CAP 07

Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici Cap. 7 Cinetica reacţiilor înlănţuite

Capitolul 7

CINETICA REACŢIILOR ÎN LANŢ

7.1. Mecanismul reacţiilor înlănţuite

Explicitarea reacţiilor înlănţuite presupune clasificarea reacţiilor în:

reacţii în secvenţă deschisă ce se desfăşoară printr-o succesiune de acte

elementare în care centrul activ nu se reproduce în cursul reacţiei;

reacţii în secvenţă închisă, în care are loc reproducerea centrului activ,

unul din intermediarii importanţi (în general atomi sau radicali) se pot

regenera într-o etapă tranzitorie şi intră din nou în reacţie.

Produsul final rezultă astfel dintr-o suită de acte elementare ce se repetă

ciclic. Acestea se mai numesc şi reacţii în lanţ. Exemple cunoscute de reacţii în

lanţ sunt: clorurările şi bromurările mai multor compuşi, oxidările cu oxigen

molecular denumite reacţii de descompuneri termice, reacţiile de polimerizare.

Caracteristic reacţiilor înlănţuite este faptul că viteza de reacţie este

superioară celei ce este prevăzută de teoria complexului activat. Explicaţia este

dată de faptul că se admite că după actul primar care le declanşează urmează o

serie de cicluri identice foarte lungi în care reactanţii sunt transformaţi în

produşi care multiplică efectul actului iniţial.

195


7.1.1 Etapele reacţiei în lanţ

La o reacţie înlănţuită se disting următoarele etape:

etapa de iniţiere, în care se generează centri activi;

etapa de propagare, în care centri activi intră în reacţie cu molecule

stabile şi generează alţi centri activi;

etapa de întrerupere a lanţului în care centri activi dispar şi se

transformă în molecule stabile.

Un exemplu tipic de reacţie îl constituie sinteza HCl sub influenţa luminii.

Schema acestei reacţii propusă de Nernst, [1], este:

Iniţierea:

Propagarea:

………………………………

Întreruperea:

unde: A - suprafaţa specifică a vasului de reacţie.

Observaţie. Chiar pe acestă reacţie pot să fie şi alte mecanisme decât

cele propuse de Nernst, de exemplu iniţierea termică şi întreruperea prin

ciocniri trimoleculare.

Iniţierea este etapa în care se formează formele active. Acestea pot fi:

molecule active, atomi sau radicali, ioni, radicali ionizaţi, complecşi catalitici.

196


Formarea centrilor reactivi se poate face sub acţiunea luminii, a razelor

corpusculare sau a temperaturii. Vitezele de iniţiere pot avea expresii foarte

diferite. Pot apare forme ionice care apoi au un rol de iniţiatori ai lanţului. De

multe ori apare un ion de carboniu, alte ori apare un carbanion care apoi

continuă reacţia.

Propagarea lanţului se realizează printr-o serie de cicluri care pot fi

alcătuite din reacţii unice sau o suită de reacţii elementare. Ciclurile se pot

diferenţia prin numărul de etape şi de forme active, prin natura acestora

(radicali sau ioni), sau forme ionice (ca în polimerizările catalitice). Solvenţii

exercită o influenţă deosebită în etapa de propagare. De exemplu acidul acetic

are efect inhibator în clorurare deoarece dă complecşi cu clorul care sunt mai

puţin reactivi. Tot acidul acetic favorizează însă anumite oxidari, având o

constantă dielectrică relativ mare, pe care o conferă mediului.

Ruperea lanţului conduce la sfarşitul propagării lanţului. Moleculele

activate la întreruperea lanţului pierd surplusul de energie de excitare prin

emisie luminoasă sau prin disiparea sub formă de căldură. Ionii şi radicalii

liberi întrerup lanţul reacţiei de neutralizare reciprocă în urma ciocnirilor

aceloraşi forme radicalice şi a speciilor diferite, în ciocnire dublă sau triplă:

Peretele şi uneori solventul poate să participe la întreruperea lanţului

prin aşa-numitul transfer de lanţ.

Reacţiile în secvenţă închisă sunt de 2 tipuri:

197


reacţii în lanţ – când centrul activ este un reactant, iar el dispare odată

cu terminarea lanţului;

reacţii catalitice – când centrul activ este diferit de substanţele reactante

şi se regăseşte integral la sfârşitul reacţiei.

Reacţiile în lanţ pot fi şi ele de 2 tipuri:

reacţii cu lanţuri drepte - în care un centru activ poate să genereze

maxim un alt centru activ;

reacţii cu lanţuri ramificate - în care un centru activ poate să genereze

mai mulţi centri activi. Pentru asemenea centri activi aproximaţia de

staţionaritate îşi pierde valabilitatea.

7.1.2. Viteza de reacţie şi lungimea lanţului

Teoria generală a reacţiilor în lanţ a fost dezvoltată de Semenov, [2].

Contribuţii importante a adus şi Bodenstein, [3]. Conform teoriei lui Semenov,

în cazul unei reacţii cu lanţuri drepte când iniţiatorul de centri activi (de

exemplu iradierea luminoasă) este prezent tot timpul, pot apare centri activi

(atomi sau radicali liberi) pe secundă în tot volumul vasului de reacţie. Dacă se

notează cu viaţa medie a centrului activ, după secunde, centrul activ dispare

sau se propagă dând naştere unui nou centru activ.

