CANCERUL DE PROSTATA

Factori de risc pt cancerul de prostataFactori recunoscuti• Varsta: dupa 50 de ani, incidenta si numarul deceselor creste aproape

exponential • Antecedente familiale: rudele de sex masculin ale pacientilor cu cancer de

prostata au o incidenta mai mare a acestui tip de tumora • Rasa: barbatii afro-americani au o incidenta crescuta comparativ cu americanii

caucazieni; asiaticii au incidenta cea mai micaFactori propusi• Grasimile: Aportul crescut de grasimi este asociat cu o incidenta crescuta de

cancer de prostata• Nivelul de androgeni: nivelul androgenilor endogeni joaca un rol in dezvoltarea

cancerului de prostata- poate fi cancer androgeno-dependent (in primele faze), iar cand devine

androgeno-independent, are deja capacitate de metastazare

Evolutie:

- initial este limitat la prostata- apoi se extinde regional, cuprinzand si ganglionii- in final disemineaza, devenind hormono-independent

Glanda prostatica:-Zona anterioara (ZA) este fibromusculara si nu are structuri glandulare-Zona centrala (ZC) reprezinta 25% din volumul prostatic si contine ductele ejaculatorii. 5-10% din cancere isi au originea aici, zona fiind predispusa si proceselor inflamatorii-Zona periferica (ZP) reprezinta 70% din volumul prostatei, formeaza regiunea postero-inferioara a glandei si reprezinta locul de origine pentru 65-70% din adenocarcinoame-Zona de tranzitie (ZT), reprezinta doar 5-10%din volumul prostatei. Ea consta din 2 lobi laterali, care impreuna cu glandele prostatice periuretrale reprezinta locul de origine al HBP. Mai mult, 25% din adenocarcinoame isi au originea in acest loc.

SIMPTOME:

Local: (T1-2, N0,M0)• Scaderea jetului urinar si mictiuni dificile• Senzatia imperioasa a de urina• Polakiurie• Golire incompleta a vezicii• Infectii urinareIncontinenta de efort• Insuficienta renala

Boala local avansata (T3-4, ori ce N, M0 sau orice T, N+, M0)• Disuria

• Hematuria• Incontinenta; Hemospermia• Impotenta; Durere perineala/suprapubianaBoala metastazata (Orice T, orice N, M+)• Dureri osoase sau sciatica• Letargie• Paraplegia• Scadere in greutate si casexie• Cresterea in dimensiune a gg limfatici• Hemoragie intestinala si cutanata• Limfedem• Anurie

EXPLORĂRI BIOUMORALE ÎN CANCERUL DE PROSTATĂHEMOLEUCOGRAMĂ COMPLETĂ GLICEMIEUREE, CREATININĂP.S.A total / liber EX . SUMAR URINĂ / UROCULTURĂ FOSFATAZE ACIDE FOSFATAZA ALCALINĂ

Prostate Specific Antigen (PSA).0 – 2,5 ng/ml Normal2,5 - 10 ng/ml Zona incertă >10ng/ml 60% probabilitate de cancer>50ng/ml Metastazat

DACĂ O BOIPSIE DIN 6 ESTE POZITIVĂ RISCUL DE C P EXTINS EXTRA PROSTATIC ESTE DE 7 %

DACĂ 2 SAU MAI MULTE BIOPSII SUNT POZITIVERISCUL DE CP EXTINS EXTRA PROSTATIC ESTE DE 36 %

Gradele Gleason

În clasificarea Gleason sunt atribuite scoruri separate de la 1-5 (de la cel mai bine la celmai slab diferentiat) pentru tipul dominant si pentru alte tipuri histologice, iar aceste numere sunt însumate pentru a obtine un scor de la 2 la 10 pentru fiecare tumori. Aceasta stadializare se repete periodic si se coreleaza cu evolutia bolii si cu duratade supravietuire a pacientului.în timp ce la peste 70% din tumorile cu un scor de 9-10 pe scara Gleason invazia limfaticĺ este deja prezenta în momentul stabilirii diagnosticului

C.P. fiind localizate în ZP a prostatei, pot fi detectate prin TuseuRectal., dar numai dacă volumul tumorii ~ 2 cc . TR. poate identifica 15 %- 40 % din C.P. manifeste

clinic şi numai 0,1- 4% din cele asimptomatice, în funcţie de experienţa examinatorului (18,19).

