bolile_nervilor_periferici

Capitolul 12

PATOLOGIA SISTEMULUI NERVOS PERIFERIC

După topografia leziunilor patologia sistemului nervos periferic se împarte în:1. Plexopatii, produse prin afectarea plexurilor nervoase,2. Poliradiculoneuropatii, când sunt lezate concomitent rădăcinile nervoase şi (în

mod egal) trunchiurile nervilor periferici,3. Polineuropatii, când afectarea trunchiurilor nervoase este bilaterală, simetrică,

cu caracter ectromelic,4. Mononeuropatii, când este afectat izolat un singur nerv periferic. Lezarea

simultană a mai multor trunchiuri nervoase situate în teritorii diferite este denumită mononeuropatie multiplă (de exemplu în diabetul zaharat).

12.1. PLEXOPATIILE

Cele mai frecvente se datorează afectării plexului brahial. Se descriu următoarele variante anatomo-clinice:

1. Paralizia superioară a plexului brahial,2. Paralizia mijlocie a plexului brahial,3. Paralizia inferioară a plexului brahial,4. Paralizia totală a plexului brahial.Etiologie. Se descriu cauze locale şi cauze generale.A. Cauzele locale sunt reprezentate prin:Compresiune, care poate să apară după utilizarea de cârje la nivelul axilei, luxaţii

scapulohumerale, după fracturi de claviculă, în neoplasmul de vârf pulmonar, după radioterapie, ş.a.

Secţionare prin plăgi produse prin arme albe şi arme de focElongaţie şi/sau smulgere prin cădere pe membrul superior în abducţie sau

adducţie, tracţiuni brutale ale acestuia în timpul manoperelor obstetricale sau accidente de muncă.

B. Cauzele generale sunt reprezentate prin infecţii virale cu tropism nervos, după administrarea de vaccinuri.

12.1.1. Paralizia superioară a plexului brahial (Duchenne-Erb)

Apare în afectarea rădăcinilor C5-C6.La inspecţie sunt prezente amiotrofii ale muşchilor centurii scapulohumerale cu

apariţia umărului “în epolet” şi ale muşchilor din regiunea anterioară a braţului. Sunt afectaţi muşchii: deltoid, brahial anterior, biceps, coracobrahial şi lungul

supinator. Ca urmare apare imposibilitatea abducţiei braţului şi a flexiunii antebraţului pe braţ. La încercarea de flexie a antebraţului pe braţ nu se evidenţiază coarda lungului supinator.

ROT bicipital şi stiloradial sunt abolite.

La examenul obiectiv al sensibilităţii se constată diminuarea acesteia sub forma unei benzi de hipoestezie de-a lungul marginii laterale a umărului, braţului şi antebraţului (inclusiv policele).

12.1.2. Paralizia mijlocie a plexului brahial (Remak)

Apare în afectarea rădăcinii C7.La inspecţie se constată amiotrofii ale muşchilor din regiunea posterioară a

antebraţului şi a muşchiului triceps.Sunt afectaţi muşchii inervaţi de către nervul radial, cu excepţia muşchiului lung

supinator, care este inervat prin intermediul rădăcinii C6. Nu se poate efectua extensia antebraţului pe braţ (muşchiul triceps) şi nici extensia mâinii şi a primelor falange ale degetelor (muşchii din regiunea posterioară a antebraţului).

ROT tricipital este diminuat sau abolit.Tulburările obiective de sensibilitate se manifestă prin hipoestezie la nivelul

primului spaţiu interosos şi al degetelor II –III.

12.1.3. Paralizia inferioară a plexului brahial (Aran-Duchenne)

Apare în afectarea rădăcinilor C8-T1.Inspecţia relevă prezenţa de amiotrofii în regiunea mediană a antebraţului, la

nivelul eminenţelor tenară, hipotenară şi a spaţiilor interosoase.Sunt afectaţi muşchii inervaţi de către nervii cubital şi median. Nu se pot efectua

flexia mîinii pe antebraţ, adducţia, abducţia şi opoziţia policelui, adducţia, abducţia, flexia primei falange şi extensia celorlalte două la degetele II-V.

ROT cubitopronator este diminuat sau abolit.Tulburările obiective de sensibilitate se manifestă sub forma unei benzi de

hipoestezie situată de-a lungul marginii interne a braţului, antebraţului, mîinii şi a ultimelor două degete.

În cazul afectării anastomozei vegetative simpatice dintre rădăcina T1 şi ganglionul stelat la acest tablou clinic se asociază un sindrom Claude-Bernard-Horner (mioză, enoftalmie, ptoză palpebrală). Tabloul clinic rezultat din această asociere poartă denumirea de sindrom Dejerine-Klumpke.

12.1.4. Paralizia totală a plexului brahial

Apare în afectarea întregului plex brahial (C5-T1).La inspecţie membrul superior atârnă balant “în limbă de clopot”. Apar amiotrofii

la nivelul întregii musculaturi a membrului superior.Rezultă abolirea motilităţii active a tuturor segmentelor de la acest nivel, cu

excepţia mişcării de ridicare a umărului (muşchiul trapez, inervat de nervul accesor).Toate ROT de la nivelul membrului superior sunt abolite.Tulburările obiective de sensibilitate se manifestă prin anestezie a membrului

superior cu excepţia unei mici zone situate la nivelul axilei inervate de nervii T1 şi T2.

Apar frecvent manifestări vegetative manifestate prin tulburări vasomotorii (cianoză, edem, hipotermie), sudorale (hipo- sau hipersudoraţie) şi trofice (la nivelul fanerelor).

12.2. POLIRADICULONEUROPATIILE

În patologie se manifestă cel mai frecvent sub forma unor leziuni inflamatorii (poliradiculonevrite).

12.2.1. Poliradiculonevrita acută (Sindromul Guillain-Barre)

Definiţie. Constituie o afecţiune inflamatorie acută a sistemului nervos periferic, cuprinzând în mod egal rădăcinile spinale şi trunchiurile nervoase.

Istoric. Medicul francez Landry a menţionat primul, în anul 1859, existenţa unei paralizii acute, ascendente, predominant motorii cu insuficienţă respiratorie şi deces. În anul 1916 Guillain, Barre şi Strohl au decsris la copii prezenţa unei polinevrite benigne cu disociaţie albuminocitologică în LCR.

Epidemiologie. Incidenţa bolii este evaluată între 0,5-2 cazuri la 100.000 de locuitori. Apare la orice vârstă şi în proporţie egală la bărbaţi şi femei.

Etiologie. Încă nu a fost identificat un agent etiologic cert. În producerea bolii sunt suspectaţi agenţi virali (momonucleoza infecţoasă, Epstein-Barr, citomegalic, herpetic) şi bacterieni (micoplasma). Frecvenţa de apariţie a boilii este crescută după administrarea anumitor vaccinuri (antirabic, antivirus influenţa), după intervenţii chirurgicale şi la cei cu boală Hodgkin.

Patogenie. În prezent se consideră că boala este autoimună, agentul patogen determinând formarea de autoanticorpi împotriva unor componente ale mielinei periferice (glicoproteina Po, proteina bazică mielinică). Alături de imunitatea umorală un rol deosebit de important îl joacă imunitatea celulară cu apariţia de limfocite sensibilizate direcţionate împotriva mielinei nervului periferic.

Morfopatologie. La microscopul optic se constată o demielinizare marcată a rădăcinilor spinale şi a nervilor periferici cu proliferarea de celule Schwann. Uneori se constată tumefierea şi fragmentarea axonilor cu apariţia unor leziuni de degenerare waleriană. A fost evidenţiată prezenţa perivasculară a unui exudat inflamator limfocitar cu afectarea mielinei şi fagocitarea acesteia de către macrofage. Prezenţa de celule inflamatorii se constată la nivelul rădăcinilor şi de-a lungul întregului traiect al nervilor periferici şi/sau cranieni.

Tablou clinic. La aproximativ jumătate dintre bolnavi se constatp prezenţa unui tablou prodromal caracterizat prin stare generală alterată, subfebrilităţi, manifestări gastrointestinale şi/sau respiratorii. Urmează o perioadă de latenţă care poate dura de la câteva zile la câteva sîptămâni.

Semnul clinic major este reprezentat printr-un deficit motor care se agravează rapid progresiv în decurs de 1-2 zile, ducând la apariţia unei tetraplegii flasce. De obicei la început sunt afectate membrele inferioare, în scurt timp fiind cuprinse şi cele superioare. Spre deosebire de polineuriopatii, deficitul motor este situat atât proximal cât şi distal. Musculatura membrelor este hipotonă iar ROT sunt abolite. Uneori debutul afecţiunii poate începe la nivelul membrelor superioare sau poate fi chiar asimetric.

Apar frecvent tulburări de sensibilitate în special subiective reprezentate prin parestezii şi mai rar prin dureri, exacerbate la compresiunea maselor musculare. Uneori se poate pune în evidenţă diminuarea sensibilităţilor superficială (termoalgică, tactilă) şi profundă (simţul vibrator) cu caracter ectromielic.

Rareori au fost descrise tulburări sfincteriene manifestate în special prin retenţie de urină.

Afectarea sistemului nervos vegetativ determină apariţia de tulburări cardio-circulatorii /tahicardie, hipotensiune arterială), respiratorii tahipnee, mai rar bradipnee) şi ale secreţiei sudorale.

Landry a descris o formă progresivă de poliradiculonevrită care evoluează cuprinzând succesiv cele patru membre, apoi musculatura trunchiului, cefei şi nervii cranieni. Cel mai frecvent sunt afectaţi facialul (uni-sau bilateral), urmat de vag şi glosofaringian (tulburări de deglutiţie şi fonaţie).

Sindromul Fisher reprezintă o variantă de poliradiculonevrită limitată la nervii cranieni, caracterizată prin oftalmoplegie, ataxie şi ROT abolite.

Examinări paraclinice.- puncţia lombară relevă un LCR normotensiv, clar sau opalescent. Numărul de

celule este de obicei în limite normale, în 10% din cazuri constituindu-se o pleiocitoză (câteva zeci de limfocite). Caracteristica principală o constituie apariţia disociaţiei albuminocitologice cu creşterea marcată a proteinorahiei, care atinge un vîrf după 4-6 săptămâni de la debutul bolii (peste 100 mg%, în cazuri rare atigând chiar 1000 mg%).

- EMG relevă în repaus potenţiale de fibrilaţie sau unde lente pozitive. La contracţie maximă traseul poate fi simplu sau cel mult intermediar,

- ENG evidenţiază scăderea marcată a VCM şi VCS (datorită proceselor de demielinizare). Latenţele proximale, dar mai ales cele distale, sunt crescute. Adesea se constată o alungire a latenţei de apariţie a undei F ca semn de afectare proximală a trunchiurilor nervoase.

Diagnostic diferenţial- poliomielita (anamneza relevă apariţia epidemică, însăţită de semne meningiale,

febră, afectare pur motorie adesea asimetrică a membrelor)- mielita acută (para- sau tetraplegie apărută brusc, tulburări de sensibilitate

obiectivă cu nivel, tulburîri sfincteriene)- polineuropatiile (tulburări senzitivomotorii cu caracter ectromelic, rareori

evoluţie ascendentă sau disociaţie albuminocitologică evidentă)PrognosticEste în general bun, deşi recuperarea deficitului motor se produce lent, în decurs

de câteva luni. Peste 90% dintre bolnavi revin la normal. La aproximativ 10% dintre bolnavi recuperarea este incompletă, bolnavul rămânând cu fatigabilitate musculară, afectarea sensibilităţii şi/sau ROT achiliene abolite. Uneori remisiunea este incompletă şi poate fi urmată de apariţia unei polineuropatii cornice, lent progresive.

În formale ascendente decesul poate atinge 2-5% din cazuri, chiar dacă se utilizează cele mai moderne metode de terapie intensivă, inclusiv respiraţia asistată.

Semnele de prognostic nefavorabil sunt reprezentate prin prinderea nervilor cranieni (paralizii faciale, tulburări de deglutiţie şi fonaţie) şi a sistemului nervos vegetativ (tahicardie, hipotensiune arterială, tulburări ale ritmului respirator).

Tratament

Poliradiculonevrita este considerată o urgenţă medicală şi ca atare se indică tratarea acesteia în unităţi de terapie intensivă. Există totdeauna pericolul agravării bruşte a funcţiei respiratorii, faapt ce necesită trecerea rapidă pe respiraţie artificială. Aceasta trebuie luată în considerare la apariţia primelor semne de dispnee (scăderea capacităţii vitale sub 8oo ml) sau când se constată scăderea saturaţiei în oxigen a sângelui. Uneori este necesară efectuarea traheostomiei.

Tratamentul medicamentos constă în administrarea de corticosteroizi (prednison sau prednisolon 1mg/kg corp/zi p.o sau i.v.) ca monoterapie sau asociaţi cu antimitotice (azatioprină, ciclofosfamid). În hipotensiunea arterială se administrează agenţi vasopresori. Complicaţiile infecţioase se combat prin antibioterapie.

Plasmafereza constituie o metodă importantă de tratament, în special în formele cu evoluţie ascendentă.

Este de asemenea importantă instituirea precoce a metodelor de recuperare prin CFM (masaje, mobilizări pasive, active) şi balneofizioterapie.

13.3. POLINEUROPATIILE

Definiţie. Sindromul polineuropatic se caracterizează prin afectarea bilaterală, simetrică, cu caracter ectromelic, a trunchiurilor nervoase periferice.

Etiologie1. Tulburări metabolice- diabet zaharat- uremie- insuficienţă hepatică- gută- carenţe vitaminice (B1, B6, B12, PP)2. Toxice- alcool- metale (plumb, arsen, taliu, mercur, bismut, cupru)- substanţe chimice (disulfură de carbon, triortocrezilfosfat, tricloretilen, N-hexan)- medicamente (izoniazidă, cloramfenicol, nitrofurantoin, vincristină)3. Genetice- polineuropatii senzitivo-motorii ereditare- polineuropatii senzitiv-autonome ereditare- neuropatie cu tendinţă la paralizie prin compresiune- porfirie- amiloidoză primară- boală Fabry- leucodistrofie metacromatică4. Boli infecţioase- microbiene (lepră, difterie, bruceloză, leptospiroză, botulism, tetanus)- virale (parotidită epidemică, mononucleoză infecţioasă, gripă, rujrolă, rubeolă,infecţia cu HIV)5. Arteriopatii- colagenoze (lupus eritematos, panarterita nodoasă, poliartrita cronică evolutivă, arterită cu celule gigante)

- ateroscleroză- trombangeită obliterantă6. Afecţiuni hematologice- policitemie vera, leucemie, mielom multiplu- alfalipoproteinemie, betalipoproteinemie, disglobulinemie, gamopatie monoclonală, paraproteinemie7. Tumori- polineuropatii paraneoplazice8. Boli endocrine- hipotiroidism- acromegalie- hiperinsulinism9. Factori fizici- electricitatea atmosferică (fulguraţia)- electricitatea tehnică (electrocutare, electroşoc)- iradieri10. Alte cauze- vaccinări (antirabică, antitetanică, antitifică)- seroterapie (antitetanică, antidifterică)- sarcoidoză- boli carenţiale digestive (sprue, tulburări de resorbţie)- polineuropatii recurente- polineuropatii progresive croniceTablou clinic1. Tulburările de sensibilitate au un caracter simetric, ectromelic şi de obicei

debutează la membrele inferioare. a. Tulburările subiective de sensibilitate se manifestă prin:- dureri spontane sub formă de junghi sau arsură în picior (“burning feet”)- dureri provocate la comprimarea maselor musculare (gambă sau spaţiul I

interosos la mână) evidente la consumatorii de alcool sau la intoxicaţii cu arsen- parestezii (amorţeli, furnicături, senzaţia de cald sau rece)- sindromul de picioare neliniştite (“restless legs syndrom”).b. Tulburările obiective de sensibilitate pot fi evidenţiate prin:- hipo- sau anestezie tactilă, termică şi dureroasă “în ciorap” la membrele

inferioare şi “în mănuşe” la cele superioare,- hipo-sau anestezie proprioceptivă, interesând în primul rând simţul vibrator.În cazuri avansate tulburările de sensibilitate profundă sunt stât de pronunţate

încât să determine o ataxie a mersului, accentuauă la închiderea ochilor (psudotabes polyneuritiformis).

2. Tulburările motorii sunt ceva mai rare şi apar mai târziu în evoluţia polineuropatiilor. De obicei sunt simetrice, debutează la membrele inferioare (unde ating în special extensorii dorsali ai piciorului şi degetelor, cu mers stepat). Mai tîrziu în evoluţie pot să cuprindă şi muşchii membrelor superioare (în special muşchii din regiunea posteriolaterală a antebraţului şi muşchii interosoşi).

Muşchii afectaţi sunt hipotoni iar reflexele idiomusculare sunt exagerate.

ROT, iniţial cele achiliene, apoi cele rotuliene şi în cele din urmă cele ale membrelor superioare sunt diminuate sau abolite.

În formele mai grave deficitul motor se poate manifesta sub formă de parapareză/plegie flască, rareori tetraparază/plegie. Uneori se constată prezenţa unei diplegii brahiale (în intoxicaţia cu plumb, porfirie).

3. Tulburările trofice sunt reprezentate prin:- atrofii musculare, iniţial localizate la nivelul muşchilor mici ai piciorului (cu

spaţii interosoase adâncite şi picior scobit). Ulterior sunt afectaţi muşchii gambei (în special cei din loja anteroexternă). La membrele superioare atrofiile adâncesc spaţiile interosoase, diminuă relieful eminenţelor tenară şi hipotenară, ulterior extinzându-se la musculatura antebraţului.

- tegumente netede, lucioase sau hiperkeratozice- unghiile sunt friabile cu striaţii albe orizontale- ulcere trofice, cu osteoartropatie de tip Charcot (în special în polineuropatia

diabetică)4. Tulburările vegetative sunt de tip hiposudoraţie, mai rar hipersudoraţie.Examinări paraclinice- EMG (de preferinţă cu electrozi-ac) relevă semne de denervare:

- în repaus potenţiale de fibrilaţie şi/sau unde lente pozitive- la contracţie maximă traseu intermediar sau simplu.

- ENG evidenţiază scăderea VCN, atât a VCM , cât ţi a VCS. Latenţele de stimulare sunt crescute atât proximal cât şi distal.

- biopsia musculară relevă atrofie musculară de tip neurogen. Uneori poate evidenţia semne de vasculită.

- biopsia nervoasă (prelevată de obicei din nervul sural) pune în evidenţă:- semne de afectare neuronală sau de demielinizare- evidenţierea unor compuşu patologici (de exemplu amiloid)- uneori semne de vasculită- aspecte histologice caracteristice (de exemplu părezenţa formaţiunilot “în bulb de ceapă” din polineuropatiile ereditare).

- puncţia lombară este de obicei normală. Uneori se poate evidenţia o creştere a proteinorahiei (în diabet, boală Refsum ş.a.).

- analizele de laborator pot uneori releva etiologia bolii (glicemia, uremia, creatinina serică, probele hepatice, plumbemia, paraproteinemia, dozarea serică de vitamina B12 ş.a.).

Diagnostic diferenţial- poliradiculonevrita în care evoluţia este mai acută, deficitul motor este mai

accentuat, distribuit în mod egal atât proximal cât şi distal, evoluţia este rapid ascendentă, cu prinderea nervilor cranieni.La puncţia lombară se avidenţiază o disociaţie albuminocitologică.

- eredoataxia spinocerebeloasă (boala Friedreich) în care transmiterea este genetică, este afectată în primul rând sensibilitatea profundă, prezenţa de semne cerebeloaseamiotrofii caracteristice sub formă de picior scobit cu degete “în ciocan”.

- scleroza laterală amiotrofică poate prezenta uneori la debut un tablou pseudopolineuropatic. Lipsesc semnele senzitive. Sunt prezente semnele piramidale. La EMG este caracteristică prezenţa fasciculaţiilor.

- poliomielita pentru care pledează contextul epidemiologic, debutul acut, asimetris deficitului motor, lipsa tulburărilor de sensibilitate.

- mielita transversă în care apar tulburări motorii importante de tip para-sau tetraplegie flască, tulburări de sensibilitate cu nivel, tulburări sfincteriene şi trofice (amiotrofii, escare).

Tratament 1. Profilactic. Constă în evitarea expunerilor la infecţii, noxe ăprofesionale,

ingerări de medicamente cu potenţial patogen.Tratamentul igienodietetic implică un regim alimentar bogat în proteine şi

vitamine, hipoglucidic (în diabetul zaharat), evitarea alimentelor bogate în acid fitanic (în boala Refsum), suprimarea consumului de alcool.

2. Medicamentosa. Etiologic- antibioterapie corectă în bolile infecţioase- substanţe chelatoare (penicilamină, EDTA) în intoxicaţiile cu metale grele- vitaminoterapie în polineuropatiile carenţiale- medicaţie hipoglicemiantă în diabetul zaharatb. Patogenetic- corticoterapie p.o, i.m. sau i.v. în colagenoze- antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) cu efect general antiinflamator şi antiedematos- imunoglobuline i.v.- antimitotice (azatioprină, ciclofosfamidă)c. Metabolic (în scopul ameliorării regenerării nervoase) - vitaminele din grupul B- benfotiamina (vitamina B1 liposolubilă-Milgamma)- acid alfaliponic (Thioctacid)d. Simptomatic- durerea se ameliorează cu medicamente antialgice, de la algocalmin, codamin

ş.a. la AINS şi în cazuri mai severe analgezice opioide (tramadol). Se pot administra şi medicamente antiepileptice cu efect analgezic de tip carbamazepină. lamotrigină sau gabapentin. Uneori sunt utile antidepresivele triciclice (amitriptilină).

- contractura musculară se ameliorează după administrarea de baclofen, clorzoxazonă, tolperison (Mydocalm) sau derivaţi de benzodiazepină

- în amiotrofii se poate încerca tratamentul cu glicocol, vitamina E, fosfobion, acidul uridin-5’ trifosforic (Uteplex).

e. Factorii neurotroficiFactorii neurotrofici sunt substanţe activeasupra creşterii, proliferării şi

diferenţierii neuronilor sau celulelor gliale. Sunt secretaţi de neuroni, celulele din teritoriul lor de inervaţie sau celulele gliale. Sunt sintetizaţi sub formă de polipeptide prin decreţie apocrină şi autocrină şi sunt transportaţi pe cale retrogradă axonală la nivelul corpilor celulari.

Scăderea concentraţiei acestor substanţe împiedică dezvoltarea normală a celulei nervoase.

Cei mai importanţi factori de creştere fac parte din familia neurotrofinelor (factorul de creştere nervoasă, neurotrofina 3) şi a factorilor de creştere insuline-like (IGF-1 şi IGF-2).

Administrarea experimentală a acestora la animalele de laborator s-a dovedit eficientă în polineuropatiile ereditare, polineuropatia diabetică şi polineuropatia la antimitotice (cisplatină, vincristină şi taxol) (2).

3. Balneofizioterapic- hidrotermoterapie prin aplicarea locală de căldură (împachetări umede sau

uscate, împachetări în parafină) sau baia kinetoterapică (mobilizări pasive şi/sau active în bazin cu apă caldă)

- electroterapia constă în:- galvanizări- ionizări- faradizări- ultrascurte- fototerapie (raze infraroşii şi ultraviolete)- sonoterapie

- kinetoterapie- mobilizări pasive- mişcări active- masaj- gimnastică medicală

- balneoterapie în staţiuni de profil, prin utilizarea de ape termale şi nămoluri terapeutice

4. Radioterapic. Se are în vedere pentru tratamentul afecţiunilor maligne care stau la baza apariţiei polineuropatiei (limfosarcom, reticulosarcom, mielom multiplu, boală Hodgkin ş.a.)

12.3.1 Polineuropatia diabetică

18. POLINEUROPATIILE EREDITARE

Constituie afecţiuni cu mod de transmitere ereditar, dominant sau recesiv, datorate cel mai probabil unei erori de metabolism transmisã genetic, la care se constatã apariþia unor semne şi simptome caracteristice polineuropatiilor.

În funcţie de aspectele esenţiale clinice, neurofiziologice şi anatomopatologice se descriu:

- Polineuropatii ereditare senzitivo-motorii (PESM),- Polineuropatii ereditare senzitiv-autonome (PESA),- Alte neuropatii ereditare (tomacularã, cu axoni giganţi, porfirinicã, din

tezaurismoze, amiloidozicã, ş.a.).

18.1. Polineuropatiile ereditare senzitivo-motorii (PESM)

Modul de clasificare al polineuropatiilor constituie încã un interesant subiect de disputã în domeniul neurologiei. Pornind de la ideile elaborate de cãtre Dyck şi Lambert în celebrul tratat privind neuropatiile periferice se încearcã şi în prezent unificarea unor entitãţi neurologice anterior distincte (bolile Charcot-Marie-Tooth, Dejerine-Sottas, Refsum ş.a.) în cadrul neuropatiilor ereditare senzitivo-motorii. Sunt prezentate schematic criteriile genetice, clinice şi paraclinice care stau la baza noului mod de abordare al acestei probleme.

Neuropatiile ereditare senzitivo-motorii (PESM) constituie afecţiuni cu mod de transmitere ereditar, dominant sau recesiv, datorate cel mai probabil unei erori de metabolism transmisã genetic, la care se constatã apariţia unor semne şi simptome caracteristice polineuropatiilor.

TRANSMITEREA GENETICÃ ÎN NEUROPATIILE SENZITIVO-MOTORII EREDITARE (NSME)

M. PereanuClinica de Neurologie IISpitalul clinic judeþean Sibiu

REZUMAT

Din punct de vedere genetic NSME au fost clasificate în câteva subtipuri clinice care includ astãzi entitãþi descrise anterior ca bolile Charcot-Marie-Tooth, Dejerine-Sottas, Refsum ºi alte câteva neuropatii periferice asociate cu afectarea tracturilor piramidale, ale nervului optic ºi retinei.

Este prezentatã clasificarea întocmitã de cãtre Federaþia Mondialã de Neurologie ºi sunt evidenþiate date actuale privind localizarea genelor patologice la nivelul cromosomilor.

Sunt menþionate câteva aspecte morfofuncþionale referitoare la proteinele mielinice periferice: proteina zero (Po), proteina mielinicã perifericã (PMP) 22, glicoproteina asociatã mielinicã (GAM) ºi conexima (Cx) 32.

ABSTRACT

Genetically, hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN) were classified into several clinical subtypes which now include previously described entities as Charcot-Marie-Tooth, Dejerine-Sottas, Refsum diseases, and several other peripheral neuropaties with piramidal tracts, optic nerve or retinal involvement.

It is presented the World Federation of Neurology classification and there are pointed out some present data regarding pathologic gene loci at chromosomes.

There are mentioned some morphofunctional data referring to the peripheric mielinic proteins Po, PMP 22, MAG and Cx 32.

NSME constituie un grup de afecţiuni transmise genetic care constau din punct de vedere clinic într-o afectare neuromuscularã perifericã progresivã.

Debutul bolii este în prima sau a doua decadã. Peste 90% dintre cei afectaţi prezintã semnele caracteristice ale bolii pânã la vârsta de 27 de ani.

Din punct de vedere genetic NSME au fost clasificate în câteva subtipuri clinice care includ entitãţi descrise anterior ca boala Charcot-Marie-Tooth, boala Dejerine-Sottas, boala Refsum şi alte câteva neuropatii asociate cu afectarea tracturilor piramidale, ale nervului optic şi ale retinei (1).

Cele douã tipuri principale de NSME (tipurile 1 şi 2) au fost diferenţiate în mod tradiţional pe baza scãderii vitezelor de conducere nervoasã (VCN) alãturi de evidenţierea morfopatologicã a semnelor unei neuropatii periferice demielinizante hipertrofice (tipul 1) şi relativa pãstrare a VCN împreunã cu degenerare axonalã (tipul 2).

S-a sugerat în mod arbitrar cã o VCN de 30-38 m/s diferenþiazã din punct de vedere electrofiziologic cele douã afecţiuni.

Statutul nosologic al bolnavilor cu VCN de graniţã (între 30-40 m/s) a fost neclar şi s-a considerat cã în acestã categorie s-ar încadra NSME transmisã prin cromosomul X (6).

Se cunoaşte faptul cã teaca mielinicã a celulelor Schwann este compusã din douã zone distincte (compactã şi noncompactã), fiecare dintre ele conţinând un set unic de proteine specifice (9).

Mielina compactã conţine proteina zero (Po), proteina mielinicã prifericã cu 22 kDa (PMP 22) şi proteina bazicã mielinicã (PBM).

Mielina noncompactã este localizatã la nivelul incizurilor Schmidt-Lantermann şi a zonelor paranodale. Are în componenţa sa glicoproteina asociatã mielinicã (GAM), conexina (Cx) 32, E-cadherina şi alfa 6 beta 4 integrina.

Structura şi funcţia acestor proteine mielinice este diferitã. Aproape toate componentele mielinice ce iau parte la apariţia NSME conţin epitopul HNK-1, care este implicat în procesele de adeziune celularã. Disfuncţia acestuia poate avea ca rezultat afectarea menţinerii compacte a tecii de mielinã şi apariţia demielinizãrii (8).

Mutaţiile care apar la nivelul genelor care produc proteinele mielinice au ca rezultat apariţia diferitelor neuropatii demielinizante ereditare.

Atât NSME-1 cât şi NSME-2 se transmit de obicei autosomal dominant, dar au fost demonstrate şi forme autosomal recesive, legate de cromosomul X şi chiar sporadice (1,3).

Dacã modul de transmitere autosomal dominant al NSME a fost bine demonstrat, progresul a fost mai dificil în înþelegerea formelor autosomal recesive. Aceasta se datoreazã în parte faptului cã familiile la care se constatã transmitere ereditarã autosomal recesivã au de obicei un numãr mic de membrii afectaţi. În cazul NSME transmiterea autosomal recesivã este asociatã cu o heterogenitate geneticã, fiind identificate cel puţin 4 locusuri la nivelul 8q13-21.1, 11q23, 8q24 ºi 5q23-33 (5).

NSME-1 (boala Charcot-Marie-Tooth tip 1) este subîmpãrţitã, în funcţie de locul de distribuţie al mutaţiei genetice, în NSME 1A şi NSME 1B.

NSME-1A este cea mai frecventã şi se datoreazã unei mutaţii apãrute în gena care determinã structura PMP 22, prin duplicarea unei regiuni 1,5 Mb la nivelul cromosomului 17 (17p11.2-12). Se produce astfel flancarea secvenţelor repetitive lungi.

Trebuie menþionat cã deleţia aceleiaşi regiuni 1,5 Mb a cromosomului 17 produce neruopatia tomacularã. De asemenea mutaţii punctiforme ale PMP 22 au fost recunoscute în NSME-2 şi NSME-3 (5,6,8,9,10,11,12).

PMP 22 este encodatã de 4 exoni. Ea reprezintã 2-5% din totalul proteinelor mielinice şi este localizatã în porţiunea compactã a mielinei. Conţine epitopul HNK-1.

Din punct de vedere funcţional PMP 22 asigurã adeziunea dintre membranele mielinei. Poate însã de asemenea sã joace un rol în reglarea procesului de creştere celularã. Aceasta poate sã explice hipermielinizarea şi hipomielinizarea care apar în neuropatiile asociate cu defecte genetice ale PMP 22. Dupã unii autori PMP 22 este implicatã în controlul grosimii tecii de mielinã şi în integritatea mielinei (8).

NSME-1B este produsã printr-o mutaţie apãrutã la nivelul genei care determinã sinteza Po, situatã în cromosomul 1 (1q21.1-23).

Mutaţii punctiforme ale Po la bolnavii cu NSME-1B au fost descrise pentru prima datã în anul 1993 (6).

Po constituie proteina structuralã majorã a mielinei periferice şi este encodatã de 6 exoni. Este exprimatã în regiunea compactã a mielinei şi reprezintã aproximativ 50% din proteinele mielinice ale SNP. Conţine un domeniu extracelular asemãnãtor cu imunoglobulinele glicozilate (Po ex), un domeniu transmembranar şi un domeniu intracelular (4,8).

Cele mai multe mutaþii constituie mutaţii greşite (mis sense) sau fãrã sens (non sense) la nivelul exonilor 2 şi 3, porþiuni ale genei care codeazã domeniile extracelular ºi transmembranar al proteinei (6).

Din punct de vedere funcţional Po este esenţialã pentru spiralarea mielinei, menţinerea structurii acesteia şi pentru interacţiunile dintre axon şi celula Schwann. Componenta Po ex joacã un rol crucial în compactarea mielinei la nivelul liniei interperiodice (prin interacţiune homofilicã) în timp ce domeniul citoplasmatic intervine în formarea liniei dense majore (8,9).

Structura Po se aseamãnã cu structura lanţurilor grele ale imunglobulinelor şi a altor proteine de adeziune celularã împlicate în interacţiunile de legãturã homofilice. Ca şi PMP 22 conţine epitopul HNK-1. Domeniul sãu extracelular este alcãtuit dintr-o serie de 10 fibre beta antiparalele dispuse în douã teci beta aşezate faţã în faţã, unite printr-o legãturã disulfidicã unicã dispusã între Cis 21 şi Cis 98. Tetramerii de Po ex situaţi la nivelul suprafeţelor extracelulare ale membranelor celulelor Schwann interacþioneazã cu tetramerii de pe suprafaţa membranei extracelulare alãturate pentru a forma linia intraperiodicã mielinicã. Atât legãtura disulfidicã cât şi glicozilaţia sunt esenţiale pentru adeziunea membranei. O mutaţie apãrutã la nivelul Cis (98) Tir altereazã grav funcţionarea Po ex prin distrugerea legãturii disulfidice între Cis 21 şi Cis 98 (2,4,8).

Se pare cã mutanta Po ex care conţine substanţa Cis (98) Tir este şi ea incorporatã în tetramerii normali ai Po ex. Reziduul format de Cis 21, lãsat orfan prin aceastã mutaţie, rãmâne liber şi intoxicã moleculele Po ex normale. Acest fapt conduce la o de- şi/sau hipomielinizare severã (4).

NSME-2 (boala Charcot-Marie-Tooth tip 2) constituie o neuropatie axonalã în care predominã simptomele motorii. Au fost puse în evidenţã cel puţin 3 locusuri care produc aceastã afecþiune (1p35-36, 3q13-22 şi 7p14) dar genele mutante încã nu au fost identificate. Singura genã care a fost implicatã într-o proporţie micã a cazurilor este gena care produce proteina Po (6,7, Vallat şi col. Rev. Neurol. 2003).

Houldsen (7) susţine cã în unele familii ar fi indicatã subdivizarea NSME 2 în forme la care sunt prezente şi alte semne clinice în afara afectãrii SNP (deficit

diafragmatic, ulceraţia membrelor). Acestea au fost legate genetic de cromosomul 3 şi au fost prezentate ca NSME 2 B.

În clasificarea apãrutã în anul 1994, Federaţia Mondialã de Neurologie subîmparte NSME 2 într-o formã autosomal dominantã (NSME 2A) şi una autosomal recesivã (NSME 2B).

NSME-3 (boala Dejerine-Sottas), manifestatã fenotipic printr-o neuropatie demielinizantã severã, este produsã prin mutaţii care apar concomitent la nivelul genelor care sintetizeazã proteinele PMP 22 şi Po, localizate la nivelul cromosomilor 17p11.2-12 şi, respectiv, q21.1-23 (4,11).

Boala se transmite autosomal recesiv. Mutaþiile “de novo” produc cazuri sporadice (4).

NSME-4 (boala Refsum, CMT-4, HMSN-4) a fost localizatã la nivelul cromosomului 4q.

Încã nu au fost identificate genele implicate în producerea NSME de tipurile 5 (cu paraparezã spasticã), 6 (cu atrofie opticã) şi 7 (cu retinitã pigmentarã).

NSME-X este produsã printr-o mutaţie apãrutã la nivelul genei care sintetizeazã proteina Cx 32 situatã pe cromosomul X. Aceastã formã de polineuropatie a fost consideratã relativ rarã sau non-existentã probabil datoritã faptului cã mama care transmite boala este adesea asimptomaticã. Este de menţionat cã poate exista o mare variabilitate a tabloului clinic şi a rezultatelor neurofiziologice, bãrbaţii fiind afectaţi mult mai sever.

A fost dovedit cã aproximativ 20% dintre familiile cu NSME-1 sunt legate de cromosomul X (1,6).

Federaţia Mondialã de Neurologie împarte NSME-X în forma X dominantã (CMT-X1, HMSN-X1), localizatã pe cromosomul Xq13 şi în forma X recesivã (CMT-X2, HMSN-X2) localizatã la nivelele Xp22.2 şi Xq2 (11).

Analize genetice recente au evidenţiat cel puþin 65 de mutaþii diferite ale Cx 32. Gena Cx 32 encodeazã o proteinã sinapticã care este incorporatã în membranele celulare ca o subunitate a hemicanalului numit conexon. Un conexon conþine 6 subunitãţi ºi permite un schimb rapid de ioni şi mici molecule nutritive între celule.

Deşi Cx 32 este consideratã o proteinã mielinicã majorã, ea nu constituie o componentã structuralã majorã a mielinei compacte (ca de exemplu PMP 22) şi nu conţine epitopul HNK-1 (8).

În SNP Cx 32 este exprimatã la nivelul incizurilor Schmidt-Lantermann şi a regiunilor paranodale. Proteina Cx 32 este prezentã de asemenea în SNC, unde este exprimatã în neuroni şi oligodendrocite.

Bahr şi col. (1) susþin cã sunt dificil de comparat descoperirile genetice moleculare cu fenotipurile bolii rezultate. De exemplu mutaţia în cel de-al 3-lea domeniu transmembranar al Cx 32, care aliniazã porii, poate produce o aliniere incorectã a 2 conexoni sau o inabilitate de a forma o sinapsã funcţionalã adecvatã.

Neuropatia care predispune la paralizie prin compresiune (neuropatia tomacularã) nu a fost inclusã în trecut în cadrul neuropatiilor demielinizante ereditare, probabil datoritã faptului cã tabloul clinic este foarte diferit de cel al NSME. Studiile genetice au dovedit însã cã aceastã afecţiune este asociatã cu o deleţie a cromosomului 17p11.2-12 determinându-se astfel o subexpresie a genei care produce PMP 22. Acest fapt produce o destabilizare a tecii de mielinã şi are ca rezultat apariţia unei demielinizãri

şi formarea de tomaculi. Gradul demielinizãrii este atât de uşor încât persoanele afectate se prezintã rareori la medic înainte de apariţia unei mononeuropatii acute, produse de obicei prin mecanism entrapment (9).

BIBLIOGRAFIE

1. Bahr M, Anders F, Timmermann V ºi col. Central visual, acoustic, and motor pathway involvement in a Charcot-Marie-Tooth family with an Asn205Ser mutation in the connexin 32 gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:202-206.

2. Chapon F, Latour P, Diraison P ºi col. Axonal phenotipe of Charcot-Marie-Tooth disease associated with mutation in the myelin protein zero gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:779-782.

3. Gabreels-Festen A, van Beersum S, Eshuis L ºi col. Study on the gene phenotipic characterisation of autosomal recessive demyelinating motor and sensory neuropathy (Charcot-Marie-Tooth disease) with a gene locus on chromosome 5q23-33. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999;66:569-574,

4. Fabrizzi GM, Cavallaro T, Morbin M ºi col. Novel mutation of the Po extracellular domain causes a Dejerine-Sottas syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66:386-389.

5. Malcom S. Autossomal recessive Charcot-Marie disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;5:560.

6. Mastaglia FL, Nowak KJ, Phillips BA ºi col. Novel mutation of the protein zero gene in a family with intermediate hereditary motor and sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:174-179.

7. Houlden H, Lee M-J, Sweeney L ºi col. Hereditary sensory and motor neuropathy type II with prominent sensory complications: a genetic and neuropathological study in a four generation kinred. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:265-266.

8. Sander S, Ouvrier RA, Mc Leod JG ºi col. Clinicai syndromes associated with tomacula or myelin swellings in sural nerve biopsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:483-488.

9. Scherer SS. The biology and pathobiology of Schwann cells. Curr Opin Neurol. 1997;10:368-397.

10. Shizuka M, Ikeda Y, Watanabe M ºi col. A novel mutation of the myelin Po gene segregating Charcot-Marie-Tooth disease type 1B manifesting as trigeminal nerve thikening. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:250-251.

11. Stone J, Moram G, Walls TJ. Hereditary motor and sensory neuropathy type I associated with sensorineural deafness. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;65:403.

12. XXX. World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases. Classification of neuromuscular disorders. J Neurol Sci. 1994;124 (Suppl.):109-130.

POLINEUROPATIILE EREDITARE SENZITIVO-MOTORII

M PereanuSecþia Clinicã Neuerologie IISpitalul Clinic Judeþean Sibiu

18.1.1. PESM tip I (boala Charcot-Marie Tooth, formademielinizantã)

Constituie cea mai frecventã formã de PESM, prevalenţa afecţiunii fiind de aproximativ 2 la 100.000 de locuitori în Germania şi Anglia. În Norvegia se pare cã aceasta este de aproximativ 6 ori mai mare.

Sinonime: tipul demielinizant de atrofie muscularã peronierã, forma hipertroficã a atrofiei musculare neurale, HMSN I.

Mod de transmitere: autosomal dominant, rareori autosomal-recesiv.Debut: decadele 1-2 de viaþã.Tablou clinic- tulburãri trofice, reprezentate prin amiotrofii progresive, simetrice, care

debuteazã în 70% din cazuri distal, la nivelul piciorului (“picior scobit”). Urmeazã afectarea musculaturii gambelor, cu prinderea în special a muşchilor din grupul antero-extern şi apoi a muşchilor din treimea inferioarã a coapselor. Acest fapt dã membrelor inferioare aspectul caracteristic de “picior de cocoş” sau de “sticlã de şampanie întoarsã invers”.

În evoluþia afecþiunii se constatã ulterior apariţia de amiotrofii la nivelul muşchilor mici ai mâinilor, care prezintã un aspect de “mânã în ghearã”, iar în final, chiar şi a muşchilor antebraţelor.

Se cunosc forme, extrem de rare, la care amiotrofia se limiteazã doar la muşchii peroneali şi la cei scapulari (forma scapulo-peronierã, descrisã de Davidenkow).

La palpare se semnaleazã frecvent hipertrofia nervoasã, determinatã de creşterea în dimensiuni şi consistenţã a trunchiurilor nervoase periferice (locurile de elecţie sunt constituite de şanţul epitrohleo-olecranian, pentru nervul cubital, imediat sub capul peroneului, pentru nervul sciatic popliteu extern, în spatele pavilionului urechii, pentru nervul mare auricular).

- tulburãri motorii, reprezentate prin deficitul extensiei dorsale a labei piciorului, fapt ce are ca şi rezultat clinic mersul stepat.

- tulburãri de sensibilitate cu caracter ectromelic, care intereseazã în primul rând simţurile tactil şi vibrator, pentru ca în evoluţie sã cuprindã, în final, afectarea tuturor modalitãţilor senzitive “în şosetã” la membrele inferioare şi “în mãnuşe” la membrele superioare.

- abolirea ROT, în primul rând al celor achiliene, apoi şi a celor rotuliene. Acest fapt se datoreazã întreruperii arcului reflex atât la nivelul componentei sale aferente (tulburãrile de sensibilitate) cât şi la cel al componentei eferente (amiotrofii).

- alte manifestãri neurologice care pot fi întâlnite: atrofie muscularã proximalã, nistagmus, atrofia nervului optic, pareze de nervi oculomotori, sindrom cordonal posterior, tremor esenţial amplu şi sincron, epilepsie.

Uneori pot sã aparã tulburãri vasomotorii periferice sub formã de edem, cianozã, tegumente marmorate, livedo reticular, hipersudoraţie şi o sensibilitate particularã la frig.

Ocazional a fost raportatã şi spina bifida, însã aceasta pare sã reprezinte o afecţiune congenitalã apãrutã accidental.

Examinãri paraclinice:- examenul electroneurofiziologic, alcãtuit din:- EMG care poate releva în repaus potenţiale de fibrilaþie, ULP şi extrem de rar

potenţiale de fasciculaţie. La contracþia muscularã maximã apar de obicei trasee intermediare sau simple, de tip neurogen, cu potenţiale de unitate motorie (PUM) gigante şi/sau polifazice în stadiile iniţiale şi de micã amplitudine în caz de afectare severã a nervilor şi musculaturii.

- ENG. Importanţa sa este deosebitã deoarece determinarea sa constituie examinarea capitalã în diagnosticul acestei forme de polineuropatie. Atât VCM cât şi VCS, mãsurate de obicei la nivelul nervului sciatic popliteu extern (SPE), sunt mult scãzute, la valori situate sub 38 m/s, uneori chiar şi sub 10 m/s. Acest aspect este caracteristic neuropatiilor demielinizante. Amplitudinea potenţialului evocat motor (PEM) şi a celui senzitiv (PES) este scãzutã ca înãlţime, însã poate sã fie crescutã în duratã.

De menţionat sunt douã aspecte:- în caz de amiotrofie avansatã a muşchilor mici ai piciorului, din cauza

degenerescenţei nervoase, VCM nu se poate determina. Pentru aceşti bolnavi, VCM se înregistreazã de la nivelul nervilor membrelor superioare, care sunt mai puţin afectaţi (median şi/sau cubital).

- este de dorit efectuarea sistematicã a examinãrilor electroneurofiziologice şi la ceilalţi membri din aceeaşi familie, chiar dacã sunt aparent neafectaţi, pentru cã la aceştia se pot evidenţia anomalii încã din stadiul subclinic.

- examenul morfopatologic evidenţiazã urmãtoarele:- la biopsia nervoasã (din nervul sural) semnul caracteristic pentru aceastã

afecţiune îl constituie aspectele de demielinizare segmentalã şi de regenerare, care se petrec concomitent, rezultând apariţia de formaţiuni caracteristice în ”bulbi de ceapã”. Ele se formeazã prin acumularea anarhicã de celule Schwann. Uneori se pun în evidenţã şi semne de degenerare axonalã, ca şi o dilatare a interstiţiului endoneural.

- la biopsia muscularã se pot observa, pe lângã imagini de atrofie neurogenã, aspecte de miopatie de însoţire.

Evoluţia este de obicei foarte lent progresivã. Uneori se descriu perioade de staţionare temporarã. Handicapul motor nu se coreleazã, în mod surprinzãtor, cu amploarea amiotrofiilor, astfel cã aceşti bolnavi pot fi capabili de activitate fizicã pânã în stadiile avansate.În cazurile în care debutul afecţiunii are loc în copilãrie, pacienţii de obicei supravieţuiesc pânã la vârsta adultã, devenind progresiv handicapaţi locomotor, pentru ca în final sã fie obligaţi sã stea pe scaunul cu rotile. Decesul se produce de obicei prin infecţii intercurente.

