită acestor două tipuri de legături masele plastice posedă două proprietăţi

mecanice esenţiale: plasticitatea (aptitudinea unei mase solide la deformări permanente) şi

elasticitatea (aptitudinea unei materii solide la deformări reversibile).

Importanţa relativă a acestor proprietăţi diferenţiază masele plastice de elastomeri.

III.1.2.2. Fabricarea materialelor plastice pentru condiţionarea medicamentelor

Polimerii înalţi se obţin de la monomeri, de obicei fie prin polimerizare, când

monomerul posedă duble sau triple legături - care în prezenţa unui catalizator corespunzător

sunt activate şi leagă moleculele între ele (ex. polietilena, polipropilena, policlorura de vinil,

polistirenul), fie prin policondensare, când formarea de lanţuri rezultă din reacţii chimice

clasice (reacţii catalizate), cu formare de funcţii esteri, amide, sau anhidride între porţiunile

care se repetă în macromoleculă (ex, poliesteri).

Polimerii înalţi obţinuţi sunt apoi amestecaţi cu adjuvanţi: plastifianţi, stabilizanţi,

agenţi de umplutură - obţinând pulberea pentru modelare.

Urmează apoi modelarea în forme care se face diferit, după comportarea polimerilor

la încălzire. Din acest punct de vedere, polimerii înalţi se împart în:

- materiale termoplastice şi

- materiale termorezistente.

Polimerii înalţi termoplastici se înmoaie la cald şi pot fi prelucraţi în diferite forme

după amestecarea cu diverşi adjuvanţi. Sunt de obicei produşi de polimerizare cu

macromolecule lineare care dincolo de o anumită limită se înmoaie şi prin răcire se întăresc

din nou. Pot fi înmuiaţi şi remodelaţi la infinit, fără a se produce modificarea proprietăţilor

lor.

Polimerii înalţi termorezistenţi nu se înmoaie prin încălzire. Odată formaţi, este

dificil sau chiar imposibil de deformat. În cazul acestor polimeri, policondensarea trebuie să

se facă în matriţă, sub acţiunea combinată simultană a căldurii şi presiunii (deci direct în

tipar).

III.1.2.3. Principalele mase plastice utilizate pentru

condiţionarea medicamentelor

A. Din grupa materialelor termoplastice se folosesc:

Polietilenele - compuşi de polimerizare a etilenei (CH=CH2), pot fi „cu densitate

scăzută” - (sau de înaltă presiune) polimeri cu masă moleculară mică, şi „cu densitate mare”

(sau de joasă presiune) - cu masă moleculară mai mare.

Polietilena cu densitate mai mare este mai albă, mai opacă şi mai rigidă pentru aceiaşi

grosime a peretelui, rezistând la temperatură de până la 115°C. Este mai puţin permeabilă la

gaze şi vapori de apă şi mai puţin afectată de grăsimi, uleiuri, hidrocarburi şi esenţe bogate în

hidrocarburi.

Polietilenele pot suferi fenomenul de îmbătrânire sub acţiunea aerului şi razelor U.V.

Acest neajuns poate fi combătut prin adaus de pigmenţi (negru de cărbune) sau de

stabilizanţi. Polietilenele în general au rezistenţă chimică bună la acizi, solvenţi organici, dar

sunt permeabile pentru vaporii acestora.

Polietilena este cel mai utilizat material pentru condiţionarea medicamentelor. Se

poate modela prin diferite procedee (injectare, extrudere, comprimare, laminare). Se pot

combina seturile de polietilenă cu densitate mică şi cu densitate mare şi se pot confecţiona

flacoane cu pereţi supli (pulverizatoare, recipiente pentru expulzarea sub forma de picături),

recipiente rigide, tuburi pentru comprimate şi pulberi, tuburi pentru unguente, tipare/forme

pentru turnat şi condiţionat supozitoare, seringi şi fiole autoinjectabile, pungi, pliculeţe, saci.

În asociere cu aluminiu, hârtie şi alte materiale plastice, polietilena intră în compoziţia

multor materiale complexe termosudabile (folii sau laminate). Este de semnalat faptul că

polietilena nu necesită plastifiant. Singurele substanţe străine ce pot exista în compoziţia sa

sunt urmele de catalizatori (Cr sau Ti) şi cantităţi reduse de stabilizanţi.

Obiectele din polietilenă se distrug greu, nefiind biodegradabile. Ard cu dificultate,

deoarece se topesc formând o masă densă.

Polipropilena se foloseşte pe scară mai redusă. Are proprietăţi asemănătoare

polietilenei. Este permeabilă la vapori de apă şi la gaze şi mai rezistentă la căldură, putând fi

folosită pentru confecţionarea articolelor care se sterilizează la fierbere. Este cel mai folosit

material pentru seringi. Din ea se pot face filme şi ambalaje rigide.

Policlorura de vinil (PVC) obţinută prin polimerizarea controlată a clorurii de vinil

(CH2=CHCl), la cald, în prezenţa peroxizilor, pentru a se obţine polimer cu greutate

moleculară convenabilă, este o rezină sub formă de pulbere albă, inodoră şi insipidă, o

materie rigidă care lucrează ca un metal uşor.

PVC rezistă la acizi concentraţi, baze, alcooli, grăsimi, uleiuri şi numeroşi solvenţi

organici dar se umflă în contact cu hidrocarburile aromatice şi este dizolvată de esteri şi

cetone. Este puţin permeabilă pentru gaze şi esenţe şi pentru vapori de apă.

Datorită rigidităţii este folosită limitat ca material de condiţionare. În schimb, prin

adaus de plastifianţi se obţine un material mai suplu, folosit pentru obţinerea de tuburi,

pliculeţe, cutii, coane, fiole mari sau saci pentru soluţii perfuzabile. Obiectele respective sunt

de fapt constituite din amestecuri complexe cu o proporţie variabilă de adjuvanţi (până la

50%): plastifianţi, stabilizanţi, lubrefianţi. În funcţie de proporţiile adjuvanţilor variază

proprietăţile fizice şi mecanice ale materialelor.

Din punct de vedere toxicologic, clorura de vinil (monomerul) este cancerigenă, dar

polimerul însuşi nu prezintă nici un pericol. în schimb, plastifianţii şi lubrifianţii adăugaţi pot

avea efect toxic de aceea se impune alegerea lor cu grijă şi efectuarea de teste de inocuitate

înainte folosire. Acesta este cel mai mare neajuns al PVC.

PVC se poate prezenta în diferite tente, translucide sau opace. Poate fi trasă în fire şi

se pot obţine ţesături rezistente la produse chimice.

Prin incinerarea obiectelor din PVC rezultă cantităţi mari de acid clorhidric poluant.

Se mai pot folosi şi alte rezine vinilice, ca policlorura de viniliden, (obţinută din

polimerizarea dicloretilenei: CH2= CC12), sub formă de filme puţin permeabile pentru gaze şi

vapori de apă, şi sub formă de complexe.

Polistirenul - (materie plastică obţinută prin polimerizarea stirenului: C6H5-

CH=CH2) este ieftin şi se foloseşte pentru confecţionarea de cutii, flacoane sau tuburi rigide,

fiind suficient de dur cu aspectul sticlei dar mult mai uşor. Este material netoxic, incolor şi

inodor, se poate colora uşor şi se mulează prin injectare sau termoformare. Este rezistent la

acizi, baze, uleiuri şi alcooli, dar nu se poate folosi pentru condiţionarea hidrocarburilor şi

majorităţii solvenţilor organici.

Principalele inconveniente sunt fragilitatea şi rezistenţa limitată la căldură, deci nu se

poate steriliza la cald. Prin asociere cu polietilena s-au obţinut copolimeri cu rezistenţă

crescută la şoc şi la căldură, din care se confecţionează recipiente transparente, cu fragilitate

scăzută. Pentru izolare de căldură, frig, zgomot şi umiditate în spaţii de locuit sau industriale,

se foloseşte poliestirenul expandat sau spuma de polistiren rigid. Acesta se mai foloseşte ca

material de protecţie pentru ambalarea obiectelor fragile.

Poliamidele - sunt materiale obţinute prin policondensare şi totuşi termoplastice,

deoarece policondensarea se face în lanţuri lineare. Se cunosc sub numele de „rilsan” şi de

„nailon”. Rilsanul - se prepară pornind de la uleiul de ricin care tratat cu metanol formează

ricinoleatul de metil; acesta prin cracare termică conduce la acid undecilenic:

CH2=CH(CH2)8COOH, apoi prin tratare cu amoniac la acid 11-aminoundecanoic, monomerul

rilsanului: -CO-(CH2)10-HN-CO-(CH2)10- HN-.

Rilsanul se înmoaie la 185°C, având o zonă de plasticitate redusă (între 190° şi

200°C). Rezistă la acizi şi baze şi la solvenţi dar este atacat de clor şi uleiuri. Este transparent,

sterilizabil la cald şi foarte puţin permeabil pentru gaze. Permite condiţionarea sub vid.

Se foloseşte pentru confecţionarea filmelor, săculeţelor şi accesoriilor sterilizabile:

seringi, materiale chirurgicale, biberoane. Aceste obiecte nu necesită stabilizanţi şi sunt

incasabile. Diferite sorturi de nylon rezultă din policondensarea diaminelor (ex.

hexametilendiamina) cu diacizii (acid adipic). Se foloseşte mai mult în industria textilă.

Unele din aceste sorturi se folosesc pentru condiţionare ca şi rilsanul.

Derivaţii de celuloză - sunt materiale plastice obţinute prin tratarea celulozei naturale

în scopul plasticizării acestei macromolecule rigide:

- celuloza regenerată - cunoscută sub numele de celofan, film transparent cu grosime

variind între 2/100 şi 16/100 mm şi cu densitate 1,5; este un material netermoplastic; sub

acţiunea căldurii pierde treptat umiditatea, devenind fragil şi casant, dar îşi poate redobândi

supleţea rehidratându-se în atmosfera umedă.

Este puţin permeabil pentru gaze, vapori de esenţe şi pentru lichide nemiscibile cu

apa. În schimb absoarbe uşor apa. Filmele de celuloză regenerată se pot colora şi imprima, se

pot suda prin presare la 130°, sunt netoxice şi se utilizează pentru acoperirea ambalajelor

individuale din carton sau pentru a uni mai multe asemenea ambalaje, având rol protector şi

estetic.

- Nitroceluloza - se foloseşte pentru lăcuirea hârtiei şi cartonului iar prin adiţie de

camfor dă celuloidul.

- Acetatul de celuloză, alt derivat de celuloză, se utilizează sub formă de filme

transparente cu grosime de 2/100 mm. Pelicula de acetat de celuloză se obţine prin procesul

filmării, după dizolvarea rezinei şi plastifianţilor de obicei în acetonă şi turnarea soluţiei

obţinute pe o bandă metalică fără sfârşit. După evaporarea solventului filmul este detaşat şi

uscat. Peliculele de acetat de celuloză se lipsesc uşor fiind solubile în solvenţi ca acetona.

Sunt permeabile ca şi celofanul pentru vaporii de apă. Rezistă la încălzire până la 175°, apoi

se carbonizează. Se umflă în prezenţa apei.

Polimerul nu este toxic, dar poate conţine adjuvanţi toxici. Filmele permeabile la

umiditate şi oxigen sunt foarte utilizate în alimentaţie şi în farmacie. Foile pot fi

termoformate.

Pe lângă acetatul de celuloză, se mai pot folosi acetobutiratul de celuloză şi

propionatul de celuloză.

Siliconele - se folosesc în condiţionare pentru închiderea recipientelor şi ca învelişuri

de suprafaţă pentru tratarea hârtiei şi mai ales pentru hidrofobizarea sticlei. Siliconarea

recipientelor de sticlă este frecvent folosită pentru a se uşura prelevarea fără pierderi a

conţinutului.

B. Din grupa materialelor plastice termorigide, (produşi a căror macromoleculă în

fază finală este trimidensională şi care odată formaţi nu se mai pot înmuia la cald, materialul

carbonizându-se înainte de a-şi pierde forma), se folosesc în special:

Fenoplastele - obţinute prin policondensarea fenolilor şi aldehidelor. Bachelita este

policondensat de formol şi de fenol.

Aminoplastele - obţinute prin policondensarea aldehidelor şi aminelor. Cele mai

importante sunt rezinele uree-formol şi rezinele melamină-formal. Aceste rezine servesc în

special ca accesorii de ambalare pentru închiderea flacoanelor sau ca învelişuri şi intră în

compoziţia unor produse adezive. Sunt lipsite de toxicitate.

Poliesterii - rezultă din acţiunea diacizilor asupra polialcoolilor şi sunt în general

copolimerizaţi cu un monomer care este cel mai adesea stirenul, în prezenţă de catalizator

peroxid de benzoil. Se folosesc în special ca învelişuri protectoare, datorită rezistenţei

chimice şi mecanice crescute.

Poliuretanii - rezultaţi din acţiunea diizocianaţilor asupra polialcoolilor, se folosesc

pentru lăcuire, înveliri şi lipire.

III.1.3. Elastomerii

În această categorie de materiale pentru condiţionare intră cauciucurile naturale,

cauciucurile sintetice şi cauciucurile de silicon.

Toate aceste materiale sunt supuse, în procesul de fabricaţie, vulcanizării care are ca

scop diminuarea plasticităţii şi creşterea elasticităţii. În cazul cauciucurilor naturale şi

sintetice ca agent de vulcanizare se foloseşte sulful care creează punţi între lanţurile de

macromolecule şi împiedicând astfel alunecarea unora deasupra altora şi reducând astfel

plasticitatea.

Cauciucurile naturale se extrag din latexul unor specii vegetale (Hévéas, Ficus,

Euphorbes). Nu există un cauciuc natural pur, format numai din polimerul înalt al izoprenului

forma cis). În compoziţia lui intră apa, acizi graşi, proteine care sunt greu de eliminat fără

îndepărtarea antioxidanţilor naturali.

La cauciucul natural se adaugă ca adjuvanţi; plastifianţi (acizi graşi şi mercaptan)

pentru a uşura amestecarea gumelor naturale, agenţi de umplutură (Cărbune, Kaolin, MgCO3,

BaSO4, cretă, talc), acceleratori minerali (litargă), acceleratori organici (amine, tiazoli, săruri

de tioacizi) antioxidanti (fenoli, amine).

Cauciucurile sintetice sunt mai rezistente la îmbătrânire şi la solvenţi, mai

impermeabile la gaze şi vapori de apă şi au o compoziţie mai constantă.

Pentru confecţionarea dopurilor cel mai folosit este cauciucul butil - un polimer de

izobutilen compus fără duble legături - ceea ce explică rezistenţa la îmbătrânire. În practică se

produc copolimeri de izobutilen cu o proporţie, mică (2%) de izopren - dublele legături ale

acestuia facilitând vulcanizarea.

Sunt necesari acceleratori şi activatori de vulcanizare care pot fi surse de impurităţi

cedate de dop în preparatul farmaceutic.

Cauciucul clorbutil - copolimer de izobutilen şi de cloroizopren în mici proporţii, este

mai stabil ca cel butil şi mai rezistent la solvent.

Cauciucul nitril - este un copolimer de butadienă şi de nitrili acrilici cu o rezistenţă

deosebită la uleiuri şi esenţe.

Se pot obţine diverse sorturi de cauciucuri sintetice prin asocieri variate de monomeri

şi de adjuvanţi.

O problemă deosebită o reprezintă controlul acestor materiale datorită numeroşilor şi

variaţilor constituenţi.

În plus, în timpul vulcanizării se produc reacţii foarte complexe şi cea mai mare parte

a componentelor originale nu se mai găsesc ca atare în elastomeri.

Cauciucurile de silicone sunt polimeri de dimetilsiloxan - care sunt stabili la căldura

şi la frig, rezistenţi la ozon şi sunt materiale puternic hidrofobe. Ca dezavantaje se poate cita

permeabilitatea la gaze şi vapori de apă şi rezistenţa limitată la solvenţi precum şi preţul de

cost ridicat.

Elastomerii se folosesc mai ales ca accesorii pentru condiţionare şi pentru fabricarea

de obiecte diverse: dopuri pentru flacoane, legături pentru închidere, tetine şi capete pentru

biberoane, (fabricaţie reglementata) tuburi şi racorduri ale dispozitivelor pentru transfuzii de

sânge, sonde, prezervative.

III.1.4. Metalele

Numărul metalelor folosite pentru confecţionarea ambalajelor produselor

farmaceutice este limitat, deşi acest tip de condiţionare oferă protecţie produsului conţinut, în

special prin rigiditatea materialului.

Aluminiul este cel mai folosit metal, aceasta datorită proprietăţilor sale: masă

specifică mică, maleabilitate şi relativă rezistenţă chimică. Aceasta se datorează formării la

suprafaţa metalului a unui strat protector de oxid de aluminiu (aluminiul utilizat este un aliaj

cu 99,5% aluminiu).

Ambalajele din aluminiu nu sunt supuse fenomenelor electrochimice ca cele din fier

alb. Aluminiul dă săruri incolore şi inofensive şi nu modifică gustul produselor. Totuşi stratul

superficial de alumină (Al2O3) are un caracter amfoter şi poate fi dizolvat de acizi şi de alcali.

Rezistenţa chimică a aluminiului poate fi mărită prin tratamente de suprafaţă: întărirea

stratului de oxid de aluminiu, prin tratament electrolitic, (folosind procedeul oxidării anodice)

sau scufundarea aluminiului în soluţii saline care formează un strat protectiv de săruri

complexe de aluminiu (cromaţi, fosfaţi sau fluoruri).

Deoarece prin aceste tratamente suprafaţa care se obţine nu este totdeauna suficient de

rezistentă faţă de produşii agresivi (în special cei ce conţin acizi organici) ea poate fi în

continuare vopsită sau lăcuită folosind de exemplu poliepoxizi.

Pentru acoperire sunt recomandate în special două răşini polimerice: polietilena şi

rilsanul, proiectate sub formă de pulberi la cald pe suprafaţa aluminiului (nu se pot folosi ca

lacuri nefiind solubile în solvenţi organici).

Aluminiu poate fi tras în folii care sunt uşoare, relativ rezistente la oxidare, etanşe la

mirosuri şi gaze (deşi pot avea unele microorificii) opace la lumina vizibilă şi la razele U.V.,

cu putere de reflexie faţă de razele calorice (deci bune izolatoare de căldură).

Din aluminiu se confecţionează tuburi, cutii perforate pentru pudre, recipiente pentru

aerosoli, capace pentru flacoane tip penicilină, folii termosudate. Atât foliile cât şi flacoanele

pot fi inscripţionate direct pe metal.

Staniul este de asemenea un metal cu proprietăţi superioare: rezistenţă la aer,

maleabilitate şi inocuitate (cu condiţia să se folosească un aliaj cu 97% staniu fin).

Este însă un metal costisitor de aceea folosirea lui iniţială pentru confecţionarea

foliilor a fost diminuată, fiind înlocuit cu aluminiu.

Ca şi în cazul aluminiului se poate mări rezistenţa chimică prin acoperirea suprafeţei

interioare a recipientului.

Plumbul este în prezent din ce în ce mai rar folosit pentru confecţionarea tuburilor

pentru unguente, datorită toxicităţii sale. Siliconarea nu reprezintă siguranţă privind

protejarea conţinutului mai ales la locul de înfiletare a dopurilor.

Oteţul inoxidabil (aliaj de Fe şi C până la 1,7% + Cr, Ni în diferite proporţii), de

diverse calităţi, este utilizat pentru confecţionarea de containere, cuve de stocare a

medicamentelor, ustensile, diverse piese ale aparatelor care vin în contact cu medicamentul.

III.1.5. Materialele celulozice (hârtia şi cartonul)

Din fibrele de celuloză (hârtie, carton) se confecţionează pentru condiţionare capsule,

pungi, saci, cutii, etichete.

Hârtia şi cartonul sunt încă mult utilizate în industrie, în special ca materiale de

ambalaje (condiţionare secundară).

În farmacii, ambalajele de hârtie se folosesc şi ca material pentru condiţionare primară

(capsulele de hârtie sau pliculeţele pentru pulberile divizate, pungile de hârtie pentru pulberi

nedivizate sau pentru eliberarea unor specialităţi farmaceutice: comprimate sau capsule

operculate livrate farmaciei în ambalaje mai mari).

Hârtia are proprietăţi protective scăzute faţă de umiditate. Prin impregnare cu ceruri

sau gudroane sau prin acoperiri cu materiale plastice se măreşte rezistenţa hârtiei la umiditate,

aer şi microorganisme, dar în măsură insuficientă.

În categoria materialelor celulozice, poate fi inclus şi celofanul.

Cartoanele sunt folosite pentru a asigura protecţie fizică în special pentru articole ca

tuburile pliabile de metal şi pentru confecţionarea de cutii în care sunt ambalate produse

farmaceutice pentru expediere în vrac. Cartoanele de asemenea se pot lăcui pentru a creşte

rezistenţa la umiditate.

III.1.6. Asocieri ale materialelor de condiţionare.

Acoperirea şi folosirea de sisteme complexe protectoare

Diferitele materiale de condiţionare pot fi asociate sub forma de învelişuri sau de

complecşi, ceea ce permite creşterea posibilităţilor şi avantajelor oferite de materialele

folosite separat.

Acoperirile (sau învelirile) completează proprietăţile unui material rigid, care joacă în

special rol de suport.

Acoperirea se poate face în interiorul unui recipient pentru a evita contactul între

materialul suport şi conţinut (ex. tuburi de aluminiu lăcuite).

Ea se mai poate face la interiorul sau la exteriorul recipientului pentru a-l proteja de

agenţi externi (ex. lăcuirea cartoanelor pentru a face ambalajul impermeabil la umiditate).

Este o soluţie economică pentru a utiliza un material mai ieftin.

Pentru acoperire se folosesc materialele descrise anterior:

1). silicaţi vitrifiabili: email pe suport ceramic sau metalic;

2). materii plastice naturale sau sintetice aplicate fie ca lacuri (soluţii coloidale de

rezine sau sintetice în solvenţi volatili) fie ca vopsele (lacuri amestecate cu pigmenţi,

substanţe insolubile în suspensie). Unele materii plastice pot fi aplicate direct pe suport (de

ex. polietilena pe aluminiu);

3). silicone: pe hârtie:

4). parafină - ca înveliş exterior al ambalajelor de hârtie şi carton pentru

hidrofobizare, pentru acoperirea dopurilor.

Sistemele complexe protectoare. Sunt asocieri de mai multe filme sau pelicule de

natură diferită, fiecare film completând proprietăţile şi/sau compensând inconvenientele

altora.

De ex. într-un complex aluminiu-polietilenă, aluminiu aduce proprietăţile sale

mecanice şi opacitate, pe când polietilena pe lângă rezistenţa sa chimică, permite autosudarea

complexului. Ansamblul este mult mai etanş decât fiecare film separat, (aluminiul putând

prezenta microorificii).

În complecşi hârtia este folosită ca suport care poate fi uşor imprimat. Foliile de

aluminiu oferă cea mai bună protecţie la solicitări mecanice. Materialele plastice pot fi

folosite pentru decorare, pentru flexibilitatea lor, pentru a da proprietăţi de barieră, pentru

transparenţă şi pentru favorizarea termosudării.

Din complecşi (filme şi folii laminate) se obţin pungi, capsule de acoperire, folii şi

benzi sudate.

III.2. Sistemele de închidere a ambalajelor pentru produsele farmaceutice

Închiderea corectă este partea cea mai importantă atât pentru condiţionarea primară

cât şi pentru cea secundară.

Închiderea poate fi de mai multe feluri, dependent de funcţiile pe care trebuie să le

îndeplinească:

- o închidere „ermetică” - cea care nu permite nici un schimb între conţinut şi mediul

extern (ex. închiderea fiolelor prin sudarea sticlei). Acest tip de închidere este întâlnit şi sub

denumirea de „închidere etanşă” - care să ferească produsul de contaminare cu produse

solide, lichide şi vapori sau microorganisme şi să prevină pierderea apei de cristalizare sau

evaporarea solvenţilor în condiţii normale de manipulare, păstrare şi transport (această

închidere fiind specificată în F.R. X la „recipiente închise etanş”);

- o închidere „eficientă” (prevăzută în F.R. X prin „recipiente bine închise”) care să

protejeze conţinutul de mediul extern prin evitarea contaminării cu produse solide sau lichide

în condiţii corespunzătoare de manipulare, păstrare şi transport.

Sistemele de închidere trebuie să îndeplinească anumite condiţii şi anume:

- să fie rezistente şi compatibile cu produsul şi cu spaţiul de deasupra acestuia;

- dacă recipientul trebuie deschis de mai multe ori, să permită reînchiderea;

- să se poată aplica cu viteza mare în cazul producţiei automate fără a scădea

capacitatea de închidere;

- să fie decorative;

- să ofere funcţii adiţionale: rezistenţă la manipularea de către copii, posibilităţi de

folosire ca măsură de administrare a dozelor;

- să prevină sau să limiteze schimburile cu atmosfera.

În mare, închiderea ambalajului se realizează fie prin compresie fizică fie prin sudare

la cald. Închiderea recipientelor se face de obicei cu capace sau dispozitive din metal sau

material plastic, care se înşurubează sau se aplică deasupra deschiderii, prevăzute cu rondele

confecţionate din alte materiale plastice, sub formă de laminate. Rondela separa închiderea

sau capacul de produs, de aceea compoziţia ei trebuie stabilită cu atenţie. Se utilizează pulpa

de hârtie asociată cu vinilin sau cu polietilenă; aceste rondele asigură şi o etanşeizare

suplimentară.

Închiderea se mai poate face cu dopuri care se introduc în deschiderea recipientului,

sau cu dispozitive care se presează deasupra şi se fixează, datorită unei proeminenţe inelare,

pe gâtul recipientului.

Pentru diferite forme farmaceutice se utilizează sisteme de închidere speciale: cu

picător pentru colire, erine, picături auriculare, cu bilă pentru linimente şi preparate

antisudorifice, capac cu ventil (cu dozaj sau fără dozaj) sau cu duze metalice pentru aerosoli

sub presiune, sau „dopuri de siguranţă” – care împiedică scoaterea uşoară a medicamentului

din recipient, destinate în special pentru a reduce incidenţa otrăvirii accidentale a copiilor.

Asemenea sisteme de condiţionare nu sunt complet inaccesibile copiilor, de aceea rămâne

totdeauna valabilă recomandarea ca medicamentele să nu fie lăsate la îndemâna celor mici.

Se folosesc recipiente din sticlă sau din material plastic cu închideri speciale numite „Clic-

Loc” sau „Snap-Safe ”, care cer o forţă deosebită şi o anumită manevrare a sistemului de

închidere pentru a fi desfăcute.

III.3. Condiţionarea în doze unitare

Acest mod de condiţionare se foloseşte frecvent în ultima vreme, pentru diferite forme

farmaceutice: comprimate, capsule şi soluţii orale, supozitoare, microclisme, picături şi

unguente oftalmice, preparate topice.

Ambalarea în doze individuale sau ambalarea unitară reprezintă un progres în

domeniul condiţionării, deoarece permite manipularea şi administrarea medicamentului în

condiţii igienice, protejează preparatele farmaceutice solide de umiditate şi frecare, asigură o

dozare corectă în special pentru preparatele lichide, permite o identificare rapidă şi o

informare corectă asupra conţinutului, prezintă volum şi masă mică, evită risipa de

medicament, se poate observa uşor desfacerea accidentală a ambalajului şi se micşorează

riscurile folosirii necontrolate a medicaţiei de către copii.

Este însă o condiţionare costisitoare, se poate aplica numai la preparatele realizate pe

cale industrială şi unii pacienţi pot prezenta dificultăţi la folosirea medicamentului astfel

ambalat.

Comprimatele şi capsulele pot fi condiţionate individual între benzi flexibile,

laminate, formate din combinaţii de hârtie, folii, materiale plastice şi filme de celuloză care se

sudează uşor.

Condiţionarea în ambalaje „blister” diferă de condiţionarea în benzi flexibile prin

aceea că medicamentul se află închis între două straturi diferite: unul rigid, neted şi opac,

considerat capac şi altul, de obicei transparent, care ia forma preparatului farmaceutic,

umflându-se, strat denumit în limba engleza „materialul blister”.

Materialul de acoperire (capacul) este format din trei straturi: o hârtie imprimată sau

imprimată şi lăcuită, o folie din aluminiu (groasă de 20-40 μm) şi un strat de lac pentru lipire.

Materialul „blister” este format din PVC, clorura de poliviniliden pe PVC, polipropilenă şi

multe alte laminate, sau din aluminiu. Termoformarea blisterului se poate face: la vid, sub

presiune, prin presare pe matriţe sau prin combinarea acestor procedee. Ambele părţi ale

ambalajului trebuie să protejeze conţinutul de solicitările mecanice şi de acţionarea umidităţii

şi gazelor. Materialul pentru capac trebuie să poată fi inscripţionat pentru identificarea

produsului, să adere de materialul blister permiţând sudarea şi să reţină între el şi „blister”

medicamentul, dar să se desfacă uşor când conţinutul este împins prin el, permiţând

evacuarea. Materialul „blister” trebuie ca prin flexibilitatea sa să uşureze evacuarea

medicamentului prin capac şi să se prelucreze uşor cu maşinile de ambalat, adică să se

înmoaie, fără a-şi modifica volumul şi să se menţină moale fără a se topi.

Condiţionarea preparatelor lichide în doze unitare se face fie în recipiente tip seringă

din material plastic de diferite dimensiuni, ale cărei margini sunt lipite printr-un cerc mic de

plastic, fie în flacoane din material plastic închise cu un laminat, care este dezlipit înainte de

folosire.

III. 4. Controlul calităţii materialelor de condiţionare

Materialele de condiţionare sunt supuse unui control riguros de calitate. El include

identificarea, încercări mecanice, verificarea transparenţei, permeabilităţii (pentru vaporii de

apă, pentru gaze, pentru lichide) rezistenţei chimice, inocuităţii, stabilităţii în diferite condiţii

de păstrare.

Unele farmacopei prevăd monografii pentru materiale (în special materiale plastice) şi

pentru articole de condiţionare (recipiente şi sisteme de închidere).

În F.R. X se specifică faptul că recipientele şi dopurile trebuie să corespundă

condiţiilor de calitate prevăzute în normativele respective în vigoare şi că ele nu trebuie să

cedeze din componentele lor sau să interacţioneze fizic sau chimic cu produsele conţinute.

IV. STABILITATEA MEDICAMENTELOR.

CONSERVAREA

Unul din factorii care determină calitatea medicamentului este conservarea

corespunzătoare, prin asigurarea stabilităţii sale până în momentul folosirii. În acest scop

trebuie limitate pe cât posibil toate cauzele care produc modificări în preparatul farmaceutic.

Modificările medicamentelor pot avea două cauze majore:

1. apariţia de incompatibilităţi între componentele medicamentului încă din momentul

preparării formei farmaceutice şi

2. acţiunea unor factori externi asupra medicamentului în timpul păstrării acestuia.

IV.1. Incompatibilităţi. Instabilităţi

Noţiunea de incompatibilitate cuprinde în primul rând interacţiunile dintre

componentele individuale ale medicamentului, apărute în cursul fabricării acestuia.

Pentru obţinerea medicamentului, materiile prime (substanţele medicamentoase şi

auxiliare sunt prelucrate cu ajutorul unor procedee în forme farmaceutice şi devin astfel din

punct de vedere fizic componentele unui sistem constituit din una sau mai multe faze. Prin

asociere este posibil să apară interacţiuni cu efecte nedorite, având cauze diferite: chimice,

fizico-chimice sau fizice. O cauză chimică a incompatibilităţilor este prezenţa impurităţilor în

materiile prime în cantitate aşa de mică încât să nu depăşească limitele impuse în normele de

calitate pentru substanţele respective, dar totuşi suficientă pentru a produce interacţii la

asociere şi prelucrare în forma farmaceutică.

În cazul în care interacţiunile nedorite se manifestă repede chiar în timpul preparării,

atunci ele se numesc incompatibilităţi.

Există două tipuri de incompatibilităţi:

a). incompatibilităţi manifeste - sunt cele care duc la modificări perceptibile în mod

nemijlocit pe cale senzorială (de exemplu coagularea ce se produce la amestecarea unui

polimer anionic formator de gel cu o substanţă cationică ce produce desolvatarea prin

formarea unor săruri puţin disociate);

b). incompatibilităţi ascunse (mascate) - care nu se pot observa pe cale senzorială şi

pentru depistarea cărora sunt necesare probe analitice sau teste „in vitro” pentru determinarea

cedării substanţei active.

Incompatibilităţile pot fi de natură fizică: adsorbţia unor componente din preparatul

farmaceutic la suprafaţa materialelor de condiţionare cu o structură de reţea polimerică şi cu

caracter lipofil, dizolvarea unor materiale de condiţionare primară de către unii excipienţi ca

polietilenglicolii; formarea de eutectice, dezomogenizarea unor pulberi în timpul prelucrării

sub formă de comprimate sau la condiţionarea în capsule, ş,a.

Incompatibilităţile de natură chimică duc la numeroase interacţiuni: neutralizarea

sarcinilor electrice cu formarea de compuşi nedisociaţi, schimburi ionice, formarea de

complecşi prin donori şi acceptori de electroni, interacţiuni între unele componente ale

materialelor de condiţionare şi substanţa din soluţia medicamentoasă, interacţiuni între

impurităţile prezente în materiile prime (catalizatori de reacţie, oxidanţi, reducători din

polimerii folosiţi la condiţionare) şi unele componente ale preparatului, reacţii speciale

datorită unor grupări reactive din moleculele de substanţă activă sau auxiliare (r. Maillard -

între grupările NH2 şi zaharuri reducătoare sau reacţii redox dintre vitamina C şi ioni

metalici).

Evitarea sau limitarea incompatibilităţilor se poate realiza ţinând seama de cauzele

care le produc, de forma farmaceutică ce urmează a fi preparată şi de procedeul de obţinere

aplicat.

Se recomandă înlocuirea excipienţilor atunci când au loc schimburi ionice, când se

produce desolvatarea, formarea de complecşi, modificarea distribuţiei între fazele sistemului

dispers cu schimbarea concentraţiei de substanţe dispersate, când se formează eutectice sau

când au loc reacţii între substanţele auxiliare şi cele active.

Se recomandă schimbarea sursei de materii prime când apar impurităţi frecvente în

materiile prime dintr-o anumită sursă.

Când nu se pot înlocui componentele incompatibile se va încerca evitarea apariţiei

interacţiilor prin separarea componentelor care interacţionează. Aceasta se poate realiza prin

dispersarea componentelor în nesolvenţi, prin încapsulare, prin prelucrarea separată a

componentelor (ex. comprimate cu manta, sau în straturi).

Uneori interacţiunile pot avea loc aşa de încet încât incompatibilităţile se manifestă în

timp şi nu se pot distinge de instabilităţi. Pe de altă parte, incompatibilităţile de natură fizică

şi chimică apar întotdeauna numai în anumite condiţii de stare a preparatului, care depinde de

temperatură, presiune, ş.a. Aceste variabile ale stării preparatului pot fi influenţate şi de

procedeul de fabricaţie şi ulterior, condiţiile de păstrare a medicamentului finit ceea ce face

de asemenea dificilă separarea incompatibilităţilor de instabilităţi.

În timp ce noţiunea de incompatibilitate include în primul rând interacţiunile nedorite

apărute între componentele individuale în timpul preparării, modificările denumite

„instabilităţi” apar mai ales în preparatul finit în timp, de cele mai multe ori sub influenţa

factorilor de mediu. Asigurarea stabilităţii preparatelor farmaceutice finite în timpul păstrării,

respectiv conservarea lor, este o problemă complexă.

Stabilitatea medicamentelor este limitată deoarece ele nu reprezintă sisteme stabile

termodinamic. Formele farmaceutic sunt sisteme metastabile care prin modificări chimice sau

fizice, cu sau fără participarea factorilor mediului înconjurător, tind spre starea mai stabilă.

Durata de viaţă a unui medicament este limitată de schimbările de natură fizică,

chimică şi biologică. În general, modificările formei farmaceutice care duc la formarea unui

sistem stabil prin cedarea energiei libere, nu pot fi evitate, ci numai diminuate printr-o

păstrare corespunzătoare.

IV.2. Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate.

Un medicament este considerat practic stabil, dacă păstrat în condiţii corespunzătoare

îşi menţine neschimbate caracteristicile înscrise în monografia respectivă pe o perioadă de

timp stabilită denumită perioadă de valabilitate (F.R. X).

Perioada de valabilitate a unui medicament este perioada de timp care se scurge de

la preparare până la data limită la care acest medicament mai corespunde încă exigenţelor sau

indicaţiilor stabilite oficial.

Conservarea unui medicament înseamnă păstrarea calităţii specificate a

medicamentului respectiv până la expirarea termenului (perioadei) de valabilitate

determinat(a) de producător. Calitatea medicamentului este determinată de conţinutul şi de

puritatea substanţei active, de proprietăţile fizice, chimice, microbiologice şi de cele care pot

fi observate pe cale senzorială.

O alterare importantă a calităţii medicamentelor în timpul păstrării o reprezintă

scăderea treptată a conţinutului în substanţă activă datorită unor reacţii de descompunere.

Preparatele oficinale trebuie să aibă pe toată perioada de valabilitate conţinutul în substanţe

active în limita valorilor prevăzute pentru medicamentul respectiv. Pentru preparatele care nu

sunt înscrise în farmacopei, valabilitatea este corespunzătoare cât timp scăderea conţinutului

în substanţă activă nu depăşeşte 10% din cantitatea declarată (sau altfel spus, cât timp

preparatul mai conţine cel puţin 90% din cantitatea declarată).

