CANCERUL DE PROSTATA

Etiopatogenie Patogenie Anatomie patologica

Adenocarcinomul prostaticAdenopatia neoplazicaMetastazele cancerului prostaticClasificarea TNM a cancerului de prostateManifestable clinice ale cancerului de

prostataSimptomeSemne Formele clinice ale cancerului

prostatic

Diagnosticul pozitivDiagnosticul diferen{ial al cancerului de prostataMetode clinice si paraclinice de stadializare a canceruluiprostaticTratamentul cancerului de prostata

Tratamentul cancerului de prostata localizatTratamentul cancerului de prostata in faza local avan-sataTratamentul cancerului de prostata in faza metastaticaT1-4, NO-3, M+.Tratamentul paleativ

Bibliografie

Neoplasmul de prostata reprezinta cea mai frec-venta afectiune maligna a barbatului, fiind secon-data de cancerul pulmonar, statistica anului 1995 apreciind ca in lume s-au inregistrat aproximativ 244 000 noi cazuri de cancer de prostata si 44 000 de decese. 95% din cancerele de prostata au fost diagnosticate la barbati intre 45 si 89 de ani, cu o medie de 72 de ani. Desi incidenta cancerului de prostata este mare, numai o parte din bolnavi ajung sa aiba expresie clinica, o mare parte fiind repre-zentata de descoperiri necroptice.

Incidenta bolii este foarte mica la barbatul sub 40 de ani, si numai 10 % sunt diagnosticate inainte de 50 de ani. Incidenta creste la 50% Tntre 70 si 79 de ani si la 67% dupa 80 de ani. Cancerul de pros-tata este frecvent o afectiune cu evolutie lenta, agresivitatea sa fiind invers proport,ionala cu varsta. Pe de alta parte, multi bolnavi decedeaza prin alte afectiuni, astfel meat cancerul prostatic nu are timp sa se manifeste clinic, fiind descoperit eventual la necropsie. Se apreciaza ca numai 2% din cancerele de prostata ajung sa devina manifeste clinic.

ETIOPATOGENIE

Cancerul de prostata are un comportament unic intre cancerele parenchimatoase. El exista in doua

forme: forma latenta, stationara si fara manifestari clinice, prezenta la aproximativ 30% din barbatii peste 50 de ani, si la 60-70% din barbatii peste 80 de ani, si forma clinic evidenta. Astfel se apreciaza ca daca supravietuirea s-ar ridica la 140 de ani, toti barbatii ar face cancer de prostata.

Cercetari genetice recente au facut pasi impor-tanti in explicarea etiopatogeniei cancerului prostatic. Astfel, cinetica celulara evidentiaza ca dezvoltarea cancerului de prostata depinde de balanta dintre rata de proliferare celulara si cea de moarte celu-lara. De asemenea, 9% din toate cancerele de prostata si 45% din cele aparute sub 55 de ani pot fi atribuite unei susceptibilitati genetice legata men-delian de o alela autosomal dominanta. In carcino-geneza tumorii prostatice un rol important este atri-buit alterarilor in procesul de metilare a AND-ului cat si in defecte ce apar la nivelul locusurilor ce deservesc genele de inhibitie tumorala de pe cro-mozomii 8p, 10q, 13q, 16q, 17p si 18q. 70% din can-cerele prostatice localizate prezinta deletia cromo-zomului 8p22 (Makosca 1994), si 60% din cancerele metastatice prezinta deletii ale cromozomului 16q, la nivelul genei supresoare tumorale E-Cadherine (Isaacs et all 1995). In tumorile prostatice primitive au fost identificate mutatii ale receptorilor androge-nici posibil implicate in etiologia neoplazica. Cunos-candu-se afinitatea celulelor neoplazice prostatice pentru structurile osoase, s-a descoperit ca tesutul

1

prostatic produce factori de crestere pentru oase, iar acestea, la randul lor produc factori de crestere pentru prostata. Aceasta ar fi una din explicable afi-nitatii de metastazare osoasa a cancerului de pros-tata.

Factorii de risc principali sunt:• varsta - prevalenta cancerului de prostata

creste cu varsta, iar dupa 50 de ani incidentasi mortalitatea cresc simultan exponential;

• istoricul familial - riscul unui barbat care areun frate sau tata bolnav de cancer de prostata de a dezvolta boala este de 7 ori maimare (Carter 1993);

• rasa - negrii din ,,Statele Unite" au o incidentamult mai mare decat albii (cu 50%), formeleclinice sunt mai agresive, diagnosticul se facemai tardiv iar supravietuirea este mai mica inconditii identice de comparatie.

Factori probabili de risc:• dieta bogata in grasimi - japonezii, a caror

dieta este foarte saraca in grasimi au oincidenta mult mai mica decat vesticii a carordieta este bogata in grasimi (10%). Japoneziia caror dieta se modifica spre tipul vesticprezinta o incidenta a cancerului de prostatacare se aliniaza americanilor si vesticilor;

• factorii hormonali - au fost incriminati datoritaobservatiilor ca neoplasmul prostatic nu aparela eunuci, ca masa tumorala prostatica scadesemnificativ dupa castrare, si ca celulele tu-morale prostatice sunt hormonosensibile si sedezvolta rapid sub influenta hormonilor androgeni. Negrii americani au nivelul testostero-nului seric cu 15% mai mare decat albii, ceeace ar putea explica riscul crescut de dezvol-tare a bolii in populatia de culoare.

Factori potentiali de risc:• vasectomia - reprezinta un subiect de con-

troversa, existand autori care o incrimineaza,si altii care o disculpa in rolul acesteia de ainfiuenta incidenta cancerului de prostata;

• expunerea la Cadmium - (Elghany - 1990)este suspectata in etiologia bolii;

• vitamina A - este banuita a creste incidentabolii, totusi studiile recente pun aceasta infiuenta pe baza asocierii dintre aportul crescutde vitamina A odata cu dieta bogata in grasimi naturale;

• vitamina D - in SUA, mortalitatea prin cancerprostatic este invers proportionate cu expunerea la ultraviolete (necesare pentru sintezavitaminei D).

In concluzie, se apreciaza ca atat factorii ge-netici, cat si cei de mediu au un rol important in etiopatogenia cancerului de prostata, Tn timp ce hor-monii androgeni reprezinta promotorul indispensabil in geneza acestui tip de cancer.

PATOGENIE

Cancerele prostatice sunt in marea lor majo-ritate adenocarcinoame, ce se dezvolta din celulele acinare prostatice. Prostata se atrofiaza intre dece-niul al 5-lea si al 7-lea, de viata. Daca se admitea ca neoplasmul se dezvolta din glandele atrofice si postatrofice, McNeal a demonstrat ca modificarile premaligne apar Tn glandele cu structura mai tana-ra si cu activitate mai intensa. Tn acelasi timp, Tn prostata se Tntalneste o mare varietate de modifi-cari atipice si hiperplazie. Dintre modificarile displa-zice se evidentiaza displazia intraductala, mai corect neoplasmul intraductal, de fapt o leziune precance-roasa. Acest tip histologic este Tntalnit la 30-35% din pacientii cu cancer prostatic, si la numai 4% din pacientii cu adenom de prostata.

ANATOMIE PATOLOGICA

Displazia intraductala (PIN-prostatic intraepithe-lial neoplasia), este reprezentata de acini de aspect aparent normal care prezinta Tnsa atipii celulare. Aceasta displazie se prezinta sub trei forme: PIN1 - displazie simpla, PIN2 - displazie moderata, si PIN3 - displazie agravata (McNeal - 1986). PIN1 este practic imposibil de diagnosticat prin metode cu-rente de apreciere histologica si se confunda ade-seori cu hiperplazia atipica adenomatoasa. Aprecie-rea acestei displazii este foarte importanta deoarece descoperirea PIN2 si PIN3 la biopsie creste cu 30-50% riscul descoperirii unui cancer patent la biop-siile ulterioare. Descoperirea displaziei agravate va implica control atent bioptic periodic. Pe de alta parte displazia intraductala nu este o conditie pentru dezvoltarea unui cancer.