Tratamentul etiologic nu se cunoaşte pânã în prezent. Mijloacele terapeutice se limiteazã în general la urmãrirea atentã a evoluþiei şi la prevenirea complicaţiilor. Atunci când stepajul produce o tulburare severã a mersului şi boala a ajuns într-un stadiu neevolutiv se pot stabiliza gleznele prin artrodezã şi/sau prin utilizarea de încãlţãminte specialã. Unii autori recomandã în plus administrarea de medicamente anabolizante, alãturi de aplicarea de proceduri fizioterapeutice şi culturã fizicã medicalã, cu scopul de a menţine tonusul şi forþa muscularã cât mai mult timp posibil.

18.1.2. PESM tip II (boala Charcot-Marie Tooth, forma neuronalã)

Apare mult mai puţin frecvent decât tipul I.Sinonime: tipul neuronal al atrofiei musculare peroniere, HMSN II.Mod de transmitere: autosomal dominant, rareori autosomal recesiv.Debut: în decadele 2-3 de viaţã.Tablou clinic- tulburãri trofice sunt reprezentate prin amiotrofie, care este mai pronunţatã la

nivelul membrelor inferioare, cu apariţia “piciorului scobit” caracteristic. Membrele superioare sunt mult mai uşor şi mai rar afectate. În general se constatã cã amiotrofia şi deficitul motor nu sunt atât de pronunþate ca la tipul I.

La palpare nu se constatã hipertrofia trunchiurilor nervoase.- tulburãrile de sensibilitate sunt minore şi au un caracter ectromelic.- ROT sunt abolite, în special cele achiliene.Examinãri paracliniceexamenul electroneurofiziologic:- EMG relevã în repaus apariţia de fibrilaţii şi de ULP. La contracţie maximã

apare un traseu intermediar cu amplitudine mai micã.- ENG constituie semnul capital pentru punerea unui diagnosticului. Spre

deosebire de tipul I, atât VCM cât şi VCS sunt normale sau foarte uşor scãzute.- examenul morfopatologic:- la biopsia nervoasã se evidenţiazã o degenerare axonalã primarã cu reducerea

numãrului fibrelor de mare calibru, puternic mielinizate. În cazurile la care VCN sunt scãzute se constatã o uşoarã demielinizare segmentarã secundarã. Nu apar formaþiuni “în bulb de ceapã”.

- biopsia muscularã relevã o atrofie de tip neurogen.Evoluţia este mai lent progresivã ca la tipul I.Tratamentul etiologic nu se cunoaşte pânã în prezent.

18.1.3. PESM tip III (neuropatia hipertroficã Dejerine-Sottas)

Sinonime: neuropatia hipertroficã progresivã, HMSN III. Modul de transmitere: cel mai frecvent autosomal recesiv, rareori autosomal

dominant sau sporadic.Debutul: în prima decadã de viaţã.Tablou clinic- tulburãri trofice sub formã de amiotrofii destul de pronunţate ale muşchilor mici

ai piciorului cu apariţia mai rapidã a “piciorului scobit”. Este caracteristicã hipertofia nervilor periferici, care au o consistenţã durã sub tegumente şi pot chiar sã proemine la acest nivel. Adesea apar tulburãri trofice tegumentare cu apariţia de ulceraţii plantare atone.

- tulburãri motorii, care constau într-un deficit motor important al muşchilor extensori plantari, cu mers stepat.

- tulburãri senzitive cu caracter ectromelic, destul de importante, mai evidente decât acelea care se constatã la tipul I. Adesea ele pot sã reprezinte primul semn al bolii. Sunt constituite din:

- simptome subiective: parestezii, dureri fulgurante, crampe musculare cu caracter nocturn,

- semne obiective: hipoestezie superficialã şi profundã. Uneori poate sã predomine afectarea sensibilitãţii profunde, cu disociaþie de tip tabetic.

- ROT sunt diminuate sau abolite.- alte semne: nistagmus, ataxie, tremor intenţional al membrelor superioare şi al

capului, anomalii pupilare, cifoscoliozã.Examinãri paracliniceexamenul electroneurofiziologic- EMG relevã atât în repaus cât şi la contracţia muscularã maximã semne de

afectare de tip neurogen.- ENG pune în evidenţã VCM extrem de scãzute, pânã la 5-10 m/s. În cazuri

avansate PUM poate sã nu aparã, din cauza reacţiei de degenerescenţã.- examenul morfopatologic- biopsia nervoasã: semne de hipomielinizare, de- şi remielinizare, formaţiuni în

bulb de ceapã, fibre mielinice doar de diametru mic (pânã la 4 microni), interstiţiul endoneural mult dilatat.

- biopsia muscularã - atrofie de tip neurogen.- biopsia hepaticã evidenţiazã creşterea de ceramidmonohexozidsulfat în ţesutul

hepatic.- examenul lichidului cefalorahidian (LCR) relevã uneori o proteinorahie

crescutã.Evoluţia este uşor progresivã, dar existã cazuri în care apare o afectare de grad

mediu a picioarelor, precum şi cazuri asimptomatice.Tratamentul etiologic nu se cunoaşte pânã în prezent.

18.1.4. PESM tip IV (boala Refsum)

Sinonime: heredopatia atactica polineuritiformis, HMNS tip IV.Mod de transmitere: autosomal recesiv, cu mare incidenţã de consangvinitate.Debut: decadele 1-3 de viaţã.Tabloul clinic este caracterizat prin:- tulburãri trofice:

- amiotrofii discrete, care uneori pot lipsi.- hipertrofii ale nervilor periferici, care pot sã fie evidenţiate lapalpare.

- tulburãri motorii şi senzitive cu caracter ectromelic, în special la nivelul membrelor inferioare.

- ROT diminuate sau abolite.- alte manifestãri neurologice: ataxie cerebeloasã cu tulburãri severe de mers,

hipoacuzie neurogenã, anomalii pupilare. Anosmia şi hemeralopia cu limitarea concentricã a câmpului vizual pot preceda cu mulţi ani apariþia neuropatiei.

- alte manifestãri clinice: retinitã pigmentarã cu hemeralopie, manifestãri cutanate (ichtioza), cardiomiopatia (care poate produce moarte subitã), cataractã, malformaţii scheletice.

Examinãri paracliniceexamenul electroneurofiziologic- EMG - în repaus şi la contracţia muscularã maximã relevã traseu de tip

neurogen.- ENG - VCM şi VCS prezintã valori mult scãzute (chiar şi sub 10 m/s).- examenul morfopatologic relevã degenerscenþã axonalã, de- şi remielinizare

segmentalã, formaţiuni în bulb de ceapã, modificãri lizozomale în celula Schwann. La microscopul electronic au fost evidenţiate leziuni mitocondriale care sugereazã o dereglare a membranei celulare.

- examenul LCR evidenţiazã hiperalbuminorahie marcatã (pânã la 1000 mg%).- examenul biochimic relevã o acumulare de acid fitanic în diverse ţesuturi.

Acesta se poate doza în ser, LCR şi urinã prin gaz-cromatografie (valori normale: 2 microg/ml). În ser sunt crescute valorile acizilor acizilor graşi totali şi a celor esterificaţi. Defectul metabolic constã în utilizarea greşitã a fitolului din dietã. Deficitul existent în oxidarea acidului fitanic, un acid gras 16-carbon tetrametilat, produce acumularea sa. Nivelul normal al acidului fitanic în sânge este de 0,3 mg/dl, dar la pacienţii cu aceastã afecţiune acidul fitanic constituie 5-30% din totalul acizilor graşi al lipidelor serice.

Evoluţia este lent progresivã. Uneori boala se poate agrava în puseuri, cu lungi perioade de staţionare între acestea. Decesul se produce de obicei prin complicaţii cardiace.

Tratament- controlul dietetic al fitolilor (excluderea din alimentaţie a vegetalelor, fructelor,

untului, grãsimilor ºş. a.).- plasmafereza, recomandatã de unii autori.

18.1.5. PESM tip V (cu paraparezã spasticã)

Mod de transmitere: autosomal recesiv.Debut: în decada a 2-a sau mai târziu.Tabloul clinic este cel caracteristic pentru o polineuropatie, cu menţiunea cã la

examenul neurologic nu se constatã simptome subiective sau semne obiective de alterare a sensibilitãţii.

ROT achiliene sau rotuliene sunt vii, cu reflexul cutanat plantar în extensie bilateral.

Examinãrile paraclinice- VCN este normalã sau scãzutã (neuropatie axonalã).- biopsia nervoasã relevã la unii pacienţi o diminuare marcatã a fibrelor mielinice.Evoluţia este lent progresivã, cu paraparezã spasticã şi speranþa de viaţã

apropiatã de normal.Tratament. Nu se cunoaşte pânã în prezent un tratament etiologic.

18.1.6. PESM tip VI (cu atrofie opticã)

Mod de transmitere: autosomal dominant sau recesiv.Debut: foarte variabil.Tablou clinic este cel caracteristic pentru o polineuropatie senzitivo-motorie cu

atrofie muscularã distalã.- alte semne neurologice: amaurozã progresivã cu pierderea vederii.Examinãri paraclinice- examinãrile electroneurofiziologice: nu se cunosc încã rezultate certe.- biopsia nervoasã relevã în unele cazuri afectare nervoasã de tip hipertrofic.- examenul FO relevã evidenţiazã o atrofie opticã primitivã.Evoluţia: lent progresivã.Tratament. Nu se cunoaşte pânã în prezent un tratament etiologic.

18.1.7. PESM tip VII (cu retinitã pigmentarã)

Mod de transmitere: probabil autosomal recesiv.Debut: variabil.Tabloul clinic este cel caracteristic pentru o polineuroptie senzitivo-motorie, cu

amiotrofii şi deficit motor distal. Frecvent apar discrete tulburãri de sensibilitate cu caracter ectromelic.

Examinãri paracliniceexamenul electroneurofiziologic evidenţiazã încetinirea VCN.- biopsia nervoasã: nu se cunosc încã date.- examenul FO relevã o retinitã pigmentarã.Evoluţia: progresivã.Tratament. Nu se cunoaşte pânã în prezent un tratament etiologic.

18.2. Polineuropatiile ereditare senzitiv-autonome (PESA)

Definiţie. PESA constituie un grup de afecţiuni care apar cu o frecvenţã destul de rarã în patologia nervoasã perifericã. Din punct de vedere clinic acestea asociazã tulburãri ale sensibilitãţii care au un caracter ectromelic la nivelul membrelor, cu modificãri trofice vegetative ce constau în ulceraţii atone, persistente, nedureroase, adesea suprainfectate care duc uneori la mutilãri distale.

Au fost descrise 5 forme de PESA:

18.2.1. Polineuropatia ereditarã senzitiv-autonomã tip I (PESA I)

Sinonime: acropatia ulcero-mutilantã, boala Thevenard, HSAN I.Mod de transmitere: autosomal dominant, rareori sporadic.Debut: decadele 2-3 de viaţã.Tablou clinic- tulburãri de sensibilitate: hipo- sau anestezie cu caracter distal, mai accentuate

la nivelul membrelor inferioare. Adesea apar tulburãri de sensibilitate disociate, cu atingerea preferenţialã a sensibilitãţilor termo-algice. Sensibilitatea tactilã este mai puţin implicatã.

- tulburãri trofice la nivelul extremitãţilor, care pot sã meargã pânã la amputaţia spontanã a falangelor.

- tulburãri motorii discrete. Uneori funcţia motorie nu este afectatã nici în stadiile tardive ale bolii.

- alte semne neurologice: atrofii optice, surditate.Examinãri paracliniceexamenul electroneurofiziologic

- EMG evidenţiazã semne discrete de afectare de tip neurogen, cu apariţia în repaus a potenţialelor de fibrilaţie şi a ULP. La contracþia muscularã maximã se constatã apariţia de trasee intermediare sau chiar de trasee simple.

- ENG relevã VCS şi VCM uºor scãzute sau chiar în limite normale. Se constatã frecvent o diminuare a amplitudinii potenţialului evocat senzitiv şi/sau motor, o alungire a latenţelor şi o creştere a tensiunilor prag de stimulare (UPSM).

- examenul morfopatologic relevã o degenerare şi o pierdere a celulelor nervoase din ganglionii spinali şi celulele cornului anterior. La nivelul nervilor periferici se constatã o diminuare a fibrelor nemielinizate.

18.2.2. Polineuropatia ereditarã senzitiv-autonomã tip II (PESA II)

Sinonime: neuropatia senzitivã congenitalã, insensibilitatea congenitalã la durere, HSAN II.

Mod de transmitere: autosomal recesiv, rareori sporadic.Debut: prima decadã de viaţã.Tablou clinic- tulburãrile de sensibilitate sunt pe primul plan. Se caracterizeazã printr-o

pierdere a sensibilitãţilor termo-algice concomitent cu o diminuare marcatã a simţurilor tactil şi profund. În ordinea descrescândã a frecvenţei, afectarea sensibilitãþii se constatã la nivelul membrelor, a trunchiului şi a capului.

- tulburãrile trofice sunt frecvente şi constau în ulceraþii atone, amputaţii ale falangelor, mutilarea buzelor şi a limbii.

- tulburãrile motorii sunt discrete, nesemnificative.Examinãrile paracliniceExamenul electroneurografic- EMG relevã modificãri de tip neurogen- ENG - se constatã absenţa VCS (produsã de reacţia de degenerescenţã a fibrelor

senzitive). VCM este normalã sau uşor diminuatã.Examenul morfopatologic evidenþiazã dispariţia la nivelul nervilor periferici a

fibrelor mielinizate subţiri şi a celor groase. La fibrele nervoase izolate s-a evidenţiat o demielinizare segmentalã, fãrã apariţia bulbilor de ceapã.

18.2.3. Polineuropatia ereditarã senzitiv-autonomã tip III (PESA III)

Sinonime: sindromul Riley-Day, disautonomia familialã, HSAN III.Mod de transmitere: autosomal recesiv.Debut: antenatal, fapt care explicã hipotrofia fetalã. Apariţia simptomatologiei se

constatã imediat dupã naştere.

Tablou clinic- tulburãrile de sensibilitate care apar constau într-o analgezie aproape completã

şi tulburãri marcate ale sensibilitãţii termice. Simþul tactil şi sensibilitatea profundã nu sunt afectate.

- tulburãrile trofice sunt rare. Nu apar mutilãri.- tulburãrile sistemului nervos vegetetiv constau în lacrimaţie defectuasã (copiii

plâng fãrã lacrimi), hipersecreţie sudoralã şi salivarã, hipermotilitate gastro-intestinalã.- alte semne neurologice: ROT abolite, nistagmus, incoordonare a mişcãrilor.Examinãri paracliniceExamenul electroneurofiziologic- EMG - modificãri de tip neurogen.- ENG - valorile VCN sunt uşor diminuate.Examenul morfopatologic. Se evidenţiazã demielinizãri la nivelul cortexului, a

trunchiului cerebral şi a cerebelului. La nivel medular se constatã o pierdere neuronalã în ganglionii rahidieni posteriori, ganglionii vegetativi şi o rarefiere a axonilor medulari, în special a tractului Lissauer. Fibrele mielinice subţiri de la nivelul nervilor periferici sunt mult diminuate ca numãr.

18.2.4. Polineuropatia ereditarã senzitiv-autonomã tip IV (PESA IV)

Sinonime: neuropatia senzitivã congenitalã, sindromul Swanson.Mod de transmitere: autosomal recesiv.Debut: antenatal. Simptomatologia este prezentã imediat dupã naştere.Tablou clinic- tulburãri de sensibilitate - caracterizate prin analgezie şi afectarea marcatã a

sensibilitãţii termice. Sensibiliatea tactilã şi profundã sunt nemodificate.- tulburãri vegetative - anhidroza este caracteristicã şi se datoreazã lipsei de

stimulare a glandelor sudoripare datoritã afectãrii sistemului nervos vegetativ.Afecţiunea se diferenţiazã de PESA tip III prin discreþia tulburãrilor

neurovegetative, prezenţa de papile fungiforme pe limbã, întârziere în dezvoltarea intelectualã, absenþa semnelor motorii patologice. Uneori pot fi afectaţi unii nervi cranieni (în special trigemenul). Adesea apare o retardare mintalã.

Examinãri paracliniceexamenul morfopatologic - diminuarea neuronilor senzitivi din ganglionii

spinali, a axonilor din rãdãcinile posterioare, absenţa tractului Lissauer şi o atrofie a tractului spinal al nervului trigemen.

18.2.5. Polineuropatia ereditarã senzitiv-autonomã tip V (PESA V)

Sinonime: HSAN V.Mod de transmitere: nu se cunoaşte.Debut: vîrsta de debut nu se cunoaşte.Tablou clinic- analgezie şi tulburãri de transpiraţie.- sensibilitatea tactilã şi ROT sunt prezente.

Examenul morfopatologic: afectarea aproape în întregime a fibrelor de calibru mic (A-delta).

BIBLIOGRAFIE1.Campbell AMG. Hereditary sensory neuropathy. In: Diseases of nerves. Vinken

PJ, Bruyn GW eds. North Holland Publishing Co. Amsterdam. 1970:180-186.2.Kunze K. Lehrbuch der neurologie. Thieme Verlag. Stuttgart. 1992:190-195.3.Şerbu AM, Popescu M. Neuropatii senzitive ereditare. În: Neuropatii periferice.

Asgian B, Stamatoiu I red. Edit. Medicalã. Bucureºti. 1984:372-275.

POLINEUROPATIA DIABETICÃ

Dr. med. Marcel PereanuSecþia Clinicã Neurologie IISpitalul Clinic Judeþean Sibiu

Polineuropatia diabeticã (PD) reprezintã o afectare metabolicã a sistemului nervos periferic, ea reprezentând aproximativ 30% din toate polineuropatiile.

Frecvenþa diferã foarte mult în funcþie de criteriile utilizate în diagnosticarea sa. Adams ºi Victor(1) considerã cã aproximativ 15% dintre pacienþii cu diabet zaharat au atât semne cât ºi simptome clinice de polineuropatie, frecvenþa acesteia crescând la 50% dacã se ia în considerare ºi întârzierea vitezei de conducere nervoasã (formele subclinice). Frecvenþa polineuropatiilor variazã ºi în funcþie de vârstã, aceastã afecþiune fiind mai frecventã la bolnavii diabetici în etate de peste 50 de ani, neobiºnuitã la cei sub 30 de ani ºi rarã în copilãrie. O importanţã deosebitã în apariþia PD o reprezintã ºi durata bolii de bazã, prevalenþa afecþiunii nervoase variind de la 7,5% în momentul diagnosticãrii diabetului zaharat, la aproximativ 50% cu 25 de ani mai târziu.

Etiopatogenie. Mecanismul intim de producere al PD nu este încã bine cunoscut. Afectarea senzitivo-motorie distalã, simetricã, se datoreazã cel mai probabil unei tulburãri metabolice produse de hiperglicemie, cu afectarea în diferite grade a unor sisteme enzimatice la nivelul celulei nervoase. În alte forme de PD (mononeuropatie, neuropatie multiplã), care apar mai frecvent la vârsta adultã, mecanismul cel mai frecvent de producere al bolii pare sã fie reprezentat de factorii vasculari sub forma unor tulburãri ale circulaþiei sanguine cu apariþia de infarcte la nivelul vasa nervorum, care au ca rezultat producerea unei ischemii la nivelul fasciculelor nervoase (3).

Semne clinice. Existã mai multe forme de manifestare ale PD. Kunze (3) propune urmãtoarea clasificare a acestei afecţiuni:

1. Forme simetrice.- neuropatia distalã predominant senzitivã (pseudotabesul diabetic, forma

hiperalgicã);- neuropatia senzitivomotorie predominant distalã;- neuropatia autonomã.2. Forme asimetrice.- mononeuropatia (incusiv nervii cranieni);- neuropatia multiplã;- amiotrofia diabeticã.

3. Alte forme.- mielopatia- forme subclinice.1. Formele simetrice apar în diabetul zaharat tip I ºi II. În tipul I acestea se

manifestã mai frecvent la vârsta mijlocie ºi se coreleazã din punct de vedere statistic cu durata diabetului ºi cu microangiopatia. Diabetul zaharat de tip II produce PD la o vârstã mai înaintatã, determinã o tendinþã spre macroangiopatie ºi semnele clinice sunt predominante la nivelul distal al membrelor inferioare.

Polineuropatiile simetrice prezintã de obicei în stadiile iniþiale tulburãri de sensibilitate, reprezentate prin simptome subiective (dureri cu caracter predominant nocturn, rest less feet syndrome º.a.) ºi semne obiective (diminuarea sensibilitãþii superficiale sub formã de hipoestezie “în ºosete” ºi “în mãnuºi”). Afectarea sensibilitãþii profunde produce tulburãri ale simþului vibrator ºi, uneori, ale simþului mioartrokinetic cu afectarea, pânã la dispariþie, a reflexelor osteotendinoase achiliene. Uneori sensibilitatea profundã este mult mai afectatã decât cea superficialã, fapt ce produce disocierea de tip tabetic a sensibilitãþii (pseudotabesul diabetic).

Parezele ºi atrofiile musculare apar doar în stadiile mai tardive. Ele se evidenþiazã de obicei la nivelul extremitãþilor inferioare ºi cuprind de obicei extensorii degetelor ºi cei ai piciorului (3).

Neuropatia autonomã cuprinde disfuncþie pupilarã ºi lacrimalã, afectarea transpiraþiei ºi a reflexelor cardiovasculare, diaree nocturnã, atonie a tractului gastrointestinal ºi a vezicii urinare, impotenþã sexualã, hipotensiune posturalã, edeme, ulceraþii ºi osteoartropatie (“piciorul diabetic”). Neuropatia autonomã apare foarte rar ca prim simptom al polineuropatiei diabetice. Este evidenþiatã în special la diabeticii tineri.

2. Formele asimetrice ale PD cuprind mononeuropatiile ºi mononeuropatiile multiple (mononeuropatia multiplex).

Aceste forme se manifestã frecvent la nivelul nervilor cranieni ºi cuprind îndeosebi nervii oculomotori (oftalmoplegia diabeticã). Cel mai adesea este afectat nervul oculomotor comun, urmat de oculomotorul extern, facial trochlear ºi trigemen.

La nivelul extremitãþilor este adesea afectat nervul cutanat femural lateral, cu apariþia meralgiei parestezice. Sunt de asemenea interesaþi nervii femural ºi sciatic.

Ca ºi amiotrofie diabeticã Kunze (3) descrie parestezii ºi atrofii la nivelul musculaturii coapsei (muºchii cvadriceps, iliopsoas, adductori) fãrã tulburãri mari de sensibilitate obiectivã sau subiectivã, dar cu diminuarea sau abolirea reflexului osteotendinos rotulian.

3. Alte forme. Se discutã din ce în ce mai frecvent despre formele subclinice ale polineuropatiei diabetice, la care nu se pun în evidenþã simptome subiective sau semne obiective de polineuropatie. Diagnosticul se pune doar prin metode electrofiziologice (electromiografice ºi electroneurografice). Aceste forme subclinice reprezintã stadii timpurii ale polineuropatiilor manifestate clinic. Dupã instalarea unui tratament antidiabetic adecvat ele sunt rapid reversibile, fapt constatat prin normalizarea vitezelor de conducere nervoasã.

Examinãri de laborator.- electromiografia (EMG) relevã semne de denervare cu prezenþa în repaus a

potenþialelor de fibrilaþie ºi a undelor lente pozitive. La contracþia muscularã maximã apare un traseu intermediar (uneori chiar simplu) de mai micã amplitudine.

- electroneurografia (ENG) pune în evidenþã o diminuare a vitezelor de conducere motorii ºi senzitive. Metoda are o importanþã deosebitã în evidenþierea formelor subclinice ale afecþiunii.

- puncþia lombarã relevã o uºoarã creºtere a albuminorahiei. Faptul se datoreazã unei afectãri generalizate a sistemului vascular cu creºterea permeabilitãþii la nivelul membranei hemato-nervoase. Glicorahia este crescutã în 75% din cazuri (4).

Diagnosticul diferenþial.- mieloza funicularã poate fi luatã în considerare atunci când apare combinaþia

dintre paralizia flascã, areflexie ºi tulburarea sensibilitãþii profunde. Apar frecvent semne piramidale. Aceastã afecþiune nu produce însã amiotrofii sau modificãri lichidiene (5).

- tabesul dorsal trebuie diferenþiat în special în formele cu tulburãri pupilare, atrofie opticã sau afectãri ale sensibilitãþii profunde. În caz de dubii se efectuiazã testul VDRL în ser sau lichidul cefalorahidian.

- polineuropatia paraneoplazicã apare de obicei în a doua jumãtate a vieþiiºi are o evoluþie cronicã progresivã.

Evoluþie. PD poate sã aparã în oricare stadiu al diabetului zaharat, chiar ºi în cel timpuriu. Nu existã o corelaþie doveditã între apariþia PD ºi durata sau gravitatea tulburãrilor metabolice. În tipul distal aceastã afecþiune se dezvoltã în mod progresiv, atinge punctul culminant în câteva luni ºi se recupereazã lent, adesea nesatisfãcãtor (nu în totalitate). Tipul proximal are o evoluþie subacutã, adesea în pusee, ºi are tendinþa la remisiune dupã o duratã de câteva luni. Nu apar recidive.

Prognostic. În polineuropatia senzitivã distalã, simetricã, prognosticul este incert, însã în celelalte forme clinice îmbunãtãþirea simptomatologiei ºi chiar recuperarea poate fi produsã într-o perioadã de luni sau chiar ani de zile (1).

Tratament. Singura metodã terapeuticã eficientã o constituie menþinerea glicemiei în limite normale, deoarece s-a dovedit cã existã o corelaþie între afecþiunea nervoasã perifericã ºi reglarea inadecvatã a diabetului. Acest punct de vedere este susþinut de faptul cã un control strict al glicemiei, prin intermediul administrãrii i.v.de insulinã, poate sã reducã semnificativ simptomele dureroase ale polineuropatiei. Unii autori au obþinut succese terapeutice prin administrarea de albrestatin, un inhibitor de aldozoreductazã. Injectarea acestui medicament pe cale i.v. pentru o perioadã de 5 zile, a dus la ameliorarea fatigabilitãþii, a simptomelor dureroase ºi chiar la îmbunãtãþirea vitezelor de conducere nervoasã (1).

Pentru tratamentul acuzelor dureroase se poate utiliza carbamazepina, cel mai eficient în preparate retard, în doze de 300-800 mg/zi, uneori amitriptilina per os.

Regenerarea nervoasã pare sã fie îmbunãtãþitã prin utilizarea preparatelor de acid alfa-liponic (Thioctacid) per os sau i.v. Se pot administra ºi vitamine din grupul B, în special vitamina B1 hidrosolubilã (benfotiamina). Eficienþa acestora este însã discutatã.

În toate formele de PD care prezintã ºi deficit motor se indicã gimnastica medicalã (1,2,6).

BIBLIOGRAFIE1. Adams RD, Victor M. Principles of neurology. McGraw-Hill Inc. New York.

1993:1136-1138.2. Gãucan I. Neuropatia diabeticã. Edit. Medicalã. Bucureºti. 1987:9-73.3. Kunze K. Lehrbuch der Neurologie. Thieme Verlag. Stuttgart. 1992:204-207.4. Mumenthaler M. Neurologie. Thieme Verlag. Stuttgart. 1990:322-326.

5. Poek K. Neurologie. Springer Verlag. Berlin. 1994:439-441.6. Walton J. Brain’s diseases of the nervous system. Oxford University Press.

Oxford. 1985:538-540.

POLINEUROPATIA ETILICÃ

M. Pereanu Secþia Clinicã Neurologie IISpitalul Clinic Judeþean Sibiu

RezumatAbuzul îndelungat de alcool este însoþit de alterãri în structura ºi funcþiile unor

organe ale corpului omenesc, inclusiv la nivelul sistemului nervos. Aceste afecþiuni au creat controverse privind importanþa relativã a acþiunii toxice directe a etanolului ºi a efectelor nefaste care rezultã în urma tulburãrilor nutriþionale induse de cãtre acesta. S-a dovedit în ultima perioadã cã neuropatia perifericã etilicã, consideratã mult timp ca fiind de origine pur nutriþionalã, poate fi produsã de asemenea prin acþiunea directã a etanolului sau prin efectul combinat al alcoolului ºi al deficienþelor vitaminice.

AbstractProlonged abuse of alcohol is associated with alterations in structure and

functions of a number of organs includung the nervous system. These disorders have given rise to controversy over the relative importance of a direct toxic action of ethanol and the effect of nutritional deficiencies. The alcoholic peripheral neuropathy, for long time considered of purely nutritional origin, may olso be caused by ethanol per se or by the combined effect of ethanol and vitamin deficiencies.

Polineuropatia etilicã (PE) constituie, alãturi de delirium tremens, cea mai des întâlnitã manifestare neuropsihicã produsã de alcoolismul cronic. În ordinea descrescândã a frecvenţei urmeazã sindromul amnestic-confabulator de tipul psihozei Korsakow, crizele epileptice şi encefalopatia hemoragicã Wernike. Mai rar se întâlnesc halucinoza etilicã, degenerarea cerebeloasã, sindromul Marchiafava-Bigniami ºi mielinoliza pontinã centralã.

Pe lângã numeroasele tulburãri neurologice, consumul crescut de alcool poate produce şi afectarea altor organe, ducând la apariţia steatozei hepatice, cirozei, eroziunilor mucoasei gastrice, pancreatitei, anemiei megaloblastice, cardiomiopatiei congestive, ş.a.

Frecvenţã. PE este întâlnitã, dupã diverşi autori, între 12,6% ºi 33% din totalul polineuropatiilor (3). Afecţiunea se întâlneşte cel mai adesea la grupa de vârstã cuprinsã între 40 şi 60 de ani. Urmeazã, cu aproximativ aceeaşi frecvenþã, decadele 4 şi 7. În cazuri destul de rare PE se poate constata chiar şi la vârsta de 20 de ani. Bãrbaţii sunt afectaţi mai frecvent decât femeile, în proporţie de 3:1. Trebuie menţionat însã faptul cã gravitatea bolii este mai mare la sexul feminin. Încã nu se cunoaşte în mod cert corelaţia care existã între durata şi cantitatea de alcool consumatã, pe de o parte, şi momentul de apariţie şi gravitatea afecţiunii, pe de altã parte. Este dovedit însã cã manifestãrile clinice ale PE apar dupã mai mulţi ani de consum cronic de alcool.

Etiologie şi patogenie. Alimentaþia unilateralã, bogatã în hidraţi de carbon, lipsitã cel mai adesea de vitamine şi proteine, face posibilã existenţa unor carenţe nutriţionale. Gastrita şi pancreatita care de obicei apar în etilismul cronic produc o

afectare a rezorbţiei principiilor nutritive, fapt ce are ca şi rezultat o lipsã a vitaminelor din complexul B. Mai mult, Fennelly şi col. (cit de 3) au dovedit cã alcoolicii cu simptome de PE prezintã un nivel al vitaminei B1 serice cu mult mai scãzut decât cei fãrã polineuropatie.

Este de menţionat cã aproximativ 40% dintre PE tratate cu tiaminã pe o duratã mai îndelungatã nu relevã o îmbunãtãţire a simptomatologiei. Mulţi autori nu gãsesc nici o corelaţie clinicã şi neurofiziologicã între PE şi carenţa vitaminelor B1 şi B12. Rezultã de aici o posibilã acţiune toxicã directã a alcoolului. Faptul cã degenerarea axonalã din PE se asociazã mai rar cu afectãri ale sistemului nervos central, cã leziunile axonale sunt gãsite cel mai frecvent în afecţiunile toxice, cã existã tendinţa la recuperare a PE dupã oprirea consumului de alcool, chiar şi fãrã aport suplimentar de vitamine, pune problema unei afectãri toxice preponderent directe a alcoolului şi a metaboliţilor sãi (3).

Având în vedere acţiunea patologicã a alcoolului asupra metabolismului general al organismului (creşterea acetaldehidei, lipofilia, tulburãri ale sintezei proteice) în prezent se considerã cã etiologia polineuropatiei din etilismul cronic este multifactorialã.

Asemãnãtor celorlalte polineuropatii metabolice (diabeticã, uremicã ş.a.) se pune un accent deosebit pe afectarea reversibilã a unor enzime (în special ATP-aza Na+/K+ dependentã) ca şi pe modificãrile în fluiditatea membranei datoritã modificãrilor apãrute în transportul intraneuronal de Ca++. Nu poate fi exclusã nici afectarea permeabilitãţii pentru Na+ a fibrelor mielinizate prin modificãri conformaţionale ale canalelor ionice (3,4).

Tablou clinic. PE a fost descrisã iniţial de cãtre Lettsom (1789) şi Jackson (1822). Se caracterizeazã printr-un sindrom de polineuropatie predominant senzitiv, distal, cu debut la membrele inferioare şi cu evoluţie lent progresivã. Forma subacutã de evoluţie este rareori menţionatã. Ca şi formã de debut, parapareza este şi ea descrisã, însã cu mult mai rar. Tipul de neuropatie multiplex nu corespunde tabloului clinic de PE. Dacã se constatã atingerea separatã a unora dintre nervii periferici, aceasta se datoreazã compresiunilor tronculare (nervii radial “paralysie des ivrognes”, ulnar şi peroneal comun sunt cel mai expuşi).

Debutul afecţiunii se manifestã cel mai adesea sub forma de simptome subiective, în special prin dureri spontane cu caracter de sfâşiere, mai rar sub formã lancinantã, arsurã, parestezii, senzaţii de rece sau crampe musculare.

Unul dintre semnele clinice obiective de mare importanţã pentru diagnosticul precoce al PE îl constituie afectarea simţului vibrator, fapt uşor de dovedit la examinarea cu diapazonul.

În perioada de stare se constatã diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT) achiliene. Într-un stadiu mai tardiv de evoluţie ROT rotuliene pot fi de asemenea diminuate sau abolite.

La nivelul membrelor superioare afectarea ROT se constatã foarte rar. Chiar şi în prezenţa unor atrofii ale musculaturii antebraţului sau mâinii aceste reflexe sunt, cel mai adesea, destul de bine pãstrate.

Este frecvent constatatã afectarea simţului poziţiei (mioartrokinetic) fapt ce determinã apariţia, în formele avansate, a unui tablou clinic de tip “pseudotabes alcoholica”. Tulburãrile ataxice ale mersului, care sunt evidenţiate în asemenea cazuri, se datoreazã în plus şi degenerãrii cerebeloase concomitente.

Apar de asemenea tulburãri obiective ale sensibilitãţii superficiale cu caracter ectromelic “în şosete” sau “în mãnuşi”. În formele grave se constatã o tendinţã de extindere progresivã a acestora “în patã de ulei “ spre proximal.

O particularitate a PE oconstituie sensibilitatea deosebitã la compresiune de-a lungul trunchiurilor nervoase ale membrelor inferioare. La aceasta se adaugã durerea pronunţatã la compresiune a musculaturii gambei, chiar dacã aceasta este parţial atrofiatã, precum şi a muşchilor interosoşi. Mulţi autori considerã cã aceastã sensibilitate la compresiune constituie un semn patognomonic al afecţiunii.

Într-un stadiu tardiv se constatã apariţia parezelor, care au de asemenea caracter distal şi simetric, predominând la nivelul extensorilor degetelor şi ai piciorului. Rareori se poate observa o accentuare a amiotrofiilor la nivelul muşchilor mici ai mâinii.

Deficitul motor ectromelic se poate datora şi unei miopatii alcoolice asociate. În formele acute aceasta produce dureri musculare şi tumefieri edematoase. Necroza muscularã masivã poate avea ca rezultat apariţia unei mioglobinemii şi chiar a insuficienţei renale acute. Alãturi de aceastã formã se descrie şi o miopatie alcoolicã cronicã.

Tulburãrile vegetative şi trofice apar la un numãr destul de mare de bolnavi. Cel mai frecvent se constatã hiperhidroza, tegumente marmorate, eritem, edem şi tulburãri trofice ale pielii şi unghiilor care pot sã meargã pânã la apariţia de ulceraţii atone ale plantei şi/sau ale degetelor piciorului (formele descrise de Burreau şi Barriere). Poate sã aparã de asemenea hipo- sau anhidrozã. Rareori se constatã afectarea sfincterelor anal şi vezical. A fost descrisã ºi afectarea baroreceptorilor (2,3).

Atingerea nervilor cranieni este rarã, ea fiind evidenţiatã în 3-15% din cazuri. Cel mai adesea se menţioneazã anomalii pupilare (anizocorie, diminuarea reflexului fotomotor). Se observã de asemenea apariţia unei nevrite optice retrobulbare şi chiar a unei atrofii a nervului optic. Pareza nervilor oculomotori apare constant în encefalopatia Wernike. Rareori sunt descrise paralizii ale nervilor facial, trigemen, vag şi hipoglos.

Este de menţionat faptul cã dupã încetarea consumului de alcool, în decurs de cîteva sãptãmâni, se observã adesea o îmbunãtãţire spontanã a afecţiunii care poate fi evidenţiatã chiar şi în cele mai avansate forme de PE.

Examenul morfopatologic relevã date extrem de divergente. În timp ce o parte din autori considerã PE ca o afectare axonalã, alţii o privesc ca pe o demielinizare. Examinãrile efectuate cu microscopul electronic au evidenţiat atât o afectare primarã a tecii de mielinã cu remielinizare incompletã, cât şi o leziune axonalã primarã. Procesul degenerativ poate cuprinde retrograd rãdãcinile posterioare şi anterioare, în unele cazuri observându-se chiar şi o degenerare a cordoanelor posterioare.

Asemãnãtor altor polineuropatii metabolice modificãrile morfologice descrise anterior constituie de fapt o degenerare axonalã primarã cu demielinizare secundarã. Încidenţa mai mare şi degenerarea fibrelor nervoase mai severã distal decât proximal este interpretatã în favoarea conceptului prin care PE este prezentatã ca o neuropatie de tip “dying-back” (1).

Examenul electrofiziologic.- electromiografia (EMG) relevã la investigarea cu electrod-ac, în repaus, chiar şi

în muşchii aparent neafectaţi, potenţiale de fibrilaţie şi unde lente pozitive. La contracţie muscularã maximã traseul poate fi intermediar sau chiar simplu, în funcţie de gravitatea afectãrii neuromusculare.

- electroneurografia (ENG) evidenþiazã viteze de conducere motorii şi/sau sentitive în limite normale sau uşor diminuate, aspect întâlnit frecvent în neuropatiile axonale.

Examenul electrofiziologic are o importanţã deosebitã pentru cã poate diagnostica PE încã din stadiul subclinic, înintea manifestãrii semnelor clasice ale afecţiunii. Noţiunea de neuropatie subclinicã este pur neurofiziologicã şi evidenţierea sa în stadiile precoce poate duce la prevenirea şi tratarea mai rapidã a PE (5).

Tratament. Cel mai important mijloc terapeutic îl constituie oprirea consumului de alcool, fapt ce poate ameliora, în decurs de câteva sãptãmâni, chiar şi cele mai severe forme de polineuropatie. Este de asemenea necesarã o alimentaţie cât mai bogatã şi mai diversificatã.

În general se administreazã vitamina B1 sau vitamine din complexul B, de preferinţã pe cale parenteralã din cauza coexistenţei frecvente a tulburãrilor gastrointestinale. În ultima vreme se impune tratamentul cu vitamina B1 liposolubilã (benfotiamina), aflatã în preparatul comercial MILGAMMA. Datoritã solubilitãţii sale aceasta traverseazã mai uşor bariera sânge/creier şi asigurã astfel o concentraţie intracelularã crescutã. Se administreazã oral sub formã de drajeuri (3x1/zi) sau capsule N (3x1/zi, conþine în plus piridoxina). În acuzele algice severe se poate prescrie sub forma de fiole injectabile N (efectuate strict intramuscular profund), în cantitate de 1 fiolã/zi. Dupã ameliorarea durerilor doza se reduce la 1 fiolã la 2-3 zile, dupã care urmeazã administrarea parenteralã.

Ca medicaţie adjuvantã se mai poate administra acidul alfa-lipoic, o substanþã endogenã cu rol în metabolismul glucidic. Este recomandat în special în polineuropatia diabeticã, dar dã adesea rezultate favorabile şi în PE. Preparatul comercial THIOGAMMA 600 se poate administra pe cale oralã sau, în acuze algice severe, parenteral (i.m. sau i.v.). Necesitã aportul concomitent de tiaminã. Cu scopul de a accelera procesul de regenerare al fibrelor nervoase se poate admonistra şi piracetamul, per os sau parenteral. Poate da agitaţie psihomotorie şi, în caz cã este administrat seara, chiar insomnii.

Se indicã de asemenea aplicarea unor proceduri de recuperare motorie (gimnasticã medicalã, proceduri fizioterapeutice) şi, în cazurile severe cu paraplegie flascã, o poziţionare corectã a membrelor inferioare.

BIBLIOGRAFIE1.Albers JW. Clinical neurophysiology of generalysed polyneuropathy. J Clin

Neurophysiol. 1993;10:149-166.2.Arseni C, Popoviciu L. Semiologie neurologicã. Edit. didacticã ºi pedagogicã.

Bucureºti. 1981:252.3.Klemme E, Tackmann W. Die alkoholische Polyneuropathie. Nervenheikunde.

1988;7:54-57.4.Melgaard B. Chronic encephalopathy and peripheral neuropathy associated with

alchoolism. Laegeforeningens Forlag. Kobenhavn. 1992:5-10.5.Pereanu M. Polineuropatia uremicã. Edit Univ. Lucian Blaga. Sibiu. 1997:119-

122.

POLINEUROPATIILE PARANEOPLAZICE

M. PereanuSecþia Clinicã Neurologie IISpitalul Clinic Judeþean Sibiu

REZUMAT

Polineuropatiile paraneoplazice apar la bolnavi cu orice formã de leziune malignã. Afectarea neurologicã poate constitui prima manifestare a malignizãrii sau poate sã aparã mai târziu în evoluţia bolii. Este dificil de evaluat adevãrata incidenţã neuropatiei periferice la bolnavii cu cancer din cauzã cã anomaliile electrofiziologice se constatã mai frecvent decât manifestãrile clinice. Recunoaşterea timpurie a acestor afecţiune poate duce la instituirea unui tratament eficient al sindromului paraneoplazic şi la o ameliorare potenţialã a leziunii canceroase.

ABSTRACT

Paraneoplastic polyneuropathies occur in patients with all forms of malignancy. A neurologic abnormality may be the first manifestation of malignancy or can occur late in the course of the disease. The true incidence of peripheral neuropathy in patients with cancer is difficult to determine because electrophysiologic abnormalities are more common than clinical manifestations. Early recognition can lead to effective treatment of paraneoplastic syndrome and potential cure of the underlying cancer.

Polineuropatiile paraneoplazice (PP) constau în afectarea senzitivã sau senzitivo-motorie distalã, simetricã, cu caracter evolutiv, a sistemului nervos periferic (SNP). Din punct de vedere histopatologic sunt caracterizate prin apariţia unor leziuni axonale şi/sau mielinice de tip degenerativ. Afecţiunile se datoreazã efectelor toxice, dismetabolice sau autoimune al proceselor carcinomatoase asupra SNP şi nu au nici o legãturã cu metastazarea acestora. Punerea lor în evidenţã este uneori fãcutã cu luni sau chiar ani înainte de localizarea procesului neoplazic primitiv (2,4).

Simptomele clinice caracteristice şi relaţia acestora cu tulburãrile metabolice din procesele carcinomatoase au fost descrise pentru prima datã de cãtre Auche în anul 1890. Înţelegerea mai corectã a mecanismelor patogenice care duc la apariþia PP şi interpretarea modernã a acestora a fost fãcutã datoritã efortului conjugat efectuat de cãtre numeroşi oameni de ştiinţã începând, la mijlocul acestui secol, de cãtre Denny-Brown (2,4,6,7,9).

Dupã criterii etiologice se descriu polineuropatii paracarcinomatoase (PPC) şi polineuropatii care apar în afecţiunile limfoproliferative.

1. Polineuropatiile paracarcinomatoase

Apar cel mai adesea în carcinomul bronşic urmat, în ordinea descrescândã a frecvenţei, de carcinomul mamar, gastric, de colon şi de cel cu alte localizãri (pancreas, gonade, timus ş.a.). Probabilitatea existenþei unei polineuropatii în carcinomul pulmonar este situatã între 2 şi 5 % (deşi unii autori susþin cã în carcinomul pulmonar cu celule mici [CPCM] în care se constatã o scãdere în greutate de peste 15% se poate evidenţia

întotdeauna prezenţa unei alterãri neuronale). Afectarea SNP se poate observa la 3% din bolnavii cu carcinom gastric şi la 1% din cei cu carcinom mamar sau de colon.

De obicei polineuropatia precede evidenţierea afecţiunilor neoplazice cauzatoare cu aproximativ 3-4 ani. Este foarte dificil de evaluat adevãrata incidenţã a neuropatiei periferice la bolnavii cu cancer din cauza faptului cã anomaliile electrofiziologice sunt mult mai frecvente şi mai timpuriu observate decât manifestãrile clinice (8,9).

Se descriu douã tipuri principale de PPC: senzitivã subacutã şi senzitivo-motorie.A. Polineuropatia senzitivã subacutã (PSS), descrisã iniþial de cãtre Denny-

Brown, se manifestã în stadiile timpurii prin dureri la nivelul picioarelor, urmate de apariţia de parestezii şi tulburãri de sensibilitate profundã cu evoluþie centripetã. Cu timpul sunt afectate toate modalitãţile senzitive şi se constatã apariţia unei ataxii severe. Reflexele osteotendinoase (ROT) sunt abolite. Evidenţierea unei pseudoatetoze la nivelul membrelor pledeazã pentru afectarea concomitentã a cordoanelor posterioare, în timp ce prezenţa nistagmusului, a diplopiei şi anizocoriei pentru aceea a encefalului. Rareori se descriu uşoare deficite motorii, predominant proximale, precum şi amiotrofii nesistematizate. Evoluţia este progresivã şi subacutã (de obicei dureazã pânã la 1 an). Apare cel mai frecvent în CPCM, dar şi în afecţiunile neoplazice ale sânului, ovarului, uterului, esofagului şi colonului (9,11,12).

Anatomopatologic se descriu leziuni de ganglioneuritã cu infiltrate de limfocite şi macrofage la nivelul ganglionului spinal. Acestea sunt urmate de dispariţii celulare masive la acest nivel cu degenerare secundarã a rãdãcinilor nervoase dorsale, a cordoanelor posterioare ale mãduvei spinãrii şi a nervilor periferici. La biopsia de nerv sural se constatã o afectare a axonului şi a tecii de mielinã, ca şi o proliferare a þesutului conjunctiv. Sunt lezate preferenţial fibrele senzitive bogat mielinizate, fapt ce explicã tulburãrile marcate de sensibilitate profundã şi caracterul tabetic al durerilor.(4,8,9).

Este de menţionat faptul cã PSS se asociazã adesea de leziuni de encefalomielitã de tip inflamator (2,6,7).

Din punct de vedere etiopatogenic se descrie prezenţa unui proces autoimun care produce anticorpi antineuronali (anti-Hu). Aceştia distrug în mod selectiv ganglionii rãdãcinilor posterioare, ducând la apariţia PSS (9).