F.R. X prevede obligativitatea înscrierii pe eticheta recipientului atât a datei de

fabricaţie, cât şi a datei de expirare, în cazul produselor realizate în industrie, în special

pentru produsele ce conţin componente a căror stabilitate este limitată. Dacă nu se prevede

data de expirare, perioada de valabilitate a unui produs realizat în industrie este de 5 ani.

Pentru preparatele oficinale cu stabilitate scăzută F.R. X menţionează la conservare,

în cadrul monografiilor respective: „se prepară la nevoie” sau „se prepară în cantităţi mici”; la

unele preparate specifică chiar durata de păstrare (ex. soluţia de radioiodură de sodiu).

În cazul preparatelor magistrale, farmacopeea prevede numai înscrierea datei de

preparare pe eticheta recipientului. Durata de valabilitate pentru medicamentele realizate în

farmacie variază de la câteva zile pentru unele soluţii, în special cele extractive ca macerate,

infuzii, decocturi, la câteva săptămâni sau chiar luni pentru preparatele semisolide sau solide.

În general trebuie combătută practica de a folosi resturi de medicamente; farmacistul

are rolul de a educa bolnavul în sensul păstrării corespunzătoare şi evitării folosirii

medicamentelor cu termen de valabilitate depăşit.

IV.3. Factorii care influenţează stabilitatea medicamentelor

Instabilitatea unui medicament se produce mai ales sub influenţa factorilor de mediu.

Modificările în timp se pot datora şi unor incompatibilităţi între componentele preparatelor,

interacţiuni lente, ce se manifestă în timpul păstrării.

Ele intervin în special prin impurităţile active cedate de materialele de condiţionare

(ioni metalici, alcali solubili, catalizatori, plastifianţi ş.a). O formulare judicioasă sau un mod

de condiţionare adecvat pot evita sau limita astfel de interacţiuni nedorite.

Factorii externi au o influenţă mult mai mare asupra modificărilor ce pot surveni în

timpul stocării medicamentelor.

Cei mai importanţi factori externi sunt:

- aerul (factor de natură materială);

- temperatura (factor energetic);

- lumina (factor energetic).

Aerul acţionează prin compoziţia sa: oxigen şi alte gaze, (în special CO2), umiditate,

particule solide (praf, microorganisme).

Pentru a se evita acţiunea destructivă a aerului F.R. recomandă păstrarea majorităţii

preparatelor farmaceutice şi substanţelor active în recipiente „bine închise” (care să protejeze

conţinutul de mediul extern prin evitarea contaminării cu produse solide sau lichide, în

condiţii corespunzătoare de conservare, manipulare şi transport) sau în recipiente „închise

etanş” (care să asigure pe de o parte izolarea conţinutului de mediul extern cu acţiune nocivă

şi pe de altă parte evitarea unor modificări ale preparatului ca: evaporarea solventului,

pierderea apei de cristalizare, sau a unor componente volatile, absorbţia de apă, fixarea de

oxigen sau de dioxid de carbon - în condiţii corespunzătoare, de conservare, manipulare şi

transport).

Pentru produse care au tendinţa de a fixa umiditatea, se indică păstrarea „ferit de

umiditate” - respectiv în recipiente bine închise şi în prezenţa unei substanţe deshidratante,

având grijă că aceasta să nu vină în contact direct cu produsul respectiv.

Temperatura este un factor extern energetic care influenţează mult stabilitatea

chimică şi fizică a medicamentelor.

Temperaturile ridicate măresc viteza reacţiilor chimice de descompunere şi pot

produce modificări de natură fizică sau chimică.

F.R. X specifică pentru substanţele şi preparatele farmaceutice influenţate de căldură,

condiţiile de păstrare în funcţie de sensibilitatea lor la temperaturi ridicate. De obicei se

indică temperatura sau intervalele de temperatură de conservare sau se folosesc expresiile:

„conservare la rece” sau „la loc răcoros”.

Lumina este de asemenea un factor extern energetic, activând unele reacţii de

descompunere. Pentru a se evita acţiunea luminii, F.R. X prevede expresia „ferit de lumină”

ceea ce înseamnă că se vor folosi recipiente din sticlă de culoare brun-închis sau din alte

materiale care nu permit trecerea luminii. Dacă se folosesc recipiente dintr-un material

permeabil la lumină, acestea trebuie izolate cu un material adecvat, de culoare închisă (hârtie

neagră) sau trebuie păstrate în dulapuri închise (la întuneric).

Materialele de condiţionare primară, considerate componente ale medicamentului,

influenţa lor intrând în categoria interacţiunilor, care însă se manifestă în timp, pot cauza

astfel modificări în preparatul farmaceutic. De aceea F.R. X menţionează că recipientele şi

dopurile nu trebuie să interacţioneze fizic sau chimic cu produsele conţinute.

IV.4. Modificările medicamentelor în timpul conservării

Fenomenele de instabilitate se manifestă prin interacţiuni sau modificări fizice,

chimice şi microbiologice.

IV.4.1. Modificări fizice

Cele mai importante modificări fizice sunt:

- modificarea gradului de dispersie prin mărirea dimensiunii particulelor solide în

suspensie (datorită recristalizării) sau a picăturilor de lichid dispersat în emulsii, cu

producerea cremării sau dezemulsionării;

- modificarea stării cristaline prin trecerea în polimorfi cu energie liberă mai mică,

stabili dar cu solubilitate mai mică. Substanţele auxiliare (de ex. gliceridele) utilizate ca

excipienţi pentru supozitoare pot recristaliza în timp ducând la modificarea punctului de

topire şi a proprietăţii de cedare a substanţelor active;

- modificarea stării de agregare (lichefiere, înmuiere, întărire) datorită în special

adsorbţiei sau desorbţiei vaporilor de apă;

- modificarea proprietăţilor reologice şi altor proprietăţi mecanice ale formelor

farmaceutice fluide şi vâscoase prin solicitări termice sau mecanice;

- modificarea proprietăţilor mecanice ale recipientelor de condiţionare primară

(rezistenţa, elasticitatea şi densitatea, porozitatea şi permeabilitatea) datorită variaţiilor de

temperatură şi solicitărilor mecanice.

IV. 4.2. Modificări chimice

Sunt de asemenea transformări profunde care afectează calitatea medicamentelor mai

mult sau puţin intens, în funcţie de viteza reacţiei de descompunere care produce alterarea.

Cele mai multe reacţii de descompunere au loc în mediu lichid şi în special în soluţie

apoasă. Majoritatea substanţelor medicamentoase şi auxiliare sensibile la modificări chimice

sunt de natură organică.

Principalele modificări se produc mai ales prin reacţii de hidroliză, oxidare,

decarboxilare, izomerizare, sau fotoliză şi astfel substanţele active îşi diminuează sau îşi pierd

activitatea terapeutică.

Unele reacţii chimice pot fi observate prin modificări ale preparatului farmaceutic

(apariţia de precipitate, schimbări de culoare, modificarea mirosului); altele însă nu se pot

decela decât prin metode de control analitic.

Hidroliza poate fi o reacţie ireversibilă sau reversibilă. Produşii de descompunere pot

fi substanţe de sine stătătoare (produse finite ale reacţiei) sau se pot descompune în

continuare, ducând la compuşi formaţi din reacţii secundare. În timpul hidrolizei pot avea loc

şi modificări sterice ca racemizarea sau epimerizarea.

Reacţia de hidroliză este în general o reacţie de ordinul pseudounu şi se produce prin

atac nucleofil al moleculelor de apă asupra legăturilor labile: lactamă, ester, amidă, imidă,

combinaţii halogenate.

Exemple de substanţe de interes farmaceutic care se descompun prin hidroliză:

Tabel nr. 2

Gruparea labilă Substanţă medicamentoasă

Lactamă Derivaţi barbiturici, benzodiazepină, cicloserină, cefalosporine, peniciline

Ester Acid acetilsalicilic, atropină, acetat de hidrocortizon, procaină, rezerpină,

cloramfenicol, nicotinamidă

Lactonă Pilocarpină, cumarină

Acetal Eritromicină, neomicină, glicozide cardiotonice

Fenileter Codeina, propranolol

Tiazol Tiamină

Hidroliza este influenţată în special de variaţii mari de pH, de temperatură, de

polaritatea solventului şi tăria ionică, de concentraţie, de prezenţa ionilor metalici şi lumină.

Deoarece unele substanţe active hidrolizabile sunt mai stabile la pH acid (3-4), un

domeniu deseori incompatibil cu pH-ul fiziologic normal în special pentru administrarea

oftalmică sau parenterală, se recurge adesea la un compromis, alegându-se o valoare de pH la

care să nu fie afectate semnificativ nici stabilitatea nici toleranţa. Această valoare se numeşte

valoare euhidrică. În alegerea unei valori optime a pH-ului pentru micşorarea vitezei reacţiei

de hidroliză se are în vedere şi solubilitatea şi coeficientul de partaj al sărurilor acide sau

bazice organice.

Prin includerea moleculelor de substanţe uşor hidrolizabile în micele sau prin legare

de formatori de complecşi se produce o ecranare a acestora faţă de moleculele de apă, ceea ce

întârzie hidroliza. Dar uneori prin aceste procedee se reduce biodisponibilitatea substanţei

medicamentoase.

Protecţia cea mai mare este oferită de absenţa apei. Aceasta poate fi înlocuită uneori

printr-un mediu de dispersie anhidru (un solvent neutru din punct de vedere hidrolitic). O

formă farmaceutică apoasa poate fi transformată într-o formă anhidră prin liofilizare sau prin

uscare prin spray şi poate fi reconstituită înainte de administrare prin adăugare de apă.

O importanţă deosebită o prezintă şi permeabilitatea la vaporii de apă a materialelor

de condiţionare, mai ales pentru formele solide (pulberi, comprimate, capsule).

Oxidarea

Este de asemenea un proces chimic important care duce la descompunerea

substanţelor capabile să piardă electroni. În chimia organică oxidarea este sinonimă cu

dehidrogenarea. Prin oxidare se produce transformarea aldehidelor, eterilor, acizilor

nesaturaţi, a esterilor acestora, respectiv a grăsimilor care suferă procesul de autooxidare.

Reacţiile oxidative ale unor substanţe de interes farmaceutic sunt prezentate în tabelul

următor:

Tabel nr. 3

Nr. crt. Gruparea labilă Substanţa

1. Olefine Carotenoide, acizi graşi nesaturaţi, gliceride şi alţi esteri

ai acizilor graşi nesaturaţi

2. Aldehide Aldehidă cinamică, benzaldehidă

3. Eter PEG, tioglicoli

4. Endiol Acid ascorbic

5. Cetonă Hidrocortizon, predinisolon

6. Fenol Morfină, apomorfină

7. Amină Rezerpină, ergotamină

Principalii factori care influenţează oxidarea sunt oxigenul, lumina, căldura, urmele

de ioni metalici şi agenţii oxidanţi.

Deoarece oxidarea este deseori legată de un proces de transfer de protoni, reducerea

valorii pH-ului acţionează ca stabilizant.

Urmele de ioni de metale grele, catalizatori ai reacţiilor de oxidare (Cu2+, Fe2+,

Fe3+,Mn2+) pot fi blocaţi prin legare de formatori de complecşi ca EDTA disodic, acid citric,

fosfaţi.

Oxigenul molecular poate fi îndepărtat din solvent prin fierbere sau deplasare cu gaze

inerte (N2) iar prelucrarea ulterioară, inclusiv umplerea recipientelor trebuie să se efectueze

sub gaz inert. Se va alege un recipient de condiţionare primară cu permeabilitate mai mică

pentru oxigen şi pentru lumină, care acţionează frecvent ca iniţiator de reacţie.

O posibilitate de reducere a reacţiilor de descompunere oxidativă o reprezintă

folosirea de stabilizanţi chimici. Aceştia se împart în trei categorii:

- substanţe uşor oxidabile, substanţe cu un potenţial redox relativ scăzut, care se vor

oxida mai uşor decât substanţa medicamentoasă, consumând astfel oxigenul pătruns în

preparat; simultan, agentul antioxidant acţionează ca donor de protoni. Din această categorie

fac parte: acidul ascorbic şi esterii săi cu acizi graşi, sulfiţii, bisulfiţii, tioureea, cisteina,

metionina, rongalita, şi alţii.

- substanţe cu acţiune sinergică, substanţe auxiliare care patenţează acţiunea

antioxidanţilor prin regenerarea moleculelor de agent deja oxidate, fie prin complexarea

urmelor de metale grele, descompunerea peroxizilor ca trepte intermediare ale oxidării sau

prin instalarea unei valori de pH care frânează oxidarea. Se folosesc: acid citric, tartric,

maleic, adipic, EDTA disodic, fosfaţi s.a.

- captatorii de radicali - agenţi antioxidanţi, care au în molecula lor grupuri fenolice

împiedicate steric şi care transportă uşor radicalii de hidrogen la produsele intermediare

rezultate din oxidarea compuşilor organici, formând ei înşişi radicali mai stabili. Astfel se

întrerupe reacţia oxidativă în lanţ.

Din această grupă fac parte compuşi naturali ca tocoferoli, acidul nordihidroguajaretic

şi benzoatul de coniferil şi unii compuşi sintetici butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen şi

esteri ai acidului galic. Se utilizează pentru stabilizarea sistemelor lipofile (uleiuri, grăsimi

animale).

Decarboxilarea

Apare deseori la grupele carboxil ale compuşilor aromatici (de ex. la acidul p-

aminocarboxilic) sau la molecule în care există în vecinătate grupe atrăgătoare de electroni.

Decarboxilările sunt frecvent reacţii secundare ale hidrolizelor (de ex. la acizii

barbiturici).

Racemizarea sau izomerizarea

Este o modificare întâlnită în cazul substanţelor optic active şi ea duce de obicei la

scăderea activităţii, deoarece în general formele levo ale substanţelor optic active sunt mai

eficace decât cele dextro sau cele racemice.

Fotoliza

Este o reacţie de oxidare catalizată de lumină. Lumina poate cataliza şi unele reacţii

de hidroliză. Cele mai active radiaţii luminoase sunt cele din domeniul UV.

Compuşii care au duble legături conjugate au tendinţa de a absorbi radiaţii şi de a separa

electroni: în felul acesta se formează radicali stabilizaţi prin mezomerie care apoi se

descompun pe cale fotolitică (ex. menadiona, fenotiazinele, pirazolonele).

Aldehidele (ex. formaldehida) şi antibioticele peptidice au predispoziţie spre

polimerizări. Pentru majoritatea reacţiilor de descompunere pH-ul ridicat este un factor

accelerator; acesta poate fi creat şi prin cedarea ionilor de sodiu în mediu apos, atunci când se

foloseşte ca material pentru condiţionare primară o sticlă cu rezistenţă hidrolitică scăzută.

IV.4.3. Modificările microbiologice

Modificările microbiologice sunt produse de microorganisme: bacterii, drojdii,

ciuperci sau chiar alge. Microorganismele pot exista în medicament încă de la preparare

(provenind din materii prime contaminate, din spaţiul de lucru necorespunzător, din utilajele

folosite, de la personal), sau pot pătrunde în medicament în timpul păstrării.

Prezenţa unor microorganisme sau a unor produse de metabolism ale acestora (toxine,

substanţe pirogene) determină apariţia fenomenelor toxice la administrare.

Alterările produse de dezvoltarea ciupercilor sau drojdiilor în preparatele

farmaceutice se manifestă prin schimbarea aspectului şi a caracteristicilor fizice iniţiale.

Dezvoltarea microorganismelor este favorizată de prezenţa apei, de aceea preparatele apoase

lichide şi moi sunt cele mai afectate de microorganisme.

Substanţele auxiliare care constituie medii de dezvoltare prielnice (zahărul, amidonul,

gumele, pectina, gelatina) măresc riscul modificărilor microbiologice din preparatele

farmaceutice. Microorganismele produc modificări nedorite şi în preparate solide păstrate

necorespunzător. Pe lângă luarea de măsuri pentru prevenirea contaminărilor la preparare şi

în timp, se recomandă folosirea de agenţi antimicrobieni (conservanţi), aleşi în funcţie de

natura formei farmaceutice de stabilizat, de calea de administrare şi de compatibilitatea cu

celelalte componente ale formulării.

Concentraţia conservantului trebuie să fie astfel aleasă încât să asigure protecţia faţă

de microorganisme şi să nu producă efecte secundare nedorite după administrare.

Alte forme de infestări se pot datora atacului de către insecte, furnici, viermi,

rozătoare şi alte surse de contaminare.

IV.5. Controlul şi prevederea conservării

Cea mai sigură metodă de apreciere a stabilităţii unui preparat farmaceutic în timpul

conservării este urmărirea comportării acestuia prin păstrare în condiţii normale o perioadă

egală cu termenul de valabilitate prevăzut. Dar această metodă nu este aplicabilă decât pentru

preparate farmaceutice care au o viaţă scurtă şi nu corespunde în cazul majorităţii

preparatelor farmaceutice, al căror termen de valabilitate este de ordinul anilor.

Pentru scurtarea timpului necesar studierii stabilităţii unui preparat farmaceutic au fost

instituite teste de stabilitate accelerată (sau de îmbătrânire accelerată sau artificială). Conform

acestor teste, medicamentele sunt supuse unor condiţii externe neprielnice respectiv unor

condiţii accentuate de stres folosind fie temperaturi ridicate, fie expunere la lumină, la

atmosferă cu umiditate crescută, la variaţii de pH, la acţiunea agenţilor oxidanţi sau la

centrifugare. Aceste condiţii grăbesc schimbările ce se pot produce în timpul stocării în

condiţii normale.

În cazul studiilor de îmbătrânire accelerată trebuie să existe siguranţă că la

extrapolarea datelor la condiţii normale nu dă erori. De aceea se recomandă să se facă în

paralel studii asupra unor probe păstrate în condiţii normale, studii care să valideze rezultatele

obţinute prin testele accelerate.

Cele mai multe teste de îmbătrânire accelerată folosesc ca agent de stres temperatura

ridicată. De obicei creşterea temperaturii produce mărirea vitezei de reacţie, de aceea

preparatul studiat este păstrat la temperaturi mai mari decât cea normală. La anumite intervale

de timp se iau probe din produsul respectiv şi se determină gradul de descompunere prin

dozarea conţinutului în substanţa activă nemodificată, utilizând metode analitice sensibile.

Se folosesc temperaturi ridicate de peste 50°C, de obicei cel puţin 3 valori diferind

între ele cu 10°C (ex. 50°C, 60°C şi 70°C sau 60°, 70° şi 80°C). Limita superioară aleasă

depinde de proprietăţile fizice ale materialului de cercetat şi de sensibilitatea substanţei active

la modificările induse de căldură.

Cu cât temperatura este mai ridicată, cu atât durata studiului este mai mică (câteva ore

sau zile pentru temperatură de peste 50°C şi de ordinul lunilor pentru temperaturi de 25°-

50°C.

Prevederea duratei de valabilitate a unui medicament se bazează pe aplicarea ecuaţiei

lui Arrhenius, ecuaţie care indică efectul temperaturii asupra constantei de viteză K a unei

reacţii chimice:

Din reprezentarea grafică a variaţiei logaritmului constantei de viteza K în funcţie de

inversul temperaturii termodinamice ( ) pe baza rezultatelor obţinute în testele accelerate la

temperaturi înalte, se poate afla prin extrapolare valoarea constantei de viteza la alte

temperaturi, cum ar fi şi temperatura normală.

Substituirea acestei valori a lui K în ecuaţia vitezei de reacţie al cărui ordin trebuie

cunoscut în prealabil, se poate calcula cantitatea de substanţă activă descompusă după un

anumit timp şi se poate aprecia termenul de valabilitate (sau durata de conservare), adică

perioada de timp în care concentraţia de substanţă activă din preparatul farmaceutic scade la

90% din valoarea declarată.

În cadrul acestor studii se ia totdeauna în considerare şi modul de condiţionare a

medicamentului (ambalajul şi sistemul de închidere).

Studiile de îmbătrânire accelerată reprezintă o latură esenţială a cercetărilor în etapa

de preformulare şi în cea de formulare a medicamentelor.

Testele de îmbătrânire accelerată au anumite limite. În primul rând există posibilitatea

ca în condiţii de stres să se producă reacţii care în condiţii normale de păstrare să nu aibă loc.

În plus, descompunerile din produsele farmaceutice sunt adesea complexe şi implică reacţii

simultane consecutive sau reacţii în lanţ, deoarece însăşi forma farmaceutică este un sistem

complex. De asemenea ordinul unei reacţii chimice se poate schimba după un anumit timp.

Condiţiile definite drept „condiţii normale de stocare” sunt uneori incerte, fiind foarte

important climatul ţării în care produsul va fi folosit, pentru a se stabili limitele condiţiilor

normale de stocare. De obicei condiţiile normale de conservare se referă la temperatura, la

umiditatea relativă, la iluminare, la limitele posibilelor mirosuri şi altor contaminanţi.

În cazul în care un nou medicament este introdus în terapeutică, atunci pe întreaga

durata de valabilitate se vor preleva probe din producţia în curs. Aceste

probe sunt stocate în condiţii controlate şi supuse unui studiu pe cale statistică, pentru

stabilirea termenului de expirare al tuturor şarjelor efectuate.

Metodele statistice sunt recomandate şi pentru testele de îmbătrânire accelerată

efectuate în cadrul formulării, ele facilitând selecţionarea numărului de probe luate în lucru, a

timpului de testare şi a altor factori implicaţi în determinări.

IV.6. Supradozarea substanţelor medicamentoase cu stabilitate limitată

Pentru realizarea de preparate farmaceutice cu substanţe labile (vitamine, antibiotice),

dar care prezintă un domeniu terapeutic mare, se recomandă supradozarea conţinutului lor, în

vederea asigurării cantităţii de substanţă medicamentoasă necesara producerii efectului

terapeutic optim pe toată durata de utilizare.

Supradozarea reprezintă deci majorarea cantităţii de substanţă activă din formularea

preparatului, în medie cu 10-30% faţă de cea declarată. Supradozarea acestor substanţe se

face diferenţiat în funcţie de forma farmaceutică şi de calea de administrare.

Supradozarea se recomanda numai în cazul preparatelor farmaceutice care conţin

substanţe instabile prin natura lor şi greu de stabilizat.

Substanţa medicamentoasă care se supradozează nu trebuie să aibă o posologie

cuprinsă în limite foarte înguste, ceea ce ar face preparatul periculos, mai ales în prima parte

a duratei de valabilitate, când supradozarea nu a dispărut.

Procentul cu care se face supradozarea se determină în urma a numeroase studii

clinice preliminare, efectuate la anumite intervale de timp pentru a se dovedi eficacitatea

medicamentului. Cuantumul supradozării se stabileşte prin teste de îmbătrânire rapide (la

temperaturi de 25°-50°C timp de câteva luni) sau foarte rapide (la temperaturi între 40°C şi

80°C timp de zile sau ore).

Preparatele supradozate trebuie să fie lipsite de toxicitate. Pentru antibiotice,

supradozarea poate varia între 15% (la preparatele solide), 20-25'% (la supozitoare, aerosoli,

unguente, creme) şi 30% (în cazul preparatelor farmaceutice lichide).

V. CALITATEA MEDICAMENTELOR. ASIGURAREA CALITĂŢII

Rolul principal al profesiei de farmacist este acela de a furniza medicamente, alte

produse şi servicii pentru îngrijirea sănătăţii şi de a contribui la utilizarea cât mai eficientă a

acestora de către pacienţi şi societate.

Calitatea poate fi definită în general, ca abilitatea unui produs sau a unui serviciu de a

satisface necesităţile celor care-l folosesc.

În cazul particular al unui medicament realizat în industrie calitatea este aceea care

este descrisă în norma sau fişa tehnică, stabilită pe baza dosarului farmaceutic şi unde sunt

incluse toate caracteristicile de calitate care pot interveni în eficacitatea, inocuitatea şi

stabilitatea medicamentului respectiv.

Calitatea activităţii desfăşurată de farmaciştii practicieni (din farmaciile publice sau

de spital) este asigurată de respectarea unor standarde stabilite la nivel naţional, prin care se

asigură: promovarea sănătăţii, aprovizionarea cu medicamente şi cu alte articole de uz

medical, îndrumarea pacienţilor pentru autoîngrijire, măsurile necesare pentru realizarea unor

medicamente de calitate la nivelul farmaciei, perfecţionarea prescrierii şi folosirii

medicamentelor ş.a.

V.1. Asigurarea calităţii medicamentelor realizate în industrie.

Recomandările de bună practică de fabricaţie

Obţinerea pe scară industrială sau semiindustrială a unui produs farmaceutic de

calitate este o problemă foarte dificilă, mult mai complexă decât fabricarea în serie a altor

produse. Aceasta datorită în special destinaţiei deosebite a preparatului farmaceutic (îngrijirea

sănătăţii) şi varietăţii infinite de factori care intervin în activitatea medicamentului.

Asigurarea calităţii unei specialităţi farmaceutice este un concept care cuprinde o

gamă largă de activităţi. Ele încep cu formularea şi continuă cu toate stadiile fabricaţiei şi mai

departe cu eliberarea produsului spre folosire. Asigurarea calităţii nu are drept scop creşterea

calităţii medicamentului, nivelul calitativ al acestuia fiind stabilit de către prototipul care a

fost realizat în faza de concepere a noului medicament. Obiectivul principal al asigurării

calităţii este garantarea faptului că fiecare lot de produs corespunde specificaţiilor şi este în

concordanţă cu scopul utilizării sale, în termenii siguranţei, eficacităţii şi acceptabilităţii.

Punerea la punct a unui sistem de asigurare a calităţii reprezintă un progres în sensul

că se garantează astfel o mai mare regularitate şi în consecinţă o mai mare fiabilitate a

produsului. Altfel spus asigurarea calităţii nu modifică valoarea medie a produselor ci

diminuează variaţiile în raport cu prototipul.

Odată cu progresul realizat în domeniul realizării medicamentelor profesia de

farmacist s-a transformat, devenind dintr-o profesie bazată pe prepararea după regulile artei

(„Fac secundum artem” fiind o laudă pentru farmacist), într-una ştiinţifică. S-a dezvoltat

prepararea industrială a medicamentelor simultan cu creşterea exigenţelor privind controlul

de calitate.

Iniţial la fabricarea industrială a medicamentelor s-a acordat o importanţă exagerată

controlului produsului finit care nu se poate face decât pe eşantioane (probe) luate la

întâmplare.

Ulterior s-a acreditat ideea conform căreia calitatea omogenă a loturilor se obţine

stăpânind cu stricteţe toate fazele fabricaţiei şi condiţionării şi folosind numai materii prime

perfect controlate.

Pentru a se controla şi a se obţine calitatea cerută unui medicament (cea stabilita în

normele interne sau normele de calitate - standarde elaborate de producător), trebuie să se

conceapă şi să se pună în aplicare un sistem de asigurare a calităţii care cuprinde toate fazele

proiectării (creării porotipului), faza producţiei şi pe cea a distribuţiei medicamentului.

Partea din acest sistem care priveşte producţia constituie „Buna practică de

fabricaţie”.

„Buna practică de fabricaţie” (Good Manufacturing Practices) reprezintă un ansamblu

de recomandări care trebuie să permită asigurarea calităţii unui medicament, în cele mai bune

condiţii economice. Un asemenea ghid a fost stabilit de Comunitatea Europeană şi el

cuprinde principiile şi liniile directoare de bună practică de fabricaţie pentru medicamentele

de uz uman şi pentru cele de uz veterinar, reguli ce trebuie respectate de ţările membre ale

Comunităţii.

Acest ghid are rolul de a asigura un înalt nivel de calitate în conceperea (dezvoltarea)

fabricarea şi controlul medicamentelor.

Principiile „Bunei practici de fabricaţie” sunt aplicate tuturor procedeelor de fabricaţie

farmaceutică în serie inclusiv celor efectuate în farmacii de spital sau medicamentelor

destinate încercărilor clinice precum şi activităţilor de distribuire „en gros”.

Aceste recomandări nu sunt restrictive; se admite că pot exista şi alte metode în

măsură să răspundă principiilor de asigurare a calităţii. Nu trebuie oprită evoluţia unor noi

tehnologii sau unor noi concepte, cu condiţia ca ele să fi fost validate şi să dea un nivel de

garanţie cel puţin echivalent cu cel prevăzut de ghid. Acest ghid urmează, a fi revizuit

periodic pentru a fi totdeauna adus la zi.

Recomandările de bună practică de fabricaţie descriu diferitele obiective care trebuie

îndeplinite în materie de personal, de documentaţie, de spaţii de lucru şi de materiale, de

organizare a producţiei, de condiţionare şi cele privind modalităţile de control (a materiilor

prime, produselor intermediare în cursul fabricaţiei şi al produsului finit). Ele indică

mijloacele ce trebuie folosite pentru a garanta calitatea produselor farmaceutice.

Controlul calităţii este partea din „Buna practică de fabricaţie” care se referă la

operaţiile de verificare a nivelului calităţii: acceptarea sau refuzul materiei prime, a

produselor intermediare şi finite şi estimarea stabilităţii produsului, iar cuvântul „control” se

defineşte prin: „verificarea conformităţii cu caracteristicile (proprietăţile, însuşirile)

prestabilite, urmată de o apreciere sa sau o judecată”.

Legat de asigurarea calităţii apare un termen nou şi anume „validarea”, acea operaţie

destinată a demonstra că tot procesul cât şi toate procedurile utilizate pentru fabricarea,

condiţionarea controlul unui produs duc efectiv la rezultatele aşteptate.

Validarea este deci un element al sistemului de asigurare a calităţii care permite

garantarea pentru medicament a fiabilităţii şi reproductibilităţii principalelor procedee

prevăzute în dosar şi obţinerea calităţii prevăzute.

V.2. Asigurarea calităţii medicamentelor preparate în farmacie.

Recomandări de bună practică farmaceutică

În cazul preparării medicamentelor în farmacie, calitatea acestora este asigurată prin

respectarea „Recomandărilor de bună practică farmaceutică” stabilite de Federaţia

Internaţională Farmaceutică, standarde care urmează a fi adaptate la nivel naţional de către

forurile competente din ţările respective, care au aderat la această Federaţie.

Recomandările de bună practică farmaceutică sunt necesare pentru stabilirea clară şi

punerea în aplicare a obligaţiilor majore ce revin farmacistului practician, aceea de a oferi

fiecărui pacient un serviciu de calitate corespunzătoare. Se consideră că profesia va fi

apreciată prin modul în care este îndeplinită obligaţia de a promova superlativul în practică,

în beneficiul celor pe care farmacistul îi serveşte.

Pentru desfăşurarea unei activităţi de calitate în farmacia publică sau în cea de spital

(inclusiv pentru asigurarea calităţi medicamentelor preparate în farmacie) sunt necesare: un

loc corespunzător, o dotare adecvată pentru elaborarea şi eliberarea medicamentelor, un

personal calificat şi un număr suficient, o documentaţie precisă şi bine pusă la punct, un

control riguros asupra materiilor prime folosite şi asupra produselor obţinute în farmacie,

păstrarea ordinei şi a igienei la locul de lucru şi în întreaga farmacie, respectarea condiţiilor

optime de conservare a substanţelor şi produselor farmaceutice.

Medicamentele preparate în farmacie trebuie să corespundă condiţiilor de calitate

prevăzute în farmacopeea în vigoare pentru forma farmaceutică respectivă (soluţie, pulbere.

unguent, etc), iar dacă ele sunt preparate oficinale, trebuie să prezinte caracteristicile de

calitate înscrise în monografiile individuale.

VI. NOŢIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE

Biofarmacia este o nouă ramură a ştiinţelor farmaceutice care urmăreşte optimizarea

efectului terapeutic al substanţelor medicamentoase, prin formularea şi prepararea unor

medicamente cu biodisponibilitate corespunzătoare şi prin administrarea raţională a acestora

în funcţie de proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active şi de caracteristicile

individuale ale organismului.

Cercetările biofarmaceutice au ca obiectiv major asigurarea pentru medicament a

celui mai bun efect terapeutic atât din punct de vedere cantitativ cât şi calitativ precum şi

ameliorarea toleranţei sale prin eliminarea efectelor secundare nedorite.

Datorită apariţiei şi dezvoltării biofarmaciei şi progreselor realizate în ultimele decenii

în toate ramurile ştiinţelor farmaceutice, Tehnica farmaceutică a evoluat şi ea în sensul că la

realizarea unui medicament de calitate se pune accent tot mai mare pe asigurarea

biodisponibilităţii, respectiv a eficacităţii terapeutice a substanţelor active din forma

farmaceutică. Deşi totdeauna prepararea medicamentelor a fost subordonată scopului

terapeutic urmărit, aceasta problemă a fost înţeleasă iniţial în mod simplist. Până nu de mult

se considera că prin obţinerea unui preparat farmaceutic corect dozat, într-o formă şi cu un

aspect care să-1 facă cât mai acceptabil la administrare se realizează dezideratul major al

preparării formei farmaceutice respectiv obţinerea unui medicament de calitate. Pentru

aprecierea calităţii erau socotite ca suficiente evaluările proprietăţilor înscrise în Farmacopee

şi în norme şi fişe tehnice. În prezent se acordă o atenţie tot mai mare influenţei pe care forma

farmaceutică respectiv formularea şi prepararea o au asupra acţiunii substanţelor active în

organism, după administrarea medicamentului.

Apariţia Biofarmaciei a fost posibilă datorită progreselor realizate în domeniul

Farmacologiei (ştiinţa care se ocupă cu studiul acţiunii substanţelor medicamentoase sub

toate aspectele) şi în special datorită dezvoltării Farmacocineticii (ramură a Farmacologiei

care urmăreşte evoluţia medicamentelor în organism de la administrare până la eliminare) şi a

Farmacodinamiei - cea care studiază efectele medicamentelor asupra organismului.

Biofarmacia poate fi definită ca ramura ştiinţelor farmaceutice care se ocupă cu

stabilirea relaţiilor dintre proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor active şi ale formelor

farmaceutice pe de o parte şi efectele observate după administrare pe de altă parte şi cu

studierea factorilor fiziologici susceptibili de a modifica efectul medicamentelor.

Conceptul de Biofarmacie este destul de complex şi nu poate fi înţeles fără

cunoaşterea noţiunii de biodisponibilitate. Biofarmacia se mai poate defini ca studiul

interrelaţiilor fizice şi biologice ale unei substanţe active şi a unui sistem de eliberare a

acesteia (forma farmaceutică) cu performanţa sa terapeutică. Aceasta din urmă este

considerată ca biodisponibilitatea (existenţa) substanţei active la locul receptorului pentru o

perioadă de timp şi la o concentraţie corespunzătoare stării de boală.

VI.1. Fazele drumului parcurs de substanţa medicamentoasa în organism după administrarea formei farmaceutice

Este unanim recunoscut că scopul terapiei medicamentoase poate fi atins numai prin

menţinerea unei concentraţii corespunzătoare a substanţei active la locul de acţiune pe durata

tratamentului. Substanţele active se administrează în forme farmaceutice pe diferite căi.

Indiferent de calea de administrare, între momentul administrării şi cel al obţinerii efectului,

substanţa activă trebuie să străbată mai multe etape - grupate în 3 faze numite:

I. faza biofarmaceutică (sau farmaceutică):

- eliberare (sau cedare);

- dizolvare.

II. faza farmacocinetică:

- absorbţie;

- distribuţie, metabolism;

- eliminare.

III. faza farmacodinamica: răspunsul farmacodinamic rezultând din interacţia unui

principiu activ cu un receptor.

I. Faza biofarmaceutică (farmaceutica) cuprinde etapele punerii la dispoziţia

organismului a substanţei active din forma farmaceutică şi anume:

1. eliberarea din forma farmaceutică, primul pas al drumului parcurs pentru punerea

la dispoziţia organismului a principiului activ după administrare extravasală. Această

eliberare (cedare) se poate face rapid în cazul unei forme farmaceutice cu cedare rapidă sau

mai lent în cazul unei forme cu cedare prelungită. Ea se face în general prin dezintegrarea

formei solide (desfacerea comprimatului în granulate sau desfacerea învelişului capsulelor)

urmată de dezagregarea în particule fine care se vor dizolva uşor.

2. dizolvarea - este o etapă absolut necesară deoarece pentru a traversa membranele

biologice principiul activ trebuie dispersat molecular în mediu apos la locul de absorbţie.

Viteza de dizolvare a principiului activ este funcţie de caracteristicile sale fizico-chimice şi

de pH-ul mediului de absorbţie.

II. Faza farmacocinetică corespunde distribuirii substanţei active în organism şi

poate fi definită ca studiul în funcţie de timp al diferitelor aspecte (absorbţie, distribuţie,

metabolism şi eliminare) ale mersului substanţei active în organism. Etapele fazei

farmacocinetice sunt:

- absorbţia care reprezintă pătrunderea moleculei de substanţă activă prin membrana

biologică în circulaţia sistemică.

- distribuţia reprezintă difuzarea substanţei active prin circulaţie în unele organe sau

ţesuturi ce conţin sau nu receptori farmacologici. Fiecare substanţă activă este caracterizata

printr-un anumit volum de distribuţie şi printr-un anumit procentaj de legături cu proteinele

plasmatice, ceea ce determină amplasarea distribuţiei sale în spaţiul vascular şi extravascular.

- eliminarea sa sub formă nemodificată, sub formă de metaboliţi în general neactivi

sau sub ambele forme are loc în special prin rinichi iar biotransformarea se face în special în

ficat.

În faza farmacocinetică, doza, frecvenţa administrării şi calea de administrare nu

influenţează evoluţia concentraţiei substanţei medicamentoase în timp în organism.