Adenocarcinomul prostatic

Reprezinta varianta histologica cea mai comuna a cancerului de prostata. In functie de zonarea prostatica expusa de McNeal, distributia cancerului de prostata este diferita. Astfel 70% din neoplasme se vor dezvolta din zona periferica, 15-20% din

2

zona centrala si 10-15% din prostata tranzitionala. Majoritatea cancerelor prostatice sunt multicentrice in peste 85% din cazuri (Byar 1972). Modalitatile de apreciere a modificarilor celulelor neoplazice se bazeaza pe gradul de diferentiere ceiulara, atipiile celulare, anomaliile nucleare, raportul nucleu/cito-plasma.

In functie de gradul de diferentiere celulara (cla-sificarea UICC), neoplasmele prostatice pot fi:

• G1 - bine diferentiate (fig. 1);• G2 - mediu diferentiate (fig. 2);

Fig. 2 - Aspect microscopic de adenocarcinom prostatic moderat diferen(iat, compus din mici acini glandulari conglomerate

• G3 - slab diferentiate (fig. 3);• G4 - nediferentiate (fig. 4).Clasificarea Gleason ia in consideratie gradul

de diferentiere - G - si modul de crestere si dez-voltare a tumorii. Sunt considerate 5 grade princi-pale:

Fig. 3 - Aspect microscopic de adenocarcinom prostatic slab di-ferenjiat: celule numeroase cu nuclei mari, dispuse anarhic, f3r3

configuratie glandulara.

Fig. 4 - Aspect microscopic de adenocarcinom prostatic ana-plazic, in care originea prostatic§ este cu dificultate recunoscuta

(absenta diferen(elor glandulare sau epiteliale).

- G1 - adenocarcinom foarte bine diferentiat;- G2 - adenocarcinom bine diferentiat;- G3 - adenocarcinom mediu diferentiat;- G4 - adenocarcinom slab diferentiat;- G5 - adenocarcinom anaplazic (foarte slab di

ferentiat).Aspectul dominant este considerat aspect pri-

mar, iar eel minoritar este aspect secundar. Scorul Gleason 'se calculeaza insumand valoarea celor doua aspecte, primar si secundar, sau dublul celui unic daca exista un singur aspect. In acest mod de calcul, scorul Gleason minim va avea valoarea 2 iar cel maxim 10. In concordanta cu scorul Gleason adenocarcinoamele prostatice se impart in:

• bine diferentiate - Gleason 2-4;• mediu diferentiate - Gleason 5-7;• slab diferentiate - Gleason 8-10.

Fig. 1 - Aspect microscopic de adenocarcinom prostatic bine diferentiat G I (glande mici, rotunde, far3 celule mioepiteliale).

3

Grading-ul histologic reprezinta unul din cei mai importanti factori de predictibilitate, cancerele cu grading mic avand evolutie lenta si lunga, in timp ce cele cu grading mare evolueaza rapid nefavora-bil.

Sarcoamele prostatice cu variantele miosarcoame si limfosarcoame reprezinta 0,1-0,2% din toate can-cerele prostatice, cancerele coloide si cancerele mucinoase reprezinta variante histologice foarte rare printre cancerele prostatice, iar limfomul pros-tatic primitiv este o variants mult mai rara decat infiltratia limfatica prostatica din cadrul limfoamelor maligne.

Carcinoamele tranzitionale prostatice reprezinta problema histopatologului si a urologului. Ele se dezvolta din ductele prostato-uretrale care sunt ta-petate cu epiteliu urinar de tip tranzitional, si se dezvolta de obicei la nivelului colului vezicoprostatic. Sunt hormono-rezistente, greu de diferentiat si de tratat pentru ca nu raspund la terapia de supresie androgenica la care raspund in mod normal adeno-carcinoamele.

Macroscopic, initial cancerul se prezinta ca mici focare de culoare alb-galbuie sau usor cenusie de consistent ferma, situate subcapsular sau in plin parenchim prostatic. 85% din cancerele prostatice sunt multicentrice. Focarul initial se dezvolta centri-fug, si invadeaza pe rand parenchimul inconjurator capsula prostatica, veziculele seminale, colul vezi-cal, trigonul si ureterele. Invazia rectului se reali-zeaza rar (6-8%) si in stadii tardive datorita protec-tiei conferite de aponevroza Denonvilliers, dar obs-tructiile rectale sunt mai frecvente prin limfangita neoplazica si obstructia mecanica compresiva din carcinomatoza prostato-pelvina. Se apreciaza ca evolutia spontana de la debut pana la diagnosticul clinic este de 5 ani. Invazia structurilor vecine se realizeaza treptat, stadiul final fiind reprezentat de carcinomatoza prostato-pelvina, sau ,,pelvisul inghe-tat", situatie in care degetul examinatorului aproape nu mai poate penetra rectal datorita invaziei tu-morale extensive.

Adenopatia neoplazica

Cancerul de prostata invadeaza limfaticele locale in general tardiv, Tn fazele avansate, potentialul invaziv crescand direct proportional cu grading-ul tumorii si cu scorul Gleason. Astfel, neoplasmele al caror scor Gleason se situeaza intre 8 si 10 pre-zinta invazie neoplazica limfatica in momentul diagnosticului. Sunt invadati in ordine ganglionii obturatori, hipogastrici, iliaci, aorto-lombari si media-

stinali sau supraclaviculari. Blocajul complet al statiilor ganglionare pelvine va determina limfangita recurentiala, manifests clinic prin edem peno-scro-tal, limfedem al membrului sau membrelor pelvine si/sau adenopatie inghinala.

Metastazele cancerului prostatic

Cele mai frecvente metastaze ale cancerului pros-tatic sunt cele osoase. In ordine urmeaza plamanul si ficatul, apoi celelalte organe. Metastazele apar in stadiile avansate ale bolii dar si precoce, odata cu invazia ganglionara, daca gradingul tumorii este foarte mare.

Metastazele osoase cele mai frecvente se con-stata la oasele bazinului, vertebre, femur, oasele craniului, omoplat, coaste. Peste 80% sunt osteo-condensante, restul fiind osteolitice. iimpul scurs de la insamantare pana la manifestarile radiologice este de aproximativ un an. Metastazarea se face pe calea limfaticelor perineurale si pe calea anasto-mozelor Batson dintre plexurile venoase pelvine si venele perivertebrale. Frecventa metastazelor osoa-se in cursul evolutiei bolii este intre 33 si 97%. In formele avansate, celulele tumorale prolifereaza anarhic, inlocuind treptat maduva osoasa, si implicit producand depresie pancitopenica. Rarefierea osoa-sa va duce la fracturi patologice, punctia osoasa va decela celule neoplazice, iar drept consecinta bio-chimica, va creste nivelul sangvin al fosfatazelor acide - fractiunea prostatica (PAP). Atat antigenul specific prostatic (PSA) cat si PAP au valori mult crescute in cazul metastazelor, iar de la anumite valori in sus acesti markeri sugereaza prezenta diseminarii secundare.

Metastaze mai rare apar in corpii cavernosi, cand se manifests ca priapism rezistent la trata-mentul uzual, in pleura, peritoneu, splina, rinichi, suprarenala, cerebral sau retroorbitar, si mai rar cutanat.

Neoplasmul prostatic este grav, se dezvolta la intersectia urogenitala, este limfofil si osteofil, si este frecvent diagnosticat tardiv, cand chirurgia de ablatie tumorala nu mai reprezinta o solutie cu viza radicala.

Clasificarea TNM a cancerului de prostata

T - tumora primaraTx - tumora nu a fost evaluata.To - nu exista evidenta tumorii primare.Ti - tumora inaparenta clinic si imagistic.

4

T1a - tumora descoperita incidental histologic, interesand maximum 5% din tesutul rezecat.

Tib - tumora descoperita incidental histologic, interesand mai mult de 5% din tesutul rezecat.

T1c - tumora descoperita prin punctie-biopsie prostatica (PBP) efectuata datorita descoperirii unor valori crescute ale markerilor (PSA).

T2 - tumora limitata la prostata (invazia apexului prostatic si a capsulei dar fara depasirea acestora se clasifica T2).

T2a - tumora intereseaza o jumatate dintr-un lob prostatic sau mai putin.

T2b - tumora intereseaza mai mult de jumatate dintr-un lob prostatic dar nu ambii lobi.