Antoine şi col. (3) considerã cã anticorpii anti-Hu recunosc proteine legate de ARN-mesager care sunt exprimate atât de celulele carcinomatoase din CPCM, cât şi de neuroni (în ambele cazuri fiind specifici pentru o familie de nucleoproteine de 35-40 kDa). În ultima perioadã au fost clonate genele rãspunzãtoare de sinteza proteinelor Hu (Hu D, Hu C, Hel-N1).

Eggers (4) considerã apariţia PSS ca o faţetã din sindromul anti-Hu, boalã asociatã cu CPCM şi cu inflamaţia diseminatã a encefalului, trunchiului cerebral, mãduvei spinãrii, ganglionilor radiculari posteriori şi rãdãcinilor nervoase. În aceastã concepţie, în cazul în care manifestarea afecţiunii este restrânsã la ganglionul radicular posterior, patologia nervoasã perifericã rezultatã este pur axonalã şi are ca rezultat evidenţierea PSS.

Pe lângã acest mecanism umoral, în producerea PSS a fost descrisã şi existenţa unei agresiuni mediate celular (11).

Vincent şi col. (12) considerã cã este probabil ca celulele T infiltrative, citotoxice, sã fie responsabile de unele dintre distrucţiile celulare şi cã apariţia anticorpilor anti antigene celulare poate sã constituie doar o parte a rãspunsului imun.

Deşi este evidenţiatã de cãtre unii autori, se considerã în general cã demielinizarea nu constituie o trãsãturã caracteristicã a PSS. Punerea sa în evidenţã la examenul bioptic, fãrã evidenţierea tumorii primitive şi/sau a anticorpilor anti-Hu sugereazã de obicei varianta senzitivã a polineuropatiei demielinizantã inflamatorie cronicã (PDIC) sau o neuropatie vasculiticã (5).

Examenul electrofiziologic.- electromiografia (EMG) relevã modificãri de tip neurogen. În repaus pot sã

aparã potenţiale de fibrilaţie şi/sau unde lente pozitive. Contracţia maximã relevã de obicei un traseu intermediar.

- electroneurografia (ENG) relevã atât viteze de conducere motorii (VCM) şi senzitive (VCS) cât şi amplitudini al potenþialului de acţiune muscular compus (PAMC) în limite normale sau uşor diminuate. În PSS nu se pot obþine potenţiale de acţiune senzitive sau se observã o reducere severã a amplitudinii şi duratei lor încã din stadiile timpurii ale bolii.

Examenul LCR evidenþiazã proteinorahie crescutã, creştere a benzilor oligoclonale şi pleiocitozã (9).

B. Polineropatia senzitivo-motorie (PSM), denumitã şi polineuropatie mixtã Wyburn-Masson apare de 5 ori mai frecvent decât polineuropatia senzitivã purã (2,4,8).

PSM este împãrţitã de cãtre Mandel (9) în trei tipuri:- tipul 1 este caracterizat prin deficit motor distal, afectarea sensibilitãţii “în

ciorapi” şi “în mãnuşi”. ROT sunt abolite. Au fost descrise şi forme fruste caracterizate printr-o uşoarã afectare a sensibilitãţii obiective şi o diminuare a ROT (8).

Evoluţia este lent progresivã de la membrele inferioare spre cele superioare, într-o perioadã de timp de câteva luni. Spre deosebire de PSS au fost observate şi remisiuni spontane. Modificarea morfopatologicã esenţialã o constituie degenerarea axonalã. Examenul LCR este adesea acelular, însã nivelul proteinemiei poate fi crescut (7,9).

Studii recente se concentreazã asupra relaţiilor care existã între afecţiunea carcinomatoasã în general, PDIC şi PSM. Abe şi Sugai (1) prezintã douã cazuri de carcinom hepatocelular asociat cu PDIC, care s-au ameliorat dupã administrarea de prednisolon. Ambii pacienţi prezentau o polineuropatie senzitivo-motorie care afecta cele patru membre. LCR a evidenţiat o albuminorahie crescutã, iar studiul VCN şi biopsiile nervoase relevau aspecte de demielinizare.

- tipul 2 apare la bolnavi cu boala Hodgkin sau în limfoame maligne non-hodgkiniene şi este asemãnãtor cu sindromul Guillain-Barre. Descrierea sa este fãcutã la capitolul 2.

- tipul 3 este reprezentat de neuropatia senzitivo-motorie cu evoluţie remitent-recurentã. În cazuri rare evoluţia este lent progresivã, monofazicã. Sunt caracteristice creşterea albuminorahiei în LCR şi o uşoarã diminuare a VCN. Afecţiunea este asociatã cu seminomul testicular (9).

Morfologie şi patogenie. Schlegel şi col. (10) au subliniat existenţa în cadrul PSM a unor afectãri de tip vasculitic a vasa nervorum şi considerã cã în apariţia acestora sunt implicate şi unele complexe imune. Celulele inflamatorii înconjoarã şi infiltreazã peretele vascular, ducând la apariţia unor necroze transmurale. Aceastã angeitã paracarcinomatoasã este limitatã la vasa nervorum şi este diagnosticatã necropsic. Atât prin autopsie cât şi prin biopsie pot fi constatate degenerare wallerianã, demielinizare segmentalã primarã sau forme intermediare.

În PSM pot fi evidenţiate de asemenea afectarea celulelor ganglionare de la nivelul rãdãcinilor posterioare, coarnelor anterioare, cordoanelor posterioareşi a tractului spinocerebelos.

Electrofiziologie- EMG relevã în procesele de denervare floridã potenţiale de fibrilaţie şi unde

lente pozitive. Potenţialele de acţiune muscularã cu duratã şi amplitudine scãzute apar datoritã degenerãrii distale a axonului.

- ENG evidenþiazã VCM şi VCS normale, reduse moderat sau, în procesele demielinizante, mult reduse.

Tratamentul PPC. Terapia medicamentoasã, prin iradiere şi/sau excizia procesului neoplazic nu îmbunãtãţeşte totdeauna neuropatia. Efortul terapeutic trebuie însã înfãptuit pentru cã pe lângã ameliorãri spontane au fost descrise şi remisiuni dupã chimioterapie sau rezecţia tumorilor. În PPC efectul corticoterapiei este îndoielnic. Cu toate acestea administrarea de imunomodulatoare constituie o soluţie logicã. Entuziasmul terapeutic trebuie sã fie temperat (şi) de posibilitatea ca activitatea anticorpilor sã ţinã ascunsã evoluţia bolii canceroase, astfel cã la autopsie, în multe cazuri, nu se constatã prezenţa vreunui proces neoplazic (9,11).

2. Polineuropatiile din afecţiunile limfoproliferative

În limfoamele Hodgkin se descrie apariţia unei polineuropatii senzitivo-motorii de tip Guillain-Barre prezentând o paralizie cu evoluţie ascendentã şi simptome bulbare. În formele severe debutul afecţiunii se face prin parestezii şi dureri în extremitãţi urmate de instalarea unui deficit motor de tip paraplegic sau tetraplegic. Rareori s-a descris şi afectarea nervilor cranieni cu originea în bulb (IX, X, XI, chiar şi XII). Au fost evidenţiate şi forme fruste caracterizate printr-o uşoarã diminuare a sensibilitãţii obiective şi o scãdere şi/sau abolire a ROT. Alteori apare o polineuropatie senzitivã cu evoluţie rapidã şi afectarea preponderentã a sensibilitãţii profunde, fapt ce are ca şi consecinţã o ataxie a mersului. A fost observatã de asemenea apariţia unei neuropatii motorii subacute cu tendinţa frecventã la remisiuni spontane, ca şi cazuri de polineuropatii subacute ºşi cronice, recidivante şi remitente.

Se considerã cã 8-10 % din limfoame prezintã neuropatii periferice (10,11).Morfologie şi patogenie. Agresiunea se produce prin invadarea celulei nervoase

(neurolimfomatozã), compresiune asupra vasa nervorum cu ischemie a nervilor periferici (limfom angiotrofic) sau prin leziuni nervoase demielinizante. În boale Hodgkin se constatã cel mai adesea o imunosupresie celularã. Tabloul clinic asemãnãtor sindromului Guillain-Barre este produs prin intermediul unei agresiuni imune celulare. Totuşi este posibil ca în acest caz diminuarea imunitãþii celulare sã favorizeze o agresiune mediatã umoral asupra tecii de mielinã. În serul unor bolnavi cu limfom şi paraproteinemie a fost evidenþiatã activitatea unor anticorpi împotriva componentei lipidice a unei fracţiuni gangliozidice din compoziţia nervului (10).

Electrofiziologie.- EMG relevã în faza floridã a afecţiunilor apariţia unor potenţiale de fibrilaţie şi

unde lente pozitive.

- ENG evidenţiazã VCM este uşor scãzute pânã la moderat la 35% dintre bolnavi. Latenţele motorii distale sunt mult prelungite. Reduceri masive ale VCM se constatã doar în procesele demielinizante din limfosarcom şi în reticulosarcom.

Examenul LCR. În procesele acute şi subacute se constatã adesea o pleiocitozã limfocitarã masivã. Acest tablou este rareori descris în afecţiunile cronice. Albuminuria poate creşte pânã la 300 mg%.

Limfoamele non-Hodgkiniene prezintã adesea o polineuropatie predominant senzitivã, moderatã ca şi grad de severitate, neprogresivã. Patogenia sa este explicatã printr-o afectare neuronalã rezultatã din producerea de crioglobuline cu microangiopatie ocluzivã şi un mecanism ce implicã prezenţa anticorpilor antisulfatidã. Au fost identificate proteine monoclonale IgM de tip kappa direcţionate împotriva unor antigene antimielinice (9,11).

Polineuropatiile paraleucemice se constatã rareori şi sunt produse de infarcte nervoase şi/sau hemoragii în trunchiul nervos.

În policitemia vera pot apare polineuropatii senzitivo-motorii progresive cu creşterea albuminemiei şi uşoarã pleiocitozã. Sunt posibile remisiuni spontane. VCN normale sau uşor diminuate sunt expresia unei afectãri axonale prin ischemia vasa nervorum. În mielofibrozã a fost descris un caz de neuropatie cu parestezii, ataxia mersului şi reducerea VCN (10).

Tratament. Polineuropatiile din bolile limfoproliferative pot beneficia atât de iradieri cât şi de corticoterapie sau tratamentul cu citostatice. În formele de tip Guillain-Barre este indicatã plasmafereza. Rezultatele sunt variabile chiar dacã bolnavii sunt trataţi în primele 2-3 sãptãmâni de boalã (8).

BIBLIOGRAFIE

1.Abe K, Sugai F. Chronic inflammatory demyelinating neuropathy accompanied by carcinoma. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998;65:403-404.

2.Adams RD, Victor M. Principles of neurology. McGrow-Hill Book Co. New York. 1993:1140-1141.

3.Antoine JC, Mosnier JF; Honnorat J ºi col. Paraneoplastic demyelinating neuropathy, subacute sensory neuropathy, and anti-Hu antibodies: clinicopathological study of an autopsy case. Muscle Nerve. 1998;21:850-857.

4.Becuº T. Polineuropatii ºi poliradiculopatii paraneoplazice. În: Neuropatii periferice. Aºgian B, Stamatoiu I. eds. Edit. Medicalã. Bucureºti. 1984:336-340.

5.Eggers C, Hagel C, Pfeifer G. Anti-Hu associated neoplastic sensory neuropathy with peripheral nerve demyelination and microvasulitis. J. Neurol Sci. 1998;155:178-181.

6.Henson RA, Urich H. Peripheral malignant neuropathy associated with malignant disease. In: Diseases of nerves. Part II. Vinken PJ, Bruyn GW eds. North-Holland Publishing Co. Amsterdam. 1970:131-143.

7.Kory-Calomfirescu ªtefania, Moº Adela. Sindroame neurologice paraneoplazice. Edit. Librãriile Crican. Oradea. 1995:151-154.

8.Macovei-Patriche Marieta. Sindroame neurologice paraneoplazice. În. Tratat de neurologie. Arseni C ed. Vol II, Part II. Edit Medicalã. Bucureºti. 1980:881-883.

9.Mandel S. Paraneoplastic Syndromes. Postgrad Med. 1989;1:144-145.

10.Schlegel U, Cordt A, Tackmann W. Paraneoplastische und immunologish vermittelte polyneuropathien. Nervenheilkunde. 1988;2:62-68.

11.Stubgen JP. Neuromuscular disorder in systemic malignancy. Current Opinion in Neurology. 1996;10:371-375.

12.Vincent A, Honnorat J, Antoine JC. Autoimunity in paraneoplastic neurological disorders. J. Neuroimmunol. 1998;84:105-109.

POLINEUROPATIILE DIN PARAPROTEINEMII ŞI DISPROTEINEMII

M. PereanuSecţia Clinicã Neurologie IISpitalul Clinic Judeţean Sibiu

Polineuropatiile din paraproteinemii (PPP) şi cele din disproteinemii (PDP) constituie afecţiuni ale sistemului nervos periferic (SNP) datorate acumulãrilor excesive de imunoglobuline anormale în sânge. Ele pot fi detectate prin imunoelectroforezã sau, mai sensibil, prin testul de imunofixaţie (7).

Aceste polineuropatii se pot produce prin apariţia unei clone celulare patologice generatoare de imunoglobuline anormale calitativ însã omogene electroforetic (paraproteinemie) sau prin alterarea cantitativã a unora din componentele imunoglobulinelor normale (disproteinemie).

Atenţia acordatã acestor tipuri de polineuropatii este crescutã în ultima perioadã datoritã urmãtorilor factori:

- clarificarea mecanismelor de acţiune pentru unele gamopatii monoclonale,- o proporţie destul de mare (10%) din polineuropatiile idiopatice, apãrute odatã

cu înaintarea în vârstã, par sã fie produse de aşa-numitele gamopatii benigne,- tratamentul paraproteinemiilor deschide o cale, ce-i drept destul de modestã în

prezent, privind posibilitãţile terapeutice care pot fi acordate în aceste polineuropatii (4,6,10).

Proteinele sanguine anormale sunt de obicei monoclonale (denumite proteine M sau vârfuri M) ele fiind produse de o singurã clonã de celule plasmatice.

Aceste polineuropatii pot sã preceadã apariţia unor afecţiuni sistemice. Sunt asociate cu gamopatia monoclonalã de origine nonneoplazicã, mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, mielomul osteosclerotic, amiloidoza primarã, crioglobulinemia, limfomul non-Hodgkinian, boala Castleman şi leucemii cronice.

Etiopatogenie. Gangliozidele fac parte din glicosfingolipide şi sunt situate în membrana neuronalã unde participã la o serie de funcţii regulatorii. Ele sunt o familie de glicolipide acidice compuse dintr-un lipid (ceramid) şi un carbohidrat (lanþ oligozaharidic).

În neuropatia mediatã imun sunt implicate ca antigene atât gangliozidele complexe (GM 1, GM 2, GD 1a, GD 1b, GT 1b, GQ 1b şi LM 1) cât şi glicosfingolipidele sulfatate (sulfat-3-glucuronil paraglobozidul şi sulfatida). Distribuţia lor regionalã corespunde cu unele semne clinice. De exemplu neuropatia motorie purã este asociatã cu anticorpi împotriva GM 1 (sau epitopul carbohidrat al acestuia, Gal(B1-2)GalNAc) localizat mai frecvent pe fibrele nervoase motorii. Neuropatia senzitivã se

datoreazã GD 1b şi este caracteristicã nervilor senzitivi. Prezenþa anticorpilor anti-gangliozid GQ 1b este caracteristicã sindromului Miller-Fisher (6,11).

Gangliozidele sunt sintetizate la nivelul aparatului Golgi şi sunt transportate prin intermediul fluxului axoplasmatic rapid la nivelul axonilor pentru a fi fixate în axolemã şi la nivelul terminaþiilor sinaptice.

Alãturi de gangliozide la nivelul nervilor periferici se mai gãsesc şi alþi glicoconjugaþi cum sunt glicoproteina asociatã mielinicã (GAM) şi glicoproteinele mielinice Po şi PMP 22 (11).

GAM este un component proteic minor al nervilor, esenţialã însã pentru înþelegerea PPP. Este concentratã în membrana periaxonalã a celulelor Schwann, în special la nivelul nodulilor Ranvier, şi, aparent, acţioneazã ca o moleculã de adeziune între celulele Schwann şi axoni. Intercalarea şi acumularea anticorpilor anti GAM între plãcile dense ale mielinei altereazã cu timpul structura acesteia şi, prin declanşarea cascadei complementului, are ca rezultat apariţia neuropatiei. În patogenia afecţiunii pot fi implicate şi alte mecanisme cum ar fi depunerile de amiloid, de calciu, vasculitã ş.a. (Isoe,7).

Principala confirmare a faptului cã anticorpii antinervi (care sunt componenţi ai paraproteinemiei) sunt implicaþi în afectarea nervoasã rezultã din detecţia prin imunofluorescenţã directã a depozitelor de imunoglobulinã şi de complement la nivelul nervului (7).

MorfopatologieSe descriu douã mecanisme de afectare a fibrelor nervoase periferice:

demielinizarea segmentalã şi degenerarea axonalã.Caracteristica principalã a demielinizãrii segmentale o constituie distrugerea

primarã a mielinei. Procesul începe de obicei la nivelul nodulilor Ranvier şi a zonelor paranodale.

Degenerarea axonalã se produce prin mecanisme dismetabolice care afecteazã funcţia nervului periferic. Zonele cele mai vulnerabile sunt situate la cea mei mare distanţã de corpul celular.

În unele PPP pot fi evidenţiate ambele mecanisme, alãturi de demielinizarea axonalã punându-se în evidenþã şi semne de degenerare axonalã (11).

ElectrofiziologieConsecinţa electrofiziologicã a demielinizãrii segmentale este apariţia blocului de

conducere cu diminuarea marcatã a vitezelor de conducere nervoasã (VCN) şi creşterea latenţelor distale.

Din punct de vedere electrofiziologic în degenerarea axonalã VCN sunt normale sau uşor scãzute.

FrecvenţãSe considerã cã 1% dintre bãrbaţii în vârstã de peste 50 de ani ºi 3-5% peste 70 de

ani produc o proteinã monoclonalã. Aceasta constã dintr-un lanţ uşor al unei imunoglobuline din clasele IgG, IgM sau IgA (4).

Dupã Schlegel şi col. (10) aproximativ 1% dintre aceşti bolnavi dezvoltã dupã un interval de 5 ani mielom, macroglobulinemie sau amiloidozã.

I. GAMOPATIA MONOCLONALÃ

1. Gamopatia monoclonalã cu semnificaţie nedeterminatã

Gamopatia monoclonalã cu semnificaþie nedeterminatã (GMSN) cuprinde aproximativ 2/3 din bolnavii cu PPP. Consideratã în trecut ca benignã, se ştie astãzi cã aproximativ 20% dintre cei afectaţi urmeazã sã dezvolte o afecţiune malignã a celulelor plasmatice (de obicei mielom).

GMSN cuprinde indivizi în stare de sãnãtate relativ bunã, în general peste vârsta de 50 de ani (cel mai frecvent în decadele 6 şi 7 de viaţã). Bãrbaţii sunt atinşi în proporţie de 80% din cazuri.

Etiopatogenie. Boala se datoreazã activitãţii specifice a anticorpilor IgM kappa împotriva glicoproteinelor din structura tecii de mielinã. Geneza polineuropatiei este autoimunã şi este mediatã umoral. Rezultã o demielinizare la început focalizatã, care apoi se extinde progresiv (1).

Cea mai fecventã clasã de paraproteinã la bolnavii cu GMCN este constituitã de IgG. Se considerã însã cã IgM este mai frecventã la cei care dezvoltã neuropatia (60%), urmatã de IgG (30%) şi IgA (10%). Spre deosebire de bolnavii cu mielom multiplu sau amiloidozã, IgM ºi IgG din GMCN au în componenþa lor, aşa cum am mai menţionat, un lanþ uşor kappa (6).

Polineuropatia se datoreazã activitãþii specifice a anticorpolor IgM kappa împotriva glicoproteinelor din structura tecii de mielinã. Geneza polineuropatiei este autoimunã şi este mediatã umoral. Rezultã o demielinizare la început focalizatã, care apoi se extinde progresiv.

În aproximativ 20-40% din bolnavii cu GMSN se pot evidenţia semne clinice şi electrofiziologice de neuropatie axonalã purã (1, 4).

Semne clinice. La debutul acestui tip de polineuropatie se constatã mai întâi apariţia de simptome senzitive subiective (parestezii la nivelul picioarelor, amorţeli, înţepãturi, disestezii, dureri lancinante). Progresiv, cu evoluţie subacutã, apar tulburãri de sensibilitate obiectivã cu distribuþie simetricã şi ectromelicã (hipoestezie tactilã, mioartrokineticã şi vibratorie). Aceasta se datoreazã faptului cã fibrele mielinice groase sunt afectate cel mai frecvent. Adesea se constatã apariþia unui tremor intenţional, a unei ataxii (accentuatã la închiderea ochilor) şi a unui semn Romberg pozitiv, apãrute ca expresie a unei afectãri concomitente a cordoanelor posterioare.

Cu timpul polineuropatia devine senzitivomotorie, cu fatigabilitate a muşchilor piciorului şi chiar amiotrofii în stadiile avansate.

Un numãr mic de bolnavi poate prezenta o afectare motorie purã, foarte asemãnãtoare cu boala neuronului motor periferic (9,10).

Au fost descrise paralizii recurente de nervi cranieni (5,10).Cu un succes relativ pânã în prezent, a fost încercatã efectuarea de corelaţii între

tipul de imunoglobulinã sericã (IgM, IgG sau IgA) şi caracteristicile clinico-electrofiziologice ale neuropatiei. La bolnavii cu afecţiune de tip IgM ar predomina tremorul, pierderea sensibilitãţii şi ataxia, alãturi de semne electrofiziologice de demielinizare. Acest tip rãspunde mai slab la tratamentul cu imunomodulatoare (10).

GMSN se distinge de mielom prin absenţa semnelor clinice ale acestuia şi prin conþinutul mai scãzut de paraproteinã (de obicei între 0,75-1,5 g/dl de ser, dar nu mai mult de 3 g/dl).

Electrofiziologie.

- electromiografia (EMG) relevã în repaus potenţiale de fibrilaţie, unde lente pozitive şi/sau descãrcãri repetitive complexe. În neuropatiile pur motorii pot sã aparã şi fasciculaţii, ca semn de afectare a neuronului motor periferic. La contracţia maximã traseul este intermediar sau, în cazurile mai severe, simplu. Potenţialele de unitate motorie sunt crescute ca amplitudine şi duratã (4).

- electroneurografia (ENG) pune în evidenþã viteze de conducere nervoasã (VCN) mult diminuate (au fost citate chiar viteze de 3 m/s) ca expresie a unui marcat proces de demielinizare. Potenţialele evocate motorii şi senzitive sunt reduse ca amplitudine şi crescute ca duratã, chiar şi la intensitãţi mari de stimulare. În plus se constatã scãderea vitezei de conducere şi a latenþei undei F şi se poate evidenţia existenţa unui bloc de conducere, cu scãderea mai mare de 20% a amplitudinii “peak to peak” între stimularea proximalã şi cea distalã (4,9,10).

Morfopatologie. Biopsia de nerv sural relevã semnele unui afecţiuni demielinizante cronice, paranodalã ºi segmentalã, aspecte de remielinizare, formaţiuni “în bulb de ceapã” şi chiar o dispariţie a fibrelor mielinice. Microscopia cu imunofluorescenþã evidenţiazã depozite de imunoglobuline pe şi în teaca de mielinã. Aceastã biopsie este consideratã ca necesarã pentru a se exclude prezenţa unui depozit de amiloid.

În neuropatia motorie purã se constatã la autopsie o degenerescenþã retrogradã a celulelor din cornul anterior sub forma unei cromatolize centrale. La nivelul nervilor periferici se evidenţiazã o fragmentare a mielinei. În nervul sural apar semnele unei neuropatii mixte, predominent axonale, cu depunere de proteine monoclonale intra- ºi perivascular (9,10).

Examenul LCR. Se constatã o creştere a proteinorahiei (uşoarã, pânã la moderat), a fracţiunii imunoglobulinice a proteinelor monoclonale şi prezenţa benzilor oligo- sau monoclonale la electroforeza în gel de agarozã.

Tratament. Polineuropatia din gamopatia IgG prezintã adesea remisiuni spontane.

La peste 1/3 dintre bolnavii cu gamopatie IgG şi IgA simptomele neurologice se îmbunãtãţesc dupã în interval de zile sau sãptãmâni de la administrarea intravenoasã a unor doze mari de imunoglobulinã (0,4 g/kg greutate, zilnic, pentru 5 zile). Rezultate favorabile se obţin de asemenea dupã plasmaferezã (un total de 220 ml/kg, în 4 sau 5 şedinţe). Metoda este indicatã în special atunci când se reliefeazã o activitate crescutã a anticorpilor asupra ţesutului nervos, evidenþiatã printr-o evoluţie rapidã a simptomatologiei. Chiar dacã efectul este trecãtor, se constatã o ameliorare a neuropatiei paralel cu scãderea nivelului gamaglobulinelor în sânge. Este singura metodã terapeuticã a cãrei eficienţã a fost doveditã în studiile controlate (10).

Se indicã de asemenea tratamentul cu corticosteroizi (Prednison, 100 mg/zi) singur sau, cel mai adesea, în combinaţie cu imunosupresoare (Azatioprinã, Ciclofosfamidã, Clorambucil, Melfalan).

Un tratament alternativ îl constituie imunoadsorbþia, o tehnicã relativ simplã, în care IgG şi complexele imune sunt îndepãrtate prin trecerea sângelui bolnavului printr-o coloanã de plastic care conţine proteinã stafilococicã legatã covalent.

Aceste metode terapeutice produc în general o ameliorare tranzitorie şi necesitã repetarea lor la un interval de câteva luni, în funcţie de starea clinicã a bolnavului. Dacã unul dintre ele este ineficient, se pot încerca celelalte (9).

În gamopatia IgM nu este de aşteptat apariþia unei remisiuni spontane a polineuropatiei progresive cronice. Deşi sunt mai refractare la tratament, se indicã aplicarea aceloraşi metode terapeutice. Ciclofosfamida şi clorambucilul se adaugã în doze suficient de mari pentru a produce o diminuare a cantitãţii de proteinã M. În general se indicã efectuarea unei plasmafereze lunare asociatã cu ciclofosfamidã administratã per os sau intravenos.

Într-un studiu experimental au fost raportate efecte benefice dupã administrarea de interferon alfa (9).

În cadrul GMSN poate sã aparã o afecţiune deosebitã denumitã neuropatie motorie multifocalã. Este evidenţiatã cel mai frecvent la bãrbatul de vârstã mijlocie. Se datoreazã unor nivele crescute de anticorpi IgM direcţionaţi împotriva gangliozidului GM 1, situat pe suprafaþa membranelor de mielinã. Paraproteina circulantã este mai adesea monoclonalã (în 20% din cazuri poate fi totuºş policlonalã).

Afecţiunea este caracterizatã printr-o evoluþie lent progresivã, nedureroasã, asimetricã sau limitatã la un singur membru. Nu apar tulburãri senzitive, iar ROT sunt normale sau diminuate. La prima vedere acest sindrom se aseamãnã cu scleroza lateralã amiotroficã (crampe musculare, amiotrofie regionalã, fasciculaţii) însã nu apar semne de afectare a neuronului motor central (ROT vii, spasticitate, semnul lui Babinski pozitiv, dizartrie). Trãsãtura caracteristicã este reprezentatã de blocul de conducere electric situat la nivelul segmentelor mijlociu sau proximal al neuronilor motori, alãturi de viteze de conducere senzitive (VCS) normale la nivelul aceloraşi nervi. Explicaţia plauzibilã pentru acest bloc de conducere o constituie evidenţierea depozitelor de anticorpi legaţi de GM 1 în zona nodurilor Ranvier. Administrarea de imunoglobulinã este eficientã la aproximativ 20% dintre bolnavi. Dozele trebuiesc însã repetate. În cazul bolnavilor care prezintã recãderi sau nu rãspund la tratament este necesarã administrarea de ciclofosfamidã (9).

2. Mielomul multiplu

Mielomul multiplu (MM) constã într-o producere malignã de celule plasmatice care infiltreazã osteolitic (rareori osteosclerotic) þesutul osos. Aceste celule înlocuiesc mãduva osoasã, infiltreazã osul şi alte ţesuturi şi produc proteinele anormale.

Etiopatogenie. Proteinele monoclonale aparþin în 50% din cazuri IgG, în 20% IgA şi rareori celorlalte clase de imunglobuline. Nu a fost încã doveditã agresiunea proteinelor monoclonale asupra tecii de mielinã. Mai degrabã se produce o lezare axonalã fie printr-o afectare metabolicã sau toxicã a neuronului, fie prin transportul retrograd al unei proteine patologice de la terminaţia nervoasã spre corpul celular cu întreruperea transportului axonal normal (10).

Proteina anormalã este evidenţiatã în serul bolnavilor în aproximativ 80% din cazuri. În celelalte 20%, deşi componenta M nu este detectabilã în ser, electroforeza din concentratul de urinã evidenţiazã prezenţa proteinei monoclonale Bence Jones.

Mumenthaler (7) considerã cã depozitele de amiloid observate uneori la nivelul interstiţiilor nervilor periferici nu au rol patogenic. Dupã pãrerea sa şi a lui Radu (8) un rol mult mai important este jucat de imunoglobuline, care reacţioneazã cu porţiuni din compoziţia nervilor (de exemplu cu GAM).

Afecţiunea apare în decada a 5-a de viaţã, în special la bãrbaţi (75% din cazuri).

Complicaţiile neurologice sunt reprezentate de compresiunea mãduvei spinãrii şi a rãdãcinilor nervoase prin prãbuşirea corpurilor vertebrale sau prin depozite extradurale de mielom, paralizii de nervi cranieni şi neuropatii periferice.

Afectarea SNP constituie o caracteristicã dominantã doar la 10% dintre bolnavi şi ea precede de obicei evidenţierea discraziei sanguine cu un interval de pânã la 2 ani. În formele cu MM de tip osteolitic, mai frecvente, polineuropatia este descrisã în 3-15% din cazuri, chiar 38% dacã se iau în considerare şi semnele electroneurofiziologice. Invers, când se constatã existenţa unei polineuropatii în cadrul unui MM, acesta este în 50% din cazuri de tip osteosclerotic (8,10).

Semnele clinice constau în apariţia progresivã (timp de sãptãmâni) a unor disestezii cu caracter ectromelic, urmate de instalarea semnelor caracteristice ale unei polineuropatii senzitivo-motorii, rareori pur senzitivã. Uneori debutul afecţiunii poate fi constatat la membrele superioare.

Diagnosticul de MM se pune, pe lângã examenul clinic, pe aspectele radiologice extrem de sugestive, pe datele imunologice evidenþiate la electroforezã (componenta M) şi pe cele hematologice (7).

Electrofiziologie.- EMG relevã, atât în repaus cât şi la contracţia maximã, aspecte de tip neurogen.- ENG relevã semne de neuropatie axonalã. VCM poate fi diminuatã de la uşor la

sever, uneori chiar în lipsa semnelor de boalã (neuropatie subclinicã). În cazuri rare, nu s-a putut observa nici potenţialul evocat motor. În polineuropatia de tip senzutiv sau senzitivo-motor, potenţialele evocate adesea nu pot fi puse în evidenţã. În MM de tip osteosclerotic, VCN sunt de obicei mult scãzute (8).

Morfopatologie. Biopsia de nerv sural relevã dispariþii axonale, reducerea densitãţii axonale, dispariţii ale fibrelor de toate diametrele şi numai rareori aspecte de demielinizare (secundarã) şi remielinizare (7).

În 30% din cazuri se constatã depozite de amiloid sau de celule mielomatoase (8,10).

În ganglionii spinali au fost evidenţiate leziuni celulare degenerative, unii neuroni fiind înlocuiţi cu noduli Nageotte. La nivelul mãduvei se constatã o cromatolizã a neuronilor motori, secundarã degenerãrii axonilor, şi chiar leziuni ale cordoanelor posterioare (8).

Examenul LCR. Se constatã adesea o creştere a proteinonorahiei. La electroforezã sau imunoelectroforezã apar benzi dense în zona beta- sau gamaglobulinelor, care corespund imunologic cu fracţiunea IgM.

Tratament. Îndepãrtarea paraproteinei prin plasmaferezã nu are efect terapeutic evidenţiabil asupra polineuropatiei (10).

3. Macroglobulinemia Waldenstrom

Sinonime: imunocitomul limfoplasmocitoid, macroglobulinemia primarã (5).Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) face parte din categoria limfoamelor

non-Hodgkiniene. Clonele de celule limfocitoide degenerate malign situate la nivelul mãduvei osoase şi a nodulilor limfatici produc macroglobulina IgM-19S (IgM-kappa), asemãnãtoare cu IgM care apar în GMCN, din care MW poate deriva (9,10).

Etiopatogenie. Cauzele care determinã producerea afecþiunii sunt extrem de heterogene. Pot fi puse în discuţie:

- tulburãrile microcirculatorii datorate hipervâscozitãţii plasmatice, cu fenomene de “sludging” al eritrocitelor,

- compresia, prin depozitele de amoloid,- acumulãrile de IgM la nivelul tecii de mielinã pot determina tulburãri

ultrastructurale în membrana bazalã,- poate fi discutatã şi o acţiune competitivã a proceselor neoplazice asupra

sistemului nervos prin creşterea necesarului de cocarboxilazã (5,8,10,12).Semnele clinice generale sunt reprezentate de fatigabilitate, hepatosplenomegalie,

creşterea în volum a nodulilor limfatici, tulburãri vizuale, encefalopatie. VSH prezintã valori extrem de ridicate.

Complicaţiile neurologice sunt prezente la aproximativ 25% dintre bolnavi. O proporţie semnificativã dintre aceştia prezintã o stare hipervâscozitate manifestatã printr-o încetinire difuzã a circulaţiei retiniene şi cerebrale (sindrom Bing-Neel) fapt ce produce stãri tranzitorii de confuzie, comã, accidente vasculare cerebrale ischemice şi, frecvent, polineuropatie (1).

Simptomatologia neurologicã poate precede cu pânã la 12 ani apariţia semnelor clinice caracteristice. Polineuropatia poate fi constatatã la aproximativ 25% dintre bolnavii cu MW. La început se constatã apariţia unor parestezii şi dureri localizate distal “în mãnuşi” sau “în ciorapi” urmate de instalarea unei polineuropatii senzitivomotorii lent progresive. Pot sã aparã iniţial crampe musculare extrem de dureroase.

Cu timpul apar diminuarea forţei musculare şi amiotrofii la nivelul picioarelor urmate, dupã câteva luni, de instalarea unui deficit motor distal la membrele superioare. Fenomenele paretice, la început asimetrice, pot evolua pânã la instalarea tetraplegiei.

S-a descris apariþia unei ataxii, a unui sindrom de coadã de cal şi a unui sindrom de nervi cranieni (facial, cohlear).

Au fost publicate şi cazuri cu debut acut al simptomatologiei nervoase periferice, care pot simula un sindrom Guillain-Barre (1,5,8,9).

Electrofiziologie.- EMG relevã aspecte de tip neurogen.- ENG evidenţiazã VCM cu valori foarte scãzute (în cazurile tipice, la care se

constatã demielinizare), uşor reduse sau normale. În polineuropatiile senzitivo-motorii avansate nu se pot evidenţia adesea potenţiale evocate.

Morfopatologie. Biopsia de nerv sural relevã semnele unei demielinizãri primare cu degenerare axonalã secundarã. Rareori apar semne de inflamaţie (infiltrate celulare mononucleare în peri- şi endoneurium) sau depozite de proteine (8,9).

Examenul LCR. Proteinorahia este de obicei mult crescutã. Numãrul celulelor este normal.

Tratament. Plasmafereza este utilã în diminuarea progresiunii neuropatiei.Unii autori au raportat succese, deşi neconvingãtoare, cu prednison, melfalan şi în

special cu clorambucil.

4. Mielomul osteosclerotic

Sinonime: sindromul POEMS, sindromul Crow-Fukase, sindromul Takatsuki (Adams,2,3).

Mielomul osteosclerotic (MO) constituie o discrazie rarã a celulelor plasmatice caracterizatã printr-o plasmocitozã multiplã sau unicã ce se manifestã ca leziuni sclerotice ale mãduvei osoase. Apare mai frecvent în Japonia. Sindromul POEMS a fost decris pentru prima datã în anul 1980 de cãtre Bardwick şi col. MO constituie 3-5% din mieloame. Dintre bolnavii cu MO, 85% prezintã polineuropatie.

Etiopatogenie. Proteina M (de obicei IgG sau IgA) este prezentã în 90% din cazuri, iar lanţul uşor este aproape întotdeauna din subtipul lambda. Afectarea nervoasã se datoreazã depozitelor constituite din aceste lanţuri uşoare la nivelul endoneuriumului. S-a descris chiar existenţa unei corelaţii între abundenţa depozitelor de imunoglobuline şi severitatea neuropatiei (Adams, 2).

Au fost implicate de asemenea citokinele proinflamatorii, cum este de exemplu factorul necrozant tumoral (3,10).

Semnele clinice generale sunt constituite de sindromul POEMS, denumire ce constituie un acronim al principalelor semne ale bolii (polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, vârf M şi modificãri cutanate). Simpomele cutanate constau în hiperpigmentare şi cianozã (3,7).

Tabel . Frecvenþa simptomelor clinice în sindromul POEMS (în procente, dupã Dressnandt)________________________________________________________________________

Polineuropatie 100Hiperpigmentare 90Organomegalie 80Proteinã M 70Amenore. Impotenţã 70Limfadenopatie 70Mielom 60Edem papilar 60Ascitã. Exudat pleural 50Striaþii albe ale unghiilor 50Diabet zaharat 30Hipotiroidism 10

________________________________________________________________________

Din punct de vedere neurologic se constatã apariţia unei polineuropatii lent progresive, distalã, simetricã, de tip senzitivomotor. Amiotrofiile şi deficitul motor predominã faţã de afectarea senzitivã, de obicei mai discretã (3).

Electrofiziologie. Apar semne de demielinizare cu scãderea marcatã a VCN.Morfopatologie. Se constatã depuneri de paraproteine la nivelul endoneurium-

ului, demielinizare marcatã, rareori degenerare axonalã, cu sau fãrã semne inflamatorii.Biopsia de nerv sural relevã o rarefiere a neuronilor bogat mielinizaţi, cu

diametrul crescut, şi o afectare a tecii de mielinã. La nivelul tecilor nervoase au fost descrise uneori depuneri de proteine cu lanţuri uşoare sau amiloid (3).

Examenul LCR evidenþiazã o proteinorahie crescutã, adesea peste 10 mg/dl.

Tratament. Polineuropatia se poate stabiliza şi chiar îmbunãtãţi prin rezecţia leziunilor medulare osoase (care sunt solitare). Sunt utile de asemenea iradierile focalizate şi chimioterapia. Se descrie o îmbunãtãţire semnificativã a simptomatologiei dupã administrarea de prednison, în dozã iniţialã de 1 mg/kg corp, urmatã de 0,5 mg/kg corp. Au fost descrise efecte favorabile dupã tamoxifen. Asemãnãtor cu polineuropatia din MM, plasmafereza este de obicei lipsitã de efect terapeutic (3).

5. Amiloidoza

Amiloidozele se împart în primare şi secundare (ultimele apar în MM, colagenoze şi procese inflamatorii cronice). Cele primare se subîmpart la rândul lor în amiloidozã ereditarã şi amiloidozã sistemicã primarã (non familialã).

Etiopatogenie. Polineuropatia din amiloidozã (PA) se datoreazã unui efect toxic direct al amiloidului, unei compresiuni la nivelul endoneuriumului sau a tecii de mielinã şi/sau unei insuficienţe vasculare secundare. Sindromul de tunel carpian este frecvent (25%) şi se datoreazã depunerilor de amiloid la nivelul retinaculului flexorilor.

Amiloidoza sistemicã primarã este mai des întâlnitã. Se caracterizeazã prin prezenţa în serul şi/sau urina a 90% dintre bolnavi a unui vârf M. Acesta constã în IgG sau IgA cu lanţ uşor lambda (poate fi constituit însã şi numai din lanţul uşor).

Unii autori considerã cã în patogenia semnelor nervoase periferice sunt implicaţi patru factori: vasoconstricţia, hipervâscozitatea sanguinã, tromboza peretelui vascular şi hemoragia. Aceştia sunt de obicei intricaţi şi contribuie în proporţie variatã la ischemia vasa nervorum, cu efecte demielinizante (relevate în stadiile precoce prin modificarea liniei interperiodice).

Lãrgirea liniei interperiodice pare sã se datoreazã unei acumulãri de proteinã anormalã şi este consideratã ca “marker” al procesului invaziv, determinat imunologic, care precede demielinizarea (8).

Semnele clinice generale sunt reprezentate de scãderea în greutate, afectãri cardiace (cardiomiopatie, insuficienţã cardiacã congestivã), renale (sindrom nefrotic) şi intestinale (hepato-splenomegalie, malabsorbţie, macroglosie ) rezultate prin depunerea de amiloid. Acestea pot conduce la deces în 3-5 ani.

SNP este afectat în 15% din amiloidoze, în special la bãrbaţii maturi, şi constau iniþial în amorţeli la nivelul piciorului. Simptomele caracteristice sunt însã reprezentate de arsuri, dureri lancinante şi o pierdere a sensibilitãţii termoalgice de tip disociat, cu caracter ectromelic. Aceste simptome se datoreazã afectãrii fibrelor senzitive cu diametrul scãzut.

Este caracteristicã afectarea sistemului nervos autonom, reprezentatã prin hipotensiune ortostaticã, diaree (datã şi de infiltrarea peretelui intestinal), impotenţã, disfuncţie sfincterianã vezicalã.

Electrofiziologie. EMG şi ENG relevã semnele unei polineuropatii senzitivo-motorii de tip axonal.

Morfopatologie. Biopsia de nerv sural relevã în 90% din cazuri degenerare axonalã şi evidenţiazã depozitele de amiloid. Acestea pot fi observate şi la nivelul mãduvei osoase (50%), ţesutului grãsos abdominal (70%) şi al mucoasei rectale (80%).

Tratament. Combinarea malfalanului cu prednisonul poate prelungi, într-un numãr mic de cazuri, supravieţuirea pe o duratã de câţiva ani. Acest tratament are însã un

efect extrem de limitat asupra PA. La un numãr redus de bolnavi, studiaţi doar de-a lungul unui an, transplantarea celulelor suşe autoloage a îmbunãtãţit sau stabilizat simptomatologia (9).

6. Crioglobulinemia

Crioglobulinele sunt imunogloguline patologice (de obice IgG sau IgM) care precipitã la frig (+4oC) şi se redizolvã la cald (+37oC). Este important de menţionat faptul cã pentru detectarea lor este necesar ca transportul sângelui pentru laborator sã fie fãcut într-o baie de apã caldã.

Etiopatogenie. Crioglobulinele apar cel mai frecvent ca afecţiuni secundare, produse de cãtre discrazii ale celulelor plasmatice (MM, MW), infecţii cronice sau colagenoze. Se descriu şi crioglobulinemii esenþiale. Constau în componente monoclonale IgG, IgM sau mixte (IgG şi IgM). Precipitarea la rece survine numai în prezenþa ambelor fracţiuni.

Se constatã alterãri ale endoteliului vascular care pot merge pânã la obliterarea vasa nervorum produsã prin hemaglutinare şi gelificare dupã expunerea la frig. Acestea pot fi rãspunzãtoare de o parte din modificãrile constatate la nivelul nervilor periferici. Mulţi autori considerã cã polineuropatia din crioglobulinemii reprezintã de fapt o confluenţã a unor mononeuropatii incomplete apãrute la nivelul a numeroase fascicule nervoase (7,9,12).

Ropper şi col. (9) împart imunoglobulinele care determinã apariţăia bolii în monoclonale, monoclonale şi policlonale (crioglobulinemia esenþialã mixtã), sau policlonale. Neuropatia este mai frecventã la bolnavii cu crioglobulinemie esenţialã mixtã, tipul neasociat cu boli limfoproliferative (1).

Semnele clinice generale sunt reprezentate de hepato-splenomegalie, purpurã, artralgii, ulceraþii ale picioarelor, fenomene Raynaud.

Afectarea SNP, menţionatã în 7% din cazuri, este reprezentatã prin apariţia (dupã expunerea la frig) a unor dureri cu caracter ectromelic. Uneori polineuropatia apare pentru câteva zile şi se remite rapid. Progresiv se constatã semnele unei polineuropatii senzitive sau senzitivomotorii, care este de obicei combinatã cu mononeuropatii (de exemplu cãderea piciorului cu stepaj, sau a mâinii “în gât de lebãdã”). Fenomenele nervoase periferice apar de obicei în teritoriul de distribuţie al modificãrilor vasculare. La 1/3 din bolnavi debutul poate fi acut, sub formã de mononeuropatie multiplã. S-au descris şi forme de afectare a SNC manifestatã prin apariţia unor semne de ataxie într-o polineuropatie pur motorie (1,7,10).

Electrofiziologie.- EMG relevã în repaus potenţiale de fibrilaţie şi/sau unde lente pozitive. La

contracţie maximã se constatã scãderea numãrului de unitãţi motorii (traseu intermediar sau chiar simplu).

- ENG evidenţiazã VCN normale sau uşor diminuate. Adesea nu pot fi obţinute potenţialele evocate senzitive.

Morfopatologie. La biopsia de nerv sural se constatã degenerescenţã axonalã, vasculitã şi infiltraţii inflamatorii. La nivelul vaselor epineurale apar infiltrate celulare mononucleare. Vasele mici sunt ocuzionate prin intermediul şesutului conjunctiv. A fost descrisã şi o agresiune a crioglobulinelor asupra capilarelor endoneurale. Schlegel şi col.

(10) considerã cã este posibil ca aceste crioglobuline sã contribuie la formarea complexelor imune care activeazã sistemul complement şi produc vasculitã. Aceasta la rândul ei determinã apariţia de leziuni axonale.

La microscopia electronicã au fost descrise uneori semnele unei agresiuni imunologice a crioglobulinelor asupra tecii de mielinã. Rareori se constatã reacţii din partea celulelor Schwann cu formare, limitatã, a unor “bulbi de ceapã” (8).

Examenul LCR. În LCR pot fi crescute proteinorahia şi fracţiunea IgG din LCR. Numãrul celulelor este în limite normale.

Tratament. Cea mai eficientã metodã terapeuticã este reprezentatã, fãrã îndoialã, de evitarea expunerii la frig. Au fost utilizate, cu succes variabil în stabilizarea polineuropatiei, corticosteroizii, ciclofosfamida şi plasmafereza. Administrarea de interferon alfa s-a dovedit a fi promiţãtoare în cazurile asociate cu hepatita C. Trebuie menţionat cã nici unul dintre mijloacele terapeutice menþionate nu a fost studiat sistematic pânã în prezent.

7. Alte afecţiuni

În limfomul non-Hodgkinian, boala Castleman, adenopatia de hipersensibilitate şi leucemia cronicã au fost observate, alãturi de paraproteine, simptomele catacteristice unor polineuropatii subacute sau cronice (Drake,4).

