BIODISPONIBILITATEA

BIODISPONIBILITATEA

Biodisponibilitatea (Bd) este un parametru farmaceutic specific fiecarui medicament ce poate fi exprimat prin doua variabile:

1. cantitatea de substanta activa eliberata dintr-o forma farmaceutica si absorbita in circulatia sistemica;

2. viteza cu care substanta activa este eliberata si absorbita.

Medicamentele pot fi substituite cu altele de catre farmacist cu conditia ca medicamentele sa aiba aceasi substanta active si sa fie bioechivalente.

Bioechivalenta = echivalenta chimica si farmaceutica plus biodisponibilitate identica intre cele doua preparate.

Practic, doua produse farmaceutice cu S.M identica sunt considerate bioechivalente ( deci inlocuibile la bolnav, fara risc), daca biodisponibilitatea lor este diferita nesemnificativ ( < 5 % ).

Factori care influenteaza biodisponibilitatea sunt dependenti de:

medicament: * forma farmaceutica

* substanta activa

- organism

- substante asociate

Substanta activa influenteaza prin: marimea particulelor;

structura chimica (sare, ester);

doza de administrare;

particularitati farmacocinetice la locul de absorbtie.

Biodisponibilitatea si absorbtia este influentata de asocierea cu medicamentele,alimentele si fumatul.

Efectul primului pasaj Primul pasaj reprezinta procesul prin care substanta activa sufera o epurare ( metabolizare), intre momentul administrarii si timpul la care ajunge in circulatia generala(sistematica).

Efectul primului pasaj este reprezentat de pierderea de substanta activa prin metabolizare la nivelul caii de administrare si diminuarea concentratiei sanguine circulante si deci a efectului terapeutic.

Efectul primului pasaj se exprima prin coeficientul de extractie al organului care extrage substanta activa si o metabolizeaza. Nivelele primului pasaj: - intestinal;

- hepatic;

- pulmonar

Exemple de medicamente ce sufera un puternic efect al primului pasaj si nu pot fi administrate per os:

- hormoni(insulina, hormone steroizi sexuali:-testeron; -progesteron; ) - anestezici locali ( procaina; lidocaina)

Nu sufera efectul primului pasaj medicamentele administrate injectabil (pe caile intraarteriale si intracardiaca).Restul cailor de administrare prezinta primul pasaj si anume:

a). primul pasaj pulmonar (caile i.v. sublinguala, intrarectala)

b). primul pasaj hepatic si pulmonar:calea intrarectala superioara( in cazul in care supozitorul migreaza in rectul superior).c). primul pasaj intestinal, hepatic si pulmonar: calea orala Primul pasaj hepatic provoaca biotransformarile medicamentelor sub actiunea sistemelor enzimatice hepatice. Primul pasaj pulmonar consta in biotransformarea unor medicamente sub actiunea enzimelor din tesutul pulmonar.

FARMACOCINETICA GENERALA Studiaza evolutia medicamentului in organism de la administrare pana la aparitia efectului terapeutic.

Fazele farmacocineticeFaza Biofarmaceutica se desfasoara la locul de administrare a medicamentului

Faza Farmacocinetica se desfasoara in tot organismul

Faza Farmacodinamica are loc la nivelul de actiune al medicamentului.A. Faza biofarmaceutica are 2 etape:

1. ELIBERAREA din forma farmaceutica ( pentru o forma farmaceutica solida consta in dezintegrarea in granule si apoi dezagregarea in particule fine).

2. DIZOLVAREA in lichidele biologice de la locul de administrare ( dispersarea substantei active la nivelul molecular)

B. Faza farmacocinetica are 3 etape: Absorbtia; Distribuirea; Epurarea

1.Absorbtia = etapa de trecere a substantei medicamentoase dizolvate de la locul de administrare in sangele circulatiei generale.