T2c - tumora intereseaza ambii lobi prostatici.T3 - tumora se extinde extracapsular.T3a - extensie extracapsulara unilaterala.T3b - extensie extracapsulara bilaterala.T3c - tumora invadeaza veziculele seminale.T4 - tumora este fixata sau invadeaza structurile

adiacente, altele decat veziculele seminale.T4a - tumora invadeaza colul vezical, sfincterul

extern, rectul.T4b - tumora invadeaza muschii ridicatori anali,

si/sau este fixata la peretele pelvin.N - ganglioni limfatici regional!Nx - nu au putut fi evaluati.No - nu exista adenopatie regionala malignaa.N1 - adenopatie interesand un singur ganglion,

cu diametru pana la 2 cm.N2 - adenopatie neoplazica ce intereseaza un

singur ganglion mai mare de 2 cm, dar mai mic de 5 cm, sau adenopatie multipla, cu nici un ganglion mai mare de 5 cm.

N3 - adenopatie mai mare de 5 cm.Ganglionii limfatici regionali, sunt ganglionii pel-

vini situati sub bifurcatia arterelor iliace comune. Ei includ urmatoarele grupe: periprostatici, obturatori, iliaci interni, iliaci externi, presacrati. Ganglionii lim-fatici extraregionali, situati in afara pelvisului sunt cei iliaci comuni, inghinali profunzi si superficiali, lombari periaortici, mediastinali si supraclaviculari. Evaluarea lor se face prin CT, RMN, ecografic sau prin limfangiografie.

Metastaze la distanta - M+Mx - nu au fost evaluate metastazele la distanta.Mo - nu exista metastaze la distanta.Mi - metastaze la distant prezente.M-ia - metastaze Tn ganglionii limfatici extrare-

gionali.Mib - metestaze osoase.Mic - metastaze la distanta cu diferite localizari.

,,Asociatia Americana" de Urologie (AUA)" folo-seste o alta clasificare a cancerului de prostata, dupa cum urmeaza:

Stadiul A1 - cancer microscopic focal = T1a.Stadiul A2 - cancer microscopic difuz = T1b.Stadiul B1 - tumora ocupa un lob, avand mai

putin de 1,5 cm in diametru = T2a + T2b.Stadiul B2 - tumora ocupa ambii lobi, avand

mai mult de 1,5 cm Tn diametru = T2c.Stadiul C - cancer cu extensie in tesutul ce-lulo-

grasos periprostatic, colul vezical sau veziculele seminale.

Stadiul C1 - vezicule seminale neinvadate = T3a + T3b.

Stadiul C2 - vezicule seminale invadate = T3c.Stadiul D1 - metastaze Tn ganglionii regionali

pelvieni, sau ureterohidronefroza prin obstructie tu-morala = T4a + T4b, cu N1 - N3, sau orice T cu N1 - N3

Stadiul D2 - metastaze ganglionare extraregio-nale, sau orice alte metastaze = M1.

MANIFESTARILE CLINICE ALE CANCERULUI DE PROSTATA

Simptome

• Polakiuria - este asemanatoare cu cea dinadenomul de prostata cu specificatia ca este predominant nocturnal, mai ales spre dimineata, de in-tensitate variabila si nelegata direct de volumultumorii prostatice. Este explicata prin iritatia tumo-rala a colului vezical, prin aparitia rezidiului carescade timpul de umplere vezicala, si prin compresiavezicii de prostata tumorala.

• Disuria - este provocata de infiltratia tumoralaa colului vezical, si are spre deosebire de adenomul prostatic o evolutie constant progresiva, fararemisiuni.

• Hematuria - nu este caracteristica, dar poateaparea prin invazia tumorala a colului vezical si tri-gonului, sau ca urmare a complicatiilor obstructive(calculi, infectie).

• Retentia incomnleta de urina, initial fara dis-tensie vezicala, ulterior cu distensie vezicala, areaceeasi cauza ca in adenomul de prostata. Clinicse poate manifesta prin falsa incontinenta, prin,,mictiunile prin prea plin" ce insotesc globul vezicalmoale.

5

• Retentia completa de urina reprezinta cea mairedutabila complicate obstructive! ce apare ca ur-mare a obstructiei tumorale cervico-prostatice.

• Durerea loco-regionala - se datoreaza exten-siei tumorale cu stimularea sensibilitatii loco-regio-nale.

• Durerile osoase - sunt caracteristice fazeloravansate, cu extensie metastatica osoasa.

cointeresarii structurilor nervoase in metastazele vertebrate, fracturile pe ,,os patologic" invadat meta-static. Examenul clinic poate detecta metastaze cu-tanate, retroorbitare, peniene sau testiculare, adeno-patie metastatica la distanta.

Oricat de sugestiv este tuseul rectal, diagnosti-cul de certitudine este stabilit numai pe specimenul histologic.

Semne

Examenul cardinal pentru detectarea unui can-cer de prostata este tuseul rectal. Este cea mai inofensiva si mai ieftina metoda, la indemana ori-carui medic. Datele culese prin tuseu rectal variaza in functie de stadiul de dezvoltare, dupa cum ur-meaza:

Carjcerul ,,in situ" sau Tis, Ta nu modifica prostata astfel incat sa poata fi decelat de degetul explorator.

Nodulul canceros: intr-o prostata normala sau hipertrofiata prin alta patologie apare un nodul dur, de marimi diferite, incastrat in parenchimul pros-tatic, localizat frecvent la periferia sau varful glan-dei. Nodulii pot fi unici sau multipli, intr-un lob sau in ambii, ocupand in procente variabile lobii prosta-tici.

Prostata mare, dura: Tntreaga glanda este marita de volum, dura, neregulata, cu santul median sters dar individualizata bine de structurile vecine. Intr-un stadiu mai avansat glanda continua sa creasca, li-mitele cu structurile vecine se estompeaza si se transforma intr-un bloc tumoral de duritate lemnoa-sa, neregulat si anfractuos ce bombeaza in ampula rectala, cu prelungiri tumorale spre veziculele semi-nale, conferind aspectul descris de clasici de ,,cap de taur". Prostata este fixa la palpare, cu sensibi-litate normala, si apar semnele obstructiei rectale.

Carcinomatoza prostato-pelvina: reprezinta sta-diul maxim de dezvoltare locala a tumorii. Aceasta infiltreaza planseul pelvin si rectul, iar tot acest bloc tumoral este fixat la structurile osoase. In evolutie, rectul poate fi comprimat din exterior sau invadat direct, putandu-se ajunge la ocluzie.

Nu toate cancerele prostatice produc induratia glandei. Examenul trebuie efectuat in pozitie gine-cologica, cu pacientul relaxat si de catre un medic experimental Tn aprecierea rezultatelor.

Alte semne importante sunt cele secundare com-plicatiilor: semnele insuficientei renale in obstructia ureterala cu hidronefroza bilaterala ce in final va conduce la uremie, semnele neurologice secundare

FORMELE CLINICE ALE CANCERULUI PROSTATIC

Se stabilesc in functie de simptomatologia domi-nanta a cancerului prostatic. Cele mai frecvente forme sunt:

• latenta;• disurica;• hematurica;• cu retentie incompleta de urina;• cu retentie completa de urina;• cu insuficienta renala;• cu manifestari ale metastazelor.

DIAGNOSTICUL POZITIV

Se stabileste numai prin examen histologic. Spe-cimenul histologic se obtine prin punctie-biopsie transrectala cu acul Travenol (Tru Cut), sau o va-rianta a acului Vim-Silverman. Tuseul rectal eviden-tiaza zonele suspecte, si sub directionare digitala se practic punctie prostatica cu recoltarea unui spe-cimen histologic ce se va analiza ulterior. Metoda, desi repetabila are un important coeficient de eroare, deoarece este partial ,,oarba". Pentru un examen cat mai fidel, punctia-biopsie prostatica se va exe-cuta sub control ecografic transrectal, ceea ce va Tmbunatatii valoarea metodei, iar rezultatele vor fi mai fidele.

Aspiratia prostatica citodiagnostica - se executa cu un ac fin flexibil, si se aspira cu o seringa care se ataseaza etans la ac. Materialul aspirat se prepara pe frotiuri si se coloreaza dupa metodele May-Grunwald sau Papanicolau. Examinarea mi-croscopica va decela celulele canceroase. Metoda este repetabila, se pot punctiona toate cadranele prostatice, poate aborda noduli mici, diagnosticul corect se precizeaza in 71-98% din cazuri, deci su-perior celor 72% in cazul punctiei Tru-Cut sub con-trol digital. Totusi, metoda necesita un citologist experimental, deoarece diagnosticul diferential intre

6

neoplazie si hiperplazia citologica atipica este dificil de stabilit.