Etiopatogenie. Nu se cunoaşte cu certitudine dacã polineuropatia este strict legatã de paraproteinemie sau reprezintã un tip diferit de afectare paraneoplazicã. În producerea afecţiunii sunt implicate paraproteinele de tip IgM sau IgG.

Semnele clinice generale sunt reprezentate de limfadenopatie, fatigabilitate, slãbire în greutate, sindrom POEMS.

Afectarea SNP produce o polineuropatie pur senzitivã, pur motorie, senzitivomotorie sau sau chiar boala neuronului motor. Poate de asemenea simula polineuropatia demielinizantã inflamatorie cronicã (PDIC) sau sindromul Guillain-Barre.

Drake şi col (4) au descris în leucemia limfociticã cronicã asociatã cu paraproteinemie apariţia unui tablou de polineuropatie demielinizantã inflamatorie acutã (PDIA) care din punct de vedere clinic prezenta un deficit motor distal al membrelor inferioare, iar examinãrile electrofiziologice şi biopsia de nerv sural relevau un tablou de demielinizare.

Electrofiziologie.EMG şi ENG relevã semne de afectare de tip axonal.Morfopatologie. Biopsia de nerv sural pune în evidenţã semne de degenerare

axonalã. Rareori apar semne de infiltraţie limfomatoasã.Tratament. Se poate încerca plasmafereza, administrarea de prednison şi, în caz

de limfoame, chimiterapia. Au fost obţinute rezultate favorabile dupã administrarea combinatã de clorambucil şi prednisolon (Drake, 4).

II. GAMOPATIA POLICLONALÃ

Denumitã şi hipergamaglobulinemie difuzã constituie o disproteinemie care se asociazã frecvent cu polineuropatiile cronice (neuropatia hipertroficã cronicã) sau cu

paralizii recurente de nervi cranieni, fãrã ca afecţiunea care stã la baza acestora sã fie demonstrabilã.

Apare într-un grup heterogen de afecţiuni cum ar fi bolile hepatice, artrita reumatoidã, boli maligne, afectãri ale ţesutului conjunctiv şi boli inflamatorii cronice.

Rezumat

Polineuropatiile paraproteinemice constituie afecþiuni ale SNP care sunt datorate acumulãrilor excesive de imunglobulinã la nivel sanguin. Aceasta are ca rezultat producerea câtorva sindroame neurologice distincte ºi uneori pot indica apariþia unei discrazii a celulelor plasmatice. Atât polineuropatiile cât ºi unele dintre afecþiunile sistemice evidenþiate de cãtre acestea pot beneficia, cel puþin parþial, de tratament, fapt ce relevã necesitatea utilizãrii electroforezei sau a testelor de imunofixaþie în evaluarea ori cãrei polineuropatii de origine necunoscutã.

Abstract

Paraproteinemic polyneuropathies represent a number of common disorders of the peripheral nervous system which are close connected with the presence of excesive amounts of of an abnormal immunoglobulin in the blood. Several distinctive neurologic syndromes occur among the paraproteinemic neuropathies, and sometimes they may indicate a plasma-cell discrasia or a related disease. The polyneuropathies and some of the revealed systemic disorders are at least partially treatable, underscoring the need for immunoelectrophoresis or the more sensitive immunofixation test in the evaluation of any unexplaned polyneuropathy.

BIBLIOGRAFIE

1.Adams RD, Victor M. Principles of neurology. McGrow-Hill Co. New York. 1997:1335-1337.

2. Adams RD, Said G. Ultrastructural caracterisation of the M protein of patients with POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:809-812.

3.Boullerne AI, Ellie E, Demotes-Mainard J, Petry KG. Raised antibody titre against conjugated S-nitrocysteine in IgM paraproteinaemic peripheral neuropathy: possible role of nitric oxide in pathogenesis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:202-203.

4. Drake WM, Monson GP, Trainer PJ ºi col. Acute polyneuropathy with chronic lymfocytic leukaemia and paraproteinaemia: response to chlorambucil and prednisolone. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:564-565.

5.Dressnandt M, Naher-Noe M, Drosner M ºi col. Das POEMS Syndrom: Ein Beitrag zur Differential diagnose der Polyneuropathie. Der Nervenarzt. 1993;64:258-263.

6.Gorson KC, Ropper AH. Axonal neuropathy associated with monoclonal neuropathy of undetermined significance. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:163-168.

7. Isoe K, Urakami K, Shoji M ºi col. Intracranial calcification with IgG lambda M-proteinaemia: a case report. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:561-563.

8.Macovei-Patriche M. Manifestãri neurologice în bolile interne. În: Tratat de neurologie. Vol. II. Part II. Arseni C red. Edit. Medicalã. Bucureºti. 1980:863-865.

9.Martyn CN, Hughes RAC. Epidemiology of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:310-318.

10.Mumenthaler M. Neurologie. Georg Thieme Verlag. Stuttgart. 1990:327-328.11.Radu H. Neuropatiile din disproteinemii ºi paraproteinemii. În: Tratat de

neurologie. Vol. III. Part II. Arseni C. red. Edit. Medicalã. Bucureºti. 1980:1638-1642.12.Ropper AH, Gorson KC. Neuropathies associated with paraproteinemia. New

Engl J Med1998;338:1601-1607.

13.Schlegel U, Cordt A, Tackmann W. Paraneoplastische und immunologhisch vermittelte Polyneuropathien. Nervenheilkunde. 1988;7:60-62.

14.Stek AG. Gangliosides and autoimmune neuropathies: classification and clinical aspects of autoimmune neuropathies. J Neurol Neurosurg Psycychiatry. 1994;57:S26-S28.

15.Waitsuk P, Asgian B. Polineuropatii în boli neurologice. În: Neuropatii periferice. Stamatoiu I, Asgian B. red. Edit. Medicalã. Bucureºti. 1984:347-348.

POLINEUROPATIILE DIN COLAGENOZE ŞI VASCULITE

M. PereanuSecţia Clinicã Neurologie IISpitalul Clinic Judeţean Sibiu

Polineuropatiile din colagenoze (PC) ºi cele din vasculite (PV) sunt produse, cu puþine excepþii, de o angeitã a vasa nervorum. Atunci când existã un surplus de antigene în organism se poate ajunge la apariþia de complexe imune solubile care se pot lega de lamina elastica a arterelor sau de membrana bazalã a venelor. La acest nivel ele activeazã complementul ºi atrag leucocitele polimorfonucleare care elibereazã enzime proteolitice, afectând astfel structura vaselor (5).

Mumenthaler (4) considerã cã lezarea sistemului nervos periferic în colagenoze ºi vasculite se manifestã la început prin tabloul clinic al unei mononeuropatii multiple. Afecþiunea se produce prin apariþia de leziuni ischemice la nivelul unui trunchi nervos. Prin sumarea acestora în timp ºi spaþiu rezultã tabloul clinic de polineuropatie.

Vasculitele sistemice sunt responsabile de producerea a 30% din toate cazurile de mononeuropatie multiplã. În aceastã categorie sunt cuprinse poliarterita nodoasã, sindromul Churg-Strauss, lupusul eritematos diseminat, granulomatoza Wegener, poliartrita cronicã evolutivã precum ºi alte arterite necrozante. Trebuie menþionat faptul cã arterita vaselor mici este de asemenea implicatã în patogenia mononeuropatiilor multiple din boala Lyme ºi SIDA (1).

1. Poliarterita nodoasã

Sinonime: periarterita nodoasã.

Poliarterita nodoasã (PAN) constã într-o necrozã inflamatorie a arterelor ºi arteriolelor la nivelul întregului organism. Aproximativ 75% din cazurile de PAN autopsiate relevã afectarea arterelor nutritive mici care se distribuie nervilor periferici. Simptome clinice de polineuropatie apar cu mult mai rar, la jumãtate din numãrul acestora (5).

Etiopatogenie. Pe baza exudaþiei fibrinoase, afectãrii tunicii medii a micilor artere ºi arteriole ºi a infiltraþiei de tip inflamator a peretelui vascular se produc tromboze ale vaselor sangine care au ca rezultat producerea de leziuni ischemice la nivelul trunchiului nervos (4).

Semnele clinice generale constau în febrã, slãbire în greutate, artralgii, hipertensiune arterialã, afectare gastrointestinalã (colici abdominale), renalã (glomerulonefritã), cardiacã, hematicã (anemie) º.a. Plãmânii sunt de obicei evitaþi fapt ce constituie, în stadiile iniþiale, un argument de bazã în distingerea PAN de angeita granulomatoasã Churg-Strauss. În aproximativ 50% din cazurile de PAN Antigenul HBs poate fi pozitiv (1,5,7).

Afectarea SNP. În 50-60% din PAN se poate constata apariþia unei polineuropatii senzitivomotorii distale sau a unei neuropatii multiple. Ultima formã este mai frecventã ºi poate avea o distribuþie mai mult sau mai puþin simetricã, ca rezultat al acumulãrii unor infarcte nervoase mici apãrute simultan, care pot simula o polineuropatie.

Debutul neuropatiei este de obicei acut, în teritoriul distal al membrelor inferioare cu parestezii ºi dureri, care pot avea uneori chiar un caracter cauzalgic. Apariþia unei ischialgii intense poate constitui, de exemplu, prima manifestare a PAN.

Dupã ore sau zile de la debut se instaleazã un deficit motor ºi/sau senzitiv strict în teritoriul nervului afectat. Acesta poate consta în apariþia unei cãderi asimetrice ale piciorului sau mâinii. Cei mai afectaþi sunt nervii sciatic popliteu intern (SPI) ºi median, mai rar nervii cubital, radial ºi sciatic politeu extern (SPE). Asocierea simultanã sau în timp a mai multor deficite nervoase izolate conduce la tabloul clinic de mononeuropatie multiplã.

Pot fi afectaþi atât nervii spinali cât ºi cei cranieni într-o distribuþie atât de aleatorie încât se considerã cã nu existã douã cazuri identice(1,2,5,7).Se descrie uneori apariþia unui sindrom Cogan (vertij, surditate, keratoconjuctivitã) ca ºi a unor radiculite izolate sau multiple de tip Guillain-Barre.

Polimiozita se poate situa uneori pe primul plan al simptomatologiei (1,3,7).Electrofiziologie.- electromiografia (EMG) prezintã în repaus ºi la contracþia maximã trasee de tip

neurogen. Aceste modificãri pot fi uneori observate ºi la nivelul muºchilor care nu sunt afectaþi clinic (5).

- electroneurografia (ENG) evidenþiazã viteze de conducere nervoasã (VCN) normale sau moderat scãzute, ca expresie a unui proces de degenerare axonalã.

Morfopatologie.- biopsia muscularã efectuatã aproape de punctul motor, astfel încât sã cuprindã ºi

ramificaþii nervoase, relevã inflamaþie perivascularã, necrozã fibrinoidã a pereþilor vaselor sanguine ºi ocluzii vasculare.

- biopsia de nerv sural pune în evidenþã semne de arteritã epineuralã necrotizantã a vasa nervorum. Constituie matoda de diagnostic de primã alegere în diagnosticarea bolii de bazã (5).

Tratament. constã în administrarea de prednison (100 mg iniþial sau 1 mg/kg corp/zi) ºi ciclofosfamidã sau azatioprinã (2 mg/kg corp/zi). În cazurile grave poate fi utilã administrarea de metotrexat. Se descriu remisiuni spontane sau dupã administrarea de tratament, însã multe din aceste cazuri au o evoluþie fatalã. Deficitul motor ºi cel senzitiv de obicei persistã chiar ºi atunci când afectarea sistemicã este adusã sub control.

2. Sindromul Churg-Strauss

Sinonime: angeita alergicã ºi granulomatoasã.Etiopatogenie. Boala se caracterizeazã printr-o eozinofilie marcatã cu apariþia la

nivelul diferitelor organe a unor infiltrate eozinofile. În pereþii vasa nervorum acestea au ca efect apariþia de vasculite necrotizante. Apar autoanticorpi citoplasmatici antineutrofili (c-ANCA) de acelaºi tip cu cei întâlniþi în granulomatoza Wegener.

Semnele clinice generale constau în afectãri ale aparatului respirator (rinita alergicã, astm bronºic tardiv) ºi tegumentelor (noduli subcutanaþi). Examinãrile sanguine de laborator evidenþiazã creºterea eozinofilelor ºi a IgE.

Afectarea SNP se constatã la 60-75% dintre bolnavii cu sindrom Churg-Strauss ºi apare în special în decadele 5 ºi 6. Ea constã în mononeuropatie simplã sau polineuropatie senzitivomotorie progresivã. Acestea pot sã preceadã apariþia manifestãrilor sistemice. Alteori neuropatia poate sã aparã în context febril, cu scãdere în greutate, sub forma de mononeuropatie acutã, extrem de dureroasã.

Electrofiziologie.- EMG ºi ENG relevã semnele unei neuropatii de tip degenerativ.Morfopatologie.- biopsia de nerv sural evidenþiazã aspecte de vasculitã la nivelul vasa nervorum.Examenul LCR. Este în limite normale. Imun electroforeza poate prezenta o

creºtere a IgE.Se descrie uneori sindromul eozinofilic idiopatic care este compus dintr-un grup

heterogen de afecþiuni caracterizate printr-o eozinofilie persistentã ºi masivã, însoþitã de infiltraþii la nivelul a numeroase organe. Neuropatia apare la 50% dintre bolnavi sub forma unei afecþiuni senzitivomotorii dureroase cu afectare axonalã sau a unei mononevrite multiple. Aspectul morfopatologic este de infiltrare a nervului cu eozinofile ºi mai puþin acela de vasculitã. Semnele clinice se datoreazã infiltrãrii cu eozinofile “per se” sau unei ipotetice afectãri tisulare directe prin intermediul celulelor eozinofilice (1).

Tratament. Constã în administrarea unor doze mari de corticosteroizi. În cazurile cazurile cu evoluþie acutã sau în cele refractare se administreazã azatioprinã, clorambucil sau ciclofosfamidã. A fost aplicatã, cu bune rezultate, plasafereza (1,5).

3. Lupusul eritematos diseminat

Lupusul eritematos diseminat (LED) constã într-o afecþiune generalizatã a þesutului conjunctiv la nivelul întregului organism, cu exacerbãri acute ºi remisiuni, care apar în special la femei (85% din cazuri) sub vârsta de 40 de ani (2).

Etiopatogenie. Polineuropatia din LED se produce prin afectarea peretelui vascular (în special a endoteliului) datoritã acumulãrii de complexe autoimune. Aceste modificãri nu reprezintã o vasculitã în adevãratul sens al cuvântului. Nu apare o necrozã

fibrinoidã tipicã, aºa cum se observã în encefalopatia hipertensivã, ºi nici nu se constatã infiltraþie celularã. În 98% din cazuri sunt prezenþi anticorpi anti ADN (5).

Semne clinice generale. LED se manifestã prin febrã, slãbire în greutate, afectare articularã (artralgii, tumefiere), cutanatã (erupþie “în fluture” la nivelul feþei, edem angioneurotic, purpurã, sângerãri, urticarie), renalã (tablouri nefritice sau nefrotice, acute sau cronice), cardiovascularã (endocarditã Liebmann-Sacks, miocarditã, pericarditã), pulmonarã (pneumonie, pleurezie), tulburãri psihice (chiar de intensitate psihoticã, accentuate uneori de corticoterapie), hepatosplenomegalie ºi limfadenopatie.

La nivelul sângelui se constatã leucopenie cu eozinopenie, anemie, trombocitopenie, prezenþa celulelor LE (Hard-Graves), hipergamaglobulinemie. RBW poate fi adesea fals pozitiv (3,7).

Afectarea SNP se constatã la 10% din bolnavi, mai frecvent sub formã de mononeuropatie multiplã ºi mai rar ca polineuropatie senzitivomotorie distalã simetricã. Ultima apare în stadiile mai avansate ale bolii, este la început predominant senzitivã, ºi poate progresa în decurs de zile sau sãptãmâni de la membrele inferioare la cele superioare asemãnãtor unui sindrom Guillain-Barre.

În alte forme deficitul motor ºi areflexia osteotendinoasã sunt mai pronunþate decât afectarea senzitivã. Se descriu ºi tablouri clinice progresive sau cu remisiuni care pot fi cu greu deosebite de polineuropatia demielinizantã inflamatorie cronicã (PDIC).

Pot fi interesaþi ºi nervii cranieni, în special nervii oculomotori (ptozã palpebralã, strabism, diplopie), facial, vestibular, lingual ºi trigemen (3,7).

Au fost menþionate ºi unele cazuri cu afectãri ale sistemului nervos vegetativ.Prinderea muscularã se manifestã ca polimiozitã, dermatomiozitã, uneori chiar tablouri miasteniforme.

Electrofiziologie.- EMG ºi ENG relevã semne de neuropatie de tip axonal. În caz de afectare

muscularã, EMG poate fi de tip miogen.Morfopatologie.- biopsia de nerv sural evidenþiazã semne de afectare vascularã care constau într-

o îngroºare a endoteliului ºi infiltrat inflamator mononuclear în jurul vaselor mici. La nivelul fibrelor nervoase au fost descrise în special aspecte de degenerare axonalã. Mai rar se constatã demielinizare cronicã sau degenerescenþa celulelor din ganglionii spinali.

În nervii periferici a fost descrisã prezenþa unei substanþe amorfe, asemãnãtoare cu corpii hematoxilinici (3,7).

Examenul LCR relevã adesea o creºtere a proteinorahiei, ca semn de afectare a rãdãcinilor nervoase. Uneori poate sã aparã o uºoarã pleiocitozã predominant limfocitarã.

Imunoelectroforeza efectuatã în LCR (ºi în ser) poate evidenþia adesea o creºtere a IgG (3,5).

Tratament. Administrarea de cortizon poate sã precipite ºi sã agraveze deficitul motor, crizele comiþiale sau psihoza. În alte cazuri însã administrarea de steroizi pare sã îmbunãtãþeascã manifestãrile neurologice (1).

4. Granulomatoza Wegener

Sinonime: vasculita granulomatoasã necrotizantã.

Granulomatoza Wegener constituie o afecþiune rarã de cauzã necunoscutã care apare mai frecvent la bãrbaþii adulþi (în proporþie de 2/1 faþã de femei). Constã într-o afectare granulomatoasã necrotizantã subacutã a tractului respirator superior ºi inferior, urmatã de apariþia unei glomerulonefrite necrotizante ºi de vasculitã sistemicã.

Sindromul a fost descris în 1931de cãtre Klinger. În 1936 Wegener delimiteazã aceastã afecþiune de alte periartrite ºi granulomatoze. Watson prezintã pentru prima datã, în anul 1958, complicaþiile neurologice periferice caracteristice ale bolii.

Etiopatogenie. Vasculita afecteazã atât arterele mici cât ºi venele, cu apariþia unei necroze fibrinoide la nivelul pereþilor ºi o infiltraþie cu neutrofile ºi histiocite. A fost pusã în evidenþã existenþa în sânge a anticorpilor citoplasmatici de tip granular (c-ANCA). Aceºtia apar ºi în granulomatoza limfomatoidã ºi în boala Churg-Strauss, însã prezintã o mare specificitate pentru boala Wegener. Prezenþa lor ajutã la diferenþierea granulomatozei Wegener de carcinom, cordom, sarcoidozã ºi zona zoster. Evidenþierea anticorpilor citoplasmatici antineutrofili de tip perinuclear (p-ANCA) este mai puþin specificã ºi poate fi observatã în unele afecþiuni autoimune (1).

Semnele clinice generale constau în leziuni destructive care încep la nivelul sinusurilor paranazale, nas, gurã, laringe, plãmân. Necroza granulomatoasã se extinde lent la urechea medie ºi baza craniului. Leziunile sunt unice sau multiple, nodulare sau cavitare. La radiografia toracicã granuloamele pulmonare apar circumscrise, multiple, de dimensiuni variate ºi adesea cu excavãri. În câteva sãptãmâni se ajunge la stadiul de arteritã generalizatã cu interesare predominant renalã.

Afectarea SNP apare târziu în evoluþia bolii, la aproximativ 50% din cazuri, ºi constau în douã forme:

- neuropatia perifericã (20-30%) se manifestã ca polineuropatie ºi/sau mononeuropatie multiplã. Afectãrile nervoase periferice sunt iniþial dureroase ºi incomplete în distribuþie, urmate de instalatea rapidã a unor amorþeli, parestezii ºi deficit motor în zone variate ale membrelor. Deficitul senzitivomotor cuprinde cele patru extremitãþi atât proximal cât ºi distal. Tulburãrile senzitive obiective sunt distale “în mãnuºi” sau “în ciorapi”. Afectarea motorie constã în cãdere bilateralã a picioarelor ºi/sau a mâinilor. ROT sunt abolite (2,6).

- neuropatia multiplã de nervi cranieni, care se datoreazã extinderii ºi afectãrii directe prin intermediul granuloamelor sinusale ºi nazale (pentru nervii cranieni superiori: optic, oculomotori, acusticovestibular, facial, trigemen) precum ºi a celor faringiene (nervii cranieni cu origine bulbarã). Afecþiunea este mai frecvent unilateralã (1,2,4,5).

În cazuri destul de rare se constatã existenþa unei polimiozite (3).Electrofiziologie.- EMG ºi ENG relevã semne de neuropatie de tip degenerativ.Morfopatologie.- biopsia muscularã evidenþiazã o angeitã necrozantã.Examenul LCR este în limite normale. Imunoelectroforeza în ser ºi LCR indicã o

creºtere a IgA ºi a IgG (5).Tratament. În aceastã afecþiune, altãdatã cu un prognostic infaust, au fost

obþinute rezultate spectaculoase dupã administrarea de ciclofosfamidã, clorambucil sau azatioprinã. Administrarea ciclofosfamidei pe cale oralã în doze de 1-2 mg/kg corp/zi îmbunãtãþeºte evoluþia bolii în 90-95% din cazuri. În formele acute, împreunã cu

medicamentale imunosupresive, se administreazã steroizi cu acþiune rapidã de tip prednison (50-75 mg/zi, în dozã unicã).

5. Poliartrita cronicã evolutivã

Sinonime: artrita reumatoidã, poliartrita cronicã primarã.Poliartrita cronicã evolutivã (PCE) constituie o afecþiune inflamatorie cronicã cu

interesarea structurilor articulare, a þesuturilor mezenchimale ºi a unor viscere, cu implicarea severã a elementelor vasculare ºi conjunctive.

Etiopatogenie. Afectarea nervilor periferici se poate face prin compresiune (datoritã îngroºãrii tendoanelor ºi a modificãrilor articulare distructive) sau prin necrozã ischemicã acutã ºi demielinizare a unuia sau mai multor nervi. Arterita este de tip fibrinoid. La nivelul peretelui vascular pot fi evidenþiate imunoglobuline.

Semnele clinice generale constau în artrite tumefiate ºi dureroase, cu redoare articularã matinalã, situate în general în articulaþiile mici (interfalangiene, metacarpofalangiene, cubito-carpiene, genunchi). În evoluþie se instaleazã retracþii tendinoase ºi deformãri articulare cu limitarea miºcãrilor.

Afectarea SNP se constatã la 1-5% din bolnavi. Se descriu în principal douã forme de polineuropatie:

- forma senzitivomotorie asimetricã subacutã sau acutã. Semnele clinice sunt iniþial senzitive, apoi mixte. Cele senzitive sunt reprezentate prin dureri spontane, la compresiunea muscularã ºi presiunea pe trunchiurile nervoase. Sunt afectaþi mai frecvent nervii median (sindromul de tunel carpian), digitali, SPE ºi SPI. Neuropatiile sunt de origine ischemicã, dar ºi compresivã (entrapment) la nivelul trecerii prin spaþiile fibroconjunctive înguste (nervul SPE sub capul peroneului, nervul SPI în canalul retromaleolar) prin edem dar ºi direct de cãtre procesul reumatiod. Compresiunea se poate produce de asemenea la nivel periarticular prin tumefierea fibroasã a elementelor fibroconjunctive ºi prin dislocaþii osoase sau articulare.

Afectarea rãdãcinilor nervoase se poate face prin compresiunea exercitatã de modificãrile vertebrale ºi de cãtre articulaþiile intervertebrale (7).

- forma predominant senzitivã, progresivã, simetricã, distalã. Nu se constatã semne de angeitã. Sunt formate în cea mai mare parte din neuropatii digitale cu tulburãri de sensibilitate ale unui deget sau chiar ale unei jumãtãþi de deget. Se produc prin îngustarea lumenului sau obstruarea unei artere digitale.

Pallis ºi Scott (cit. de Glaser, 2) împart afectarea SNC din PCE în 5 tipuri: primele douã cuprind neuropatia membrelor superioare (troncularã ºi digitalã), celelalte douã neuropatia membrelor inferioare (de asemenea troncularã ºi digitalã). Tipul 5 corespunde polineuropatiei senzitivomotorii distale a celor patru membre.

Electrofiziologie.- EMG relevã semnele unei denervari. Acestea se pot observa ºi în muºchii aparent

neafectaþi.- ENG poate evidenþia scãderea timpurie ºi masivã a VCS.Tratament. Se pot administra corticoizi, însã cu atenþie, pentru cã dozele de

prednison trebuie reduse foarte încet. În tratamentul polineuropatiei se poate asocia azatioprina, în cantitate de 100-150 mg/zi.

6. Alte arterite necrozante

Boala Behcet. Constã într-o vasculitã recurentã, cronicã, care implicã vasele mici. Clasic se caracterizeazã prin triada: iridocilclitã recidivantã, ulceraþii orale ºi genitale. În prezent este consideratã ca afecþiune sistemicã cu o paletã mai largã de manifestãri clinice generale care includ eritemul nodos, tromboflebita, poliartrita, colita ulceroasã ºi manifestãri nervoase de tip meningitic sau encefalitic.

Afectarea SNP este rarã. Se decrie afecarea nervilor cranieni (în special nervul abducens). Puncþia lombarã poate evidenþia o creºtere a celulelor în LCR. Tratamentul constã în administrarea de corticoizi ºi/sau imunosupresoare (1).

Arterita temporalã (boala Horton). Apare la persoane în vârstã. Semnele clinice generale sunt constituite de cefalee, însoþitã de dureri severe la nivelul muºchilor proximali ai membrelor (polimialgia reumatica). Se descriu de asemenea febrã, anorexie, scãdere în greutate, anemie ºi uºoarã leucocitozã. Arterele extracraniene (în special artera temporalã superficialã) sunt indurate ºi tumefiate, cu îngustãri moniliforme, inflamate, dureroase la palpare. VSH este crescutã la valori în general peste 80 mm/h. Examenul bioptic la nivelul arterei temporale relevã areterita cu celule gigante.

Cea mai importantã complicaþie a nervilor cranieni este reprezentatã de orbire, datã de ocluzia ramurilor arterei oftalmice. Apare la aproximativ 25% dintre bolnavi. În unele cazuri orbirea este precedatã de pierdere vizualã tranzitorie care poate simula un AIT. Rareori pot fi cuprinse ºi arterele nervilor oculomotori, cu apariþia de oftalmoplegii, diplopii ºi strabisme. Uneori apare surditate ºi/sau vertij. Se asociazã frecvent cu polimiozita (7).

Administrarea de prednison în doze de 50-75 mg/zi produce o ameliorare bruscã a cefaleei, polimialgiei ºi previne orbirea. Tratamentul se administreazã câteva luni, sau chiar mai mult, în funcþie de simptomatologia clinicã ºi de VSH. Diminuarea dozelor se face foarte lent. VSH începe sã scadã dupã câteva zile de tratament, dar rareori diminuã sub 25mm/h (1).

Sindromul Sjogren se caracterizeazã din punct de vedere clinic prin keratoconjunctivitã sicca, rinitã sicca, tumefiere parotidianã (xerostomia) ºi dureri articulare de tip reumatic. Apare mai frecvent la sexul feminin, în perioada de postclimax.Aproximativ 10% dintre bolnavi prezintã polineuropatii, unele dintre ele pur senzitive. La acestea se constatã diminuarea sensibilitãþii termoalgice. Rareori se constatã o pierdere a sensibilitãþii propriceptive. Deficitul motor este minor. Polineuropatii generalizate severe sunt rare. Majoritatea acestora prezintã la examenul bioptic o vasculitã a vasa nervurum, produsã prin îngroºarea intimei ºi degenerescenþa fibrinoidã a vaselor. Examenul LCR este normal.

Sclerodermia. se caracterizeatã prin acumularea la nivel intercelular de þesut colagen dens. Apare mai frecvent la femei. Sunt menþionate tumefieri ale trunchiurilor nervoase, care pot fi uneori evidenþiate la palpare, produse prin acumularea de colagen la nivelul perinervului, edem sau modificãri conjunctivale fibroscleroase. Au fost descrise ºi miopatii cu aspecte histologice de polimiozitã (4,7).

Vasculitele de hipersensibilitate. În aceastã categorie sunt cuprinse vasculitele cutanate, cele induse medicamentos, postinfecþioase, serogenetice, purpura Henoch-Schonlein ºi unele cazuri de crioglobulinemie mixtã. În boala serului poate rareori sã aparã o polineuropatie perifericã sau o neuropatie a plexului brahial. Polineuropatii au

fost descrise de asemenea în vasculita cutanatã ºi în cea postinfecþioasã. În crioglobulinemia mixtã esenþialã se menþioneazã apariþia unei mononevrite multiple de tip vasculitic sau a unei polineuropatii senzitivomotorii. Evoluþia este mai lentã decât în neuropatiile vaculitice tipice ºi uneori pot sã aparã îmbunãtãþiri spontane considerabile ale tabloului clinic. Nu existã o relaþie evidentã între debutul sau severitatea neuropatiei ºi concentraþia proteinelor crioprecipitabile în ser. Ultima poate fi doveditã prin refrigerarea la 4o C a serului ºi demonstrarea precipitãrii proteinelor IgG ºi IgM. Acestea se redizolvã prin încãlzirea la 37oC. Afecþiunea se poate stabiliza prin administrarea de corticoizi, ciclofosfamidã sau efectuarea de plasmaferezã.

Vasculitele nonsistemice. Spre deosebire de afecþiunile enumerate mai sus care cuprind, alãturi de nervii periferici, ºi alte þesuturi ale organismului, a fost descrisã o vasculitã necrotizantã care afecteazã exclusiv nervii periferici. Aceste afecþiuni se manifestã sub forma de mononeuropatie multiplã ºi, mai rar, de polineuropatie simetricã sau asimetricã. Forma sistemicã a neuropatiei vasculitice este mai puþin dureroasã ºi nu necesitã tratament cu ciclofosfamidã. Progresiunea polineuropatiei poate fi prevenitã adesea prin administrarea unor doze mai de steroizi. Cea mai mare dificultate în punerea diagnosticului apare atunci când examinãrile electrofiziologice efectuate timpuriu în evoluþia afecþiunii relevã un bloc de conducere care poate simula o polineuropatie demielinizantã (1).

Rezumat

Polineuropatiile din bolile de colagen ºi alte angeite necrozante pun o serie de probleme privitoare la patogenie care nu au fost încã rezolvate pânã în prezent. Afectarea vasa nervorum pare sã constituie procesul patologic comun al tuturor afecþiunilor din acest grup. Deoarece în multe cazuri cu neuropatii de acest fel natura afecþiunii primare nu este cunoscutã, trebuie luatã în considerare existenþa unei boli de colagen sau a unei alte angeite necrozante subiacente în orice polineuropatie senzitivomotorie, cu VSH crescut, la care se constatã scãderea masivã a vitezelor de conducere motorii ºi/sau senzitive.

Abstract

Polyneuropathies occuring in association with collagen disorders and other necrotising angiitis raises problems of pathogenesis which are not yet completly solved. It seems pobable that involvement of of the vasa nervorum is the pathological process common to all the disorders in this group. Whereas in many cases of these polyneuropathy the nature of the primary disease is self-evident, in any subacute or chronic sensorymotor polyneuropathy with marked slowing of motor and/or sensory nerve conduction, particularly when the erytrocyte sedimentation rate is raised, the possibility of an underlying collagen disease or other necrotising angiitis should be considered.

BIBLIOGRAFIE

1.Adams RD, Victor M. Principles of neurology. McGrow-Hill Book Co. New York. 1997:1328-1330.

2.Glaser GH. Neuropaties in collagen diseases. În: Vinken PJ, Bruyn GW eds. Diseases of nerves. Part II. North-Holland Publishing Co. Amsterdam. 1970:118-130.

3.Macovei-Patriche M. Manifestãri neurologice în colagenoze. În: Arseni C ed. Tratat de neurologie. Vol. II. Part II. Edit. Medicalã. Bucureºti. 1980:874-881.

4.Mumenthaler M. Neurolgie. Georg Thieme Verlag. Stuttgart. 1990:329-330.5.Schlegel U, Cordt A, Tackmann W. Paraneoplastice und immunologhisch

vermittelte polyneuropathien. Nervenheilkunde. 1988;7:63-65.6.Stern G. The peripheral nerves in Wegener’s granulomatosis. În: Vinken PJ,

Bruyn GW eds. Diseases of nerves. Part II. North-Holland Publishing Co. Amsterdam. 1970:112-117.

7.Waitsuk B. Asgian B. Afectarea sistemului nervos în colagenoze. În: Asgian B, Stamatoiu I eds.Neuropatii periferice. Edit. Medicalã. Bucureºti. 1984:386-545.

POLINEUROPATIA DIABETICÃ

Polineuropatia diabeticã (PD) constituie una dintre cele mai importante ºi frecvente afecþiuni care apar în cadrul diabetului zaharat (DZ). Conferinþa de la San Antonio (1988) considerã PD ca “o afecþiune demonstrabilã, ce poate fi evidenþiabilã atât clinic cât ºi subclinic, care apare în cadrul evoluþiei DZ, fãrã sã existe alte cauze de neuropatie perifericã. În cadrul acesteia sunt incluse elemente somatice ºi/sau autonome componente ale sistemului nervos periferic”.

Greene ºi col. ( ) considerã cã neuropatia diabeticã (ND) cuprinde un grup de sindroame clinice ºi subclinice datorate DZ cu etiologii, manifestãri clinice ºi paraclinice variate, fiecare dintre acestea fiind caracterizate printr-o afectare difuzã sau focalizatã a fibrelor nervoase periferice somatice sau autonome. Aceste sindroame nu sunt patognomonice pentru DZ deoarece sindroame neuropatice identice apar idiopatic sau în asociere cu alte afecþiuni la persoane non diabetice. Se considerã în mod convenþional cã afecþiunea se datoreazã mai degrabã stãrii diabetice “per se” decât unui proces diabetogenic subiacent. În concepþia autorilor PD poate fi definitã ca o pierdere progresivã distalã ºi simetricã a fibrelor nervoase care se manifestã printr-o deteriorare progresivã a funcþiei neuronale ºi a deficitului senzitivomotor.

Din datele rezultate în 1993 ca urmare a Experimentului privind complicaþiile ºi controlul diabetului (DCCT) rezultã cã NP sunt caracterizate printr-o pierdere progresivã a fibrelor nervoase, fapt care poate fi dovedit prin câteva metode neinvazive de evidenþiere a funcþiei SNP, între care se includ electrofiziologia, aprecierea cantitativã a funcþiei senzitive ºi testele care privesc funcþia autonomã. Din punct de vedere patologic sunt evidenþiate modificãri numeroase la nivelul fibrelor mielinizate ºi nemielinizate ( ).

Mai recent, în 1997, Boulton dã o definiþie mai concisã a PD, considerând cã aceasta reprezintã “prezenþa unor simptome ºi/sau semne de disfuncþie a nervului periferic la populaþia cu DZ, dupã excluderea altor cauze”. Aceastã ultimã remarcã este deosebit de importantã deoarece studiul privind neuropatia diabeticã efectuat la Rochester

a evidenþiat faptul cã în cadrul termenului general de PD existã posibilitatea frecventã ca boli neurologice nondiabetice ale SNP sã fie omise sau clasificate greºit ( ).

IstoricDZ pare sã fi fost cunoscut cu aproximativ 3.500 de ani în urmã, pe timpul

existenþei lui Moise. Ea a fost descrisã în Cartea a doua a Cronicilor !6;12 când regele Asa ar fi prezentat dureri mari la nivelul picioarelor ( , ).

Deºi legãtura care existã între DZ ºi disfuncþia nervoasã perifericã a fost recunoscutã în urmã cu sute de ani, abia în urma observaþiilor fãcute de cãtre Marchal de Calvi (1884) a reieºit cã neuropatia constituie mai degrabã o consecinþã decât o cauzã a DZ.

Aceastã constatare a fost menþionatã ºi de cãtre Ogle, cu doi ani mai târziu. Buchard a descris în anul 1987 abolirea reflexului achilian la un bolnav cu DZ, fapt pe care l-a asociat cu modificãrile care apar în decursul bolii (Macleod).

În anul 1887 Pryce a descris la un bolnav diabetic existenþa unei polineuropatii simetrice dureroase. Charcot a evidenþiat în anul 1891, la pacienþi cu DZ, existenþa unui deficit motor al membrelor inferioare însoþit de ataxie, semne care au fost alãturate în descrierea unei noi entitãþi, denumitã de cãtre autor “paraplegia diabetica” ( , ).

În 1897 Williamson a descris abolirea reflexului rotulian la aproximativ jumãtate din bolnavii sãi care locuiau în Manchester ºi a corelat aceastã constatare cu severitatea DZ. Cu ºase ani mai târziu el a consemnat absenþa sensibilitãþii proprioceptive în DZ, fiind primul care a utilizat un diapazon în acest scop(Macleod)

Pavy a menþionat, încã de la începutul secolului trecut, implicarea sistemului vegetativ în cadrul DZ (vasomotor ºi sudoripar). Descrierea exhaustivã cu privire la afectarea sistemului nervos vegetativ în aceastã boalã a fost fãcutã mult mai târziu, începând cu anul 1945, de cãtre Runnes (Macleod).

Utilizarea metodelor electrofiziologice de diagnosticare a PD a fost iniþiatã de cãtre Buzzard, în anul 1890, dar de-abia în a doua jumãtate a secolului XX, odatã cu perfecþionarea tehnico-ºtiinþificã, a fost posibilã producerea de aparate capabile sã efectuieze determinãri electrofiziologice repetabile ºi suficient de corecte ale SNP (Macleod).

Este de menþionat cã în anul 1923 a fost introdus tratamentul cu insulinã, o contribuþie esenþialã în acest domeniu fiind adusã de cãtre Paulescu.

Pânã în a doua jumãtate a secolului XX nu au mai fost acumulate date importante privind patogeneza PD. Abia în deceniile 8 ºi 9 lucrãrile unor cercetãtori precum Dyck ºi Sima în SUA, Boulton ºi Thomas în Marea Britanie, Bril în Canada au adus contribuþii esenþiale la înþelegerea mecanismelor intime de apariþie ale bolii. În concepþia actualã PD reprezintã o afecþiune cu etiologie multifactorialã în care predominã DZ. Ea se poate datora unui efect direct a modificãrilor metabolice produse de hiperglicemia sau hipoglicemia sericã (modificãri metabolice, alterãri neurochimice), alãturi de anomalii ale lipidelor serice ºi/sau de tulburãri ale coagulãrii intravasculare.

ClasificareMarea heterogenitate a neuropatiilor diabetice necesitã întocmirea unor clasificãri

din ce în ce mai adecvate, cu atât mai mult cu cât poate sã existe o deosebire în ceea ce priveºte patogeneza neuropatiilor întâlnite în DZ de tip I (insulinodependent) ºi în cel de tip II (non-insulinodependent). Studii experimentale ºi clinice recente relevã o înþelegere crescândã a diversitãþii anomaliilor fiziopatologice ºi biochimice care apar în

ambele tipuri de DZ, ca ºi a modului în care pot corela acestea cu expresiile fenotipice diverse ale PD. Clasificãrile recomandate de cãtre diferiþi autori încearcã sã realizeze corelaþii cât mai apropiate de adevãr între patologie, neurobiologie ºi imunologie cu scopul de a constitui o bazã mai solidã de cercetare în scopul stabilirii etiologiei ºi a tratamentului PD.

Din cauza faptului cã nu se cunoaºte cu exactitate etiopatogenia PD, nu este posibil sã se întocmeascã în prezent o clasificare bazatã pe criterii patogenetice.

În funcþie de semnele clinice evidenþiate prezentãm în Tabelul 1 clasificarea propusã de cãtre Boulton ºi Ward (1986):________________________________________________________________________

Polineuropatie MononeuropatieSenzitivã Cranialã

- senzitivomotorie cronicã- senzitivã acutã

Autonomã Perifericã izolatãMotorie proximalã Mononeuropatie multiplãTroncularã Troncularã

________________________________________________________________________Pe baza criteriilor evolutive ºi a semnelor clinice, Sima ºi Thomas ( ) publicã în

anul 1997 urmãtoarea clasificare:________________________________________________________________________

Rapid reversibilã- neuropatia hiperglicemicã

Polineuropatii simetrice persistente- neuropatii senzitivomotorii somatice distale care cuprind predominant

fibrele mari- neuropatii autonome- neuropatii ale fibrelor mici

Neuropatii focale/multifocale- neuropatii craniene- radiculopatii toracolombare- neuropatii focale (care includ neuropatiile prin compresiune ºi cele prin

entrapment)- neuropatia diabeticã proximalã

Polineuropatia demielinizantã inflamatorie cronicã ________________________________________________________________________________

Dupã criterii clinice ºi morfopatologice, O’Brien ºi Schwedler (1998) împart ND în:________________________________________________________________________

Neuropatii senzitive- cu afectarea fibrelor mici- cu afectarea fibrelor mari

Neuropatii motoriiNeuropatii autonomePolineuropatii mixte

Neuropatii prin compresie focalãNeuropatie troncularã

________________________________________________________________________Tabelul 3

EpidemiologieRaportul unui grup de studiu al OMS considerã cã afectarea SNP constituie a treia

cauzã ca frecvenþã a complicaþiilor care apar în evoluþia DZ, dupã atingerea retinianã ºi cea renalã. Acesta trei tipuri de afecþiuni se dezvoltã paralel, frecvenþa lor crescând foarte mult în cursul celui de-al treilea deceniu de evoluþie a bolii. Semnele de atingere neurologicã sunt constatate la 40-80% dintre bolnavii cu DZ care evoliuazã peste o perioadã de 20 de ani (OMS).

Dupã Bruyn ºi Garland ( ) estimarea prevalenþei ND constituie o problemã de definiþie, de criterii diagnostice, de examinare a bolnavilor ºi de metodologie. În funcþie de criteriile de diagnostic utilizate, care pot sã includã parametrii diferiþi (date electrofiziologice, simptome subiective ºi/sau semne obiective) prevalenþa poate varia între 0 ºi 100%. Pentru efectuarea unor studii epidemiologice adevãrate vârsta constituie un factor deosebit de important deoarece o serie de simptome subiective (parestezii, dureri în extremitãþi º.a ) se pot corela mai degrabã cu aceasta decât cu DZ. Trebuie de asemenea sã fie excluse, prin examinãri minuþioase, orice altã formã de afecþiune nervoasã perifericã, þinînd cont cã frecvenþa polineuropatiei în populaþia generalã este estimatã la aproximativ 10%.

Studiile efectuate pânã în prezent au relevat o mare diversitate de informaþii privind incidenþa, prevalenþa, severitatea ºi factorii de risc ai ND.

Majoritatea dintre ele au fost elaborate la bolnavi spitalizaþi ºi au cuprins bolnavi randomizaþi sau selecþionaþi. Sunt însã extrem de puþine studii populaþionale relevante, efectuate pe un numãr semnificativ de bolnavi.

Pe de altã parte, aºa cum am vãzut, criteriile utilizate pentru definirea PD sunt extrem de diferite de la autor la autor. Multe studii nu includ totalitatea semnelor obiective sau a investigaþiilor electrofiziologice. În acest sens este de menþionat cã mãsurarea VCN sau a potenþialului de acþiune nervos compus pot releva prezenþa unor anomalii la 80% din populaþia diabeticã (Macleod).

Ziegler ºi col. ( ) au publicat în 1992 rezultatele unui studiu epidemiologic privind ND. Dintre bolnavii cu DZ de tip 1, 39% prezentau neuropatie subclinicã cu anomalii electrofiziologice, 9% aveau neuropatie simptomaticã uºoarã ºi 6% neuropatie mai severã cu cãderea piciorului. La bolnavii cu DZ de tip 2 proporþiile erau de, respectiv, 32%,12% ºi 1%. Nu a fost gãsit nici un bolnav cu neuropatie invalidantã.

Pentru bolnavii spitalizaþi, studiul multicentric privitor la ND efectuat la bolnavi din peste 118 clinici din Marea Britanie (1993) relevã cã 28,5% dintre cei 6487 de pacienþi investigaþi prezentau aceastã afecþiune (Heesom ºi col.).

Prevalenþa neuropatiei creºte în funcþie de vârsta bolnavilor ºi cu durata DZ. În decada de vârstã între 70 ºi 79 de ani sunt afectaþi 44,2% dintre diabetici. Dupã evoluþia de 10 ani a unui diabet cunoscut, 36,8% dintre aceºtia prezintã o polineuropatie (Macleod).

Cordt ºi Tackmann ( ) menþioneazã de asemenea cã prevalenþa ND creººte în funcþie de durata bolii de la 7,5% în momentul punerii diagnosticului de DZ, pânã la

aproximativ 50% dupã 25 de ani de evoluþie a bolii. La diabetul juvenil prevalenþa este mai micã, ea situându-se la aproximativ 2% dintre bolnavii.

La copii bolnavi cu DZ de tip 1, prin utilizarea de metode neurofiziologice bine standardizate, Meh ºi Denislic ( ) evidenþiazã la 87% dintre aceºtia prezenþa ND.

La concluzii asemãnãtoare s-a ajuns ºi din analiza studiului efectuat exclusiv pe bolnavi cu DZ de tip 1 în 16 þãri europene (studiul EURODIB, publicat în 1996) în care semnele de neuropatie au fost evidenþiate în medie la 28% din cazurile investigate (cu limite între 15% ºi 60%). Factorii de risc independenþi au fost reprezentaþi de durata diabetului, hemoglobina glicozilatã (Hb A1c), nivelul trigliceridelor, înãlþimea, cetoacidoza severã ºi retinopatia. S-a evidenþiat de asemenea cã bolnavii cu hipoglicemie severã au teste autonome anormale mai frecvent decât cei fãrã crize hipoglicemice. În afara disfuncþiei autonome, hipoglicemia severã a fost puternic corelatã cu durata diabetului ºi nivelul scãzut de Hb A1c ( ).

Concluziile studiului privind PD efectuat la Rochester (1992, 1993) este extrem de important deoarece el constituie una dintre puþinele investigaþii serioase efectuate la nivel populaþional. Acesta încearcã sã ridice nebuloasa care existã de multã vreme privind epidemiologia PD ºi dovedeºte cã dintre toþi bolnavii cu DZ aproximativ 50% prezentau anomalii nervoase periferice, 15% neuropatii simptomatice ºi doar un mic procent neuropatii mai severe. S-a evidenþiat de asemenea, în populaþia studiatã, cã severitatea afecþiunii nervoase creºte cu durata DZ ºi cã bolnavii cu DZ de tip 1 prezintã mai frecvent PD în comparaþie cu cei care au DZ de tip 2.

