C1 Ag Patogeni, Proces Infectios (Putere Patogena, Apararea)

Boli infecţioase

Factorii care influentează emergenţa infecţiilor

• Creşterea populaţiei, emigrarea

• Modificări ale comportamentului sexual

• Aglomeraţia

• Folosirea de droguri

• Călătoriile internaţionale

• Factori tehnologici şi industriali (procesarea alimentelor)

• Modificări microbiene – rezistenţa la antibiotice

• Deficienţe privind măsurile de sănătate publică (nivel de sanitaţie, supravegherea infecţiilor, controlul insectelor, vaccinări)

• Bioterorism: variolă, antrax

InfecInfecţţia/ Procesul infecia/ Procesul infecţţios/ ios/ Boala infecţioasăBoala infecţioasă

• Infecţia: relaţie particuară între microorganismele patogene/ condiţionat patogene şi macroorganismul gazdă– Sunt necesare:

• Pătrunderea microorganismelor patogene/ condiţionat patogene în organism• Depăşirea sau neutralizarea barierelor de apărare/ mecanismele de apărare ale

gazdei• Multiplicare• Transmitere (supravieţuire şi formare de rezervoare)

• Procesul infecţios: ansamblul relaţiilor intra şi postinfecţioase dintre microorganismul agresor şi macroorganismul gazdă care reacţionează prin mijloace nespecifice/ specifice– Are ca rezultat:

• Distrugerea microorganismului• Îmbolnăvirea macroorganismului

• Boala infecţioasă: consecinţa pătrunderii microorganismului în interiorul gazdei cu declanşarea mecanismelor de agresiune şi apărare (CONFLICT) care determină modificări anatomo-funcţionale:– Tabloul clinico-biologic– Infecţie inaparentă: germeni cu patogenitate redusă şi rezistenţă crescută a

gazdei (dacă avem detectabil doar răspunsul imun) – 90% din cazuri

Infecţia şi imunitatea antiinfecţioasă

• Patogen: μorganism capabil să producă o boală infecţioasă (BI)

• Saprofit: μorganism care se dezvoltă fără să determine manifestări patologice (uneori simbioză)

• Oportunist: agent infecţios ce devine patogen când imunitatea este alterată (infecţiile oportuniste la imunodeprimaţi – HIV/ SIDA)

• Patogenicitatea: capacitatea de a produce boala (nr de persoane care dezvoltă boala clinic / nr de persoane infectate)

• Virulenţa: masura cantitativă a patogenicitatii a bolii produse, gradul de severitate (probabilitatea de a determina boala)

• Infectivitatea: nr de indivizi infectaţi / nr de indivizi susceptibili (expuşi)

Patogeneza infecţiilor (1)

1. Întâlnirea agentului patogen cu gazda:• pentru prima dată în momentul naşterii (însă este posibilă încă din viaţa

intrauterină)• ulterior prin contactul gazdei cu microorganisme externe (infecţii

exogene) sau interne (infecţii endogene)• pătrund în organism odată cu: (apa, alimente, aer, lichid seminal, secreţii

vaginale, înţepături de insecte, zgârieturi/ muşcături de animale, transfuzii de sânge, transplant de organe contaminate)

2. Ataşarea şi pătrunderea agentului patogen în organism:• tegumentele şi mucoasele sunt principalele bariere fizice (mecanice) de

apărare antiinfecţioasă (IMPERFECTE !!!)• ataşarea se face prin intermediul ADEZNELOR (structuri de pe suprafaţa

ag patogeni):– HEMAGLUTININA: v gripale şi rujeolic– HEMAGLUTININA FILAMENTOASĂ: B. pertussis– PILII ŞI FIMBRIILE: meningococ şi gonococ– PROTEINELE DE LEGARE DE FIBRONECTINĂ ŞI COLAGEN: CGP (Staf,

Str)– INTIMINA: EC-EH, EC-EP– TAGLINA: giardia

• adezinele se leagă de structuri ale matricei extracelulare şi membranei bazale sau receptori ai celulelor eucariote (INTEGRINE/ SELECTINE)