III. În faza farmacodinamică mărimea efectului produs va fi determinată de

concentraţia substanţei medicamentoase la locul acţiunii. Principiul activ liber sau legat de

proteinele plasmatice difuzează la locul de acţiune în organul ţintă şi se combină cu un

receptor, o enzimă sau o structură celulară oarecare pentru a provoca un răspuns

farmacodinamic. Sensibilitatea receptorului faţă de principiul activ poate varia de la un

individ la altul şi poate fi modificată de mulţi factori ca: vârstă, sex, stare patologică,

tratament cu alte medicamente, ritmuri biologice, ş.a.m.d.

Răspunsul farmacodinamic rezultat din interacţia substanţei active cu receptorul poate

influenţa în proporţie mai mare sau mai mică sau poate să nu influenţeze deloc efectul

terapeutic observat.

Formularea medicamentului (felul cum a fost concepută forma farmaceutică)

determină viteza de eliberare a substanţei active, deci acţionează în faza biofarmaceutică.

Rezultă deci că pentru influenţarea biodisponibilităţii şi implicit pentru asigurarea efectului

terapeutic farmacistul poate interveni în faza farmaceutică, cea de eliberare a substanţei

active din forma farmaceutică la locul de absorbţie.

În cazul medicamentelor care acţionează sistemic (adică medicamentele care ajung la

locul de acţiune prin sistemul circulator) este acceptată ideea că există un echilibru dinamic

între concentraţia substanţei medicamentoase la locul de acţiune şi concentraţia sa în plasma

sanguină. O consecinţă importantă a acestui echilibru dinamic este aceea că se poate realiza o

concentraţie terapeutică eficientă la locul de acţiune prin ajustarea concentraţiei

medicamentului respectiv în plasmă. Se consideră deci că efectul clinic al unui medicament

este direct proporţional cu concentraţia sa în plasmă. Concentraţia unui medicament în sânge

depinde de mai mulţi factori şi anume:

- cantitatea relativă dintr-o doză de medicament ce intră în circulaţia sistemică;

- viteza cu care se produce trecerea medicamentului în sânge;

- viteza şi gradul de distribuţie al medicamentului între circulaţia sistemică şi alte

ţesuturi;

- viteza de eliminare a medicamentului din organism.

VI.2. Conceptul de biodisponibilitate

Un parametru biofarmaceutic foarte important al unui medicament este

biodisponibilitatea sa. Cu excepţia administrării pe cale i.v. când medicamentul este introdus

direct în circulaţia sanguină, în cazul tuturor celorlalte căi de administrare sistemică, pentru a

se asigura acţiunea terapeutică trebuie să se producă mai întâi absorbţia în sânge a substanţei

active de la locul de administrare.

Principiul activ trebuie absorbit într-o cantitate suficienta pentru a se ajunge la o

concentraţie sanguină care să producă o concentraţie corespunzătoare la locul de acţiune şi

implicit efectul terapeutic dorit.

În practica medicală sunt două aspecte importante ale absorbţiei substanţei

medicamentoase şi anume:

1. viteza cu care şi,

2. gradul (sau mărimea), respectiv proporţia în care doza administrată este

absorbită.

În afara medicamentelor administrate i.v, nu există nici o garanţie că toată doza va

ajunge în circulaţia sistemică. Fracţiunea din doza administrată dintr-o substanţă

medicamentoasă care ajunge în circulaţia sistemică este cunoscută sub numele de doza

biodisponibilă.

Biodisponibilitatea este diferită prin: cantitatea în care şi viteza cu care forma intactă,

terapeutic activă a unei substanţe medicamentoase apare în circulaţia sistemică sau la locul de

acţiune, după administrarea medicamentului ce o conţine. Biodisponibilitatea prezentată de

un medicament este foarte importantă pentru a stabili dacă după administrare se ajunge la o

concentraţie eficientă a substanţei active la locul său de acţiune.

În termeni mai largi, biodisponibilitatea este acea caracteristică a unui medicament

administrat unui organism viu intact care exprimă viteza şi intensitatea cu care acest

medicament pune la dispoziţia organismului principiul activ pe care-l conţine. Exista 3 tipuri

de biodisponibilitate:

1. biodisponibilitate absolută

2. biodisponibilitate relativă şi

3. biodisponibilitate relativă optimă.

Biodisponibilitatea absolută (sau randamentul absolut al absorbţiei) este de obicei

destinată a evalua eficienţa unei căi de administrare în raport cu cea i.v. care este considerată

ca referinţă.

Biodisponibilitatea absolută poate fi măsurată prin compararea cantităţii totale de

substanţă intactă care ajunge în circulaţie după administrarea unei doze cunoscute a

substanţei active din forma farmaceutică respectivă cu cantitatea totală de substanţă activă

care ajunge în circulaţie după administrarea unei doze echivalente din aceeaşi substanţă

activă sub formă de injecţie i.v. (din care absorbţia este totală).

Biodisponibilitatea absolută

concentraţia sanguină a substanţei active obţinute cu preparatul testat;

concentraţia sanguină a substanţei active după administrarea i.v.

Biodisponibilitatea relativă a fost propusă iniţial pentru a aprecia cantitatea relativă a

principiului activ absorbit pe o cale de administrare oarecare în comparaţie cu altă cale, luată

drept etalon în cazul în care nu se poate utiliza calea i.v. În prezent această caracteristică se

foloseşte mai ales pentru a compara între ele performanţele a două forme farmaceutice

identice sau diferite, administrate fie pe aceeaşi cale, fie pe alte căi.

Pentru evaluarea biodisponibilităţii relative nu este suficientă numai compararea

cantităţii totale de substanţă activă din sânge după administrarea celor două forme

farmaceutice ci mai este necesară şi determinarea şi compararea vitezelor de absorbţie a

substanţei active (viteza de punere la dispoziţie) după administrare.

Biodisponibilitatea relativă optimă foloseşte ca termen de comparare pentru forma

farmaceutică a cărei biodisponibilitate se apreciază, o formă farmaceutică de referinţă, care

teoretic este cea mai bună în ceea ce priveşte biodisponibilitatea (sau forma farmaceutică

standard).

Pentru calea orală se consideră că cea mai bună biodisponibilitate o prezintă soluţiile

(deşi uneori acest lucru nu este valabil şi se recomandă o suspensie sau o emulsie). Pentru

calea rectală de exemplu ca formă de referinţă se poate folosi o soluţie administrată rectal

(microclismă).

VI.3. Bioechivalenţa medicamentelor

Legat de biodisponibilitate apare termenul de bioechivalenţă. Echivalenţa

medicamentelor este de mai multe feluri şi ea reprezintă un termen relativ care compară un

medicament cu altul sau cu un ansamblu de condiţii de calitate. Cele mai importante tipuri de

echivalente sunt:

- echivalenţa farmacologică. Două preparate farmaceutice sunt echivalente

farmacologic când conţin molecule chimice diferite de substanţă activă dar

care conduc la aceeaşi activitate farmacologică datorită prezentei „in vivo” a

aceluiaşi substrat molecular activ (ex. sărurile sau esterii unei substanţe

active ca stearat sau estolat de eritromicină sunt echivalente, farmacologic

deoarece „in vivo” generează acelaşi principiu activ).

- echivalenţa chimică. Două medicamente sunt echivalente chimic când

conţin cantităţi egale din aceleaşi principii active şi sunt destinate aceleaşi

căi de administrare (ex. comprimate şi capsule).

- echivalenţa farmaceutică. Două medicamente sunt echivalente farmaceutic

când sunt formulate în acelaşi tip de formă farmaceutică, în doze identice

din acelaşi principiu activ şi care răspund exigenţelor normelor de calitate

din farmacopee, chiar dacă adjuvanţii inerţi, (sau excipienţii) sunt diferiţi.

- bioechivalenţa sau echivalenţa biologică. Două medicamente echivalente

chimic sau farmaceutic sunt bioechivalente când prezintă criterii de

biodisponibilitate identice (viteza şi cantitatea) la acelaşi individ, în aceleaşi

condiţii experimentale în doză unică sau în doză repetată. Bioechivalenţa

exprimă deci valoarea egală biofarmaceutică a două preparate ce conţin

aceeaşi substanţă activă în acelaşi dozaj, în aceeaşi formă de prezentare sau

în forme de prezentare diferite dar administrate pe aceeaşi cale.

- echivalenţa clinică sau terapeutică. Medicamentele echivalente

farmacologic, chimic sau farmaceutic, care conduc pentru o posologie

identică la aceeaşi eficacitate terapeutică controlată la un individ sunt

echivalente clinic. Echivalenţa terapeutică este prezentată de două

medicamente bioechivalente având aceeaşi substanţă activă, care se

manifestă la aceeaşi doză prin aceeaşi activitate şi/sau toxicitate.

S-a stabilit că postulatul admis până nu de mult conform căruia totalitatea principilor

active conţinute într-o formă farmaceutică sunt disponibile organismului căruia îi sunt

administrate este complet depăşit, fiind infirmat de datele experimentale şi de observaţiile

clinice.

Mai mult s-a observat că medicamente cu aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă a

substanţei active, în aceeaşi formă farmaceutică deci medicamente echivalente chimic şi

farmaceutic nu oferă o bioechivalenţă (adică o biodisponibilitate comparabilă) şi o

echivalenţă terapeutică apărând cazurile de neechivalente, cu efecte nedorite, putând duce fie

la subdozaj fie la supradozaj.

Rolul farmacistului este acela de a evita aceste situaţii şi el poate interveni, cunoscând

factorii care pot modifica absorbţia unui principiu activ din forma farmaceutică (deci

biodisponibilitatea) printr-o formulare şi o preparare corespunzătoare.

Bioechivalenţa are o importanţă deosebită şi în cazul când este nevoie ca un

medicament să fie înlocuit cu altul.

VI.4. Determinarea biodisponibilităţii

Determinarea biodisponibilităţii este necesară atunci când o substanţă nouă este

prelucrată într-o formă farmaceutică sau când se realizează un nou preparat cu o substanţă

activă cunoscută. Probleme speciale de biodisponibilitate au substanţele active cu interval

terapeutic îngust, şi cu o resorbţie digestivă scăzută, cele care suferă efectul primului pasaj

sau cele care se elimină repede.

Ideal, pentru evaluarea biodisponibilităţii ar trebui stabilit răspunsul clinic al unui

pacient sau determinată cantitatea de medicament la locul de acţiune la anumite intervale de

timp după administrare.

Totuşi, cu excepţia câtorva răspunsuri clinice (viteza bătăilor inimii, presiunea

sanguină, electrocardiogramele) o măsurare cantitativă corectă a răspunsului clinic al

medicamentului este greu de realizat sau chiar nepracticabilă.

De asemenea, măsurarea concentraţiei medicamentului la locul (locurile) de acţiune

este în general imposibilă deoarece fie că nu se cunoaşte cu precizie acest loc, fie că deşi el

este cunoscut, măsurarea concentraţiei medicamentului la acest punct este impracticabilă.

Metodele de evaluare a biodisponibilităţii utilizate în prezent pornesc de la presupunerea că

măsurarea concentraţiei substanţei medicamentoase într-un fluid al organismului (de obicei

plasma sanguină, urina sau ocazional saliva) după o perioadă de timp de la administrare într-o

formă farmaceutică, poate fi corelată cu eficacitatea clinică a medicamentului în tratarea unei

anumite stări de boală.

Cea mai cunoscută metodă de evaluare a biodisponibilităţii este reprezentarea grafică

a variaţiei sanguine a substanţei active în funcţie de timp.

Dacă se determină biodisponibilitatea unui comprimat administrat per oral, după

administrarea unei doze se iau la diferite intervale de timp egal (ore) probe de sânge şi se

dozează conţinutul în substanţa activă.(figura următoare).

După ce comprimatul a ajuns în stomac şi/sau în intestin şi s-a desfăcut, substanţă

activă se dizolvă şi se absoarbe prin mucoasa gastrointestinală şi trece în sânge. La început

concentraţia în sânge creşte deoarece viteza de absorbţie depăşeşte viteza cu care

medicamentul este îndepărtat din sânge prin distribuţie şi eliminare. Concentraţia creşte până

ce ajunge la un maxim (vârf). Acesta reprezintă nivelul maxim al concentraţiei substanţei

active în sânge după administrarea unei doze şi este atins când viteza de apariţie a substanţei

active în sânge este egală cu viteza de îndepărtare prin distribuţie şi eliminare. Porţiunea

ascendentă a curbei de absorbţie se numeşte faza de absorbţie a curbei.

În continuare, viteza de absorbţie este depăşită de viteza de îndepărtare a substanţei

active din sânge. Este de notat că absorbţia medicamentului nu se opreşte brusc la timpul

vârfului de concentraţie ci continuă şi în porţiunea descendentă a curbei, dar în faza

descendentă, viteza de îndepărtare din sânge a substanţei active depăşeşte viteza de absorbţie

şi concentraţia de substanţă activă din sânge scade (faza de eliminare).

Pe baza curbei concentraţiei sanguine/timp se pot stabili câţiva parametri importanţi

pentru studiile de biodisponibilitate:

- concentraţia minimă eficientă (sau terapeutică) din plasmă. Este concentraţia

minimă ce trebuie atinsă în plasmă pentru apariţia efectului terapeutic sau farmacologic

(variază în funcţie de substanţa activă, de bolnav, de starea de boală);

- concentraţia maximă (de siguranţă) - nivelul maxim de substanţă activă în sânge

deasupra căruia apar efecte toxice sau adverse;

- domeniul terapeutic - un domeniu al concentraţiei substanţei active în sânge în care

se manifestă efectul terapeutic, cuprins între concentraţia minimă eficientă şi concentraţia

maximă.

- debutul (timp de latenţă) timpul cerut pentru apariţia concentraţiei minime eficiente

a substanţei active în sânge.

- durata - timpul în care concentraţia substanţei active în plasmă depăşeşte valoarea

minimă eficientă.

- vârful de concentraţie - concentraţia maximă atinsă de substanţa activă.

- intensitatea - diferenţa dintre concentraţia minimă eficientă şi vârful concentraţiei.

- timpul vârfului de concentraţie - perioada de timp necesară pentru ca substanţa

activă să atingă nivelul maxim de concentraţie.

- aria de sub curbă - este cantitatea totală de medicament aflată în circulaţie după

administrarea unei doze din acea substanţă activă. Totuşi variaţia în valoarea ariei de sub

curbă nu trebuie să reflecte în mod necesar variaţia cantităţii totale de substanţă activă

absorbită ci ea se poate datora şi unor modificări în cinetica de distribuţie, metabolism şi

eliminare a substanţei active.

La aprecierea biodisponibilităţii unui preparat farmaceutic se mai poate utiliza

măsurarea concentraţiei substanţei active intacte şi/sau a metaboliţilor săi în urină.

Colectarea probelor de urină este mai simplă decât prelevarea probelor de sânge. În

plus concentraţia substanţei active intacte şi/sau a metaboliţilor săi în urină este adesea mai

mare decât cea a substanţei active în sânge şi astfel se poate doza mai uşor (mai ales că sunt

prezente cantităţi mai mici de proteine şi alte materiale endogene ce pot interfera).

Determinarea biodisponibilităţii prin determinarea excreţiei urinare se bazează pe

presupunerea că apariţia substanţei active şi/sau a metaboliţilor săi este o funcţie a vitezei şi a

intensităţii absorbţiei substanţei active.

Proporţionalitatea între viteza de excreţie şi concentraţia substanţei active în sânge nu

se respectă în unele cazuri cum ar fi:

1. excreţia substanţei active şi/sau a metaboliţilor săi prin transport activ în tubul renal

distal;

2. caracterul slab acid sau slab bazic al substanţei active şi/sau al metaboliţilor săi în

urină (când viteza de excreţie depinde de pH-ul urinei), sau

3. dependenţa vitezei de excreţie de debitul urinar.

Parametrii importanţi în studiul excreţiei urinare sunt: cantităţile cumulative de

substanţă activă şi/sau de metaboliţi excretate şi viteza la care excreţia are loc.

Pentru a determina biodisponibilitatea absolută a unei substanţe active dintr-o formă

farmaceutică se poate face raportul dintre aria de sub curba obţinută prin urmărirea variaţiei

concentraţiei sanguine a substanţei active - în funcţie de timp pentru forma farmaceutică

respectivă şi aria de sub curba obţinută după administrarea dozei echivalente de substanţă

activă şi absorbţia ei pe cale i.v. la acelaşi subiect.

Aspectul curbelor şi aria de sub curbă pentru o doză dintr-o substanţă activă (1)

administrată per oral şi aceeaşi doză dintr-o soluţie administrată i.v.(2), sunt prezentate în

figura următoare:

Biodisponibilitatea relativă a unui medicament se poate afla făcând raportul dintre

aria de sub curba obţinută după administrarea formei farmaceutice de cercetat şi aria de sub

curba obţinută după administrarea formei farmaceutice standard (ambele preparate conţinând

aceeaşi substanţă activă, în aceleaşi doze, administrate pe aceeaşi cale şi la acelaşi subiect la

timpi diferiţi) şi prin compararea constantelor vitezelor de absorbţie. Pentru aceasta se

determină Cmax, Tmax şi Tlatenţă. În cazul preparatelor farmaceutice absolut echivalente curbele

ce reprezintă variaţia concentraţiei sanguine a substanţei active în funcţie de timp şi/sau cele

care reprezintă excreţia urinară cumulativă a substanţei active şi/sau a metaboliţilor în timp

trebuie să fie superpozabile (adică să aibă acelaşi aspect).

Pentru a înlocui un medicament cu altul trebuie ca ele să aibă acelaşi principiu activ şi

să fie bioechivalente. Regulile ce trebuie respectate la înlocuirea medicamentelor ce conţin

acelaşi principiu activ sunt:

1. verificarea dozei substanţei active;

2. verificarea biodisponibilităţii relative a principiului activ din forma

farmaceutică;

3.verificarea bioechivalenţei celor două forme farmaceutice;

4. verificarea biodisponibilităţii absolute a căii de administrare, dacă aceasta se

schimbă.

Substituirea nu este recomandabilă în următoarele cazuri:

a). când substanţele active au un indice terapeutic îngust;

b). pentru principii active utilizate în tratamentul maladiilor cu morbiditate ridicată ca:

antiaritmice, cardiotonice, antianginoase, antidiabetice;

c). principii active posedând caracteristici fizico-chimice ce nu permit dizolvare

rapidă;

d). pentru medicamente la care raportul dintre cantitatea de excipienţi şi cea de

substanţă activă este mai mare de 5:1;

e). pentru principii active instabile în tractul gastro-intestinal şi care necesită înveliş

de protecţie;

f).pentru principii active ale căror caracteristici farmacocinetice relevă:

- o absorbţie localizată la un anumit nivel al intestinului;

- probleme de absorbabilitate;

- biotransformare hepatică presistemică importantă;

- eliminare prea rapidă care necesită o dizolvare şi o absorbţie accelerata

pentru atingerea de concentraţii sanguine eficace;

- proces de absorbţie şi de eliminare de ordin zero (saturaţie).

g). pentru forme farmaceutice cu eliberare prelungită.

De asemenea nu trebuie înlocuit un medicament deja folosit în mod cronic de către

bolnav şi având efect satisfăcător.

Satisfacerea cerinţelor legale şi recunoaşterea bioechivalenţei plecând de la studierea

biodisponibilităţii în doză unică la subiecţi sănătoşi nu asigură totdeauna biochivalenţa sau

echivalenţa terapeutică a medicamentelor respective în doză unică sau în doze repetate la

bolnavi care pot prezenta variabile fiziopatologice ce duc la modificarea biodisponibilităţii.

Doua produse pot răspunde exigentelor legale (identificarea şi dozarea substanţei

active, puritatea ingredientelor, timpul de dezagregare şi de dizolvare), dar pot să prezinte

diferenţe considerabile „in vivo” la o categorie de bolnavi.

Două loturi din aceeaşi formă farmaceutică pot prezenta probleme de bioechivalenţă

şi datorită modificărilor accidentale ale formulării sau fabricării.

Testele de dezagregare şi dizolvare (teste „in vitro”) nu garantează totdeauna

bioechivalenţa.

Biodisponibilitatea este un parametru foarte important pentru alegerea unei căi de

administrare a unei forme farmaceutice şi a unui medicament de substituţie.

Asigurarea biodisponibilităţii necesită respectarea regulilor stricte într-un protocol

riguros determinat şi ea nu poate fi evaluată decât pe subiecţi perfect sănătoşi. Variaţiile

admise privind echivalenţa vor depinde de factori ca: toxicitate, domeniul terapeutic şi

utilitatea terapeutică a substanţei active. În cazul substanţei active cu un domeniu terapeutic

mare şi la care efectele toxice apar doar la nivele sanguine înalte, preparate echivalente

chimic cu diferenţe relativ mari între curbele de absorbţie în sânge pot fi considerate

satisfăcătoare din punct de vedere terapeutic deşi nu sunt bioechivalente.

În cazul produselor echivalente chimic, care conţin substanţe active care au un

domeniu terapeutic îngust (ex. digoxina) conceptul de bioechivalenţă este de o importanţă

fundamentală, deoarece diferenţe mici în curbele ce reprezintă concentraţia plasmatică a

substanţei active/timp ale preparatelor echivalente chimic pot duce la supradozaj, deci la

efecte toxice, sau la subdozaj deci la ineficienţa terapeutică.

VI.5. Factorii care influenţează biodisponibilitatea substanţei active din formele farmaceutice

Se disting trei categorii mari de factori care influenţează biodisponibilitatea substanţei

active:

1. factori dependenţi de organism (factori fiziologici);

2. factori dependenţi de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active

(factori farmaceutici);

3. factori dependenţi de forma farmaceutică (factori tehnologici).

Influenţa tuturor acestor factori a fost studiată în special în cazul absorbţiei substanţei

active din tubul digestiv, deci pentru preparatele farmaceutice administrate pe cale orală.

Factorii fiziologici cei mai importanţi sunt cei legaţi de calea de administrare şi

respectiv de locul de cedare şi de absorbţie a substanţei active (mărimea suprafeţei de

absorbţie, cantitatea, compoziţia şi pH-ul fluidului intern în care se produce cedarea,

stabilitatea substanţei active în mediul de cedare) şi cei legaţi de pacient (vârsta, starea de

boală).

În cazul administrării orale, mai intervine prezenta altor medicamente sau a

alimentelor ce pot interfera cu absorbţia substanţei active, viteza de evacuare a stomacului şi

motilitatea intestinală, metabolismul hepatic.

Factorii specifici substanţei active (factori farmaceutici sau fizico-chimici) se referă în

special la solubilitate şi la viteza de dizolvare în apă; la constanta de disociere (pka) şi la

coeficientul de partaj lipide/apă, la stabilitatea chimică a substanţei medicamentoase în

fluidele de cedare şi la complexarea acesteia cu alţi constituenţi ai medicamentului.

Factori tehnologici sunt cei legaţi de forma farmaceutică şi se referă la tipul de formă

farmaceutică din care substanţa medicamentoasă este eliberată, la prezenţa unor excipienţi ce

pot modifica cedarea, la unii parametri tehnologici, la vârsta preparatului şi la condiţiile de

păstrare.

Farmacistul poate optimiza biodisponibilitatea, respectiv răspunsul terapeutic al

medicamentelor influenţând punerea la dispoziţia organismului, respectiv eliberarea şi

dizolvarea substanţei active dintr-o formă farmaceutică administrată extravasal, prin

controlarea factorilor specifici substanţei active (factori farmaceutici) şi factorilor

tehnologici.

Astfel se poate alege:

- starea fizică: mărimea particulelor de substanţă solidă, forma cristalină sau cea

amorfă, starea anhidră sau hidratată a substanţei active;

- starea chimică: derivatul sau forma chimică optimă a substanţei active pentru

absorbţie (acid, baze, sare, ester, eter, complex);

- forma farmaceutică (soluţie, suspensie, comprimat etc.);

- substanţele auxiliare cele mai adecvate (solvenţi, vehicule, excipienţi, coloranţi,

aromatizanţi, stabilizanţi);

- tehnologia de preparare corespunzătoare, care să ducă la o biodisponibilitate optimă

a substanţei active.

VI.5.1. Factorii care depind de substanţa activă

Rolul substanţei active în biodisponibilitate este deosebit de important. Pentru

asigurarea unui efect terapeutic cert al unui medicament nu este întotdeauna suficient ca

substanţa activă să îndeplinească condiţiile de calitate tradiţionale înscrise în farmacopee sau

norme interne (identificare, puritate, dozare, stabilitate). Cercetările recente au demonstrat că

unele variaţii ale proprietăţilor fizico-chimice considerate nesemnificative până nu de mult,

pot modifica mai mult sau mai puţin efectul farmacologic al unei substanţe active. În cazul

preparatelor administrate pe cale orală, coeficientul de solubilitate şi viteza de dizolvare a

substanţei active sunt proprietăţi care influenţează în mod deosebit absorbţia şi respectiv

disponibilitatea biologică a medicamentului. Orice substanţă pentru a fi absorbită trebuie să

se afle dizolvată în fluidul de la locul de absorbţie. Pentru substanţele uşor solubile, fie că se

administrează sub formă de soluţie, fie că se dizolvă după eliberarea lor din forme

farmaceutice (suspensie, pulbere, capsule gelatinoase, comprimate) biodisponibilitatea este

influenţată în special de viteza cu care moleculele dizolvate migrează spre locul de absorbţie,

de viteza şi gradul de absorbţie prin mucoasa biologică şi de proporţia în care substanţa activă

este metabolizată în timpul trecerii prin bariera gastrointestinală şi/sau prin ficat.

În cazul substanţelor solide greu solubile biodisponibilitatea este influenţată în special

de viteza de dizolvare. Ecuaţia vitezei de dizolvare a particulelor sferice, când procesul de

dizolvare este controlat de difuziune şi nu este implicată nici o reacţie chimica (acesta fiind

cazul majorităţii substanţelor medicamentoase) este dată de ecuaţia Noyes-Whitney:

în care:

- constanta vitezei de dizolvare se exprima prin relaţia

unde:

= coeficientul de difuziune (direct proporţional cu temperatura şi invers

proporţional cu vâscozitatea);

= grosimea stratului de difuziune;

= volumul de lichid de dizolvare;

= suprafaţa de solid în contact cu mediul de dizolvare;

= concentraţia la saturaţie a substanţei active (sau solubilitatea sa) în stratul de

difuziune;

= concentraţia substanţei active în tot volumul de suc gastric sau duodenal la un

moment dat.

Conform acestei ecuaţii, o creştere a suprafeţei efective a particulelor solide, realizată

prin micşorarea dimensiunilor acestora, va mări viteza de absorbţie.

De aici importanţa pe care o are mărimea particulelor în biodisponibilitate. Au fost

puse în evidenţă o serie de cazuri în care gradul de diviziune al unei substanţe încorporată

într-o formă farmaceutică joacă un rol primordial în activitatea terapeutică a medicamentului.

Dintre substanţele a căror biodisponibilitate creşte prin micşorarea dimensiunilor particulelor

se pot cita: griseofulvina, sulfadiazina, fenotiazina, tolbutamida, spironolactona, aspirina,

digoxina, indometacinul. S-a demonstrat că griseofulvina îşi dublează absorbţia, respectiv

biodisponibilitatea prin reducerea dimensiunii particulelor de la 10 µm la 2,7 µm - fiind

necesare doze de 0,25 în loc de 0,50 g pentru a se obţine aceleaşi nivele sanguine după

administrare orală. Pulberile cu particule de dimensiuni mici şi de ordinul micronilor, se

numesc pulberi micronizate, iar particulele respective se numesc microparticule.

De obicei prin micşorarea dimensiunilor particulelor se măreşte şi toleranţa substanţei

active de ex. aspirina care sub formă de particule foarte fine dă mai rar hemoragii gastrice.

Sunt însă şi cazuri când particulele mici dau efecte secundare toxice datorită absorbţiei

crescute şi deci depăşirii pragului terapeutic maxim. Este situaţia nitrofurantoinei, care

administrată sub formă de microparticule în comprimate per orale dă greţuri, vărsături, în

schimb particule mai mari (în jur de 150 µm) reduc tulburările gastro-intestinale, absorbindu-

se totuşi în cantităţi suficiente pentru a-şi exercita activitatea antibacteriană.

Medicamentele care trebuie să acţioneze local ca antiseptice intestinale sau

antihelmintice şi care nu trebuie să se absoarbă, se recomandă să se administreze sub formă

de particule mai mari (în jur de 100 µm).

Este posibilă şi situaţia inversă, adică reducerea dimensiunii particulelor de substanţă

activă să micşoreze biodisponibilitatea. Unele substanţe hidrofobe, în timpul mărunţirii se pot

încărca cu sarcini electrostatice sau pot absorbi aer, având din această cauză tendinţa de a se

aglomera în fluidele gastrointestinale, cu consecinţa reducerii capacităţii de umectare şi

respectiv a vitezei de dizolvare şi deci a absorbţiei.

Pentru unele substanţe instabile în suc gastric (penicilina, eritromicina) degradarea

poate fi grăbită prin mărirea vitezei de dizolvare în sucul gastric. Deci micşorarea dimensiunii

particulelor poate produce prin mărirea vitezei de dizolvare, creşterea vitezei de

descompunere şi micşorarea proporţiei de substanţă activă disponibilă absorbită.

Dispersiile solide (sau amestecurile eutectice solide) au fost realizate pentru a se mări

absorbţia unor substanţe greu solubile. Ele constau într-o dispersie microcristalină a unei

substanţe greu solubile (ca de exemplu sulfatiazol) într-o matrice constituită dintr-o substanţă

solidă, solubilă în apă, inertă fiziologic denumită purtător (transportor sau cărăuş). Uneori

aceste dispersii sunt soluţii solide, alteori numai microdispersii de solid în solid. Din

dispersiile solide, după dizolvarea matricei, substanţa greu solubilă este expusă fluidelor

gastrointestinale într-o stare care-i uşurează viteza de dizolvare şi biodisponibilitatea.

O altă caracteristică ce poate influenţa viteza de dizolvare a substanţei active după

eliberarea din forma farmaceutică şi respectiv absorbţia este starea fizică în care se află

(starea cristalină, polimorfismul, forma amorfă sau cristalină, starea anhidră sau hidratată). O

substanţă solidă poate fi amorfă sau cristalină. Aceasta din urmă poate fi anhidră sau hidratată

cu un număr variabil de molecule de apă incluse în structura cristalului. Multe substanţe pot

exista în mai multe forme cristaline cu un aranjament diferit în reţeaua cristalină.

Această proprietate se numeşte polimorfism, iar fiecare formă cristalină a unei specii

de molecule se numeşte polimorf. Polimorfii se obţin prin varierea condiţiilor de lucru

(solvent, temperatură, viteză de răcire). Polimorfii aceleiaşi substanţe au structură chimică,

identică dar prezintă proprietăţi fizice diferite (solubilitate, viteză de dizolvare, stabilitate în

stare solidă proprietăţi optice şi electrice, duritate, presiunea de vapori). Din punct de vedere

al biodisponibilităţii polimorfilor, interesează în mod deosebit solubilitatea respectiv viteza

de dizolvare în sucurile digestive. Dintre substanţele de interes farmaceutic prezintă mai

multe forme polimorfe palmitatul de cloramfenicol, acetatul de cortizon, tetraciclina,

sulfatiazol.

Dintre polimorfii aceleiaşi substanţe, există în anumite condiţii de temperatura şi

presiune o formă stabilă şi una sau mai multe forme metastabile. Polimorful metastabil se

caracterizează printr-un coeficient de solubilitate mai mare în apa, respectiv printr-o absorbţie

crescută comparativ cu polimorful stabil. În timp polimorfii metastabili au tendinţa de a trece

în forma stabilă mai puţin solubilă.

Formele stabile ale unui polimorf se notează cu prima cifră romană iar polimorfii

metastabili în funcţie de ordinea obţinerii lor se notează cu cifrele romane II, III, IV, sau

polimorful stabil primeşte litera a şi cei metastabili literele următoare în ordine alfabetică. În

cazul palmitatului de cloramfenicol există la temperatură şi presiune normală 3 polimorfi:

forma A - polimorf stabil;

forma B - polimorf metastabil;

forma C - polimorf instabil.

În cazul administrării perorale a suspensiei de palmitat de cloramfenicol s-a observat

că prin administrarea unui amestec de polimorfi A şi B s-a mărit absorbţia antibioticului în

sânge. Creşterea concentraţiei plasmatice a cloramfenicolului s-a atribuit unei absorbţii mai

rapide a formei polimorfe metastabile de palmitat de cloramfenicol. În urma dizolvării,

palmitatul este hidrolizat pentru a da cloramfenicol liber care apoi este absorbit. Se pare că

viteza de dizolvare a polimorfului A (stabil) nu este suficient de mare pentru a permite

hidroliza şi absorbţia cloramfenicolului într-o concentraţie care să asigure nivelul terapeutic.

În amestecurile de polimorfi A şi B de palmitat de cloramfenicol se limitează proporţia de

formă A (de obicei până la 10%) pentru a se asigura o biodisponibilitate optimă preparatului

farmaceutic.

Unele substanţe se pot găsi atât în stare cristalină cât şi în stare amorfă. Deoarece

forma amorfă este de obicei mai solubilă, ea se absoarbe cu o viteză mai mare. Este cazul

novobiocinei care în stare amorfă după administrarea per orală a unei suspensii apoase este

absorbită mai rapid decât sub forma cristalină.

În timp într-o suspensie apoasă forma amorfă mai solubilă dar mai instabilă are

tendinţa de a trece în novobiocina cristalizată, cu eficacitate mai mică, datorită vitezei mici de

dizolvare şi de absorbţie.

Starea hidratată. Unele substanţe se pot prezenta fie sub formă de solvaţi (sau hidraţi

când solventul este apa) fie în stare anhidră. În general prin formare de hidraţi şi prin

creşterea hidratării (respectiv a numărului de molecule de apa cu care substanţa se asociază în

cristal) se micşorează solubilitatea şi viteza de dizolvare în apă. În cazul unor substanţe greu

solubile la care viteza de dizolvare limitează biodisponibilitatea, aceste diferenţe duc la

răspunsuri terapeutice diferite. S-a demonstrat că forma anhidră a ampicilinei, mai solubilă în

apă, este absorbită din capsule operculate şi din suspensii per orale într-un grad mai mare

decât forma trihidrat care are o viteză de dizolvare mai lentă. La aceste diferenţe în

biodisponibilitate pot contribui pe lângă starea de solvatare a ampicilinei variaţiile de

formulare din preparatele testate.

Alţi factori fizico-chimici care pot influenţa absorbţia din tractul gastrointestinal.

Un alt factor care influenţează biodisponibilitatea unei substanţe după administrare

per orală este solubilitatea acesteia în stratul de difuziune (soluţia saturată ce înconjoară

fiecare porţiune de substanţă solidă).

În cazul electroliţilor slabi, solubilitatea lor în apa depinde în cea mai mare parte de

pH. Prin utilizarea unei sări alcaline tari a unui acid slab cu o solubilitate crescută se măreşte

pH-ul din stratul de difuziune. Sarea respectivă se va dizolva mult mai rapid şi va difuza către

sucul gastric în care pH-ul este mai mic. Datorită pH-ului scăzut al volumului total al sucului

gastric se va produce precipitarea acidului liber. Acest precipitat este de obicei foarte fin iar

particulele mici formate din molecule neionizate şi umectate având o suprafaţă de contact

mare cu fluidul din stomac se vor dizolva mai repede decât atunci când s-ar administra

substanţele acide ca atare. Redizolvarea rapidă a acidului liber va asigura o soluţie

concentrată de substanţă activă în sucul gastric şi o absorbţie corespunzătoare. Deci luminalul

sodic va fi mai bine absorbit decât acidul feniletilbarbituric la nivelul stomacului.

Viteza de dizolvare şi de absorbţie a aspirinei din comprimate este mărită în prezenţa

unor excipienţi cu reacţie alcalină cum ar fi MgCO3. Tolbutamida sodică dă concentraţii

sanguine mai mari decât tolbutamida după administrare sub formă de comprimate orale.

Aceasta se observă prin scăderea mai rapidă a concentraţiei de zahar în sânge. Dar forma mai

solubilă şi care se absoarbe cu viteză mare are un efect de scurtă durată, concentraţia de zahăr

în sânge crescând din nou la scurt timp după administrare. În schimb după administrarea

tolbutamidei acide se obţine un efect mai bun deoarece deşi concentraţia în zahar în sânge

scade mai încet, această concentraţie scăzută se menţine un timp mai mare. Deci nu totdeauna

o biodisponibilitate mai mare asigură un efect terapeutic optim.

Şi substanţele greu solubile cu reacţie slab bazică îşi măresc biodisponibilitatea prin

înlocuirea cu săruri puternic acide (ex. înlocuirea clorpromazinei cu clorhidrat). În cazul

acestor substanţe, dacă staţionarea în stomac este suficient de mare, substanţa bazică se

transformă în sare solubilă în mediul acid al sucului digestiv şi nu ar mai fi justificată

înlocuirea cu sare solubilă. Aflându-se în stare ionizată, conform teoriei partiţiei în funcţie de

pH, sărurile bazelor slabe nu se vor absorbi la nivelul stomacului ci după ce ajung în

intestinul subţire, unde trec în forma neionizată lipofilă mai uşor absorbabilă prin difuzie

pasivă.

Stabilitatea substanţelor active în sucul digestiv este un alt factor ce poate influenţa

biodisponibilitatea acestora din preparate orale.

Unele substanţe pot suferi hidrolize acide sau enzimatice (ex. penicilina G şi

eritromicina care se degradează în mediul acid din stomac).

Pentru a evita descompunerea acestor substanţe se recomandă acoperirea lor cu

învelişuri rezistente la suc gastric şi care se dizolvă uşor în suc intestinal, obţinându-se aşa

zisa acţiune întârziată.