Presupunând: - probabilitatea de prelungire a lanţului şi

- probabilitatea de întrerupere a lanţului,

se consideră : .

198


După un timp oarecare t, în vasul de reacţie se regăsesc n centri activi, iar viteza

de creştere a numărului de centri activi este:

(7.2)

Tratarea matematică a ecuaţiei (7.2) permite obţinerea unei expresii matematice

ce permite calculul centrilor activi n existenţi:

(7.3)

Reprezentarea grafică n = f(t) este redată în figura 7.1.

Fig. 7.1 Variaţia numărului de centriactivi în timp

Când apare starea staţionară, iar .

Viteza de reacţie în stare staţionară este:

(7.4)

unde: L este lungimea lanţului.

(7.5)

Când , , lanţul are un singur termen şi reacţia nu este înlănţuită.

Când viteza devine infinită.

199


În cazul reacţiilor cu lanţ ramificat fiecare centru activ din reacţie poate

genera unul, doi, sau mai mulţi noi centri activi, ca în figura 7.2.

Multiplicarea centrului activ se notează cu P, iar probabilitatea de ramificare a

lanţului cu .

Fig. 7.2

Ramificarea unui lanţ de reacţie

Viteza de creştere a numărului de centri activi în reacţii cu lanţuri

ramificate este:

(7.6)

Tratarea matematică a ecuaţiei (7.6) conduce la:

(7.7)

Ecuaţia (7.7) pune în discuţie două cazuri şi anume:

1. când se stabileşte un regim staţionar cu viteza:

(7.8)

Este cazul reacţiilor cu ramificaţie rară, când multiplicarea P = 1 este

predominantă, iar probabilitatea de întrerupere este relativ mare.

2. < viteza este legată de concentraţia centrilor activi n:

(7.7a)

200


Se constată că la , , deci numărul centrilor activi suferă o

creştere exponenţială, ca în figura 7.3, nerealizând o stare staţionară. Este cazul

reacţiilor explozive cu lanţ ramificat.

Semenov, [2], în teoria sa, realizează o tratare riguroasă numai pentru

cazul P-1=1, pe care îl consideră aplicabil multor reacţii cu lanţ ramificat.

Fig. 7.3 Variaţia vitezei de reacţieîn timp.

Dacă multiplicarea medie este P > 2,

atunci , iar condiţia de normare la unitate nu mai este respectată. Şi în

acest caz curbele v=f(t) au alura de creştere exponenţială ca în figura 7.3 dar

tratarea teoretică este mult mai complicată.

7.2. Cinetica reacţiilor cu lanţuri drepte

Pentru a caracteriza această categorie de reacţii să analizăm câteva

exemple clasice.

Formarea acidului bromhidric din elemente. Reacţia a fost studiată

de Bodenstein în 1906, [3,4], care a stabilit experimental ecuaţia vitezei

de reacţie:

201


(7.9)

Cristiansen, [5], Hertzfeld, [6] şi Polany, [7], în mod independent au

propus acelaşi mecanism:

(1) Îniţierea

unde: A este o moleculă ce conferă bromului energia necesară disocierii, ea

regăsindu-se la sfârşit.

(2)

(3)

(4) Propagarea

şi (5) Întreruperea

(7.10)

unde: M este o moleculă ce preia surplusul energetic de recombinare.

Viteza de reacţie a HBr este:

(7.11)

Tratarea matematică a ecuaţiei (7.11) conduce la expresia:

(7.12)

Ecuaţia (7.12) este identică cu ecuaţia (7.11) găsită de Bodenstein

experimental, dacă:

202


şi (7.13)

Observaţie. Mecanismul propus de Cristiansen, Hertzfeld şi Polany

s-a bazat pe principiul celei mai mici modificări de structură (considerente de

ordin energetic şi probabilistic) însă concomitent s-a ţinut cont şi de datele

experimentale. Aşa de exemplu nu s-a admis un mecanism bimolecular de tipul:

pentru că experienţa arată un ordin de reacţie fracţionar. Sau, reacţia de iniţiere

a fost considerată disocierea şi nu s-a admis disocierea H2 după reacţia:

. Aceasta deoarece disocierea H2 este o reacţie endotermă cu

kcal, faţă de disocierea bromului, care are kcal

etc. De asemenea, pentru procesul de întrerupere a lanţului, s-a admis schema:

ca fiind cea mai probabilă, iar etapele de tipul:

nu s-au admis deoarece atomii de hidrogen sunt consumaţi în timpul reacţiei de

propagare a lanţului. Reacţia de iniţiere se poate realiza şi fotochimic:

Se remarcă următorul fapt: concentraţia [Br] obţinută prin iniţierea

fotochimică este mai mare decât cea obţinută prin echilibru chimic, dar şi viteza

de reacţie este diferită de cea obţinută prin iniţiere termică.

Un alt studiu cinetic deosebit de util l-a constituit obţinerea din

elemente a altor hidracizi: HCl şi HI. În cazul formării HCl din

elemente, reacţia de disociere a Cl2 în atomi este neglijabilă, dar odată

203


formaţi atomii pe o cale oarecare, reacţia se va desfăşura în lanţ mult

mai uşor decât în cazul HBr.

E = 6,0 kcal kcal

Reacţia fiind slab endotermă, energia de activare nu prea mare, se

desfăşoară uşor cu lanţuri mai lungi decât HBr.