3. Multiplicarea şi răspândirea agenţilor patogeni:• Multiplicarea este esenţială dezvoltării unei infecţii (poate precede sau

urma diseminării ag patogen)• Doza infectantă: numărul de microorg. capabile să producă boala• Diseminare după multiplicare la nivelul porţii de intrare (penetrarea mb

bazale şi trecerea în tes subepiteliale):– Directă (în tesuturile vecine)– Limfatică (cea mai frecventă)– Hematogenă (directă sau indirectă – via canal toracic)– Nervoasă (rar folosită: centripet – rabie, toxina tetenică, centrifug – HSV,

VVZ)

4. Conflictul microorganism – gazdă:• Factorii de agresiune ai agenţilor patogeni (factorii de virulenţă):

– Adezinele– Invazivitatea – Mecanisme antifagocitare (factori antifagocitari, structuri de suprafaţă:

capsulă, fimbrii, factori toxici: leucocidina, inhibarea fuziunii fagolizozomale)– Sideroforii– Exoenzimele (hialuronidaza, streptokinaza, coagulaza, colagenaza)– Toxinogeneza (exotoxine: produse şi eliberate în mediul extern /

endotoxine: LPZ – BGN)• Mecanismele de apărare a gazdei (nespecifice – înnăscute / specifice –

dobîndite)


5. Leziuni tisulare:• prin acţiunea directă a agentului patogen• secundare reacţiei din partea organismului gazdă

6. Evoluţia infecţiei:• distrugerea agentului patogen• îmbolnavirea gazdei• stabilirea unei coabitări microorganism – gazdă

(PORTAJ): importanţă epidemiologică mare


De unde vin microorganismele care cauzează infecţii?

• Microorganismele care produc infecţii:– Endogene:comensale\saprofite– Exogene: aer, sol, apa, alimente, animale, oameni, vectori

• După locul în care sunt dobândite infecţiile:– Infecţii comunitare– Infectii asociate “asistentei medicale”- recent introdusa– Infecţii nozocomiale

• Transmitere:– Directă:

• Atingere, sarut, contact sexual, picaturi Flugge• Muscatura de animal, contact cu solul• Transplacentar

– Indirectă:• Prin intermediul: apei, hranei, prod.biologice, organe, obiecte, instrumente

chirurgicale• Prin vectori: mecanic, biologic• Prin aer (particule 1-5μm)

Apărarea nespecifică a gazdei (1)• I linie de apărare:

– Bariera cutaneo-mucoasă - protecţie mecanică, chimică, biologică– Barierele de organ – hematoencefalica, fetoplacentara, etc– Flora saprofită

• II linie de apărare:– Mecanismele celulare (FAGOCITOZA) şi umorale nespecifice:

CITOKINELE, COMPLEMENTUL, LIZOZIMUL, LACTOFERINA, FIBRONECTINA

• Reacţie inflamatorie (vasodilataţie + aflux de celule sanguine şi factori umorali)– Infecţia stimulează monocitele \ macrofagele care sintetizează IL-1 cu

acţiune la următoarele niveluri:• Centrii termoreglării febră• Măduva hematogenă neutrofilie• Stimulează neutrofile fagocitoza• LyB creşte producţia de Ac• LyT sinteza de IL2• Fibroblaşti proliferare fibre de colagen• Ficat sinteza proteinelor de fază acută

Apărare nespecifică a gazdei (2)

• Fagocitoza– 2 tipuri de celule PMN si MN– Etape:

• Chemotactism = mobilizare catre focarul infectios (C3a, C5a + complexul C5b,6,7)

• Opsonizare = recunoastere+pregatire agent patogen pt fagocitoza prin cuplare cu IgG, C3b)

– Necesita opsonizare: pneumococ, H.influenzae, piocianic, Klebsiella, stafilococ auriu