O metodă alternativă de protejare a substanţei active sensibile la sucul gastric este

administrarea unor derivaţi denumiţi prodroguri.

Aceşti derivaţi chimici ai substanţei active au o solubilitate mică în fluidul gastric,

nefiind astfel expuşi hidrolizei (deci se dizolvă în cantitate minimă), dar ajunşi în intestinul

subţire se dizolvă şi eliberează substanţa activă de bază care este absorbită.

Un exemplu de prodrog este stearatul de eritromicina insolubil în stomac, care se

dizolvă şi disociază în sucul intestinal formând baza liberă care se absoarbe.

Un alt derivat de eritromicină este estolatul de eritromicină - sarea laurilsulfurică a

propionatului de eritromicină. Ea asigură biodisponibilitatea substanţei active în două faze: în

stomac sarea rămâne nedizolvată deci nu se degradează. Ajunsă în intestinul subţire sarea se

dizolvă şi disociază dând esterul - propionatul de eritromicină. În continuare acesta, în

virtutea lipsolubilităţii sale crescute este mai bine absorbit decât baza liberă, eritromicina.

Odată prezent în sânge, propionatul hidrolizează pentru a elibera eritromicina, forma activă a

antibioticului.

VI.5.2. Factorii tehnologici care influenţează biodisponibilitatea

VI.5.2.1. Influenţa formei farmaceutice asupra biodisponibilităţii

Tipul de formă farmaceutică şi metoda de preparare pot influenţa biodisponibilitatea

prin viteza şi gradul în care substanţa activă este eliberată la locul de absorbţie.

Rolul pe care îl are forma farmaceutică în asigurarea disponibilităţii substanţei active

este evident în cazul medicamentelor administrate pe cale orală. Pentru aceste forme

farmaceutice se poate prezenta schematic ordinea etapelor drumului de parcurs de substanţa

activă din momentul administrării până la absorbţia în sânge.

Cu cât numărul etapelor care intervin până la dizolvarea substanţei active în sucurile

digestive (singura formă în care ea devine absorbabilă) este mai mare, cu atât obstacolele în

calea absorbţiei sunt mai multe şi deci probabilitatea de micşorare a biodisponibilităţii este

mai mare.

VI.5.2.2. Influenţa excipienţilor asupra biodisponibilităţii

Substanţele auxiliare sunt folosite în formulare fie pentru a facilita prepararea formei

farmaceutice, fie pentru a mări acceptabilitatea de către bolnav sau pentru a asigura

stabilitatea preparatelor farmaceutice.

În această categorie sunt incluşi excipienţi pentru comprimate, agenţii de suspensie,

agenţii de emulsie, aromatizanţii, coloranţii, stabilizanţii chimici, excipienţii pentru

supozitoare, baze pentru unguente. Deşi excipienţii au fost consideraţi inerţi, prin aceea că nu

au acţiune terapeutică sau biologică proprie şi că nu modifică acţiunea biologică a substanţei

active din forma farmaceutică, astăzi este recunoscut faptul că excipienţii pot influenta viteza

şi/sau gradul de absorbţie a substanţei active. Unele substanţe utilizate ca excipienţi diluanţi

sau aglutinanţi în tablete sau capsule pot micşora biodisponibilitatea substanţei active fie prin

complexare fie prin adsorbţie.

Se semnalează astfel reducerea biodiponibilităţii tetraciclinei prin formare de

complecşi greu solubili cu fosfat de calciu utilizat ca diluant.

S-a mai observat reducerea biodisponibilităţii amfetaminei prin complexare cu CMC-

Na sau a fenobarbitalului prin complexare cu PEG 4000. Uneori înlocuirea unui diluant cu

altul fără a se ţine seama de posibilele influenţe asupra substanţei active poate duce la

fenomenul invers, respectiv la supradozare cu efecte nedorite. Astfel au fost citate cazuri de

intoxicaţii prin folosirea de capsule operculate cu fenitoină - substanţă antiepileptică - în

acelaşi dozaj - dar în care diluantul folosit anterior cu rezultate bune (CaSO 4 dihidratat) s-a

înlocuit cu lactoza. Explicaţia este că între o parte din fenitoină şi CaSO4 se formează un

complex greu solubil ceea ce duce la micşorarea fracţiunii de substanţă activă disponibilă

biologic, cantitate care însă dă efectul terapeutic dorit. În prezenţa lactozei, fracţiunea

biodisponibilă a fenitoinei a fost mai mare depăşindu-se concentraţia maximă admisă în

substanţa activă şi apărând astfel supradozare şi efecte toxice.

Diluanţii pot micşora biodisponibilitatea substanţei active prin adsorbţie. Dacă

adsorbţia este reversibilă se reduce numai viteza de adsorbţie a substanţei active, dar dacă

fenomenul este ireversibil sau dacă substanţa adsorbită este cedată cu o viteză mică se poate

reduce şi proporţia de substanţă activă care ajunge în sânge.

Ex. atapulgitta (silicat din grupa montmorilnitelor) adsoarbe reversibil promazina

micşorând doar viteza de absorbţie a substanţei active în sânge, în schimb cărbunele prin

adsorbţie ireversibilă reduce atât viteza cât şi gradul de absorbţie al acestei substanţe.

Talcul utilizat ca agent de curgere în prepararea comprimatelor poate micşora prin

adsorbţie biodisponibilitatea vitaminei B12.

Substanţele tensioactive (STA) utilizate ca agenţi de emulsie, solubilizanţi,

stabilizanţi pentru suspensii sau agenţi de umectare nu pot fi considerate drept excipienţi

„inerţi” deoarece pot produce fie o creştere fie o descreştere a absorbţiei substanţelor active

prin membranele biologice. În plus ele pot produce modificări semnificative în activitatea

biologică a substanţelor medicamentoase influenţând enzimele metabolice ale acestora,

acţionând asupra legării substanţelor active de proteinele receptoare. După studii pe animale,

care nu se ştie cât pot fi extinse la om, s-au arătat unele posibilităţi prin care STA pot

influenta absorbţia substanţelor active din tubul digestiv.

Surfactanţii (monomeri) cu greutate moleculară mică pot distruge integritatea şi

funcţia unei membrane. Ca urmare se poate mări penetrarea substanţei şi deci absorbţia prin

bariera gastrointestinală.

Inhibarea absorbţiei se poate produce ca o consecinţă a încorporării substanţei active

în micelele surfactantului. Dacă micelele nu se absorb atunci solubilizarea poate duce la

reducerea cantităţii de substanţă activă aflată în soluţie moleculară în sucul gastrointestinal -

aptă pentru absorbţie. Inhibarea absorbţiei substanţei active în prezenţa substanţelor

tensioactive la concentraţia nucleară critică se poate produce în cazul substanţelor care sunt

solubile în sucurile gastrointestinale în absenţa acestora.

Creşterea solubilităţii prin solubilizare micelară poate duce la o dizolvare mai rapidă

şi deci la absorbţie crescută. Concentraţii foarte mari de STA, în exces faţă de cele necesare

pentru solubilizare pot descreşte absorbţia prin descreşterea potenţialului chimic al substanţei

active.

În concentraţii mici STA au acţiune umectantă, cedarea substanţei greu solubile din

comprimate şi capsule gelatinoase tari poate creşte prin introducerea unei STA în formularea

acestora. Reducerea de către surfactant a tensiunii interfaciale solid/lichid va permite

fluidelor din tubul digestiv să aibă o acţiune umectantă mai bună şi să vină mai intim în

contact cu forma farmaceutică solidă. Efectul de umectare poate astfel să ajute penetrarea

fluidelor gastrointestinale în materialul din interiorul capsulei care rămâne adesea compact

după dizolvarea învelişului, sau să reducă tendinţa particulelor de substanţe greu solubile să

se aglomereze în sucurile digestive. În fiecare caz rezultă creşterea suprafeţei efective a

substanţei active în contact cu lichidele gastrointestinale şi se produce creşterea vitezei de

dizolvare şi de absorbţie a principiilor active.

Astfel acţiunea de umectare a tween-ului 80, la concentraţii mai mici decât

concentraţia micelară critică, a dus la creşterea absorbţiei gastrointestinale a fenacetinei din

suspensii apoase, probabil prin prevenirea aglomerării substanţei active.

Se pare că mecanismele prin care STA influenţează absorbţia sunt variate şi foarte rar

va funcţiona un singur mecanism. În cele mai multe cazuri efectul total asupra absorbţiei

implică un număr de diferite acţiuni ale STA (unele având efect contrar asupra absorbţiei) şi

efectul observat va depinde de acela dintre efecte care predomină. Abilitatea unei STA de a

influenţa absorbţia depinde de asemenea de caracteristicile fizico-chimice şi de concentraţia

STA, de natura substanţei active şi de tipul de membrană biologică prin care se face

absorbţia.

Agenţii de mărire a vâscozităţii (utilizaţi în preparate lichide - soluţii sau suspensii) -

pot influenţa în mod diferit biodisponibilitatea. Administrarea unor soluţii sau suspensii

vâscoase poate avea următoarele efecte:

1. micşorarea vitezei de golire a stomacului;

2. descreşterea motilităţii intestinale;

3. descreşterea vitezei de dizolvare a substanţei active;

4. descreşterea vitezei de deplasare a moleculei de substanţă activă dizolvată către

membranele de absorbţie.

Aceste efecte au influenţe diferite asupra absorbţiei substanţei active. Descreşterea

vitezei de dizolvare nu se aplică în cazul soluţiilor, cu excepţia cazului când prin diluarea

soluţiilor în sucul gastrointestinal se produce precipitarea substanţei active.

În cazul suspensiilor ce conţin substanţe active a căror biodisponibilitate este

influenţată de viteza de dizolvare, o creştere a vâscozităţii poate duce la micşorarea acestei

viteze în tubul digestiv. Metilceluloza reduce viteza absorbţiei nitrofurantoinei din suspensiile

apoase datorita celor 4 efecte dar se mai poate produce şi complexarea nitrofurantoinei cu

MC care reduce absorbţia.

Prin mărirea duratei de staţionare în stomac şi încetinirea tranzitului intestinal se poate

prelungi timpul în care substanţa activă se dizolvă, ceea ce duce la creşterea absorbţiei din

suspensii în special pentru soluţiile acizilor slabi cu valoare pka mică.

Deci prin staţionarea un timp mai mare în stomac substanţele cu valoarea pka mică se

vor absorbi mai bine din suspensii cu vâscozitate mare.

Creşterea duratei tranzitului intestinal va favoriza mărirea cantităţii de substanţă

absorbită pentru majoritatea substanţelor active (indiferent de valoarea pka) deoarece

intestinul este locul optim de absorbţie pentru substanţele active.

Se observă că substanţele adjuvante aşa zise inerte pot influenţa în mod variat

absorbţia substanţelor active administrate în forme dozate şi care, se desfac la nivelul tubului

digestiv. Acest lucru este valabil şi pentru formele farmaceutice administrate pe alte căi.

Substanţele auxiliare utilizate ca baze la obţinerea preparatelor dermatologice determină

gradul de penetrare a substanţelor active şi deci biodisponibilitatea acestora, iar excipienţii

pentru supozitoare influenţează cedarea şi resorbţia substanţelor active administrate rectal.

VI.5.2.3. Influenţa tehnicii de preparare a formelor farmaceutice asupra biodisponibilităţii

Procesul tehnologic poate de asemenea influenţa eficacitatea preparatelor

farmaceutice. De multe ori s-a constatat că produse din surse diferite au caracteristici

deosebite. Astfel de comportări inconstante se datorează unor modificări nesemnificative ale

condiţiilor de lucru, care duc la modificarea unor proprietăţi ale substanţei active, greu de

descoperit. S-a observat ca unele operaţii ca granularea sau comprimarea pot duce la

modificări în structura cristalină a substanţei active.

Pentru a evita modificările nedorite este necesar un studiu amănunţit al tuturor fazelor

de lucru urmărindu-se modul în care se transformă materiile prime în medicamente.

VI.6. Influenţa timpului de administrare asupra biodisponibilităţii şi efectului terapeutic al medicamentelor. Cronofarmacologia

Cercetările din ultimii 20 de ani au arătat că cinetica şi efectul unui medicament pot

varia în funcţie de momentul administrării lui. Astfel s-a născut un nou domeniu de cercetare

- cronofarmacologia.

Cronofarmacologia poate fi definită ca studiul:

1. variaţiilor periodice şi previzibile în farmacocinetică şi efectul medicamentelor în

funcţie de timpul biologic al administrării lor;

2. mecanismelor responsabile de variaţiile temporale observate în farmacocinetică şi

în farmacodinamie şi

3. efectelor medicamentelor asupra bioritmurilor.

În cronofarmacologie apar definiţii şi concepte noi cum ar fi:

Cronofarmacocinetica sau cronocinetica unei substanţe medicamentoase desemnează

variaţiile ritmice ale parametrilor ce caracterizează biodisponibilitatea unui medicament,

metabolismul sau eliminarea sa în urină, fecale, transpiraţie, salivă sau pe altă cale.

Cronoestezia reprezintă ritmurile circadiene ale susceptibilităţii sistemului ţintă la un

agent chimic.

Cronoenergia, care corespunde la schimbările circadiene ale efectului

medicamentului (atât efectele dorite - cronoeficacitate, cât şi cele nedorite - cronotoleranţă).

Cronoenergia unui medicament rezulta atât din cronoestezia biosistemelor ţintă, cât şi

din cronocinetica medicamentului respectiv. Acrofaza, respectiv momentul din zi în care se

observă efectul maxim al reacţiei cronoenergiei, nu corespunde în mod necesar cu timpul

concentraţiei plasmatice maxime a substanţei active considerate.

Cronoterapia consta în folosirea faptelor ţi conceptelor ce se desprind din

cronofarmacologie pentru optimizarea unui tratament medicamentos.

S-a demonstrat că programând ora de administrare a unui medicament în funcţie de

datele cronofarmacologice, este posibilă creşterea efectului terapeutic şi/sau diminuarea

efectelor nedorite.

VI.6.1. Eliberarea substanţei active din formele farmaceutice în funcţie de periodicitatea condiţiilor fiziologice

Cedarea substanţei active din forma farmaceutică poate fi influenţata de periodicitatea

condiţiilor fiziologice ale organismului, precum modificările de temperatură corporală în

cursul celor 24 de ore. Dependent de regiunea corporală la nivelul căruia se efectuează

determinările, diferenţele de temperatură sunt între 0,5-2°C. Temperatura rectală minimă se

înregistrează la ora 6 dimineaţa, iar valoarea maximă între orele 18-20. Administrarea unor

supozitoare la aceste ore diferite duce la o rezorbţie variabilă. Pentru asigurarea unei

biodisponibilităţi constante pe tot parcursul zilei se recomandă folosirea, pentru aceeaşi

substanţă activă, de excipienţi diferiţi, cu punct sau interval de topire mai scăzut pentru

administrarea în cursul dimineţii şi cu punct sau interval de topire mai ridicat pentru

supozitoarele administrate după amiaza sau seara.

Anumite mişcări ritmice ce se pot produce diferit în stare de veghe sau de somn pot

afecta eliberarea substanţei active din unele preparate farmaceutice. Astfel acţiunea de

forfecare exercitată asupra unguentelor oftalmice prin clipire la aplicare oculară este intensă

în stare de veghe (5-10 bătăi pe minut) şi nulă noaptea - în timpul somnului.

VI.6.2. Variaţiile temporale ale absorbţiei, transportului, metabolismului şi eliminării substanţei active

După eliberarea substanţei active din forma farmaceutică, farmacocinetica sa va fi

mult influenţată de ritmurile biologice ale nictemerei (ritmurile circadiene), ale lunii sau

anului.

Se cunoaşte puţin despre variaţiile temporale ale pasajului prin membrane sau ale

legării substanţei medicamentoase de proteinele plasmatice.

Studiile experimentale au arătat că difuzia pasivă a lidocainei prin membrana

eritrocitelor se face mai rapid în perioada fazei de activitate decât în timpul repausului

organismului iar legarea de proteinele plasmatice este mai importantă la sfârşitul după

amiezii şi seara.

Absorbţia medicamentului variază în funcţie de timpul de administrare în cazul

substanţelor active puţin solubile (indometacin, fenilbutazonă), pe când în cazul substanţelor

solubile (fenazona) variaţiile sunt minime.

Absorbţia medicamentelor cu eliberare prelungită va fi mai mare la începutul

perioadei de activitate şi mai lentă după 12 ore.

Dintre factorii fiziologici care influenţează absorbţia medicamentelor administrate

oral mai importanţi sunt: variaţiile circadiene ale golirii stomacului, ale motilităţii intestinale

şi ale debitului sanguin intestinal.

Golirea stomacului se face mai repede dimineaţa decât seara, deci majoritatea

substanţelor active care se absorb prin difuzie pasivă se vor absorbi mai uşor dimineaţa, pe

când cele care se absorb prin transport activ şi cele care se dizolvă lent au o absorbţie scăzută

în timpul dimineţii.

Tranzitul intestinal este de două ori mai rapid în timpul zilei decât noaptea.

Debitul sanguin intestinal este de două ori mai rapid în perioada de activitate şi

excreţia biliară este de asemenea mai mare în această perioadă. Metabolismul hepatic este şi

el supus variaţiilor temporale, ceea ce explică diferenţele observate în efectele farmacologice

ale unor substanţe medicamentoase metabolizate la nivelul ficatului.

Variaţiile circadiene în cinetica medicamentoasă se pot de asemenea explica în parte

prin prezenţa ritmurilor biologice în funcţia renală. pH-ul urinar este crescut la sfârşitul serii

şi noaptea (cca. 7) şi ajunge la minimum (5) la trezire. Deci medicamentele acide vor fi

excretate mai repede seara decât dimineaţa.

VI.6.3. Periodicitatea acţiunii medicamentului

Bioritmurile intervin în activitatea unui medicament, administrarea aceleaşi doze

dintr-o substanţă activă la momente diferite ale zilei putând avea efecte foarte diferite. Există

pentru anumite substanţe medicamentoase, intervale de administrare cu acţiune maximă

(intervale optime terapeutice). Un timp de administrare corect, adică la momentul cel mai

potrivit din punct de vedere al reactivităţii organismului, este foarte important pentru

farmacoterapie. În general omul prezintă o sensibilitate mai mare faţă de medicamente

dimineaţa, comparativ cu orele serii. Odată cu variaţiile circadiene de activitate, fluctuează şi

pragul terapeutic inferior şi superior, aşa numita „fereastră terapeutică”.

În cazul preparatelor retard (cu acţiune prelungită) daca se asigură medicamentului o

cedare constanta fără a se ţine seama de bioritmicitate, pot apărea variaţii ale cedării

substanţei active cu repercursiuni asupra efectului terapeutic.

Pentru evitarea variaţiilor în doza terapeutic utilă disponibilă după administrare, în

prezent se prepară forme farmaceutice la care dozajul diferă dependent de momentul din zi

când urmează să se facă administrarea.

Există deja preparate industriale, în ambalaje speciale, care ţin seama de calendarul

administrării şi care pe ambalaj poartă specificaţia „În concordanţă cu bioritmul”.

Eufilina, sub forma de capsule operculate, este eliberată în unele preparate cu

indicaţia: „A se administra dimineaţa o capsulă, seara două capsule”.

Prin dezvoltarea sa şi prin datele experimentale furnizate, cronofarmacologia tinde să

devină parte integrantă a practicii medicale şi farmaceutice, făcând posibilă o utilizare mai

raţională şi mai lipsită de riscuri a medicamentelor.

VII. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR DUPĂ PRESCRIPŢIE MEDICALĂ

Eliberarea medicamentelor se face pe baza prescripţiilor medicale sau la cererea

bolnavilor. Se eliberează la cerere unele preparate oficinale şi specialităţile farmaceutice din

categoria aşa numitelor medicamente familiale sau produselor OTC (over the counter), adică

a medicamentelor în afara celor etice, stabilite de forurile competente şi pentru care trebuie să

existe recomandarea scrisă a medicului.

Preparatele magistrale se eliberează numai pe baza reţetei dată de către medic.

VII.1. Reţeta

Reţeta (ordonanţa sau prescripţia medicală) este o dispoziţie scrisă care precizează

medicaţia şi reprezintă mijlocul de legătură cel mai important între medicul care a consultat

bolnavul, a stabilit diagnosticul şi tratamentul şi farmacistul care urmează să prepare

medicamentul prescris, dacă este o formulă magistrală, şi să-1 elibereze bolnavului.

Reţeta este o blanchetă de hârtie, un formular tip de anumite dimensiuni, prevăzut cu

un antet tipărit în care trebuie completat numele instituţiei sanitare în care s-a efectuat

consultul medical şi datele referitoare la bolnav.

Această parte a reţetei se numeşte Superscriptio.

Formularea corectă de către medic a unui medicament magistral, care urmează după

completarea antetului, are următoarele părţi componente:

1. Invocatio: Rp. (recipe = ia, primeşte, să se ia)

2. Praescriptio: formula medicamentului respectiv, cu componentele scrise una sub

alta, în limba română sau latină, în ordine crescândă a cantităţilor care sunt precizate în

dreptul fiecărui component. Este necesar ca substanţele să se scrie sub denumirea oficializată

de farmacopee, fie numai în limba latină, fie numai în limba română, şi fără prescurtări care

ar putea crea confuzii.

3. Subscriptio: este partea reţetei ce cuprinde indicaţia dată de medic farmacistului

asupra formei farmaceutice ce se prepară din ingredientele respective şi de obicei este

reprezentată de prescurtările: M. f. (misce fiat = amestecă şi prepară) sau M.S.A. (misce

secundum artae - amestecă după artă), urmate de forma farmaceutică respectivă, iar în cazul

unei forme farmaceutice care se eliberează în mai multe doze unitare, după indicarea formei

mai urmează alte indicaţii cum ar fi: D.t.d. (detur tales doses = dă asemenea doze) Nr. x.

4, Instructio (signatura) reprezintă instrucţiuni importante privind modul de.

întrebuinţare şi se adresează atât farmacistului, prin termenii D. S. Int. sau D. S. Ext. (detur

signatur = dă sub semnătură intern sau extern) cât şi bolnavului căruia i se precizează

frecvenţa dozelor şi modul de administrare (de exemplu de 3 ori pe zi câte o linguriţă după

mese).

5. Adnotatio: o parte separată a reţetei care reprezintă adnotările făcute de farmacist

este constituită din ştampila farmaciei, număr de înregistrare, preţul şi eventual substanţele

adăugate sau modificările impuse de tehnologia de preparare.

Toate reţetele trebuie să aibă data întocmirii de către medic, semnătura şi parafa

acestuia şi ştampila unităţii unde îşi desfăşoară activitatea.

Dacă bolnavului i se prescriu mai multe medicamente, ele pot fi trecute pe acelaşi

formular, cu numere de ordine, fiecare constituind o reţetă separată cu toate părţile ei.

Preparatele prescrise pe reţete se obţin în farmacie, la receptură şi efectuarea lor cere

din partea farmacistului atât cunoaşterea proprietăţilor substanţelor prescrise, a modului de

realizare a formei farmaceutice, cât şi stabilirea corectitudinii medicaţiei prescrise în funcţie

de starea bolnavului.

Referitor la modul de formulare a medicamentului, farmacistul poate evidenţia unele

fenomene ca: sinergism de acţiune, interreacţii, incompatibilităţi farmaceutice, alergie,

toleranţă naturală sau dobândită.

VIL2. Doze. Verificarea dozelor pentru substanţele foarte active, substanţele toxice şi stupefiante

Farmacistul are un rol important în verificarea dozelor substanţelor active prescrise în

forme farmaceutice, verificare necesară pentru a se evita riscul supradozării.

Posologia unui medicament depinde atât de acţiunea substanţei medicamentoase cât şi

de factorii fiziologici, legaţi de bolnav şi de maladia de tratat.

Orice substanţă activă, pentru a avea efectul terapeutic dorit trebuie să se afle în

organism într-o anumită concentraţie, şi pentru aceasta se administrează într-a anumită doză,

prelucrată într-o formă farmaceutică.

Sunt medicamente care se administrează deodată („in dosis plena”) - este cazul

purgativelor. În alte cazuri medicaţia este prevăzută pentru mai multe zile, de aceea

preparatul farmaceutic conţine mai multe doze. Cantitatea totală de preparat prescris depinde

de numărul total de doze, respectiv de numărul de zile pentru care a fost prescris, de numărul

de doze pentru o zi şi de mărimea fiecărei doze.

Pentru fiecare substanţă medicamentoasă există o anumită cantitate minimă care

produce apariţia unui efect terapeutic. Această cantitate se numeşte „doza minimă utilă” sau

„doza liminară” (DE25 sau doza care produce efect terapeutic la 25% din subiecţii trataţi).

Crescând cantitatea de medicament administrat şi absorbit, efectul terapeutic creşte şi

devine optim când se administrează o doză „utilă medie” sau „terapeutică” (DES50 sau doza

care produce efect terapeutic la 50% din pacienţi).

Există însă o cantitate maximă care dacă este depăşită poate să producă efecte

secundare nedorite.

Această limită superioară a cantităţii de substanţă activă care poate fi administrată

pentru a se evita efectele secundare se poate referi la o singură doză - denumită doză

terapeutică maximă pentru o dată sau la doza terapeutică maximă pentru 24 de ore (doza

maxima „pro die”).

Pentru fiecare substanţă activă, valorile cuprinse între doza minimă utilă şi doza

terapeutică maximă reprezintă domeniul (zona) terapeutic(ă) sau maniabil(ă).

Dependent de doza utilă, respectiv de cantitatea de substanţă activă la care apare

efectul terapeutic dorit, substanţele medicamentoase se împart în:

- substanţe toxice - cu doze terapeutice foarte mici (de ordinul miligramelor sau

zecimilor de miligram) şi cu o zonă maniabilă foarte îngustă, de unde pericolul apariţiei

efectelor toxice. Substanţele toxice se păstrează la „Venena” - dulap închis cu cheie şi

recipientele respective sunt prevăzute cu etichete cu inscripţie albă pe fond negru şi cu

menţiunea „atenţie otravă”.

- „Stupefiantele” reprezintă o categorie aparte de substanţe active sau de produse

farmaceutice care produc obişnuinţă prin inhibarea centrilor nervoşi. Deşi au doze utile mai

mari decât substanţele toxice, stupefiantele se păstrează în dulapul „Venena” fiind etichetate

la fel (inscripţie albă pe fond negru).

- substanţe foarte active - cu doze utile de ordinul centigramelor - se păstrează în

dulapul „Separanda” şi se etichetează cu inscripţie roşie pe fond alb.

- substanţe active (obişnuite, anodine) cu doza utilî de ordinul zecimilor de gram,

uneori putând depăşi un gram; aceste substanţe se păstrează în dulapuri obişnuite sau pe

rafturi în oficină, în recipiente având etichete cu inscripţia neagră pe fond alb.

În F.R. X sunt trecute într-un tabel dozele terapeutice uzuale şi cele maxime pentru

adulţi ale produselor farmacologic active înscrise ca monografii (substanţe active, produse

vegetale şi unele preparate farmaceutice) pentru o dată şi pentru 24 de ore.

Dozele sunt exprimate în general în grame sau ml, iar în cazul dozelor mici şi foarte

mici sunt folosite ca unităţi de măsură miligramul sau microgramul. Dacă este cazul, dozele

sunt exprimate în unităţi internaţionale.

Dozele terapeutice uzuale ale majorităţii produselor medicamentoase nu sunt strict

delimitate, şi sunt stabilite de cel care prescrie medicamentul în funcţie de unele caracteristici

ale bolnavului. F.R. consideră că valorile dozelor utile înscrise în tabel sunt orientative.

Dozele terapeutice maxime (cele mai mari doze terapeutice suportate de majoritatea

pacienţilor fără apariţia unor fenomene toxice) sunt mai precis delimitate şi nu trebuie

depăşite decât în cazul în care prescripţia medicala specifică „sic volo”.

Pentru unele produse practic netoxice, s-au înscris în tabel numai dozele terapeutice

uzuale. Dozele sunt diferenţiate în funcţie de calea de administrare (p.o., i.v., i.m.) iar la

observaţii când este cazul, sunt prevăzute unele caracteristici privind posologia (doza de atac,

dozaj progresiv, interval minim între doze, dozaj diferit în funcţie de indicaţii ş.a.).

Dozele pentru copii sunt diferite de cele ale adulţilor. Pentru calcularea dozelor la

copii se pot folosi diferite formule, fie în funcţie de vârstă, fie în funcţie de masa corporală,

fie dependent de suprafaţa totală a corpului.

Vârsta copilului este parametrul cei mai imprecis pentru calcularea dozelor.

De aceea formula lui Young pentru aflarea dozei maxime la copii în funcţie de vârstă

(A) - înscrisă în F.R. IX, respectiv:

nu mai figurează în FR X.

Nici raportarea dozei pe Kg/masă a adultului la masa corporală a copilului nu este

satisfăcătoare, ducând în general la subdozaj pentru sugar şi copilul mic şi la supradozaj

pentru noul născut.

Pentru calcularea unor doze terapeutice cât mai adecvate s-au propus formule în care

sunt incluşi mai mulţi factori: vârstă, suprafaţă, masă corporală. Conform F.R. X aceste

formule au caracter orientativ şi nu pot fi aplicate la nou născut sau la sugar, fiind utile în

general după vârsta de 1 an.

Pentru copii de peste 2 ani se poate folosi formula lui Clark care ţine seama de masa

corporală a copilului şi anume:

, în care:

d = doza terapeutică pentru copil;

D = doza terapeutică pentru adult;

G = masa corporală a copilului (în Kg);

F = factor de corecţie a masei corporale:

2 pentru masa corporală 10 - 16 Kg

1,5 pentru masa corporală sub 36 kg

1,25 pentru masa corporală sub 56 kg

O formulă mai precisă de calcul (indicată de F.R. X) care are în vedere raportul

suprafeţelor şi al maselor corporale ale copilului şi adultului şi permite calcularea dozei

copilului pe Kg masa corporală, este:

, în care:

d = doza terapeutică pe Kg masă corporală la copil

D = doza terapeutică pe Kg masă corporală la adult

S = suprafaţa corporală la copil (m2)

m = masa corporală la adult (Kg)

1,73 = suprafaţa corporală la adult (m2)

70 = masa corporală la adult

Calcularea dozei pentru copil folosind suprafaţa corporală, se efectuează cu ajutorul

unor tabele (nomograme) în care sunt înscrise înălţimea şi masa corporală a copilului, din

care se obţin suprafaţa corporală şi procentul pe care aceasta îl reprezintă în raport cu

suprafaţa corporală a adultului.

Doza pentru copil reprezintă acelaşi procent din doza pentru adult ca şi suprafaţa sa

corporală faţă de cea a adultului:

, în care:

d = doza copil,

D = doza adult.

Calcularea dozelor după suprafaţa corporală poate fi folosită toata viaţa - deoarece

multe din procesele fiziologice sunt în relaţie strânsă cu suprafaţa corporală. Aplicarea acestei

teorii la sugar nu poate fi generalizată pentru orice medicament.

O atenţie deosebită se acordă calculării dozelor pentru nou născuţi, care sunt mult mai

supuşi riscurilor depăşirii de doze.

Posologia pentru noii născuţi la termen (0-1 lună) şi mai ales pentru prematuri este

foarte mult individualizată şi de aceea dozele uzuale pentru noii născuţi în vârstă de până la o

lună sunt de obicei înscrise în tabele.

Medicamentele curent folosite la noii născuţi sunt limitate ca număr, datorită

sensibilităţii sugarilor în primele luni la multe substanţe medicamentoase precum şi lipsei

informaţiilor privind eficacitatea şi posologia în cazul unora dintre acestea.

Bătrânii au de asemenea doze terapeutice mai mici decât adulţii. Aceasta se datoreşte

în special variaţiilor volumelor de lichide la subiecţii vârstnici. Datorită diminuării progresive

a eficacităţii funcţiei renale, eliminarea unui medicament va fi cu atât mai încetinită, cu cât

excreţia renală reprezintă un procent mai important al eliminării totale a medicamentului.

Pentru medicamentele eliminate prin filtrare glomerulară, doza de întreţinere scade

progresiv de la 30 la 90 de ani.

Posologia unui medicament trebuie de asemenea adaptată unor anumite stări

anormale: la pacienţi renali, la cei hepatici sau la persoane obeze.

Uneori medicul poate prescrie şi doze mai mari decât dozele maxime indicate de F.R.

X dar în acest caz va menţiona pe reţetă, în dreptul substanţei şi cantităţii respective „sic

volo!”. În cazul depăşirii dozelor maxime fără această menţiune, farmacistul este obligat să

reducă doza la cea maximă din farmacopee, făcând modificarea pe prescripţie şi semnând.

Substanţele şi produsele stupefiante au un regim foarte strict privind eliberarea. Ele se

dau numai pe reţete prescrise pe formulare speciale, numerotate şi prevăzute cu timbru sec

completate corect, cu cerneală sau pix, fără ştersături.

Reţeta cu timbru sec este o reţetă cu ştampilă în relief, cu o evidenţă strictă.

Datorită pericolului toxicomaniei, cantitatea totala de produs sau substanţă stupefiantă

prescrisă pe o reţetă nu trebuie să depăşească doxa maximă de F.R.X calculată pentru 3 zile.

Valabilitatea prescripţiilor cu stupefiante este de maximum 7 zile de la data emiterii.

Preparatele magistrale neridicate în termen de 5 zile nu se mai eliberează şi se propun a fi

distruse. În cazuri excepţionale se pot prescrie cantităţi mai mari de stupefiante (pentru 10-15

zile) pe reţete eliberate pe baza unui certificat şi a autorizaţiei date de foruri sanitare

superioare.

Există o legislaţie stricta privind modul de înregistrare şi de păstrare a acestor acte şi a

reţetelor respective, precum şi de urmărire a eliberării de produse stupefiante în farmacie,

putându-se justifica în orice moment consumul stupefiantelor. Se asigură astfel folosirea

medicaţiei numai în scopul ameliorării durerilor şi se evita riscurile toxicomaniei.

Toxicomania sau dependenţa, fenomen ce reprezintă un pericol social, se

caracterizează prin dorinţa nestăpânită de a consuma medicamentul, prin creşterea dozei

datorită fenomenului de obişnuinţă.

Dependenţa de anumite droguri are caracter complex psihic şi fizic, toxicomanul

prezentând grave tulburări psihice şi somatice la întreruperea tratamentului.

VIII. SOLUŢII MEDICAMENTOASE

VIII.1. Generalităţi

O soluţie poate fi definită ca un amestec omogen intim, de două, sau mai multe

componente, care formează o singură fază. Componenta care determină faza soluţiei (starea

sa de agregare) se numeşte „solvent” şi de obicei se află în proporţia cea mai mare în sistem

(deşi sunt şi excepţii, când solventul se află în proporţie mai mică, cum este cazul siropurilor,

soluţii apoase concentrate de zahăr). Cealaltă componentă (pot fi mai multe) se numeşte

„solvat” sau „solut” şi se află dispersată ca molecule sau ioni printre moleculele solventului,

este deci dizolvată în solvent. Contrar sistemelor disperse eterogene, soluţiile se

caracterizează prin aceea că multe din proprietăţile fizice ale substanţei ce urmează a fi

dizolvată se pierd odată cu procesul de dizolvare. Spre deosebire de alte amestecuri, soluţiile

se caracterizează în primul rând printr-o întrepătrundere reciprocă a componentelor în urma

căreia nu există suprafeţe de separaţie, astfel că în soluţie lipsesc fenomenele de interfaţă.

Noţiunea de soluţie nu se utilizează de obicei în cazul sistemelor gazoase, deoarece

gazele sunt în general indiferente unul faţă de altul şi ca atare sunt miscibile între ele în orice

proporţie, iar multe din proprietăţile fizice ale amestecului global se pot deduce din cele ale

componentelor, luându-se în consideraţie proporţia lor în amestec.

Soluţiile pot fi deci sisteme lichide moi sau solide, solventul fiind componenta care

imprimă sistemului starea de agregare. În mod obişnuit însă termenul de soluţie este rezervat

pentru sistemele omogene lichide în care solventul este un lichid, solutul putând fi gaz, lichid

sau solid. Aceste sisteme sunt cel mai des întâlnite şi prezintă importanţă din punct de vedere

farmaceutic. De aceea F.R. X (ca de altfel toate farmacopeile) prezintă soluţiile

medicamentoase drept „preparate farmaceutice lichide care conţin una sau mai multe

substanţe active dizolvate într-un solvent sau într-un amestec de solvenţi; sunt destinate

administrării interne sau externe”.

Din definiţia dată soluţiilor medicamentoase de farmacopee rezultă o clasificare a

acestora, şi anume după modul (calea) de administrare şi locul de acţiune, respectiv soluţii de

uz intern (cu acţiune sistemică) şi soluţii de uz extern (cu acţiune locală).

Mai sunt şi alte criterii de clasificare a soluţiilor şi anume:

- după concentraţie: soluţii diluate şi soluţii concentrate;

- după numărul componentelor: soluţii simple (cu o substanţă dizolvată) şi soluţii

compuse (cu două sau mai multe substanţe);

- după natura solventului: soluţii apoase, alcoolice, hidroalcoolice, glicerinate, în

solvenţi anhidri: propilenglicol, polietilenglicol, uleiuri vegetale;

- după metoda de preparare (mod de obţinere): soluţii obţinute prin dizolvare simplă

sau prin intermediu, soluţii obţinute prin distilare sau antrenare cu vapori de apă, soluţii

obţinute prin amestecare.

Observaţie.