Pe de altã parte concluziile studiului populaþional efectuat în nordul Angliei (1994) la bolnavi cu DZ de tip 2 relevã cã aproape jumãtate prezintã o neuropatie semnificativã ºi cã ei trebuie în consecinþã consideraþi ca un risc potenþial pentru apariþia ulterioarã a ulceraþiilor trofice la nivelul piciorului. Rezultatele aratã cã PD este destul de frecventã, dar cã în majoritatea cazurilor sunt trecute cu vederea dacã nu se efectuiazã o examinare clinicã atentã ( ).

Trebuie menþionat cã datele evidenþiate mai sus nu sunt superpozabile întru totul cu alte regiuni geografice datoritã ºi faptului cã, de exemplu, populaþia din Rochester prezintã un standard mai ridicat cu privire la nivelul de îngrijire a sãnãtãþii ºi acordare a asistenþei medicale comparativ cu alte regiuni de pe glob. În acest sens s-a dovedit, în cadrul experimentului privind complicaþiile ºi controlul diabetului (DCCT) cã gradul de efectuare al controlului glicemiei (complianþa bolnavului) este unul dintre factorii decisivi în prevenirea instalãrii neuropatiei. Controalele clinice periodice individuale ºi cele ale nivelului glicemiei pot preveni astfel instalarea ND invalidante.

FIZIOPATOLOGIA POLINEUROPATIEI DIABETICE


În fiziopatologia polineuropatiei diabetice (PD) sunt implicate câteva mecanisme specifice, mai importante fiind cele vasculare, metabolice ºi imunologice. Sunt numeroase dovezi care susþin toate aceste trei mecanisme. Multe dintre ele provin din

metodele de diabet experimental produs la animale ºi care este transpus apoi, cu succes destul de limitat, în modelele umane.

1. Mecanismele ischemice.Ateroscleroza vaselor periferice, împreunã cu alterãri morfologice timpurii ale

vaselor sanguine la nivel microcirculator, au ca ºi consecinþã o hipoxie tisularã localã ºi apariþia de modificãri vasculare secundare. Aceste modificãri cresc permeabilitatea pereþilor vasculari cu afectarea factorilor tisulari locali la nivelul nervilor periferici. Studiile experimentale au confirmat îngroºarea pereþilor din vasele de sânge endoneurale. Se constatã prezenþa unor dedublãri ale laminei bazale, fapt constatat de asemenea în retinopatia ºi nefropatia microvascularã. În urma hipoxiei prelungite rezultã radicali liberi de oxigen ºi produºi terminali de glicozilare. Apariþia acestora este consideratã ca reprezentând cauza ireversibilã a modificãrilor structurale care apar la nivelul pereþilor vasculari (10).

A fost dovedit faptul cã pe mãsurã ce fluxul sanguin al nervului scade are loc o diminuare a vitezei de conducere nervoasã (VCN), fenomen ce pare sã se stabilizeze dupã aproximativ 4 sãptãmâni. Tratamentul antioxidant ºi administrarea de substanþe vasoactive determinã ca aceste modificãri sã fie reversibile. Funcþionarea prelungitã a nervilor periferici în cursul ischemiei se datoreazã glicolizei anaerobe care apare în condiþiile privãrii de oxigen la nivelul nervilor diabetici (6).

În urma unor numeroase examinãri morfopatologice Fagerberg (cit. de Thomas ºi Eliason, 11) ajunge la concluzia cã afectarea vaselor mici este responsabilã de apariþia întregului spectru de simptome ºi semne clinice care sunt caracteristice PD. Studiile autopsice efectuate de cãtre acesta au dovedit cã ocluzia vaselor endoneurale este produsã de îngroºarea pereþilor vasculari cu material PAS pozitiv.

Ipoteza hipoxicã este invocatã frecvent ºi în zilele noastre de cãtre unii autori care considerã cã PD experimentalã cronicã la ºobolani se datoreazã degenerãrii fibrelor nervoase secundar scãderii aportului de oxigen la nivel endoneural. Aceasã ipotezã unicistã nu a fost confirmatã ulterior în întregime de cãtre alþi cercetãtori care considerã cã afectarea selectivã a fibrelor nervoase senzitive ºi autonome în formele simetrice ale PD constituie argumente puternice în favoarea implicãrii unor mecanisme metabolice. Tulburãrile timpurii care se constatã în funcþionarea sistemului nervos vegetativ constituie de asemenea contraargumente importante în susþinerea generalã a ipotezei vasculare, cu atât mai mult cu cât axonii demielinizaþi sunt mai rezistenþi la ischemie.

Un studiu privind biopsiile de nerv sural la bolnavii cu PD a relevat îngroºarea membranei bazale microvasculare ºi existenþa unor joncþiuni endoteliale strânse. Aceste modificãri au fost evidenþiate de cãtre unii autori ºi la bolnavi cu neuropatii ereditare, fapt ce a dus la concluzia cã pierderea focalã a fibrelor nervoase ºi anomaliile microvasculare constituie mai degrabã o caracteristicã a neuropatiei “per se” decât o dovadã a strictã a neuropatiei ischemice. Mecanismul este diferit de cel constatat în apariþia arteritelor din bolile de colagen, în care se constatã apariþia de leziuni vasculare inflamatorii în vasa nervorum (11).

Jude ºi col. (7) susþin cã în apariþia complicaþiilor microvasculare ale diabetului zaharat (DZ) sunt implicate moleculele de adeziune celularã. Nivelele crescute de P-selectinã ºi E-selectinã plasmaticã preced cu peste 5 ani deteriorarea funcþiei nervoase, constituind factori de risc majori în dezvoltarea PD.

Ateroscleroza vaselor mari nu pare sã constituie un factor etiologic important al PD cu atât mai mult cu cât s-a dovedit cã la bolnavi cu boalã vascularã ocluzivã nediabetici vitezele de conducere nervoasã (VCN) sunt în limite normale. În formele unilaterale ale neuropatiei diabetice (ND) ocluzia unui singur vas mare nu poate produce afectarea directã a fibrei nervoase datoritã circulaþiei colaterale bogate care existã la acest nivel.

În concluzie este dificil de relevat rolul ischemiei în patogeneza PD. Existã însã numeroase suspiciuni asupra faptului cã ischemia contribuie la apariþia sindroamelor neuropatice acute din DZ. Funcþia microvascularã endoneuralã este alteratã în DZ experimental cel mai probabil prin aceleaºi tulburãri metabolice care afecteazã direct fibrele nervoase. Cu toate acestea posibilitatea ca alterarea funcþiei microvasculare sã contribuie la afectarea fibrelor nervoase din ND este destul de mare, însã mecanismele exacte ºi gradul lor de participare rãmân încã necunoscute.

Iniþial se pare cã în PD sunt afectate concomitent, prin mecanisme metabolice, atât celula endotelialã cât ºi cea nervoasã. Alterarea endoteliului ºi hipoxia consecutivã afecteazã, de la un moment dat, suplimentar funcþia neuronalã conducând în final la apariþia PD.

Mecanismul ischemic are un rol important în apariþia formelor asimetrice, dureroase, ale ND.

2. Mecanisme metabolice.Sunt implicate mai ales în fiziopatologia formelor distale, bilaterale, simetrice ale

PD.Feldman ºi col. (3) considerã cã o serie de mecanisme metabolice (implicarea cãii

poliol, a metabolismului acizilor aminaþi, acumularea de lipide, creºterea producþiei de radicali liberi) cu modificãrile enzimatice consecutive altereazã transportul axonal ºi au astfel o contribuþie esenþialã în producerea PD. La acestea se adaugã afectarea cãii prostaglandinice ºi scãderea factorilor neurotrofici.

a. Calea poliolÎn condiþii euglicemice aceastã cale este inactivã. Hiperglicemia cronicã duce la

apariþia unor tulburãri metabolice primare care implicã în special calea poliol. Excesul de glucozã este ºuntat prin intermediul acestei cãi ºi convertit în sorbitol prin intermediul aldozo-reductazei. Sorbitolul este transformat ulterior în fructozã cu ajutorul sorbitol-dehidrogenazei. Prin intermediul aldozo- reductazei glucoza este metabolizatã în mod eficient, însã enzima se pare cã intrã în acþiune doar atunci când serul devine hiperglicemic.

Mioinozitolul este un hexahidroxihexanol a cãrui concentraþie intracelularã este, în mod normal, mai mare decât cea extracelularã. Acest fenomen se constatã la majoritatea celulelor vegetale ºi animale. Marea asemãnare structuralã dintre glucozã ºi mioinozitol face ca în hiperglicemie sã se producã o reducere competitivã a pãtrunderii de mioinozitol în celulele intestinale, glomerulii renali ºi nervii periferici (2).

Ipoteza cãii poliol se bazeazã, pe lângã constatarea creºterii nivelului de sorbitol, pe scãderea compensatorie a mioinozitolului. Acumularea de sorbitol ºi edemul secundar care apare datoritã acestui fapt pot altera direct producþia endotelialã de prostaciclinã ºi compromit în plus difuziunea oxigenului. Osmolaritatea crescutã produce tumefiere axonalã. Membranele bazale endoneurale devin îngroºate prin tumefierea osmoticã tisularã cu afectarea transportului axonal ºi alterarea sintezei proteice. Scãderea cantitãþii

de mioinozitol intracelular are ca ºi consecinþã pe de o parte reducerea metabolismului fosfoinozitidelor ºi, pe de altã parte, scãderea activitãþii ATP-azei Na/K. Datoritã acestui fapt diminuã gradientul transmembranar de Na+, ce la rândul lui scade pãtrunderea de mioinozitol. Se creazã astfel un cerc vicios care produce în ultimã instanþã lezarea structuralã a nervilor hiperglicemici. Inhibitorii de aldozoreductazã diminuã nu numai acumularea de sorbitol în celula nervoasã, ci frâneazã ºi depleþia de mioinozitol tisular (4, 6).

Afectarea metabolismului fosfoinozitidelor conduce la diminuarea protein-kinazei C. Prin aceasta se scade ºi mai mult activitatea Na/K ATP-azei.

Diminuarea activitãþii Na/K ATP-azei la nivelul axonilor cu diametrul crescut duce la acumularea de Na+ intracelular, fapt ce are ca rezultat scãderea acutã a VCN. Acumularea localizatã de Na+ la nivelul nodulilor Ranvier (unde Na/K ATP-aza este concentratã în mod normal) blocheazã selectiv depolarizarea nodalã a fibrelor cu diametrul crescut, care conduc rapid curentul electric. Tumefierea nodulilor Ranvier, prin acumularea de Na+ intraaxonal, duce la constituirea unei leziuni morfologice caracteristice la acest nivel: disjuncþia axo-glialã. Acest fenomen constã într-o afectare a complexului de legãturã între nodurile terminale ale mielinei ºi axolema din regiunile paranodale (1).

Existenþa cãii poliol a fost demonstratã în modelele animale prin studii imunocitochimice la nivelul endoteliului nervos, pericite ºi nodulii Ranvier din fibrele mielinizate (4).

Ipoteza cãii poliol are ºi câteva remarci critice. Inhibitorii de aldolazo-reductazã au dovedit la bolnavii diabetici efecte preventive benefice asupra funcþiei nervoase. Ei produc o creºtere a fluxului sanguin ºi previn apariþia unor anomalii structurale secundare. Aceste studii trebuie însã dovedite ºi la om pentru cã, de exemplu, încã nu a fost evidenþiatã în mod convingãtor prezenþa în nervii umani din DZ a unor nivele scãzute de mioinozitol. (9, 12).

Este de menþionat cã, în lumina cercetãrilor mai recente, calea poliol constituie doar o parte dintr-o concepþie mai largã, care priveºte teoria osmoliticã. Ea explicã modul de supravieþuire a celulelor la creºterea nocivã a osmolilor externi. Ca rãspuns la stresul osmotic hiperglicemic extracelular celulele pierd apa prin difuziune pasivã. Pentru a compensa diferenþa osmoticã intracelularã, prin mecanisme compensatorii, iniþiate destul de rapid, este indusã producerea de osmoliþi organici compatibili. Aceºtia sunt reprezentaþi prin sorbitol (zahãr etilic), mioinozitol (poliol), taurina (aminoacid) ºi glicerofosforcolina (metilaminã). Osmolii compatibili enumeraþi mai sus cresc osmolaritatea intracelularã fãrã ca pentru aceasta sã mai fie necesarã acumularea ionilor de Na+ºi K+ la acest nivel (fenomen care ar putea degenera macromoleculele proteice). Acest fapt permite celulelor sã-ºi menþinã un volum apropiat de cel normal (3, 11).

Stresul hiperglicemic izoosmotic induce activarea aldozo-reductazei cu acumularea intracelularã de sorbitol ºi depleþie consecutivã reciprocã de mioinozitol ºi taurinã (3).

Stresul hiperglicemic hiperosmotic produce în schimb o acumulare de sorbitol, mioinozitol ºi taurinã prin creºterea activitãþii aldozo-reductazei, transportorului de mioinozitol ºi a celui de taurinã. S-a dovedit experimental cã stresul hiperosmotic mãreºte nivelul extracelular de sorbitol prin inducerea expresiei genetice a enzimei aldozo-reductaza (4).

Dupã Andersen ºi Jakobsen (1) creºterea conþinutului de apã la nivelul nervului ºi edemul endoneural au fost descrise în DZ experimental cu 20 de ani în urmã. Edemul dilatã considerabil spaþiul endoneural ºi poate fi implicat, prin creºterea presiunii endoneurale, în reducerea fluxului sanguin ºi în transportul axonal. Studiile de spectroscopie cu rezonanþã magneticã relevã hidratarea nervului sural în ND simptomaticã. Concluzia autorilor este cã acumularea de fluid endoneural iniþiazã dezvoltarea ND ºi cã acest fenomen precede cu aproximativ un an diminuarea VCN ºi cu ºase apariþia simptomelor clinice caracteristice.

Cercetãrile mai noi relevã în plus faptul cã pentru explicarea patogenezei PD este din ce în ce mai evidentã interferenþa care existã între ipotezele metabolicã ºi vascularã.

Dupã Feldman ºi col. (3) scãderea VCN se produce prin acþiunea concomitentã a cãii poliol ºi a mecanismului vascular. Hiperproducþia de sorbitol scade cantitatea disponibilã de NADPH ºi, prin aceasta, activitatea sintetazei acidului nitric. Depleþia de acid nitric produce diminuarea fluxului sanguin la nivelul nervului, fapt ce limiteazã capacitatea acestuia de inactivare a radicalilor liberi ºi scade rezervele celulare disponibile, constituind momentul de debut în apariþia PD.

b. Calea prostaglandinicãProstaglandinele specifice, inclusiv prostaglandina E1 (PGE1) sunt produºi ai

metabolismului acizilor graºi ºi funcþioneazã ca vasodilatatori puternici. Acidul linoleic din dietã este convertit în acid gama-linolenic prin intermediul enzimei delta-6-desaturaza ºi, secundar, în acid arahidonic. Studii pe rozãtoare diabetice au relevat o inhibiþie a delta-6-desaturazei, cu creºterea producþiei de acid gama-linolenic ºi, prin aceasta, a producþiei de PGE1. Înlocuirea acidului gama-linolenic la rozãtoarele diabetice scurt-circuiteazã aceastã treaptã ºi previne deficitele conducerii nervoase.

c. L-carnitinaNivele scãzute de L-carnitinã pot contribui la apariþia ND, aºa cum se întâmplã la

ºobolanii diabetici. Carnitina este responsabilã de transportul prin membranele mitocondriale a acizilor graºi cu lanþ lung. Oxidarea care are loc în interiorul mitocondriei previne acumularea toxicã a acestora ºi produce energie celularã. Administrarea de acetil-L-carnitinã îmbunãtãþeºte vitezele de conducere nervoasã ºi creºte permeabilitatea vascularã în þesuturile nervoase periferice.

d. Acumularea de lipide în celulele SchwannBischoff (cit. de Thomas ºi Eliasson, 11) constatã acumularea în DZ de lipide

complexe la nivelul citoplasmei celulelor Schwann. Acest fapt a stat la baza apariþiei teoriei de inhibiþie prin acumulare, care explicã apariþia ND prin tulburarea metabolismului lipidic al celulelor Schwann. Aceste incluzii lipidice reprezintã acumulãri ale unor produºi de catabolism sau pot constitui substanþe necesare tecii de mielinã. Din cauza deficienþelor de transport sau a celor enzimatice ei nu pot fi utilizaþi ºi, ca urmare, se acumuleazã în celulele Schwann în cantitãþi atât de mari încât nu mai pot fi îndepãrtate prin prin mecanismele de degradare normale.

Demielinizarea care se constatã în ND denotã de asemenea existenþa unei anomalii în metabolismul lipidic al celulelor Schwann.

e. Deficienþa enzimaticãÎn ND se constatã o afectare privind activitatea unor enzime (tiokinaza aceticã,

acetil transferaza, Na/K-ATP-aza, º.a). Asemãnãtor cu polineuropatia uremicã se pare cã în stadiile iniþiale ale bolii deficienþa activitãþii acestora este tranzitorie, reversibilã. Cu

timpul aceste modificãri devin însã permanente ºi ele contribuie, alãturi de afectarea metabolismului energetic, la apariþia leziunilor structurale caracteristice PD.

f. Factori de creºtere neurotroficiNeuropatia autonomã ºi senzitivã distalã de tip dying-back se poate datora

afectãrii sintezei ºi transportului de factori de creºtere neurotrofici (FCN). Aceºtia sunt necesari nu numai pentru dezvoltarea ci ºi pentru menþinerea în condiþii optime a neuronilor autonomi ºi senzitivo-senzoriali deviaþi din creasta neuralã, împreunã cu prelungirile lor axonale. Atât producþia de FCN cât ºi nivelele de ARN mesager necesarã acesteia sunt reglate prin intermediul densitãþii inervaþiei neuronale (în sensul cã dezvoltarea inervaþiei scade, iar denervarea creºte producþia acestora). Transportul axonal retrograd al FCN sintetizat la nivelul periferiei de la nivelul organelor þintã spre corpii celulari este necesar pentru menþinerea în limite normale ºi regenerarea SNP (4).

Dintre FCN, factorul de creºtere nervos ºi factorul de creºtere asemãnãtor insulinei sunt scãzuþi în DZ. Ambii sunt implicaþi în apariþia neuropatiei ºi în menþinerea unei morfologii nervoase normale. Datele experimentale sugereazã cã, din cauza nivelelor reduse de FCN, la bolnavii cu DZ este afectatã capacitatea de regenerare a fibrelor nervoase lezate. Tendinþa de recuperare a ND dupã administrarea experimentalã de FCN sugereazã potenþialul terapeutic al acestor substanþe în prevenirea ºi tratarea ND. (1, 9).

S-a demonstrat recent cã, alãturi de neuron, ºi celula Schwann maturã sintetizeazã factori de creºtere ºi receptori ai acetora în perioada dezvoltãrii ºi regenerãrii neuronale. Ei includ, alãturi de factorul de creºtere neural, factorul neurotrofic ciliar ºi factorul de creºtere asemãnãtor insulinei. Afectarea sintezei acestora poate contribui de asemenea la patogeneza PD.

3. Mecanisme mediate imunMecanismele mediate imun constituie o altã cauzã a ND. Autoanticorpii

împotriva celulelor betainsulare sunt prezenþi în 80% dintre bolnavii nou diagnosticaþi cu DZ de tip 1. Acest fapt a fost asociat cu alte afecþiuni autoimune care includ tiroidita Hashimoto, boala Graves, miastenia gravis, boala Addison ºi anemia pernicioasã.

Macrofagele constituie aproximativ 5% din celulele endoneurale nucleate ºi funcþioneazã ca celule de prezentare. Dupã afectarea nervului la nivelul endoneuriumului sunt recrutate mult mai multe macrofage, cu scopul ca o fagocitozã eficientã din partea acestora sã iniþieze regenerarea axonalã. Procesul de recrutare este diminuat la bolnavii cu DZ, probabil secundar activitãþii citokinelor. Celulele mononucleare pot sã atace, în plus, componente ale nervului periferic. În DZ a fost evidenþiatã de asemenea infiltrarea nervilor cu celule T.

Rolul canalelor ionice în patogeneza DZAlãturi de modificãrile structurale, tardive, anomaliile morfologice sau

funcþionale ale canalelor ionice, care apar mult mai timpuriu, pot explica patogeneza ND. Studiile efectuate pe modelele animale de DZ sau pe nervii izolaþi umani relevã creºterea sau inhibiþia acestor canale la nivelul membranei axonale. Examinãrile electrofiziologice clinice convenþionale au relevat de asemenea afectarea VCN împreunã cu modificarea amplitudinii ºi a duratei potenþialului evocat.

Se considerã cã unele dintre simptomele constatate în ND pot fi explicate prin alterãri ale conductanþelor ionice axonale care preced modificãrile morfologice. Scãderea activitãþii canalelor de Na+ ºi a celor cationice pot determina diminuarea excitabilitãþii

nervoase, în timp ce scãderea fluxului de K+ ºi creºterea celui de Ca2+ pot produce o creºtere a excitabilitãþii nervului.

Canalele ionice nu sunt distribuite uniform de-a lungul axolemei, ele fiind grupate ºi circumscrise unor regiuni extrem de specifice ale membranei axonale (nodal, paranodal). În generarea potenþialului de acþiune din zona paranodalã elementul cheie este constituit de un tip specific al canalelor de Na+ care acþioneazã dependent de voltaj. Conductanþa canalelor de Na+ este mediatã prin intermediul câtorva tipuri dintre acestea, care sunt activate de cãtre factori de voltaj sau citoplasmatici, cum ar fi, de exemplu, Ca2+, Na+ sau ATP. Canalele voltaj-dependente de Ca2+ au fost observate în special la nivelul fibrelor nemielinizate de tip C.

Datele experimentale dovedesc faptul cã DZ afecteazã funcþionarea mai multor tipuri din aceste canale ionice voltaj-dependente. Încã nu sunt suficient descifrate mecanismele care stau la baza funcþionãrii lor, cu atât mai mult cu cât se pare cã acelaºi tip de canal poate exercita o activitate repetitivã de tip facilitator sau supresiv. În funcþie de condiþiile locale de mediu, acestea determinã în final apariþia simptomelor clinice senzitive “pozitive” sau “negative” caracteristice pentru DZ.

Majoritatea autorilor considerã cã deficitul funcþional al axonilor care se constatã în DZ se datoreazã scãderii activitãþii canalelor de Na+, K+ ºi al celor cationice, în timp ce activitatea canalelor de Ca2+ este crescutã (8).

FIZIOPATOLOGIA DURERII ÎN PD

Procesele fiziopatologice care determinã apariþia ºi menþinerea durerii în PD nu sunt încã pe deplin lãmurite. Este foarte probabil ca ele sã difere de la un bolnav la altul. Spre exemplu unii bolnavi pot prezenta o PD nedureroasã care sã cuprindã fibrele cu diametrul crescut, în timp ce alþii dezvoltã o PD a fibrelor cu diametrul scãzut ºi allodinie la cald sau rece.

În ND se constatã cã durerea poate fi produsã la diferite nivele ale sistemului nervos: periferic, central sau autonom.

Sistemul nervos periferic participã prin generarea unor descãrcãri ectopice la nivelul leziunilor situate în trunchiul nervos sau ganglionii radiculari posteriori. În plus, la acest nivel se constatã apariþia unei sensibilitãþi mecanice (nervul periferic prezintã o sensibilitate anormalã la stimuli mecanici). Între douã fibre nervoase aferente sau între fibrele nervoase simpatice ºi cele ale SNP pot sã aparã comunicãri anormale de naturã chimicã sau electricã. Acest ultim fenomen este denumit “transmisie efapticã”. (Fig. 1 pag 239, Galer).

Au fost emise câteva ipoteze privind mecanismele de modulare ale durerii la nivelul mãduvei spinãrii. Dupã teoria “gate control” pierderea influxului aferent poate produce o dezinhibiþie a controlului “de poartã” la nivel spinal, fenomen care faciliteazã transmiterea durerii. Acest mecanism prezumptiv este combãtut de observaþia cã multe neuropatii dureroase nu prezintã semne subclinice sau clinice de disfuncþie a fibrelor nervoase cu diametrul crescut. De asemenea o serie de neuropatii la care se constatã afectarea acestui tip de fibre, cum este de exemplu boala Friedreich, pot fi nedureroase. Ca ºi alternativã la aceastã ipotezã s-a postulat cã o hipersensibilitate de denervare poate sã aparã la nivelul cornului posterior al mãduvei spinãrii.

De-a lungul ultimilor câþiva ani s-a demonstrat cã SNC reacþioneazã ºi modificã rãspunsul la lezarea SNP. Aceastã plasticitate a SNC se poate datora reorganizãrii, alterãrii câmpurilor receptoare ºi probabil modificãrilor în modularea percepþiilor senzitive. S-a dovedit în mod experimental apariþia unor modificãri ale expresiei celulare ºi genetice la nivelul SNC, apãrute ca urmare a injuriilor care au loc asupra SNP.

Rezultã astfel cã, lãsând la o parte etiologiile vasculare, toxice sau metabolice, durerea care se constatã în PD poate fi datoratã unor descãrcãri ectopice ºi/sau hipersensibilitãþii mecanice a nervului periferic disfuncþional. Acestea au ca rezultat apariþia de modificãri la nivelul întregului sistem nervos, fapt care poate sã întãreascã sau sã menþinã percepþia durerii. Nu se cunoaºte încã cu certitudine motivele pentru care unii bolnavi cu PD dezvoltã acest proces, în timp ce alþii nu reuºesc acest lucru.

Se pune deci întrebarea de ce în unele PD apare durerea, în timp ce în altele aceasta nu se constatã. Pentru a explica aceastã dilemã s-au fãcut determinãri în care s-au utilizat examinãri electrofiziologice, morfologice, ale LCR, testare senzitivã calitativã ºi dozãri ale neuropeptidelor plasmatice. Studiile efectuate pe biopsiile de nerv sural sugereazã cã degenerarea fibrelor nemielinizate ºi mielinizate, ca ºi regenerarea acestora, nu constituie “per se “cauze ale durerii neuropatice. În generarea acestora se pare cã este implicatã atrofia axonalã.

Alte studii au relevat o regenerare activã, în faza dureroasã a PD, a fibrelor cu diametrul mic ºi o regenerare, în faza remitentã, a fibrelor cu diametrul crescut. Prin utilizarea testãrilor senzitive calitative s-a constatat, la bolnavii cu acuze dureroase, anomalii crescute ale valorilor sensibilitãþii termice ºi vibratorie. Mãsurarea neuropeptidelor din LCR lombar a pus în evidenþã faptul cã nivelele de substanþã P ºi de peptid înrudit genetic cu calcitonina erau diminuate în PD nedureroasã. Acest fapt sugereazã cã fibrele aferente senzitive primare sunt mai active la bolnavii care prezintã durere. S-a dovedit de asemenea existenþa unor nivele de norepinefrinã mai ridicate în PD dureroasã, faþã de cea nedureroasã, probabil datoritã rolului jucat de sistemul nervos simpatic în apariþia ºi menþinerea durerii (Galen).

STUDII MORFOPATOLOGICE ÎN POLINEUROPATIA DIABETICÃ


Studii morfopatologice detaliate efectuate la om ºi animale cu polineuropatie diabeticã (PD) relevã apariþia unor leziuni ale sistemului nervos periferic (SNP) la nivel neuronal, glial, epitelial ºi al þesutului conjunctiv. Nu se poate face însã distingerea între componentele celulare care sunt afectate primar sau secundar. Similitudinea care existã în patogeneza PD la om ºi la animale recomandã folosirea metodelor animale în elucidarea patogenezei PD umane.

Raportul grupului de studiu al OMS considerã cã leziunea anatomicã tipicã este datoratã unei alterãri a celulelor Schwann ºi se exprimã prin leziuni de demielinizare segmentalã. Acest fapt este confirmat ºi de diminuarea latenþei vitezelor de conducere nervoasã la nivelul nervilor afectaþi (7).

Alþi autori considerã PD ca o neuroptie axonalã, principala caracteristicã fiind reprezentatã de pierderea numãrului de fibre nervoase. Aceast fenomen este de obicei caracterizat printr-un proces de dying-back în care porþiunile terminale ale nervilor mai lungi (fiind situate cel mai îndepãrtat de corpul celular) sunt cel mai timpuriu ºi mai sever afectate. Axonopatia constituie procesul primar iar anomaliile celulelor Schwann ºi ale mielinei care dau aspectul microscopic al demielinizãrii segmentale sunt secundare acesteia. Cele douã procese (dying-back ºi demielinizarea) explicã gradientul proximal/distal al deficitelor senzitive ºi motorii caracteristice PD (6).

Biopsiile de nerv sural sau materialul autopsic prelevat de la bolnavi cu PD relevã existenþa unor leziuni care afecteazã fibrele nervoase mielinizate ºi nemielinizate, vasele endoneurale ºi cele ale perineurium-ului. Caracteristica structuralã a PD este reprezentatã de afectarea progresivã ºi pierderea, în cele din urmã, a unitãþilor funcþionale de la nivelul sistemului nervos periferic atât la nivelul fibrelor mielinizate, cât ºi al celor nemielinizate. Aceastã afectare este caracterizatã prin atrofie ºi piedere neuronalã, însoþitã de degenerare wallerianã, degenerare de tip dying-back, prezenþa de formaþiuni în “bulb de ceapã”, demielinizare paranodalã ºi/sau segmentalã ºi de regenerarea grosierã a fibrelor nervoase (1, 3, 4).

Utilizarea tehnicilor morfometrice ºi analiza cantitativã a fibrelor “pieptãnate” (teased) de la nivelul nervului sural relevã existenþa în cadrul ND a unei axonopatii primare. Atrofia ºi degenerarea axonalã conduc la o pierdere progresivã a fibrelor nervoase pe întreaga duratã de evoluþie a DZ. Pierderea ºi afectarea fibrelor nervoase dinspre distal cãtre proximal produc axonopatie dying-back senzitivã primarã care afecteazã de preferinþã axonii demielinizaþi cei mai lungi.

Sima ºi Cherian (5)considerã cã pentru diagnosticul clinic al PD simetrice progresive cronice nu este necesarã efectuarea examenului anatomopatologic ºi de aceea acesta nu trebuie efectuat de rutinã. Biopsia de nerv sural trebuie limitatã doar la cazurile care prezintã o evoluþie neobiºnuitã sau o deteriorare rapidã. Acestea pot semnifica un proces inflamator supraadãugat cum ar fi polineuropatia demielinizantã inflamatorie cronicã, neuropatia motorie demielinizantã sau polinevrita. Ele apar mai frecvent la bolnavii cu ND preexistentã.

Trebuie menþionat cã toate aspectele morfopatologice coexistã cu fibrele de aspect normal în toate fazele evolutive ale PD. Proporþia lor diferã însã în funcþie de severitatea afectãrii nervoase periferice. În cursul degenerãrii axonale progresiunea procesului de dying-back de le periferie spre pericarion este considerat a fi de câteva sute de micrometri pe zi. Aceastã ratã de progresie sugereazã o posibilã alterare a transportului axoplasmatic anterograd lent al proteinelor structurale. Frecvenþa mare de regenerare axonalã reflectã abilitatea fibrelor degenerate de a regenera în mod spontan prin înmugurirea segmentului proximal, chiar ºi în cele mai severe ND (5).

Þesutul conjunctiv înconjurãtor ºi elementele vasculare prezintã de asemenea anomalii evidente cum ar fi proliferarea þesutului conjunctiv endoneural, alãturi de îngroºarea ºi duplicarea membranelor bazale al vaselor din endoneurium ºi perineurium.

În ND au fost descrise la nivelul fibrelor mielinizate douã seturi de modificãri structurale progresive: cele care afecteazã aparatul nodal ºi cele care implicã axonul propriu-zis, în porþiunea internodalã.

1. Modificãri nodale progresive

Modificarea cea mai timpurie care poate fi identificatã din punct de vedere structural la nivelul fibrelor mielinizate este reprezentatã printr-o tumefiere axonalã anormalã care se constatã în zona sa nodalã. Aceasta nu este produsã printr-o acumulare de neurofilament ci, mai degrabã, printr-un edem neural. Tumefierea axonalã precoce a fost asociatã, în DZ experimental, cu o creºtere intraaxonalã masivã de Na+, proces care este secundar afectãrii funcþiei Na+/K+ ATP-azei. Aceste modificãri biofizice sunt însoþite de afectarea permeabilitãþii pentru Na+ la nivelul membranei axonale ºi se considerã cã ele stau la baza afectãrii precoce ºi reversibile a VCN.

O serie de studii ultrastructurale au evidenþiat, ulterior acestei modificãri reversibile timpurii, apariþia unei detaºãri de axolemã a nodurilor mielinice terminale paranodale, anomalie structuralã denumitã disjuncþie axo-glialã (4).

Complexele axo-gliale, prin fixarea nodurilor terminale paranodale de axolemã, realizeazã constituirea aºa-numitei bariere a canalelor ionice paranodale. Aceasta asigurã existenþa unei concentraþii masive de canale ionice la nivel nodal ºi previne migrarea lateralã a canalelor de Na+. Existenþa canalelor în aceastã zonã este necesarã pentru generarea potenþialului de membranã ºi pentru propagarea, pe aceastã bazã, a impulsului electric. Apariþia disjuncþiei axo-gliale permite deplasarea lateralã a canalelor de la nivel nodal fapt ce are ca rezultat, din punct de vedere electrofiziologic, apariþia unui potenþial de Na+ excitator diminuat ºi întârziat, cu bloc de conducere consecutiv. Dacã tulburãrile metabolice au ca rezultat afectãri reversibile rapid ale VCN, aceste modificãri structurale, care afecteazã în primul rând fibrele mielinizate cu diametrul crescut sunt responsabile pentru apariþia deficitului ireversibil de conducere nervoasã. Scãderea VCN care se observã în ND se datoreazã în parte blocului de conducere al fibrelor mai largi ºi mai rapide, ea reflectând de fapt VCN obiºnuitã a fibrelor cu diametrul mic.

Detaºarea nodurilor de mielinã paranodale este relevatã la microscopul optic prin apariþia procesului de demielinizare paranodalã, care apare secundar disjuncþiei axogliale. Acest fenomen nu progreseazã la nivelul întregului internod ci se opreºte la un moment dat. Internodul iniþial este astfel înlocuit de un nou segment mielinizat, de mici dimensiuni, care cuprinde nodul exitent anterior ºi zonele paranodale situate de ambele pãrþi ale acestuia. Se realizeazã astfel nodurile intercalate. Nodul original este înlocuit astfel prin alte douã noduri noi ºi un internod mai scurt ºi mai slab mielinizat (3).

Deºi acest proces este privit ca o regenerare, din punct de vedere electrofiziologic el produce o încetinire a VCN la nivelul fibrei nervoase din DZ (1, 5).

2. Modificãrile internodale sunt reprezentate prin demielinizare segmentalã ºi modificãri axonale.

a. demielinizarea segmentalã a fost consideratã în trecut ca reprezentând principala modificare patologicã din PD. În relitate ea reprezintã doar o perturbare structuralã relativ rarã. Frecvenþa sa este mai ridicatã în PD care apare la bolnavi în vârstã cu DZ de tip II.

b. modificãrile axonale sunt reprezentate prin leziunile care se produc în cadrul procesului prin care se instaleazã atrofia axonalã. Etiologia sa este multiplã (scãderea sintezei proteice la nivel pericarional, afectarea transportului axonal pentru proteinele citoscheletice, glicaþia nonenzimaticã a acestora cu deficit în polimerizarea ºi fosforilarea lor).

Malorientarea neurofilamentelor este evidentã în regiunea subaxolemalã din cadrul axonului. Asemãnãtor cu alte axonopatii metabolice ºi toxice, aceste

neurofilamente sunt sechestrate de cãtre celulele Schwann mielinizate (în fagure de miere), fapt ce duce la reducerea volumului axoplasmatic ºi contribuie la apariþia atrofiei axonale. Scãderea absorbþiei de aminoacizi ºi a sintezei “de novo” a proteinelor citoscheletice poate contribui de asemenea la apariþia atrofiei axonale prin afectarea axonalã distalã pânã la nivelul unde aceasta suferã degenerarea wallerianã (1).

Disproporþia care se produce în cadrul atrofiei între dimensiunea axonului ºi circumferinþa tecii de mielinã produce o scãdere a raportului axon/mielinã.

Progresiunea degenerãrii axonale conduce la apariþia unei pierderi difuze a fibrelor mielinizate. În cazul bolnavilor cu DZ de tip 2 aceastã pierdere difuzã este suprapusã adesea cu dispariþia focalã a fibrelor nervoase, fapt datorat probabil unor modificãri microvasculare. Atrofia axonalã progreseazã celulipet din zonele cele mai distale ale axonilor senzitivã, atât periferici, cât ºi centrali. Se produce astfel o axonopatie periferico-centralã de tip dying-back. Componenta centralã produce sindromul clinic de tabes diabetic, rar observat în zilele noastre.

Atrofia axonalã afecteazã de asemenea fibrele nervoase periferice nemielinizate care conduc sensibilitatea termoalgicã ºi care rãspund de inervaþia autonomã a vaselor sanguine, glandelor sudoripare ºi organelor interne (3).

Progresia dinspre distal spre proximal a atrofiei axonale explicã distribuþia spaþialã ºi temporalã a deficitelor neurologice din PD, care evoluiazã de la periferie spre centru.

Corelaþiile dintre anomaliile morfometrice cardinale (atrofia axonalã sau disjuncþia axo-glialã) ºi VCN sunt foarte semnificative, ele constituind factori determinanþi majori în scãderea VCN din DZ. Pe de altã parte densitatea fibrelor mielinice ºi diametrul acestora relevã o corelaþie semnificativã cu amplitudinea potenþialelor evocate.

Regenerarea fibrelor nervoaseFibrele nervoase sãnãtoase care au fost afectate prin traumatism sau ischemie

regenereazã ºi se reconecteazã cu organele þintã, care îºi refac astfel funcþia. Prin afectarea procesului de regenerare se constatã apariþia unei pierderi progresive nete a unitãþilor neuronale funcþionale, fenomen care coincide cu apariþia simptomelor clinice.

Regenerarea fibrelor neroase este mult afectatã în DZ. Aceasta se datoreazã în parte scãderii expresiei de factori neurotrofici ºi/sau a receptorilor acestora. Pe de altã parte în urma lezãrii nervului apar alterãri ale rãspunsului imun (în special privind macrofagele). Acest defect poate fi corectat în parte prin administrarea de inhibitori de aldozo-reductazã. Date experimentale au demonstrat cã tratamentul cu aceste substanþe regleazã expresia geneticã a factorului de creºtere asemãnãtor insulinei ºi al factorului de creºtere nervoasã, ambii constituind factori neurotrofici implicaþi în regenerarea fibrei nervoase. Studii ultrastructurale au relevat atenuarea marcatã a procesului de mielinizare al fibrelor nervoase regenerate ºi o maturare incompletã a barierei canalelor ionice la nivel paranodal, ambele având ca rezultat diminuarea VCN.

Greene ºi col. (1) considerã cã degenerarea axonalã însoþitã de afectarea capacitãþii de regenerare, care culmineazã cu pierderea progresivã a fibrelor nervoase, constituie caracteristica cea mai importantã a ND.

Leziunile vasculare endoneuraleVasele endoneurale suferã în ND modificãri caracteristice care constau din

îngroºare hialinã ºi depozitare de substanþe PAS (periodic-acid-Schitt)-pozitive la nivelul

pereþilor. În cazuri extreme se poate ajunge la ocluzia lumenului vascular. Cea mai caracteristicã modificare vascularã este constituitã de îngroºarea membranei bazale datoritã fie duplicãrii acesteia, fie unei îngroºãri omogene de cauzã încã necunoscutã. Modificãri adiþionale la acest aspect sunt reprezentate de tumefierea ºi proliferarea celulelor endoteliale, alãturi de apariþia trombilor plachetari (2).

Vasele endoneurale relevã o pierdere a structurilor joncþionale care unesc celulele endoteliale (disjuncþie a celulelor endoteliale) ºi care constituie în mod normal o barierã sânge-nerv. Aceastã modificare este analogã disjuncþiei axo-gliale ºi poate constitui un punct de plecare pentru producerea în DZ a unei permeabilitãþi crescute la nivelul capilarelor din nervul periferic (3).

Gradientul modificãrilor microangiopatice se coreleazã cu severitatea patologiei fibrei nervoase ºi a semnelor clinice. Aceasta a condus, aºa cum am mai arãtat, la revitalizarea teoriei vasculare propusã de cãtre Fagerberg în anul 1959.

Îngroºarea membranei bazale are efecte dãunãtoare asupra funcþiei de membranã normalã, atât în ceea ce priveºte caracterul selectiv al acesteia, cât ºi cel de filtru. Are loc astfel o mãrire a permeabilitãþii barierei sânge-nerv. Creºterea permeabilitãþii este ºi mai mare prin pierderea complexelor joncþionale interendoteliale, proces analog disjuncþiei axo-gliale de la nivelul aparatului paranodal. Îngroºarea membranei bazale poate conduce la mãrirea distanþelor de difuziune pentru oxigen fapt ce poate duce, potenþial, la apariþia unui proces de hipoxemie endoneuralã.

Este din ce în ce mai evident cã la apariþia modificãrilor patologice ale fibrei nervoase în DZ contribuie atât anomaliile funcþionale cât ºi cele structurale. Aceste modificãri apar adesea indiferent de afectarea primarã, metabolicã a fibrei nervoase. Dovada o constituie faptul cã pierderea focalã a fibrei nervoase, caracteristicã leziunii ischemice a nervului, este de douã ori mai frecventã la bolnavi cu DZ de tip 2 faþã de cei cu DZ de tip 1, care au aceeaºi duratã a bolii.

Aceste modificãri pot fi în parte legate de vârstã pentru cã multe dintre modificãrile vasculare observate în DZ apar odatã cu procesul fiziologic de îmbãtrânire.

PD clasicã este iniþiatã ºi susþinutã de anomaliile metabolice. Apariþia ulterioarã de anomalii structurale extrem de fine, care cuprind în special aparatul paranodal, poate fi corelatã cu diminuarea din ce în ce mai puþin reversibilã a VCN. Aceste corelaþii metabolice, funcþionale ºi structurale constituie baza conceptualã pentru utilizarea de compuºi farmacologici direcþionaþi împotriva unor cãi metabolice specifice, cum se întâmplã de exemplu cu calea poliol (3).

Deºi modificãrile structurale microvasculare contribuie la apariþia patologiei caracteristice pentru DZ, un rol deosebit de important îl au modificãrile funcþionale timpurii ale tonusului vascular. Dezechilibrul care apare la nivelul substanþelor vasoactive, cum ar fi NO ºi prostaglandinele, pot avea un impact asupra fluxului sanguin nervos periferic ºi al oxigenãrii conþinutului endoneural care sã fie secundar afectãrilor metabolice.

Sistemul nervos autonomExaminãrile morfologice ale nervilor autonomi în PD umanã sunt fragmentare ºi

limitate la materiale obþinute postmortem. Studiul sistematic al nervilor simpatici pre- ºi postganglionari relevã modificãri distrofice caracteristice la nivelul dendritelor ºi terminaþiilor axonale. Acestea constau în acumularea de neurofilamente, material tubulovezicular, structuri membranare lamelare ºi corpi denºi electronic. Se pare cã sunt

implicate anomaliile transportului axonal, în special cele care privesc porþiunea distalã a acestuia. Modificãri distrofice similare care apar la nivelul neuronilor simpatici postganglionari se coreleazã cu deaferentare progresivã a pericarionilor celulari. La ºoarecii diabetici nervii parasimpatici produc atrofie axonalã progresivã a fibrelor preganglionare nemielinizate ºi mielinizate similare cu acelea din þesutul nervos periferic somatic. Acestea au fost precedate de o disfuncþie nervoasã parasimpaticã, cum ar fi aritmia sinusului cardiac ºi afectarea funcþiei vezicii urinare (1).

ConcluziiExpresia patologicã a modificãrilor neuropatice poate diferi la cele douã tipuri de

DZ. Atrofia axonalã ºi disjuncþia axo-glialã de la nivelul aparatului paranodal sunt exprimate mai sever în DZ de tip 1 faþã de cei cu DZ de tip 2, la aceeaºi duratã a bolii ºi cu nivele asemãnãtoare ale glicemiei. Aceste anomalii au fost strâns legate în DZ experimental de anomaliile metabolice care afecteazã în mod primar þesutul nervos. Pe de altã parte bolnavii cu DZ de tip 2 prezintã o mai mare frecvenþã a degenerãrii walleriene ºi o creºtere a pierderilor focalizate de fibre nervoase. Aceasta sugereazã o importanþã mai mare privind rolul anomaliilor vasculare ºi ale ischemiei sau hipoxiei în producerea leziunilor nervoase. Diferenþele se datoreazã probabil mecanismelor patogenetice variate care determinã apariþia PD (6).

MANIFESTÃRI CLINICE ÎN POLINEUROPATIA DIABETICÃ

Liliana CuibuºM. PereanuSecþia Clinicã Neurologie IISpitalul Clinic Judeþean Sibiu

Polineuropatia diabeticã (PD) constituie o complicaþie frecventã a diabetului zaharat (DZ). În evoluþia acesteia se descriu un stadiu subclinic ºi unul clinic.

Polineuropatia diabeticã subclinicãConceptul de neuropatie subclinicã reprezintã un capitol nou în patologia

sistemului nervos periferic (SNP) ºi se datoreazã progreselor efectuate în domeniul electroneurofiziologiei. Frecvenþa acestei entitãþi este dificil de evaluat, numãrul formelor subclinice fiind în realitate mult mai mare decât al neuropatiilor manifestate clinic.

Diagnosticul neuropatiei subclinice este unul pur electroneurofiziologic, fãrã ca el sã aibe un corespondent clinic. Recunoaºterea sa timpurie este extrem de importantã în patologia SNP datoritã faptului cã aceastã formã precede, uneori cu un interval de timp destul de lung, apariþia manifestãrilor clinice de neuropatie.

Importanþa problemei este cu atât mai mare cu cât descoperirea mai precoce a neuropatiei, încã din stadiul subclinic, creºte ºansa sa de recuperare. Este surprinzãtor faptul cã aceastã entitate neurologicã este destul de puþin studiatã în literatura de specialitate (7).

Meh ºi Denislic (5) au investigat neuropatia subclinicã la un lot de 33 de copii fãrã simptome neurologice care prezentau diabet zaharat (DZ) de tip 1. Neuropatia subclinicã a fost determinatã neurofiziologic la 87% dintre aceºtia. Autorii au efectuat o evaluare

neurofiziologicã destul de complexã care a inclus studii de conducere nervoasã, examinãri psihofizice (determinarea pragului de conducere nervoasã la diverse temperaturi) ºi teste de evaluare a funcþiei nervoase autonome (rãspunsul cutanat simpatic la stimuli electrici, determinarea variaþiei intervalului R-R). Mãsurãtoarea anormalã evidenþiatã cel mai frecvent a fost constituitã din întârzierea rãspunsului cutanat simpatic la nivelul piciorului (42% dintre bolnavii cu DZ), urmat de reducerea porenþialului evocat în nervul sural (36%). Majoritatea înregistrãrilor anormale au fost evidenþiate la nivelul membrelor inferioare. Concluzia autorilor este cã testele neurofiziologice multiple sunt complementare ºi cã ele ar trebui mai frecvent utilizate în diagnosticarea timpurie a PD. În plus, testele neurofiziologice pot detecta afectarea selectivã a fibrelor nervoase încã din stadiul subclinic al afecþiunii.