Punctia biopsie prostatica transrectala ecoghi-data necesita un echipament special ce consta in-tr-un ecograf cu transductor rectal care are posibi-litatea atasarii unui ,,biopty-gun" cu ac special care poate recolta tesut prostatic. Examenul ecografic va decela zonele suspecte, care vor fi punctionate cu biopty-gun-ul, se pot face la o singura sedinta 4, 6, sau chiar 8 punctii prostatice (fig. 5). In mod nor-mal metoda nu necesita anestezie, este repetabila, si are o rata scazuta a complicatiilor. Rezultatele pozitive obtinute prin punctie ecoghidata sunt supe-rioare aspiratiei citodiagnostice si implicit punctiei neghidate ecografic.

Fig. 5 - Biopsy-gun utilizat pentru puncfia-biopsie prostatica trans-rectala ecoghidatS.

Alte metode de obtinere a fragmentelor tisulare prostatice sunt reprezentate de punctii transperi-neale, transuretrale sau hipogastrice supropubiene, metode de mult iesite din arsenalul urologului.

Totusi, nu rare sunt cazurile in care diagnosticul se pune pe piesa de adenomectomie transvezicala sau de transuretrorezectie endoscopica a prostatei, interventii realizate pentru deblocarea cervicopros-tatica impusa de obstructia subvezicala. Examenul histologic al intregii piese, sau al tuturor fragmen-telor rezultate la rezecfia endoscopica, va decela diagnosticul de neoplazie, acolo unde este cazul.

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL CANCERULUI DE PROSTATA

Posibilitatea ca o leziune suspecta la tuseu rec-tal sa se confirme a fi cancer de prostata variaza intre 35 si 50% din cazuri. Aceasta se datoreaza

multor leziuni care pot mima aspectul neoplazie. Astfel, diagnosticul diferential trebuie facut cu:

• adenomul prostatic - are simptomatologie va-riabila in timp, prostata are caracterele descrise incapitolul precedent, hematuria este mai rara si ras-punde frecvent la terapia medicamentoasahormonala sau alfa-blocanta. Radiologic, obstructiasi distensia supravezicala vor fi mereu simetrice,spre deosebire de cancer unde frecvent suntasimetrice;

• tuberculoza prostatica, face parte din tabloulcomplex al TBC urogenitale, are trecutul si evolutiabacilara caracteristica, si se diagnosticheaza prinevidentierea BK Tn frotiu, medii speciale sau ino-culare la cobai;

• prostatita acuta si cronica, cea acuta fiind maisimplu de diagnosticat datorita semnelor si simpto-melor cu evolutie rapida spre retentie completa deurina, stare generala de tip septic, iar local prostataeste marita global, foarte sensibila si calda, cusemnele colectiei-fluctuenta in cazul in care abce-deaza. Prostatita cronica este un diagnostic diferential greu de realizat datorita asemanarii leziunilorla tuseul rectal, si saraciei clinice si biochimice careo insofeste. Diagnosticul se va pune numai histologic;

• litiaza prostatica - mimeaza clinic local can-cerul de prostata, dar prezinta aspectul caracteristical cracmentelor calcare la examenul rectal, care-iconfera senzatia descrisa de clasici de ,,sac cunuci". Se diagnosticheaza usor pe radiografia pel-vina si ecografic, si poate coexista cu un cancerprostatic;

• prostatita granulomatoasa reprezinta o entita-te clinica rara, dar prezenta in sectiile de urologie,mimeaza clinic cancerul de prostata iar diagnosticuldiferential se poate face numai prin examen histologic;

• diagnosticul diferential al metastazelor, si inprincipal al celor osoase se va face cu leziuni osoa-se neoplazice primitive, sau al metastazelor cu altpunct de plecare, cu boala Paget, mielomul multi-plu, osteoporoza de diferite cauze. Ca elemente obli-gatorii pertjru diagnostic amintim scintigrafia osoa-sa, markerii prostatici, PSA, si PAP, punctia osoasasi in final diagnosticul tumorii prostatice primitivecare sa explice diseminarea secundara.

In final, trebuie sa amintim ca pentru siguranta, nici un diagnostic diferential nu se poate face fara examenul histologic care sa probeze leziunea, si nu trebuie uitat ca neoplasmul prostatic poate co-exista cu oricare din leziunile expuse anterior. Fara a deveni abuzivi in investigatii, triada exploratorie: tuseu rectal, PSA, ecografie transrectala (± biopsie

7

ecoghidata cand este cazul) este obligatorie ca screening la barbatii de peste 45 de ani, sau in toate cazurile in care un pacient se prezinta la medic pentru o afectiune presupus a fi de origine prostatica.

METODE CLINICE SI PARACLINICE DE STADIALIZARE A CANCERULUI PROSTATIC

Tuseul rectal - este primul examen care se efectueaza si eel mai orientativ la primul contact cu pacientul. Examenul depinde de experienta exami-natorului, deci are o incarcatura mare de subiec-tivism, si omite intotdeauna stadiile T1. Pentru tu-morile palpabile, comparativ cu metodele imagis-tice, tuseul rectal substadiaza leziunile. Rezultatele fals pozitive, pot fi de asemenea induse de ade-noame prostatice, prostatite granulomatoase, litiaza prostatica, prostatite cronice etc.

Ecografia - se poate efectua pe cale abdomi-nala, perineala, transuretrala, dar cel mai informa-tiv, transrectala. Ecografia reprezinta o metoda de diagnostic, stadializare, poate fi completata prin punctie-biopsie si are marele avantaj ca este ino-fensiva si repetabila. Nodulii prostatici tumorali au aspect hipoecogen in 2/3 din cazuri, pentru ca in 1/3 din cazuri sa fie izoecogeni si se deosebesc dificil sau deloc de prostata periferica. In 1-2% din cazuri nodulii tumorali sunt hiperecogeni.

Ecografia prostatica transrectala este mai infor-mativa decat tuseul rectal, si mult mai ieftina si mai neinvaziva decat CT, RMN si urografia (fig. 6). Avantajul major Tl reprezinta posibilitatea continuarii examenului cu punctia-biopsie ecoghidata, iar han-dicapul metodei Tl reprezinta imposibilitatea detec-tarii adenopatiei pelvine tumorale secundare cance-rului de prostata, pentru care CT si RMN sunt indispensabile.

Stadializarea realizata prin echo transrectal are o acuratete de 64%, o specificitate de 78-99% si o sensibilitate de 59-87%. Ecografic, invazia vezicu-lelor seminale se stabileste in 77-85%.

Tomografia computerizata se adreseaza regiunii pelvine pentru tumora primitiva si adenopatiei loco-regionale secundare, si abdomenului, toracelui si cutiei craniene pentru detectarea metastazelor. Pen-tru detectarea adenopatiei neoplazice sensibilitatea este de 50-75%, iar specificitatea de 86-100%, cu acuratete diagnostics de 83-92%. Limitele metodei rezida din faptul ca adenopatia este apreciata numai din punct de vedere al dimensiunii ganglionilor, cu posibilitatea unor rezultate fals-pozitive in adeno-

Fig. 6 - Ecografia prostatici transrectalS: sectiune transversals- zon§ hipoecogena dezvoltata tn regiunea postero-lateralS

dreapta a glandei, sugestivS pentru cancer.

patiile inflamatorii sau reactive, sau fals negative in fazele incipiente ale diseminarii limfatice. TC este inferioara ecografiei transrectale si RMN transrec-tale pentru diagnosticul tumorii prostatice (fig 7).

Rezonanta magnetica nucleara permite studiul anatomiei intraprostatice pentru ca diferentiaza bine structurile tisulare moi. RMN transrectala a intrat ca metoda de prima linie Tn stadializarea cancerelor de prostata in clinicile care au acces la metoda, si stabileste cu acuratete extensia locala a tumorii si invazia structurilor de vecinatate. Este inferioara CT in stadializarea adenopatiei loco-regionale neopla-zice, si superioara ecografiei transrectale in stadia-

Fig. 7 - Sectiune CT prin pelvis, evidenjiind o tumora prostatica voluminoasa cu structure neomogena.

8

Patologia chirurgicala urologica

lizarea tumorii prostatice. Metoda este scumpa si reprezinta o rutina numai in serviciile... bogate!