– NU necesita opsonizare: BGN, stafilococ alb

• Ingestie = înglobare în fagozomi

• Distrugere:– Oxigeno-dependentă (producţie de radicali liberi de oxigen)– Oxigeno-independentă (enzimatică) = cuplarea fagozomului cu

lizozomul – fagolizozom – eliberare de enzime microbicide: inactivarea si distrugerea intracelulara a agentului patogen; dupa distrugere PMN sunt distruse puroi, MN nu sunt distruse

Apararea nespecifică a gazdei (3)• Imunitatea umorală nespecifică:

1. Complementul

– Complex de 9 proteine (C1-9) activate succesiv în cascada

– Activarea C complexul litic C5-C9 (complex de atac la membrană – formare de pori membranari – pierdere de apă şi electroliţi – moarte celulară)

• Calea clasica: Ag-Ac• Calea alterna (rapidă – nu necesită prezenţa de Ac): endotoxine (BGN), polizaharid

bacterian (BGP), agregate de Ig

– Consecintele biologice ale activarii complementului:• C3a: rol chemotactic si în producţia de histamina• C3b: se fixează de complexul Ag-Ac, de receptorii de pe suprafata PMN, Mf• Liza celulara prin complexul C5-C9 (Neisseria, BGN)• Opsonizare prin C3b favorizarea fagocitozei• Modularea proliferarii LyB• Cresterea activitatii citotoxice Ac dependenta a celulelor NK• Efect proinflamator prin C3a si C5a

Aparare specifică gazdei (1)

Imunitatea umorală:• Globuline (gamaglobuline) care recunosc si reactioneaza specific

cu un Ag

• Secretate de LyB; 5 clase de Ig: G, M, A, D, E

• Functii:– Antitoxica – Bactericida (prin activarea C – Neisseria, BGN)– Citotoxicitate mediata celular, dependenta de Ac (Ac recunosc

Ag de pe mb cel infectate si fixeaza prin Fc celula NK, inducand liza celulei infectate)

– Opsonizare pt bacteriile cu multiplicare extracelulara– Aparare locala (IgA): inhiba aderenta bacteriana + neutralizare

virusuri \ toxine– Neutralizarea unor virusuri extracelulare (varicela, rujeola)

Aparare specifică a gazdei (2)Imunitatea celulară (importanta pt infectiile cu microorganisme cu

dezvoltare intracelulara, este mediata de LyT)• Limfocite T

– LyT helper (CD4) - amplifica RIU\RIC prin stimularea proliferarii LyB\LyT prin intermediul limfokinelor

– LyT supresor (CD8) – diminua RIU\RIC

• Citokine-limfokine– Glicoproteine ce permit cooperarea \ interactiunea celulelor imunitare intre ele

• Interferon– glicoproteine specifice de specie– activităţi biologice:

• antivirală• imunomodulatoare• anti-tumorală

– 3 tipuri:• alfa IF: produs de monocite• beta-IF: produs de fibroblaste umane• gama-IF: produs de LT sensibilizate (LTH1)

Agresiune microbiană mecanisme celulare, umorale

Citokine pro-inflamatorii Citokine anti-inflamatorii

Inflamatie locala si generala

Cicatrizare, fibroza

-

TNFαIL1, IL8IL6IFNγ

IL4IL10IL1raIL6

Mecanisme implicate în infecţiile bacteriene

Mecanism Exemple

• Infectie cu piogeni Pneumonie pneumococicaAbces stafilococic

• Infectie granulomatoasa Tuberculoza pulmonara, bruceloza, sifilis

• Toxic (modificarea Holerafiziologiei)

• Toxic (distrugere tesuturi) Gangrena gazoasa

• Mediere imunologica Sindrom Guillain Barre dupa infectie cu Campylobacter jejuniSindrom Reiter dupa shigelloza