Polineuropatia diabeticã clinicãDin punct de vedere evolutiv, topografic ºi morfopatologic se disting trei forme

clinice.1. Polineuropatia hiperglicemicã reversibilã rapidDenumitã ºi neuropatie senzitivo-motorie acutã constã într-o afectare temporarã a

vitezelor de conducere nervoasã (VCN) ºi apare la bolnavi cu DZ diagnosticat recent sau în cel controlat incomplet. Hiperglicemia afecteazã funcþia nervoasã perifericã dupã un interval de doar câteva ore de la apariþia sa. Acest efect a fost demonstrat atât la animale cât ºi la oameni ºi nu este în funcþie de prezenþa sau absenþa DZ.

VCN retrocedeazã de obicei rapid dupã instituirea tratamentului cu insulinã. Acest tip de PD poate sã aparã ulterior, odatã cu evoluþia DZ, în decursul fiecãrui puseu hiperglicemic ºi are un prognostic bun dupã ajustarea terapiei (4).

Din cauza recuperãrii rapide care se constatã imediat dupã instalarea euglicemiei, aceastã formã pare sã se datoreze modificãrilor metabolice ºi mai puþin anomaliilor structurale. Nu se cunoaºte dacã bolnavii care prezintã astfel de anomalii temporare au un risc mai mare de apariþie a PD clasice (2).

2. Polineuropatii simetrice persistenteA. Polineuropatii senzitive. Acestea pot fi produse prin afectarea fibrelor cu

diametrul scãzut sau a celor cu diametrul crescut.- lezarea selectivã a fibrelor cu diametrul scãzut se constatã încã din stadiile

timpurii ale PD ºi din punct de vedere clinic ele constau în parestezii dureroase sub formã de arsurã, difuze, continue, mai severe în timpul nopþii. La examenul obiectiv se constatã afectarea sensibilitãþii termoalgice, în timp ce reflexele osteotendinoase (ROT) sunt prezente iar sensibilitatea proprioceptivã nu este afectatã. Aceste simptome se datoreazã pierderii fibrelor nemielinizate ºi a fibrelor mielinizate cu diametrul mic, urmate de regenerarea fibrelor nemielinizate ºi de formarea unor nevroame distale.

- afectarea fibrelor cu diametrul crescut produce în stadiile timpurii afectarea sensibilitãþii proprioceptive (simþul vibrator ºi mioartrokinetic). Ulterior se constatã abolirea ROT ºi apariþia unei instabilitãþi a mersului, evidenþiatã în special la întuneric sau cu ochii închiºi. Aceastã neuropatie ataxicã a fibrelor nervoase largi este asemãnãtoare, în privinþa semnelor clinice, cu cu simptomele constatate în afectarea cordoanelor posterioare ale mãduvei spinãrii (6).

Majoritatea bolnavilor prezintã însã forme mixte, în care sunt afectate atât fibrele nervoase cu diametrul scãzut cât ºi cele cu diametrul crescut (9).

Boulton ºi Malik (2) considerã cã tabloul clinic al PD senzitive distale, considerat a fi cel mai frecvent dintre toate ND, este extrem de variabil. Acesta constã atât în semne pozitive (hiperestezie, allodinie, disestezii termice, parestezii, furnicãturi, dureri sub formã de arsurã sau lancinante) cât ºi în semne negative (hipo- sau anestezie, care pot evolua pânã la apariþie unui ulcer trofic).

Bolnavi descriu cu dificultate aceste simptome, mulþi prezentându-le ca senzaþii extrem de discomfortabile, epuizante, cu tendinþa de exacerbare nocturnã. Cea mai frecvent afectatã este porþiunea distalã a membrelor inferioare. În PD cu o duratã mai lungã de evoluþie apar simptome asemãnãtoare la nivelul membrelor superioare, care sunt însã mai puþin severe.

PD senzitivã este adesea asimptomaticã la debut ºi poate fi diagnosticatã doar la examenul neurologic sau când apar complicaþiile secundare. Diagnosticarea ei se face adesea prea târziu, doar atunci când se constatã prezenþa consecinþelor care apar ca urmare a absenþei durerii (arsuri, infecþii, mal perforant). Tulburãrile senzitive cutanate evolueazã mai mulþi ani pânã la atingerea stadiului ultim, cel de anestezie. De obicei coexistã o neuropatie autonomã. Poate fi pusã în evidenþã o uºoarã afectare concomitentã motorie distalã (9,10).

În ultima perioadã au apãrut o serie de protocoale de diagnostic cu intenþia stabilirii unor criterii minimale privind detectarea ºi stadializarea PD. Acestea au o importanþã deosebitã pentru efectuarea de studii epidemiologice ºi experimente terapeutice (9).

Dupã instalarea sa PD este de obicei ireversibilã. La bolnavii cu DZ de tip 1 controlul strict al hiperglicemiei prin administrarea continuã subcutanatã de insulinã sau administrarea mai multor prize de insulinã zilnic reduc riscul de apariþie al ND, însã cu preþul creºterii de trei ori a a episoadelor de hipoglicemie severã. Nu se cunoaºte deocamdatã dacã un control strict al glicemiei ar avea acelaºi efect benefic în dezvoltarea unei PD în DZ de tip 2.

În cadrul PD senzitive distale Makleod ºi Sorensen (4), Boulton ºi Malik (2), Watkins ºi Thomas (9), descriu, ca ºi variantã distinctã neuropatia dureroasã acutã. De obicei aceasta se datoreazã unei creºteri necontrolate a glicemiei la un bolnav aflat deja în tratament ºi debuteazã acut cu simptome senzitive severe. Se însoþeºte frecvent de hiperestezie cutanatã. Semnele neurologice obiective sunt slab evidenþiate, caracterizate prin hipoestezie cu caracter ectromelic la nivelul membrelor inferioare ºi diminuarea ROT achiliene. Nu apar semne motorii. Relativa lipsã a simptomatologiei poate sugera aflarea la originea simptomelor a unei cauze psihogene, cu atât mai mult cu cât se poate asocia adesea un sindrom depresiv. La bãrbaþi se constatã uneori impotenþã sexualã, fãrã alte manifestãri din partea sistemului nervos autonom

Neropatia diabeticã dureroasã acutã poate fi asociatã cu scãderea rapidã ºi severã în greutate. A fost descrisã la fete cu anorexie nervoasã, dar poate sã aparã ºi dupã instituirea unui control prea ferm al glicemiei (caºexia neuropaticã diabeticã).

Tratamentul este reprezentat printr-un control strict al glicemiei, chiar ºi în cazurile care sunt agravate prin tratament. Recuperarea apare de obicei dupã o perioadã de 6-9 luni. În istoria sa naturalã afecþiunea se amelioreazã treptat, într-o dutatã mai mare de timp.

Ellenberg descrie în anul 1973 un sindrom denumit caºexie diabeticã, caracterizat prin polineuropatie perifericã simetricã însoþitã de pierdere semnificativã în greutate ºi

disestezii dureroase la nivelul membrelor ºi trunchiului. Faþã de alte afecþiuni datorate DZ, caºexia neuropaticã diabeticã este reversibil într-o perioadã de sãptãmâni sau luni. Poate sã aparã atât în DZ de tip 1 cât ºi în cel de tip 2. Este interesantã lipsa de corelaþie cu alte complicaþii ale DZ, cum sunt nefropatia sau retinopatia. Aceasta sugereazã faptul cã boala nu pare sã datoreze unei afecãri microvasculare ci unei tulburãri dismetabolice (6).

Un alt sindrom periferic întâlnit în DZ îl constituie neuropatia troncularã diabeticã, care afecteazã de obicei segmentele toracice mijlocii ºi inferioare, atât unilateral cât ºi bilateral, cu predilecþie pentru segmentele T8-T12. Deºi poate sã aparã izolat, cel mai adesea se constatã asocierea cu alte forme de ND, în special cu PD ºi amiotrofia. Biopsia nervoasã evidenþiazã o diminuare a fibrelor nervoase intraepidermice.

B. Polineuropatia motorie purã este destul de rarã ºi cuprinde bilateral, simetric, muºchii mici ai piciorului ºi ai mâinii. De obicei se asociazã, în stadiile mai tardive ale PD, cu simptomele senzitive, rezultând formele mixte senzitivo-motorii. Acestea cuprind în grade diferite ºi simptome de afectare ale sistemului nervos autonom.

Deficitul motor la nivelul gleznei ºi a genunchiului este mai frecvent decât se considera anterior. În trecut funcþia motorie era testatã prin abilitatea de a merge pe vârfuri ºi pe cãlcâie sau prin testarea manualã a forþei musculare. În prezent se efectueazã dinamometria isokineticã standardizatã. Studiile efectuate au dovedit cã existã o corelaþie cu privire la gradul PD între diminuarea VCN ºi deficitul motor la nivelul gleznei (1).

3. Formele focale ºi multifocale ale ND, nefiind cuprinse în definiþia polineuropatiilor (caracter ectromelic ºi simetric), nu sunt cuprinse în acest studiu. Cauza lor cea mai frecventã este cea vascularã, prin afectarea vasa nervorum (9).

Alte manifestãri clinice în cadrul PD1. Polineuropatia demielinizantã inflamatorie cronicã (PDIC) apare adesea

suprapusã peste o PD preexistentã ºi este probabil de cauzã imunologicã. Aceastã posibilitate este sugeratã de afectarea predominant motorie sau reducerea marcatã a VCN. Confirmarea afecþiunii se face prin evidenþierea benzilor oligoclonale de IgG în LCR sau a infiltratelor inflamatorii la biopsia nervoasã. Tratamentul lor este similar cu cel efectuat în PDIC de altã etiologie (9).

2. Afecþiuni troficea. Ulceraþia piciorului. PD senzitivã constituie un factor de risc major în apariþia

ºi evoluþia ulceraþiilor plantare din cauza pierderii senzaþiei de protecþie tegumentarã (care duce la modificarea automatã a poziþiei piciorului atunci când una din regiunile plantare este supusã la o presiune excesivã). Rezultatul, la bolnavii cu DZ, constã în dezvoltarea unor zone de hiperkeratozã ºi calozitãþi. Calozitãþile tind sã se hipertrofieze ºi sã devinã mai dure. La nivelul calusului se formeazã o veziculã care are tendinþa de a se infecta, constituindu-se astfel ulceraþia. Din cauza faptului cã bolnavul nu simte durerea, fenomenele inflamatorii ºi infecþioase nu sunt recunoscute din timp, fapt ce produce o extensie a ulcerului la þesutul subcutanat. La apariþia acestei afecþiuni contribuie de asemenea neuropatia autonomã, care determinã anhidrozã ºi uscarea pielii (probabil prin pierderea reflexului vasomotor venos ce apare dupã afectarea simpaticului).

Boulton ºi Malik (2) considerã cã existã o asociere puternicã între ND ºi apariþia de ulceraþii la nivelul piciorului. Alãturi de neuropatie în producerea acestor ulceraþii

trebuie sã fie prezenþi ºi alþi factori predispozanþi, cum ar fi existenþa unor presiuni ridicate la nivelul piciorului ºi purtarea de încãlþãminte neadecvatã.

Din cauza impactului economic al ulceraþiei piciorului ºi a amputaþiei consecutive în SUA ºi Marea Britanie au fost adoptate o serie de mãsuri cu scopul de a scãdea incidenþa acesteia cu pânã la 50% în 5 ani. Într-un studiu multicentric privind ND efectuat în Marea Britanie s-a estimat cã 25% dintre bolnavii cu DZ internaþi prezentau un risc potenþial de ulceraþie a piciorului. Riscul creºtea odatã cu vârsta, sexul masculin, DZ de tip 2 ºi durata DZ. Ulceraþiile piciorului erau prezente la 2,2% dintre bolnavi ºi 2,5% dintre acestea erau amputate (2).

b. Osteoartropatia neuropaticã (articulaþia Charcot)Degenerarea neuropaticã a articulaþiilor afecteazã aproximativ 10% dintre

bolnavii cu PD ºi peste 16% dintre cei cu ulceraþie plantarã.Raportul grupului de studiu al OMS relevã cã frecvenþa osteoartropatiilor este de

1 bolnav la 200 ND. Leziunile osoase sunt probabil secundare lipsei senzaþiei de durere, fapt ce permite apariþia unor miºcãri nefiziologice la nivelul articulaþiilor. Acestea au ca rezultat final apariþia unor alterãri osoase de naturã nervoasã (10).

Factorii predispozanþi cei mai importanþi sunt reprezentaþi de traumatismele repetate care apar datoritã pierderii senzaþiei de protecþie ºi osteoporoza produsã prin creºterea fluxului sanguin datoritã denervãrii simpatice. Bolnavii diabetici prezintã, dupã transplantul renal, un risc crescut de producere al osteoartropatiei neuropatice. Cauza precisã nu se cunoaºte, dar ea pare sã se datoreze administrãrii prelungite de hormoni corticosteroizi. Sunt afectate cel mai frecvent articulaþiile tarsometatarsale, urmate de cele metatarsofalangiene, subtalare ºi tibiotarsiene. În faza acutã piciorul este cald, roºu ºi tumefiat. Radiografiile relevã prezenþa de leziuni osteolitice la nivelul oaselor metatarsiene. Alterãrile predominã la nivelul suprafeþelor articulare, împreunã cu reacþii periostale, fracturi ºi o neoformaþie osoasã exuberantã (10).

La bolnavii cu PD senzitivã se constatã apariþia de fracturi spontane care adesea nu sunt diagnosticate. Semnele radiologice de fracturã au fost evidenþiate la 22,2% dintre bolnavii cu PD, în special la nivelul oaselor metatarsiene (9).

MANIFESTÃRI CLINICE ÎN NEUROPATIA AUTONOMÃ DIABETICÃ

Pereanu MSecþia Clinicã Neurologie IISpitalul Clinic Judeþean Sibiu

Pentru polineuropatia diabeticã (PD) este caracteristicã afectarea fibrelor nervoase nemielinizate alãturi de fibrele mielinice cu diametrul scãzut. Acest fapt are ca rezultat apariþia unor semne de disfuncþie a sistemului nervos autonom. Progresiunea neuroptiei autonome este asociatã cu un control deficitar al valorilor glicemiei (8).

O’Brien ºi col. (6) considerã cã afectarea sistemului nervos autonom constitiue cea mai frecventã manifestare a PD. Ea se agraveazã în funcþie de durata ºi severitatea hiperglicemiei. În apariþia acestei afecþiuni sunt implicate atât sistemul nervos simpatic cât ºi cel parasimpatic, cu menþiunea cã cel simpatic este afectat mai precoce.

Neuropatia simpaticã constã în: hipotensiune arterialã, hiperhidroza trunchiului, anhidroza piciorului, º.a.,

Neuropatia parasimpaticã este reprezentatã prin: disfagie, gastropatie, diaree, constipaþie º.a.

Implicarea sistemului nervos autonom se poate produce timpuriu, chiar în decursul primului an de la diagnosticarea DZ ºi poate afecta orice organ al corpului.

Macleod ºi Sonksen (5) considerã cã în diabetul zaharat (DZ) de tip 1 afectarea sistemului nervos vegetativ este frecventã, testarea funcþiei nervoase autonome evidenþiind anomalii la aproximativ 40% dintre bolnavi. La cei cu DZ de tip 2 neuropatia autonomã simptomaticã este destul de rarã. În apariþia ºi dezvoltarea neuropatiei autonome din DZ ar putea exista ºi o predispoziþie ereditarã (5).

La bolnavii cu DZ de lungã duratã se constatã apariþia unor numeroase anomalii funcþionale la nivelul organelor care primesc o inervaþie autonomã. Multe dintre acestea nu au manifestãri clinice ºi, singure, nu afecteazã prognosticul DZ. Când se sumeazã însã mai multe simptome de neuropatie autonomã pot sã aparã o serie de manifestãri extrem de dezagreabile. Cea mai frecventã dintre aceasta este transpiraþia gustativã, urmatã de hipotensiunea ortostaticã ºi de diaree. La bãrbatul cu DZ apare relativ frecvent o impotenþã sexualã care se datoreazã, pe lângã afectarea sistemului nervos vegetativ, unor factori psihogeni ºi vasculari. Simptomele produse de hipotonia vezicalã ºi de gastroparezã sunt destul de rare (9).

La început s-a crezut cã neuropatia autonomã se datoreazã episoadelor hipoglicemice. Acest fapt nu mai este acceptat în prezent, deºi la unii bolnavi se constatã apariþia unor rãspunsuri neuroendocrine secundare hipoglicemiei (9).

Kihara ºi col (4) considerã cã disfuncþia autonomã este prezentã adesea, chiar ºi asimptomaticã, la bolnavii cu PD ºi cã ea se dezvoltã paralel cu afectarea funcþiei somatice.

1. Afectarea activitãþii cardiovascularea. Modificãrile de flux sanguin. Denervarea sistemului nervos autonom simpatic

al vaselor sanguine produce o serie de modificãri structurale ºi funcþionale care au loc la nivelul muºchiului neted. Leziunile degenerative care apar produc în timp calcificarea ºi chiar osificarea arterelor. Cauza acesei modificãri nu este cunoscutã dar se pare cã în arterele diabeticilor are loc o expresie a ARN mesager pentru proteina G 1a ºi osteopoetinã. Acestea pot induce procesul de calcificare (9).

La început apare un vasospasm, bolnavul acuzând dureri la rãcirea ºi apoi la încãlzirea picioarelor. Este afectatã capacitatea organismului de a conserva temperatura prin vasoconstricþie. Cu timpul gradientul normal de temperaturã (capul este mai cald decât degetul mare de la picior) se schimbã ºi piciorul devine roºu ºi cald.

Degenerarea simpaticã de la nivelul vaselor periferice produce vasodilataþie asociatã cu deschiderea ºunturilor arteriovenoase. Rezultã o creºtere de aproximativ 5 ori a fluxului sanguin la bolnavii cu PD faþã de martorii sãnãtoºi, fenomen ce are ca rezultat apariþia edemului neuropatic. Piciorul devine excesiv de cald, pulsul creºte ºi are loc o distensie venoasã marcatã. PO2 venos este mãrit din cauza apariþiei ºunturilor arteriovenoase (9).

Fluxul sanguin este crescut ºi la nivelul osului, fapt ce contribuie la osteoporoza din neuroartropatia descrisã de cãtre Charcot.

Pot sã aparã rãspunsuri paradoxale, cum ar fi vasoconstricþia la cald. De asemenea insulina scade rezistenþa vascularã perifericã, fapt ce ar putea expica exacerbarea hipotensiunii ortostatice care se constatã dupã administrarea sa parenteralã.

Aceste descoperiri privitoare la modificãrile structurale ºi funcþionale care au loc la nivelul vaselor periferice din ND au avut ca rezultat favorabil introducerea administrãrii de efedrinã (un stimulant simpaticomimetic) în scopul ameliorãrii edemului neuropatic. Administrarea sa în doze iniþiale de 3x30 mg/zi, pânã la un maxim de 3x60 mg/zi poate avea efecte extrem de benefice.

b. Aparatul cardiovascular. Pentru evaluarea funcþiei autonome cardiovasculare parasimpatice parasimpatice în DZ se descriu în general patru teste reflexe: variaþia contracþiei cardiace în timpul respiraþiei ample, proba Valsalva, ridicarea în picioare din poziþia culcat (raportul 30/15) ºi modificarea tensiunii arteriale sistolice în ortostaþiune (3).

Afectarea reflexelor cardiovasculare simpatice se face prin testul cu dinamometrul în care bolnavul comprimã un manometru de mânã cu 30% din puterea sa maximã pe o duratã de 5 minute. În mod normal tensiunea arterialã diastolicã la braþul contralateral creºte dupã acest interval de timp cu mai mult de 10 mm Hg (2).

Testele efectuate la adolescenþi cu DZ relevã prezenþa la 29-31% dintre aceºtia prezenþa a unei afecþiuni nervoase cardiovasculare (3).

Neuropatia autonomã cardiacã este caracterizatã prin diminuarea variabilitãþii ritmului inimii. Se întâlneºte la aproximativ 20% dintre bolnavii cu DZ ºi constituie o compliacþie serioasã a acestei afecþiuni, crescând de aproximativ 5 ori riscul decesului. Este asociat cu creºterea probabilitãþii de apariþie a morþii subite ºi poate prezice apariþia unui accident vascular cerebral (11).

c. Hipotensiunea ortostaticãConstituie cea mei serioasã consecinþã clinicã a denervãrii vasculare. Prima

descriere a existenþei unor reflexe vasomotorii anormale în ND a fost fãcutã în 1925 de cãtre Bradbury ºi Eggleton. Ei au constatat apariþia la o serie de bolnavi a unei hipotensiuni ortostatice, uneori atât de severã încât era capabilã sã producã o sincopã posturalã, fãrã apariþia unei creºteri compensatorii a frecvenþei pulsului. Aceste fapte au fost asociate cu alte semne de implicare a sistemului nervos autonom manifestate prin anhidrozã ºi impotenþã (2,7,8,12).

Hipotensiune ortostaticã se datoreazã diminuãrii vasoconstricþiei periferice (muºchi ºi piele) ºi unei diminuãri a fluxului sanguin la nivel splanchnic, fapt datorat denervãrii simpaticului (7).

Hipotensiunea ortostaticã este definitã ca o scãdere a tensiunii arteriale sistolice mai mare de 30 mm Hg dupã douã minute de stat în picioare (5).

Din punct de vedere clinic simptomele constau în în ameþeli, tulburãri de vedere ºi chiar imposibilitatea ortostaþiunii pe o duratã mai mare de 3-5 minute. Administrarea de insulinã agraveazã hipotensiunea arterialã. Afecþiunea poate persista pe o duratã de mai mulþi ani ºi nu se remite niciodatã complet (9).

Supravieþiurea bolnavilor cu aceastã afecþiune este umbritã de mortalitatea mare prin infarct miocardic datorat hipertrofiei ventriculare.

2. Afectarea activitãþii sudoriparea. Anomaliile de transpiraþie. Martin (cit. de 9) a descris pentru prima datã în

anul 1953 apariþia în DZ a unei anhidroze a piciorului. Afectarea transpiraþiei apare cel mai frecvent la nivelul membrelor inferioare ºi este distribuitã ”în ºosete”, bilateral, simetric.

Numeroºi autori au demonstrat cã afectarea transpiraþiei care este indusã prin creºterea temperaturii se datoreazã lezãrii postganglionare a fibrelor nervoase motorii sudoripare (cu diametrul scãzut) ºi cã aceasta este de obicei asociatã cu absenþa piloerecþiei.

Transpiraþia gustativã constituie un simptom foarte caracteristic al ND care se observã în special la bolnavii cu nefropatie diabeticã. Transpiraþia începe odatã cu masticaþia unor alimente cu gust plãcut (în special brânzeturi). Debuteazã la nivelul frunþii, dupã care se extinde la faþã, scalp, ceafã, chiar ºi în porþiunea superioarã a toracelui (în teritoriul de distribuire a ganglionului cervical superior). Cauza apariþiei sale este necunoscutã. Se suspicioneazã o regenerare aberantã a fibrelor nervoase autonome la nivelul ganglionului cervical superior ºi poate constitui semnul de debul al ND (7). Persistã pe o duratã de mai mulþi ani de la apariþie (de obicei bruscã) ºi printr-o remisiune inexplicabilã dupã efectuarea transplantului renal (9).

3. Afectarea aparatului genito-urinara. Impotenþa. Unul dintre factorii cei mai importanþi de producere a impotenþei

la bolnavii cu DZ este reprezentat prin neuropatia sistemului nervos autonom. Impotenþa ºi frigiditatea sunt mult mai prezente la diabetici (50% dintre bãrbaþi, respectiv 30% dintre femei) faþã de non-diabetici (12).

Într-un studiu efectuat asupra frecvenþei acestei afecþiuni la bãrbaþii cu DZ, Rubin ºi Babbott (cit. de 8) gãsesc cã impotenþa erectilã este de douã la cinci ori mai frecventã la aceºti bolnavi decât la grupul martor. O pãtrime dintre impotenþe se situiazã în grupa de vârstã situatã între 30 ºi 34 de ani, în timp ce între 50 ºi 54 de ani proporþia acestora creºte peste jumãtate. Libidoul este neafectat, chiar uºor crescut (7).

În etiologia acestei afecþiuni se descriu factori neurogeni, vasculari ºi psihogeni (10).

Din punct de vedere neurogenic impotenþa care apare în DZ se datoreazã diminuãrii funcþiei erectile produsã de afectarea inervaþiei parasimpatice ºi simpatice a corpilor cavernoºi. Se constatã de asemenea concentraþii scãzute de peptid intestinal vasoactiv (PIV), substanþã cu rol important în producerea vasodilataþiei din timpul erecþiei. O altã cauzã este reprezentatã prin deficitul senzitiv care se produce la nivelul nervului dorsal al penisului. Faptul cã impotenþa nu apare la toþi bolnavii care prezintã ND relevã cã sunt implicaþi ºi alþi factori (8).

Dintre cauzele vasculare sunt de menþionat ocluzia ramurilor arterei ruºinoase interne ºi, rareori, sindromul Leriche. Pentru a face diagnosticul diferenþial cu etiologia neuropaticã se poate injecta prostaglandinã E1 (Caveject, Alprostadil) în corpii cavernoºi. Aceasta produce erecþie atunci când cauza este neurogenã ºi nu are nici un efect în cea vascularã (9).

Debutul impotenþei neurogene este de obicei lent progresiv, pe o duratã de câteva luni. De obicei dupã doi ani de la începutul simptomelor se constatã apariþia unei insuficienþe erectile complete. În contrast cu aceastã evoluþie, impotenþa psihogenã debuteazã brusc ºi erecþiile nocturne sunt pãstrate.

Pentru diagnosticul acestei afecþiuni Wellner ºi col. (10) recomandã testarea vasodilataþiei reflex-axonale indusã de capsaicinã, care identificã tipul de fibre senzitive care este implicat preferenþial în patogeneza impotenþei.

Prognosticul este relativ bun în impotenþa psihogenã ºi mai rezervat în cea organicã, la care se constatã ºi leziuni nervoase (12).

b. Vezica neurogenã. Anomaliile care afecteazã, în cadrul ND, funcþia vezicii urinare au fost descrise pentru prima datã de cãtre Jordan ºi Crabtree în anul 1935. Apare la aproximativ 14% din bolnavii cu ND. Multi dintre aceºtia prezintã de asemenea ºi impotenþã.

Neuropatia autonomã care produce disfuncþia vezicalã afecteazã nervii sacraþi ºi au ca rezultat apariþia unei anomalii neurogene la nivelul muºchiului detrusor. În cazuri avansate diminuarea golirii vezicii urinare se datoreazã, pe lângã aceasta, unui posibil deficit în deschiderea adecvatã a muºchiului sfincter extern (9).

Debutul afecþiunii este de obicei insidios, primul semn fiind constituit de alungirea intervalului dintre micþiuni, urmatã de apariþia unei disurii, manifestatã prin deformarea, diminuarea volumului ºi intermitenþa jetului urinar. Apar numeroase picãturi postmicþionale. Volumul urinar rezidual creºte treptat, iar la inspecþie ºi palpare se constatã prezenþa unei tumefieri în regiunea suprapubianã.

În stadiile finale apare o incontinenþã prin preaplin, care se manifestã mai întâi în cursul nopþii (2,7).

Diagnosticul paraclinic se face prin examinare ultrasonicã (efectuatã de preferinþã înainte ºi dupã golirea vezicii) ºi prin cistoscopie. Rareori este necesarã efectuarea unor teste funcþionale mai complexe. Acestea sunt reprezentate prin cistograme, cistometrografii ºi mãsurãri ale fluxului urinar. Importanþa diagnosticãrii din timp a acestei afecþiuni este datã de necesitatea eliminãrii unei obstrucþii la nivelul colului vezicii ºi, în special la bãrbaþi, a existenþei unui adenom de prostatã (9).

c. Alte afecþiuni genito-urinare. Unii autori atrag atenþia asupra apariþiei la bolnavii cu vezicã atonã a unei ejaculãri retrograde. În cursul unei ejaculãri normale sfincterul intern al vezicii este închis datoritã acþiunii simpaticului. La bolnavii cu PD activitatea acestuia este afectatã, iar sperma pãtrunde pe cale retrogradã în vezica urinarã (8, 12).

4. Afectarea tractului gastro-intestinala. Diareea diabeticã. A fost descrisã iniþial în anul 1936 de cãtre Bargen ºi col.

(8). Constã într-o diaree apoasã care apare mai ales în cursul nopþii sau imediat dupã mâncare. Episoadele diareice sunt precedate de borborisme ºi discomfort abdominal, de obicei fãrã durere, sângerare sau semne de malabsorbþie. Simptomele dureazã de la câteva ore la câteva zile, dupã care se remit. Uneori diareea alterneazã cu perioade de constipaþie (frecvent induse medicamentos). Atacurile intermitente au tendinþa de a persista de-a lungul mai multor ani ºi rareori sunt remise complet. Adesea se constatã prezenþa steatoreei, însã funcþia secretorie pancreaticã este normalã. În cazuri foarte rare s-a constatat prezenþa unei diarei continue, extrem de dificil de tratat.

Nu se cunoaºte cu certitudine mecanismul de apariþie al diareei diabetice. Printre ipoteze se descriu afectarea nervilor autonomi cu destinaþie intestinalã, fapt ce are ca rezultat afectarea motilitãþii acestuia, suprainfecþie bacterianã, dilataþia colonului º.a. (7, 8).

Orice diaree care apare la bolnavul diabetic trebuie investigatã complet pentru identificarea altor cauze de producere (boala celiacã, malabsorbþie pancreaticã). Pentru diagnostic trebuie þinut seama de asocierea cu alte simptome de neuropatie autonomã la un bolnav cu DZ de tip 1 de lungã duratã (transpiraþii gustative, hipotensiune ortostaticã, º.a.).

b. Constipaþia reprezintã una dintre cele mai frecvente manifestãri autonome ale tractului gastrointestinal la bolnavi cu DZ (2).

c. Gastropareza. Rundles a descris primul, în 1945, apariþia unei evacuãri în evacuarea gastricã, fenomen cunoscut sub denumirea de gastroparezis diabeticorum (7).

Cordt ºi Tackman (2) considerã cã aceastã afecþiune apare la 20-30% dintre bolnavii cu DZ.

Este caracterizatã printr-o hipofuncþie a musculaturii stomacului ºi se caracterizeazã din punct de vedere radiologic prin existenþa unor reziduuri alimentare bogate cantitativ, absenþa peristaltismului, deficienþã în evacuarea stomacului ºi laxitate piloricã. Modificãrile sunt asemãnãtoare cu cele constatate dupã vagotomie.

Dilataþia atonã a stomacului este adesea asimptomaticã ºi poate fi descoperitã întâmplãtor pe baza datelor radiologice descrise mai sus.

Uneori pot exista accese uºoare de discomfort epigastric ºi o senzaþie de plenitudinegastricã care persistã timp de câteva luni. În cazuri rare simptomele gastroparezei se pot manifesta prin vomã, transpiraþii, discomfort epigastric ºi sughiþ. Vomismentele pot fi intermitente ºi doar în cazuri extrem de rare persistenþa lor duce la aplicarea de mãsuri chirurgicale (1, 7).

S-a descris recent cã Heliobacter pylori constituie agentul principal al producerii gastritei cronice ºi a ulcerului peptic. La bolnavii cu DZ simptomele gastrointestinale produse de neuropatia autonomã se pot datora atât gastroparezei cât ºi prezenþei de Heliobacter pylori, cu producerea de cu producerea de gastritã, duodenitã ºi esofagitã (1).

Etiologia gastroparezei nu este pe deplin lãmuritã. De obicei este atribuitã denervãrii vagale ºi/sau gastromiopatiei. Aceasta din urmã este caracterizatã printr-o atrofie sau degenerare a celulelor musculare netede, din stratul muscular propriu, cu acumularea la nivelul acestora de corpi “M” (corpi eozinofilici rotunzi intracelulari).

S-a descoperit recent cã un agonist non-peptidic al motilinei (EM 5232) creºte semnificativ gradul de golire al stomacului atât la bolnavii diabetici cu neuropatie cât ºi la subiecþii sãnãtoºi (1).

d. Anomaliile motilitãþii esofagiene, ca rezultat al neuropatiei din DZ sunt de obicei asimptomatice. Se descrie rareori apariþia unei disfagii sau pirozis, care apare de obicei în contextul altor forma de gastro enteropatie diabeticã. La cineradiografie se pune în evidenþã o dilatare esofagianã, reducerea sau absenþa peristaltismului ºi o întârziere în evacuarea acestora.

e. Excreþia vezicii biliare. Neuropatia autonomã diabeticã poate produce o creºtere în volum a vezicii biliare. Studiile ultrasonografice nu au confirmat acest fapt, dar sugereazã o afectare a contracþiei musculare, fãrã consecinþe pe plan clinic. Administrarea de eritromicinã grãbeºte evacuarea vezicii biliare.

5. Afectarea tractului respirator. La bolnavi cu neuropatie autonomã diabeticã a fost descrisã apariþia unor stopuri respiratorii subite. Episoadele sunt tranzitorii ºi se amelioreazã în timp, chiar dacã pentru perioade mai scurte este necesrã ventilaþia artificialã. O parte din aceste morþi subite care sunt observate la bolnavii diabetici cu neuropatie autonomã se pot datora acestei cauze.

6. Afectarea rãspunsurilor pupilare. Apare adesea în contextul PD senzitive, uneori în asociere cu neuropatia visceralã autonomã. În general implicã reducerea sau absenþa rãspunsului la luminã. Este crescutã latenþa rãspunsului pupilar la stimuli

luminoºi standard. Cercetãrile au dovedit o corelare pozitivã între anomaliile pupilare ºi seriozitatea PD. Rareori a fost descoperitã prezenþa unui semn Argyll-Robertson (8).

Prognosticul neuropatiei autonomeFuncþia autonomã diminuã odatã cu înaintarea în vârstã, însã DZ grãbeºte aceastã

evoluþie. Este de menþionat în acest sens frecvenþa pulsului, care diminuã cu aproximativ 1 bãtaie/min la fiecare 3 ani scade de aproximativ 3 ori mai repede. în ND.

Prognosticul bolnavilor cu neuropatie autonomã diabeticã simptomaticã este în general majoratã, peste 73% dintre bolnavii aflaþi în studiul efectuat de cãtre Watkins ºi Thomas (9) fiind în viaþã dupã o perioadã de 10 ani de la evidenþierea afecþiunii. La cei cu neuropatie asimptomaticã prognosticul este bun, 30% dintre bolnavi fiind în viaþã dupã aceeºi perioadã de timp.

Mortalitatea cea mai crescutã o prezintã bolnavii cu hipotensiune arterialã din cauza infarctului produs ca urmare a hipertrfiei ventriculare stângi.

METODE CANTITATIVE DE DIAGNOSTIC ÎN POLINEUROPATIA DIABETICÃ


Un numãr destul de mare de autori ºi de societãþi au elaborat mãsuri standardizate care sã poatã cuantifica obiectiv diagnosticul ºi evoluþia polineuropatiei diabetice (PD). Conferinþa de la San Antonio (1988), concluziile Asociaþiei Diabetice Americane ºi ale Academiei Americane de Neurologie (1992) au subliniat faptul cã pentru diagnosticarea PD sunt necesare mai multe categorii de testãri clinice ºi paraclinice. Acestea sunt reprezentate prin mãsurãtori clinice, testare senzitivã calitativã, studii electrofiziologice, testarea funcþiei autonome ºi studii morfologice.

1. Mãsurãtori cliniceEvaluarea simptomelor ºi a semnelor clinice este esenþialã pentru diagnosticul

PD. Din cauza impreciziei ºi a relativei subiectivitãþi a mãsurãtorilor clinice se considerã cã acestea necesitã confirmare din partea celorlalte metode cantitative de diagnostic (9).

Pe baza examenului clinic PD se împarte în subclinicã (clasa I în Conferinþa de la San Antonio) caracterizatã prin absenþa semnelor clinice subiective ºi obiective, dar care poate fi însã evidenþiatã prin semne de laborator. Diagnosticul de polineuropatie clinicã (clasa II la San Antonio) necesitã prezenþa de mãsurãtori clinice anormale.

PD reprezintã cea mai frecventã formã de neuropatie clinicã (ND) clinicã. Pentru diagnosticarea acesteia este necesarã evidenþierea semnelor senzitive, motorii ºi autonome bilateral, simetric, cu distribuþie distalã la nivelul extremitãþilor. Au fost elaborate mai multe scale de evaluare a PD (Neuropathy Disability Score, Neuropathy Symptom Score, Neuropathy Impairment Score º. a.). Toate încearcã sã cuantifice manifestãrile clinice care apar în PD (1, 9).

Mac Leod ºi Sonksen (4) descriu o modalitate extrem de simplã ºi eficientã de dignosticare clinicã a PD. Instrumentele necesare sunt reprezentate doar de un ciocan de reflexe, ac ºi un diapazon de 128 Hz. Ultimul, fiind rece, poate fi comparat cu indexul

examinatorului pentru evaluarea tulburãrilor sensibilitãþii termice din porþiunea distalã a piciorului.

Sensibilitatea Dreapta Stânganormal anormal normal

anormalDurere (înþepãturã cu acul) 0 1 0 1Vibratorie (diapazon) 0 1 0 1Temperaturã 0 1 0 1Reflexul achilian

Dreapta Stângaprezent diminuat absent prezent diminuatabsent0 1 2 0 12Scorul neuropatiei = (de la 0 la 10).Pentru clasificarea PD acest scor poate fi utilizat astfel:0-2: lipsa neuropatiei,3-5: neuropatie uºoarã,6-8: neuropatie moderatã,9,10: neuropatie severã.Dupã pãrerea autorilor acest scor poate fi utilizat la selectarea bolnavilor cu risc în

dezvoltarea de ulceraþii ale piciorului ºi intensificarea mãsurilor terapeutice care sã previnã apariþia lor.

Evaluarea clinicã reprezintã un element extrem de necesar în diagnosticul corect al PD. Mãsurãtorile clinice ar trebui incluse în efectuarea tuturor studiilor pentru a se asigura corectitudinea diagnosticului iniþial ºi omogenitatea grupelor (9).

2. Testarea senzitivã calitativãTestarea senzitivã calitativã constã în determinarea pragului senzitiv absolut,

definit ca ºi cantitatea de energie minimã care este determinatã cu certitudine ca urmare a unei examinãri paraclinice. Constituie o extensie logicã a sectorului senzitiv din cadrul examinãrii neurologice clinice ºi are ca avantaj esenþial faptul cã oferã un control precis asupra intensitãþii stimulului. Se realizeazã astfel o evaluare sensibilã a funcþionãrii fibrelor nervoase cu diametrul mare ºi mic (3).

În ultimii ani au apãrut un mare numãr de aparate medicale care permit o mãsurare corespunzãtoare a funcþiei senzitive somatice, care include percepþia vibratorie, a energiei termice ºi a sensibilitãþii tactile uºoare. Aceste tipuri de aparate permit o evaluare non-invazivã a funcþiilor senzitive cutanate ºi datele obþinute se coreleazã cu funcþia specificã a fibrei nervoase (7).

Alegerea modalitãþii senzitive care urmeazã sã fie mãsuratã depinde de scopul pentru care se efectueazã studiul. Evaluarea cuprinzãtoare a a unui bolnav dat necesitã determinarea bilateralã a câtorva modalitãþi senzitive. Acestea sunt reprezentate prin:

- testarea percepþiei vibratorii este cea mai frecvent utilizatã. La frecvenþe cuprinse între 120 ºi 200 de Hz se determinã funcþionalitatea corpusculilor Meissner ºi Pacini, precum ºi a fibrelor mielinizate cu diametrul crescut. În studiile de rutinã se foloseºte un diapazon de 128 Hz. Pentru evaluarea mai precisã a percepþiei vibratorii se utilizeatã aparate cu un grad mai mare de complexitate (4, 9).

Determinarea pragului de percepþie vibratorie constituie un test sensibil care poate detecta modificãrile timpurii ale PD. Metoda permite o estimare cantitativã a ND. Se determinã cu ajutorul unui bioesteziometru de mânã care este þinut la nivelul pulpei degetelor mari de la mânã ºi picior. Bolnavul menþioneazã momentul în care percepe primele vibraþii. Este considerat un test mai sensibil decât examinarea clinicã standard a senzaþiilor tactilã epicriticã ºi algicã (4, 5).

- testarea percepþiei termice evaluiazã funcþionalitatea terminaþiilor nervoase libere ºi a fibrelor nemielinizate sau slab mielinizate. Valoarea acesteia este crescutã dacã se determinã separat sensibilitatea la cald sau rece.

Pragul de sensibilitate la cald mãsoarã disfuncþia fibrelor nervoase nemielinizate cu diametrul mic (fibre C nemielinizate). La cei mai mulþi dintre bolnavii cu DZ se constatã în faza timpurie a PD o pierdere a percepþiei la cald (3).

Pragul de percepþie la rece testeazã funcþia fibrelor mielinizate cu diametrul scãzut (fibre A-delta mielinizate).

Testarea sensibilitãþii vibratorii este consideratã a fi cea mai sensibilã metodã de mãsurare a PD, cu o specificitate de 90%. Dacã se combinã testarea vibratorie cu cea termicã, aceastã specificitate creºte la 92-95% (7).

- testarea sensibilitãþii tactile epicritice evaluiazã integritatea diverticulilor Merkel ºi a copusculilor Meissner, împreunã cu fibrele mielinizate de diametru crescut care le sunt asociate.

- testarea pragului la durere relevã funcþionalitatea nociceptorilor ºi a fibrelor C.- testarea percepþiei curentului electric la nivel cutanat permite detectarea

pragului pentru curentul electric care este transmis la tegumente prin intermediul unor electrozi de suprafaþã. Se efectuiazã cu un aparat denumit neurometru.Pânã în prezent nu au fost evidenþiaþi receptori specifici pentru curentul electric, astfel încât se considerã cã aceastã formã de stimulare excitã direct axonii cutanaþi.

Se utilizeazã de obicei curenþi electrici sinusoidali cu trei frecvenþe: 5Hz, 150 Hz ºi 2 KHz. Frecvenþele înalte se coreleazã mai bine cu testarea funcþionãrii fibrelor cu diametrul crescut, în timp ce frecvenþele joase testeazã funcþia fibrelor cu diametrul mic (4).

Dupã Pitei ºi col. (6) afectarea fibrelor cu diametrul crescut, responsabile de percepþia sensibilitãþii tactile epicritice ºi a celei vibratorii, poate determina apariþia de ulceraþii ale piciorului. Lezarea fibrelor cu diametrul scãzut, responsabile pentru percepþia sensibilitãþii termoalgice ºi a funcþiei autonome periferice, poate predispune la dezvoltarea neuroartropatiei ºi a ND dureroase. În acest sens neurometrul are o contribuþie majorã, utilizarea sa permiþând detectarea ºi caracterizarea timpurie a ND, alãturi de identificarea bolnavilor cu risc de producere al complicaþiilor la nivelul piciorului.

Existã o corelaþie puternicã între valorile vitezelor de conducere nervoasã (VCN), datele clinice ºi rezultatele testãrilor senzitive cantitative. Bolnavii cu DZ asimptomatic prezintã în compataþie cu subiecþii normali un prag mai ridicat al sensibilitãþii, fapt care sugereazã cã testarea senzitivã calitativã poate fi utilã în detectarea neuropatiei subclinice (9).

Spre deosebire de studiile EMG ºi VCN, testarea senzitivã cantitativã poate evalua ºi funcþionarea fibrelor cu diametrul mic, constituind o metodã importantã în diagnosticarea PD (3).

3. Studii electrofiziologiceEvaluãrile electrodiagnostice aduc aduc date sensibile ºi reproductibile pentru

evidenþierea prezenþei ºi a severitãþii afectãrii nervoase periferice la bolnavi cu DZ. Pentru evaluarea PD sunt considerate mult mai obiective decât testãrile senzitive calitative ºi, în plus, relevã afecþiunea într-un stadiu timpuriu (4).

Bril (2) considerã cã aproximativ10% dintre bolnavii cu DZ neselecþionaþã prezintã simptome de PD, alþi 10% au anomalii la examinarea neurologicã obiectivã ºi încã 40% prezintã date anormale la investigarea VCN.

Cel mai frecvent se determinã VCN ºi EMG cu electrozi-ac convenþionali.1. Studiile VCN sunt considerate neinvazive ºi mai adecvate pentru evaluãrile

populaþionale ºi longitudinale. Tehnica de mãsurare a VCN este bine stabilitã în prezent ºi este utilizatã de rutinã în evaluarea PD (4).

În general se considerã cã VCN trebuie determinate la nivelul membrelor inferioare ºi superioare. Un bun protocol ar trebui sã includã studii motorii (nervii median, cubital, SPI ºi SPE), studii senzitive (median, cubital ºi sural), alãturi de înregistrãri ale undei F. Studiile privind reflexul H sunt adesea anormale în PD, dar acest fapt nu este specific.

Studiile VCN se pot efectua prin utilizarea unor electrozi de suprafaþã sau a unor electrozi-ac. Tehnicile de suprafaþã sunt mai uºor de realizat din punct de vedere tehnic, iar rezultatele se mãsoarã mai comod. Rezultatele includ amplitudinea, latenþa distalã a potenþialelor de acþiune muscular compus (PAMC), a potenþialelor de acþiune nervoasã senzitivã (PANS) ºi latenþele minimale ale undei F. Determinarea rãspunsului undei “F” relevã afectarea fibrelor nervoase la nivel proximal în timp ce rãspunsul “M” relevã VCM în zonele distale ale nervilor.

Pot fi de asemenea realizate mãsurãtorile suprafeþei ºi ale duratei potenþialului evocat deoarece se considerã cã un numãr de fibre active sunt mai bine reprezentate prin suprafaþã decât prin amplitudine.

O’Brien ºi col. (5) considerã cã diminuarea amplitudinii potenþialului de acþiune senzitiv ºi scãderea VCS constituie modificãrile electrofiziologice care se detecteazã cel mai timpuriu în PD. Ei considerã cã cã VCN nu trebuie sã scadã sub 50% din media normalã. În cazurile în care aceasta diminuã ºi mai mult trebuie cãutatã (ºi) o altã cauzã a neuropatiei.