De obicei sunt considerate soluţii medicamentoase soluţiile moleculare sau soluţiile

adevărate, constituite din microunităţi - molecule sau ioni - cu dimensiuni apropiate între ele,

în general cuprinse între 0,1 - 1 nm (< de 10-7 cm) (ex.: apă, alcool, glucoză, ioni, clor, sodiu

etc.). Un caz particular îl reprezintă soluţiile micelare în care faza dispersată este formată din

agregate moleculare sau ionice (micele). În cazul acestor soluţii proprietăţile de claritate şi

vâscozitate sunt asemănătoare cu cele ale soluţiilor adevărate, dar valorile unor proprietăţi

fizice ca presiunea de vapori, presiunea osmotică, conductibilitatea electrica şi altele, sunt

mult diferite de ale soluţiilor adevărate. Micelele sunt definite ca agregate polimoleculare sau

poliionice care pot atinge dimensiuni coloidale, de aceea soluţiile micelare se mai numesc

soluţiile asociaţiilor coloidale.

Mucilagiile (soluţii de macromolecule naturale, de semisinteză sau de sinteză) conţin

solvatul în dispersie moleculară ca şi soluţiile moleculare, dar diferă de acestea din urmă prin

greutatea moleculara mare şi dimensiunea uriaşă a macromoleculelor solvatului (mult mai

mare ca a moleculelor solventului), ceea ce conferă unele proprietăţi diferite acestor soluţii:

presiunea osmotică, vâscozitatea, fenomenul de îmbibare care precede solvatarea. Ele sunt

considerate sisteme disperse ultramicroeterogene, având particulele fazei dispersate de

dimensiuni coloidale (10-7 - 10-5 cm).

Deoarece soluţiile micelare şi cele macromoleculare se formează spontan şi sunt

stabile din punct de vedere termodinamic, sunt considerate de unii autori soluţii şi astfel apare

şi clasificarea soluţiilor în 3 categorii:

- soluţii micromoleculare;

- soluţii micelare;

- soluţii macromoleculare.

Soluţiile medicamentoase prezintă o serie de avantaje comparativ cu alte forme

farmaceutice şi anume:

- distribuţia uniformă a substanţei medicamentoase în toată masa preparatului;

- posibilitatea de modificare a dozajului prin diluare;

- înlăturarea acţiunii iritante a unor substanţe medicamentoase asupra mucoasei

gastrice în cazul administrării lor sub formă de comprimate sau capsule;

- acţiunea promptă prin rezorbţia rapidă a principiului activ, respectiv o

biodisponibilitate superioară celorlalte forme farmaceutice administrate pe cale orală;

- posibilitatea de aromatizare şi îndulcire ceea ce le face recomandabile în special

pentru copii şi persoane care nu pot înghiţi uşor preparate farmaceutice solide.

Dezavantajele principale ale soluţiilor sunt:

- volumul mare de preparat şi fluiditatea lor, care le fac greu de manipulat şi

transportat;

- stabilitatea redusă, datorită solventului, în majoritatea cazurilor apa, care favorizează

degradările sub influenţa factorilor externi (hidrolize, oxidări, fotolize, contaminări

microbiologice). O serie de reacţii între componente pot avea loc cu uşurinţă în mediu apos,

în soluţiile compuse survenind o serie de incompatibilităţi.

VIII.2. Formularea soluţiilor medicamentoase

Principalele componente ale unei soluţii medicamentoase sunt:

1. substanţa activă dizolvată (poate fi una sau mai multe) şi

2. solventul (substanţa auxiliară).

Alături de acestea se mai pot include în formularea unei soluţii o serie de alte

substanţe auxiliare (aditivi sau adjuvanţi) cu diferite roluri: corectori de gust sau miros,

substanţe sau sisteme tampon. solubilizanţi, conservanţi.

VIII.2.1. Substanţe active

Constituie solvatul unei soluţii şi în majoritatea cazurilor sunt solide. Raportul dintre

cantitatea de substanţă dizolvată şi cantitatea de solvent reprezintă concentraţia soluţiei şi ea

se poate exprima în diferite feluri: procentual, cantitate la cantitate (m/m), (v/v), (m/v), părţi

solut dizolvate într-un anumit număr de părţi solvent, molaritate (număr de moli solut în 1000

ml solvent) ş.a.

Cea mai importantă proprietate a substanţei active, de care trebuie să se ţină seama în

formularea unei soluţii este solubilitatea ei în solventul respectiv.

Solubilitatea unei substanţe într-un anumit solvent reprezintă concentraţia soluţiei

saturate a substanţei respective în solventul dat la o anumită temperatură. Ea poate fi deci

definită prin cantitatea din acea substanţă care se află în soluţie în momentul când se

stabileşte un echilibru între soluţie şi excesul de substanţă nedizolvată.

Solubilitatea (coeficientul de solubilitate) se mai poate defini ca (sau se poate exprima

prin numărul de părţi de solvent în volume (în ml conform F.R. X) necesare pentru a dizolva

o parte (1 gram substanţă solidă sau 1 ml substanţă lichidă la temperatura de 20±20°C) din

substanţa considerată. F.R. X menţionează că diferitele solubilităţi pot fi exprimate şi cu

ajutorul unor expresii; în acest caz prevederile de solubilitate se referă la temperatura de

20±50C. Semnificaţia expresiilor este următoarea:

Expresii folosite

Volumul de solvent (ml) necesar pentru a dizolva 1 g

substanţă solidă sau 1 ml substanţă lichidă

Foarte uşor solubil

Uşor solubil

Solubil

Puţin solubil

Foarte puţin solubil

Greu solubil

Foarte greu solubil

Practic insolubil

cel mult 1 ml

1 – 10 ml

10 – 30 ml

30 – 100 ml

100 – 500 ml

500 – 1.000 ml

1000 – 10.000 ml

mai mult de 10.000 ml

Pentru majoritatea substanţelor de interes farmaceutic farmacopeea indică la

monografia respectivă, solubilitatea în principalii solvenţi utilizaţi la prepararea

medicamentelor. Prevederile de la aliniatul „solubilitate” au un caracter orientativ.

Deoarece uneori în timpul preparării soluţiilor se lucrează la diferite temperaturi, se

pot consulta curbele de solubilitate ale substanţei respective în funcţie de temperatură. Este

necesar să se cunoască modificările coeficientului de solubilitate în anumite condiţii (variaţii

de pH, temperatură, prezenţa altor componente).

Solubilitatea este funcţie de natura chimică a substanţei de dizolvat şi de cea a

solventului. Substanţele cu un număr mare de grupări hidrofile sunt solubile în solvenţi polari

iar substanţele hidrofobe se dizolvă în solvenţi apolari. O importanţă deosebită o are valoarea

constantei dielectrice a produsului de dizolvat şi a solventului.

VIII.2.2. Solvenţii

Solventul reprezintă de asemenea o componentă importantă a unei soluţii. Alegerea

solventului se face în principal după înrudirea chimică cu substanţa de dizolvat, sau

dependent de constanta dielectrică. Regula înrudirii chimice ia în considerare faptul că

substanţele se dizolvă în solvenţi cu structură chimică asemănătoare.

Substanţele cu reţea ionică se dizolvă preponderent în solvenţi cu constantă dielectrică

ridicată (având loc dizolvarea prin ionizare sau disociere în ioni), pe când substanţele cu reţea

moleculară având molecule polare se dizolvă în solvenţi cu constantă dielectrică medie, iar

cele cu reţea moleculară având molecule nepolare se dizolvă în solvenţi cu constantă

dielectrică mică (în ambele cazuri are loc dizolvare prin polaritate sau prin afinitate între

grupele funcţionale ale solventului şi ale corpului de dizolvat).

Solvenţii utilizaţi la obţinerea soluţiilor medicamentoase trebuie să îndeplinească

anumite condiţii: să prezinte inerţie fiziologică şi chimică, să aibă putere mare de dizolvare,

să fie puri, incolori, stabili, neinflamabili şi economici.

Apa

Este solventul cel mai frecvent utilizat la prepararea soluţiilor medicamentoase.

Apa este constituentul major al organismului, procesele vitale având loc în mod

normal în mediu apos. În consecinţă, acest solvent este foarte bine tolerat de ţesuturi şi uşor

asimilat, fiind lipsit de toxicitate. Apa dizolvă un număr mare de substanţe active şi prin

comportarea sa la încălzire permite aplicarea unor tehnici speciale la prepararea

medicamentelor (cum ar fi sterilizarea).

Principalul dezavantaj îl reprezintă accelerarea unor procese de descompunere a

medicamentelor în mediu apos, deci diminuarea stabilităţii substanţelor labile din soluţie.

Datorită structurii şi configuraţiei moleculelor sale, apa are o mare putere de dizolvare.

Apa are însuşirea de a forma legături de hidrogen prin cei doi atomi de hidrogen şi

electronii neparticipanţi ai atomului de oxigen. Posibilitatea formării legăturilor de hidrogen

explică atât puterea de dizolvare cât şi existenţa atracţiei între moleculele de apă şi formarea

unei reţele tridimensionale prin punţi de hidrogen cu următoarea configuraţie:

Formarea legăturilor de hidrogen între moleculele de apă depinde de temperatură, la

diferite temperaturi, proporţia dintre moleculele de apă libera şi cele cu una, două, trei sau

patru legături de hidrogen fiind variabilă. Prezenţa ionilor, substanţelor tensioactive,

macromoleculelor sau a solvenţilor influenţează de asemenea legăturile de hidrogen dintre

moleculele de apă.

Molecula apei este asimetrică, având un moment dipolar ridicat (1,84 Debye). Alături

de momentul dipolar, constanta dielectrică anormal de mare a apei (cca. 80 la temperatura

camerei), datorită legăturilor de hidrogen, explică puterea de dizolvare a substanţelor ionice.

Sărurile disociabile introduse în apă se desfac în cei doi ioni. Anionii atrag polii pozitivi ai

moleculelor de apă învecinate iar cationii, de obicei mai mici, atrag polii negativi ai

moleculelor de apă, astfel că fiecare ion se înconjoară de un înveliş de apă, formând un

hidrat. La unele substanţe învelişul de hidratare, puternic legat, rămâne şi după evaporarea

sau îndepărtarea solventului prin alt procedeu constituind apa de cristalizare.

Apa poate desface şi legăturile covalente, de aceea substanţele polare, la care legătura

polară nu necesită energie mare pentru a fi desfăcută, sunt uşor solubile în apă.

Apa folosită ca solvent în farmacie este exclusiv apă distilată, farmacopeea înţelegând

prin „apa” numai „aqua destillata” (apa distilată).

Pentru obţinerea apei distilate se aplică procedeul de distilare, operaţie prin care apa

potabilă, corespunzătoare prevederilor sanitare în vigoare, este transformată în vapori, iar

aceştia sunt apoi condensaţi.

Distilarea se face în aparate ale căror suprafeţe în contact cu lichidul şi vapori sunt din

sticlă neutră, cuarţ sau un metal potrivit.

Apa colectată prin distilare trebuie să corespundă condiţiilor de calitate din

farmacopee privind proprietăţile organoleptice şi puritatea (limita pentru aciditate,

alcalinitate, amoniu, metale grele, reziduu prin evaporare, controlul prezenţei calciului şi

magneziului, clorurilor, dioxidului de carbon, sulfaţilor, nitriţilor, nitraţilor, substanţelor

reducătoare).

Calitatea apei distilate depinde de mai mulţi factori şi anume:

- calitatea apei potabile din care se obţine;

- modul de preparare (tipul de distilator şi felul în care este condusă distilarea);

- modul de colectare;

- condiţiile de păstrare.

Apa distilată are un timp de conservare limitat, putându-se uşor contamina cu

microorganisme. Păstrarea se face în recipiente de sticlă neutră, bine închise (F.R. recomandă

conservarea apei distilate în recipiente adecvate).

În scopuri farmaceutice, în afara apei distilate se mai poate folosi apa purificată prin

demineralizare, „apa demineralizată”, obţinută fie prin electroosmoză (osmoză inversă), fie

cu schimbători de ioni. În ambele cazuri se colectează fracţiunea care are rezistenţa specifică

de cel puţin un milion de ohmi.

Apa demineralizata, în special cea obţinută cu schimbători de ioni, este mai

economică, iar puritatea chimică este comparabilă cu cea a apei distilate (uneori este

superioară). Se utilizează în special în industrie, unde consumul de apă este foarte ridicat. Nu

se va folosi însă niciodată la prepararea soluţiilor injectabile sau oftalmice, care trebuie sa fie

sterile, deoarece apa demineralizată nu este lipsită de microoorganisme.

Apa potabilă, care conţine impurităţi solubile (săruri anorganice sau organice), gaze,

impurităţi insolubile şi microorganisme, nu se foloseşte la prepararea medicamentelor,

utilizarea fiind limitată la spălarea preliminară, atât în industrie cât şi în farmacie.

Alcoolul etilic

Cel mai folosit solvent din grupa alcoolilor monohidrici este alcoolul etilic (etanolul),

produsul de distilare a lichidelor zaharate fermentate, un solvent puternic polar care se

amestecă în orice proporţie cu apă, glicerină, eter, cloroform.

Concentraţia alcoolică, respectiv proporţia de alcool şi apă din amestec exprimată de

obicei prin grade alcoolice (număr de volume de alcool aflate în 100 volume de amestec

alcool:apă), joacă un mare rol în capacitatea sa de dizolvare. În F.R. sunt prevăzute două

monografii de alcool:

1) „Alcoholum” (alcool, alcool etilic, etanol); alcool concentrat, alcool de 96° (care

conţine 96% V/V respectiv 92,5%o m/m alcool, în amestec cu apa,

2) „Alcoholunn dilutum” (alcool diluat, alcool de 70°, 70% V/V şi 63% m/m alcool în

amestec cu apă la 20°C).

Se mai folosesc şi alte proporţii de amestec hidroalcoolic, (respectiv alcool de diferite

grade), în special la prelucrarea unor soluţii extractive, la obţinerea unor soluţii

medicamentoase sau chiar a unor soluţii injectabile.

La amestecarea alcoolului cu apă, la temperatură joasă, punţile de hidrogen între

moleculele de acelaşi fel se desfac în mare parte şi apar complecşi hidraţi ai alcoolului cu

apa. Legăturile de hidrogen nou formate între apă şi alcool produc degajare de căldură şi

contracţie de volum cu eliminare de gaze dizolvate, de aceea pentru obţinerea de diferite

concentraţii nu se aplică formulele de diluţie obişnuite ci se folosesc tabelele alcoometrice

din farmacopee.

Amestecul de apă şi alcool are uneori o putere de dizolvare mai mare decât fiecare

solvent în parte.

Alcoolul are capacitatea de a dizolva substanţe organice polare: acizi, baze şi sărurile

lor, anumite glicozide, rezine, uleiuri volatile, materii colorante, principii amare, metaloizi

(iodul), nipaesteri, polisorbaţi, lecitina, ulei de ricin, ş.a. Se foloseşte ca atare (alcool de

diferite grade) sau în amestec cu alţi solvenţi: glicerină, propilenglicol, polietilenglicoli fluizi,

ş.a.

O soluţie este considerată alcoolică atunci când solventul este un alcool de minimum

30-40°. Soluţiile alcoolice se folosesc mai ales extern. Alcoolul poate fi folosit şi pentru

administrarea internă a unor substanţe medicamentoase care sunt greu solubile în apa sau care

au o stabilitate limitată în mediu apos. Soluţiile alcoolice pentru administrarea orală se

măsoară în picături şi se diluează totdeauna înainte de înghiţire cu o băutură nealcoolică sau

se amestecă cu alimentele.

Soluţiile alcoolice care conţin componente volatile (camfor, ulei de mentă, eter, ulei

de anis) se numesc de obicei spirturi.

Alcoolul este un solvent volatil şi inflamabil, deci se va manipula şi păstra în mod

corespunzător.

Vinul

Este un solvent cu proprietăţi de dizolvare asemănătoare cu ale apei, iar alcoolul (în

concentraţie de 9-16%) şi acidul tartric din compoziţia sa îi măreşte capacitatea solubilizantă.

Se utilizează în farmacie, în special pentru prepararea vinurilor tonice. Un vin cu un conţinut

în alcool sub 9% se alterează uşor prin fermentare acetică.

Oţetul

Are caractere asemănătoare vinului, cu deosebirea că puterea sa solubilizantă se

datorează acidului acetic rezultat din oxidarea alcoolului. Concentraţia în acid acetic trebuie

să fie de 6-9%. Oţetul se foloseşte pentru obţinerea oţetului aromatic.

Glicerolul

Este un alcool polihidric cu trei grupări OH în molecula (1, 2, 3 propantriol), obţinut

prin saponificarea grăsimilor, solvent polar şi hidrofil, miscibil în orice proporţie cu apa şi

alcoolul. Dizolvă polioli, zaharuri, multe săruri minerale şi organice. Puterea solubilizantă a

glicerolului. lichid dens, siropos, creşte prin încălzire, când vâscozitatea scade. Nu trebuie

depăşită temperatura de 130°C când se descompune formând acroleina.

Pentru soluţii de uz intern glicerolul se foloseşte în asociere cu apa, sirop, soluţie de

sorbitol, având rol de cosolvent sau de cosolubilizant.

Mai frecvent şi în concentraţii mai mari (uneori ca unic solvent) se foloseşte în

preparate de uz extern: picături auriculare (glicerina fenicată), soluţii pentru badijonări sau

tamponări (glicerină boraxată, glieerină boricată). În aplicaţii topice, glicerolul exercita şi un

rol protector asupra tegumentelor, menţinând datorită higroscopicităţii, starea de umectare a

pielii.

El nu poate fi considerat un vehicul inert, administrarea repetată pe cale orală putând

provoca gastrită şi având efect laxativ iar extern determinând iritarea ţesuturilor sau

mucoaselor, prin deshidratare. Pentru a se evita acest ultim neajuns, produs de glicerolul

anhidru, unele farmacopei prevăd o monografie de glicerol diluat cu apă, un amestec cu 87%

(v/v) glicerol, produs cu acţiune emolientă şi umectantă.

Glicerolul se conservă în vase bine închise (în aer umed absoarbe până la 25% apă).

Propilenglicolul

Este cel mai utilizat solvent din grupa glicolilor (alcooli dihidrici cu grupările OH

ataşate la diferiţi atomi de carbon dintr-un lanţ hidrocarbonat). Din punct de vedere chimic

este 2, 3 propandiol şi se prezintă ca un lichid limpede incolor, vâscos, higroscopic, fără

miros, cu gust caracteristic, oarecum asemănător glicerinei.

Este miscibil cu apa, acetona, alcoolul, glicerina, cloroformul, nemiscibil cu uleiurile.

Este un solvent anhidru cu capacitate de dizolvare superioară comparativ cu glicerina, pentru

unele substanţe ca: esenţe, alcaloizi bază, cloramfenicol, anestezină, sulfamide, barbiturice,

mentol, timol, vitamine din grupul B, steroizi, coloranţi, substanţe anorganice ca iod, iodură

de potasiu, fosfaţi, clorură, hidrogencarbonat de sodiu.

Se recomandă pentru dizolvarea unor substanţe puţin solubile în apă sau pentru

evitarea descompunerii hidrolitice a unor substanţe medicamentoase ca fenobarbital sau

acetilcolină. Administrat sistemic, propilenglicolul prezintă avantajul că se transformă prin

metabolizare în acid piruvic şi acid lactic, produşi netoxici, spre deosebire de omologul sau

inferior, etilenglicolul, care se metabolizează în acid oxalic produs toxic, motiv pentru care

etilenglicolul se foloseşte numai extern.

Propilenglicolul se poate utiliza ţi in preparate de uz extern, pentru aplicaţii pe piele,

având capacitate de aderare, datorită vâscozităţii sale crescute. Fiind bine tolerat de mucoasa

oculară, se recomandă ca dizolvant pentru picături oftalmice. Este incompatibil cu substanţe

oxidante. Se păstrează în flacoane bine închise.

Polietilenglicolii fluizi

Oficializaţi de F.R. sub denumirea de „Macrogola” (macrogoli, sin. carbowaxuri),

polietilenglicolii sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula

generală: HO-CH2(CH2-O-CH2)n-CH2OH.

Ca solvenţi se utilizează macrogolii la care n (gradul de polimerizare) este mic, iar

masa moleculară nu depăşeşte 600, aceştia fiind fluizi la temperatura normală.

Cel mai folosit solvent este polietilenglicolul 400, lichid limpede, incolor, vâscos, cu

miros caracteristic.

Polietilenglicolii sunt uşor higroscopici, se amestecă cu apa, alcoolul, cloroformul,

acetona, glicerina şi sunt practic nemiscibili cu eterul, uleiurile grase şi uleiul de parafină.

Au o densitate mai mare ca a apei (l,l 1 - 1.13).

Polietilenglicolul 400 dizolvă mai bine decât apa unele substanţe ca: neomicina,

tetraciclina, cloramfenicol, sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic, hidrocortizon,

nitrofuran.

Datorită posibilităţilor multiple de a forma punţi de hidrogen, polietilenglicolii fluizi

pot constitui în amestec cu apa în diferite proporţii vehicule bune pentru unele soluţii cu

derivaţi barbiturici sau cu etinilsuccinat de eritromicină.

Se recomandă în special pentru preparate de uz extern, datorită vâscozităţii ridicate.

Polietilenglicolii prezintă dezavantajul că pot duce la inactivarea unor antibiotice ca

bacitracina, penicilina, ampicilina.

Sunt incompatibili cu fenoli, ioduri, săruri de argint, tioderivaţi, tanin, timol, terpin

hidrat.

Uleiuri fixe (grase)

Ca solvenţi se folosesc în special uleiurile fixe de origine vegetală, amestecuri de

trigliceride ale acizilor graşi saturaţi (lauric, miristic, palmitic, stearic, arahidic) şi nesaturaţi

(cu una, două, sau trei duble legături, respectiv acizii oleic, linoleic, şi linolenic). Uleiurile

vegetale mai conţin proporţii mici de acizi graşi liberi, fosfolipide şi substanţe insaponifiabile

(pigmenţi, steroli, vitamine liposolubile).

Uleiurile vegetale se utilizează pentru obţinerea de soluţii medicamentoase de uz

extern şi mai rar de uz intern sau pentru realizarea de soluţii oftalmice şi de soluţii injectabile

uleioase.

Ele servesc de asemenea la formularea altor preparate farmaceutice: emulsii,

linimente, unguente, emplastre, săpunuri, ş.a.

În scop farmaceutic se pot folosi toate uleiurile comestibile, cu condiţia ca ele să

corespundă unor condiţii de calitate privind caracterele organoleptice (aspect, claritate,

culoare, miros, gust), proprietăţile fizice (densitate, indice de refracţie) şi proprietăţile

chimice (indice de aciditate, indice de saponificare, indice de iod, indice de peroxid, conţinut

în substanţe nesaponificabile).

Se recomandă ca uleiurile să fie limpezi, cu culoarea, mirosul şi gustul caracteristice,

cu un pH cât mai apropiat de neutralitate (cu un conţinut minim în acizi graşi liberi) şi cu

tendinţă minimă de râncezire.

Uleiurile trebuie să fie bine tolerate atât pe piele cât şi pe mucoase; cele folosite în

preparate oftalmice să nu irite corneea iar cele din preparate injectabile să se resoarbă repede

fără a forma noduli când se administrează i.m. sau s.c. Uleiurile care se folosesc intern

trebuie să fie lipsite de gust şi de miros.

În compoziţia fiecăruia dintre uleiurile vegetale de uz farmaceutic predomină anumite

componente şi se găsesc în diferite proporţii elemente care le imprimă calităţi specifice,

justificând alegerea unui anumit ulei pentru obţinerea unei soluţii cu o anumită destinaţie (uz

topic, intern, intranazal, oftalmic, parenteral).

Uleiul de floarea soarelui este cel mai folosit ulei vegetal, fiind un produs oficinal

(Helianthi Oleum), indicat de F.R. pentru obţinerea soluţiilor uleioase, ori de câte ori nu este

specificat solventul. Uleiul de floarea soarelui se obţine prin presare la rece şi centrifugare

sau prin alte procedee mecanice din seminţele de Helianthus anuus (Compositae) şi este

format din gliceride ale acizilor graşi, nesaturaţi şi saturaţi, predominând cele ale acizilor

oleic şi linolic, alături de D.stigmasterol, acizi graşi liberi, fosfatide, vitamine, ş.a.

Pentru uleiul de floarea soarelui oficinal, conţinutul în acid oleic liber nu trebuie să

depăşească o anumită limită, exprimată prin indice de aciditate (se admite un indice de

aciditate de maximum 2, corespunzător la 1% acid oleic liber).

Uleiul de floarea soarelui se foloseşte ca solvent pentru soluţii de uz extern sau intern;

pentru soluţiile oftalmice şi pentru cele injectabile se foloseşte ulei de floarea soarelui

neutralizat prevăzut ca monografie separată în F.R. (Helianthi Oleum neutralisatum) şi care

are un indice de aciditate de maximum 0,2.

În afara uleiului de floarea soarelui se mai pot folosi:

Uleiul de germeni de porumb, obţinut prin presare (în cursul preparării amidonului de

porumb) din embrionii de porumb, cu proprietăţile asemănătoare uleiului de floarea soarelui

şi cu aceleaşi posibilităţi de utilizare.

Uleiul de soia, obţinut prin presarea boabelor de soia (Soja hispida) sau prin extracţie

cu solvenţi, este un amestec de trigliceride cu un conţinut mare de lecitină, steroli, vitamine şi

fermenţi.

Uleiul de arahide, este un ulei în compoziţia căruia predomină gliceride ale acizilor

arahidic, behenic şi linocoric, motiv pentru care se conservă destul de bine şi rezistă la

temperaturi mai înalte putând fi folosit şi pentru soluţii injectabile uleioase.

Uleiul de sesam, ulei gras constituit în cea mai mare parte din gliceride ale acizilor

oleic şi linoleic, este un lichid galben deschis, cu miros slab şi gust dulceag plăcut.

Uleiul de măsline obţinut din pericarpul fructelor de măslin (Olea europea), lichid

galben verzui, prezintă tendinţă accentuată la râncezire datorită cantităţii mari de gliceride ale

acidului oleic. Aceasta îl face iritant la aplicare pe tegumente.

Uleiul de măsline brut se foloseşte pentru prepararea unor forme farmaceutice de uz

extern (linimente, emplastre, săpunuri, unguente). Ca solvent pentru soluţii injectabile se

foloseşte un ulei de măsline rafinat şi dezodorat.

Uleiul de migdale, obţinut din sâmburii de migdale dulci, cu un conţinut mare de

gliceride ale acidului oleic şi cu o proporţie mai mică de gliceride ale acizilor linolic,

palmitic, miristic, cu un indice de aciditate mic şi cu punct de solidificare foarte scăzut se

foloseşte în special pentru preparate de uz topic (lapte demachiant sau creme).

Uleiul de in este un ulei obţinut prin presarea seminţelor de in şi conţine o proporţie

mare de gliceride ale acizilor oleic şi linoleic. Lichid galben-brun, cu miros caracteristic şi cu

proprietăţi sicative (la aer formează peliculă care se întăreşte în timp), în farmacie se

foloseşte extern, la prepararea linimentului oleo-calcar (indicat în arsuri, cu rol cicatrizant

datorită acizilor graşi nesaturaţi).

Uleiul de ricin este un ulei prevăzut de F.R. X şi provine din seminţele de ricin

(Ricinus communis - f. Euphorbiaceae) prin presare.

În compoziţia sa predomina gliceride ale acidului ricinoleic, şi este singurul ulei

vegetal miscibil cu alcoolul. Este un ulei vegetal care se foloseşte ca atare, intern, pentru

acţiunea purgativă. Ca vehicul se foloseşte în preparate de uz extern, având capacitatea de a

încorpora unele substanţe cu caracter hidrofil. Se mai poate utiliza ca solvent pentru soluţii

injectabile cu hormoni, fiind bine tolerat la administrare i.m. şi mai uşor absorbit ca alte

uleiuri.

Uleiul de avocado grăsime comestibilă obţinută din fructele asemănătoare perelor

recoltate de la avocado (Persea gratissima) plantă tropicală şi subtropicala. Uleiul obţinut din

pulpa uscată sau proaspătă (cu randament mai mic) este un lichid transparent de culoare

verzuie cu reflexe roşietice care conţine o proporţie foarte mare de gliceride ale acidului oleic

şi este bogat în vitamine şi provitamine liposolubile (A, D, E) precum şi în vitamine

hidrosolubile (B şi C).

Se foloseşte cu succes în cosmetică, datorită calităţilor sale deosebite (toleranţă

cutanată, onctuozitate, etalare uşoară pe epidermă, capacitate de penetrare asemănătoare cu a

lanolinei, rezistenţă la râncezire). Este însă un produs costisitor.

Uleiurile sunt solvenţi apolari care dizolvă substanţe cu molecule nepolare: uleiuri

volatile şi componente ale acestora (mentol, camfor, timol), alcaloizi bază, vitamine

liposolubile.

Uleiurile pot suferi în timp sub influenţa oxigenului, luminii, căldurii şi umidităţii

descompuneri hidrolitice şi oxidative, polimerizări şi gelificări. Ele se conservă în flacoane

uscate, la loc răcoros, nu sub 10°C (când gliceridele acizilor graşi saturaţi se solidifică şi

uleiul se tulbură), eventual cu adaus de antioxidanţi liposolubili.

Uleiul de parafină este un ulei mineral, amestec de hidrocarburi parafinice nesaturate,

produs obţinut la distilarea fracţionată a petrolului şi se comportă ca un solvent neutru,

oleofil. Dizolvă substanţe nepolare sau slab polare (grăsimi, uleiuri volatile). Administrat

intern are acţiune laxativă.

Ca solvent se foloseşte pentru dizolvarea unor substanţe medicamentoase cu acţiune

topică, iar pentru ca preparatele să fie plăcute la aplicare pe piele soluţia uleioasă se

emulsionează.

Este contraindicată folosirea sa ca solvent pentru picături nazale, deoarece produce

pneumonie lipoidală (parafinoame), prin inhalare în plămâni.

Miristatul de izopropil şi palmitatul de izopropil, produse de sinteză cu caractere

uleios, sunt folosite ca solvenţi pentru preparate de uz extern, în special în loţiuni cosmetice,

datorită vâscozităţii scăzute şi lipsei de senzaţie de corp grăsos, calitate care le face plăcute la

aplicare.

Ca solvenţi în formula soluţiilor de uz extern sau pentru obţinerea unor preparate

extractive se mai pot folosi:

Alcoolul izopropilic solvent miscibil cu apa, alcoolul, eterul, cloroformul, se

foloseşte pentru dizolvarea crezotului. Se mai utilizează ca dezinfectant al pielii în loţiuni şi

în preparate pentru păr.

Eterul produs de sinteză, solvent apolar volatil şi inflamabil, îşi măreşte polaritatea

prin amestecare cu alcool. Este miscibil cu apa în proporţie de aproximativ 10% şi dizolvă

apă în proporţie de 2%. Este complet miscibil cu alcoolul, benzenul, cloroformul, uleiurile

grase şi eterul. Dizolvă produşi nepolari, lipide, uleiuri eterice, alcaloizi bază. Se utilizează la

prepararea soluţiei alcoolice eter (spirt de eter) şi la obţinerea unor soluţii extractive (tincturi,

extracte).

Eterul etilic se foloseşte drept cosolvent alături de alcool pentru obţinerea aşa

numitelor „colodioane” (sol. de polimeri ca nitrat de celuloză).

Acetona, solvent mai puţin polar decât alcoolul, este miscibilă cu apa, alcoolul,

eterul, cloroformul şi uleiurile volatile şi dizolvă compuşi cu grupări hidrofile. Se utilizează

pentru extracţia oleorezinelor şi ca solvent pentru grăsimi, derivaţi mercuriali, rezine. Este

inflamabilă, de aceea se manipulează atent şi se conserva ca şi ceilalţi solvenţi inflamabili.

Acetatul de etil, solvent cu polaritate medie, parţial miscibil cu apa (1:10), miscibil cu

alcoolul, acetona, eterul, cloroformul, uleiurile fixe şi volatile, se utilizează pentru corectarea

mirosului unor preparate şi la obţinerea esenţelor artificiale. Mirosul specific ce poate să

apară în tincturi vechi sau în preparate alcoolice care conţin acid acetic, denotă formarea prin

alterare a acetatului de etil.

Cloroformul este un solvent apolar miscibil cu cei mai mulţi solvenţi organici şi cu

putere mare de dizolvare a grăsimilor, uleiurilor fixe şi volatile, alcaloizilor bază, ş.a.

Dimetilsulfoxidul, dimetilformamida şi dimetilacetamida - solvenţi polari care

favorizează penetrarea substanţelor active prin piele, se folosesc în preparate de uz veterinar -

fiind toxici pentru om. Dimetilsulfoxidul s-a folosit cu succes ca vehicul pentru idoxuridină -

agent antiviral pentru specia umană.

Xilenul se foloseşte rar, intrând în compoziţia unor picături pentru urechi ca dizolvant

pentru dopurile de ceară.

VIII.2.3. Alte substanţe auxiliare folosite în formularea soluţiilor

În soluţii se mai pot întâlni substanţe auxiliare cu diferite roluri: corectarea gustului şi

mirosului, colorarea, ajustarea pH-ului, mărirea vâscozităţii, stabilizarea chimică, evitarea

contaminării cu microorganisme.

Edulcoranţii se folosesc pentru corectarea gustului; ei sunt produse naturale: zahăr,

sorbitol, manitol, glucoză, maltoză, fructoză, xilită şi mai puţin glicerină sau produse de

sinteză: zaharina sodică, ciclamatul de sodiu, sau aspartam, (un compus al acidului L-aspartic

şi al L-fenilalaminei), îndulcitor alimentar, mai rar folosit în preparate farmaceutice.

Aromele contribuie la ameliorarea gustului alături de edulcoranţi şi se utilizează mai

ales în soluţii pentru copii. Prin aromatizare se uşurează şi identificarea preparatului lichid.

Pentru corectarea gustului şi mirosului se pot folosi produse naturale: sucuri de fructe, uleiuri

aromatice şi esenţe sau fracţiuni distilate din acestea. Aromele artificiale sunt obţinute prin

sinteză, neavând adesea nici un component natural. Sunt mai stabilite şi uşor de procurat, au o

compoziţie mai puţin variabilă şi se pot folosi ca soluţii alcoolice sau apoase ori sub formă de

pulberi.

Aromele se aleg în funcţie de gustul ce trebuie mascat: arome de vanilie, caise, cacao,

piersică, licviriţie pentru gustul sărat, arome de ciocolată, mentă, cireşe amare pentru gustul

amar, arome de vanilie, măceş pentru gust dulce, arome de citrice, licviriţie, zmeură pentru

gust acru.

Coloranţii se folosesc de obicei asociaţi cu anumite arome pentru a da o mai mare

atractivitate preparatului. O altă motivaţie a folosirii coloranţilor este recunoaşterea uşoară a

unor produse dăunătoare (de exemplu spirtul medicinal) sau pentru a diferenţia diferitele

tipuri de antiseptice folosite ca soluţii dezinfectante în spitale.

Se pot folosi produsele naturale şi anume: coloranţi carotenoidici, clorofilici,

antociani, şi alţi coloranţi ca riboflavina, caramelul, extractul de sfecla roşie. Coloranţii

sintetici sunt mult mai stabili ca cei naturali; cele mai indicate sunt sărurile sodice ale acizilor

sulfonici numite şi „culori de gudron de huilă”, dar trebuie evitată asocierea lor cu substanţe

cationice.

Sistemele tampon sunt necesare pentru aducerea la neutralitate a unor soluţii aplicate

pe mucoase (ca mucoasa nazală) sau pe pielea lezată. Se foloseşte sistemul tampon fosfat sau

alte sisteme sau substanţe netoxice (citraţi, carbonaţi, lactaţi, gluconaţi). Picăturile pentru nas

mai pot

avea în compoziţia lor clorura de sodiu pentru a aduce soluţiile respective la o presiune

osmotică egală cu a serului sanguin.

Agenţii de mărire a vâscozităţii se folosesc în unele soluţii aplicate pe mucoasa

nazală pentru prelungirea timpului de contact cu epiteliul ciliat.

Se utilizează macromolecule: carbopoli, alcool polivinilic, derivaţi de celuloză - în

soluţii diluate, cu vâscozitate scăzută, pentru a nu stânjeni mişcarea cililor.

Stabilizanţii chimici - sunt incluşi în soluţii cu substanţe uşor oxidabile. Ca agent

antioxidant pentru soluţiile de uz intern se poate folosi acidul ascorbic care este netoxic şi are

un gust plăcut. Se mai recomandă metabisulfitul de sodiu şi alţi agenţi reducători sau unii

agenţi de complexare, iar în soluţiile uleioase, antioxidanţi liposolubili (tocoferoli, nipagalaţi,

ş.a).

Conservanţii - sunt necesari pentru combaterea creşterii microorganismelor în soluţii

apoase în timpul păstrării. În soluţiile de uz intern se folosesc în special nipaesterii - (dar pot

fi adsorbiţi de substanţele tensioactive), cloroformul, acidul benzoic sau benzoatul de sodiu.

În soluţiile de uz extern se utilizează clorocrezol, clorbutanol, sau borat de fenilmercur.

VIII.3. Prepararea soluţiilor

VIII.3.1. Procesul de dizolvare

Prepararea soluţiilor are la bază procesul de dizolvare. Cunoaşterea acestui proces este

importantă atât din punct de vedere tehnologic, pentru a se stabili modul de obţinere a soluţiei

cât şi din considerente biofarmaceutice, pentru prevederea biodisponibilităţii şi eficacităţii

medicamentului administrat sub alte forme farmaceutice (suspensie, capsule, comprimate) şi

din care substanţa activă este absorbită numai după o prealabilă dizolvare în apă.