• Neoplazie Carcinom de stomac dupa persistenta infectiei cu H.pylori

Imunitatea antibacterianăAPĂRAREA NESPECIFICĂ: opsonizare / fagocitoza = rol primordial pt bacteriile cu

parazitism extracelular

APĂRAREA SPECIFICĂ UMORALĂ :Bacterii care induc sinteza de Ac:

bacterii toxigene (tetanos, difterie)bacterii cu multiplicare extracelulară

Funcţiile Ac antibacterieni:antitoxică = protectori (botulism / tetanos / difterie)neutralizare enzime bacteriene (staf, strept)opsonizare = favorizează fagocitoza bacteriilor extracelulare (pneumococ, H.influenzae,

piocianic, Klebsiella, stafilococ auriu)liză bacteriană nespecifică (prin activarea C5-9): H.influenzae, Neisserii, Enterobacteriiimunitate locală: IgA secretorii ( împiedică aderarea la mucoase)

APĂRAREA SPECIFICĂ CELULARĂ: bacterii cu dezvoltare intracelulară Se multiplică / persistă în macrofage, la adăpost de AcSunt vulnerabile la acţiunea LT citotoxice\NKInduc apariţia de hipersensibilitate întârziată (granuloame cronice TBC etc)

Stadii în interacţiunea virusurilor cu gazda

1. Intrarea în organismul gazdă

2. Replicare primară

3. Răspândire (viremie primară)

4. Tropism celular şi tisular

5. Replicare secundară (viremie secundara)

6. Afectare celulară sau persistenţă

7. Răspuns imun al gazdei

Imunitatea antivirală (1)Virusuri = multiplicare strict intracelulară = imunitatea celulară (rol

primordial)

IMUNITATEA CELULARĂ : fenomene citotoxice mediate celular care distrug celula infectată

1. Citotoxicitate antivirală specifică LT citotoxice CD8+ specifică de Ag nu necesită prezenţa Ac specifici ag viral este prezentat LyTc de o celulă care posedă Ag CMH cls I

(toate celulele organismului) mecanism intim: eliberare de perforine – liza celulei infectate, activarea

apoptozei

2. Citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi celulele NK nespecifică de Ag cel NK recunosc / lizează celula infectată numai în prezenţa Ac fixaţi în

prealabil pe cel K mecanism intim: perforine / apoptoză

Imunitatea antivirală (2)

IMUNITATEA UMORALĂ: virusurile sunt sensibile la Ac numai în timpul viremiilor

Funcţiile Ac în infecţiile virale : neutralizanţi:

o suprimă viremiao blochează receptorii celulari pentru viruso împiedică penetrarea celularăo apar prea târziu pentru a avea efect neutralizat în RI primar o au rol important în RI secundar (reinfecţie) = asigură imunitatea

liza virusurilor cu anvelopă / celulelor cu Ag virale la suprafaţă

imunitate locală (IgA): împiedică aderarea virusurilor la mucoasă

Imunitatea antivirală (3)

IMUNITATEA NESPECIFICĂ : INTERFERONII

• glicoproteine secretate de toate celulele infectate viral• specifice pentru fiecare specie de animal• nespecifice pentru un virus

actiune antivirală:• celula devine refractară la multiplicarea virală prin inhibarea

iniţierii traducerii proteinelor virale• acţionează prin intermediul unor enzime: proteinkinaza, 2-5

oligonucleotid-sintetaza

actiune imuno-modulatoare:• creşte citotoxicitatea celulelor NK, LTC, macrofage• activarea macrofagelor (IF gamma)• creşte expresia Ag HLA cls I (IF beta) şi cls II (IF gamma)

Imunitatea antifungică

APĂRAREA NESPECIFICĂ pielea / mucoasele = barieră mecanică şi fizico-chimică fagocitoza:

neutrofile / macrofagerol important în infecţiile cu: Candida, Aspergillus, Criptococcus, Histoplasma

bolnavii cu anomalii ale neutrofilelor: infecţii fungice sistemice

IMUNITATEA CELULARĂ : cea mai importantă !