PROBABILITATEA CP DE A FI LIMITAT LA GLANDĂ ( PE BAZA TR ) ESTE DE 50 % .P.S.A < 4 ng / ml probabilitatea CP de a fi limitat la glandă : 64 % ;P.S.A > 80 ng / ml probabilitatea CP de a fi limitat la glandă : 9 % ;

P.S.A < 4 ng / ml probabilitatea de M+ ggl . din CP : 1 % ;P.S.A > 50 ng / ml probabilitatea de M + ggl . din CP : 27 % ;

GLEASON < 6 probabilitatea CP de a fi limitat la glandă : 70 % ;GLEASON > 7 probabilitatea CP de a fi limitat la glandă : 34 % ;

TNM:T1a Nepalpabil, cu 5% sau mai putin din tesutul rezecat cu cancerT1b Nepalpabil, cu mai mult de 5% din tesutul rezecat cu cancerT1c Nepalpabil, decelabil datorita nivelului crescut de PSA sericT2a Palpabil, jumatate dintr-un lob sau mai putinT2b Palpabil, ambii lobiT3a Palpabil, extensie extracapsulara unilaterala/bilateralaT3 b Palpabil, invadeaza vezicula (veziculele) seminaleT4 Tumora invadeaza alte structuri adiacente (vezica, sfincter extern, rect, perete pelvin)

Tumora gasita intr-unul sau ambii lobi, la biopsie, dar nepalpabila sau greu de vizualizat imagistic, este incadrata in stadiul T1cInvazia apexului prostatic sau a capsulei prostatei (dar nu si dupa ea), este clasificat ca T2

NX: Regional lymph nodes cannot be assessed ;N0: No regional lymph node metastasis ;N1: Metastasis in regional lymph node or nodes

MX: Distant metastasis cannot be assessed M0: No distant metastasis M1: Distant metastasis

M1a: Nonregional lymph node(s) M1b: Bone(s)

M1c: Other site(s)

Complica ţii asociate metastazelor osoase • Compresia măduvei (paralizi )• Hipocalcemie – 3%2• Fracturi patologice – 3%1• Altele – incluzând durei osoase severe, locale şi generale ; mobilizare dificilă ;

şi insuficenţă a măduvei osoase - intervenţii chirurgicale osoase , Rx. terapie

TRATAMENTUL CANCERULUI DE PROSTATĂ

1. TRATAMENT CURATIV : - prostatectomia radicală ; - Rx - terapie externă +/ - hormono- terapie ; - crio- chirurgia ;

- brahiterapia +/ - hormono- terapie ; - HIFU ;Prostatectomia RadicalăIndicaţii : - CP T1 – T 3 a Nx Mo ( stadiile I şi II ) ;

- P.S.A < 10 ng /ml ; - speranţa de viaţă > 10 ani .

- vârsta max 71 -72 ani .Opţiuni tehnice :a. Intervenţie operatorie clasică (prostato-veziculectomietomie radicală );

- retropubică ;- perineală ;

b. Laparascopică - transperitoneală ;- retroperitoneală ;

Rx - terapie externă Doze : 70-76 Gy ; 45 – 50 Gy pt. pacienţii cu risc mare .Indicaţii : - CP localizat la glandă şi /sau ţesuturile din jur ( stadiile I ,II şi III – ori ce T.N o -1. Mo ) ; - speranţa de viaţă > 5 ani ; - pacienţii cu risc mare operator . - pacienţi cu CP diagnosticat după T.U.R-P.Contraindicaţii : - iradiere pelvină anterioară; - trat. Anticoagulant ; - obezitate accentuată; - colită ; - ataxie . Avantaje : - administrarea de doze mari fără anestezie ; - menţine integritatea anatomică ; - incidenţă mai mică a incontinenţei şi / sau a disfuncţiei erectile .

Dezavantaje : - necesită un timp mai lung de tratament ; - necesită deprimare androgenică ; - nu există informaţii despre stadiul patologic .

HIFU : -poate fi aplicată ,în scop curativ, la pacienţii peste 71 ani ,cu un volum prostatic < 40 gr şi cu nu mai mult de 4 biopsii pozitive ; -poate fi aplicată după prostatectomie radicală sau după Rx-terapie .