În cazul formării HI din elemente, atomii de iod nu pot iniţia reacţia,

valoarea experimentală a energiei de activare fiind mai mare, reacţia de

formare a acidului iodhidrihic se produce după un mecanism simplu

bimolecular şi nu printr-o reacţie înlănţuită.

Reacţiile de halogenare a compuşilor organici. Halogenurile

compuşilor organici au loc prin reacţii în lanţ liniar, cu doi centri activi.

Ele pot fi iniţiate atât termic cât şi fotochimic. Benson,[8] şi Laidler,

[9], au studiat aceste tipuri de reacţii şi au propus următoarea schemă

generală, considerând o iniţiere termică:

(7.14)

unde: X este un halogen iar R este un radical organic.

Mecanismul reacţiilor cu lanţuri liniare propuse este următorul:

Iniţierea:

Propagarea:

Întreruperea: (7.15)

204


I. G. Murgulescu, T. Oncescu şi E. Segal, [10], consideră trei cazuri

limită bazate pe cele trei posibilităţi de întrerupere a lanţului şi terminare

a reacţiei. Se constată experimental că cele mai multe halogenări

corespund întreruperii , al doilea caz pentru reacţiile ce

decurg la temperaturi ridicate iar al treilea la temperaturi coborâte.

Lungimea lanţului este de asemenea important de apreciat. Pentru reacţii

în lanţ omogene, de bromurare, , ce se înscriu în primul

caz cu reacţia de terminare X + X se redau în tabelul 7.1 câteva valori pentru

lungimea lanţurilor.

Tabelul 7.1 Caracteristici pentru lungimea lanţurilor

Substanţa T0K

H-H 570 120CH3-H 570 100C2H5-H 500 3600(CH3)3C-H 400 4ּ109

(CH3)3C-CH2-H 470 2ּ 105

C6H5-CH2-H 440 1ּ 107

Descompunerile termice ale substanţelor organice

Majoritatea descompunerilor termice nu decurg ca reacţii moleculare ci

după mecanisme complexe în lanţ. Rice şi Herzfeld, [11], au propus un

mecanism radicalic:

Iniţierea: formarea radicalilor liberi prin ruperea legăturii cea mai slabă:

Propagarea: 1) radicalul extrage hidrogen de la reactant formând o

moleculă saturată şi un nou radical (propagare de prim ordin):

205


2) radicalii liberi de tipul se pot

autostabiliza formând etilena:

propagare de al doilea ordin.

Întreruperea: se realizează prin asocierea radicalilor care conduc la

ruperea lanţului.

Reacţia tipică este piroliza etanului care se descompune termic în etilenă

şi H2 între 8000 10000C după o cinetică de ordinul 1.

Iniţiere:

Propagare: (7.16)

Întrerupere:

Tratarea cinetică bazată pe principiul stărilor staţionare pentru cele trei centre

active , şi conduce la o viteză de ordinul 1:

(7.17)

Nu totdeauna descompunerile termice au decurs după ordinul 1.

De exemplu descompunerea aldehidei acetice decurge după un

mecanism în lanţ de ordin fracţionar. Astfel Rice şi Hertzfeld,[11], au

propus următorul mecanism:

206


ecuaţia de viteză este: (7.18)

unde ordinul global este 3/2.

Lungimea lanţului este dată de raportul:

(7.19)

şi ea nu depinde de concentraţia reactantului.

7.3. Cinetica reacţiilor cu lanţuri ramificate

În studiul cinetic al reacţiilor înlănţuite ramificate se observă că

ramificarea se poate produce la fiecare verigă (ramificare densă) sau numai

unele (ramificare rară). Lungimea lanţului se poate scrie:

(7.20)

unde: este probabilitatea de ramificare, iar probabilitatea de întrerupere a

lanţului.

Viteza de reacţie este: (7.21)

207


Pentru o probabilitate de ramificare mică, viteza reacţiei va fi finită şi deci

avem o reacţie cu lanţuri drepte. Pentru valori cu numitorul devine

zero sau negativ, iar viteza devine infinită. Reacţia se transformă în explozie,

[12].

Exemple tipice de reacţii în lanţ ramificat sunt arderile care pot duce la

explozii, reacţiile oxigenului cu hidrogenul, cu hidrocarburile, autooxidările.

Arderea unui amestec de reactanţi la o anumită compoziţie, la presiuni

mici, este lentă. Dacă T este constant, la ridicarea presiunii se atinge o valoare a

ei la care se declanşează explozia - limita inferioară de explozie (vezi figura

7.4) notată cu L1.

Fig. 7.4 Studiul cinetic al explozieia) variaţia vitezei cu presiunea; b) variaţia limitelor de explozie cu temperatura

La presiune mai înaltă se constată o revenire a vitezei de reacţie la valori

mici. Presiunea care corespunde acesteia de la explozie la reacţia lentă se

numeşte superioară de explozie L2.

La presiuni foarte înalte s-a observat producerea din nou a exploziei.

Aceasta se produce peste a treia limită L3 de explozie. La temperaturi joase

208


explozia nu se produce de loc, iar la temperaturi înalte se gaseşte o singură

limită. Domeniul haşurat corespunde exploziei, iar cel nehaşurat reacţiei lente.

În afară de temperatură şi de presiune, apariţia exploziei este determinată şi de

compoziţie, limitele acesteia numindu-se limite de inflamabilitate.