Dizolvarea este procesul de formare a unui sistem termodinamic stabil, omogen, din

două sau mai multe componente.

Dizolvarea unei substanţe solide cristalizate se produce printr-o dezorganizare la

interfaţa solid/lichid (asemănătoare unei reacţii chimice) urmată de o difuziune a moleculelor

sau ionilor desprinşi de la suprafaţa solidului în interiorul soluţiei.

Ca orice reacţie care implică mai multe stadii consecutive, viteza totală a transportului

de masă ce se produce în timpul dizolvării va fi determinat de viteza celui mai lent din cele

două stadii.

În absenţa unei reacţii chimice între solvat şi solvent, (care ar face ca cel mai lent

proces să fie desprinderea moleculelor de solut din cristal), cel mai încet stadiu este cel al

difuzării moleculelor dizolvate, prin stratul limită (reprezentat de soluţia saturată formată în

jurul particulelor de substanţă solidă), în toată masa de solvent.

În aceste condiţii, viteza de dizolvare poate fi descrisă cantitativ de ecuaţia lui Noyes

şi Whitney:

în care:

viteza de dizolvare,

S = suprafaţa totală a solidului nedizolvat în contact cu solventul,

Cs = concentraţia soluţiei la saturaţie (sau solubilitatea) la temperatura dată,

Ct = concentraţia soluţiei la timpul t,

k = constanta vitezei de dizolvare intrinsecă a cărei valoare depinde de un număr mare

de

factori (temperatură, vâscozitate, gradul de agitare) şi care conform legii difuziunii a lui Fick

se

exprimă prin raportul , în care:

D = coeficientul de difuziune al solutului în mediul de dizolvare, direct proporţional

cu temperatură şi invers proporţional cu vâscozitatea,

h = grosimea stratului limită, dependent de agitare,

iar V = volumul mediului de dizolvare.

VIII.3.1.1. Factorii care influenţează procesul de dizolvare

Pe baza ecuaţiei Noyes-Whitney se pot stabili factorii care influenţează procesul de

dizolvare, aşa cum reiese din următorul tabel:

Tabel nr. 5

Termenul Factorii care îl influenţează Observaţii

S(suprafaţa

solidului

nedizolvat)

Marimea particulelor solide.

Cu cât particulele sunt mai mici cu atât S

este mai mare şi deci viteza de dizolvare

este mai mare. În general pulverizarea

mareşte viteza de dizolvare.

Dispersabilitatea pulberii Pentru pulberi cu tendinţă de aglomerare se

solide în mediul de dizolvare.

pot adăuga agenţi de umectare.

Porozitatea solidului.

Porii trebuie să fie suficienţi de mari pentru

a permite accesul solventului în masa

solidului şi difuziunea moleculelor

dizolvate spre exterior.

Cs (solubilitea

substanţelor

solide în

mediul de

dizolvare)

Temperatura Procesul de dizolvare poate fi endoterm sau

exoterm

Natura mediului de dizolvare Polaritatea, constanta dielectrică, prezenţa

cosolvenţilor, valoarea pH-ului.

Structura moleculară a

solutului

Forma de sare, ester

Starea fizică a substanţei

solide.

Polimorfismul, starea amorfă sau forma

anhidră sau hidratată.

Prezenţa altor compuşi Efectul ionului comun, formarea de

complecşi efectul agenţilor de solubilizare.

C

(concentraţia

solutului la

timpul t)

Volumul mediului de

dizolvare (V)

Dacă V este mic, C se apropie Cs; dacă V

este mare C poate avea o valoare neglijabilă

faţă de Cs, deci vor exista condiţii aparente

„sink”.

Orice proces care

îndepărtează solutul din

mediul de dizolvare.

Adsorbţia pe adsorbant inert, partiţia într-un

lichid nemiscibil cu mediul de dizolvare,

îndepărtarea solutului prin dializă sau prin

înlocuirea continuă a soluţiei cu solvent

proaspăt favorizează procesul de dizolvare.

k (constanta

vitezei

de dizolvare.)

Grosimea

stratului limită (h)

Influenţat de gradul de agitare care depinde

la rândul lui de viteza şi modul de agitare,

de volumul mediului de dizolvare, de forma

recipientului, de vâscozitatea mediului.

Coeficientul de difuziune (D) Influenţat de vâscozitate şi de mărimea

moleculelor care difuzează, de temperatură

Practic, viteza de dizolvare poate fi mărită prin:

1. mărirea suprafeţei de contact solut/solvent, realizată prin pulverizarea prealabilă

a substanţei solide.

2. mărirea difuziunii prin agitare şi prin micşorarea vâscozităţii mediului de

dizolvare.

Difuziunea moleculelor de solut desprinse de la suprafaţa solidului poate avea loc fie

prin convecţie liberă; fie prin convecţie forţată. Prin convecţie liberă se produce deplasarea

unei particule de substanţă într-un lichid de la o poziţie la alta datorită diferenţei de densitate.

Practic acest fenomen este destul de limitat, deoarece el există numai dacă particulele

sunt foarte mici şi se găsesc libere (izolate) în solvent. De cele mai multe ori se întâlneşte

difuziunea prin convecţie forţata, care se realizează în general prin agitare. În acest caz

deplasarea unui element de materie în masa fluidului are loc sub acţiunea altor forţe decât

cele care cauzează convecţia liberă. Când lichidul este în repaus sau chiar în mişcare

moderată, se formează o zonă de fluid, imobilizată la suprafaţa cristalului, un film denumit

strat limită, care frânează difuziunea. Viteza de trecere a corpului solid în faza lichidă

depinde de natura regimului difuzional şi de fenomenele de la nivelul interfeţelor solid/lichid.

Rolul agitării mecanice este acela de a favoriza deplasarea moleculei de solut din stratul

limită spre masa de solvent.

În solvenţi cu vâscozitate mare, viteza de difuziune a moleculelor dizolvate de la

suprafaţa activă în toată masa de solvent este redusă. În aceste cazuri micşorând vâscozitatea

(prin încălzirea solvenţilor ca glicerină, propilenglicol, ulei) se măreşte viteza de dizolvare a

multor substanţe active.

3. Ridicarea temperaturii, care acţionează prin mărirea concentraţiei la saturaţie

(Cs), în cazul substanţelor care au o căldură de dizolvare pozitivă.

Pentru majoritatea substanţelor de interes farmaceutic dizolvarea este un proces

endotermic şi deci încălzirea măreşte viteza de dizolvare. Căldura creşte energia cinetică a

moleculelor de solvent şi de solvat şi în plus scade vâscozitatea solventului şi accelerează

procesele de difuziune.

Fac excepţie gazele a căror solubilitate scade cu creşterea temperaturii şi unele

substanţe solide cu căldura de dizolvare negativă (hidroxidul, citratul, glicerofosfatul de

calciu, metilceluloza). Exista şi substanţe a căror solubilitate este foarte puţin influenţată de

temperatură (clorura de sodiu). Căldura este utilizată pentru accelerarea procesului de

dizolvare în cazul substanţelor termostabile.

Prezenţa altor substanţe poate mări sau micşora viteza de dizolvare în special prin

modificarea solubilităţii solutului. În general unele din aceste substanţe, şi anume cele care

măresc viteza de dizolvare prin creşterea coeficientului de solubilitate al substanţei de

dizolvat, se folosesc mai mult pentru obţinerea de soluţii cu substanţe greu solubile şi mai

puţin pentru accelerarea procesului de dizolvare.

Este totuşi interesant de ştiut cum influenţează diferitele substanţe adăugate în soluţie,

procesul de dizolvare.

Adăugarea de săruri poate influenţa diferit procesul de dizolvare. În sistemele

gaz/lichid adausul de electroliţi (sau chiar de neelectroliţi cum ar fi zaharoza) micşorează

solubilitatea, producând degajarea gazelor din soluţie, datorită reducerii densităţii solventului

prin interacţiunea puternică a acestuia cu electroliţii sau cu substanţe polare. Acelaşi fenomen

se produce la adaus de electroliţi săruri foarte solubile, în soluţiile apoase ale unor compuşi

organici, şi care determină de obicei precipitarea (sau separarea) compusului organic.

Fenomenul (numit salefiere) este atribuit competiţiei dintre sare şi compusul organic pentru

moleculele solventului şi este definit ca o creştere a coeficientului de activitate a solventului

după adaus de sare.

În general adăugarea unei sari care are un ion comun cu electrolitul greu solubil

produce reducerea solubilităţii acestuia (efectul ionului comun), cu excepţia cazului când

ionul comun formează un complex cu electrolitul.

Sărurile care nu au ioni comuni cu electrolitul greu solubil pot acţiona invers, mărind

solubilitatea acestuia din urmă prin coborârea coeficientului sau de activitate.

Electroliţii pot influenţa şi solubilitatea neelectroliţilor, substanţe care exista ca solut

în soluţie apoasă diluată numai sub formă de moleculele nedisociate. Solubilitatea

neelectroliţilor în apă depinde de formarea de legături slabe (legături de hidrogen) între

moleculele lor şi cele ale apei. Prezenţa electroliţilor foarte solubili, ai căror ioni au afinitate

mare pentru apă, duce la micşorarea solubilităţii neelectroliţilor prin competiţie pentru

moleculele de solvent şi ruperea legăturilor intermoleculare dintre neelectrolit şi apă

(exemplu precipitarea proteinelor în prezenţa sulfatului de amoniu).

Efectul neelectroliţilor asupra solubilităţii electroliţilor se explică prin modificarea

constantei dielectrice a solventului. Dacă la o soluţie apoasă de electroliţi cu solubilitate mică

se adaugă alcool, atunci solubilitatea electrolitului se va diminua, deoarece alcoolul scade

constanta dielectrică a solventului şi în consecinţă, disocierea electrolitului, care se află în

soluţie numai sub formă de ioni, va fi mai dificilă.

Adăugarea de compuşi formatori de complecşi este în general favorabilă procesului

de dizolvare prin mărirea solubilităţii aparente a solutului într-un anumit solvent deşi se

cunosc şi situaţii inverse (scăderea solubilităţii prin formare de complecşi).

Prin folosirea de cosolvenţi (de obicei alcool şi propilenglicol alături de apă), de alte

substanţe hidrotope sau de agenţi de solubilizare micelară se poate de asemenea favoriza

procesul de dizolvare, în cazul substanţelor cu solubilitate scăzută.

Adausul de acizi sau baze (influenţa pH-ului) se manifestă prin modificarea

coeficientului de solubilitate al unor electroliţi slabi. Solubilitatea electroliţilor cu caracter

slab acid creşte prin mărimea valorii pH-ului, cu formarea de săruri uşor solubile în prezenţa

alcalilor (exemple: aspirina, sulfamide acide, acizi barbiturici). Dacă însă pH-ul soluţiei

electrolitului slab se micşorează, atunci proporţia de molecule nedisociate în soluţie creşte şi

se produce precipitarea, deoarece solubilitatea speciilor nedisociate este mai mică decât a

formei ionizate (exemplu: precipitarea luminalului din soluţia de luminal sodic la pH sub

8,3).

Invers, o serie de compuşi organici cu un atom de azot bazic în moleculă (alcaloizi,

unele antihistaminice sau anestezice locale), electroliţi slabi greu solubili în apă, se dizolvă în

soluţii de acizi când se formează săruri solubile. La ridicarea pH-ului prin adaus de alcali,

precipită baza liberă nedisociată.

VIII.3.2. Aducerea în soluţie a substanţelor greu solubile sau insolubile

Realizarea de soluţii apoase cu substanţe greu solubile sau insolubile are o importanţă

practică deosebită, deoarece multe substanţe medicamentoase sunt puţin solubile sau sunt

practic insolubile în apă, iar pentru obţinerea unui efect terapeutic optim sunt necesare

concentraţii ridicate ale acestora în soluţie, la locul absorbţiei şi la cel de acţiune din

organism.

Se consideră ca aducerea în soluţie a substanţelor greu solubile, operaţie denumită

„solubilizare”, este diferită de dizolvare. Prin „dizolvare” se înţelege mecanismul prin care

solventul şi solvatul tind în mod natural să-şi micşoreze diferenţierile dintre proprietăţile lor

intrinsece pentru a forma o soluţie, în timp solubilizarea (aducerea în soluţie a substanţelor

greu solubile) este un fenomen care presupune intervenţia operatorului, prin adaus de

substanţe intermediare sau prin alte artificii care modifică mecanismul de trecere în soluţie.

Termenul de solubilizare a fost introdus de Mc Bein şi Hutchinson, înţelegând prin

acest cuvânt posibilitatea de a trece în soluţie substanţe insolubile în apă sub formă de soluţie

apoasă coloidală. Mecanismul este denumit „solubilizare micelară”. Ulterior termenul de

solubilizare a capătat o semnificaţie mai largă, fiind atribuit obţinerii de soluţii stabile din

punct de vedere termodinamic, dintr-o substanţă în mod normal insolubilă sau puţin solubilă

într-un solvent dat, prin introducerea unuia sau mai multor coadjuvanţi, ori prin modificări

aduse solventului sau substanţei de dizolvat.

Solubilizarea cu tensioactivi (solubilizarea micelară) este considerată de unii autori

adevărata solubilizare; celelalte metode (formarea de săruri, introducerea de grupări hidrofile

în molecula solvatului, formarea de complecşi sau de asociaţii moleculare), sunt artificii al

căror rezultat este de obicei o soluţie adevărată, moleculară, reprezintă deci aplicaţii ale

dizolvării clasice.

VIII.3.2.1. Formarea de săruri solubile în apă

Este o metodă veche care îşi găseşte aplicabilitate la substanţe medicamentoase cu

caracter alcalin ca alcaloizii sau cu caracter acid ca acidul acetilsalicilic, acizi barbiturici ş.a.

Prin transformare în săruri se obţin soluţii adevărate moleculare, de aceea acest

procedeu este considerat mai mult o dizolvare. Procedeul de transformare în sare se utilizează

ori de câte ori nu există în farmacie derivatul corespunzător şi este indicat numai atunci când

nu este influenţată acţiunea terapeutică sau stabilitatea preparatului.

În tabelul următor sunt prezentate solubilităţile unor acizi sau baze slabe şi ale

sărurilor respective:

Substanţa medicamentoasă Solubilitatea în apă Sarea Solubilitatea în apă

Fenobarbital 1:1000 – 1:5000 Na+ 1:1,5

Fenoximetilpenicilină 1:1700 Ca2+ 1:120

Acid acetilsalicilic 1:300 Ca2+ 1:4

Papaverină 1:50000 Cl- 1:40

Procaină 1:770 Cl- 1:1

VIII.3.2.2. Introducerea de grupări hidrofile în moleculă

Pentru hidrofilizare se pot introduce în molecula substanţei greu solubile grupări

polare. Acest lucru se realizează prin carboxilare, sulfurare, sulfonare, aminare, amidare,

metansulfonare, hidroxialchilare, polioximetilare, ş.a. Posibilităţile folosirii acestei metode

chimice pentru mărirea solubilităţii sunt restrânse, deoarece de multe ori prin modificările de

structură se pot reduce, mări sau schimba proprietăţile farmacologice esenţiale (de exemplu

prin modificarea coeficientului de partaj). Uneori se poate produce şi o micşorare a stabilităţii

substanţei medicamentoase respective.

VIII.3.2.3. Formarea de complecşi

Sub denumirea de complecşi se înţeleg compuşii care iau naştere prin legături de tipul

punţilor de hidrogen sau a forţelor dipol-dipol şi prin reacţii de schimb între diferite substanţe

medicamentoase, ori intre substanţele medicamentoase şi cele auxiliare.

Formarea complexului este deseori legată de modificarea unor proprietăţi importante

ale substanţei active ca: stabilitate, rezorbţie, compatibilitate, de aceea în fiecare caz este

necesară o testare prealabilă atentă.

Un exemplu de mărire a solubilităţii unor substanţe organice prin formare de

complecşi este asocierea cofeinei cu anestezina, a teofilinei cu salicilat de sodiu sau a

cofeinei cu benzoat de sodiu.

Prin asociere cu substanţe auxiliare macromoleculare: derivaţi de celuloză,

polivinilpirolidona, polietilenglicol, ş.a. se produce de asemenea creşterea vitezei de

dizolvare a unor substanţe greu solubile datorită unor reacţii de schimb.

În ultima vreme se folosesc cu succes ciclodextrinele care dau complecşi de

incluziune cu multe substanţe active greu solubile.

Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice, constituite din 6, 7 respectiv 8 unităţi de

glucoză legate sub forma unui cilindru gol având ca urmare a acestui fapt diferite mărimi ale

inelelor şi prezentând solubilităţi diferite, fiind caracterizate drept α, β şi γ- ciclodextrine. În

spaţiul inelar gol al acestor legături, cu un volum limitat (diametrul exterior al unui cilindru

de ciclodextrină având valori de 1,4 - 1,7 nm) se pot include numai medicamente cu o

structură corespunzătoare şi cu o mărime moleculară limitată, compatibilă cu spaţiul

respectiv.

Prin complexarea cu ciclodextrine s-a obţinut o creştere semnificativă a solubilităţii

unor medicamente ca: glicozide cardiotonice, benzodiazepine, prostaglandine, vitamine

liposolubile. Prin includere se poate mări şi stabilitatea substanţei active sensibilă la oxidare,

hidroliză, fotoliză. Prin formare de complecşi de incluziune uleiurile eterice trec în stare

solidă şi astfel se pot prelucra ş comprimate, capsule, suspensii. Sunt însă şi situaţii când

complecşii cu ciclodextrinele au solubilitate mai mică decât substanţele active respective.

Prin formare de complex se realizează şi solubilizarea unor compuşi anorganici: a

iodului cu ajutorul iodurii de potasiu cu care formează complexul iod-iodurat, sau cu ajutorul

polivilpirolidonei în sol. 10-15%, sau a iodurii mercurice cu ajutorul iodurii de potasiu cu

care formează complex K2[HgI4].

Cum mulţi complecşi sunt macromoleculari, şi ca atare nu pot străbate membranele

lipidice este important ca formarea lor să fie reversibilă pentru ca substanţa activă liberă să

fie cedată la locul de absorbţie.

VIII.3.2.4. Mărirea solubilităţii prin hidrotropie

Compuşii cu grupări puternic polare hidrofile în molecula lor pot mări solubilitatea

substanţelor greu solubile prin efectul denumit „hidrotropie”.

Hidrotropia se bazează în esenţă pe activarea punţilor de hidrogen, pe formarea de

complecşi, pe scăderea tensiunii interfaciale.

Punţile de hidrogen influenţează structura apei (sunt spărgători de structură) şi astfel

influenţează solubilizarea unor substanţe.

„Hidrotropia” a fost definita de Neuberg drept mărirea solubilităţii în apă a unei

substanţe prin includere de aditivi. Proprietatea soluţiilor concentrate ale unor acizi organici

de a dizolva numeroşi compuşi în apă, semnalată de Neuberg, este considerată de Klevens ca

o extensie a solubilizării micelare, deşi acest punct de vedere nu este recunoscut de alţi

cercetători ca Ruyssen şi Molle.

La baza efectului hidrotrop stau reacţii moleculare specifice (formare de complecşi

slabi) şi reacţii nespecifice.

Hidrotropia se bazează în esenţă pe activarea punţilor de hidrogen, pe formarea de

complecşi şi pe scăderea tensiunii interfaciale. Punţile de hidrogen afectează structura apei

(sunt spărgători de structură) şi astfel influenţează solubilizarea unor substanţe active.

Ca substanţe hidrotrope se folosesc în special alcooli mono şi polivalenţi (etanol

propilenglicol, glicerol), esteri (mono sau diacetat de glicol), eteri (dietilenglicol –

monoetileter), săruri de acizi organici (benzoat, acetat, salicilat), acizi hidroxipolibazici

alifatici şi sărurile lor (tartric, citric), acizi aromatici, (4-aminobenzoic).

VIII.3.2.5. Solubilizarea micelară

Aducerea în soluţie a unor substanţe greu solubile sau insolubile cu ajutorul

substanţelor tensioactive, este denumită solubilizare micelară.

Prin solubilizare micelară se înţelege o îmbunătăţire a solubilităţii prin legături active

la suprafaţă, care sunt capabile să transfere substanţe active greu solubile sau insolubile în

apă în soluţii apoase clare sau cel mult opalescente, fără ca prin acest proces să se modifice

structura chimică a substanţei medicamentoase.

Solubilizarea micelară se aplică atât substanţelor polare (acizi graşi, alcooli, amine cu

lanţ hidrocarbonat) cât şi celor nepolare (hidrocarburi).

Ca agenţi de solubilizare (consideraţi de Mc Bain şi Hutchinson un tip important de

mediatori de dizolvare) se folosesc substanţe tensioactive, substanţe bipolare, în molecula

cărora se găseşte cel puţin un grup activ care are afinitate pentru solvenţi polari (gruparea

polară) şi un radical care prezintă afinitate pentru solvenţi apolari (gruparea apolară).

Raportul dintre gruparea polara şi cea apolară a moleculei este dat de balanţa hidrofil-

lipofilă (HLB), valoare cifrică stabilita de Griffin. Acesta a alcătuit o scară a valorilor

raportului stoechiometric dintre porţiunea hidrofilă şi cea lipofilă a moleculelor bipolare, de

la l la 40, înşiruind substanţele tensioactive de interes farmaceutic în ordinea crescândă a

HLB. Pe măsură ce valoarea HLB creşte, se măreşte şi hidrofilia substanţei bipolare. Punctul

de echilibru (la care hidrofilia este egală cu lipofilia) s-a fixat la cifra 10. Pentru a avea efect

solubilizant, o substanţă tensioactivă trebuie să aibă balanţă hidrofil-lipofilă între 15 şi 18.

Ca solubilizanţi se folosesc mai ales substanţe tensioactive neionice de tipul

polisorbaţilor (eteri polioxietilenici ai esterilor anhidridei sorbitolului cu acizi graşi

superiori), cremoforilor (esteri ai acizilor graşi cu macrogoli) sau esterilor de zaharoză. Se

mai pot folosi substanţe tensioactive anionice (săpunuri) sau amfotere.

Capacitatea de solubilizare a tensidelor se bazează pe formarea agregatelor

moleculare, sau micelelor (nume provenit de la mica - micella = părticică, firimitură).

Micelele se formează în soluţia de substanţă tensioactivă peste o anumită concentraţie,

denumita „concentraţie micelară critică” (prescurtat c.m.c.) care este diferită, ca valoare

pentru fiecare agent tensioactiv în parte.

Cel care a constatat pentru prima oară fenomenul şi a dat denumirea de micelă a fost

Mc Bain. Formarea micelelor rezidă în însăşi structura amfifilă (bipolară) a moleculelor

acestor substanţe. Gruparea polară, cu mare afinitate pentru apă, se hidratează şi tinde să

tragă moleculele spre interiorul fazei. Gruparea nepolară se opune acţiunii grupării hidrofile,

căutând să tragă molecula spre aer (faza mai puţin polară). Acţiunea ei depinde de lungimea

catenei şi de gradul de nesaturare. La o anumită concentraţie, contrabalansarea dintre energia

de atracţie Van der Waals a lanţurilor hidrocarbonate şi energia de repulsie caulombiană a

grupelor polare determină formarea de micele.

La concentraţia micelară critică odată cu apariţia micelelor are loc o modificare

esenţială a proprietăţilor fizice ale soluţiei apoase (conductibilitatea, presiunea osmotică,

scăderea punctului de congelare, tensiunea superficială, vâscozitatea, indicele de refracţie

ş.a.).

Problema formei, mărimii şi structurii micelelor a fost şi este încă mult dezbătută,

pentru că particulele de acest tip suferă modificări importante sub diferite acţiuni exterioare.

Mc Bain a studiat micelele folosind o soluţie de săpun (substanţă tensioactivă

anionică) şi a imaginat diferite forme de micele funcţie de concentraţie.

Conform ipotezei lui Mc Bain micela are la o concentraţie puţin peste C.M.C. o

structură sferică, iar cu creşterea concentraţiei are loc o trecere spre structura cilindrică sau

elipsoidala şi în final apar structuri laminare.

După Hartley, micelele au o forma sferică, punct de vedere împărtăşit şi de alţi autori.

Din măsurători cu raze Röengen reiese o structură stratificată, de forma unor benzi

sau a unor baghete (beţişoare) modele preconizate de Debye şi Anacker. Nici cu metodele

electronoptice nu s-a reuşit până acum elucidarea clară a structurii micelelor.

În figura următoare sunt prezentate schematic modelele de structură a micelelor.

Figura 3.

Micelele se formează spontan iar sistemele micelare sunt stabile din punct de vedere

termodinamic.

Fenomenul de solubilizare a substanţelor relativ insolubile începe la concentraţia

micelară critică, prin orientarea lor unitara în micele şi în funcţie de structura chimică se

localizează la suprafaţă (cele hidrofile), în interior (cele lipofile) sau în stratul palisadic al

micelelor (substanţele, amfifile).

Figura 4

Substanţele care pătrund în interiorul micelei sunt protejate de reacţiile de degradare

în special prin hidroliză. Cele înglobate în zona palisadică sau adsorbite la suprafaţă se pot

desprinde mai uşor de sistem, (efectul de solubilizare este mai redus) şi sunt mai expuse la

acţiunea factorilor externi oxigen, lumină).

Deoarece solubilizarea se produce după momentul atingerii concentraţiei micelare

critice, mărime care este proprie fiecărei substanţe tensioactive, este indicat, pentru a se

reduce la minim cantitatea de agent de solubilizare necesar, să se aleagă un tensioactiv cu o

concentraţie micelară critică cât mai mică.

Solubilizarea este influenţată în primul rând de tipul şi de cantitatea de tensioactiv, dar

şi de natura solubilizatului (structura moleculară, polaritatea, lungimea catenei sau

ramificaţiile ei), de temperatură şi de prezenţa altor substanţe - electroliţi şi în special

neelectroliţi.

Alcoolii (glicerol, sorbitol), precum şi zaharurile îmbunătăţesc capacitatea de

solubilizare a tensioactivilor neionogeni. Efectul creşte cu numărul de grupe hidroxil şi se

explică printr-o influenţare directă a formării micelelor, alcoolii încorporându-se peste punţile

de hidrogen în stratul sadic şi potenţând tăria acestora.

Fenomenul este cunoscut sub numele de cosolubilizare iar substanţele respective se

numesc cosolubilizatori.

VIII.3.2.5.1. Aplicaţii ale solubilizării micelare

Dintre aplicaţiile solubilizării prezintă importanţă realizarea de hidrodispersii de

vitamine liposolubile (A, D, E, K) pentru administrare orală sau parenterală. Pentru preparate

orale - siropuri sau picături - cei mai utilizaţi solubilizanţi sunt polisorbaţii, cremoforii, esterii

de zaharoză, alături de cosolubilizatori: zaharoza, sorbitol, glicerină (care au şi proprietăţi

edulcorante).

Se obţin soluţii cu o biodisponibilitate superioara şi cu o stabilitate mai mare a

vitaminelor incluse în micele.

Se mai pot obţine soluţii cu hormoni steroidici pentru aplicare topică, oftalmică sau

parenterală, soluţii cu antibiotice, sau sulfamide (cloramfenicol, tirotricină, griseofulvină,

sulfonamide). Solubilizarea micelară se foloseşte şi pentru obţinerea de soluţii apoase cu

uleiuri volatile sau cu substanţe componente ale acestora (ca mentol, camfor, terpinhidrat).

Prin intermediul solubilizării se obţin ape aromatice (soluţii apoase de uleiuri volatile) mult

mai concentrate.

Prezenţa tensioactivelor din grupa polisorbaţilor favorizează extracţia uleiurilor

eterice şi a altor principii active din produse vegetale.

Polisorbaţii se folosesc şi pentru solubilizarea altor substanţe medicamentoase ca:

teofilină, benzocaină, derivaţi barbiturici, acid salicilic.

Pentru realizarea unor soluţii apoase concentrate de antiseptice: clorcrezol, crezol,

clorxilenol, timol, hexaclorofen se folosesc tensioactivi anionici din grupa săpunurilor: laurat,

ricinoleat, oleat de potasiu ş.a.

Concentraţiile de substanţe tensioactive necesare solubilizării variază între 0,2 şi 10%.

În timp, din soluţiile obţinute prin solubilizare micelară pot precipita substanţele

solubilizate datorita suprasaturării micelelor. Excesul de tensioactiv poate influenţa negativ

stabilitatea substanţelor solubilizate sensibile la oxidare sau a altor substanţe aflate în soluţie

micelară. Mai mulţi autori au constatat o creştere a vitezei de oxidare a acizilor linolici şi a

acidului ascorbic în soluţii cu tenside (unele tenside ca polisorbaţii sunt ele însele

autooxidabile). În schimb, substanţele încorporate în micele au o viteză de hidroliză mult mai

mică (de ex. benzocaina, homatropina, salicilatul de fenil, acetilcolina, aspirina). Acţiunea de

protecţie este proporţională cu concentraţia substanţei tensioactive. În general nu se pot face

afirmaţii precise, dacă sau cum este influenţată stabilitatea unei substanţe medicamentoase de

prezenţa tensioactivelor. Se presupune că tipul de includere al substanţei în micelă are o

influenţă esenţială asupra stabilităţii.

La folosirea substanţelor tensioactive pentru solubilizare trebuie să se ţină seama de

faptul că acestea nu sunt complet inerte din punct de vedere fiziologic, putând prezenta efecte

toxice acute sau cronice.

La administrarea orala, tensidele imprimă preparatului un gust neplăcut, ceea ce

limitează folosirea lor şi necesită corectori de gust.

În cazul folosirii în soluţii injectabile şi perfuzabile sunt necesare teste farmacologice

şi clinice pentru a evidenţia lipsa, în special, a acţiunii hemolitice.

La unele substanţe solubilizate (anestezice, antibiotice), se observă o diminuare a

acţiunii terapeutice. Tensioactivii neionici pot forma cu substanţe active ce conţin azot

complecşi greu solubili şi săruri cu efect terapeutic limitat.

Soluţiile micelare pot fi invadate de microorganisme şi necesită conservanţi, dar unii

dintre aceştia pot fi inactivaţi de către agenţii tensioactivi.

VIII.3.4. Tehnologia de preparare a soluţiilor

Prepararea soluţiilor, atât în farmacie cât şi în industrie, este relativ simplă şi nu

necesită o dotare deosebită. Dizolvarea se face în vase de capacitate potrivită, care permit

amestecarea prin agitare şi eventual încălzirea. După dizolvarea tuturor componentelor şi

completarea la masa totală cu solvent, dacă este necesar soluţiile sunt trecute prin sisteme de

filtrare adecvate, pentru a se asigura claritatea preparatului final.

Pentru substanţele care se dizolvă uşor, soluţiile se obţin rapid şi simplu, introducând

de obicei întâi solventul şi apoi substanţele asociate, pe rând, sub agitare, până la dizolvarea

completă. Agitarea se foloseşte în majoritatea cazurilor, pentru a favoriza procesul de

dizolvare. Fără agitare, concentraţia soluţiei din jurul particulelor de substanţă solidă se

apropie treptat de saturaţie (C tinde spre Cs) şi astfel viteza de dizolvare scade. De aceea

după introducerea substanţei de dizolvat în solvent, amestecul se agita fie manual, folosind

recipiente bine închise dacă există pericolul pierderii componentelor prin volatilizare, fie cu

agitatoare de diferite tipuri: cu elice, electromagnetice, cu palete, sau turbine diverse de

agitare:

Figura 5.

Se mai pot folosi agitatoare cu ultrasunete, capabile să realizeze o agitare intensă în

toată masa solvent.

Tipul, forma şi dimensiunile agitatorului se aleg în funcţie de:

- cantitatea de amestec ce trebuie agitat (cantitatea de solvent şi cantitatea de corp de

dizolvat );

- gradul de mărunţire al corpului solid care se dizolvă;

- vâscozitatea amestecului;

- diferenţa de densitate dintre componente.

În cazul dizolvării pulberilor foarte uşoare trebuie ca agitarea să formeze un ciclon

care să atragă în lichid particulele de la suprafaţă. Trebuie însă evitată includerea de aer în

masa soluţiei. Cea mai mare parte a agitatoarelor sunt astfel concepute încât să creeze o

turbulenţă cât mai mare, pentru ca toate particulele substanţei de dizolvat să rămână în

suspensie în interiorul lichidului până la dizolvarea completă. Este importantă orientarea axei

agitatorului şi poziţia sa în vasul în care se face dizolvarea. Cu ajutorul unor deflectoare fixe

se poate evita rotirea întregii mase de lichid odată cu agitatorul.

Pentru accelerarea dizolvării se foloseşte uneori căldura. În farmacie, încălzirea

vaselor în care se prepară soluţia se face fie direct la flacăra, pe o sita de asbest, fie pe baie de

apă (după sensibilitatea substanţelor din soluţie la temperatură).

În industrie se folosesc vase mari, de obicei cazane cu manta, încălzite cu vapori de

apă sub presiune (până la 10 atm şi cu o temperatură până la 180°C). Vaporii pot circula între

manta şi pereţii recipientului sau prin serpentine, ţevi metalice introduse în interiorul

cazanului.

În vasele în care se face dizolvarea la cald se pot introduce şi agitatoare grăbindu-se

astfel dizolvarea.

Pentru substanţele volatile care se dizolvă la cald se utilizează recipiente cu manta

prevăzute cu refrigerent descendent.

Sunt şi substanţe care prezintă o căldură de dizolvare negativă; pentru dizolvarea

acestor substanţe sunt uneori necesare instalaţii frigorifice.

Unele substanţe uşor oxidabile se dizolvă în absenţa aerului; amestecarea

componentelor este realizată prin barbotare de gaz inert (azot, dioxid de carbon) sub presiune

suficientă pentru a învinge presiunea hidrostatică a stratului de lichid.

Amestecarea lichidelor cu densităţi diferite se efectuează adăugându-se lichidele cu

densitate mai mare peste cele cu densitate mai mică.

În cazul substanţelor greu solubile, dizolvarea se face în prezenţa mediatorilor de

dizolvare. Substanţele solubile prezente în concentraţii mici (în special coloranţi) sunt adesea

dizolvate separat într-o cantitate mică de solvent şi apoi aduse în restul soluţiei.

Substanţele volatile se aduc la sfârşit (şi după răcire dacă restul componentelor s-au

dizolvat la cald), pentru a se reduce pierderile prin evaporare.

După dizolvarea tuturor substanţelor se completează la masa prescrisă cu solvent.

VIII.3.4.1. Filtrarea soluţiilor

Conform FR X filtrarea nu este obligatorie; după dizolvare, dacă este cazul, soluţiile

se filtrează.

Filtrarea este operaţia de separare a unui fluid (lichid sau gaz) de particulele solide

care se află în suspensie, cu ajutorul unui mediu poros (filtru).

Reţinerea particulelor solide se face prin două mecanisme principale:

1). cernere - fenomen mecanic prin care filtrul reţine particule cu dimensiuni mai mari

decât porii reţelei filtrante şi

2). adsorbţie - fenomen fizic care constă în reţinerea unor particule mai mici decât

diametrul porilor; aceasta se poate produce prin forţe electrostatice în cazul particulelor

ionizate. Fenomenele care intervin în filtrare sunt variate şi complexe, de aceea în fiecare caz,

trebuie controlată eficacitatea procedeului aplicat (filtrarea este corespunzătoare dacă sunt

reţinute toate particulele în suspensie, dar substanţele solubile trec cantitativ în soluţia filtrată,

deci nu sunt adsorbite pe suprafaţa filtrantă).

O instalaţie de filtrare este definita prin porozitatea filtrului şi prin debitul asigurat în

condiţii determinate.

Porozitatea filtrelor este determinată de diametrul mediu al porilor. Debitul filtrării

poate fi stabilit teoretic prin formula lui Poisseuille:

în care:

V = debitul în ml/minut,

N = numărul de canale proporţional la suprafaţa filtrantă,

dP = diferenţa de presiune între cele două părţi ale filtrului,

r = raza medie a canalelor,

= vâscozitatea lichidului,

L = rezistenţa filtrului exprimată prin lungimea canalelor capilare (grosimea

filtrului).

Debitul de filtrare creşte cu diametrul şi cu numărul porilor (respectiv cu suprafaţa

filtrului), şi cu diferenţa de presiune între cele două feţe ale filtrului şi scade cu creşterea

grosimii filtrului şi cu mărirea vâscozităţii lichidului.

Debitul filtrării scade de asemenea pe măsură ce se produce colmatarea prin

depunerea particulelor insolubile în porii filtrului. Debitul intervine în calitatea filtrării în

special în cazul reţinerii prin adsorbţie.

Filtrele pot fi rigide, suple sau pulverulente. Materialele care servesc la confecţionarea

filtrelor pot fi clasificate în următoarele categorii:

1. fibre de celuloză: fibre de bumbac, ţesături de bumbac, plăci, discuri şi hârtii

filtrante.

2. materiale adsorbante aglomerate care înlocuiesc asbestul, - silicat de magneziu, -

material natural fibros, folosit mai înainte în asociere cu fibre de celuloză pentru filtrare şi

dovedit ulterior cu efect cancerigen.

Se utilizează asocieri de fibre de celuloză, fibre de sticlă, de pulbere de Kieselguhr şi

o rezină sintetică pentru mărirea coerenţei, sub formă de placi sau cartuşe (filtre pliate în

acordeon într-un manşon cilindric).

3. filtre din materiale plastice care se pot prelucra sub formă de ţesături (poliamide,

poliuretani poliesteri).Sunt filtre rezistente care nu cedează fibre în filtrat.