Brahiterapia interstiţială - implantarea de radioizotopi ( I-125, Pd – 103 , Ir 192 )

Tehnic se realizează transperineal sub ghidaj ultrasonic sau CT.

Indicaţii : - pacienţii cu CP T1 c – T2 a ; - grading G 1- 6 , P.S.A < 10 ng /ml , speranţa de viaţă > 5 ani . -necesită trat.de depresie androgenică neoadjuvant ( vol prostatic mare 50 – 70 cc ).Contraindicaţii : -volum prostatic > 50- 70 cc ; -după T.U.R- P ; -obstrucţia colului vezical ; -colită ; -tratament anticoagulant ;

-infecţii urinare active .

Ablatia androgenica tratament de prima linie in cancerul de prostata avansat• Castrare m edical a

- Agenti care actioneaza la nivelul axului hipotalamo-hipofizo-testicularEstrogeni (DES)

- Analogi LHRH (leuprolide, goserelin, buserelin, triptorelin)nAgenti ce inhiba actiunea DHT- Progestative (medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate)- Antiandrogeni steroidieni (cyproterone acetate)- Antiandrogeni nesteroidieni (flutamide, nilutamide, bicalutamide)- Agenti ce inhiba CSR - Aminoglutetimide

• Blocada androgenica totala (orhiectomie sau analog LHRH + antiandrogen)

Tratamentul hormonal

ORHIECTOMIA BILATERALA ( castrarea chirurgicală ) Mecanism de acţiune : suprimarea sursei de testosteron testicular prin ablaţie

chirurgicală .Avantaje : uşurinţă tehnică,cost minim, scădere imediată a nivelului de

testosteron . Dezavataje : efecte psihice negative ,pierderea libido-ului, impotenţă,

osteoporoză, hot flashes. SINDROMUL DE CASTRAREPierderea libido-ului şi a interesului sexual ;Disfuncţie erectilă – impotenţă ;Oboseală ;

Scăderea capacităţilor intelectuale ;Stress psihic –depresie ;Scăderea forţei musculare ;Declinul activităţii fizice şi a vitalităţii ;Adipozitate abdominală ;Hot flush .

TERAPIA ESTROGENICA Mecanism de acţiune : creşterea efectului inhibitor hipotalamic, prin

accentuarea feed back –ului negativ ,având drept consecinţă reducerea secreţiei de LH –RH şi LH (efect antigonadotrofinic Estrogenoterapia- mecanisme de acţiune :- creşterea sintezei de hormoni sexuali fixaţi de o globulină plasmatică ;- scăderea nivelului androgenilor suprarenalieni prin schimbarea metabolismului intrahepatic - inhibiţia 5 a -reductazei ;- suprimarea dediferenţierii ;- effect direct inhibitor asupra celulelor Leydig ;- posibil efect direct citotoxic .Estrogeno-terapia : 3 mg / zi ( cale orală - dietilsilbestrol şi etinil estradiol sau parenterală - poliestradiol fosfat ) .Scade nivelul testosteronului la nivelul de castrare . Complicaţiile tratamentului : infarct de miocard, accidente cerebro-vasculare şi embolii pulmonare .Gynecomastia poate fi prevenită prin iradierea, cu doze mici, a sânilor.Prevenţia hot flush : DES,CIPROTERON , MEDROXIPROGESTERON ACETAT , CLONIDINĂ.

AGONI ŞTII LH-RH Mecanism de acţiune :lipsa de reacţie a hipofizei anterioare ( producerea

de gonadotrofine FSH ,LH ) la reglarea hipotalamică intermitentă ( LH –RH ) .Modalităţi de administrare a analogilor LH –RH sunt :

administrare pernasală ( buserelin – Superfact ® );administrare intramusculară ( Decapeptyl ® Depot , buserelin , Zoladex );administrare subcutanată (buserelin ,Leuprolide, Decapeptyl ® ).

Scad nivelul testosteronului la nivel de castrare ( < 50 ng /ml ). Pot fi asociaţi cu antiandrogenii sau cu estrogenoterapia , în doze mici, pentru câteva săptămâni, pentru a prevenii reacţiile de congestie tumorală.