Deflagraţia. Explozia declanşată într-un anumit punct al amestecului

gazos produce, [12]:

radicali sau atomi liberi ce vor difuza în straturile vecine iar

reacţia se va propaga în întreg amestecul de la strat la strat;

în locul unde se produce reacţia va creşte temperatura care se va

transmite prin conducţie termică;

creşterea temperaturii va ridica presiunea provocând o undă de

presiune ce se va propaga în restul gazului cu viteza sunetului.

Prin masa de reacţie se va propaga deci o undă numită undă de combustie.

Deplasarea amestecului gazos sub forma undei de combustie se numeşte

deflagraţie. Atunci când gazele care alimentează reacţia se propagă cu o viteză

comparabilă cu cea a undei de combustie se formează o flacară. Temperaturile

atinse sunt foarte înalte, peste 10000C. În aceste condiţii de temperaturi foarte

înalte se produc excitări electronice ale atomilor, moleculelor şi radicalilor

liberi, cu emisie de lumină. În analiza spectrală a emisiei de lumină în flacară

s-au putut identifica şi analiza intermediari cu viaţă scurtă ce joacă rol de centri

activi în reacţie. S-a observat însă şi fenomenul de flacară rece (emisie

luminoasă în domeniul în care reacţia se produce lent la temperaturi mult mai

joase decât ale flăcărilor obişnuite). Acesta este un fenomen tipic de

chemiluminescenţă în care produşii ce au apărut într-o stare excitată revin la

starea fundamentală cu emisie de lumină.

209


Detonaţia. Fenomenul de detonaţie apare atunci când unda

de combustie devine undă de şoc iar aceasta este întreţinută de reacţie. La

detonaţie se realizează temperaturi şi presiuni foarte înalte în timp scurt, iar

unda de şoc se deplasează dincolo de limitele amestecului exploziv. Ea

acumulează şi deplasează o cantitate mare de energie care dezvoltă o capacitate

deosebită de distrugere.

Unda de şoc se formează acolo unde presiunea încălzeşte puţin gazul, ea

trece prin gaz din ce în ce mai cald şi acumulează energia degajată, fenomenul

crescând odată cu viteza de deplasare. Reacţia este condiţionată de forma şi

dimensiunile vasului în care se produce. Astfel, dacă unda de presiune ajunge la

pereţii vasului înainte să se formeze unda de şoc, ea se atenuează. Într-un tub

suficient de lung sau larg detonaţia se poate stinge. În cilindrele motoarelor cu

explozie, la rapoarte mari de compresie, detonaţia se manifestă prin bătăi care

supun piesele motorului la eforturi mari. La arderea hidrocarburilor, cele

ramificate dau detonaţie mai greu decât cele normale.

Există numeroase studii privind arderea hidrocarburilor. Semenov, [2],

este cel care arată că la oxidarea hidrocarburilor se regăsesc numeroşi produşi

finali: apa, bioxidul de carbon, monoxidul de carbon, acizi, aldehide, alcooli,

peroxizi şi olefine, iar reacţiile prezintă mai întâi o perioadă de inducţie (mai

mare sau mai mică) şi apoi o desfăşurare rapidă sau o explozie. Conform teoriei

lui Semenov, ramificarea s-ar datora unui intermediar relativ stabil M cu timp

de înjumătăţire de ordinul secundelor. Schema după care se desfăşoară reacţia

ar fi:

Produşi stabili intermediari

M

Radicali liberi

210


La temperaturi joase, reacţia conduce la formarea de produşi stabili.

Cu creşterea temperaturii se favorizează descompunerea care ar duce la

ramificare.

Fig. 7.5 Variaţia presiunii cu temperatura la arderea unui amestec între oxigen şi o hidrocarbură

În figura 7.5 se redă cinetica arderii amestecului hidrocarbură-oxigen. În

cazul hidrocarburilor parafinice şi în general a substanţelor organice cu număr

mare de atomi de carbon la palierul limitei de explozie aşa cum reiese şi din

figura 7.5, se pot forma flăcări reci, unde viteza este foarte mare dar nu are

caracterul unei expolzii. În această zonă apare o luminescenţă slabă ce face

parte din spectrul formaldehidei. Alături de formaldehidă pot apărea şi peroxizi:

(7.17)

Hidroperoxidul ROOH şi peroxidul ROOR′ se pot izola.

Descompunerea care duce la ramificarea degenerată corespunde cu ruperea

legăturii relativ slabe a oxigenului:

şi

211


Radicalul poate fi scris sub forma R″-CH2O care printr-o

redistribuire a electronilor se poate scinda în formaldehidă şi radicalul R″ .

Se obţine astfel o ramificare în lanţ.

7.3.1 Reacţii în lanţ ramificat în cadrul

sistemelor farmaceutice

În cadrul sistemelor farmaceutice, care sunt în general sisteme chimice,

se regăsesc numeroase exemple de reacţii ce se desfăşoară în lanţ ramificat.

Vom reda câteva exemple, dintre cele mai des întâlnite:

Cea mai cunoscută reacţie este reacţia dintre hidrogen şi oxigen.

Bamford şi Tipper, [3], au propus un mecanism format din 12 etape.

Hinshelwood, [14], a propus însă un mecanism format numai din 9

etape:

1.

2.

3.

4.

5. dezactivare la suprafaţă

6.

7.