Limfadenectomia pelvina ramane tehnica cea mai sigura pentru aprecierea adenopatiei neoplazice pelvine in cancerul prostatic. Obiectivele constau in extirparea ganglionilor statiilor 1 si 2, deci obturatori si iliaci si examenul lor histologic cu confirmarea sau infirmarea diseminarii limfatice. Aria de disectie este limitata lateral de artera iliaca extema, cranial de bifurcatia arterei iliacei comune, caudal de li-gamentul inghinal, inclusiv ganglionul Cloquet si in-clude medial tot tesutui celulo-limfo-grasos al fosei obturatorii. Prezervarea drenajului limfatic lateral de artera iliaca extema previne edemul limfatic al membrelor pelvine.

Metoda este obligatorie pentru stadializarea can-cerului de prostata, reprezinta primul pas in prega-tirea prostatectomiei radicale acolo unde ea este indicata iar modern se poate realiza prin chirurgie laparoscopica. In ultimul timp, si prostatectomia ra-dicala se poate efectua pe cale laparoscopica, metoda castigand tot mai multi adepti.

Investigatiile radiologice. Radiografia reno-vezi-cala simpla nu este utila Tn diagnosticul cancerului de prostata, dar este definitorie pentru depistarea metastazelor osoase. Acestea sunt in 80% din ca-zuri osteocondensante si intereseaza in ordine oasele bazinului, vertebrele, coastele si craniul. Ra-diografia toracica este de asemenea utila in obiec-tivarea metastaselor costale, vertebrale, pulmonare, sau in evidentierea adenopatiei mediastinale (fig. 8). Radiografiile de craniu, si ale oaselor lungi sunt si ele importante pentru detectarea depozitelor secun-dare osoase (fig. 9). RRVS poate arata litiaza uri-nara, vezicala sau a aparatului urinar superior, si litiaza prostatica, intregind astfel diagnosticul.

Fig. 9 - Cancer prostatic cu metastaze in oasele articulatiei umarului drept.

Urografia intravenoasa, altadata investigatie de baza prin faptul ca era si singura, depasita actual-mente de mijloacele moderne, nu are valoare in fa-zele incipiente ale bolii. In fazele tardive eviden-tiaza obstructia prostatocervicala care poate deter-mina distensia suprajacenta. Modificarile eviden-tiate de urografie sunt:

• dislocarea bazei vezicii urinare si aparitia la-cunei vezicale ,,in dom";

• distensie vezicala si rezidiu vezical evidentiatpe cliseul postmictional;

• ureterohidronefroza unilaterala, sau asimetriadistensiei, semnul Couvelaire, sau, in stadii tardive,hidronefroza bilaterala pana la mutism renal si in-suficienta renala (fig. 10).

Fig. 10 - Cliseu urografie: vezica urinara destinsa, uretrohidrone-froza dreapta gradul ll-lll, rinichi stang mut urografie. Modificari induse de o hiperplazie prostatica cu caracteristici clinice de cancer.

Fig. 8 - Radiografie toraco-pulmonara evidenfiind numeroase metastaze cu origine de la un cancer prostatic anaplazic.

9

Inutil de amintit obligativitatea efectuarii cliseului mictional si postmictional pentru evidentierea per-meabilitatii uretrei si a rezidiului vezical.

Urografia nu are aport in diagnosticul pozitiv al bolii aspectele fiind totusi nespecifice, dar este necesara pentru stadializare, si de aceea devine obligatorie la bolnavii cu cancer de prostata.

Scintigrafia osoasa cu 99Tc-metilen difosfonat este cea mai fidela investigate pentru diagnosticul me-tastazelor osoase ale cancerului prostatic. Rezulta-tele fals-pozitive sunt sub 2%. Scintigrama osoasa obiectiveaza metastazele cu 9 luni inaintea radio-grafiilor conventional. Rezultatele fals-pozitive sunt atribuite bolii Paget, cancerelor osoase primitive, degenerarilor artritice si traumatismelor anterioare, in special a celor costale (fig. 11, 12). Leziuni ne-convingatoare la primul examen, impun repetarea acestuia dupa 3-6 luni.

Fig. 11 - Scintigrama osoasa - zone de hiperfixare a radiotra-sorului sugerand metastaze osoase multiple tn bazin, coloanS vertebrala, coaste. PSA Density - PSA / VOL > 0,15 ADKP; PSA Velocity - DPSA (an) > 0,75 ADKP; PSA Free < 18% ADKP.

Punctia bioptica osoasa reprezinta o metoda mai rar folosita in ultimul timp, dar deosebit de in-formativa. Se pot intalni cazuri in care toate celelal-te metode nu pun diagnosticul de origine al metas-tazelor osoase, dilema fiind rezolvata de punctia osoasa care va evidenta celule canceroase de ori-gine prostatica. Este utila acolo unde diagnosticul este incert, si pentru diagnosticul diferential al afec-tiunilor osoase care pot mima leziuni de tip meta-static.

X

r

Fig. 12 - Metastaze osoase multiple Tn bazin, coloana verte-brala, coaste etc. dezvoltate dintr-un cancer de prostata.

Limfografia, veziculografia seminala, prostato-scintigrama si scintigrafia ganglionara, reprezinta metode, care candva au fost utile, dar au pierdut teren in favoarea echo cu biopsie prostatica, a CT si a RMN transrectal, care au simplificat mult diag-nosticul.

Cistoscopia reprezinta o etapa obligatorie in diag-nosticul si stadializarea cancerului de prostata (Tn stadiile avansate). Examenul cistoscopic va eviden-tia invazia trigonala, distensia vezicala, nodulii de permeatie tumorala, coexistenta altor leziuni nede-celate prin celelalte metode. Rezectia de deblocare sau biopsia transuretrala completeaza investigatia in vederea probarii histopatologice a cancerului de prostata.

Markerii tumorali:• PSA - antigenul specific prostatic, este o glico-

proteina cu greutatea moleculara 33 000, secretat de citoplasma celulelor prostatice. A fost descoperit de Wang in 1979. Se elimina in sperma si sange. Valorile normale ale PSA se situeaza intre 0 si 4 ng/ml. PSA este specific tesutului prostatic, si nu numai cancerului prostatic. Desi nivelul PSA seric este in stransa legatura cu avansarea clinica si patologica a bolii, el singur nu poate fi util in sta-dializare, datorita nivelelor, uneori identice cores-punzatpare diferitelor stadii ale bolii. Nivelul PSA depinde de volumul tumorii prostatice (Stamey 1987), dar este influentat si de alti factori.

Valorile PSA sunt influentate de coexistenta ade-nomului prostatic. Stamey a realizat o coresponden-ta intre cantitatea de tesut adenomatos si valoarea PSA, aratand ca pentru fiecare gram de tesut adenomatos, PSA creste cu 0,3 ng. Alte masuratori au evidentiat o corespondenta de 1g = 0,15 ng. Intrucat PSA este produs de componenta epiteliala

10

a adenomului, fnseamna ca vor exista diferenfe in cresterea PSA in functie de predominenta stromei sau a epiteliului in structura adenomului prostatic. Partin et all (1990) a demonstrat cresterea mai mica a PSA in cazui tumorilor voluminoase, sau a tumorilor cu grad mare de anaplazie, si cresterea mai mare a nivelului PSA la tumorile bine diferen-(iate. Ca orientare generala, valori ale PSA sub 4 ng/ml apar la 70-80% din pacientii cu neoplasm intracapsular, peste 50% din pacientii cu PSA peste 10 ng/ml au penetrate capsulara, si peste 75% din pacientii cu valori ale PSA peste 50 ng/ml prezinta adenopatie tumorala. Stamey arata ca valori mai mici de 10 ng/ml sunt caracteristice cancerelor fara adenopatie neoplazica. PSA nu poate fi utilizat singur pentru stadializare, datorita suprapunerii va-lorilor in diferitele stadii ale bolii, fapt datorat fac-torilor de influenta anterior prezentati.

PSA reprezinta un marker de maxima importanta pentru aprecierea evolutiei bolii dupa prostatecto-mia radicala, operatie deci cu viza oncologica. Post-operator, scaderea la 0 a nivelului PSA sugereaza extirpare oncologica a prostatei neoplazice. Daca nivelul nu scade la 0, se suspecteaza tesut neo-plazic prostatic restant. Cresterea valorilor PSA dupa operatie semnifica recidiva tumorala, in 40% din cazuri locala si in 60% din cazuri limfogan-glionara si/sau metastatica. PSA trebuie sa aiba aceeasi evolutie dupa radioterapia cu intentie cu-rativa, efectuata in stadiile precoce ale bolii. Sca-derea la 0 a nivelului sugereaza eficacitate, in timp ce cresterea nivelului dupa radioterapie sugereaza recidiva locala sau la distanta.