4. membrane filtrante organice obţinute din esteri de celuloză, membrane cu pori

foarte fini, folosite mai ales pentru filtrarea sterilizantă. Sunt subţiri, fragile şi necesită suport

rigid pentru filtrare.

5. bujiuri filtrante (lumânări filtrante) - tip Chamberland sau tip Berkefeld sunt filtre

ceramice de formă cilindrică, utilizate pentru filtrare clarificantă sau sterilizantă.

6. sticlă fritată (sinterizată) - o reţea poroasă rigidă, cu sarcini electrice negative,

constituită prin fuziunea parţială a particulelor de sticlă în prealabil calibrate, mărimea

acestor particule condiţionând porozitatea.

7. pudre filtrante - se adaugă peste filtrele flexibile sau rigide pentru a se evita

colmatarea. Ele reţin o parte din impurităţi prin adsorbţie. Se poate folosi cărbune, kaolin,

pulpă de hârtie, pământ de infuzori. Prin amestecarea lor prealabilă cu lichidul de filtrat se

evită astuparea porilor.

Inconvenientul acestor pulberi este puterea mare de adsorbţie a unor substanţe

dizolvate - pe care le reţin pe filtru.

Filtrele (sistemele de filtrare) pot fi de forme foarte diferite: membrane, foi plisate sau

netede, plăci, cartuşe, manşete, bujiuri.

Se disting trei tipuri principale de metode de filtrare:

l. filtrarea hidrostatică,

2. filtrarea la suprapresiune,

3: filtrarea la presiune redusă.

1. Filtrarea hidrostatică (filtrarea obişnuită) se face la presiune normală. Trecerea

prin filtru este condiţionată de înălţimea coloanei de lichid aflată deasupra filtrului. Se

folosesc pâlnii conice pe care se aşează materialul filtrant: hârtie de filtru sau vată ori

asocierea acestora şi uneori ţesături singure sau asociate cu vată).

Viteza de filtrare este mărită prin folosirea de filtru plisat sau de pâlnii prevăzute cu

şanţuri drepte sau spiralate longitudinale, pe faţa internă. Pentru a grăbi filtrarea unor soluţii

vâscoase se recurge la filtrarea la cald, folosind pâlnii cu pereţii dubli.

2. Filtrarea la suprapresiune (sau filtrarea sub presiune) accelerează viteza de

filtrare fie prin aducerea lichidului de filtrat sub presiune, fie prin mărirea presiunii deasupra

filtrului cu ajutorul aerului sau a unui gaz inert comprimat.

Figura 6

Pentru filtrarea unor cantităţi mari de lichide, în industrie se folosesc filtre presă,

constituite prin juxtapunerea de platouri şi de rame alternate. Platourile sunt pline şi suprafaţa

lor, adesea acoperita cu striaţiuni, serveşte drept suport pentru filtrare. Ramele lasă spaţii

libere în aşa fel încât într-un filtru presă se succed astfel: un platou, un filtru, un spaţiu gol, un

filtru, un platou, ş.a.m.d.

Figura 7

Lichidul de filtrat ajunge în interiorul unei rame, traversează filtrul şi se scurge după

filtrare de-a lungul striaţiunilor platoului. Canalizările (formate prin suprapunerea orificiilor

ce se găsesc în partea periferică a platourilor şi ramelor) permit sosirea lichidului de filtrat

sub presiune în spaţiul gol al ramelor, apoi scurgerea lichidului filtrat.

Filtrarea mai poate fi grăbită prin centrifugare, în storcătoare ai căror pereţi exteriori

sunt formaţi din materiale filtrante.

3. Filtrarea la presiune redusă (filtrarea prin aspirare sau la vid) se poate aplica pe

scară mică folosind pâlnii de porţelan cu fund plat poros pe care se aşează materialul filtrant

(pâlnii Buchner) sau creuzete filtrante constituite dintr-o placă de sticlă fritată inserată într-o

pâlnie de sticlă (filtre Schotts).

Ambele dispozitive de filtrare sunt montate de fiole de Kitasato branşate la o sursă de

vid (trompă de apă sau pompă de vid).

Pentru filtrarea amestecurilor ce conţin o mare cantitate de solid, în industrie se

folosesc nuce filtrante (asemănătoare cu pâlnia Büchner), dispozitive confecţionate din oţel

inoxidabil, gresie sau cupru cositorit - formate din două compartimente despărţite printr-un

strat perforat, peste care se aplică un material filtrant (bumbac, iută, pânză de in, lână sau

plăci filtrante din material fibros sau ceramică).

Recipientul de dedesubt este prevăzut cu un tub lateral prin care se realizează vidul şi

se aspiră lichidul.

Figura 10.

Filtrarea industrială la vid poate folosi şi filtre Seitz, filtre cu membrană sau bujii

filtrante. Aceste filtre se pot utiliza şi la filtrarea sub presiune.

Filtrarea sub presiune redusă are un randament mai mic, deoarece diferenţa de

presiune rezultată nu depăşeşte o atmosferă; în schimb filtrarea la suprapresiune asigură un

debit de filtrare mult mai mare, prin crearea unei presiuni de câteva atmosfere pe suprafaţa

filtrului.

VIII 3. 5. Condiţionarea soluţiilor

Soluţiile se condiţionează de obicei în flacoane confecţionate din sticlă incoloră sau

colorate ori din material plastic rigid sau flexibil, prevăzute cu sisteme de închidere prin

înşurubare. Pentru evitarea confuziilor se preconizează folosirea unor flacoane diferite pentru

soluţiile administrate pe cale orală şi pentru cele de uz extern.

Pentru soluţiile orale sunt indicate flacoane de sticlă incoloră sau sticlă brună cu pereţi

netezi şi cu fundul rotund sau oval.

Pentru soluţiile de uz extern se recomandă recipiente de sticlă cu fund oval, cu

striaţiuni longitudinale pe partea dorsală, care pot fi recunoscute şi pe întuneric, cu ajutorul

simţului tactil diferenţiindu-le de preparatele de uz intern.

Figura 11

Soluţiile administrate sub formă de picături se condiţionează în recipiente de sticlă de

capacitate mai mică (maximum 50 ml), cu fund rotund, hexagonal sau plat, închise cu dop

picător, sau în recipiente din material plastic, cu pereţii supli, cu racord picător.

Figura 12.

În industrie condiţionarea soluţiilor este automatizată. Metodele mecanizate de

umplere a recipientelor cu soluţii medicamentoase variază foarte mult. Metoda gravimetrică

de umplere este o metodă limitată la lichidele vâscoase şi nu se pretează la automatizare.

Liniile automatizate folosesc mai mult metoda volumetrică (cu piston) şi metoda de umplere

la nivel constant (pe principiul sifonului).

Închiderea recipientelor se face de obicei tot automat. Aplicarea manuală a

dispozitivelor de închidere diminuează randamentul condiţionării şi necesită dotarea

operatorului cu manuşi pentru a se evita contaminarea microbiană a soluţiilor.

Flacoanele închise, pe care s-a aplicat eticheta, însoţite de prospecte, se introduc în

cutii pliante de carton (ambalaj secundar) imprimate corespunzător.

Recipientele astfel ambalate se grupează în 20-50 bucăţi în hârtie de ambalaj

rezistentă, iar pe pachet se aplică eticheta produsului şi eticheta: „Nu răsturnaţi”. Produsele se

pot introduce şi fără ambalajul secundar, direct în cutii colective.

Există posibilitatea ambalării automate a flacoanelor, grupate în număr variabil, în

cutii de carton care apoi sunt acoperite şi închise cu banderole din folii transparente.

VIII. 4. Caracterele şi controlul soluţiilor. Conservarea

Soluţiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea şi gustul

caracteristice componentelor (F.R. X).

În farmacopee se mai prevede verificarea pH-lui soluţiilor (care se determină

potenţiometric), controlul masei totale pe recipient şi dozarea conţinutului în substanţa activă.

Conform farmacopeei, soluţiile se păstrează în recipiente bine închise.

Pe durata de valabilitate, soluţiile trebuie să-şi păstreze caracteristicile de calitate

iniţiale. Stabilitatea soluţiilor este mai mică decât cea a altor forme farmaceutice lichide, moi

sau solide, mai ales dacă solventul este apa, deoarece reacţiile de descompunere ale unor

componente sunt amplificate prin dizolvare.

În timpul păstrării soluţiile pot suferi o serie de alterări fizico-chimice şi biologice

sesizabile schimbarea aspectului, culorii, gustului, mirosului, vâscozităţii, apariţia de

flocoane, filamente, mucegaiuri, etc.

Soluţiile apoase care conţin sirop sunt medii prielnice pentru dezvoltarea

microorganismelor. Agenţii externi (aerul, lumina, căldura) precum şi alcalinitatea cedată de

sticlă sau unii fermenţi grăbesc alterarea soluţiilor.

Din aceste motive, verificarea stabilităţii soluţiilor este deosebit de importantă.

Claritatea soluţiilor în timpul păstrării se poate aprecia prin examinare vizuală sau

prin măsurarea densităţii optice după agitare.

Culoarea se poate controla de asemeni vizual sau spectrofotometric.

Proprietăţile reologice ale soluţiilor se determină cu ajutorul vâscozimetrelor.

Verificarea gustului şi mirosului soluţiilor în timpul conservării este mai greu de

realizat. Se pot folosi metode cromatografice sau aprecierea senzorială de către controlori

specializaţi. Aceştia trebuie să aibă ca termen de comparaţie soluţia proaspăt preparată.

Controlul este completat de determinarea pH-ului şi a conţinutului în substanţa activă

ce trebuie să se menţină în limitele admise pe toată perioada de valabilitate.

VIII.5. Biodisponibilitatea soluţiilor medicamentoase

Soluţiile reprezintă în principiu forma farmaceutică din care substanţa activă este cel

mai uşor disponibilă pentru absorbţie, deoarece ea se află deja dizolvată în momentul

administrării medicamentului.

Totuşi natura solventului şi a adjuvanţilor pot determina o absorbţie parţială sau chiar

nulă. Din acest punct de vedere soluţiile pot fi clasificate în:

1. soluţii în solvenţi miscibili cu fluidele din tubul digestiv (soluţii hidromiscibile).

2. soluţii în solvenţi nemiscibili cu fluidele digestive (soluţii nehidromiscibile).

1. În solvenţii miscibili cu sucurile digestive, substanţa activă poate fi dizolvată ca

atare (molecular) sau poate fi solubilizată (cu ajutorul substanţelor tensioactive).

În cazul substanţei dizolvate (cazul soluţiilor adevărate, moleculare), dacă ea nu

interferează cu celelalte componente ale preparatului, moleculele sale vor fi imediat puse la

dispoziţie pentru absorbţie.

Dacă însă moleculele sale formează cu alte componente ale soluţiei (substanţe active

sau adjuvanţi, respectiv conservanţi sau macromolecule), un complex solubil dar

neabsorbabil, eliberarea propriu-zisă va fi dependentă de echilibrul dintre fracţiunea liberă şi

cea legată precum şi de natura solventului (pH-ului mediului).

Dacă substanţa activă este greu solubilă şi a fost, adusă în soluţie prin solubilizare

micelară, se va crea de asemenea un echilibru între fracţiunea libera şi cea înglobată în

micele, echilibru ce se va deplasa spre faza liberă pe măsura absorbţiei moleculelor libere.

Atât în cazul soluţiilor adevărate cât şi în cel al soluţiilor micelare, vâscozitatea poate

influenţa punerea la dispoziţie a substanţelor active pentru absorbţie. Agenţii de mărire a

vâscozităţii pot încetini viteza de difuzie a substanţei active în solvent.

Macrovâscozitatea unei soluţii (denumita şi vâscozitate aparentă, fiind cea creată de

macromolecule) poate avea efecte diferite şi asupra procesului de absorbţie propriu-zis cum

ar fi antrenarea unei modificări a timpului de golire a stomacului, modificarea condiţiilor de

miscibilitate cu mucusul, ş.a.

2. Soluţiile nemiscibile cu fluidele digestive sunt de natură lipidică şi se folosesc

pentru administrarea substanţelor liposolubile sau uneori pentru a favoriza

biodisponibilitatea.

Dacă natura componentelor şi volumul soluţiei administrate permit acest lucru,

vehiculul va fi emulsionat în fluidele digestive datorită agenţilor tensioactivi biologici (săruri

biliare) precum şi sub acţiunea mecanică a peristaltismului intestinal sau a mişcării bolului

alimentar.

Dacă însă volumul de soluţie ingerată este prea mare sau dacă solventul este greu de

emulsionat, eliberarea substanţei active va depinde în parte de proprietăţile reologice ale

vehiculului şi de capacitatea sa de a se etala de-a-lungul peretelui intestinal.

Comportarea soluţiilor medicamentoase după administrarea pe cale orală, în ceea ce

priveşte punerea la dispoziţie pentru absorbţie a substanţei active, este prezentată schematic

astfel de către Pierre Buri şi Eric Boelker:

VIII. 6. Exemple de soluţii medicamentoase

VIII. 6.1. Soluţii de uz intern

Pe cale orală se administrează o gamă largă de soluţii medicamentoase simple sau

compuse, magistrale, oficinale sau specialităţi farmaceutice, unele întâlnite sub denumiri

convenţionale ca: poţiuni; limonade, elixire, ş.a.

Anumite forme farmaceutice din categoria soluţiilor de uz intern, datorită unor

proprietăţi specifice, sunt înscrise în farmacopei ca monografii separate. Astfel, apele

aromatice (soluţii apoase de uleiuri volatile), care nu mai figurează în F.R. X, au fost

prevăzute în farmacopeile anterioare sub denumirea „Aquae aromaticae”. O altă grupă de

preparate din categoria soluţiilor de uz intern, cu o utilizare largă, având de asemenea

monografii distincte în farmacopee (de generalităţi şi de exemple o reprezintă siropurile,

(„Sirupi”), preparate lichide apoase dense, cu un conţinut mare de zahar.

VIII 6. 1. 1. Exemple de soluţii medicamentoase de uz intern

Vehicolul de bază al soluţiilor medicamentoase de uz intern, îl constituie apa. Ea se

poate asocia cu alcool, propilenglicol, glicerol (care joacă rol de cosolvenţi) şi cu soluţii

concentrate de zahăr, glucoză, sorbitol sau manitol (care sunt în special agenţi de mărire a

densităţii preparatelor şi îndulcitori).

Se pot întâlni şi soluţii alcoolice (cu alcool de diferite concentraţii), soluţii

hidroglicerinate, soluţii în vehicol compus (apă:alcool; glicerol; apă; alcool; propilenglicol) şi

mai rar soluţii uleioase. Dozele acestor soluţii se măsoară în picături şi se administrează

numai după o prealabilă diluare (cu apă, ceai ori lapte) sau amestecare (cu un aliment, de

obicei zahăr).

Dintre soluţiile medicamentoase de uz intern întâlnite sub anumite denumiri

convenţionale, cele mai importante sunt: limonadele, poţiunile (mixturile), elixirele,

picăturile buvabile, soluţiile buvabile condiţionate în fiole.

„Limonadele” sunt soluţii apoase de acizi minerali sau organici ori de săruri îndulcite

şi aromatizate şi care se administrează ca laxative, antivomitive sau ca băuturi răcoritoare (în

stări febrile). În F.R. X figurează două soluţii din această categorie: Soluţia efervescenta

(Limonada gazoasă sau Poţiunea Riviére) şi Soluţia de citrat de magneziu (Limonada Rogé).

Limonadele pot fi negazoase sau gazoase. Cele gazoase au în componenta lor dioxid

de carbon, fie rezultat în urma reacţiei chimice dintre componente în timpul păstrării

preparatului, fie introdus în soluţie sub presiune.

Fiind medii prielnice dezvoltării microorganismelor, limonadele au o conservare

limitată, de aceea se prepară la nevoie.

Denumirea de „Poţiuni” este dată preparatelor farmaceutice apoase îndulcite, care

conţin una sau mai multe substanţe medicamentoase şi care se administrează intern cu lingura

sau linguriţa. Sunt forme farmaceutice magistrale, cu o durată de păstrare limitată (câteva

zile). Denumirea vine de la cuvantul „Potio” = băutura şi desemnează cu precădere

preparatele magistrale lichide care pot avea ca vehicul apa, ape aromatice sau soluţii

extractive apoase, alături de un edulcorant (sirop sau un îndulcitor sintetic pentru diabetici) şi

uneori de aromatizanţi.

În ţările anglosaxone se foloseşte denumirea de „mixtură” care însă are o semnificaţie

mai largă, incluzând pe lângă soluţii şi suspensii apoase magistrale care se administrează cu

lingura sau linguriţa.

Deasemenea se mai întâlnesc aşa numitele „draughts” (doze, înghiţituri), mixturi care

se eliberează în cantităţi de aproximativ 25-50 ml, şi care reprezintă una sau cel mult două

doze (deşi adesea pentru copii sunt necesare doze mai mici).

„Elixirele” sunt soluţii hidroalcoolice îndulcite şi aromatizate care pot avea una sau

mai multe substanţe active. Concentraţia în alcool a elixirului variază între 10-35%; de obicei

este suficientă o concentraţie alcoolică de 20° pentru solubilizarea substanţelor active. În

vehicul pot intra alături de alcool, sirop simplu, soluţie de sorbitol, soluţie de glucoză,

glicerină ş.a. Se poate adăuga şi polisorbat 80 pentru solubilizarea aromelor sau a unor

substanţe active.

Concentraţia în zahar a elixirelor ce conţin sirop este de minimum 20%. Se cunosc

elixire cu fenobarbital, amobarbital, fenobarbital şi bromuri, cu terpin hidrat, cu vitamine B

complex şi fier ş.a. În practica medicală engleză elixirele se confundă adesea cu mixturile

deşi elixirele se referă strict la soluţiile care conţin o substanţă puternic activă sau o substanţă

care provoacă greaţa. Administrarea se face cu linguriţa sau în picături.

Picăturile buvabile sunt soluţii de un intern administrate în picături având de obicei ca

solvent alcool de diferite concentraţii, un vehicul compus sau un ulei vegetal, şi care se obţin

prin dizolvare sau prin amestecarea de tincturi sau de extracte fluide (soluţii obţinute prin

extracţie).

Soluţiile buvabile în fiole preparate introduse recent în terapeutică, sunt doze unitare

de medicamente lichide, condiţionate în fiole (recipiente de sticlă sau din material plastic,

închise ermetic prin sudare) şi destinate administrării interne. în general sub această formă se

condiţionează soluţii cu stabilitate limitată (vitamine, produse opoterapice).

Sunt preparate realizate în industrie şi conţin stabilizanţi chimici şi conservanţi şi dacă

este necesar sunt înfiolate sub gaz inert şi sterilitate. În compoziţia soluţiei intră corectori de

gust şi de miros.

În general soluţia din fiolă de diluează înainte de întrebuinţare.

Fiolele în care se condiţionează soluţiile buvabile sunt de obicei prevăzute cu capilare

la ambele capete iar umplerea se face sub vid (umplere colectivă).

Acest mod de condiţionare asigură stabilitatea preparatului farmaceutic dar este

costisitor şi poate produce răniri la desfacerea flaconului de sticlă; există de asemenea riscul

impurificării conţinutului cu fragmente de sticlă care nu se observă cu ochiul liber. Pentru

evitarea acestui neajuns unii producători au introdus fiole autocasabile cu o porţiune care

cedează uşor la tăiere, fără a produce cioburi.

VIII.6.1.2. Siropuri

În majoritatea cazurilor siropurile medicamentoase sunt soluţii apoase (soluţii

adevărate. moleculare). Apar însă înscrise în farmacopei ca monografii distincte sub

denumirea de „Sirupi”' (siropuri), din cauza unor proprietăţi specifice: gust dulce pronunţat şi

densitate, respectiv vâscozitate mare, datorate conţinutului crescut de zahăr.

VIII.6.1.2.1. Definiţie. Caractere generale

Siropurile sunt preparate farmaceutice lichide cu un conţinut ridicat de zahăr, de

consistenţă vâscoasă, destinate administrării interne (F.R. X).

Monografia de generalităţi „Sirupi” a fost introdusă în Farmacopeea romana ed. III-a,

deşi exemple de siropuri figurau şi în prima ediţie a Farmacopeei române.

Atât Farmacopeea romană, cât şi alte farmacopei (cum este cea franceză) consideră

siropuri numai preparatele fluide apoase, care conţin o proporţie mare de zahar (de obicei 2/3

din masa totală a soluţiei, limita minimă a concentraţiei în zahar pentru ca preparatul să se

numească sirop fiind de 40%). Conţinutul mare în zahar le conferă consistenţă

corespunzătoare, le asigură conservarea în anumite condiţii şi permite mascarea gustului

neplăcut al unor substanţe active.

În mod obişnuit însă termenul de sirop medicamentos include toate preparatele fluide

dulci şi vâscoase, care conţin substanţe terapeutic active. În categoria siropurilor intră toate

preparatele farmaceutice lichide oficinale, magistrale sau industriale de uz intern care au ca

vehicul un sirop sau soluţii de îndulcitori artificiali.

Siropurile medicamentoase se administrează ca atare de către bolnav, dozate cu

linguriţa ori sunt asociate cu alte componente în diferite forme farmaceutice lichide.

Vehiculul siropurilor poate fi o soluţie de zahăr, o soluţie de polioli sau un amestec de

soluţie de zahăr, soluţie de glucoză şi soluţie de polioli. Vehiculul mai poate să conţină

alcool, utilizat pentru dizolvarea unor substanţe active sau a unor substanţe auxiliare

(aromatizanţi, conservanţi) dar proporţia alcoolului nu trebuie să depăşească 10% din masa

totală a siropului.

O definiţie mai cuprinzătoare consideră siropuri toate preparatele lichide dense, cu

gust dulce, utilizate intern. Conform acestei definiţii, siropurile pot fi soluţii, emulsii sau

suspensii care conţin zaharuri (zaharoză, glucoză, zahăr invertit, fructoză) sau polioli

(manitol, sorbitol, xilitol) precum şi îndulcitori de sinteză.

În afara siropurilor propriu zise, în industrie se prepară şi se condiţionează ca atare

pulberi sau granulate pentru siropuri, preparate solide care urmează a se amesteca în

momentul întrebuinţării cu o anumită cantitate de apa (flacoanele în care se condiţionează

amestecul solid au de obicei un semn care indică nivelul până la care se adaugă apă). Se

obţine o soluţie sau o suspensie cu caracter de sirop cu o stabilitate corespunzătoare timp de 7

zile, la temperatura normală. Se prelucrează sub această formă substanţe active cu o

stabilitate limitată în prezenţa apei (antibiotice).

Soluţia sau suspensia zaharată obţinută (în care însă de multe ori concentraţia în zahăr

este sub limita de 40%) se administrează cu o linguriţă dozatoare, care însoţeşte flaconul în

ambalajul sau. Pulberile şi granulatele pentru siropuri se pot condiţiona şi în doze unitare, în

pungi speciale, ermetic închise.

Concentratele pentru siropuri sunt preparate extractive cu volum redus, obţinute prin

diferite procedee de dizolvare, extracţie şi concentrare a unor principii active din produse

vegetale. Soluţiile concentrate obţinute sunt diluate cu sirop şi alcool pentru a se obţine o

concentraţie alcoolică finală de 15° maximum 20°, care favorizează conservarea.

VIII.6.1.2.2. Criterii de clasificare. Avantajele şi dezavantajele siropurilor

Clasificarea siropurilor se poate face după mai multe criterii:

a) după modul de preparare:

- siropuri obţinute prin dizolvarea la rece sau la cald a zahărului în apă, sucuri de

plante, soluţii, extractive, ş.a.

- siropuri obţinute prin amestecarea siropului simplu cu alte forme farmaceutice

lichide: soluţii, tincturi, extracte.

b) după rolul lor în formularea preparatului farmaceutic:

- siropuri aromatizante (corectori de gust şi de miros);

- siropuri medicamentoase:

c) după modul de formulare:

- siropuri oficinale;

- siropuri realizate în industrie.

d) după acţiunea terapeutică:

- siropuri expectorante,

- siropuri sedative,

- siropuri purgative,

- siropuri tonice,

- siropuri antiparazitare, etc.

Principalele avantaje ale siropurilor sunt:

- gustul dulce, aromat, culoare atractivă şi mirosul plăcut, calităţi care determină o

preferinţă pentru această formă farmaceutică în special din partea copiilor;

- posibilitatea asocierii de diferite substanţe active;

- conservarea asigurată de concentraţia mare de zahăr;

- valoarea nutritivă imprimată de conţinutul mare în zahăr;

- o biodisponibilitate superioară comparativ cu preparatele farmaceutice solide

(avantaj comun tuturor soluţiilor).

Dezavantajele siropurilor sunt cele ale soluţiilor medicamentoase în general

(stabilitatea redusă a substanţei în soluţie, volumul şi masa mare care produc greutăţi în

transport şi depozitare). În plus, în siropuri se pot produce mai frecvent alterări datorită

microorganismelor care găsesc un mediu prielnic dezvoltării mai ales în preparatele cu pH

acid şi cu un conţinut mic de zahăr, uşor fermentescibile.

VIII.6.1.2.3. Prepararea siropurilor

La prepararea siropurilor se acordă o atenţie deosebită calităţii zahărului, principala

materie primă ce intră în formularea acestor soluţii. Se va folosi totdeauna produsul oficinal,

zahărul alb (sau zaharoza) sub formă de cristale incolore sau pulbere cristalină albă, de

puritate corespunzătoare şi cu un conţinut în apă de maximum 0,5%.

Conform F.R. X, siropurile se prepară prin dispersarea substanţelor active sau a

extractelor vegetale în soluţii concentrate de zahăr sau în siropul simplu şi completarea la

masa prevăzuta (m/m). Se pot folosi substanţe auxiliare (agenţi pentru corectarea gustului sau

mirosului, agenţi de îngroşare, conservanţi antimicrobieni potriviţi).

Dacă este necesar siropurile se prepară prin încălzire şi se filtrează imediat în

recipiente uscate, de capacitate mică.

În Farmacopeea română ed. a IX-a se dădeau indicaţii mai precise referitor la

preparare arătându-se că siropurile se pot obţine prin dizolvarea zahărului în apă sau în

diferite soluţii medicamentoase ori prin amestecarea siropului simplu cu soluţii

medicamentoase sau soluîii extractive.

Prepararea siropului simplu (soluţie apoasă de zahăr 64% m/m) şi a siropurilor

obţinute prin dizolvarea zaharului într-o soluţie medicamentoasă sau extractivă se desfăşoară

în general în următoarele etape:

- dizolvarea zahărului,

- aducerea la concentraţia prescrisă în zahăr (completarea la masa finală) şi

- filtrarea.

Uneori, după dizolvarea zaharului mai poate interveni faza de clarificare sau

decolorare, necesară când rezultă o soluţie tulbure sau prea colorată.

1. Dizolvarea zahărului în vehicul, (apa distilată pentru siropul simplu sau diferite

soluţii extractive sau ape aromatice în cazul unor siropuri medicamentoase) se poate face la

rece sau la cald, dependent de termolabilitatea componentelor.

Dizolvarea la rece se aplică în cazurile când vehiculul conţine principii termolabile

(apă de flori de portocal, soluţie extractivă din rădăcină de alteea ş.a.) Metoda prezintă

avantajul că se evită alterarea substanţelor active, precum şi hidroliza şi caramelizarea

zaharozei dar este o metodă care durează mai mult, operaţiunea de filtrare a siropului decurge

de asemenea cu viteză mică şi există posibilitatea contaminării cu microorganisme şi

fermentare a siropurilor provocată de eventualele enzime existente în unele vehicule (soluţii

extractive din plante). Siropurile obţinute nu sunt întotdeauna limpezi (claritatea depinde de

sortul de zahăr sau de vehiculul utilizat).

Prepararea la rece se poate face prin metoda „per descensum”, prin percolare, sau prin

simpla dizolvare prin agitare (pentru cantităţi mici de sirop).

Dizolvarea zahărului la cald este metoda cea mai folosită. Ea este avantajoasă

deoarece operaţiile de dizolvare şi filtrare decurg rapid, iar posibilitatea de contaminare cu

microorganisme şi fermentare a siropului sunt mai reduse, deoarece prin încălzire, la fierbere

are loc şi o sterilizare a siropului. În plus se obţin preparate clare, limpezi, prin coagularea

substanţelor albuminoide eventual prezente în zahăr sau în soluţii extractive, sucuri, etc.

Ca dezavantaje ale preparării prin dizolvare la cald se semnalează: hidroliza,

invertirea sau chiar caramelizarea zaharozei cu consecinţe nedorite ca: apariţia de cristale de

zaharuri reducătoare mai greu solubile sau fermentarea siropului.

În farmacie, pentru dizolvarea zahărului la cald, se folosesc vase din oţel inoxidabil,

pahare de sticlă sau patentule de capacitate potrivită, în care se aduc zaharul şi solventul, iar

încălzirea se poate face pe baie de apă sau pe foc direct, la flacără moderată. Înainte de

încălzire se recomandă umectarea totală a zahărului, iar pe tot parcursul operaţiei de dizolvare

este necesară agitarea amestecului.

În industrie se folosesc recipiente din oţel inoxidabil, prevăzute cu sistem de încălzire

(vapori de apa sau electric) şi agitator.

Temperatura se reglează în jur de 60-100°C în funcţie de termostabilitatea

substanţelor ce urmează a fi dizolvate în continuare.

După dizolvarea zaharului urmează aducerea siropului la concentraţia sau densitatea

necesară.

2. Completarea cu apă la masa sau concentraţia dorita se face întotdeauna înainte de

filtrare.

Concentraţia în zahăr a siropului simplu este de 64% (62-66%) şi ea corespunde la

densitatea medie 1,312 la temperatura camerei (sau de 1,26 pentru sirop fierbinte), precum ţi

1a indicele de refracţie 1,4464 - 1,4532.

Pentru a determina concentraţia în zahăr a siropurilor şi pentru a se ajunge la

concentraţia cerută se pot folosi mai multe mijloace:

a) introducerea unui termometru în siropul în fierbere. Pentru siropul cu concentraţia

siropului simplu oficinal, temperatura de fierbere este 105°C. Metoda nu este suficient de

sigură, fiind nevoie de termometre cu tijă lungă, pentru a se distinge variaţiile mici de

temperatură, un grad reprezentând diferenţe apreciabile în concentraţia siropului.

b). folosirea de diferite densimetre. Se poate determina direct densitatea siropului

fierbinte sau după răcire.

Folosind areometre se citeşte densitatea în grade Baumé (pentru siropul simplu

fierbinte este de 30° Be iar pentru cel răcit de 35°Be). Există formule de calcul pentru

aducerea unui sirop mai concentrat la concentraţia, respectiv la densitatea celui oficial:

în care:

E = cantitatea de apă necesară în grame,

S = masa siropului,

D = nr. de grade Be peste 35.

Zaharimetrele sunt areometre speciale cu scară gradata astfel încât se poate citi direct

concentraţia de zahar. Zaharimetrul trebuie să plutească tot timpul fierberii în sirop, iar

fierberea se opreşte la momentul oportun.

c) aducerea la masa finală prin cântărire. Este metoda cea mai utilizată, în special în

farmacie. Este necesară tararea vasului în care se prepară siropul şi cântărirea acestuia

imediat după preparare (fierbinte), completând dacă este nevoie la masa totală cu apă

fierbinte. Dacă siropul este mai diluat (cântăreşte mai mult), se continuă încălzirea până la

eliminarea excesului de apă.

3. Clarificarea şi/sau decolorarea siropului nu este obligatorie. Operaţia se impune

când prin dizolvarea zaharului rezultă un sirop cu aspect opalescent, cu particule solide în

suspensie sau cu o culoare ce depăşeşte limitele admise de F.R.

Clarificarea şi decolorarea se realizează prin metode fizice, şi mai rar prin metode

chimice sau biochimice.

Clarificarea prin procedee fizice permite separarea mecanică a impurităţilor în

suspensie din sirop, fără a influenţa calitatea (compoziţia) acestuia.

Deoarece filtrarea prin pori foarte fini pentru reţinerea impurităţilor este greoaie,

datorită vâscozităţii siropului, pentru clarificare se folosesc substanţe sau materiale inerte,

insolubile, care introduse de obicei în siropul care se mai fierbe 1-2 minute, antrenează

impurităţile prin adsorbţie, urmând ca prin filtrare să fie îndepărtate împreună.

Ca agenţi de clarificare se folosesc: hârtie de filtru sub formă de pastă (1-5‰),

cărbune activ (2-5‰ în special pentru decolorare), caolin, Kieselguhr, dioxid de siliciu, talc

(2-10), carbonat sau oxid de magneziu (care însă imprimă siropului, un pH alcalin).

Clarificarea prin metode chimice se utilizează rar (albumina în soluţie diluată

precipită taninurile din siropurile obţinute cu soluţii extractive).

Procedeele biochimice se bazează pe clarificarea prin reacţii enzimatice şi se folosesc

la limpezirea sucurilor de fructe (cireşe, zmeură) prin precipitarea materiilor proteice, a

gumelor, mucilagiilor, pectinelor.

Când clarificarea şi/sau decolorarea, se fac în timpul fierberii siropului, după

terminarea acesteia, urmează aducerea la masa finală prin completare cu apă fierbinte. Dacă

operaţia se face prin simpla agitare a siropului deja completat la masa totală, cu materialul

clarificant, urmează filtrarea.

4. Filtrarea siropurilor este o operaţie obligatorie şi ea se face când siropul este încă

fierbinte şi numai după completare la masa totală.

În general prin simpla filtrare se obţin siropuri limpezi, fără să mai fie necesară o

prealabilă clarificare.

În farmacie, filtrarea siropurilor fierbinţi se face prin vată şi tifon sau hârtie de filtru

dar în acest ultim caz numai folosind pâlnie de filtrare la cald.

În industrie, ca materiale filtrante se folosesc hârtia de filtru sau plăcile filtrante din

ţesături diverse (bumbac, lână, fibre sintetice) adaptate la vâscozitatea siropului. Filtrarea se

face la cald, în filtre presă sau în nuce filtrante.

Siropurile se condiţionează în recipiente de capacitate mică, uscate, complet umplute

şi bine închise.

VIII.6.1.2.4. Condiţii de calitate pentru siropuri Conservarea

În afară de gust, care este predominant dulce la toate siropurile, aceste preparate

prezintă caractere organoleptice, fizice şi chimice dependente de proprietăţile substanţelor pe

care le conţin. Conform F.R. X, siropurile sunt lichide limpezi sau slab opalescente, cu

gustul, mirosul şi culoarea caracteristice componentelor.

Siropurile industriale pot conţine coloranţi admişi de M.S.

Alegerea culorii se face de obicei în legătura cu aromele preparatului (de exemplu

culoarea verde-albastră pentru mentă, roşie pentru vişine, portocalie pentru portocale).

Controlul siropurilor constă în: determinarea densităţii, a indicelui de refracţie, a pH-

ului, a masei totale pe recipient, identificarea şi dozarea zaharului şi a substanţelor active,

cercetarea conservanţilor pentru siropurile ce conţin asemenea substanţe, probe pentru

depistarea edulcoranţilor artificiali (zaharină, ciclamat).

Siropurile se conservă în general bine datorită conţinutului ridicat în zahăr. Prepararea

la cald favorizează o păstrare mai bună, datorită clarificării şi sterilizării produse prin

fierberea siropului. Totuşi siropurile suferă în timp modificări, mai ales dacă nu sunt păstrate

în condiţii corespunzătoare, dacă nu s-a respectat concentraţia de zahăr sau dacă nu au fost

perfect clarificate. Un sirop mai diluat este cu uşurinţă invadat de microorganisme şi devine

sediul unor fermentaţii, în urma cărora se tulbură, spumifică datorită degajării de dioxid de

carbon rezultat prin fermentare. Fermentaţia se produce mai uşor în siropurile acide, în care o

cantitate de zaharoză este hidrolizată în zaharuri reducătoare.

Se cunosc două enzime care favorizează hidroliza: glucozidaza (maltaza) care

acţionează în mediu neutru şi zaharaza (invertaza) care are acţiune optimă la pH 4,7.

Concentraţia în zahăr nu trebuie să depăşească limita superioară admisă (65%

deoarece la o temperatura mai scăzută decât cea normală, soluţia devenind suprasaturată,

excesul de zahăr poate recristaliza). Astfel siropul se diluează şi devine mai uşor alterabil.

Prin invertire, gustul dulce al siropurilor nu este diminuat, deoarece fructoza formată

este mai dulce ca zaharoza. În schimb, glucoza care ia naştere alături de fructoză prezintă

tendinţă de cristalizare, şi preparatul pierde transparenţa iniţială. Se produce de asemenea o

reducere a presiunii osmotice, ceea ce permite dezvoltarea microorganismelor.

Chiar prin conservare corespunzătoare în siropuri se produce o oarecare hidroliză în

timp. Pentru a se evita o fermentare avansată, s-a propus ca siropul păstrat un timp mai

îndelungat să fie fiert din nou pentru distrugerea fermenţilor. Metoda nu este indicată,

deoarece sporii microorganismelor nu sunt distruşi şi ei vor altera în continuare siropul.

La siropurile care conţin numai zahăr există tendinţa ca în timp să se producă lipirea

dopului de flacon. Pentru evitarea acestui neajuns se recomandă asocierea siropului de zahăr

cu soluţie de glucoză, soluţie de sorbitol şi glicerină în anumite proporţii, amestecuri care dau

preparate cu densitate şi gust corespunzător (dulce răcoritor datorită sorbitolului).