2. Examinãrile EMG cu electrozi-ac includ prezenþa ºi cantitatea potenþialelor de fibrilaþie ºi a undelor lente pozitive (ULP-descãrcãri de fibrã unicã datoritã hipersensibilitãþii de denervare), împreunã cu recrutarea, amplitudinea, durata ºi configuraþia potenþialelor de acþiune al unitãþii motorii. Ca un semn timpuriu al PD, EMG poate releva o denervare parþialã la nivelul muºchilor intrinseci ai piciorului. Examinarea cu ac, fiind un indicator sensibil al degenerãrii axonale, poate constitui unica anomalie care poate fi evidenþiatã la un bolnav cu PD timpurie. În general se considerã cã evidenþierea potenþialelor de fibrilaþie ºi a ULP reprezintã cel mai sensibil indicator al existenþei unei degenerãri axonale active (9).

Deºi studiile se înregistreazã în general unilateral, pentru evaluarea bolnavilor cu leziuni focale coexistente ºi pentru confirmarea implicãrii simetrice sunt necesare examinãri bilaterale (9).

Rezultatele electrodiagnostice nu sunt specifice pentru PD. Semnele care relevã existenþa unei degenerãri axonale împreunã cu întârzierea VCN, într-un context clinic

semnificativ, sunt sugestive pentru aceastã afecþiune. Se considerã cã în diagnosticarea PD, determinarea unei VCN diminuate are o mare sensibilitate, dar o slabã specificitate.

Studiile electrodiagnostice sunt utile în determinarea PD subclinice. La bolnavii cu DZ fãrã manifestãri clinice a fost doveditã sensibilitatea studiilor privind VCN pentru punerea unui diagnostic corect. La aceastã categorie de bolnavi evidenþierea anomaliilor VCN are o mare importanþã, el reflectând existenþa unei anomalii metabolice a nervilor sau o demielinizare segmentalã ºi remielinizare.

4. Testarea funcþiei autonomeInsuficienþa autonomã diabeticã este definitã ca o afectare a funcþiei sistemului

nervos autonom. Se descriu douã categorii de afecþiuni:- neuropatia autonomã clinicã, unde existã o leziune structuralã a nervului

autonom periferic ºi în care se constatã prezenþa semnelor ºi simptomelor clinice,- insuficienþa autonomã subclinicã, funcþionalã, în care nu se constatã prezenþa

de leziuni structurale ºi al cãrei diagnostic se face doar prin intermediul testelor.Prin intermediul testelor longitudinale pot fi monitorizate câteva sisteme organice,

cum sunt:- sistemul cardiovascular

- variaþia R-R,- manevra Valsalva,- testarea tensiunii arteriale posturale.

- sistemul sudomotor- testul transpiraþiei la termoreglare,- testul reflexului axonal sudomotor cantitativ,- potenþiale cutanate.

- sistemul ocular- modul de adaptare al pupilei dupã blocada parasimpaticã totalã (9).

5. Studii morfologiceSe studiazã prin studii morfometrice care se obþin la examinarea nervului sural.

Acestea se împart în:- morfometria cu microscopul optic. Analiza morfometricã cu microscopul optic

include examinarea distribuþiei fibrelor nervoase mielinizate, densitatea acestora, coeficientul de variaþie al densitãþii fibrelor (ca o mãsurã a focalizãrii pierderii fibrelor).

Evaluarea fibrelor pieptãnate (“teased”) se bazeazã pe examinarea de aproximativ 100 de fibre mielinizate. Fibrele pieptãnate sunt analizate cu microscopul optic, dupã cum se face procentajul modificãrilor patologice observate. Acesta exprimã urmãtoarele categorii de fibre: normale, cu tumefiere paranodalã, demielinizare paranodalã, internoduri intercalate, demielinizare segmentalã, degenerare wallerianã ºi regenerare. Pentru evaluarea atrofiei axonale se calculeazã procentul între lungimea internodalã ºi diametru.

- morfometria ultrastructuralã. Relevã patologia nodalã ºi paranodalã, atrofia axonalã a fibrelor mielinizate ºi morfologia fibrelor nemielinizate. Evaluarea include raportul axon/mielinã, disfuncþia axoglialã, examinãri morfologice ale fibrelor nemielinizate, densitatea fibrelor (numãr/mm2), raportul celulã Schwann/axon ºi densitatea celulelor Schwann denervate (9).

- morfometria vaselor endoneurale. Sunt evidenþiaþi urmãtorii parametri: densitatea arteriole/capilare/venule, obstrucþia capilarã, numãrul celulelor endoteliale,

numãrul pericitelor, îngroºarea lamei bazale a vaselor endoneurale ºi aspectul celulelor perineurale.

Studiile efectuate pânã în prezent relevã faptul cã biopsiile aduc informaþii utile în aproximativ 50% din cazuri (5).

Deºi se recomandã ca biopsia de nerv sural sã fie efectuatã în toate polineuropatiile idiopatice, ea nu trebuie fãcutã ca o examinare de rutinã a PD. Se efectuiazã doar atunci când tabloul clinic este neobiºnuit pentru o PD sau când se suspecteazã prezenþa unei alte neuropatii tratabile. Biopsiile de nerv sural pot sã dovedeascã cu certitudine existenþa polineuropatiei demielinizante inflamatorii cronice, vasculitã, granuloame, amiloidozã, depozite de paraproteine º.a. (5, 9).

În ultima perioadã s-au dovedit utile examinãrile microscopice ale biopsiilor cutanate, împreunã cu studiile imunohistochimice ºi ultrastructurale ale terminaþiilor nervoase autonome. Biopsiile cutanate sunt uºor de obþinut, ele recoltându-se de la nivelul pielii nepãroase. Se pot observa nervii nemielinizaþi cu destinaþie epidermicã, axonii motori autonomi ai glandelor sudoripare ºi cei vasomotori autonomi de la nivelul vaselor sanguine. Este analizatã cantitatea de nervi destinatã epidermei ºi zonei papilare a dermei. Se constatã cã pierderea fibrelor nervoase se coreleazã cu durata DZ. Utilitatea biopsiilor cutanate a crescut odatã cu efectuarea transplantelor de pancreas. Ele se folosesc în aceste cazuri ca o tehnicã simplã, neinvazivã, de monitorizare a progresiunii neuropatiei periferice dupã transplant (8).

Diferenþele dintre DZ de tip 1 ºi cel de tip 2.Studiile elctrofiziologice ºi structurale ale nervilor perferici demonstreazã

diferenþe în ceea ce priveºte aspectul PD. Atrofia fibrelor este mai severã în DZ de tip 1 ºi se constatã o afectare caracteisticã a aparatului nodal. Pierderea fibrelor nervoase este mai difuzã în DZ de tip 1, faþã de DZ de tip 2, în care se constatã o focalizare a afectãrii acestora. Modificãrile electrofiziologice sunt mai severe în DZ de tip 1 faþã de cel de tip 2. Aceste aspecte sugereazã cã pot exista mecanisme patogenice diferite în cele douã tipuri de DZ ºi cã în studiile clinice implicaþiile acesora asupra SNP ar trebui studiate separat (Sima, Thomas 97).

Diagnostic diferenþialPânã în prezent încã nu existã un test specific pentru diagnosticul de PD. Pentru a

fi sigur cã un sindrom neuropatic este datorat doar DZ trebuie excluse toate cuezele care produc polineuropatie. Acestea sunt reprezentate în tanelul (Mac leod):

ToxicUremiaIndustrial ºi de mediu înconjurãtor

AcrilamidaArsenicPlumbMercurTaliuTriortocrezil fosfat

Induse medicamentosIzoniazidãNotrofurantoin

VincristinãTalidomidã

Neuropatii prin deficienþãBeri-beriNeuropatia etilicãAnemia pernicioasãDeficienþa de piridoxinãDeficienþa de acid pantotenicDeficienþa de vitamina E

Infiltrative ºi inflamatoriiAmiloidozaLepraNeuropatia inflamatorie idiopaticã acutã (Guillain-Barre)Neuropatia acutã inflamatorie cronicãSindromul imunodeficitar dobânditSarcoidoza

EndocrinMixedemulAcromegalia

ParaneoplazicParaproteinemiaGenetic

PorfiriaAtrofia muscularã peronierãAlte neuropatii ereditare

Diagnosticarea uremiei este foarte imporatantã deoarece aceasta poate exarcerba o PD preexistentã. Reprezintã un semn extrem de important pentru efectuarea de urgenþã a transplantului renal. Mixedemul ºi deficitul de vitamina B12 sunt asociate cu ND în cadrul sindromului autoimun poliendocrin (macleod).

EvoluþiaRaportul grupului de studiu al OMS considerã cã majoritatea manifestãrilor

nervoase periferice din cadrul DZ se dezvoltã lent ºi insidios ºi are o evoluþie ireversibilã. Aceastã constatare se areseazã în mod deosebit afectãrilor senzitive din cadrul PD ºi al prezenþei unei neuropatii autonome (în special hipotensiunea arterialã, vezica neurogenã ºi impotenþa).

PrognosticulÎn afecþiunile care debuteazã brusc, de obicei asimetrice, prognosticul este în

general favorabil (paralizii oculomotorii, facialã perifericã ºi unele simptome radiculare). Cauza acestor leziuni este de obicei vascularã, datoratã unui infarct segmentar la nivelul microcirculaþiei unui nerv periferic. Prognosticul favorabil poate fi explicat prin recanalizarea în timp a acesto vase.

În cazurile cu evoluþie lentã ºi insidioasã, atribuite de obicei unor tulburãri metabolice, evoluþia este lentã ºi insidioasã, cu prognostic rezervat (OMS).

Farsblom ºi col. ( ) considerã cã ND, alãturi de afectarea macrovascularã, controlul necorespunzãtor al glicemiei ºi microalbuminemie, constituie un factor de risc independent în determinarea mortalitãþii crescute în DZ.

METODE DE TRATAMENT ÎN POLINEUROPATIA DIABETICÃ


Metode preventiveFactorul care previne cel mai semnificativ evoluþia polineuropatiei diabetice (PD)

este constituit de controlul riguros al hiperglicemiei prin intermediul unui tratament intensiv cu insulinã. Cele mai bune rezultate terapeutice se obþin în neuropatia timpurie uºoarã sau moderatã. S-a demonstrat cã obþinerea unui control adecvat al glicemiei îmbunãtãþeºte viteza de conducere nervoasã (VCN).

Modificãrile ischemice vasculare pot fi prevenite prin oprirea fumatului, controlul hipertensiunii arteriale ºi diminuarea lipidelor serice (8).

Una dintre cele mai importante atitudini terapeutice în PD este constituitã de prevenirea apariþiei ulceraþiilor trofice de la nivelul piciorului. Aceasta se face prin purtarea de încãlþãminte comodã ºi efectuarea unor controale periodice ale tegumentelor în zonele cele mai expuse.

Metode terapeutice medicale1. Tratamentul dureriiEste de menþionat cã majoritatea neuropatiilor dureroase, în special cele

asimetrice, se amelioreazã spontan dupã un interval de câteva luni de la apariþie.O’Brien ºi col. (8) considerã cã pentru 10% dintre bolnavi cu PD dureroasã poate

fi încercatã cu succes o medicaþie multiplã. Aceasta este reprezentatã de:- antidepresive triciclice. Diminuã atât durerea cât ºi disesteziile care sunt descrise

sub formã de arsurã sau înþepãturã. Amitriptilina, nortriptilina ºi desipramina au un efect antialgic cert în PD, care se exercitã indiferent de acþiunea lor antidepresivã. Mecanismul de acþiune al acestor medicamente nu este încã bine cunoscut, dar cei mai mulþi autori cred cã ele acþioneazã la nivelul sistemului nervos central prin creºterea nivelului de transmiþãtori în sistemul modulator nociceptiv din trunchiul cerebral ºi cornul medular posterior.

Amitriptilina blocheazã recaptarea de serotoninã la nivelul terminaþiilor nervoase fãrã a bloca recaptarea de norepinefrinã, realizând astfel creºterea de serotoninã la nivelul sinapsei.

Dintre medicamentele triciclice probabil cã amitriptilina este cel mai bine studiatã. Efectele sale secundare sunt însã adesea greu de tolerat. Din aceastã cauzã Galer (6) considerã cã în tratamentul durerii din PD este mai indicatã administrarea de imipraminã ºi desipraminã ca medicamente de primã ºi, respectiv, a doua alegere. Administrarea de amitriptilinã în dozã crescândã (25-150 mg/zi) sau de imipraminã (50-150 mg/zi) produce diminuarea durerilor în 60-80% din cazuri (13).

Tratamentul cu antidepresive triciclice se începe cu 10-25 mg înainte de culcare. La bolnavul în vârstã se administreazã, din prudenþã, doar 10 mg. Doza se creºte cu o tabletã de 10-25 mg la fiecare 5-7 zile, pânã la 75 sau chiar 100 mg, dacã este necesar. Amitriptilina are de asemenea un efect sedativ nocturn (6).

Complicaþiile posibile sunt reprezentate prin hipotensiune arterialã, retenþie de urinã, senzaþia de gurã uscatã, constipaþie, tahicardie º. a.

Contraindicaþiile medicamentelor antidepresive triciclice sunt reprezentate prin blocul de conducere cardiac, infarctul miocardic recent, insuficienþa cardiacã congestivã, glaucomul cu unghi închis ºi hipertrofia de prostatã benignã (4,6,8).

Cordt ºi Tackman (3) recomandã administrarea de combinaþii între antidepresive ºi neuroleptice (de exemplu imipramina 50 mg în perfuzie plus levomepromazina 25 mg per os seara sau nortriptilinã 3x10 mg, pânã la 3x20 mg ºi flufenazinã 3x0,5mg, pânã la 3x1mg.

- anticonvulsivante. Sunt indicate, cu succes limitat, la bolnavii cu PD dureroasã refractarã la tratamentul antidepresiv. Din aceastã categorie de medicamente cele mai indicate sunt carbamazepina, fenitoinul ºi clonazapamul. Carbamazepina este indicatã în durerile cu caracter lancinant, însã are numeroase efecte secundare. În dozã de 200-600 mg/zi produce o diminuare a durerilor la 60% dintre bolnavi în decurs de douã sãptãmâni (13).

Eficienþa administrãrii de fenitoin este încã discutatã. Pe lângã efectele secundare binecunoscute, se pare cã are un rol de inhibitor al secreþiei de insulinã, producând astfel o creºtere a glicemiei. Clonazepamul are o acþiune favorabilã asupra durerilor cu caracter lancinant. Fiind o benzodiazepinã, trebuie administrat cu prudenþã. Administrarea sa de lungã duratã produce depresie ºi dependenþã fizicã. Acidul valproic nu a fost destul de bine investigat în aceastã direcþie ºi unele studii necontrolate raporteazã un posibil efect benefic de ameliorare al durerilor neuropatice (4,6,7,8).

- antiaritmice. În ultima perioadã atenþia clinicienilor este îndreptatã spre acþiunea antialgicã a unor medicamente antiaritmice, cum ar fi lidocaina (administratã i. v.) ºi a mexiletinului (oral). În doze eficiente clinic, acestea reduc descãrcãrile evocate ºi spontane anormale de la nivelul nervilor periferici afectaþi, fãrã ca acest fapt sã diminue VCN (4).

La bolnavii cu PD extrem de dureroasã administrarea parenteralã de lidocainã (5 md/kg corp, respectiv 1ml/kg corp, sub control EKG) produce a ameliorare semnificativã a simptomelor algice. Efectul analgezic are de obicei o duratã scurtã (câteva ore).

Mexiletinul administrat pe cale oralã produce o ameliorare semnificativã a durerii, cu efecte adverse minime. Doza iniþialã este de obicei de 150-200 mg/zi. Galer (6) susþine cã administrarea unor cantitãþi ºi mai mari, de pânã la 2.000 mg/zi, produce o ameliorare semnificativã a durerilor, fãrã apariþia de efecte adverse.

Contraindicaþiile mexiletinului sunt date de blocul AV de conducere de gradele doi ºi trei. Hipotensiunea arterialã ºi bradicardia care apar în caz de supradozare se pot trata cu atropinã. Trebuie de asemenea þinut cont cã mexiletinul agraveazã aritmiile cardiace preexistente.

Cea mai frecventã reacþie adversã a mexiletinului este constituitã de afectarea gastrointestinalã superioarã. Aceasta poate fi prevenitã prin administrarea medicamentului în timpul meselor sau prescrierea de antiacide. Efecte adverse mai puþin frecvente sunt reprezentate de ameþeli, tremor, nervozitate ºi cafalee (6).

- agenþi simpatolitici. În tratamentul durerii din PD pot fi administrate o serie de medicamente simpatolitice, cum ar fi perfuzii intravenoase cu fentolaminã sau administrarea oralã de fentolaminã, terozosin sau clonidinã. La o subpopulaþie de bolnavi

cu PD dureroasã au fost obþinute rezultate favorabile dupã aplicarea transdermalã de clonidinã (6).

- agenþi topici. Pot avea efecte favorabile cu reacþii adverse minime. Din aceastã categorie, cea mai cunoscutã este capsaicina (Zostrix) care s-a dovedit eficientã în ameliorarea paresteziilor dureroase ºi a disesteziilor, în special dacã este administratã sub formã de unguent. Acþioneazã prin producerea depleþiei de substanþã P (peptid implicat în transmiterea durerii) de la nivelul sinapselor nervoase ale fibrelor C. La începutul administrãrii pot sã aparã o serie de efecte neplãcute (episoade dureroase sub formã de arsurã sau eritem) date de eliberarea substanþei P de la nivelul terminaþiilor nervoase (6,7,8).

- substanþe opioide. Administrarea de substanþe opioide este contraindicatã în durerile intense din PD. În unele dureri neuropatice opioizii pot aduce însã unele beneficii.

Tramadolul este un aminociclohexol sintetic care poate ameliora durerea din PD. Acþioneazã prin legarea de receptori opioizi ºi inhibã recaptarea de serotoninã ºi norepinefrinã la nivelul terminaþiilor nervoase. Nu se administreazã la bolnavi aflaþi în tratament cu inhibitori de monoamin-oxidazã (8).

- Unii autori recomandã administrarea de clorpromazinã în special la bolnavii cu acuze nevralgice care sunt imobilizaþi la pat (12).

- pentru tratamentul durerilor neuropatice din PD se recomandã ºi utilizarea de terapii nonfarmacologice, dintre care sunt de menþionat acupunctura, terapia fizicã ºi ocupaþionalã, metode de biofeedback, relaxare ºi meditaþie. Deºi nu amelioreazã decât parþial acuzele algice ele constituie cel mai adesea un suport psihologic pentru bolnav (4,6).

b. Tratamentul afecþiunilor vegetative- hipotensiunea ortostaticã se trateazã doar când afecþiunea este invalidantã. În

primul rând se opreºte administrarea altor medicamente cu efect hipotensor (diuretice, tranchilizante, antidepresive, º a.). Poate fi de folos utilizarea de ciorapi elastici. Creºterea volumului sanguin se poate face prin administrarea de fludrocortizon în dozã de 0,4-0,6 mg/zi. Administrarea de agenþi simpaticomimetici are un efect limitat. Poate fi utilã administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene ºi de epinefrinã. Pintololul, ergotamina, octreotidul, clonidina sau metoclopramida pot avea unele avantaje teoretice, dar nu sunt utile din punct de vedere clinic.

- anomaliile de transpiraþie. Când sunt suficient de severe pentru a necesita tratament, se indicã administrarea de anticolinergice de tipul propantelinei (Pro-Banthine) cu 30 de minute anterior meselor. Poate fi utilã administrarea unei creme glicopirolate (Robinul) sau a clonidinei. Glicopirolatul este un compus muscarinic care, aplicat la nivelul tegumentelor, produce o diminuare marcatã a transpiraþiei care apare în timpul meselor (4).

- impotenþa. În tratamentul impotenþei din DZ trebuie în primul rând sã fie identificatã ºi tratatã componenta psihogenã. Când aceasta lipseºte, se pot face implanturi cu penis rigid sau inserþia de proteze gonflabile. La bolnavii care nu prezintã o afectare vascularã precoce se poate administra pe cale injectabilã prostaglandinã F1 (cu atenþie, pentru cã poate determina infecþie localã sau fibroza penisului).

La bolnavii cu impotenþã vasculogenã, care prezintã obstrucþii vasculare majore, este utilã reconstrucþia arterialã.

Noile posibilitãþi terapeutice sunt reprezentate prin administrarea pe cale injectabilã de prostaglandine sau substanþe vasoactive de tipul papaverinei. În tratamentul disfuncþiilor erectile au fost obþinute rezultate încurajatoare prin administrarea oralã de sildenafil. Acesta este un inhibitor specific, puternic ºi competitiv al fosfodiesterazei, izoenzima care predominã în corpii cavernoºi umani (4).

- vezica neurogenã. Educaþia sanitarã are o importanþã deosebitã la compensarea deficienþei care apare pentru senzaþia de umplere a vezicii urinare (ºi prevenirea acumulãrii unui volum vezical crescut). Bolnavii trebuie sfãtuiþi sã urineze la intervale de trei ore. Rezistenþa uretralã poate fi diminuatã, în cazuri mai grave, prin administrarea de prazosin (un blocant adrenergic de tip 1). La bolnavii cu retenþie de urinã de recomandã cateterizarea propie, efectuatã la un interval de 8 ore. O importanþã deosebitã o reprezintã infecþiile recurente ale tractului urinar, fapt ce impune administrarea de antibiotice adecvate, eventual modificate lunar.

- diareea diabeticã. La aproximativ 50% dintre bolnavi este eficientã administrarea de tetraciclinã ( una sau douã capsule de 250 mg) la debutul unui puseu diareic. În cazul cã aceasta nu este eficientã se poate încerca un spectru larg de antidiareice, în special codeina fosfat, lomotil sau loperamidã (Imodium).

- gastropareza. Se indicã administrarea de metoclopramid 3-4 ori 10 mg înaine de mâncare. Se indicã mese frecvente ºi în cantitate micã (3).

- tratamentul vãrsãturilor se poate face cu agoniºti ai dopaminei (metoclopramidã, domperidonã) care cresc tonusul gastric ºi evacuarea acestuia. Poate fi încercat cisapridul, un stimulant al motilitãþii. Recent a fost descoperit efectul favorabil al administrãrii de eritromicinã, care acþioneazã prin legarea de receptorii motilinei ºi acþioneazã ca un agonist al acestora. Administrarea intravenoasã de eritromicinã produce o accelerare substanþialã a golirii gastrice.

În cazuri extrem de rare care prezintã vãrsãturi persistente ºi incoercibile se poate încerca inserþia temporarã pe cale endoscopicã a unui tub de gastrostomie ºi jejunostomie. În ultima instanþã se efectuiazã chirurgia definitivã cu rezecþia a 2/3 din stomac (14).

c. Alte tratamente medicamentoaseÎn ideea cã factorii vasculari pot juca un rol în etiopatogenia PD, a fost indicatã

administrarea de clofibrat în dozã de 2g/zi. Ameliorarea clinicã nu pare sã fie însoþitã de de modificãri ale lipemiei sau ale VCN (11).

Vitaminele din grupul B au fost ºi ele indicate în tratamentul PD. În ultima perioadã se impune administrarea de vitamina B1 liposolubilã (benfotiamina).

Pentru viitor se studiazã urmãtoarele posibilitãþi terapeutice:- inhibitori de aldozo-reductazã. Acestea duc la blocarea enzimei care se

activeazã prin intermediul hiperglicemiei, deviind astfel metabolismul glucozei spre calea poliol. Ameliorarea produsã pare sã se efectueze mai degrabã prin încetinirea progresiunii neuropatiei decât prin îmbunãtãþirea acuzelor clinice caracteristice ale PD (4).

Se cunosc mai multe tipuri de preparate comerciale (sorbinil, tolrestat, pomalrestat, epalrestat, imirestat). Un studiu metaanalitic efectuat de Andersen ºi Jakobsen (2) a reevaluat efectul administrãrii de tolrestat. Dupã un tratament de 24-52 de sãptãmâni de sãptãmâni cu 200-400 mg/zi se constatã o îmbunãtãþire cu aproximativ 1 m/s a VCN.

Sima ºi col. (9) au evidenþiat o îmbunãtãþire a VCN la un grup de bolnavi trataþi cu sorbinil. S-a constatat o ameliorare a leziunilor structurale de tipul disjuncþiei axo-gliale ºi atrofiei axonale. Acest fapt sugereazã cã hiperglicemia, prin intermediul activãrii cãii poliol, joacã un rol activ ºi continuu în progresivitatea afectãrii nervoase periferice ºi este asociatã strâns cu întârzierea VCN care este caracteristicã PD.

Ca ºi efecte adverse ale administrãrii de sorbinil se descriu reacþii alergice sub forma de exantem trecãtor, febrã, mialgie ºi leucopenie, acuze care dispar imediat dupã încetarea tratamentului. Foarte rar s-a descris apariþia de necroze epidermice toxice (3).

- acidul alfaliponic este o substanþã antioxidantã care îmbunãtãþeºte simptomele senzitivo-motorii ºi vegetative (4).

- factorii de creºtere nervoasã care au, experimental, un rol trofic dovedit asupra fibrelor nervoase autonome ºi senzitive.

d. Alte tratamente- Al-Memar ºi col. (1) constatã ameliorarea mai multor parametri ai funcþiei

nervoase dupã administrarea la bolnavi cu PD, timp de 4 sãptãmâni a oxigenului hiperbar. Acesta ar produce o corectare a pseudohipoxiei care apare în PD ºi conduce, în final, la îmbunãtãþirea funcþiei nervoase.

Tratamentul fizioterapic constau în mãsuri de mobilizare activã, pasivã, masaje, º. a.

Tratamentul ulceraþiilor trofice ale picioruluiConstau în scãderea greutãþii corporale, tratament local ºi, când este cazul, în

antibioterapie adecvatã. Terapia ulcerelor trofice diabetice este multidisciplinarã ºi include metode de prevenire, de identificare a bolnavilor cu risc, mãsuri adecvate de tratament ºi de educaþie sanitarã. Aplicarea acestor metode, de preferinþã într-un serviciu unic, a dus la scãderea numãrului de amputaþii cu 43% în trei ani (4,5,7).

În toate cazurile trebuie efectuate radiografii ale piciorului pentru a se exclude o eventualã osteomielitã.

2. Metode terapeutice chirurgicaleÎn ultima periodã se efectuiazã din ce în ce mai frecvent transplantul de pancreas.

Combinaþia simultanã între transplantul de pancreas, transplantul renal ºi drenajul vezicii urinare produce rata de supravieþuire cea mai îndelungatã. În general se considerã cã supravieþuirea este acceptabilã (76% dupã 1 an) ºi controlul metabolic de lungã duratã care rezultã este superior administrãrii intensive de insulinã. Tulburãrile metabolice de tipul hiperglicemiei severe ºi recurente poate fi eliminat printr-un control corect al glicemiei. În transplantele combinate de pancreas ºi rinichi se constatã, faþã de cele care au doar transplant renal, o creºtere semnificativã a vitezelor de conducere motorii (VCM) ºi a vitezelor de conducere senzitive (VCS).

Ameliorarea constatatã iniþial s-a datorat probabil transplantului renal, cu diminuarea uremiei. Îmbunãtãþirea mai tardivã s-a datorat probabil regenerãrii nervoase efectuatã în condiþii de euglicemie, apãrutã dupã transplantul de pancreas. Este semnificativã în acest sens constatarea cã nu s-a evidenþiat nici un fel de îmbunãtãþire tardivã a VCN la bolnavii care au suferit doar transplant renal (10).

Dupã doi ani de urmãrire, se constatã o îmbunãtãþire semnificativã a scorurilor care privesc simptomatologia. Alte scoruri, cum ar fi cele privind forþa muscularã, ROT ºi amplitudinile potenþialelor de acþiune, nu se îmbunãtãþesc semnificativ (8).

CONCLUZIIHiperglicemia are o importanþã deosebitã în apariþia ºi evoluþia PD.

Normalizarea ei nu determinã reversibilitatea afectãrii nervoase periferice. La dezvoltarea PD contribuie, alãturi de hiperglicimie, ºi alþi factori, cum ar fi tipul de DZ, deficienþa de factori neurotrofici ºi mecanismele mediate imun.

Pentru tratament este esenþialã identificarea tipului de ND. În cazul ND senzitive apariþia unor metode de diagnostic permite monitorizarea longitudinalã a implicãrii diferitelor modalitãþi senzitive ºi a rãspunsului la tratament. Datele experimentale indicã faptul cã tratamentul imunomodulator ºi cel cu factori de creºtere ar putea fi eficient în cazul în care sunt direcþionate împotriva unor populaþii de fibre nervoase specifice (sima ºi Thomas, 97).

12.4. MONONEUROPATIILE

Constau în afectarea izolată a unui singur trunchi nervos periferic.

12.4.1. MONONEUROPATIA NERVULUI MEDIAN

AnatomieNervul median (C7-T1) ia naştere din fasciculele medial şi lateral ale plexului

brahial. Coboară prin regiunea mediană a braţului, trece pe dinaintea articulaţiei cotului în regiunea anteromedială a antebraţului şi străbate la nivelul gâtului mâinii canalul carpian, pentru a es termina în palmă.

La nivelul cotului dă ramuri pentru muşchii flexori ai antebraţului (muşchii rotund pronator, flexor radial al carpului, palmaris longus şi flexorul superficial al degetelor). După trecerea prin muşchiul rotund pronator asigură inervaţia muşchilor flexor lung al policelui, flexor profund al degetelor (partea radială) şi pătrat pronator.

Împreună cu tendoanele muşchilor flexori lungi ai degetelor trece prin canalul carpian pe sub ligamentul transvers al carpului. La nivelul palmei dă ramuri motorii pentru muşchii scurt abductor al policelui, scurt flexor al policelui şi primii doi lombricali.

Teritoriul senzitiv se distribuie la nivelul a 2/3 laterale ale feţei palmare a mâinii, primele 3 degete şi jumătatea laterală a degetului inelar. Pe faţa dorsală asigură inervaţia senzitivă a ultimelor 2 falange ale degetelor II şi III şi jumătatea laterală ale ultimelor două falange ale degetului IV.

Etiologie- factori traumatici: arme de foc, arme albe, fracturi la nivelul braţului,

antebraţului şi mâinii,- procese de entrapment (incarcerare) prin inflamaţii şi tumori localizate în special

la nivelul canalului carpian: artrită hipertrofică, tenosinovită, chist sinivial, şunt arterio-venos la bolnavii cu hemodializă cronică intermitentă. Rezultă un sindrom de tunel carpian unilateral. Compresiunile de etiologie metabolică (depunere de amiloid, gută, diabet zaharat, mixedem, sarcină, acromegalie) duc la apariţia unui sindrom de tunel carpian bilateral.

- compresiune la nivelul braţului în timpul somnului (“paralysie des amoureaux”), - factori iatrogeni reprezentaţi prin compresiuni pe o mai mare de timp datorită

aplicării unui garou sau pe marginea mesei de operaţie, injecţii paravenoase greşit efectuate la nivelul plicii cotului,

- anevrisme de artere axilară şi brahială,- factori profesiunali: mulgători, croitori, stomatologi, ciclişti. Tablou clinicApare o atitudine particulară caracterizată prin apariţia “mâinii de predicator”, cu

extensia primelor 3 degete şi flexia celorlalte două. Policele se situează în acelaşi plan cu celelalte degete iar eminenţa tenară este atrofiată.

a. Tulburări motorii- nu se poate efectua pronaţia antebraţului (muşchii pronatori)- este afectată mişcarea de flexie a mâinii (muşchii flexori ai mâinii)- dispar flexia, abducţia şi opoziţia policelui (muşchii eminenţei tenare) ca şi

flexia ultimelor două falange ale degetelor II-III (muşchii flexori ai degetelor).ROT cubito-pronator este diminuat sau abolit.b. Tulburări senzitive- subiectiv apar dureri sub formă de arsură, cu caracter cauzalgic,- obiectiv se constată hipo-sau anestezie în teritoriul cutanat.3. Tulburări trofice apar frecvent şi se datoraeză afectării importantei componente

vegetative care intră în alcătuirea nervului. Constau în hipotrofia muşchlor emineţei tenare, tegumente subţiri, unghii fregile, cu striuri orizontale şi, în cazurile avansate, ulceraţii periunghiale.

4. Uneori pot să apară tulburări vasomotorii şi/sau sudorale la nivelul mâinii.Diagnostic diferenţial- pareza de plex brahial de tip inferior (C8-T1). Afectarea este de obicei

combinată, lezarea plexului brahial cuprinzînd concomitent şi teritoriul inervat de nervul cubital. Tulburările senuitive au caracter radicular. Lipseşte sindromul Claude-Bernard-Horner.

- afecterea sensibilităţii de tip central (lobul parietal) în care apar şi alte semne de lezare corticală (crize epileptice, sindrom piramidal, afazie). Investigaţiile paraclinice (EEG, CT, RMN) rezolvă problema etiologiei.

Teste funcţionale- semnul mâinii de predicator. La tentativa de închidere a degetelor în pumn,

degetele II şi III rămân în extensie, iar policele se aşează în acelaşi plan cu celelalte degete,

- semnul pensei de median (Froment) în care prehensiunea cu policele de partea bolnavă se execută prin adducţie (din cauza parezei muşchiului opozant),

- semnul indicelui. Bolnavul, cu palma aplicată pe masă, nu poate face gratajul cu indicele bolnav.

- semnul sticlei. Din cauza deficitului de abducţie a policelui, palma bolnavă nu poate cuprinde complet circumferinţa corpului unei sticle de băutură.

Sindromul de tunel carpian

Anatomie

Sediul leziunii se găseşte la nivelul canalului carpian, acolo unde nervul median trece împreună cu tendoanele flexorilor lungi ai degetelor pe sub retinaculul flexorilor (ligamentul transvers al carpului).

Etiologie. A fost prezentată mai sus.Tablou clinicDebutul bolii se manifestă prin semne subiective, sub forma sindromului denumit

“brahialgie parestezică nocturnă”. Pacienţii se trezesc în cursul nopţii, după o scurtă perioadă de somn, cu senzaţia că una sau ambele mâini sunt amorţite şi edemaţiate. Mişcările active ale degetelor sunt dificile şi dureroase. Uneori durerile iradiază în cot şi/sau umăr. Scuturarea sau masarea mâinilor, ca şi scufundarea acestora în apă călduţă, ameliorează simptomele. O serie de activităţi casnice (spălatul manual al hainelor, păstrarea curăţeniei) agravează acuzele algice. În stadiile tardive se poate constata o hipoestezie în teritoriul de distribuţie al nervului median şi chiar hipotrofia muşchilor eminenţei tenare.

Teste de provocare a durerii- testul Phalen. Extensia dorsală sau flexia palmară forţată a mâinii, timp de

aproximativ 1 min. produce durere în teritoriul de distribuţie al nervului.- testul Tinel. Compresiunea sau percuţia cu ciocanul de reflexe a nervului median

la aproximativ 1 cm. deasupra gâtului mâinii produce o durere fulgerătoare pe traiectul nervos.

Diagnostic paraclinicVitezele de conducere nervoasă, atât VCM cât şu VCS sunt scăzute la nivelul

nervului median afectat. Latenţa motorie distală este crescută la peste 5 msec.TratamentÎn stadiul timpuriu se poate încerca imobilizarea articulaţiei gâtului mâinii în

timpul nopţii printr.o atelă.În cazuri mai uşoare se poate încerca injectarea locată, în canalul carpian, de

substanţe corticosteroide.Metoda de elecţie o constituie secţionarea chirurgicală a retinaculului flexorilor.

12.4.2. MONONEUROPATIA NERVULUI CUBITAL

AnatomieNervul cubital (C8-T1) ia naştere din fasciculul medial al plexului brahial,

coboară în regiunea medială a braţului alături de nervul median, trece înapoia articulaţiei cotului prin canalul epicondilian în regiunea mediană a antebraţului şi se termină la nivelul palmei. Imediat după articulaţia cotului dă ramuri pentru muşchiul flexor ulnar al carpului şi porţiunea medială a muşchiului flexor profund al degetelor. La nivelul mâinii inervează muşchii eminenţei hipotenare, muşchiul adductor al policelui şi ultimii 3 lombricali.

Fibrele senzitive sunt reprezentate prin ramura dorsală care se desprinde de nerv între cot şi gâtul mâinii asigurând inervaţia celor 2/3 ulnare a feţei dorsale a mâinii. Ramura palmară superficială are originea la nivelul palmei şi asigură inervaţia senzitivă a acesteia împreună cu degetul mic şi jumătatea medială a inelarului.

Etiologie

- traumatismele cu producere de fracturi la nivelul cotului (în special a condilului medial). Traumatismele repetate în regiunea cotului produc sindromul de canal epicondilian medial,

- plăgi prin arme albe, arme de foc şi, frecvent, prin tăiere accidentală cu sticlă la nivelul gâtului mîinii,

- compresiune la nivelul antebraţului , în timpul somnului, în special după consumarea în exces de băuturi alcoolice. Alte compresiuni pot fi exercitate prin procese tumorale, anevrisme de vecinătate sau prin factori iatrogeni (garou, comprimare pe masa de operaţie),

- factori profesionali (ciclişti, tâmplari).Uneori se constată apariţia unor pareze tardive de nerv cubital după fracturi sau

luxaţii petrecute cu mult timp înainte, uneori chiar în copilărie. La palparea în şanţul epicondilian medial se cunstată prezenţa unei mase dense, uneori dureroase de ţesut cunjunctiv care comprimă nervul.Tulburările de sensibilitate distal de traiectul nervos sunt adesea discrete, însă deficitul motor şi în special amiotrofiile sunt evidente.

În afară de factorii traumatici, afectarea nervului cubital la nivelul cotului poate fi realizată prin compresiune prelungită pe un suport dur (şlefuitorii de sticlă, bijutieri, utilizarea prelungită a telefonului sau procese degenerative, reumatice (de exemplu condromatoze).

Afectarea nervului la nivelul lojei lui Guyon produce o afectare pur motorie a muşchilor mici ai mâinii (muşchii eminenţei hipotenare şi interosoşi) fără alterarea sensibilităţii. Cele mai frecvente sunt compresiunile realizate prin utilizarea prelungită a unor unelte de muncă (cuţit, rindea, ciocan, ciocan pneumatic) sau la ciclişti.

Tablou clinicCa atitudine particulară apare mâna “în gheară” cu extensia primei falange şi

extensia celorlalte douî la degetele II-V, abducţia degetului mic, atrofia muşchilor eminenţei hipotenare şi a muşchilor interosoşi.

Tulburările motorii sunrt reprezentate prin diminuarea flexiei şi adducţiei mîinii. La nivelul degetelor este abolită adducţia policelui, adducţia şi abducţia degetelor II-V (“evantaierea degetelor”). Nu se poate efectua mişcarea de flexie a primei falange şi de extensie a celorlalte două.

ROT cubitopronator este diminuat sau abolit.Tulburările senzitive constau în simptome subiective (parestezii şi/sau dureri) şi

semne obiective (hipo- sau anestezie în teritoriul de distribuţie al nervului).Tulburările trofice constau în în amiotrofii importante ale muşchilor eminenţei

tenare şi ale spaţiilor interosoase.Diagnostic diferenţial- pareza de plex brahial de tip inferior (C8-T1) produce o afectare concomitentă a

muşchilor inervaţe de nervul median, tulburările de sensibilitate au distribuţie radiculară, poate fi prezent semnul Claude-Bernard-Horner.

- contractura de tip Dupuytren nu dă tulburările mutorii şi senzitive caracteristice. ROT cubitopronator este prezent. Se constată îngroşarea aponevrozei palmare uni- sau bilateral.

Teste funcţionale- testul Froment: la tracţiunea unei coli de hîrtie policele este menţimut în

hiperflexie şi opoziţie (datorită paraliziei muşchiului adductor),

- semnul gratajului: bolnavul cu palma aplicată pe masă nu poate face gratajul cu degetele IV-V,

- semnul evantaiului: bolnavul cu palma aplicată pe masă nu poate efectua evantaierea degetelor.

12.4.3. MONONEUROPATIA NERVULUI RADIAL

AnatomieProvine din trunchiul secundar posterior al plexului brahial (C5-C8). Înainte de a

străbate şanţul nervului radial din regiunea posterioară a braţului dă ramuri motorii (pentru muşchiul triceps) şi senzitive (nervul cutanat brahial posterior-adesea şi nervul cutanat antebrahial posterior). Deasupra feţei anterioare şi laterale a articulaţiei cotului dă ramuri pentru muşchii brahioradial şi lung extensor radial al carpului. Ventral de condilul umeral lateral se împarte în:

- ramura superficială care asigură inervaţia senzitivă a pielii din cele 2/3 laterale ale feţei dorsale a mâinii, faţa posterioară a policelui, a primei falange de la degetele Ii şi III şi jumătatea laterală a feţei posterioare a primei falange de la degetul IV.

- ramura profundă, pur motorie, asigură inervaţia extensorilor mâinii şi degetelor.Etiologiea. Traumatisme cu fracturi, în special cele de col humeral. Dacă pareza de nerv

radial nu recuperează după 3-4 săptămâni se pune problema încarcerării acestuia într-o zonă de şesut conjunctiv sau într-un calus hipertrofic.

b. Ccompresiuni prin:- utilizarea de cârje la nivelul axilei (la pareza obişnuită a nervului radial se

adaugă afectarea muşchiului triceps brahial),- la nivelul feţei posterioare a braţului în timpul somnului, în special după

consumul exagerat de alcool (“paralysie des ivrognes”). Bolnavul se trezeşte de obicei dimineaţa cu mîna cîzândă, hipoestezie în primul spaţiu interosos şi lipsa evidenţierii corzii lungului supinator la flexia antebraţului pe braţ. Prognosticul este bun.

- compresiunea ramurii superficiale a nervului radial (prin utilizarea prelungită de foarfecisau a paletei de pictor) duce la apariţia aşa-numitei cheiralgii parestezice a policelui. Se vindecă spontan după încetarea activităţii,

- compresiunea mecanică cronică a ramurii profunde la trecerea prin muşchiul supinator duce la apariţia progresivă a unei paralizii pur motorii “sindromul de tunel supinator”). Se caracterizează prin căderea parţială a mâinii cu păstrarea corzii lungului supinator.

Tablou clinicCa atitudine particulară apare “mâna căzândă” sau “mâna în gât de lebădă” cu

antebraţul în uşoară flexie şi pronaţie iar mâna în hierflexie.Tulburările motorii sunt reprezentate prin dispariţia mişcărilor de extensie şi

supinaţie ale antebraţului pe braş, abolirea mişcărilor de extensie şi abducţie ale mâinii. La nivelul degetelor nu pot fi efectuate mişcările de extensie şi abducţie ale policelui şi extensia primei falange ale degetelor II-V.

ROT bicipitale şi stiloradiale sunt diminuate sau abolite.

Tulburările de sensibilitate sunt reprezentate printr.o bandă de hipoestezie la nivelul anterolateral al braţului şi antebraţului şi, în special, la nivelul feţei posterioare a policelui şi primul spaţiu interosos.

Tulburările trofice se manifestă prin amiotrofii ale muşchilor grupului anterolateral al antebraţului.

Diagnostic diferenţial- pareza de tip central a extensorilor mâinii (“pseudoradială”) în care ROT sunt

vii, coarda lungului supinator este păstrată, tulburările de sensibilitate, când sunt prezente, nu respectă teritoriul de distribuţie al nervului radial,

- intoxicaţia cu plumb este de obicei bilaterală. Extensorii proprii ai indicelui şi ai degetului mic sunt mai puţin afectaţi (“bolnavul face coarne”). Probele de laborator (plumbemie, plumburie, hematii cu granulaţii bazofile) şi clinice (lizereu gingival Burton, colici abdominale) sunt caracteristice,

- porfirie, în care la tabloul clinic expus anterior pentru diagnostic sunt importante probele de laborator (dozarea porfirinelor în urină şi scaun, urină colorată).

Teste funcţionale- semnul salutului. Constă în imposibilitatea de a efectua salutul militar cu mâna

afectată,- semnul corzii lungului supinator. La flexia contra rezistenţă a antebraţului pe

braţ nu se evidenţiază relieful muşchiului,- semnul extensiei. La bolnavul cu palma aşezată pe masă nu sepoate efectua

extensia degetelor (în cazuri avansate cu se poate evidenţia nici relieful tendoanelor muşchilor extensori).

12.4.4. MONONEUROPATIA NERVULUI FEMURAL

AnatomieOriginea nervului este în ramurile ventrale L2-L4 ale plexului lombar. Coboară la

nivelul peretelui posterior al bazinului între muşchii iliac şi psoas cărora le asigură inervaţia motorie. Iese din cavitatea pelvină prin lacuna musculorum, între ligamentul inghinal şi articulaţia coxofemurală. Se termină în partea superioară a coapsei la nivelul triunghiului lui Scarpa. La coapsă asigură inervaţia motorie a muşchilor cvadriceps femural şi croitor.

Ramurile senzitive asigură inervaţia regiunii anteromediale a coapsei şi faţa internă a gambei (nervul safen).

Etiologie- intervenţii chirurgicale (apendicectomie, herniotomie, histerectomie)- hematom de psoas (posttraumatic, aministrare de medicamente anticoagulante, diateze hemoragice),- compresiune prin fascia crurală, anevrisme de arteră femurală,- tumori pelviene- hiperextensia coapsei,- plăgi cu arme de foc sau arme albe,- fracturi de pelvis şi de femur,- diabet zaharat,- porfirie.

Tablou clinicTulburările motorii constau în imposibilitatea flectării coapsei pe abdomen şi de

extensie a gambei pe coapsă.ROT rotulian este diminuat sau abolit.Tulburările de sensibilitate se manifestă prin hipo- sau anestezie în teritoriul

cutanat al nervului.Tulburările trofice se manifestă prin atrofia muşchilor din regiunea anterioară a

coapsei.Diagnostic diferenţial- hernia de disc L2-L3 sau L3-L4 se manifestă prin dureri şi hipoestezie cu

caracter radicular. În leziunile monoradiculare ROT rotulian nu este complet abolit. Radiografia simplă a coloanei lombare pelevă pensarea discului. RMN de coloană lombară vizualizează discul herniat,

- miopatia proximală, în care ROT rotulian este prezent, nu apar tulburări de sensibilitate, EMG este caracteristic,

- atrofia musculară artritică din leziunile genunchiului şi inactivitate,- lipoatrofia după injecţiile cu insulină la diabetici.Teste funcţionale- bolnavul nu poate face genoflexiuni cu membrul inferior afectat,- bolnavul nu este capabil să coboare scările.

12.4.5. MONONEUROPATIA DE NERV CUTANAT FEMURAL LATERAL (MERALGIA PARESTEZICĂ)

AnatomieProvine din rădăcinile L2-L3 ale plexului lombar şi este pur senzitiv. Părăseţte

bazinul medial de spina iliacă anterosuperioară şi apoi trece prin aponevroza muşchiului oblic extern, unde formează un unghi de 90o.