TERAPIA ANTIANDROGENICĂMecanism de acţiune: blocarea competitivă a translaţiei receptorlor

androgenici din citoplasmă în nucleu la nivelul organelor “ ţintă”( prostată şi hpofiză ) unde aceştia îsi exercită efectul inhibitor Antiandrogenii -Puri ( nesteroidieni ): flutamida (poate produce diaree, greaţă şi dureri ale sânilor ) , nilutamida şi bicalutamida (pot produce greaţă,dureri ale sânilor , hot flashes, pierdere libidoului şi impotenţă. -Steroidieni : megestrol acetat suprimă incomplet producţia de androgeni şi nu este indicat în terapia de început .

O op ţ iune pentru MAB eficient ă Zoladex (goserelina)3,6 mg + Casodex (bicalutamida) 50 mg

Optiuni de t rat a ment pt cancerul de prostata rezistent hormonal

• Paleativ Radioterapie locala

Strontium 89 Analgezice Bisfosfonati

• Terapie de linia a doua• Chimioterapie• Terapii in curs de investigatie

Inhibitori de factori de crestere Inhibitori de acid retinoic

• Bifosfonaţii ( ac zoledronic :4 mg /zi): scad durerile osoase ,utilizaţi la cei cu metastaze ,simptomatici, hormono-rezistenţi .

• Rx – terapia osoasă ţintită cu izotopi de strinţiu 89• La pacienţii cu dureri osoase şi/ sau compresie medulară .• Se poate asicia cu chemoterapia .Poate induce leucemie sau coagulare

diseminată intravasculară ).•

Casodex 50mg (bicalutamida)• Antiandrogen nesteroidian• Eficient• Administrare orală: doza unică zilnic• Bine tolerat• Adecvat în combinaţie cu castrarea farmacologică sau chirurgicală

Modalit ăţi de aplicare a hormonoterapiei

Supresia androgenică completă sau totală = suprimarea simultană a androgenilor testiculari şi suprarenalieni în intenţia de a creia un mediu lipsit de ori ce fel de androgeni la nivelul prostatei .

Se realizază sub formă de mono terapie sau sub forma unor combinaţii :

*Antiandrogeni cu effect antigonadotrofinic ( doze mari de cyproteron –acetat ) ;*Castrarea chirurgicală + antiandrogeni ( steroidieni sau nesteroidieni ) ;*Castrarea medicamentoasă ( analogi LH –RH ) + antiandrogeni ( steroidieni sau nesteroidieni ) .

AVANTAJELE SUPRESIEI ANDROGENICE INTERMITENTE ÎN CP

îmbunătăţire calităţii vieţii ;recăpătarea potenţei şi a libido-ului ;toxicitate scăzută ;reduce costul tratamentului ;dezvoltarea rezistenţei este încetinită ;aplicabilă în stadii precoce ;permite individualizarea tratamentului conform preferinţelor medicale şi

sociale ale pacienţilor ;

2. TRATAMENTUL CANCERULUI DE PROSTATĂ ÎN STADIUL METASTATIC Chemoterapia :indicată la pacienţii cu M+ ,simptomatici .

Scheme terapeutice : vinblastin + estramustin ; estramustin + docetaxel ; estramustin + taxane ; Ketoconauol + doxorubicin + estramustin + vinblastin ;mitoxantrone, acidul elagic etc .

3. TRATAMENT PALEATIV : - estrogenoterapie ; - antiandrogeni ; - agonişti / antagonişti LH- RH ; - orhidectomie bilaterală; - ketoconazol sau aminoglutetimid; -chemoterapia .

4. SUPRAVEGHERE ( W- W ) :

Indicaţii : - pacienţii cu CP ce nu acceptă riscurile oricărei terapiei ;- pacienţii cu CP cu risc minim de evoluţie ( tumori cu grading mic şi aflate în

stadii incipiente ) ;Avantaje : - fără efecte secundare ;- menţine calitatea vieţii şi activitatea zilnică ;- minimalizează riscurile unui tratament excesiv .

Dezavantaje : - riscul dezvoltării unui CP evolutiv ;- anxietate crescută ;- evaluări repetate ;- tratamentul CP evoluat este mai riscant .