8. dezactivare la suprafaţă

9. dezactivare la suprafaţă (7.18)

Semenov, [1], propune o iniţiere prin reacţia:

212


mult mai plauzibilă din motive energetice. Viteza de formare a apei în aceste

condiţii este:

(7.19)

unde: vi este viteza de iniţiere iar f2, f7, f8, f9 sunt coeficienţii vitezei ce cuprind

termenii concentraţiei pentru reacţiile 2, 7, 8 şi 9.

Se observă că viteza de formare a apei poate avea o valoare finită sau

infinită după ponderea termenilor de la numitor. Se poate atinge limita de

explozie când suma .

Oxidările cu oxigen molecular

Când o substanţă reacţionează cu oxigen molecular din aer este cunoscută

şi ca autooxidare. Aceste reacţii se desfăşoară prin radicali liberi după

mecanisme în lanţ. Medicamentele dau numeroase astfel de reacţii. Un exemplu

îl constituie oxidarea aldehidelor lichide (de exemplu oxidarea

benzaldehidelor) care are loc după un mecanism radicalic în lanţ în prezenţa

luminii.

În majoritatea reacţiilor viteza de reacţie este proporţională cu

concentraţia moleculei oxidate dar poate fi independentă de concentraţia

oxigenului. Reacţiile sunt de obicei catalizate de cantităţi mici de pulberi fine

ale metalelor uşoare sau peroxizi organici.

Oxidarea grăsimilor naturale şi a uleiurilor are loc în prezenţa luminii

prin mecanism în lanţ radicalic, [15]:

213


(7.20)

(7.21)

(7.22)

Hidroperoxidul format în reacţia (7.22) ar putea fi îndepărtat prin

descompunere şi reacţia ar continua fără radicalii formaţi în reacţiile (7.21) şi

(7.22). Ruperea lanţului se poate realiza şi prin utilizarea de inhibitori sau

antioxidanţi. Acţiunea inhibitorilor sau antioxidanţilor se bazează pe furnizarea

de electroni sau de atomi de hidrogen către radicalii liberi pentru a stopa reacţia

în lanţ. Exemple de inhibitori sunt grupele şi componente ale

pirogalolului, amoniacului şi al altor amine.

Compuşii polihidroxifenolici ce au multe grupări hidroxil în poziţiile

orto şi para dar nu şi în meta sunt de asemenea antioxidanţi. Forma meta este

inactivă deoarece nu poate forma structură chinoidă. Atomii reactivi de

hidrogen dintr-un antioxidant, de exemplu hidrochinona, sunt donaţi radicalului

R din reacţia (7.20) sau radicalului peroxid din reacţia (7.21).

(7.23)

214


Inhibitorul este transformat într-o semichinonă, care este stabilizată prin

structurile de rezonanţă şi de aceea nu poate fi propagată reacţia în lanţ.

Boozer, 15], a explicat acţiunea inhibitorilor printr-o schemă simplificată

de tipul reacţiei (7.23) deşi procesul este mult mai complicat şi include mai

mulţi paşi pentru formarea unui complex. Acţiunea inhibitoare a

hidrochinonelor este proporţională cu potenţialul de oxidare-reducere al

antioxidanţilor şi uşurinţa cedării unui electron sau atom de hidrogen.

Farmacopeea SUA permite adăugarea unui stabilizator convenabil cum ar fi -

tocoferolului la petrolat pentru a inhiba oxidarea şi râncezirea.

Un alt exemplu studiat a fost oxidarea acidului ascorbic prin mecanism

înlănţuit. În 1936 Barron şi colaboratorii, [16], au efectuat primul studiu

al auto-oxidării acidului ascorbic la acid dehidroascorbic.

(7.24)

Compuşii KCN şi CO rup lanţul prin formarea unui complex stabil cu

cupru. Dekker şi Dickinson, [17], au propus o schemă pentru oxidarea acidului

ascorbic cu ajutorul ionilor de cupru, stabilind ecuaţia vitezei de reacţie:

(7.25)

215


şi (7.25a)

unde: este concentraţia iniţială, [H2A] este concentraţia acidului

ascorbic la timpul t.

Rezultatele calculate după ecuaţia (7.25) sunt compatibile cu cele

experimentale.

Fig. 7.6 Diferite curbe cinetice pentru descompunerea acidului ascorbic desfăşurată în condiţii diferite:

1- anaerobic la 67 oC2- anaerobic la 96 oC3- în soluţie saturată cu

O2 la 25 oC4- în soluţie saturată cu

O2 în prezenţă de

CSO4 5x10-5 M la 25 oC

Este cunoscut de asemenea

faptul că acidul ascorbic se

poate degrada ireversibil şi prin hidroliză cu formarea acidului dicetoglutonic

sau prin descompunere în condiţii anaerobe cu formare de furfural şi CO2.

Degradarea acidului ascorbic depinde de pH-ul mediului şi este maximă la pH

= 4. S-a constatat însă că stabilitatea acidului ascorbic în formele solide de

condiţionare este bună dacă este controlată umiditatea, putându-se menţine cca.

5 ani în condiţii normale de umiditate, de 57 % şi temperatura camerei. În

prezenţa apei, după degradarea sa în acid dicetoglutonic, şi acesta poate fi

oxidat succesiv cu formarea a trei molecule de acid oxalic. Acest proces a fost

de asemenea studiat cinetic. În figura 7.6 sunt redate curbele cinetice ale

216


degradării acidului ascorbic în diferite condiţii de desfăşurare. Stabilitatea în

soluţie poate fi însă îmbunătăţită în funcţie de alegerea judicioasă a vehiculului

şi de folosirea unor stabilizatori. Stabilitatea a mai fost îmbunătăţită prin

includerea în siropuri medicamentoase ce conţin complexul de vitamine B.

