BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

PROF. MOGOS ANTONESCU DAN

DEFINITIEBiotransformarea (metabolismul) medicamentelor definete, n general transformrile chimice suferite de acestea n organism sub aciunea enzimelor microzomiale sau nemicrozomiale. Efectul acestui proces const n principal n reducerea liposolubilitii, respectiv modificarea aciunii biologice a medicamentului.

Majoritatea medicamentelor se transform n unul sau mai muli metabolii Metaboliii pot fi: - inactivi (majoritatea); - la fel de activi sau chiar mai activi dect medicamentul; - toxici (uneori).! Observaie: unele medicamente devin biologic active numai dup metabolizarea lor n organism; aceste medicamente care nu au activitate farmacologic dect prin metabolizare se numesc: pro-medicamente (pro-drugs).

TIPURI DE METABOLITI

Medicament activ metabolit inactiv (majoritatea) Medicament activ metabolit activ metabolit toxicCodeina, Heroina MorfinFenacetina Paracetamol N-acetil-p-benzo-chinon-iminaDiazepam Nordiazepam Oxazepam Medicament activ metabolit activAmitriptilina NortriptilinaPropranolol 4-hidroxi-propranolol

Tipuri de metaboliti

Medicament inactiv (pro-medicament) metabolit activ

Ciclofosfamida 4-hidroxi-ciclofosfamida

PivampicilinaBacampicilina AmpicilinaLevodopa DopaminaEnalapril Enalaprilat

Locul biotransformariiMetabolizarea medicamentelor ar putea avea loc virtual n orice esut al organismului, dar cantitativ cele mai importante sisteme enzimatice pentru biotransformarea substanelor exogene sunt localizate n ficatPrincipalul loc al metabolizrii este n ficat, n microzomii hepatic

Locul biotransformariiFICATPlamaniRinichiSangeMucoasa intestinala

Efectul primului pasaj hepatic

Medicamentele administrate oral ajung prin vena port n ficat nainte de a ptrunde n circulaia sistemic. Dac medicamentul este metabolizat n proporie mare la nivel hepatic => diminuarea aciunii farmacologice. Acest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului pasaj sau metabolism presistemic

Exemple de medicamente care sufer o eliminare presistemic semnificativ:

Acid acetil salicilicNitroglicerinaAlprenololNortriptilinaClorpromazinaPetidinaIsosorbid dinitratPropranololLevodopaSalbutamolMetoprololVerapamilMorfinaXilina

Etapele biotransformrii medicamentelor

Biotransformarea medicamentelor n metabolii mai puin polari (hidrosolubili) cuprinde un numr important de reacii biochimice.Biotransformarea este catalizat de enzime microzomiale (localizate mai ales n ficat) sau nemicrozomiale (localizate n plasm, ficat, etc.).

FAZA In prima faz au loc procese de: oxidare, reducere i/sau hidroliz. Medicamentele liposolubile se transform n compui mai polari, mai hidrosolubili.

Oxidarea este considerata reacia metabolic cea mai important.

FAZA IIn a II-a faz au loc procese de conjugare.Reacia de conjugare implic cuplarea moleculei de M sau a metabolitului su cu un substrat endogen (grupare glucuronil, sulfat, metil, acetil) i formarea compusului conjugat. Acesta este: - metabolit inactiv (n general);- mai hidrosolubil dect precursorul su;- eliminat mai uor prin urin sau bil.Glucoronoconjugarea este cea mai obinuit reacie a fazei a II-a. Are loc n ficat, dar i n plmn sau rinichi.

FACTORII CARE INFLUENTEAZA BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELORFactorii de mediu;Varsta;Sexul;Factorii genetici;Starea fiziologica particulara;Starile patologice;Asocierea medicamentelor.

a) Factori de mediu Exemplu: - fumtorii metabolizeaz unele medicamente mai rapid dect nefumtorii (prin fenomenul de inducie enzimatic) b) VrstaUna dintre cele mai durabile axiome din farmacologie este afirmaia potrivit creia vrstele extreme (nou-nscutul i respectiv vrstnicii) sunt cele mai sensibile la aciunea medicamentelor.Exemple:- la nou-nscut echipamentul enzimatic este n general insuficient dezvoltat; anumite procese de conjugare (glucoronoconjugarea) se realizeaz mai lent. Au toxicitate crescut: Cloramfenicolul care nu se metabolizeaz i provoac "sindromul gri", opiaceele. Nou - nscutul poate metaboliza unele medicamente care traverseaz placenta (Fenitoina, Carbamazepina) ca i adultul.- vrstnicul: metabolizarea la vrstnic este modificat fa de adult i tnr att prin reducerea activitii enzimelor hepatice, a masei ficatului ct i a perfuziei sale sanguine.

C) sexul:

- diferene de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru: Propranolol, hormoni estrogeni, benzodiazepine, salicilai (sunt datorate hormonilor androgeni).d) Factorii geneticiInfluenez activitatea enzimelor metabolizante. Exemplu: metabolizarea prin acetilare a izoniazidei este sub control genetic. Exist: - acetilatori leni care sunt expui riscului toxicitii izoniazidei prin acumularea M;- acetilatori rapizi la care dozele uzuale de izoniazid pot deveni doze subterapeutice.

e) Starea fiziologic particular

Starea de graviditate, de stress poate influena metabolizarea anumitor M.

f) Strile patologice:Bolile hepatice acute i cronice (hepatita alcoolic, hepatita cronic activ, ciroza hepatic, hepatita acut viral) afecteaz marcat metabolismul hepatic al unor MBolile cardiace reduc metabolizarea unor M (dependent de fluxul sanguin hepatic). Exemple: Xilina, Morfina, Propranolol, Verapamil.