98% din pacientii cu neoplasm de prostata in faza metastatica prezinta valori crescute ale PSA, iar Stamey stabileste ca 100% din pacientii cu can-cer si metastaze osoase au valori crescute ale PSA. La aceeasi categorie de pacienti, PAP au avut valori crescute in 96% din cazuri.

60% din pacientii cu boala in stadiu local au avut valori cuprinse intre 4 si 50 ng/ml (deci o plaja larga a valorilor), ceea ce arata inca o data impo-sibilitatea utilizarii PSA ca singur element de sta-dializare a cancerului de prostata.

Definim ca PSA density (densitatea PSA), valoa-rea PSA raportata la volumul prostatic. Valorile normale sunt sub 0,18 si se ajusteaza in functie de vaYsta. Valori peste 0,18, sugereaza posibilitatea unui cancer de prostata.

Diferenta de nivel seric a PSA masurat in doi ani consecutivi se defineste ca PSA velocity, si are limite considerate normale sub 0,75 ng/ml/an. Cresterea anuala in ritm mai alert a valorii PSA,

fapt ce determina cresterea PSA velocity, va fi su-gestiva pentru dezvoltarea bolii.

Utilitatea PSA se regaseste deci in diagnosticul pozitiv al bolii, in stadializare si mai ales in mo-nitorizarea postterapeutica.

• PAP - fosfataza acida prostatica reprezinta unmarker important in cancerul de prostata. Izoenzi-mele detectate radioimunologic arata prezenta PAPsi in alte tesuturi, deci nu are specificitate exclusivprostatica. Aceasta constatare este intarita de faptulca prostatectomia radicala nu scade nivelul la 0cum se intampla in cazul PSA. Totusi, nivelul PAPeste de 1000 de ori mai mare in tesutul prostatic.

PAP este in directa legatura cu stadiul bolii (Heller 1987). Valoarea normala este de 1-5 unitati King-Armstrong. Se apreciaza ca valorile raman cvasinormale in stadiile intracapsulare ale bolii, cresc in stadiile local avansate si diseminate ale bolii si cresc mult in metastazele viscerale si mai putin in cele osoase.

Valoarea markerului se regaseste in diagnosticul si stadializarea bolii, dar mai ales in monitorizarea postterapeutica, ca si PSA. Totusi, triada tuseu rec-tal, PSA, eco transrectal + punctie-biopsie + scor Gleason cu scop diagnostic a lasat PAP pe un plan secund.

• LDH, leucinaminopeptidaza, hidroxiprolina uri-nara, colesterolul urinar, fosfataza alcalina serica,aldolaza, reprezinta markeri cu valoare mai multistorica, utili in era anterioara PSA, ei avand specificitate foarte scazuta in cancerul prostatic, ceea cea facut sa nu mai fie utilizati in prezent.

• Ploidia AND - Studii recente arata ca tumorileprostatice canceroase cu grad mic de anaplazie suntasociate cu diploidie, in timp ce adenocarcinoameleanaplazice sunt asociate cu aneuploidie. Relatia demai sus este valabila si privitor la raspunsul tera-peutic al cancerelor prostatice.

• Celulele tumorale circulante a caror detectiecoroborata cu nivelul PSA reprezinta cea mai nouasi mai senzitiva metoda de stadializare, se potevidentia prin tehnici speciale de detectie indirecta,care implica decelarea m-ARN-PSA.

• Antigenul specific membranar prostatic (PSMA)reprezinta elementul de noutate in sistemul marke-rilor tumorali prostatici, probabil eel mai fidel dintreacestia, iar cercetarile sunt de abia la inceput. Separe ca asocierea detectiei celulelor tumorale prostatice circulante si PSMA are cea mai mare valoareinformativa pentru detectia, stadializarea si monitorizarea post-terapeutica a cancerului de prostata.

11

TRATAMENTUL CANCERULUI DE PROSTATA

Are cateva principii generale care trebuie mentio-nate si retinute:

1. Baza tratamentului cancerului de prostataeste hormonodependenta.

2. Tratamentul chirurgical (prostatectomia radicala) si, in cazuri selectionate radioterapia, sunt sin-gurele metode care pot vindeca definitiv pacientul.

3. Tratamentul medical nu vindeca boala, el faceca aceasta sa regreseze, sa fie controlata pentru oanume perioada si sa se amelioreze temporar.

4. Tratamentul cu viza paliativa este multiplu,hormonal, chirurgical, radio si chimioterapic.

5. Indiferent de varsta, stadiu, prognostic, se vaasigura confortul mictional al bolnavului cu cancerprostatic.

Tratamentul cancerului de prostata localizat

Prin cancer de prostata localizat se considera tumorile limitate la organ, deci T1, T2, sau A1, A2, B1, B2, fara adenopatie (NO), fara metastaze (MO). Tratamentul de electie in acest stadiu este prosta-tectomia radicala. Ca alternative, tot cu intentie radi-cal-oncologica dar cu rezultate inferioare se poate practica radioterapia si crioterapia. Supravietuirea pacientilor care au beneficiat de una din cele doua metode cu intentie curativa este de 80-94% la 5 ani, 60-80% la 10 ani si 50-60% la 15 ani.

Prostatectomia radicala este interventia chirurgi-cala cu intentie radicala in cancerul de prostata, si consta in extirparea in bloc a prostatei, veziculelor seminale si a tesutului grasos periprostato-seminal, urmata de anastomoza uretro-vezicala. Interventia este precedata de limfadenectomie loco-regionala pentru evidentierea lipsei de invazie ganglionara, care permite continuarea interventiei si deci ablatia tumorii prostatice. Invazia ganglionara contraindica, continuarea interventiei, desi exista autori care nu respecta acest principiu, considerand limfadenec-tomia ca radicala.

Prostatectomia radicala se poate realiza pe cale retropubiana transperitoneala, perineala, sau mai recent laparoscopic. Calea retropubiana extraperi-toneala este cea mai folosita datorita abordului ganglionar simultan dar are ca dezavantaj un spatiu mai ingust de manevra si handicapul unei hemoragii mai importante. Calea perineala este mai putin sangeranda, se adreseaza pacientilor obezi si necesita ca timp initial limfadenectomia loco-regio-nala. Abordul laparoscopic este mai nou introdus,

odata cu perfectionarea tehnicilor si a instrumen-tarului. Limfadenectomia laparoscopica reprezinta oricum solutia de ales pentru oricare din cele trei aborduri mai sus mentionate.

Pentru pacientii in A1 si A2, rata recidivelor lo-cale la 5 ani este de 5% iar pentru cei stadiati in B1 si B2 de 15%. Complicatiile intraoperatorii cele mai frecvente sunt hemoragia, lezarea nervilor obtu-ratori, a rectului si ureterelor. Complicatiile periope-ratorii sunt reprezentate de tromboze venoase pro-funde, embolii pulmonare, limfocel pelvian simpto-matic, supuratii parietale, infectii urinare. Antibiote-rapia profilactica, tehnicile corecte si profilaxia trom-bozelor au redus aceste complicatii sub 3%.

Complicatiile tardive sunt reprezentate de incon-tinenta urinara (intre 0,5 si 11% in diferite statistici), de stres sau de repaus, si de impotenta (intre 10-50% in funcfie de tehnicile de prezervare a nervilor erectori).

Radioterapia se adreseaza stadiilor A1, A2, si B1, B2, NO, M0, deci fara adenopatie neoplazica si fara diseminari metastatice. Metoda reprezinta o altemativa pentru prostatectomia radicala, acolo unde aceasta are rise, este contraindicata, sau este refuzata de bolnav. Radioterapia are rezultate com-parabile cu prostatectomia radicala la 15 ani, dar o comparatie exacta nu se poate face datorita impo-sibilitatii unei stadieri exacte histologice post ope-ratorii, pentru stadiere fiind folosite numai metode imagistice, cu marjele lor de eroare. Unii autori considera riscul de recidiva tumorala de trei ori mai mare dupa radioterapie in comparatie cu interventia chirurgicala, desi supravietuirea la 5, 10 si 15 ani este de 80, 60, si 50% Tn cazul radioterapiei, com-parativ cu 94, 80, si 60% Tn cazul prostatectomiei radicale.