LyT : rol esenţial în infecţiile sistemice cu : Criptococcus, Histoplasma

macrofagele activate au un rol important imunitatea locală (piele / mucoase) : importantă pt Candida bolnavii cu deficit de LT fac infecţii candidozice severe, cronice

Imunitatea antiparazitară

Protozoaremajoritatea infecţiilor au o evoluţie cronicărăspunsul imun nu permite eliminarea completă a parazitului

• Imunitatea celulară: – esenţială pentru: P. carinii / T. gondii / Leishmania– citotoxicitatea Ac-dependentă: -mecanismul cel mai important-– prin intermediul eozinofilelor, în prezenţa IgE– bolnavii cu ID celulară (HIV) : infecţii frecvente şi severe cu

protozoare

• Imunitatea umorală: rol modest = Ac au putere protectoare redusă

Metazoare: rol important imunitatea celulară

Deficite imunitare• Imunitate umorală

– Hipo/agamaglobulinemia congenitală (infecţii cu bacterii cu multiplicare extracelulară)– Deficit de IgA (infecţii respiratorii/digestive repetate)

• Deficit de complement (infecţii cu bacterii cu multiplicare extracelulară, Neisseria C6-9)

• Splenectomia (pneumococ H.influenzae, E.coli)

• Neutropenii

• Anomalii funcţionale ale granulocitelor (granulomatoza cronică familială, deficit de G6PDH

• Deficit de LT (infecţii cu germeni cu dezvoltare intracelulară)– Congenital: sd Di George– Dobândit: hemopatii maligne, transplante, trat imunosupresoare, denutriţie, malnutriţie,

infecţie HIV)

• Alte deficite imune:– Diabet zaharat (afectează chemotactismul, fagocitoza, bactericidia PN)– Ciroza hepatică, etilism (pneumococ, infectarea spontană a lichidului de ascită)

Clasificarea germenilor

Colorația GRAM

Structura peretelui bacterian: gram pozitiv/negativ

Bacterii

Coci Gram pozitiv aerobi• Staphylococcus spp

– Stafilococ auriu (coagulazo pozitiv)– Stafilococ alb (epidermidis,

saprophyticus…)(coagulazo negativ)• Streptococcus spp

– S.pyogenes (grup A beta hemolitic)– S.agalactiae (grup B)– Streptococi “orali” salivarius, mutans,

sanguis (viridans)– S. pneumoniae– S.bovis (grup D)

• Enterococcus spp (faecalis, faecium, durans, avium)

Coci Gram pozitiv anaerobi– Peptococcus– Peptostreptococcus

Coci Gram negativ aerobi– Branhamella (Moraxella)

catarrhalis ?– Neisseria meningitidis– Neiserria gonorrhoeae

Coci Gram pozitiv anaerobi– Veionella parvum

Bacterii

Bacili Gram pozitiv aerobi• Bacillus anthracis• Bacillus cereus• Corynebacterium diphteriae• Erysipelothrix rhusiopathiae• Listeria monocytogenes• Nocardia

Bacili Gram pozitiv anaerobi• Actinomyces israelii• Clostridium perfringens• Clostridium tetani• Clostridium botulinum• Clostridium difficile• Lactobacillus• Propionibacterium acnes

Bacterii

Bacili Gram negativ aerobiFermentativi

• Escherichia coli• Proteus mirabilis• Salmonella spp (typhi, paratyphi)• Shigella (dysenteriae, flexneri, boydii, sonnei)• Klebsiella• Enterobacter sp• Citrobacter sp• Serratia sp• Providencia, Morganella morganii• Yersinia• Aeromonas sp• Vibrio sp (cholerae parahemolyticus)

BacteriiBacili Gram negativ aerobi

Nefermentativi• Pseudomonas aeruginosa (piocianic)• Burkolderia cepacia• Stenotrophomonas maltophila• Acinetobacter• Moraxella

Alti BGNBrucella, Pasteurella,Bordetella pertussis, Legionella,

Campylobacter, Helicobacter, Gardnerella vaginalisFermentativi cu crestere dificila

Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Capnocytophaga, Eikenella, Kingella (HACEK)