Underberg, [18], a studiat degradarea termică în prezenţa

oxigenului a prometazinei care este un antihistaminic, identificând

nouă produşi de descompunere oxidativă.

Studiile cinetice au arătat că influenţa

pH-ului, ionii metalici şi antioxidanţii

influenţează reacţia care decurge după

un mecanism de degradare oxidativă în

lanţ.

Prometazina

Sunt numeroase exemple de compuşi farmaceutici care se degradează

prin oxidare, dintre care amintim: morfina care se transformă în pseudomorfină

şi în morfin-N-oxid, clordiazepoxidul, vitamina B1, vitamina A, etc.

7.4 Cinetica reacţiilor polimerice

217


Reacţiile de polimerizare sunt reacţiile în care se combină molecule de

polimeri şi formează compuşi cu masa moleculară mare. În clasificarea

reacţiilor de acest tip se pot distinge:

1. reacţii de polimerizare – reacţii în care compusul macromolecular

rezultă din multiplicarea merilor (unităţi monomerice ce se multiplică de

n ori);

2. reacţii de policondensare – reacţii în care compusul molecular rezultă

din combinarea mai multor molecule diferite dar cu eliminarea şi a unor

compuşi cu masă moleculară mică – de exemplu apa, amoniacul, acidul

clorhidric, etc.

Reacţiile de polimerizare pot fi:

reacţii de homopolimerizare – când merii sunt de aceeaşi specie;

reacţii de copolimerizare – când se combină meri diferiţi.

Reacţiile de polimerizare (ca şi cele de copolimerizare) sunt reacţii în lanţ ce

prezintă unele particularităţi:

în etapa de propagare produsul de polimerizare creşte continuu;

etapa de întrerupere este cea în care se formează produsul polimeric.

7.4.1 Mecanismul reacţiilor polimerice

În fază gazoasă polimerizarile au loc fie cu participarea radicalilor liberi,

fie prin procese de tip molecular sau în trepte.

În soluţie sau în fază lichidă polimerizarea are loc prin mecanism ionic.

Polimerizările reprezintă reacţii tipice care de cele mai multe ori au loc în

soluţii, emulsii sau în polimerii puri, [1].

218


Iniţierea se produce cu ajutorul unor combinaţii care furnizează cu

uşurinţă radicali liberi prin descompunere termică (de exemplu peroxidul de

benzoil), prin reacţii redox (de exemplu Fe(II) cu apa oxigenată) sau prin

iradiere.

Iniţierea:

Propagarea este etapa în care radicalii liberi reacţionează cu monomerul

dând un nou radical.

Propagarea:

În cazul mecanismului ionic forma reactivă la iniţiere este ionică.

Mecanismele pot fi clasificate în cationice şi anionice.

Schema acestor etape este:

Iniţierea:

Propagarea:

Studiul cinetic al unei reacţii polimerice se poate analiza pe următoarea schemă generală:

1. iniţiere R 1

2. R1 + M R 2

3. R2 + M R 3

……………..4. Rn-1 + M R n

5. Rn + Rm M n+ m terminare

unde: M este molecula de monomer, R 1 este radical liber produs în etapa

de iniţiere, R n este radical ce constă din R 1 adăugat la lanţ cu (n – 1)

molecule de monomer.

Tratarea cinetică se bazează pe principiul stărilor staţionare. Se poate

realiza un număr infinit de ecuaţii iar suma lor este:

219

propagare


(7.24)

de unde: (7.25)

Viteza de dispariţie a monomerului este:

(7.26)

Ecuaţia (7.26) capătă forme diferite după cum se realizează iniţierea:

în procesul de polimerizare pur termică, iniţierea poate fi o reacţie de

ordinul 2 între molecule de monomer, iar , atunci:

(7.27)

Reacţia globală este de ordinul 2 în raport cu monomerul.

Dacă iniţierea implică o reacţie de ordinul 2 între monomer şi

catalizator C (sau un iniţiator capabil să genereze radicali liberi, cum ar

fi peroxidul de benzoil), atunci:

iar (7.28)

Reacţia globală este de ordinul 3/2 în raport cu monomerul şi 1/2 în raport cu catalizatorul (sau iniţiatorul).

Dacă iniţierea este de ordinul 1 în raport cu catalizatorul şi de ordin

zero în raport cu monomerul, atunci:

iar (7.29)

Când iniţierea este fotochimică atunci: (I este intensitatea luminii

absorbite în cuante/mol s) şi

220


(7.30)

Iniţierea fotochimică se aplică pentru obţinerea valorii kt, folosind

metoda iluminării intermitente.

Terminarea lanţului se poate face prin introducerea unei substanţe cu

valenţe saturate ce pot reacţiona cu radicalii liberi care conduc procesul de

polimerizare, formând radicali ce nu mai continuă lanţul polimeric.

Aceste substanţe se numesc inhibitori. În tratările cinetice, determinând

viteza de consumare a inhibitorului, se obţine constanta de viteză a reacţiei de

iniţiere a polimerizării.