Telecobaltoterapia, se realizeaza sub control to-mografic, si foloseste un simulator pentru localiza-rea corecta a prostatei si protectia tesuturilor peri-prostatice. Tratamentul se face cu 200 Rd/sedinta, iar ariile ganglionare cu o doza totala de 4 500-5 000 Rd. Durata totala a tratamentului este de 6-7 saptamani.

Iradierea interstitiala, foloseste implante de Ytriu sau lod izotopic (125) si nu s-a dovedit superioara telecobaltoterapiei desi foloseste doze mari, (10 000-17 000 Rd, doza totala). Avantajul initial, reprezentat de iradierea strict localizata cu o pro-tectie mai buna a tesuturilor vecine a fost depasit de tehnicile moderne de telecobaltoterapie sub con-trol TC si RMN.

Complicatiile radioterapiei sunt in relatie cu doza total§, volumul tumoral tratat, distributia dozelor si

12

Patologia chirurgicala urologica

fractionarea schemelor de radioterapie. Cele mai frecvente complicatii sunt:

• digestive - sangerari rectale, scaune mu-coase, diaree, incontinenta anala, ulcere digestive,ocluzii, stenoze sau fistule rectale etc.;

• urologice - polakiurie, disurie, cistite radice,hematurii, stricturi uretrale, fistule urinare;

• edeme ale scrotului si membrelor pelvine;• impotenta sexuala;• dermatita radica.Crioterapia reprezinta o metoda de distrucfie a

tesutului tumoral prin inghetare la temperaturi de -40 grade Celsius. Metoda, desi poate oferi radica-litate oncologiaa in stadiile incipiente ale bolii, are putini adepti si este folosita mai mult in recidivele tumorale dupa esecul radioterapiei cu intentie cu-rativa.

TratamentuI cancerului de prostata in faza local avansata

Se adreseaza cancerelor ce au depasit capsula prostatica, dar fara adenopatie neoplazica si fara metastaze, deci T3a, T3b, T3c (sau stadiul C), NO, Mo.

TratamentuI de electie in aceste stadii este radio-terapia, si desi posibil, tratamentul chirurgical nu este indicat datorita incidentei mari a adenopatiei neoplazice. Supravietuirea la 5 si 10 ani dupa radioterapie este 54 si 40%, iar dupa prostatec-tomie 63 si 43%, in ambele situa{ii cu o rata mare a diseminarii metastatice a bolii.

Un subiect controversat il reprezinta utilizarea blocadei androgenice chirurgicale - orhidectomia bilaterala, sau chimice - asocierea de analogi de LH-RH si Flutamide. Aceasta pare sa scada inci-denta diseminarii metastatice, dar rezultatele stu-diilor nu sunt inca clare. Oricum, prognosticul pa cientilor situati in stadiul D1 tratati numai cu una din metode, radioterapie sau prostatectomie + limfa-denectomie pe de o parte, sau supresie hormonala chirurgicala sau chimica pe de alta parte, este mai rezervat decat in cazul asocierii metodelor. Putem deci afirma ca in acest stadiu, tratamentul consta in asocierea radioterapiei sau prostatectomiei cu blocada androgenica, chirurgicala (orhidectomie + antiandrogeni) sau chimica (analogi LH-RH + anti-androgeni).

Tratamentul recidivelor pelvine dupa prostatec-tomia radicala este reprezentat de iradierea lojei pelvine. 15-20% din pacientii ce au suferit o inter-

ventie cu viza radicala vor dezvolta o recidiva locala pelvina.

Doza de iradiere este de 5 800-6 800 Rd Tn 6 saptamani, iar rezultatele sunt apreciate ca bune.

Profilaxia recidivelor se face prin radioterapie profilactica in primele trei luni dupa prostatectomia radicala, acolo unde examenul histologic a eviden-tiat o substadiere preoperatorie, tumora demons-trandu-se a fi in stadiul extracapsular C. Profilaxia sau radioterapia de salvare nu scad incident me-tastazelor.

Tratamentul recidivelor pelvine dupa radiotera-pia cu intentie radicala consta in prostatectomia de salvare. Recidivele apar la 15-20% din bolnavi, iar rezultetele sunt slabe datorita anatomiei profund modificate de iradierea initiala.

Tratamentul cancerului de prostata in faza metastatica (T1-4, NO-3, M+)

Celulele prostatice normale, cat si cele neopla-zice cresc sub influenta dihidrotestosteronului (DHT), rezultat din testosteron sub influenta 5-alfa-reduc-tazei. Tratamentele hormonale se vor adresa sca-derii nivelului de DHT, sau vor bloca legarea sa la nivelul receptorilor specified intrucat populatia tu-morala este heterogena, hormono-sensibila si hor-mono-rezistenta, 40% din pacienti vor beneficia de o regresiune a bolii, 40% de o stationare, si 20% vor suferi de progresiunea bolii. Supravietuirea medie a pacientilor aflati in stadiul metastatic este de 2 ani, iar 80% mor in primii 5 ani, indiferent de precoci-tatea si tipul tratamentului.

Tratamentul hormonal ofera urmatoarele alterna-tive:

Estrogenii, au ca actiune primara suprimarea ni-velului de LH, cu scaderea productiei de testoste-ron. Asocierea orhidectomiei nu amelioreaza supra-vietuirea. Principalele complicatii sunt cardiace (edeme, infarct, HTA, accidente cerebrovasculare sau coronariene), pulmonare, ginecomastia si toxi-citatea hepatica. Se folosesc:

• DES-- dietilstilbestrol - 3 mg/zi;• etinilestradiol - 0,05 - 0,15 mg/zi;• clorotrianisen - TACE, Clanisen, 24 mg/zi;• estradurin (retard) - 80-200 mg/luna;• estracyt - 10-100 mg/zi.Orhidectomia este cea mai eficace metoda de

ablatie androgenica pentru testosteronul de origine testiculara. Uneori durerile osoase metastatice, sau disuria scad spectaculos in primele zile postope-rator, sugerand inca o data importanta factorilor

13

hormonali in cancerul de prostata. Tulburarile psi-hice si flash-urile postoperatorii, oricum tranzitorii se pot trata cu DES sau Cyproterone Acetat -Androcur pentru perioade scurte.

Antiandrogenii actioneaza prin blocarea actiunii hormonale la nivelul celulelor tinta.

Exista doua tipuri de antiandrogeni:• steroidieni - Cyproterone acetat (CPA) -

Androcur, Megestrol acetat - actioneaza prin sca-derea gonadotropilor si implicit a testostronului darsi prin blocarea receptorilor celulari. Au avantajulmentinerii nivelului testosteronului seric in limiteminime, si implicit pot fi utilizati ca monoterapie.Doza de CPA este de 100 mg/zi in trei prize, esteusor tolerat si nu are efectele secundare cardiovas-culare ale estrogenilor. Eficienta este comparabilacu a DES.

• puri - Flutamida, Nilutamida, Casodex actioneaza numai periferic, blocand legarea de receptor.Nivelul testosteronului seric este de 1,5 ori maimare, si nu pot fi utilizati ca monoterapie, decatpentru mentinerea libidoului si a potentei.

Flutamida se administreaza in doza de 250 mg * 3/zi. Efectele adverse sunt: ginecomastia dureroa-sa, diaree, greturi, varsaturi, hepatita toxica tranzi-torie.

Nilutamida nu se recomanda ca monoterapie. Are un timp de injumatatire mai lung, iar ca efecte ad-verse mentionam intoleranta la alcool, pneumonie interstitiala si scaderea adaptarii la intuneric.

Casodex (50-100-150 mg/zi) este utilizat pe scara larga in SUA si are efecte similare primelor doua.

O observatie interesanta a dus la descrierea asa-numitului ,,Sindrom de supresie antiandrogenica". S-a observat, ca la pacientii care nu mai raspund la blocada antiandrogenica maxima, tratamentul intermitent cu antiandrogeni puri stabilizeaza evolutia pentru un timp. In aceste cazuri, tratamentul intermitent cu Flutamide are efect be-nefic. Acest fenomen considerat paradoxal nu a fost explicat pana in prezent.