Bacili Gram negativ anaerobi• Bacteroides• Prevotella• Fusobacterium

Bacterii

Alte bacterii• Mycoplasmataceae

– M.pneumoniae, hominis, Ureaplasma urealyticum• Chlamydiaceae

– C.trachomatis, psittaci, pneumoniae• Rickettsiaceae

– R.conorii, typhi, prowazekii…Coxiella burnetii, Ehrlichia, Bartonella henselae, quintana

• Spirochaetaceae– Treponema, Borrelia, Leptospira

• Mycobacteriaceae– Complexul tuberculosis (BK, bovis, africanum)– M.leprae– Micobacterii atipice (M.avium intracellulare, kansasii,

marinum, xenopi)

VirusuriARNFamilia VirusuriPicornaviridae Poliovirus,

Coxsackie, Echovirus, v.hepatitei A, rinovirus

Astroviridae AstrovirusCaliciviridae v.NorwalkTogaviridae v.rubeolicFlaviviridae v.febrei galbene

v.hepatitei C, GCoronaviridae coronavirusRhabdoviridae v. rabieiParamyxoviridae v.rujeolei, v.urlian,

VRS, v.paragripalFiloviridae v. febrelor Ebola,

MarburgArenaviridae v.coriomeningitei

limfocitareOrthomyxoviridae v. gripeiReoviridae rotavirusRetroviridae HIV, HTLV

ANDFamilia VirusuriHepatnaviridae v.hepatitei BParvoviridae Parvovirus B19Polyomaviridae v.JCPapovaviridae papilomaAdenoviridae AdenovirusHerpesviridaeHHS1,2, EBV, CMV

VZV, HHV6,7,8Poxviridae v.vaccinal,

v.variolei, poxvirusuri (molluscum)

Bacterii implicate frecvent în infecţii comunitare

• Respiratorii:

Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,

Mycoplasma pneumoniae

• Urinare: E.coli

• Cutanate: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus

aureus

• Genitale: N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis

• Intestinale: Salmonella, Shigella

Bacterii implicate în infecţiile nozocomiale

Stafilococ-MR

• Infectii mai frecvent nozocomiale, deci mai grave• Prognosticul - mai putin bun. • Posibilitatile terapeutice (antibiotice) -considerabil

reduse (antibiograma este indispensabila)• Costurile tratamentului - mai mari

Orice Stafilococ “de spital” este a priori MR

în absenta probei contrare.

Germeni implicaţi în infecţiile nozocomiale

Enterococ

• enterococii - locul doi sau trei ca frecvenţă în infecţiile nozocomiale în SUA.

• flora intestinală normală a oamenilor, (majoritatea infecţiilor enterococice sunt endogene?)

• cele mai multe infecţii apar la pacienţi spitalizaţi, (dializă peritoneală, hemodializă, iar microorganismele pot fi dobândite exogen)


Enterococ

• rareori infecţii respiratorii joase• pot produce endocardite, infectii urinare inalte • nu au factori clasici de virulenţă, dar rezistenţa lor la

antibiotice le permite să supravieţuiască şi să prolifereze la pacienţi aflaţi sub chimioterapie

• frecvent implicaţi în infecţii pelvine şi intra-abdominale

• acţioneaza sinergic cu alte bacterii, ca Bacteroides fragilis în creşterea morbidităţii şi mortalităţii.


Bacili Gram negativi

• Enterobacterii (E.coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Citrobacter, mai rar Salmonella si Yersinia

• Alti BGN: Acinetobacter, Pseudomonas

• Cea mai frecventa cauza de IN, mortalitate 10-15%


Bacilii Gram negativi (cu exceptia Yersinia si Salmonella)

• Se comporta ca oportunisti

• Contamineaza, colonizeaza si infecteaza o leziune preexistenta (plaga, tesut sau cavitate in amonte de un obstacol –sonda, cateter)

• Puterea patogena: invazie bacteriana/eliberare de toxine

• !Yersinia si Serratia cresc la 4°C (accidente transfuzionale)

C1 Ag Patogeni, Proces Infectios (Putere Patogena, Apararea)

Documents

Transcript of C1 Ag Patogeni, Proces Infectios (Putere Patogena, Apararea)