G) asocierea medicamentelor

Administrarea concomitent a dou M poate determina i o diminuare a metabolizrii unui M cu consecina creterii efectului su terapeutic, dar i a incidenei i gravitii efectelor adverse.

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Calea renala de eliminare a medicamentelorPrincipala cale de eliminare a M din organismDepinde de:starea functionala a rinichiului;pH-ul urinar.Eliminarea renala implica trei mecanisme:Filtrarea glomerulara;Reabsorbtia tubulara;Secretia tubulara activa.

Modificarea eliminarii renale (E.R.):E.R. poate fi accelerata in intoxicatii;E.R. poate fi incetinita: in stari patologiceFactorii care influenteaza viteza de E.R.:diureza, pH-ul urinar;mecanismul de eliminare;% de legare de proteinele plasmatice;varsta;starile patologice.

Caile extrarenale de eliminare a medicamentelorEliminarea pe cale respiratorie;Eliminarea pe cale cutanata;Eliminarea pe cale digestiva:a) prin secretia salivara;b) prin mucoasa gastrica;c) prin secretia biliara;4. Eliminarea prin secretia lactata.

Eliminarea prin secretia biliaraPrin mecanism de transport activSe elimina:numeroase M (cu GM > 300);metabolitii glucuronoconjugati;Antibiotice (Tetraciclina, Cloramfenicol, Eritromicina, Rifampicina, Ampicilina);Hormonii steroizi;Citostatice;Glicozizi cardiotonici

Eliminarea prin secretia biliaraCelulele hepatice poseda 3 sisteme transportoare;Utilitatea farmacoterapeutica:- colecistografia;- utilizarea in infectii biliare a antibioticelor eliminate biliar(Ampicilina)

Aspecte particulare ale eliminarii M prin bila:intarzierea eliminarii in insuficienta hepatica;participarea la circuitul entero-hepatic

FICATVENA PORTACAI BILIARE

INTESTINDUODEN

Parametrii farmacocinetici si importanta lor in practica 1. Concentratia plasmatica (C);2. Biodisponibilitatea (Bd);3. Timpul de injumatatire (t1/2);4. Volumul aparent de distributie (Vd);5. Clearance-ul medicamentului (Cl).

1. Concentratia plasmaticaExprima direct disponibilul de M pentru actiune Permite calculul:

D incarcare = Vd x C;D intretinere = Cl x C

2. Biodisponibilitatea Este definita ca fiind viteza si cantitatea in care SM dintr-un produs farmaceutic este absorbita in circulatia sistemica.Tipuri de biodisponibilitate:

Bd absoluta;Bd relativa;Bd relativa optimala

Biodisponibilitatea absolutaBd absoluta se poate aprecia in functie de:Concentratia plasmatica a M: Cpo Bd% = x 100 Cpiv Aria de sub curba concentratiilor plasmatice functie de timp ASCo Bd% = x 100 ASCiv

Curba concentratie plasmatica - timp dupa administrarea orala a unui medicament

Biodisponibilitatea relativa Importanta: aprecierea bioechivalentei a doua forme farmaceutice asemanatoare sau NU Bioechivalenta medicamentoasa: Bd (M1) = Bd (M2) Importanta bioechivalentei: in cazul substitutiei medicamentoase

Studiile de Bd:Influenta alimentatiei;Bioechivalenta mai multor preparate;Interactiuni medicamentoase;Existenta unui efect important al primului pasaj;Influenta factorilor fiziologici sau fiziopatologici asupra absorbtiei SM;Evaluarea bioechivalentei a doua forme farmaceutice.

3. Timpul de injumatatireSe poate determina in doua moduri:- grafic, din curba concentratiei plasmatice timp;Prin calcul cu formula

0,693 x Vdt1/2 = ClImportanta practica:Calculul C plasmatica (platou) = 4 x t1/2

4. Volumul aparent de distributieEste definit ca volumul total de lichid in care s-a produs distributia M in organism.Se calculeaza cu formula: D (mg)Vd = => Vd (l) C(mg/l)Importanta practica:D incarcare = Vd x CClearance-ul plasmatic al M din formula t1/2

5. Clearance-ul medicamentelorParametrul farmacocinetic calculat cu formula: v v = viteza de epurare a MCl = c c = concentratia M in lichidul biologicPoate fi definit:Clearance-ul plasmatic;Clearance-ul unui organ (renal, hepatic,al altor organe);Clearance-ul sistemic total.

Clearance-ul plasmatic Reprezinta volumul de plasma epurat de M in unitatea de timp (ml/minut). Se calculeaza cu formula: Clp = Ke x VdImportanta practica:- Calculul dozei de intretinere a M.

Clearance-ul unui organ

Depinde de clearance-ul intrinsec al unui organ (rinichi, ficat);Daca clearance-ul intrinsec este >> decat perfuzia cu sange a organului => epurarea depinde de fluxul sanguin care trece prin organul respectiv

Clearance-ul sistemic total Reprezinta suma clearanceurilor organelor implicate in epurarea medicamentelor:Clt = Cl renal + Cl hepatic + Cl altor organe