Cinetica polimerizării se complică dacă apar reacţii de transfer al

lanţului, când se produce transferul valenţei libere de la lanţul polimeric la

molecule de monomer sau la solvent ori la impurităţi. În astfel de cazuri

cinetica practic nu se schimbă dar masa moleculară a polimerului scade. Aceste

fenomene au o importanţă deosebită, cu aplicaţii practice concrete mai ales la

prevenirea polimerizării monomerilor în timpul depozitării lor. În aceste situaţii

se adauga inhibitori (chinone, amine aromatice, fenoli, săruri organice de cupru,

fier, zinc sau plumb).

În procesele tehnologice de polimerizare sunt utilizaţi regulatorii – care

sunt substanţe ce pot realiza transfer de sarcină şi sunt folosite la controlul

masei moleculare a polimerului. De exemplu în polimerizarea dienelor se

foloseşte ca regulator dodecil-mercaptanul şi structurile tridimensionale ce

modifică proprietăţile de elasticitate şi plasticitate.

În tratările cinetice interesează şi lungimea lanţului notat cu Lc şi definit

prin raportul dintre viteza de creştere sau propagare a lanţului vp şi cea de

terminare vt:

221


(7.31)

Gradul mediu de polimerizare definit în condiţiile stării staţionare este:

(7.32)

unde:

Dacă se produce şi un proces de transfer, atunci este invers

proporţional cu suma vitezelor de terminare şi transfer a lanţului:

(7.33)

unde: este suma vitezelor proceselor de transfer a lanţului.

În cazul unui polimer pur la un mic se poate obţine următoarea ecuaţie:

(7.34)

Ecuaţia (7.34) evidenţiază liniaritatea între în funcţie de , ordonata

la origine este , iar panta este .

Ecuaţia (7.34) este verificată de mai multe reacţii de polimerizare, cum ar fi

polimerizarea metil metacrilatului la 500C.

Copolimerizările sunt polimerizări în care produsul cu masă moleculară mare

provine din monomeri de specii diferite.

Schemele generale atestă desfăşurarea reacţiei prin duble reacţii competitive:

222


Exemple de copolimerizări sunt:

esterii maleici cu stirenul;

anhidrida maleică cu stilben;

ester fumaric cu izobutena.

7.4.2 Compuşi polimerici farmaceutici

În domeniul farmaceutic se regăsesc multe sisteme cu structuri

polimerice. Vom prezenta anumite structuri polimerice care fac parte fie dintre

compuşii naturali, fie pot fi sintetizaţi, dar care au importanţă farmaceutică.

Nistatina (Stamicina, Micostatina, Fungicidina) este un antibiotic cu

acţiune antifungică produs de Streptomyces noursei Saureus. Nistatina, [19],

are structura polienică, cu 7 legături duble conjugate de care este legată

micosamina.

.

Se prezintă

ca o pulbere

gălbuie care se

descompune la

223


peste 160 oC, este insolubilă în apă, dar este solubilă în DMF, methanol şi

etanol. Este un antifungic polivalent.

În practica terapeutică au existat cercetări pentru înlocuitori de plasmă.

Astfel, dintre polimerii naturali se cunosc substanţe care au fost încercate ca

înlocuitori de plasmă. De exemplu dintre polizaharide s-a folosit drept

înlocuitori de plasmă, o soluţie saturată de gumă arabică 6%, sau diferite

pectine şi dextrani. Proteinele, (de exemplu gelatina 5% dizolvată în ser

fiziologic), au fost şi ele încercate ca înlocuitori de plasmă, [20].

Dintre

polimerii

sintetici

solubili în

apă, care

au dat de

asemenea

rezultate bune,

sunt alcoolul

polivinilic şi polivinil-pirolidona.

Polivinil-pirolidona (PVP) este un polimer al vinil-pirolidonei

foarte uşor solubil în apă. Este un polimer sintetic utilizat ca plasmă sintetică.

Ca la orice fabricaţie a unui polimer, polivinil-pirolidona necesită două etape:

sinteza monomerului şi polimerizarea, [20].

Polimerizarea necesită ca monomerul să fie foarte pur. Ea se face în

soluţie amoniacală cu apă oxigenată ca promotor. În mediu acid sau neutru

vinil-pirolidona se hidratează repede formând pirolidona şi aldehida acesteia. În

final eliminarea urmelor de vinil-pirolidonă rămasă nepolimerizată se face prin

224


extracţie cu eter sau diclor-metan. Evaporarea soluţiei apoase în vid conduce la

obţinerea polivinil-pirolidonei transparentă şi casantă. Greutatea sa moleculară

este 4000060000. În practica terapeutică se foloseşte o soluţie apoasă de 3,5 +

6% polivinil-pirolidonă ce conţine şi alţi compuşi anorganici: 0,90 NaCl,

0,042 KCl, 0,025 CaCl2 şi 0,005 MgCl2. Plasma sintetică poartă denumiri

diferite, [21]: periston, kollidon, subtosan. Ea aduce presiunea sanguină la

valoare normală dar nu îndeplineşte celelalte funcţiuni ale sângelui (transportul

oxigenului, apărarea organismului, coagularea).

Ea poate însă prelungi acţiunea unor medicamente pe care le absoarbe şi

le reţine un timp îndelungat (de exempu insulina, penicilina etc).