Analogii de LH-RH. LH-RH a fost descoperit de Serially in 1971, pentru care a si fost rasplatit cu premiul Nobel. Releasing Hormon-ul este sintetizat in hipotalamus si actioneaza la nivel hipofizar, eli-berand hormonul gonadotrop luteinizant, ce va stimula secretja de testosteron. Agonistii de LH-RH, reprezinta compusi like superactivi, care adminis-trate, vor determina intr-o prima faza cresterea se-cretiei de LH si testosteron (in primele 2-3 sapta-mani - efectul ,,flare-up"), pentru ca apoi sa scada aproape de zero aceste secretii. Cele mai cunos-

cute substante sunt Leuprolide-acetat, Buserelina, Goserelina.

Dozele folosite sunt: Buserelin acetat - 3,6 mg/ luna, Leuprolide - 3,75 mg/luna, Goserelin - 3,6 mg/ luna, Triptorelin - 3,75 mg/luna. Exista preparate depot care se pot administra la doua sau trei luni.

Efectele adverse constau in flash-uri, greturi si ginecomastie.

Tratamentul endocrin second-line este reprezen-tat de hipofizectomie si adrenalectomie - care au numai valoare istorica, de tratamentul antiandrogenic cu glucocorticoizi, sau de droguri care interfera metabolismul Citocromului P-450, cum ar fi Amino-glutetimida, Ketoconazolul si Spironolactona. Tot ca tratament second-line amintim terapia antiprolac-tinica cu Bromcriptina si inhibitorul de 5-alfa-reduc-taza - Finasterida-Proscar, care scade nivelul DHT, folosit in terapia BPH.

Blocada androgenica maxima se realizeaza prin una din urmatoarele asocieri:

• orhidectomie + antiandrogeni;• analogi LH-RH + antiandrogeni (castrarea chi-

mica).In ambele situatii supresia hormonala este su-

perioara folosirii numai unuia din arsenalele tera-peutice ca monoterapie. Pacientii supusi protoco-lului mai sus mentionat au o perioada de supra-vietuire mai lunga decat cei tratati cu orice forma de monoterapie.

Chimioterapia citotoxica are din nefericire rezul-tate indoielnice in cancerul de prostata, datorita ratei lente de crestere cu index mitotic redus, varstei avansate a pacientilor si fragilitatea acestora in fata unui tratament agresiv, cat si posibilitatii unor me-tastaze in maduva hematogena care contraindica aceste tratamente. Cu o oarecare eficacitate se uti-lizeaza ciclofosfamida, 5-FU Adriamicina si Cis-platinium, iar in ultimul timp un agent antiparazitar, numit Suramina, cu eficacitate in 25-30% din cazuri.

Tratamentul paliativ

• pacientii asimptomatici, in faza metastatica vorbeneficia de una din formele de blocada androgenica completa - orhidectomie sau agonisti deLH-RH + antiandrogeni steroidieni sau puri;

• durerile osoase se trateaza prin radioterapie2 000-3 000 Rd in doua-trei saptamani, sau hormo-noterapie si antalgice majore;

• pacientii, care prezinta obstructie urinara, vorbeneficia pe langa tratamentul hormonal de deblo-

14

carea endoscopica prin electrorezectia endoscopica a prostatei tumorale, pentru asigurarea permeabi-lita{ii uretrei. TUR-P este obligatorie ori de cate ori blocada androgenica nu rezolva obstructia urinara (retentia incompleta sau completa de urina). Uneori, daca pacientul este foarte varstnic si fragil sau daca refuza intervenjia de deblocare, sonda uretrovezicala permanenta reprezinta o solutie;

• pacientii cu metastaze care nu mai raspundhormonal sau la iradiere, vor beneficia numai detratament simptomatic;

• pacientii cu invazie pelvina si obstructierectala, ureterala sau uretrala vor suferi colostomiide salvare, ureterostomii sau alte forme de derivatiiurinare cutanate (Bricker, cistostomii definitive, nefro-stomii percutane sau chirurgicale definitive).

In concluzie trebuie sa afirmam ca tratamentul cancerului de prostata s-a diversificat in ultimele doua decenii, ca urmare a progreselor facute si a tehnicilor noi introduse. Prostatectomia radicala la-paroscopica, agonistii de LH-RH sunt numai cateva din noutatile terapeutice.

BIBLIOGRAFIE

1.Birkhoff J.D. - Natural history of benign prostatic hypertrophy, in: Benign Prostatic Hypertrophy, Hinman F. Jr.,Springer - Verlag, New York, 1993.

2.Caine M. - a-adrenergic blockers for the treatment of prostatic hyperplasia. Urol. Clin. North, Am, 1990; 17:641.

3.Christensen M.M. et al. - Transuretheral resection versustransuretheral incision of the prostate. A prospective randomised study. Urol. Clin. North Am, 1990; 17:621.

4.Crawford E.D. et al. - A controlled trial of leuprolide withand without flutamide in Prostatic carcinoma. N. Engl. J.Med., 1995; 321-419.

5.Dahnert W.F. et al - Prostatic evaluation by transrectalsonography with histopathologic correlation: The echogenicappearance of early carcinoma. Radiology, 1996; 158-97.

6.Ercole C.J. et al - Prostatic specific antigen and prostaticacid phosphatase in the monitoring and staging of patientswith prostatic cancer, J Urol, 1994; 138:1181.

7.Gibbons RP et al - Adjuvant radiotherapy following radicalprostatectomy. Results and complications. J Urol 1996;135:65.

15

8. Labrie F et al - New approach in the treatment of prostatecancer. Complete instead of partial withdrawol of androgens.Prostate, 1993; 4:57.

9. Lange Ph et al - The effect of radiation therapy after radicalprostatectomy in patients with elevated prstat specific antigens levels. J Urol, 1990; 144:927.

10. Lee F. et al - Transrectal ultrasound in the diagnosis andstaging of prostatic carcinoma. Radiology, 1989; 170-609.

11. Lee F. et al - Transrectal ultrasound in the diagnosis ofprostate cancer: Location echogenicity, histopathology andstaging. Prostate, 1995; 7:117.

12. Lightner D.J. et al - Prostate specific antigen and local recurrence after radical prostatectomy. J Urol, 1990; 144:921.

13. Linder A et al - Complications in hyperthermia treatment ofbenign prostatic hyperplasia. J. Urol, 1990; 144-1390.

14. Me Neal et al - Patterns of proggression in prostate cancer.The Lancet, 1986; 1:60.

15. McConnel J.D. - Androgen ablation and blockade in thetreatment of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin NorthAm, 1990; 17:661.

16. McNeal et al - Zonal anatomy of the prostate. Prostate,1991; 2:35.

17. Narayan P., Jajosia P.B., Stein R. - Superior accuracy of biopsyinstrument compared to fine needle aspiration and TruCutbiopsy in diagnosis of prostate cancer. J Urol, 1989, 141:278A.

18. Orandi A. - Transurethral incision of prostate compared withtransurethral resection of prostate in 132 matching cases. JUrol, 1994; 138:810.

19. Paulson D.F. - The prognostic role of lymphadenectomy ina adenocarcinoma of the prostate. Urol Clin North Am,1990; 7:615.

20. Proca E. - Tratat de patologie chirurgical3, vol. VIII, EdituraMedicala, Bucuresti, 1987.

21. Reddy P. et al - External beam radiotherapy for carcinomaof the prostate. Cancer, 1989; 53:2468.

22. Silverberg E., Lubera J.A. - Cancer statistics 1990; 40:3017.23. Withmore W.F. Jr. - Natural history and staging of prostate

cancer. Urol Clin North Am, 1994; 11:205.24. Stamey T.A. et al - Prostate specific antigen in the diagno

sis treatment of adenocarcinoma of the prostate. Radicalprostatectomy treated patients. J. Urol, 1989; 141:1076.

25. Talner L.B. - Specific causes of obstruction in: ClinicalUrography. Pollack H.M., WB Saunders, Philadelphia 1990.

26. Tanagho E., McAnnich J. - Smith's General Urology, IX ed,Appleton & Lange, East Norwalk, 1998.

27. Walsh C.P., Retik B.A., Stamey A.T., Vaughan E.D. -Campbell's Urology, VI ed, EW Saunders, Philadelphia 1992.

28. Walsh P.C., Epstein J., Lowe F.C. - Potency following radical prostatectomy with wide unilateral excision of the neuro-vascular bundle. J. Urol, 1994; 138:823.

29. Withmore W.F. et al - Interstitial irradiation using seeds:Prostate cancer, part B: Imaging techniques, radiotherapy,chemotherapy and management issue. Prog Clin Biol Res,1989, 243B; 177.