Asigură inervaţia senzitivă a porţiunii anterolaterale a coapsei.Etiologie- operaţii în micul bazin sau la nivelul articulaţiei şoldului- afectare mecanică cronică la nivelul aponevrozeimuşchiului oblic extern în

sarcină, marşuri, antrenamente obositoare la sportivi, ortostaţiune prelungită.Tablou clinicLezarea acută a trunchiului nervos produce o hipoestezie în regiunea

anterolaterală a coapsei.Afectarea cronică a nervului produce aşa-numita “meralgie parestezică” în care

bolnavii acută parestezii şi dureri uneori cu caracter de arsură în regiunea anterolaterală a coapsei. Durerile se exacerbează la extensia coapsei pe bazin şi se amelioraeză la flexia acesteia (de exemplu ţinerea piciorului pe un scăunel). Raportul bărbaţi/femei este de 3/1.Acuzele pot fi adesea bilaterale. Uneori se asociază o hipoanestezieîn teritoriul cutanat al nervului.

În 75% din cazuri durerea poate fi provocată prin compresiune la nivelul inelului aponevrotic prin care trece nervul situat la două laturi de deget de spina iliacă anterosuperioară.

Durerea poate fi provocată prin hiperextensia coapsei pe bazin (semnul Lasegue inversat).

Diagnostic diferenţialHernia de disc L2-L3, în care apar şi tulburări motorii, radiografia de coloană

lombară evidenţiază pensarea discului, iar RMN vizualizează discul herniat.Tratament- în cazurile uşoare injecţii locale cu hidrocortizon şi xilină- în cazurile grave se poate face neuroliză la nivelul orificiului de trecere prin

tendonul muşchiului oblic extern.

12.4.6. MONONEUROPATIA NERVULUI SCIATIC

AnatomieIa naştere din rădăcinile L4-L5 ca unică ramură terminală a plexului sacrat.

Constituie cel mai voluminos şi mai lung nerv periferic..Părăseşte bazinul prin foramen infrapiriforme (scobitura sciatică) şi se situează posterior la nivelul coapsei. La nivelul proximal al acesteia dă ramuri motorii pentru flexorii gambei pe coapsă (biceps femural, semimembranos, semitendinos)şi o ramură sensibilă (nervul cutanat femural posterior).

În fosa poplitee se divide în cele două ramuri terminale: nervul peronier (SPE) şi nervul tibial (SPI). Prin intermediul acestora asigură inervaţia motorie a muşchilor gambei şi piciorului.

Teritoriul senzitiv este reprezentat prin gambă (cu excepţia feţei interne), picior şi degete.

Etiologie- traumatisme directe prin plăgi cu arme de foc sau arme albe,- fracturi de bazin şi(sau femur,- luxaţii coxofemurale (în special cele posterioare),- arteriale (prin mecanism ischemic),- elongaţii prin exerciţii sportive- iatrogen (injecţii intrafesiere efectuate greşit, aplicaţie de forceps la nou-născuţi)Tablou clinicTulburări motorii. În general simptomatologia se suprapune pe afectarea comuă a

nervilor peroneali şi tibiali, cu abolirea tuturor mişcărilor la nivelul piciorului şi a degetelor.

În afecţiunile proximale sunt afectate şi ramurile musculare din regiunea posterioară a coapsei, cu dificultate la flexia gambei pe coapsă.

ROT achilian şi medioplantar sunt abolite.Tulburările senzitive sunt reprezentate prin hipo- sau anestezie în teritoriul cutanat

al nervului.Tulburările trofice se manifestă prin hipotrofia muşchilor gambei şi ai piciorului,

hiperkeratoză plantară, friabilitate a unghiilor şi chiar ulceraţii atone la nivelul plantei piciorului şi degetelor.

Tulburările vegetative sunt importante şi se evidenţiază prin edem al gambeişi piciorului, hipotermieşi tulburări secretorii (piele uscată).

Teste funcţionaleMersul pe vârfuri şi pe călcâie nu este posibil.

12.4.7. MONONEUROPATIA NERVULUI PERONIER (SPE)

AnatomieNervul peronier (sciatic popliteu extern-SPE) ia naştere ca ramură laterală în urma

bifurcării nervului sciatic la nivelul fosei poplitee. Ocoleşte lateral colul peroneului şi în grosimea muşchiului lung peronier se împarte în nervii peronier superficial şi profund.

Nervul peronier profund (tibial anterior) asigură inervaţia muşchilor tibial anterior, extensor lung şi scurt al halucelui şi extensor lung al degetelor.

Nervul peronier superficial (musculocutanat) asigură inervaşia muşchilor peronier lung, peronier scurt şi extensor lung al degetelor.

Teritoriul senzitiv se situează la nivelul tegumentelor din regiunea anterioară a gambei, faţa dorsală a piciorului şi a primelor două falange ale degetelor.

Etiologiea. Traumatisme- fracturi ale capuluii peroneului- luxaţii al e articulaţiei genunchiului- călcatul greşit cu alungirea bruscă a nervului- plăgi pe traiectul nervosb. Compresiuni- în poziţia picior peste picior- pe braţele mesei ginecologice- în aparat gipsat- statul prelungit pe genunchi- în somn, ppin compresiune pe marginea patului, în special după consumul excesiv de băuturi alcoolice- utilizarea unor ghete de ski (clăpari) înaltec. Iatrogeni- injecţiile i.m. la nivelul fesei afectează preponderent ramurile sciatice care se distribuie la nervul peronierd. Profesionali- ciclişti, fotbalişti, culegători de cartofi, parchetariTablou clinicAtitudinea particulară este aceea de picior balant în varus ecvin.Tulburările motorii sunt reprezentate prin abolirea flexiei dorsale a piciorului cu

mers stepat. Abducţia şi ridicarea marginii laterale a piciorului dispare în timp ce ridicarea marginii mediale a piciorului este diminuată. La nivelul degetelor este abolită mişcarea de extensie a primei falange.

ROT nu sunt afectate.Tulburările de sensibilitate sunt reprezentate prin hipo- sau anestezie în teritoriul

cutanat al nervului.Tulburările trofice se manifestă sub formă de amiotrofii la nivelul regiunii

anterolaterale ale gambei.Diagnostic diferenţial- hernia de disc L4-L5 în care durerea este intensă pe traiectul radicular, apare

contractură musculară paravertebrală lombară, hipoesteuie cu caracter radicular, probele

de elongaţie sunt pozitive. Radiografia de coloană lombară evidenţiază pensarea discului intervaertebral. RMN evidenţiază hernia de disc,

- polineuropatii de diferite etiologii (la debut), în special polineuropatiile ereditare senzitivo-motorii (boala Charcot-Marie-Tooth) pentru care pledează anamneza, ROT achilian abolit, amiotrofiile cuprind un teritoriu mai mare (inclusiv nervul tibial), la ENG apar viteze de conducere extrem de mici,

- distrofia miotonică Steinert, Pentru care pledează ereditatea, prezenşa fenomenelor miotonice activ şi pasiv, EMG caracteristic.

- sindromul de tibial anterior. Se datorează necrozei muşchilor din loja tibială datorită unei ischemii acute la acest nivel. Cauzele sunt multiple. Tromboză sau embolie arterială, edem posttraumatic, suprasolicitarea musculaturii la acest nivel (marşuri lungi, joc de fotbal). Se datorează faptului că loja tibială nu este extensibilă, iar facorii etiologici, prin compresiunea capilarelor, accentuează ischemia la acest nivel. Clinic se constată dureri intense în regiunea pretibială însoţite de tumefiere şi hiperemie. Se instalează rapid o afectare a extensiei dorsale a piciorului şi degetelor, care poate produce în câteva ore o paralizie a nervului peronier.

Teste funcţionale- mersul pe călcâie nu este posibil,- bolnavul nu poate bate tactu cu piciorul afectat- în ortostaţiune nu se evidenţiază tendoanele muşchilor din regiunea

anterolaterală a gambei.

12.4.8. MONONEUROPATIA DE NERV TIBIAL (SPI)

AnatomieNervul tibial (sciatic popliteu intern-SPI) pătrunde din regiunea poplitee în

musculatura regiunii posterioare a gambei, străbate canalul tarsian (pe sub maleola medială) şi se termină în plantă.

Asigură inervaţia motorie a muşchilor posteriori ai gambei (gastrocnemian, solear, flexori ai degetelor, tibial posterior). La nivelul plantei inervează muşchii din regiunea medială (flexorul scurt, adductorul şi abductorul halucalui), mijlocie (flexorul scurt al degetelor, interosoşi şi lombricali) şi laterală (flexorul scurt şi abductorul degetului mic).

Inervaţia senzitivă se distribuie tegumentelor plantei, marginii laterale a piciorului, faţa plantară a degetelor şi faţa dorsală a ultimelor falange.

Etiologie- plăgi pe traiectul nervos- fracturi ale oaselor gambei, în special în treimea superioară a tibiei,- factori profesionali (olari)- compresiune (sindromul de tunel tarsian)Tablou clinicAtitudinea particulară este cea de picior scobit cu degete “în ciocan”.Tulburările motorii canstau în abolirea flexiei plantare a piciorului şi diminuarea

adducţiei şi ridicării marginii interne a piciorului. La nivelul degetelor este imposibilă flexia, abducţia şi extensia acestora (”evantaierea”), flexia primei falange şi extensia celorlalte două.

ROT achilian şi medioplantar sunt diminuate sau abolite.Tulburările senzitive constau în dureri pe traiectul nervos. Obiectiv se constată

hipo- sau anestezie în teritoriul de distribuţie al nervului.Tulburările trofice se manifestă prin amiotrofii la nivelul muşchilor posteriori ai

gambei şi a muşchilor mici ai piciorului, cu apariţia “piciorului scobit” cu bvoltă plantară ogivală.

Diagnostic diferenţial- metatarsalgia Horton, produsă de psudonevroame la nivelul originii nervilor

digitali 3 şi/sau 4. Clinic apar dureri nevralgice cu caracter ed arsură la nivelul plantelor, exacerbate la mers şi la compresiunea plantei. Se ameliorează după administrarea locală de antialgice.

Teste funcţionale- bolnavul nu poate merge pe vârfuri,- în ortostaţiune nu se constată contracţia tendonului lui Achile.

MANIFESTĂRI NEUROLOGICE LA BOLNAVICU STOMAC OPERAT

D. FilipM. PereanuSecţia Clinică Neurologie IISpitalul Clinic Judeţean Sibiu

Bolnavii gastrectomizaţi parţial la care se constată, printre alte deficienţe, scăderea nivelului seric al vitaminei B12 (ciancobalamina) pot prezenta neuropatii tardive. În carenţa de vitamina B12 s-au descris, pe lângă leziuni centrale şi tablouri clinice care reflectă afectarea sistemului nervos periferic. Trebuie menţionat însă că formele periferice pure sunt cu totul excepţionale (6).

Pacienţii cu deficit de vitamina B12 prezentă adesea leziuni degenerative ale sistemului nervos. Modificările patologice cele mai frecvente sunt reprezentate de neuropatia periferică, degenerescenţa subacută combinată a cordoanelor medulare şi demielinizarea focală a substanţei albe cerebrale.

Aspectul cel mai frecvent şi cel mai evocator întâlnit este reprezentat de scleroza combinată subacută a măduvei spinării. Aceasta reprezintă un proces caracterizat prin degenerescenţa sistemului nervos, examenul morfopatologic punând în evidenţă o afectare parcelară a cordoanelor posterioare şi laterale, în special la nivelul segmentelor cervicale inferioare şi toracice superioare (5,9).

Leziunea histologică iniţială constă într-o balonizare a tecii de mielină, care apare cu un diametru de câteva ori mai mare decât cel normal. Multiplicarea acestei leziuni elementare de tip vacuolar conferă aspectul spongios caracteristic al degenerescenţei medulare. Cele mai afectate sunt sistemele de fibre lungi care conţin numeroase filete mielinice groase, cu conducere rapidă. Acest proces are loc în următoarea ordine:

fascicolul dorsal, tractele laterale cu fascicolul cerebelos lateral şi fascicolul piramidal lateral (9).

Tabloul clinic, cu instalare insidioasă sau subacută, este dominat de un sindrom cordonal posterior, la care se poate asocia un sindrom piramidal. Paresteziile ocupă primul plan, ele predominând la nivelul membrelor inferioare. Uneori se descriu veritabile dureri de tip constrictiv sau fulgurant (1,2,9).

Areflexia osteotendinoasă limitată la tendonul achilian (rareori şi rotulian) este un semn frecvent, dar inconstant, el indicând participarea fibrelor periferice la procesul patologic. Adesea se asociază hipotonia şi flacciditatea extremităţilor. Reflexele cutanate abdominale sunt de obicei absente. Sindromul piramidal se manifestă printr-un deficit motor al membrelor inferioare, exagerarea reflexelor osteotendinoase şi prezenţa semnului Babinski (2,9).

Examinările electromiografice (EMG) şi electroneurografice (ENG) au o mare importanţă în precizarea diagnosticului, aprecierea stadiului evolutiv, al prognosticului, precum şi pentru aprecierea eficienţei terapiei. Elementul esenţial din punct de vedere electromiografic este reprezentat de apariţia în repaus a potenţialelor de fibrilaţie şi/sau a undelor lente pozitive. La contracţia musculară maximă traseul EMG este de obicei de tip intermediar, cu amplitudine redusă a potenţialului. Vitezele de conducere motorii (VCM) şi/sau senzitive (VCS) sunt normale sau uşor reduse (3,4,7,8).

Prezentare de caz. Bolnavul V.A. în vârstă de 54 de ani se internează la data de 27.XI.1984 în Secţia de Chirurgie II pentru ulcer duodenal vechi, în puseu acut, cu simptomatologie de stenoză pilorică. Se practică vagotomie Dragstedt şi bulbantrectomie cu montaj Pean.

În 02.XI.1994 se internează în Clinica Medicală I pentru scădere în greutate, dureri, parestezii, răceală şi slăbiciune la nivelul porţiunii distale a membrelor inferioare. Aceste simptome au debutat insidios cu aproximativ un an înaintea spitalizării. Examenul clinic obiectiv este în limite normale. Examenul neurologic descrie un sindrom cordonal posterior. Pasajul baritat relevă o inflamaţie a bontului gastric. Evoluţia a fost lent favorabilă sub tratament cu vitaminele B1 (o fiolă/zi), B6 (o fiolă/zi) şi B12 (1.000 gamma/zi) timp de 21 de zile.

Pe data de 05.XI.1995 se reinternează în Clinica Medicală I pentru dureri epigastrice, anorexie, scădere în greutate, astenie, slăbiciune accentuată a membrelor inferioare cu tulburări de mers. Examenul clinic obiectiv constată paliditatea tegumentelor şi mucoaselor, constituţie astenică, cu topirea ţesutului adipos şi amiotrofii gambiere. Consultul neurologic relevă: parestezii sub formă de amorţeli, furnicături, “burning feet”, dureri lancinante în plante; abolirea sensibilităţii vibratorii la nivelul maleolei interne cu păstrarea sensibilităţilor tactilă şi termoalgică; hiperestezie în jumătatea inferioară a gambelor şi în plante bilateral; scăderea forţei musculare la nivelul membrelor inferioare, ataxie uşoară, proba Romberg pozitivă la închiderea ochilor; mers uşor stepat, fatigabil; ROT achiliene şi reflexele cutanate abdominale abolite, ROT rotuliene şi semnul Babinski prezente bilateral; amiotrofii bilaterale ale muşchilor gambei, diminuarea pilozităţii, paliditate şi răceală a extremităţilor.

Examenul EMG în repaus, la nivelul muşchiului pedios drept, relevă silenţiu electric. La contracţia musculară maximă apare un traseu intermediar bogat cu amplitudinea de 800-900 microV constituit din vârfuri cu pantă lentă bi- şi trifazice, fără potenţiale de regenerare (Fig. 1). Muşchiul scurt flexor al piciorului drept relevă de

asemenea în repaus silenţiu electric. La contracţia maximă se evidenţiază un traseu intermediar cu amplitudine redusă (300-400 microV).

La examenul ENG se obţine la nivelul nervului sciatic popliteu extern o VCM de 58 m/s (normală) şi o VCS de 41,1 m/s (scăzută). Latenţa proximală (LP) este de 11 ms, iar cea distală (LD) de 6 ms (Fig. 2 şi Fig. 3).

Nervul sciatic popliteu intern prezintă o VCM de 50,1 m/s şi o VCS de 57,1 m/s, cu LP de 13 ms şi LD de 5 ms. Potenţialul evocat motor (PEM) este de amplitudine mică şi durată mare (Fig. 4 şi Fig. 5).

Discuţii.Cazul studiat ar putea fi considerat din punct de vedere neurologic ca forma

polinevritică a sclerozei combinate subacute a măduvei spinării. La bolnavii gastrectomizaţi total sau parţial pot apărea după o perioadă de 2-10 ani de la intervenţie manifestări neurologice caracterizate în primul rând printr-un sindrom cordonal posterior. La acestea se pot adăuga semne piramidale precum şi semne de atingere a sistemului nervos periferic, de obicei subclinice (evidenţiabile doar EMG). Toate aceste manifestări sunt cauzate de deficienţa în organism a vitaminei B12, fapt ce determină apariţia unor leziuni specifice la nivelul tecilor de mielină şi duc la apariţia sclerozei combinate subacute a măduvei spinării. Diagnosticarea precoce şi tratarea promptă a acestei maladii poate duce la remisiuni spectaculoase sau, cel puţin, la stoparea evoluţiei procesului patologic.

REZUMAT

Scleroza combinată subacută a măduvei spinării însoţită de manifestări nervoase periferice constituie una dintre cele mai frecvente şi serioase complicaţii ale deficitului de vitamina B12. Este prezentat cazul unui bărbat în vârstă de 54 de ani care, după 10 ani de la gastrectomie parţială, prezintă simptomele subiective şi semnele obiective caracteristice acestei afecţiuni. Se insistă asupra rolului examinărilor electroneurofiziologice în diagnosticul bolii încă din stadiile timpurii, subclinice, când şi administrarea terapiei adecvate este mai eficientă.

ABSTRACT

The subacute combined sclerosis of the spinal cord with peripheral nervous evidences represents one of the most frequent and serious complications of the vitamin B12 deficiency. It is presented the case of a 54 years old man who, 10 years after gastrectomy, showed the characteristic signs and symptoms of these affection. It is pointed out the importance of the electrophysiologic examinations in the diagnosis of the early, subclinical stages, when the administration of the adequate treatment is more efficient.

BIBLIOGRAFIE

1. Aita J. Manifestări neurologice în bolile interne. Edit. Medicală. Bucureşti. 1968:257-259.

2. Cambier J, Masson M. Abrege de neurologie. Edit. Masson et Co. Paris. 1982:492-495.

3. Dulău E. Electromiografia în boala neuronului motor periferic. În. Metode de neurofiziologie clinică. Aşgian B, Stamatoiu I. eds. Edit. Medicală. Bucureşti.1984:429-442.

4. Dulău E. Polineuropatii carenţiale alimentare. În. Neuropatii periferice. Arseni C, Popoviciu L. eds. Edit. Medicală. Bucureşti. 1984:325-333.

5. Erbsloh F, Abel M. Vitamin B12 deficiency and neuropathies. În. Handbook of clinical neurology. Vinken PJ, Bruyn M. eds. New Holland Publishing Co. Amsterdam.1974:789-793.

6. Macovei-Patriche Marieta. Manifestări neurologice în bolile interne. În. Tratat de neurologie. Arseni C. ed. vol. II. part II. Edit. Medicală. Bucureşti. 1980:706.

7. Oltean C. Aspecte diagnostice şi terapeutice în bolile hematologice. Edit. Tipomur. Tg. Mureş. 1996:78-84.

8. Vasilescu C. EMG şi ENG în afecţiunile neuronului motor periferic. În. Electromiografie clinică. Stamatoiu I, Aşgian B, Vasilescu C eds. Edit. Medicală. Bucureşti. 1981:150-220.

9. Vick NA. Subacute combined degeneration of the spinal cord. În. Grinker’s neurology. Thomas Publ. Springfield. Illinois. 1988:750-755.

POLINEUROPATIILE DIN PARAPROTEINEMII ŞI DISPROTEINEMII

M. PereanuSecţia Clinică Neurologie IISpitalul Clinic Judeţean Sibiu

Polineuropatiile din paraproteinemii şi cele din disproteinemii constituie afecţiuni ale sistemului nervos periferic datorate acumulărilor excesive în sânge a unor imunoglobuline anormale. Ele pot fi detectate prin imunoelectroforeză sau, mai sensibil, prin testul de imunofixaţie.

Aceste polineuropatii se pot produce prin apariţia unor clone celulare patologice generatoare de imunoglobuline anormale, afectate calitativ însă omogene electroforetic (paraproteinemie) sau prin alterarea cantitativă a unora din componentele imunoglobulinelor normale (disproteinemie).

Atenţia acordată acestor tipuri de polineuropatii este crescută în ultima perioadă datorită următorilor factori:

- clarificarea mecanismelor de acţiune pentru unele gamopatii monoclonale,- o proporţie destul de mare (10%) din polineuropatiile idiopatice, apărute odată

cu înaintarea în vârstă, par să fie produse de aşa-numitele gamopatii benigne,- tratamentul paraproteinemiilor deschide o cale, destul de modestă în prezent,

privind posibilităţile terapeutice care pot fi acordate în aceste polineuropatii.Se consideră că 1% dintre bărbaţii în vârstă de peste 50 de ani şi 3-5% peste 70 de

ani produc o proteină anormală. Aceasta constă dintr-un lanţ uşor (kappa) al unei imunoglobuline din clasele IgG, IgM sau IgA.

Din punct de vedere etiopatogenic proteinele anormale sunt de obicei monoclonale (denumite proteine M sau vârfuri M) ele fiind produse de o singură clonă de celule plasmatice. Importanţa lor clinică constă în faptul că unele dintre ele au propietăţi de anticorpi direcţionaţi asupra componentelor mielinei sau ale axolemei. Este de menţiont aici, de exemplu, că intercalarea şi acumularea anticorpilor anti glicoproteină asociată mielinică (GAM) între plăcile dense ale mielinei alterează cu timpul structura acesteia şi are ca rezultat apariţia neuropatiei.

Alte proteine anormale au un rol fiziopatologic încă insuficient de bine clarificat. În plus fibrele nervoase pot fi de asemenea afectate prin depunerea de amiloid care este produs secundar de către paraproteinele circulante.

Polineuropatiile din paraproteinemii şi disproteinemii pot să preceadă apariţia unor afecţiuni sistemice. Ele sunt descrise frecvent în gamopatia monoclonală nonneoplazică (cu semnificaţie nedeterminată), mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, mielomul osteosclerotic, amiloidoza primară, crioglobulinemia, limfomul non-Hodgkinian, boala Castleman şi leucemiile cronice.

POLINEUROPATIILE DIN PARAPROTEINEMII

ŞI DISPROTEINEMII

M. PEREANUSpitalul Clinic Judeţean Sibiu

Definiţie: afecţiuni ale SNP datorate acumulărilor excesive de Ig anormale în sânge

- paraproteinemia = apariţia unei clone de celule plasmatice care produce Ig alterate calitativ, însă omogene electroforetic

Apare în gamopatiile monoclonale (macroglobulinemie, mielom multiplu şi crioglobulinemie)

- disglobulinemia = alterarea cantitativă a unora din componentele Ig normale.

Apare în gamopatia policlonală (hipergamaglobulinemia difuză).

- se produc modificări specifice pe imunoelectroforeză (proteine M sau vârf M)

IMPORTANŢĂ CRESCUTĂ, datorită:

1. Clarificarea mecanismelor de acţiune

2. Frecvenţă din ce în ce mai mare:- 1% din bărbaţii peste 50 de ani şi 3-5% peste 70 de

ani produc o proteină monoclonală- constituie 10% din polineuropatiile idiopatice la cei

în vârstă

3. Noi posibilităţi terapeutice

ETIOPATOGENIE

- acumulare excesivă în sânge a Ig anormale

- unele au proprietatea de anticorpi direcţionaţi împotriva unor componente ale mielinei şi/sau ale axolemei. Pentru gangliozidul GM 1 epitopul carbohidrat este reprezentat de gruparea Gal (B1-3)GalNAc

- au o oarecare specificitate:- Ac anti GM 1 - neuropatie motorie pură,- Ac anti GD 1b - afectare a nervilor senzitivi,- Ac anti GQ 1b - sindrom Miller-Fisher

Exemplu: glicoproteina asociată mielinică (GAM) acţionează ca moleculă de adeziune între celula Schwann şi axon. Intercalarea şi

acumularea de Ac anti-GAM între plăcile dense ale mielinei alterează cu timpul structura acesteia, rezultând neuropatia.

GAMOPATIILE MONOCLONALE (după Ropper şi Gorson, 1998)

________________________________________________________________________________Afecţiunea Paraproteina Modificări EMG şi ENG

________________________________________________________________________________G.M. cu semnifica- IgM, IgG, Ig A kappa

Demielinizareţie nedeterminată (mai puţin de 3 g/dl)

Mielomul multiplu IgM sau IgG kappa Degenerare axonală

(mai mult de 3g/dl)

Macroglob. Waldenstrom IgM-kappaDemielinizare

Mielomul osteosclerotic IgG sau IgA lambdaDemielinizare

Amiloidoza IgG sau IgA lambda Degenerare axonală

Crioglobulinemia IgM sau IgG Degenerare axonală

Limfomul IgM sau IgG Degenerare axonală________________________________________________________________________________

1. GAMOPATIA MONOCLONALĂ CU SEMNIFICAŢIE

NEDETERMINATĂ

- cuprinde 2/3 din polineuropatiile paraproteinemice- considerată în trecut ca benignă, astăzi se apreciază că

20% dintre bolnavi dezvoltă în timp o afecţiune malignă a celulelor plasmatice (mielom)

- apare peste vârsta de 50 de ani, în special la bărbaţiEtiopatogenie- neuropatia este produsă de lanţurile uşoare kappa ale Ig

M (60%), IgG (30%) şi IgA (10%)

- geneza afecţiunii este autoimună şi este mediată umoral- rezultă o demielinizare iniţial focalizată, care apoi se

extinde progresivSemne clinice- la început este senzitivă. Apar simptome subiective apoi

semne obiective cu distribuţie simetrică şi ectromelică. Tulburările marcate de sensibilitate profundă se datorează lezării fibrelor mielinice groase şi unei afectări concomitente a cordoanelor posterioare

- cu timpul afecţiunea devine senzitivomotorie, cu amiotrofii în stadiile avansate

Electrofiziologie- EMG - de tip neurogen- ENG - VCN mult diminuate datorită demielinizării masiveMorfopatologie- biopsia de nerv sural: leziuni demielinizante cronice

paranodale şi segmentale, aspecte de remielinizare, formaţiuni “în bulb de ceapă”

Examenul LCR- proteinorahia crescutăTratament- pot apare remisiuni spontane (mai frecvent în gamopatia

IgG şi mai rar în IgM)- imunoglobulină i.v. în doze mari (0,4 g/kg corp zilnic,

pentru 5 zile)- plasmafereza (220 ml/kg corp în 4-5 şedinţe) în special în

formele cu evoluţie rapidă- corticosteroizi (Prednison, iniţial 100mg/zi)- imunosupresoare (Azatioprina, Ciclofosfamida,

Clorambucil, Melfalan)- interferon alfa

2. MIELOMUL MULTIPLU

- constă într-o proliferare malignă de celule plasmatice care infiltrează osteolitic (rar osteosclerotic) ţesutul osos

- apare în decada a 5-a de viaţă, în special la bărbaţi

Etiopatogenie- paraproteinele sunt de tip IgM-kappa sau IgG-kappa şi

apar în cantitate mai mare de 3 g/dl

Semne clinice generale- durere osoasă, oboseală, anemie, hipercalcemie,

insuficienţă renală

Polineuropatia este simetrică, distală, de tip senzitiv sau senzitivomotor, de grad moderat

Electrofiziologie- EMG de tip neurogen- ENG de tip neuropatie axonală (VCN normale sau uşor

scăzute)

Morfopatologie- biopsia de nerv sural relevă o degenerare neuronală, cu sau

fără producere de amiloid

Examenul LCR- proteinorahie crescută

Tratament- ameliorarea polineuropatiei nu se constată nici după

plasmafereză

3. MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM

Etiopatogenie- clonele de celule limfocitoide degenerate malign din

măduva osoasă şi ganglionii limfatici produc macroglobulina IgM-19S (IgM-kappa)

Semne clinice generale- fatigabilitate, slăbire în greutate, sângerări oronazale,

hepatosplenomegalie, creşterea în volum a nodulilor limfatici, tulburări vizuale, encefalopatie, VSH crescut

Polineuropatia este simetrică, distală, senzitivă sau senzitivomotorie, progresivă. În 25% din cazuri poate să preceadă cu ani apariţia semnelor clinice generale

Electrofiziologie- EMG: de tip neurogen, ENG: VCN mult scăzute

(demielinizare)

Morfopatologie- biopsia N sural: demielinizare primară cu degenerare

axonală secundară. Depozite de IgM

Tratament- plasmafereza poate opri progresiunea polineuropatiei- uneori succese neconvingătoare după prednison, melfalan,

clorambucil

4. MIELOMUL OSTEOSCLEROTIC

- discrazie rară a celulelor plasmatice ce se manifestă ca leziuni sclerotice ale măduvei osoase

Etiopatogenie- paraproteinele sunt de tip IgG şi IgA cu lanţul uşor din

subtipul lambdaSemne clinice generale- sindromul POEMS (polineuropatie, organomegalie,

endocrinopatie, vârf M la imunoelectroforeză şi modificări cutanate)Polineuropatia: simetrică, distală (uneori şi proximală),

senzitivomotorie. Poate simula PDICElectrofiziologie- scăderea marcată a VCN (demielinizare)Morfopatologie- biopsia de nerv sural: demielinizare marcată, cu depuneri

de proteină în endoneuriumExamenul LCR- proteinorahie crescută (chiar peste 10 mg/dl)Tratament- rezecţia leziunilor medulare osoase (care sunt solitare)- iradieri focalizate- prednison (iniţial 1 mg/kg corp, urmat de 0,5 mg/kg corp)- chimioterapie (melfalan, ciclofosfamida)- plasmafereza nu are efect terapeutic

Frecvenţa manifestărilor clinice din sindromul POEMS (în procente)

Polineuropatie 100Hiperpigmentare 90Organomegalie 80Proteină M 70Amenoree. Impotenţă 70Limfadenopatie 70Mielom 60Edem papilar 60Ascită. Exudat pleural 50

Striaţii albe ale unghiilor 50Diabet zaharat 30Hipotiroidism 10

5. AMILOIDOZA

Etiopatogenie- paraproteinele sunt reprezentate prin IgG şi IgA cu lanţ

uşor de tip lambda. Ele se acumulează la nivelul endoneuriumului şi/sau a tecii de mielină producând o compresiune directă asupra nervului şi o insuficienţă vasculară secundară

Semne clinice generale- scădere în greutate, afectări cardiace (cardiomiopatie,

insuficienţă cardiacă congestivă), renale (sindrom nefrotic) şi intestinale (hepatosplenomegalie, malabsorbţie, macroglosie)

Polineuropatia este senzitivă, simetrică, distală, progresivă, dureroasă

Caracteristici:- pierderea sensibilităţii termoalgice de tip disociat (afectare

predominantă a fibrelor mici)- afectarea sistemului nervos autonom (hipotensiune

arterială ortostatică, diaree, impotenţă, disfuncţie sfincteriană vezicală)

Electrofiziologie- EMG şi ENG: semne de polineuropatie de tip axonal

Morfopatologie- biopsia de nerv sural: degenerare axonală şi depuneri de

amiloid

Tratament- combinaţia melfalan plus prednison

- transplantul de celule suşe autoloage

6. CRIOGLOBULINEMIA

Crioglobulinele: Ig patologice care precipită la frig (+ 4oC) şi se redizolvă la cald (+37oC)

Important: transportul sângelui către laborator să se facă în baie de apă caldă!

Etiopatogenie- paraproteinele sunt reprezentate de proteine monoclonale

de tip IgG, IgM sau mixte- frigul produce hemaglutinare şi gelificare la nivelul

endoteliului vascular cu obliterarea vasa nervorum

Semne clinice- hepatosplenomegalie, purpură, artralgii, ulceraţii ale

picioarelor, fenomene Raynaud

Polineuropatia: simetrică sau multifocală, distală, dureroasă, senzitivă sau senzitivomotorie. Apare după expunerea la frig. Adesea se constată o mononevrită multiplă

Electrofiziologie- modificări EMG şi ENG de tip axonal

Morfopatologie

- degenerare axonală, vasculită, infiltrat inflamator

Tratament- evitarea expunerilor la frig- corticosteroizi, ciclofosfamidă, plasmafereză- interferon alfa, în cazurile asociate cu hepatită

7. ALTE AFECŢIUNI

Cuprind: limfomul non-Hodgkinian, boala Castleman, adenopatia de hipersensibilitate, leucemia cronică

Etiopatogenie- paraproteinele de tip IgM şi IgG

Semne clinice- limfadenopatie, fatigabilitate, scădere în greutate, sindrom

POEMS

Polineuropatia: pur senzitivă, pur motorie, senzitivomotorie. Poate simula PDIC sau sindromul Guillain Barre

Electrofiziologie- EMG şi ENG: afectare de tip axonal

Morfopatologie- degenerare axonală, rareori cu infiltrate limfomatoase

Tratament- plasmafereza- prednison- chimioterapia (în limfoame)

II. GAMOPATIA POLICLONALĂ

- denumită şi hipergamaglobulinemie difuză constituie o disproteinemie care se asociază frecvent cu neuropatiile cronice (neuropatia hipertrofică cronică) sau cu paraliziile recurente de

nervi cranieni, fără ca afecţiunea de bază să fie adesea demonstrată

INTRODUCEREAm pornit la aprofundarea studiului polineuropatiilor de la convingerea că studiul

mai amănunţit al acestor afecţiuni contribuie la înşelegerea unor mecanisme de bază care au loc în determinarea patologiei sistemului nervos în ansamblul său. În această ordine de idei o serie de afecţiuni care au apărut ulterior, în dezvoltarea ontogenetzică şi filogenetică a sistemului nervos reprezintă de fapt “derivate perfecţionate” ale acestui mod iniţial, primitiv, de înţelegere ale patologiei nervoase. Cu alte cuvinte în explicarea etiopatogeniei unor afecţiuni de la nivelul SNC, fenomenelor care au loc la nivelul celulelor nervoase de la nivel medular ar trebui şă li se adauge un ipotetic “factor de evoluţie” pentru a le înţelege mai bine. O serie de afecţiuni nervoase de la nivelul SNC (în special cele care au un caracter degenerativ, pot constitui un fal de polineuropatii “mai sofisticate” pe scara evoluţiei. Într-o concepţie mai largă, integristă, boala Parkinson ar putea să fie asemănată unei polineuropatii derivată motor, de etiologie cel mai frecvent degenerativă, cu mecanism cel mai probabil de tip “dying back”, localizată la nivelul neuronilor din substanâa neagră. În ceea ce priveşte fibrele senzitive acest mecanism a fost dovedit deja în boala Friedreich, în explicarea degenerescenţei cordoanelor posterioare şi a fasciculelor spino-cerebeloase. Atrofia cerebeloasă nu mai este considerată primitivă ci este secundară afectării primitive a celulelor senzitive din ganglionii spinali. S-ar realiza astfel un fel de polineuropatie “întoarsă invers”. Mai mult, chiar şi boala Alzheimer se poate asocia cu o polineuropatie a neuronilor de asociaţie de la nivel cerebral, derivaţi mult îmbunătăţiţi evolutiv ai neuronilor de asociaţie primari de la nivel medular. Din aceste asociaţii de idei pot fi extrase, după părerea noastră. concluzii nu numai cu privire la mecanismele fiziopatologice şi morfopatologice ale acestor afecţiuni de la nivelul SNC, dar şi posibile consecinţe terapeutice, în special legate de ipoteticile posibilităţi de recuperare ale acestora.

În acest sens ar trebui făcută o distincţie clară între PNP ereditare în fond datorate aproape întotdeauna afectării unui lanţ enzimatic, fapt care are ca şi consecinţă o hiper- sau o hipoproducţie de substrat prin deficit genetic, fără şansă spontană de recuperare şi celelalte categorii de PNP care se datorează de obicei acţiunii unui agent exterior, evoluţia este mai puţin inexorabilă şi, după încetarea acţiunii factorului etiologic şi/sau administrarea de tratament adecvat, au şansa miraculoasă a recuperării.

BIBLIOGRAFIE

1. Adams Victor 2. Al-Memar AY, Wimalaratna HSK, Hodson N şi col. Hyperbaric oxygen

therapy in diabetic peripheral neuropathy. J. Neurol, Neurosurg, Psychiatry. 1998;64:703 (Abstract).

3. Albers JW. Clinical neurophysiology 4. Andersen H, Jakobsen J. Diabetus mellitus. Curr. Opin Neurol. 1997;10:376-

380.5. Boulton AJM. End stage complications of diabetic neuropathy: foot ulceration.

Can. J. Neurol Sci. 1994;21:Suppl. 4:S18-S22.6. Boulton AJM, Malik RA. Diabetic neuropathy. Medical Clinics of North

America. 1998;82:909-929.7. Bril V. Role of electrophysiological studies in diabetic neuropathy. Can. J.

Neurol. Sci. 1994;Suppl. 4:S8-S12.8. Bruyn GW, Garland H. Neuropathies of endocrine origin. In: Vinken PG,

Bruyn GW.Diseases of nerves. Part II. North Holland Publ. Co. 1970:29-52.11. Cabezas-Cerratto J. Diabetologia. 1998;41:1263-1269.12. Cameron NE, Cotter MA, Horrobin DH şi col. Effects of alpha lipoic acidon

neurovascular function in diabetic rats: interaction with essential fatty acids. Diabetologia. 1998;41:390-399.

13. Cordt A, Tackmann W. Die diabetischen Polyneuropathien. Nervenheilkunde. 1988;7:46-53.

14. Cotter MA, Keegan A, Cameron NE. Defective corpus cavernosum function rats: effects of antioxidants. Diabetologia. 1998;41(Suppl 1):A1 (Abstract).

15. Donaghue KC. Autonomic polyneuropathy: diagnosis and impact on health in adolescents with diabetes. Horm. Res. 1998;50(Suppl. 1): 33-37.

16. Edmonds M, Foster AVM. Diabetic foot. In: Shaw KM ed. John Wiley & Sons. Chichester. 1996:123-148.

17. Feldmann EL, Stevens MJ. Clinical testing in diabetic peripheral neuropathy. Can J Neurol Sci. 1994;21(Suppl. 4): S3-S4.

18. Fernyough P, Diemel LT, Tomlinson DR. Target tissue production and axonal transport of neurotrophin-3 are reduced in streptozocin diabetic rats. Diabetologia. 1998;41:300-306.

19. Forsblom CM, Sane T, Groop P.H şi col. Risk factors for mortality in type II (non.insulino-dependent) diabetes: evidence of a role foe neuropathy and a protective effect of HLA-DRH. Diabetologia. 1998;41:1253-1262.

20. Galer B. Painful polyneuropathy: diagnosis, pathophysiology, and management. Curr. Opinion in Neurology. 1994;7:381-385.

21. Greene DA, Sima AAF, Stevens M şi col. Complications: neuropathy, pathogenetic considerations. Diabetes Care. 1992;15:1902-1925.

22. Greene DA, Martin C, Feldman E şi col. Neuropathy assessment by the Michigan neuropathy screening instrument (MNSI) in the post-DCCT follow-up EDIC cohort. 1998;41(Suppl 1):A51 (Abstract).

23. Heesom AE, Susceptibility to diabetic neuropathy patients with neuropathy in patients is associated with insulin dependent diabetes mellitusis associated with a polymorphism at the 5’end of the aldose reductase gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:213-216.

24. Hendriksen PH, Oey pl, Wieneke GH şi col. Subclinical diabetic polyneuropathy: early detection of involvement of different nerve fibre type. J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993;56:509-514.

25. Hohmann TC, Basso MD, Lai K-D şi col. Activation of potassium channels corrects nerve dysfunction in diabetic rats. Diabetologia. 1998;41 Suppl. 1A:50 (Abstract).

26. Isomma B, Henricsson M, Lehto H şi col. Chronic diabetic complications in patients with MODY 3 diabetes. Diabetologia. 1998;41:467-473.

27. Jackson CE, Barohn RJ. Diabetic neuropathic cachecsia: report of reccurent case. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:785-787.

26. Jakobsen J, Sidenius P. Diabetic polyneuropathy. Curr Opin Neurology. 1994;7:381-385.

27. Jude EB, The potential rol of cell adhesion molecules in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia. 1998;41:330-336.

28. Heesom AE, Millward A, Demaine AG. Susceptibility to diabetic neuropathy in patients with insulin dependent diabetes mellitus is associated with a polymorphism at the 5’end of the aldolase reductase gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:213-216.

29. Hohmann TC, Activation of potassium channels correctes nerve dysfunction in diabetic rats. Diabetologia. 1998;41(Suppl 1):A50.

30. Kempler RS, Tesfaye S, Chaturvedi N şi col. Autonomic neuropathy and the cardiovascular risk: the EURODIAB IDDMcomplications study. Diabetologia. 1998;41(Suppl 1):A51.

31. Kennedy AJ, Wellmer A, Facer PJ şi col. Neurotropin-3 is increased in human diabetic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;65:393-395.

32. Kihara M, Mitsui M, Nishikawa S şi col. Comparison of electropysiologic and autonomic tests in sensory diabetic neuropathy. 1998;8:213-220.

33. Lauria G, Mc Arthur JC, Hauer PE şi col. Neropathological alterations in diabetic tumoral neuropathy: evaluation by skin biopsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;65:762-766.

34. Llewelyn JG, Thomas PK, Kine RHM. Microvasculitic in proximal diabetic neuropathy. J Neorol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:700 (Abstract).

34. Malik RA, Walker D, Santos LHC şi col. The primary pathology and pathogenesis of human dibetic neuropathy. Diabetologia. 1998;41:A50 (Abstract).

36. Martin CN, Hughes RAC. Epidemiology of peripheral neuropathy. Diabetic Neuropathies. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 1997;62:310.

37. Meh D, Denislic M. Subclinical neuropathy in type I diabetic children. Electroenceph Clin Neurophysiol. 1998;109:213-220.

38. Llewelyn JG, Microvascular in proximal diabetic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:213-216.

39. Macleod A, Sonksen P. Diabetic neuropathy. In: Shaw KM ed. Diabetic complications. John Wiley&Sons. Chichester. 1996:123-148.

40. O’Brien SP, Schwedler M, kerstein MD. Peripheral neuropathies in diabetes. Surgical Clinics of North America. 1998;78:393-408.

41. Pereanu M. Polineuropatia diabetică.42. Pereanu M. Polineuropatia uremică. Edit. Univ “Lucian Blaga” Sibiu. 1997:43. Pitei DL, Watkins PJ, Stevens MJ şi col. The value of the neurometer in

assessing diabetic neuropathy by measurement of the current perceotion threshold. Diabetic Medicine. 1994;11:872-876.

44. Pop-Busui,Towns R, Larkin D şi col. Down-regulations of sciatic nerve Na+-taurine Co-transporter in streptozotocin-diabetic rats-a potential mediator of glucose toxicity. Diabetologia. 1998;41(Suppl 1):A50 (Abstract).

45. Price DE. Erectile dysfunction in patients with diabetes: meta-analysis of 9 Sildenafil (VIAGRA) studies. Diabetologia;1998;41(Suppl 1):A51 (Abstract).

46. Quiang X, Satah J, Sagara M şi col. Inhibitory effect of troglitozone on diabetic neuropathy in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetologia. 1998;41:1321-1326.

47. Quasthoff S. The role of axonal ion conductances in diabetic neuropathy: a review. Muscle &Nerve. 1998;21:1246-1255.

48. Said G, Goulon-Goeau C, Slama G şi col. Severe early-onset polyneuropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. A clinical and pathological study. New Engl J Med. 1992;326:1253-1263.

49. Seitz D. Diabetes mellitus und Nervensystem. Nervenheilkunde. 1985;1:50-54.

50. Sima AAF, Prashar A, Nathaniel V şi col. Overt diabetic neuropathy: repair of axo-glial disfunction and axonal atrophy by aldolase reductase inhibition and its correlation to improvement in nerve conduction velocity. Diabetic Medicine. 1993;10:115-121.

51. Sima AAF. Pathological definition and evaluation of diabetic neuropathy and clinical correlations. Can J Neurol Sci. 1994;21(Suppl 4):S13-S17.

52. Sima AAF, Thomas PK, Ishii D şi col. Diabetic neuropathies. Diabetologia. 1997;40:B74-B77.

53. Sima AAF, Cherian PV. Pathogenesis of diabetic neuropathy. clinical neurosciance. 1997;4:359-364.

54. Solders g, Tyden G, Perssona A şi col. Improvement of nerve conduction in diabetic neuropathy: a follow-up study 4 yr after combined pancreatic and renal transplantation. Diabetes. 1992;41:946-951.

55. Squillacote DS, Goldberg RB. Diabetic neuropathies: clinical implications. Hospital practice. 1986;30:55-68.

56. Stevens M, Larkin D. Aldolase reductase (AR) inhibition induces AR and taurine transporter gene transcription in glucose-exposed retinal pigment epithelial (RPE) cells. Diabetologia.;41(Suppl. 1):A50 (Abstract).

57. Sugimoto K, Localisation in human diabetic peripheral nerve of N-carboximethyllsineprotein an advanced glycation endproduct. Diabetologia. 1997;40:1380-1387.

58. Suhler K, Diabetische Radikulopathie. DMW. 1992;115:1665-1669.59. Thomas PK, Eliason SG. Diabetic neuropathy. In: Dyck PJ, Thomas PK,

Lambert eds. Diseases of peripheral nervous system 60. Watkins PJ, Thomas PK. Diabetes mellitus and the nervous dystem. J Neurol

Nerosurg Psychiatry. 1998;65:785-787.61. Welmer A, Scharief CH, Knowles VP şi col. Quantitative sensory and

autonomic testing in impotent diabetic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:699.

62. Young MJ, Boulton AMJ, Macleod Af şi col. A multicenter study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia. 1993;36:150-154.

63. Zeuzem S, Caspary WF, Therapie der autonomen diabethischen Neuropathie des Gastrointestinal tracts. DMW. 1992;117:1323-1325.

64. Ziegler D, Gries FA. Schmerzbehandlung bei Polyneuropathia diabetica. DMW. 1991;116716-717.

65. Ziegler D, Weise F, Langen K-J şi col. Effects of glycaemic control on myocardial sympathetic innervations Diabetologia. 1998;41:467-473.

66. XXX. La neuropathie diabetique. In: Les neuropathies peripheriques. Rapport d’un groupe d’etude de l’OMS. Organisation Mondiale de la Sante. Geneve. 1980:103-110.

67. XXX. Proceedings of a consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy. Muscle&Nerve. 1992;oct:1143-1170.

68. XXX. DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of diabettes on the development and progression of long-therme complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

69. Update on diabetic neuropathy- speaker’s panel. Can J Neurol Sci. 1994;21(Supppl. 4):S23-S25.

70. XXX. The diabetes control and complication trial research group. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the DIABETES CONTROL AND COMPLICATIONS TRIAL (DCCI). Diabetologia. 1998;41:416-423.

bolile_nervilor_periferici

Documents

Transcript of bolile_nervilor_periferici