Tot bazat pe proprietatea de vehicul absorbant se bazează folosirea

polimerului vinil-pirolidonă ca agent de detoxifiere în organism. Ea poate

absorbi un număr mare de toxine pe care apoi le elimină, odată cu eliminarea sa

prin rinichi. În acest caz se foloseşte un polimer cu greutate moleculară mai

mică (10000 15000) având avantajul de a se elimina din organism în câteva

ore. Utilizarea ca agent de dezintoxicare s-a realizat în diferite boli cum ar fi:

scarlatina, tetanosul, encefalită gripală, arsuri, intoxicaţii cu alte medicamente

sau cu metale grele.

Dextranul este un alt exemplu de polimer produs din glucoză sub

acţiunea bacteriei Leuconostoc mesenteroides, [20, 21].

Dextranul este format din molecule de glucoză legate α-glicozidic,

legăturile se fac în poziţiile 1,4(II) şi 1,6(I). Pe când în amidon şi glicogen

catena principală conţine legături 1,4 iar catenele laterale, legături 1,6 în

dextran predomină legăturile 1,6. Legăturile 1,4 sunt distruse repede de

enzimele din organism în timp ce legăturile 1,6 sunt distruse mult mai încet.

225


Numai glucoza din zaharoză se transformă în dextran, fructoza IV este în parte

consumată de microorganisme, iar o altă parte apare în produşii secundari.

Dextranul

nativ are

greutate

moleculară de

ordinul

milioanelor pe

când clinic

trebuie să aibă

greutatea

moleculară

75000

100000. De aceea dextranul nativ este hidrolizat cu acid clorhidric diluat pentru

a rupe lanţul macromolecular.

Purificarea se face prin dizolvare în apă şi precipitare fracţionată cu methanol.

La sfârşit soluţia apoasă este trecută printr-un schimbător de ioni. Prin

evaporarea soluţiei şi uscare se obţine dextranul sub forma unei pulberi albe

foarte higroscopică. Pentru utilizare chimică se foloseşte o soluţie apoasă cu 6%

dextran şi 9% NaCl. Dextranul nu se elimină prin rinichi. El dispare după câtva

timp din ţesuturile în care a difuzat, probabil prin hidroliză, până la glucoză,

care apoi este metabolizată normal.

Sulfatul dextranului este un alt compus polimeric cu acţiune

analgezică, [21].

Heparina este de asemenea o substanţă anticoagulantă cu structură

226


polimerică de tipul acidului mucoitin-sulfuric. Pentru fiecare unitate

monomerică se regăsesc câte trei grupe acide. Ea este un polizaharid format din

glucozamină şi acid glucuronic.

Heparina în

organism are un timp

normal de coagulare a

sângelui. Ea a fost

introdusă în terapie

încă din 1937 având

un efect coagulant rapid. Este utizată în profilaxia şi tratamentul trombozelor şi

al tomboflebitelor în chirurgia vasculară. În organism heparina este însă rapid

dezactivată.

Bibliografia capitolului

1. S. Stenberg, O. Landauer, C. Mateescu, D. Geană, T. Vişan, Chimie Fizică, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, (1981), p. 440-466;

2. N. N. Semenov, Zhur, Fiz. Kim. 17, (1943), p.187;3. M. Bodenstein, Z. Phys. Chem. 85, (1913), p.329;4. M. Bodenstein, S. C. Lind. Z. Phys. Chem. 57, (1906), p.168;5. J. A. Cristiansen, Kgl. Danke, Videnskab. Selkab Mat. Fiz 1. (1913), p.1- 14;6. K. F. Herzfeld, Z. Electrochem 25, (1919), p.301;7. M Polanyi, Z. Electrochem 26, (1920), p.50;8. S. W. Benson, The Fondations of Chemical Kinetics, New York, Toronto, London,

(1960), p. 413;9. K. J. Laidler, Chemical Kinetics, London, ( 1965), p. 400;10. I.G.Murgulescu, Tatiana Oncescu, E.Segal, Introducere în Chimia Fizică, Cinetica

Chimică şi cataliză, Ed. Academiei, Bucureşti, (1981), p. 157-186, p. 259-306;11. F. O. Rice şi K. F. Herzfeld, J Am Chem Soc 56, (1934), p.284;12. G.Niac, E.Schönberger, Chimie fizică, Ed. Tehnică, Bucureşti, (1970), p. 392-492;13. C. H. Bamford şi C. F. H. Tipper, Chemical Kinetics 2 Amsterdam, London, New

York (1969), p.203;14. C. N. Hinshehwood, E. A. Moelwyn - Hugnes, Proc. Roy. Soc (London) A. 138,

(1932), p.311;15. A. Martin, J. Swarbrik, A. Cammarata, Physical Pharmacy, Third Edition, Lea &

Febiger Philadelphia, (1983), p. 384-394;16. E.S.Barron, R.H. DeMeio, F.Klemperer, J. Biol. Chem. 112, (1936), p.624;

227


17. A.O.Dekker, R.G.Dickinson, J.Am.Chem. Soc. 62, (1940), p.2165;18. W.J.M.Underberg, J.Pharm.Sci. 67,(1978), p.1128, p.1131, p.1133;19. C. Oniscu, Chimia şi tehnologia medicamentelor, Ed. Tehnică, Bucureşti, (1988),

p.133; 20. Ecat. Ciorănescu, Medicamente de sinteză, Ed. Tehnică Bucureşti, (1957), p.278-283,

p. 330-331;21. V. Zotta, Chimie farmaceutică, Editura Medicală, Bucureşti, (1985), p.167, p.638-641.

228

CAP 07

Documents

Transcript of CAP 07