Pentru evitarea invadării de către microorganisme este recomandabil să se adauge

conservanţi, mai ales dacă siropurile au o concentraţie mai mică de zahăr. De altfel şi F.R.

recomandă ca la siropurile cu o concentraţie de zahăr mai mică decât aceea prevăzută la

siropul simplu, să se adauge 1,5‰ amestec de p-hidroxibenzoat de metil şi p-hidroxibenzaat

de etil în proporţie de 9:1 sau alţi conservanţi antimicrobieni potriviţi. Pe eticheta

recipientului trebuie să se menţioneze conservantul antimicrobian adăugat.

Drept conservanţi se mai pot folosi: benzoatul de sodiu sau acidul benzoic, acidul

salicilic, alcoolul sau cloroformul. Benzoatul de sodiu şi cloroformul imprimă siropului

gustul lor, în plus benzoatul de sodiu dă o reacţie slab alcalină, nefavorabilă stabilităţii unor

substanţe active. Acizii benzoic şi salicilic au mare putere de conservare, dar favorizează

hidroliza zaharozei. Alcoolul este un bun conservant dar este contraindicat în siropurile

pentru copii.

Conservanţii uşor solubili în alcool se adaugă în sirop sub formă de soluţie alcoolică.

F.R. X recomandă ca siropurile să se păstreze în flacoane de cel mult 1000 ml, pline,

bine închise, la loc răcoros (între 8-15°C).

VIII.6.1.3. Ape aromatice

Sunt soluţii apoase de uleiuri volatile, destinate a fi utilizate ca atare sau ca vehicul la

prepararea unor medicamente de uz intern. Ele se pot obţine prin distilarea cu vapori de apă a

produselor vegetale care conţin uleiuri volatile sau prin dizolvarea uleiurilor volatile (F.R.

IX).

Apele aromatice obţinute prin distilare se numesc „hidrolate”. Ele sunt primele ape

aromatice cunoscute mai întâi de arabi şi introduse în Europa în sec. XII. Mai târziu, au fost

izolate uleiurile volatile şi s-au realizat apele aromatice prin dizolvarea acestor uleiuri în apă.

Preparatele respective se numesc şi „ape aromatice artificiale”, majoritatea apelor aromatice

obţinându-se prin această ultimă metodă.

Exemple de ape aromatice au fost înscrise în F.R. ed. I, dar abia în ediţia a IV-a este

înscrisă monografia de generalităţi „Aquae destillatae” sau „Hydrolata”, în care sunt incluse

şi soluţiile cu substanţe volatile pe lângă cele obţinute din plante. Delimitarea netă este

realizata de F.R. VI, care înscrie monografia „Aquae aromatique”.

Apele aromatice se folosesc mai rar ca atare, ele intră de obicei în formularea unor

preparate magistrale. La ora actuală apele aromatice se utilizează aproape exclusiv pentru

aromatizarea medicamentelor, dar prin componentele lor pot avea şi acţiune terapeutică

proprie.

Apele aromatice pot fi incluse şi în preparate de uz extern în special în ape de gură

sau în soluţii şi creme pentru îngrijirea tenului.

Cele mai folosite sunt: apa de mentă, de melisă, de scorţişoară, de coriandru, de

foenicul, de tei, de roze, de levănţică.

Pentru prepararea prin dizolvarea de uleiuri volatile F.R. IX recomandă triturarea a 1

g ulei volatil cu 10 g talc şi cu 1000 g soluţie conservantă încălzită la 35-40°C (când

solubilitatea uleiului volatil creşte fără a exista pericolul volatilizării), adăugată treptat.

Amestecul se agită puternic 3 minute, apoi din 5 în 5 minute timp de o oră, după care se lasă

în repaus 24 ore în vas închis, la întuneric, apoi se filtrează până se obţine o soluţie limpede

sau cel mult opalescentă şi dacă este nevoie se completează prin acelaşi filtru cu apă la

volumul prescris.

Alte procedee, cum ar fi diluarea cu apă a unei soluţii alcoolice de ulei volatil sau

folosirea de substanţe tensioactive pentru obţinerea unei soluţii mai concentrate care apoi se

diluează, sunt interzise de F.R. IX. Fiecare dintre aceste metode prezintă şi unele avantaje

(preparare mai rapidă, posibilitatea realizării unor soluţii mai concentrate în ulei volatil) dar şi

dezavantaje (în special modificarea caracteristicilor organoleptice), care au dus la interzicerea

lor.

Soluţiile obţinute sunt soluţii saturate în ulei volatil, deşi au o concentraţie de

aproximativ 0,30 g‰.

Uleiurile volatile au o compoziţie variabilă. Componentele solubile în apă sunt de

obicei terpene, alcooli aromatici, aldehide, cetone, fenoli, acizi volatili, esteri. Din 1 g ulei

volatil utilizat la prepararea a 1000 ml apă aromatică trece în soluţie apoasă numai o cantitate

de 0,3-0,4 g (în funcţie de natura uleiului volatil), restul format din componente insolubile

(hidrocarburi terpenice) este reţinut prin adsorbţie pe talc şi pe materialul filtrant.

Prin distilare cu vapori de apă se prepară Apa de tei. Antrenarea cu vapori de apă

(hidrodistilarea) este un procedeu folosit şi pentru izolarea uleiurilor volatile din produsele

vegetale bogate în aceste principii active.

Aparatele pentru antrenare cu vapori de apă au diferite construcţii. În principiu sunt

formate dintr-un distilator, un condensator şi un vas de culegere. Rezultate bune se obţin prin

producerea separată a vaporilor de apă într-un generator, din care trec în distilator peste

produsul vegetal în prealabil macerat (cu amestec de apa şi alcool).

La începutul operaţiei de antrenare, când produsul vegetal este bogat în uleiuri

volatile, producerea de vapori trebuie sa fie moderată, răcirea refrigerentului puternica şi

condensarea rapidă, pentru a se evita pierderile.

Când distilarea este prea rapidă vaporii de apă antrenează o cantitate mai mică de ulei

volatil. Pentru a evita condensarea vaporilor de apă veniţi din generator peste produs, acesta

din urmă trebuie încălzit.

Sfârşitul hidrodistilarii este marcat de lipsa de miros a distilatului. El se poate urmări

şi prin reacţii de identificare efectuate pe tot parcursul antrenării.

Primele porţiuni de distilat conţin cantitatea cea mai mare de principii cu caracter

hidrofil (aldehide, alcooli, acizi) şi au aroma mai plăcută.

Următoarele porţiuni sunt mai opalescente şi au aromă mai puţin plăcută, deoarece

conţin hidrocarburi terpenice, mai greu solubile în apă.

Industria prepară ape aromatice hidroalcoolice concentrate de 2, 3 sau 10 ori (de

exemplu, Aqua Tiliae duplex, triplex, decemplex) care se diluează în momentul întrebuinţării.

Se favorizează astfel conservarea preparatelor.

Apele aromatice sunt soluţii neutre sau slab acide, limpezi sau opalescente, cu mirosul

şi gustul uleiului volatil, cu densitate apropiată de a apei. Nu trebuie să conţină cloruri, fier,

metale grele, alcool (cele preparate prin dizolvarea uleiului volatil), polisorbaţi. În general

trebuie să conţină în jur de 0,03 g% ulei volatil.

Apele aromatice sunt soluţii apoase alterabile; ele pot pierde din componentele

volatile sub influenţa căldurii; oxigenul şi lumina favorizează reacţiile oxidative. Aldehidele

din uleiurile volatile trec în acizi şi aciditatea preparatelor se măreşte, altele se colorează prin

oxidare.

Microorganismele produc fermentaţii, degajări de gaze, precipitate, coloraţii.

F.R. IX limitează conservarea apelor aromatice la 6 luni. Apele aromatice care

prezintă flocoane, mucegaiuri, miros modificat sau care şi-au pierdut aroma nu se mai

folosesc.

Se recomandă folosirea de conservanţi de aceea solventul indicat de F.R. IX este

Soluţia conservantă.

Apele aromatice hidroalcoolice mai concentrate sunt mai stabile.

VIII.6.1.4. Corectarea gustului şi mirosului soluţiilor de uz intern

Deoarece prin dizolvare gustul neplăcut al unei substanţe active se accentuează, apare

imperios necesară mascarea acestuia, respectiv folosirea de corectori de gust şi de miros în

formularea soluţiilor de uz intern.

Îmbunătăţirea calităţilor organoleptice ale soluţiilor favorizează în ultimă instanţă

biodisponibilitatea acestor preparate farmaceutice, deoarece ingerarea unui medicament

neplăcut la gust este de obicei urmată de inapetenţă, ameţeli, vomismente sau alte reflexe şi

de crearea unei senzaţii de repulsie a pacientului faţă de medicament, repulsie care odată

instalată este greu de învins. Copiii, cărora le sunt destinate multe din soluţiile de uz intern,

au simţul gustului mai dezvoltat decât adulţii, având un număr mai mare de papile gustative.

Gustul unei forme farmaceutice ar putea fi definit ca fiind acel complex de senzaţii

care se manifestă înainte, în cursul şi după ingerarea medicamentului şi acest complex de

senzaţii poate fi diferenţiat în trei fenomene principale:

- senzaţia gustativă propriu-zisă,

- senzaţia olfactivă şi

- impresia senzorială termică şi tactilă.

Cele patru gusturi primare: dulce, amar, sărat şi acru, apar ca rezultat atât al acţiunii

fizico-chimice (datorită structurii chimice a substanţei respective) cât şi al acţiunii fiziologice

- papilele gustative fiind specializate în funcţiile lor, formează pe limbă suprafeţe specifice

pentru un singur tip de gust (cele ce percep senzaţia de dulce şi sărat se găsesc în special pe

vârful limbii, cele pentru acru se află pe părţile laterale, iar cele pentru amar sunt localizate la

baza limbii). Senzaţia de gust este însă percepută la nivelul creierului (la care ajung şi sunt

prelucrate aceste senzaţii), ca o senzaţie compusă.

Senzaţia gustativă este mărită când saliva este fluidă şi se diminuează în stări febrile,

când saliva este mai vâscoasă. Limba acoperita şi uscăciunea gurii modifică sau distrug

senzaţia gustativă. De asemenea se remarcă senzaţii gustative anormale în timpul sarcinii.

Senzaţiile gustative se percep diferit în timpul zilei (după mese gustul salin este mai puţin

pronunţat).

Senzaţiile olfactive se datorează epiteliului specializat din mucoasa cavităţii nazale.

Pentru perceperea unui miros, este necesar ca el să fie aspirat.

Impresiile senzoriale (termice sau tactile) pot surveni în afara senzaţiei gustative

propriu zise, pentru a stabili că o substanţă are un gust proaspăt, arzător, picant, astringent sau

caustic.

Pentru mascarea gustului sau mirosului unor substanţe în soluţie se folosesc în

special edulcoranţi şi aromatizanţi.

Edulcoranţii pot fi naturali sau artificiali.

Cei mai folosiţi edulcoranţi naturali sunt: zahărul sub formă de sirop, soluţia de

sorbitol 70%, soluţia de glucoză, de fructoză, de manitol sau de xilitol, glicerolul, mierea,

sucurile de fructe. Dintre edulcoranţii de sinteză (artificiali) se utilizează un număr restrâns şi

anume: sarea de sodiu sau de calciu a zaharinei, sarea de sodiu a acidului ciclamic şi

aspartamul (compus al acidului aspartic şi al L-fenil-alaninei, întâlnit mai ales în produse

alimentare).

Edulcoranţii artificiali au o putere mult mai mare de îndulcire deci se folosesc în

cantităţi mici şi sunt lipsiţi de conţinut caloric deci pot fi administraţi diabeticilor.

Asocierea de zaharină sodica şi ciclamat de sodiu în proporţie de 1:10 are un efect

edulcorant sporit faţă de fiecare în parte şi în plus se elimină parţial gustul neplăcut, amărui şi

metalic-astringent al zaharinei.

Aromatizanţii sunt substanţe auxiliare care alături de edulcoranţi joacă un rol

important în mascarea gustului şi mirosului neplăcut al medicamentelor.

Aromatizanţii naturali proveniţi din regnul vegetal pot fi sucuri de fructe, uleiuri

volatile, ape aromatice, substanţe aromate din produse vegetale, extracte fluide, moi sau

uscate, tincturi, sucuri liofilizate.

Aromatizanţii artificiali sunt substanţe pure obţinute prin sinteză, cu o stabilitate

chimică crescută, şi care caută să imite aromele naturale. Se folosesc în cantităţi mici, deci

sunt economici. În domeniul farmaceutic se utilizează un număr mic de aromatizanţi

artificiali, sub formă de soluţii alcoolice sau apoase, sau ca pulberi.

Exemple de aromatizanţi artificiali: etil-vanilina, etil-naftolul, p-metilbenzaldehida.

Corectarea gustului este bazată în principal pe aromatizare combinată cu îndulcire şi uneori

cu colorare, ţinând seama de faptul că acceptarea sau neacceptarea unui produs poate fi

influenţată de aspectul sau (coloraţie, miros, formă).

Gusturile mai atenuate se bucură mai mult de preferinţele pacienţilor, pe când cele

mai intense plac unui număr mai restrâns de persoane. Deci corectarea trebuie să ducă la un

gust final plăcut, nu prea intens, excepţie făcând cazurile când trebuie să se acopere un gust

prea persistent.

Mascarea gustului neplăcut al unui medicament nu se realizează cel mai bine prin

acoperirea (copleşirea) gustului propriu al substanţelor farmaceutice cu o cantitate mare de

substanţe aromatizante şi edulcorante. În schimb o mare importanţă o are alegerea unei arome

care fiind în armonie cu gustul natural al preparatului farmaceutic, poate masca parţial sau

total gustul neplăcut al acestuia.

Astfel, gustul sărat se corectează cel mai bine cu arome de caise, cacao, piersici,

vanilie, licviriţie; cel amar este mascat de aromă de anason, mentă, ciocolată, cafea, cireşe

amare, licviriţie, vanilie; pentru gustul acru se recomandă arome de fructe citrice, licviriţie,

zmeură; gustul dulce se asociază cel mai bine cu esenţa de vanilie, sau cu aroma de măceşe.

În afara celor patru gusturi primare se mai poate întâlni gustul uleios care este dificil

de mascat. Se recomandă asocieri de esenţe de portocale, lămâie, mentă, bergamot pentru

aromatizarea uleiului de ricin sau uleiului de peşte.

Se preferă emulsionarea uleiurilor (inclusiv a uleiului de parafină care este insipid şi

totuşi greu de înghiţit ca atare) şi aromatizarea emulsiilor îndulcite cu vanilină sau ulei de

mentă.

Gustul metalic se poate masca cu sirop de mentă sau cu glutamat de sodiu. Pentru

sărurile de fier se preferă ca vehicule lichide care conţin o proporţie mică de alcool, cum ar fi

vinurile fără taninuri sau elixirele aromatizate.

VIII. 6. 2. Soluţii medicamentoase de uz extern

Soluţiile de uz extern sunt preparate farmaceutice cu acţiune locală, care se aplică pe

piele sau pe mucoase şi se folosesc fie în tratamentul afecţiunilor otorinolaringologice, fie ca

tamponări, spălături, sau comprese pentru tratarea, curăţirea sau umectarea altor porţiuni ale

corpului (tegumente, mucoase, cavităţi) ori ca preparate care servesc la umectarea sau

spălarea pielii capului, părului, feţei sau mâinilor (aşa numitele loţiuni).

Formularea soluţiilor de uz extern se face dependent de destinaţie, ca vehicule

folosindu-se apa, alcoolul, glicerina, amestecuri hidroalcoolice glicerinate, propilenglicol,

polietilenglicoli, uleiuri, ş.a. Substanţele active sunt variate, alese în funcţie de scopul

terapeutic şi locul de aplicare. În soluţii de uz extern nu se pune de obicei problema dozelor,

deoarece medicamentele au acţiune locală. Uneori însă ţesuturile tratate pot fi destul de

sensibile şi receptive, permiţând absorbţia şi acţiunea sistemică a substanţelor active aplicate

local. Din aceste motive se cere atenţie din partea medicului şi farmacistului, privind

cantităţile de substanţe toxice şi puternic active administrate extern sub formă de soluţie.

VIII.6.2.1. Soluţii şi alte preparate farmaceutice utilizate în O.R.L.

VIII.6.2.1.1. Preparate farmaceutice pentru aplicare auriculară

Medicamentele folosite pentru tratarea afecţiunilor urechii sunt în general preparate

farmaceutice lichide, administrate sub formă de picături (aşa numitele picături auriculare) sau

sub formă de spălături (băile auriculare).

Se folosesc mai rar şi preparate farmaceutice semisolide (unguente otologice) sau

solide, spray-urile uscate.

Picăturile auriculare prevăzute în Farmacopeea română sub denumirea „Otogttttae”

sunt preparate farmaceutice lichide sub formă de soluţii, emulsii sau suspensii, destinate

administrării în conductul auditiv.

Băile auriculare sunt soluţii apoase care se folosesc pentru spălarea conductului

auditiv, operaţie efectuată de către personalul medical. Băile au în special rolul de a înmuia şi

îndepărta dopul de cerumen (produs glandular, amestec de sebum, epiteliu descuamat şi

impurităţi externe), dar servesc şi la combaterea infecţiilor.

Unguentele otologice sunt preparate farmaceutice semisolide, realizate cu baze

lipofile anhidre sau cu baze hidrofile (polietilenglicoli) care au efect osmotic sau capacitatea

de a emulsiona eventualele secreţii şi care conţin diferite substanţe active.

Spray-urile uscate, sunt formate din pulberi micronizate, care se administrează uşor,

prezintă o dispersie avansată şi au acţiune mai rapidă.

Preparatele otologice sunt destinate în special combaterii inflamaţiilor, infecţiilor,

durerii sau pentru îndepărtarea cerumenului întărit (dopurilor de ceară).

Prin folosirea preparatelor otologice se urmăreşte deci numai o acţiune locală. Se

administrează în special antibiotice, singure sau asociate cu corticosteroizi şi anestezice

locale.

Aplicarea locală a medicamentelor se face de obicei în urechea nelezată şi numai în

conductul auditiv extern. Medicamentele administrate pe cale auriculară pun mult mai puţine

probleme decât cele folosite pe alte căi, deoarece ele nu vin în contact direct cu lichidele

biologice. Este însă foarte importantă starea timpanului. care poate fi mai mult sau mai puţin

lezat, sau chiar deschis, dând acces liber preparatului în urechea medie. De aceea

automedicaţia în cazul afecţiunilor urechii este periculoasă.

Ca vehicule pentru picăturile auriculare (cele mai frecvente preparate otice) se

utilizează solvenţi polari sau apolari, preferabil cu o vâscozitate mare, pentru a permite o

bună aderenţă în conduct sau pe timpan, un timp de contact cât mai lung şi cedarea uşoară a

substanţelor active către ţesuturi.

Conform F.R. X solvenţii cei mai folosiţi sunt: apa, glicerolul, alcoolul diluat,

propilenglicolul, uleiurile vegetale. Nu se admite folosirea uleiului de parafină.

Soluţiile apoase ca atare au avantajul că pot fi pulverizate, dar pentru aplicarea sub

formă de picături se recomandă adăugarea de agenţi de îngroşare ca metilceluloza pentru

creşterea vâscozităţii şi de umectanţi pentru a uşura contactul cu mucoasa auriculară.

Glicerina şi propilenglicolul au o capacitate de dizolvare mai mare a unor substanţe

folosite în afecţiunile auriculare şi prin higroscopicitatea lor favorizează exudaţiile.

Uleiurile pot asigura o eliminare progresivă a principiilor active.

Instilaţiile se introduc încălzite la temperatura corpului pentru a se evita iritarea

labirintului vestibular, care ar produce o senzaţie de vertij. În timpul aplicării, bolnavul stă

culcat, iar cel ce administrează instilaţiile se află înapoia pacientului, ridicând şi trăgând

înapoi pavilionul urechii pentru a facilita penetrarea preparatului în conduct.

Preparatele se mai pot administra prin intermediul unui tampon de vată sau mici meşe

de tifon îmbibate cu soluţie.

Pentru înmuierea cerumenului se recomandă amestec de apă, alcool şi polietilenglicoli

fluizi, soluţii hidroglicerinate sau soluţii apoase hipertonice care au şi efect dezinfectant.

Soluţiile destinate dizolvării cerumenului şi curăţirii conductului auditiv înaintea

intervenţiilor chirurgicale în urechea medie, mai pot conţine solvenţi ca glicerină şi

propilenglicol sau substanţe tensioactive ca polisorbaţi.

Pentru băi auriculare se pot folosi soluţii apoase şi mai rar soluţii uleioase (cum ar fi

uleiul de sunătoare) care prezintă dezavantajul că nu au efect osmotic.

Băile auriculare se aplică prin umplerea conductului auditiv cu lichid medicamentos,

lăsarea în repaus 5-10 minute şi evacuarea lui prin înclinarea capului. Operaţia se execută în

aceleaşi condiţii ca pentru administrarea picăturilor auriculare şi se poate repeta de mai multe

ori. După fiecare aplicare se recomandă efectuarea unui masaj uşor extern pentru a favoriza

pătrunderea medicamentului în toate diverticulele cavitaţii timpanului.

Preparatele destinate a fi folosite într-o ureche lezată, cu timpanul perforat, sau

înaintea unei intervenţii chirurgicale, sunt numai soluţii apoase izotonice şi sterile, fără

conservanţi.

Picăturile pentru ureche şi băile auriculare administrate în urechea nelezată pot să

conţină substanţe auxiliare, agenţi antimicrobieni potriviţi.

pH-ul picăturilor pentru ureche trebuie să fie cuprins între 5 şi 7,5 (un pH mai alcalin

favorizează propagarea infecţiilor).

Picăturile pentru ureche sunt condiţionate în flacoane bine închise, cu dop picător din

sticlă sau din material plastic suplu, cu o capacitate de 10-30 ml.

Evitarea contaminării microbiene între două utilizări se realizează mai eficient prin

condiţionarea în flacoane presurizate, cu valvă dozatoare şi cu deschidere adaptată

administrării sub formă de aerosoli.

Figura 13.

VIII.6.2.1.2. Preparate farmaceutice pentru aplicare rinofaringiană (endonazală)

Calea mucoasei nazale oferă în primul rând o terapie locală, preparatele pentru nas,

cunoscute şi sub numele de erine, fiind utilizate pentru tratamentul afecţiunilor

rinofaringiene. Formele farmaceutice cu efect local pot fi: soluţii, suspensii sau emulsii

administrate sub formă de picături („Picături pentru nas” sau „Rhinoguttae”), soluţii pentru

spălaturi nazale, unguente şi mai rar pulberi.

Administrarea endonazală permite şi pasajul substanţei medicamentoase prin mucoasa

nazală în circulaţia generală, după aplicarea unei forme farmaceutice cu cedare lentă în fosele

nazale. În acest scop se folosesc sistemele bioadezive, preparate recent introduse în

terapeutică, realizate sub forma de hidrogeluri, de pulberi liofilizate, de microsfere sau de

sisteme membranare (sau rezervoare). Mucoasa nazală cu o suprafaţă mare (140-170 cm2)

sensibilă, vascularizată şi receptivă, permite o absorbţie transnazală rapidă, timpul de latenţa

şi doza administrată fiind reduse; prin administrare transnazală se evita efectul primului pasaj

hepatic şi inactivarea substanţei medicamentoase în fluidele digestive.

Totuşi cea mai mare parte a medicamentelor administrate intranazal sunt destinate a

acţiona local, contra infecţiilor microbiene, astfel că pentru formularea preparatelor nazale se

va ţine seama de mijloacele naturale de apărare ale căilor respiratorii superioare. Există un

mijloc de apărare imunologic, reprezentat de celulele limfoplasmocitare care eliberează

imunoglobulinele şi un mijloc de apărare mecanic, reprezentat de mişcările ciliare, care sunt

eficace contra tuturor particulelor mai mari de 1 µm.

Nasul, organul care reprezintă începutul căilor respiratorii superioare şi segmentul

periferic al analizorului olfactiv, are însuşiri fiziologice speciale: miros, respiraţie şi protecţie

realizată în special prin mişcarea cililor. Mucoasa nazală este constituită în porţiunea sa

respiratorie dintr-un epiteliu stratificat, format din celule epiteliale cilindrice ciliate şi celule

senzoriale tactile, alături de celule mucoase care secretă mucină, şi un corion de natură

conjunctivă; care conţine vase sanguine, nervi şi glande.

Epiteliul ciliat reprezintă 70-80% din suprafaţa mucoasei foselor nazale; cilii vibratili

cu o lungime de 6-7 µm şi un diametru de 0,2 µm, se afla într-o mişcare ondulatorie.

Mişcările ciliare se efectuează într-un film de mucus, ansamblu de cili şi mucus formând un

strat rulant care se deplasează cu o viteză de câţiva mm pe oră, mucusul reînoindu-se la

fiecare una-două ore şi asigurând evacuarea particulelor străine. În acest fel sunt îndepărtate

numeroase antigene.

Mişcările cililor din fosele nazale şi din faringe se produc în direcţia

anteroposterioară, astfel că toate particulele străine sunt eliminate spre esofag. Epiteliul ciliar

lipseşte la nivelul sinusurilor. Mişcările ciliare pot fi condiţionate de diferiţi factori ca:

temperatură, starea higrometrică a aerului, presiunea atmosferică, echilibrul ionic, valoarea

pH-ului, stări inflamatorii, prezenţa unor substanţe alergene ş.a.

Numeroase iritaţii locale tulbură mişcările ciliare (de ex. fumatul). Unele afecţiuni

virale, ca gripa, duc la alterarea sistemului ciliar care constituie prima linie de apărare a căilor

respiratorii superioare şi ca urmare cresc riscurile de suprainfecţii şi de apariţie de reacţii

alergice.

Mucusul (care este format din 1-2% mucină, 2,5-3% săruri şi apă până la 100% şi

care este secretat în cantitate de până la 1000 ml în 24 de ore), trebuie sa aibă o vâscozitate

optimă pentru ca mişcările ciliare sa aibă loc, de unde şi importanţa umectării

corespunzătoare a căilor respiratorii superioare.

Mucusul are în mod normal un pH slab alcalin (7-8); valoarea acestuia variază cu

vârsta, starea fiziologică a pacientului, mediul extern, ş.a. Ziua, la aer, secreţiile nazale au un

pH mai alcalin, iar noaptea, după odihna şi la cald, pH-ul devine mai acid.

În caz de rinite acute sau alergice şi sinuzite, pH-ul tinde spre alcalinitate. Iritaţiile

nervoase duc de asemenea la creşterea pH-ului, în schimb inflamaţiile acute produc scăderea

pH-ului.

La formularea medicamentelor nazale se urmăreşte menţinerea unui pH care să

asigure mişcările ciliare; domeniul de pH convenabil pentru soluţiile nazale este cuprins între

6,5 şi 7,6 iar conform F.R. X între 6 şi 7,5.

După unii autori, pentru a nu se opri mişcările ciliare, pH-ul picăturilor pentru nas

trebuie sa fie între 6,4 şi 9.

De obicei se realizează un compromis între compatibilitatea fiziologică şi asigurarea

stabilităţii substanţelor active din soluţiile endonazale. Capacitatea de tamponare a secreţiilor

nazale este mică, de aceea efectul unui pH nefavorabil se menţine câteva ore, ceea ce duce la

lezarea mucoasei (prin comparaţie, soluţiile oftalmice sunt tamponate instantaneu).

La formularea picăturilor pentru nas trebuie de asemenea respectată osmolaritatea

mucusului. În general apa produce o paralizie temporară a cililor, după un contact îndelungat.

De aceea F.R. X recomandă ca vehicul pentru picăturile nazale soluţii apoase izotonice sau

ulei de floarea soarelui neutralizat. Este interzisă folosirea uleiului de parafină. Tot

farmacopeea prevede că se pot folosi ca substanţe auxiliare solubilizanţi, agenţi pentru

creşterea vâscozităţii sau corectarea pH-ului, conservanţi antimicrobieni potriviţi.

Ca soluţii izotonice se utilizează în special soluţia de clorură de sodiu 9‰ sau cea de

glucoză 50‰.

Agenţii de mărire a vâscozităţii sunt: metilceluloza. carboximetilceluloza sodică,

alcool polivinilic, polivinilpironidona, hidroxipropilceluloza, carbopolii, în concentraţii nu

prea mari pentru ca soluţiile coloidale respective să nu stânjenească mişcarea cilică. Adausul

de macromolecule în soluţii apoase măreşte timpul de contact al medicamentului cu mucoasa,

întârziind trecerea soluţiei în faringe.

Uleiurile vegetale măresc de asemenea timpul de contact cu mucoasa nazală dar nu

sunt miscibile cu mucusul şi formează o pătură staţionară care poate perturba fiziologia

nazală. De aceea utilizarea lor este în prezent în scădere.

Uleiurile vegetale sunt recomandate pentru dizolvarea uleiurilor esenţiale, a

substanţelor volatile liposolubile ca mentol, camfor, a efedrinei bază ş.a.

Folosirea abuzivă a substanţelor vasoconstrictoare în picăturile nazale este

periculoasă. La începutul tratamentului, mai ales prin asociere cu alte principii active

vasconstrictoarele sunt utile prin acţiunea de liniştire pe care o produc, dar după aplicări

repetate pot duce la rinite medicamentoase. Mucoasa devine uscată şi chiar aspră, cilii dispar,

glandele mucoase se atrofiază şi vasoconstricţia este urmată de o vasodilataţie secundară

permanentă.

Picăturile nazale sub forma de suspensii sau emulsii se folosesc pentru administrarea

unor substanţe insolubile. Se aleg agenţi de suspensie şi emulgatori compatibili cu mucoasele

(derivaţi de celuloză, polisorbaţi, lecitine).

Picăturile pentru nas se condiţionează în flacoane bine închise, prevăzute cu sisteme

de picurare, de capacitate până la 30 ml.

Soluţiile pentru spălaturi nazale sunt soluţii izotonice, cu pH 7-8, utilizate pentru

curăţire sau ca antiseptice.

Unguentele nazale - se utilizează pentru înmuierea şi menţinerea umidităţii foselor

nazale în cazul anumitor rinite care produc uscarea mucoasei sau în scop medicamentos. Ele

se aplică în partea anterioară a nasului şi au acţiune de durată. Se recomandă ca baze de

unguent hidrogelurile şi baze emulsie U/A, iar preparatele trebuie să aibă o consistenţă

scăzută.

Pulberile pentru aplicare endonazală sunt condiţionate în flacoane cu pereţi supli,

dispersia pulberii fiind asigurată prin presiunea manuală exercitată asupra pereţilor flaconului

care provoacă expulzarea conţinutului pulverulent prin orificiile foarte fine ale sistemelor de

închidere.

În cazul recipientelor cu pereţii rigizi compresia conţinutului este obţinută printr-un

sistem de pompă acţionat manual.

Se folosesc şi recipiente presurizate care permit eliberarea conţinutului (solid sau

lichid) sub formă de spray. Acestea asigură o administrare uşoara şi rapidă.

VIII.6.2.1.3. Preparate pentru aplicare buco-faringiană

Formele farmaceutice pentru aplicare pe mucoasa buco-faringiană pot fi produse

lichide (soluţii, emulsii, suspensii) solide (pulberi, comprimate) şi mai rar semisolide (geluri,

paste, sisteme bucoadezive).

Cavitatea bucală, primul segment al tubului digestiv, este acoperita cu o mucoasă pe

care în mod normal se dezvoltă o floră microbiană saprofită, favorizată de umiditate,

substanţe nutritive şi temperatură.

Deşi expusă unor multiple iritaţii exogene de ordin mecanic, chimic şi toxic, mucoasa

bucală prezintă în mod normal o mare rezistenţă mecanică şi antimicrobiană. În cazul unor

leziuni ale mucoasei, această rezistenţă scade şi se pot dezvolta infecţii microbiene şi mai ales

fungice.

Mucoasa faringiană este o prelungire a mucoasei nazale şi a mucoasei cavitaţii bucale

şi este acoperită în mod normal de un mucus cu rol de apărare (antiseptic şi neutralizant).

Acest mucus dispare în faringita atrofică.

În formularea preparatelor buco-faringiene se va ţine seama de pH-ul secreţiei

salivare, care este aproape neutru: 6,7-7.

Formele farmaceutice lichide, mai ales soluţiile, utilizate în afecţiuni buco-faringiene

sunt:

- gargarismele,

- spălăturile bucale (apele de gură),

- colutoriile,

- soluţiile stomatologice şi dentifricele.

Gargarismele sunt preparate lichide folosite pentru tratamentul afecţiunilor faringelui

şi cavităţii bucale, aplicate prin barbotarea soluţiei cu aer şi menţinerea la acest nivel,

evitându-se înghiţirea preparatului. Ele sunt agitate în aşa fel încât să ajungă în toate pliurile

cavitaţii buco-faringiene.

Sunt formulate ca soluţii apoase (nu se prescriu soluţii vâscoase sau uleiuri). Uneori

se prepară soluţii mai concentrate (apoase, alcoolice, glicerinate sau în vehicul compus) care

se diluează în momentul folosirii.

Gargarismele pot conţine substanţe, auxiliare pentru corectarea sau stabilizarea pH-

ului care trebuie să fie pe cât posibil aproape de neutralitate.

Au o acţiune dezinfectantă şi o acţiune mecanică de detaşare a falselor membrane sau

depozite, precum şi o acţiune de umezire a mucoasei, micşorând senzaţia de uscăciune şi

mirosul fetid. Gargarismele nu sunt indicate în faringite congestive şi în angine, când se

preferă o imobilizare, o liniştire, şi nu o iritare a faringelui.

Pe eticheta gargarismelor trebuie specificat că nu se folosesc decât extern şi trebuie

indicat modul de diluare înainte de folosire dacă, sunt soluţii concentrate.

Gargarismele conţin de obicei permanganat de potasiu, apă oxigenată, borax; salol,

anestezină, mentol, uleiuri volatile, infuzie de muşeţel.

Spălaturile bucale (apele de gura) sunt soluţii apoase sau hidroalcoolice utilizate

pentru clătirea gurii, având efect dezodorant, răcoritor sau antiseptic. Conţin substanţe cu

acţiune locală antibacteriană (săruri cuaternare de amoniu), aromatizanti, edulcoranţi,

coloranţi.

În general apele de gură au un pH slab alcalin (7-9,5), care favorizează înlăturarea

mucusului şi salivei. Soluţiile acide sunt contraindicate deoarece afectează dentiţia iar cele

prea alcaline pot provoca vătămări tisulare.

Ca şi gargarismele, se pot prepara în concentraţie mai mare, urmând a se dilua în

momentul folosirii, iar etichetarea se face într-un mod similar.

Colutoriile sunt preparate de consistenţa siropoasă, lichide vâscoase, care se aplică pe

gingii, pe pereţii interiori ai cavităţii bucale şi pe faringe.

Se mai numesc badijonaje sau pensulaţii (după modul de folosire) şi se aplică cu un

dispozitiv portvată la capătul căruia se înfăşoară puţină vată care se îmbibă cu soluţie

medicamentoasă.

Ca vehicul se utilizează glicerolul, ca atare sau amestecat cu apă, eventual cu adaus de

alcool, soluţie de macromolecule, amestec de apă cu miere şi sirop, propilenglicol,

polietilenglicol. Ca substanţe active se utilizează antiseptice, dezinfectante, astringente,

antibiotice, anestezice locale, antimicotice (ex. albastru de metil, clorură de zinc, iod,

rezorcină, mentol, nistatin, metronidazol, anestezină, cocaină ş.a.).

Administrarea colutoriilor se face la intervale scurte pentru a se menţine o

concentraţie cât mai mare a medicamentului la locul de aplicare.

Soluţiile stomatologice conţin anestezice locale, analgezice şi dezinfectante pentru

prevenirea cariilor, dizolvate în apă, alcool, glicerină, propilenglicol sau amestecuri ale

acestora. Se pot utiliza ca badijonări în regiunea gingivodentară (ex. soluţia de clorură de

zinc) sau prin îmbibarea unor tampoane de vată care apoi se introduc în alveola dentară.

Unele din aceste preparate sunt amestecuri eutectice lichide ca atare (ex. soluţia

Bonain, amestec de cocaină, mentol şi fenol) sau în asociere cu alcool (ex. soluţie Clumski,

eutectic din camfor şi fenol cu 10% alcool.

Pentru curăţarea dinţilor cu ajutorul periei de dinţi se pot utiliza dentrificele

terapeutice, preparate care conţin uree, fosfat amoniacal bibazic, clorofilă cuprică, fosfaţi

organici, EDTA, agenţi antimicrobieni, fluoruri ş.a. Ele sunt destinate tratamentului

paradontopatiilor, reducerii incidenţei cariilor, modificării suprafeţei dintelui sau îmbibării

enzimatice.

VIII.6.2.2. Soluţii pentru aplicare topică

Tamponările, spălăturile şi compresele sunt preparate lichide folosite pentru a trata,

spăla sau umecta unele porţiuni ale corpului (tegumente, mucoase, cavităţi), unele aplicate cu

ajutorul irigatorului (spălăturile vaginale), altele (în special compresele) cu ajutorul unor

tampoane de vată sau tifon.

Conţin substanţe dezinfectante, astringente, calmante, antiinflamatoare, având ca

vehicul apă, amestec hidroalcoolic, soluţii extractive apoase (mai ales infuzie de flori de

muşeţel).

Loţiunile sunt soluţii care servesc la umectarea sau spălarea pielii capului, a părului,

feţei, mâinilor. Loţiunile pentru pielea capului sau pentru păr sunt destinate să stimuleze

circulaţia şi să înfrumuseţeze părul. Loţiunile pentru faţă conţin substanţe astringente, tonice,

antiseptice, emoliente, odorante, iar ca vehicul se utilizează apă, alcool diluat, apă de roze,

ş.a.