2.Distribuirea:

a. Transportul = consta in vehicularea substantei medicamentoase cu ajutorul sangelui in sistemul circulator

b. Difuziunea in tesuturi = trecerea substantei medicamentoase din sange in tesuturi prin membrana capilara si membrane celulara

c. Repartizarea la nivelul tesuturilor

d. Stocarea = fixarea in unele tesuturi.

3.Epurarea:

a. Metabolizarea biotransformarea la locul de metabolizarea

are loc cu modificarea structurii chimice cu aparitia metabolitilor active sau inactivib. Eliminarea ( excretia din organism la nivelul cailor de eliminare ca atare sau sub forma de metabolita.

C. Faza farmacodinamica:

a. Fixarea moleculei de substanta medicamentoasa pe substratul reactive

b. Declansarea actiunii farmacodinamice

ABSORBTIA Este prima etapa farmacocinetica in care substanta medicamentoasa, administrata in forme farmaceutice pe cai naturale sau artificiale trec de la locul de administrare in sange, strabatand una sau doua membrane biologice.

Caile de administrare

1. Cai naturale: a). la nivelul mucoaselor ( calea orala; sublinguala; intrarectala; respiratorie; oculara; intravaginala; uretrala)

b). la nivelul pielii ( calea cutanata).

2. Cai artificiale (injectabile sau parenterale)

a). la nivelul sistemului cardiovascular ( calea intravenoasa, intraarticulara, intracardiaca)

b). la nivelul tibular(calea extravasculara) = la nivelul tesuturilor(calea intraosoasa)Absorbtia pe cai naturale per os Mod de administrare: inghitire

Mucoasele la nivelul carora se face absorbtia sunt mucoasa gastrica si mucoasa intestinala. Mucoasa intestinului subtire reprezinta locul principal de absorbtie al caii orale.

Avantajele caii orale:

reprezinta calea naturala , fiziologica de aport, cu o autoadministrare comoda a medicamentului;

poate fi utila mai ales pentru administrari repetate si tratament de intretinere;

substantele iritante ale mucoasei gastrice se pot administra pe stomacul plin (dupa masa) , associate cu mucilagii sau in forme farmaceutice enterosolubile;

substantele cu gust sau miros neplacut se pot incorpora in forme farmaceutice orale, care le mascheaza.

Dezavantajele caii orale:

latenta ( debitul actiunii) este relativ mare si deci nu prezinta o cale pentru urgentele medicale;

biodisponibilitatea este mai mica decat pe cai parenterale , pentru ca absorbtia depinde de foarte multi factori si poate fi uneori incompleta si variabila; de aceea uneori dozele administrate per os sunt cu mult mai mari in comparatitie cu calea injectabila , neostigmina se afla in produsul Miostin in comprimate de 15mg si in fiole de 0,5mg/ml;

biodisponibilitatea este influentata in mod particular negative de efectele primului pasaj intestinal si hepatic;

absorbtia e dependenta de functionalitatea tractului gastro intestinal;

este inutilizabila la bolnavii inconstienti ( coma), cu stare de voma , in crize convulsive si la sugari.Calea orala NU este utilizabila pentru:

- SM ce nu se absorb digestiv ( streptomicina);

- SM inactive in mediul acid( penicilina G);

- SM inactivate de enzimele protiotilice ( heparina, insulina);

- SM inactivate in ficat mai mult de 50-75% prin efectul primului pasaj hepatic ( hormone steroizi)

Regula: Medicamentele neiritante pentru stomac se administreaza cu 1 ora inainte de masa sau cu 3 ore dupa masa.

Absorbtia de cale sublinguala

Locul absorbtiei mucoasa sublinguala

Avantaje: - absorbtia este rapida si latenta este scurta (nitroglicerina);

reprezinta o cale de urgenta in crize (angina pectorala; astm bronsic) izoprenalina;

ocoleste bariera hepatica, deci poate fi utila pentru medicamentele biotransformate in procent mare in ficat (hormone steroizi)

Absorbtia pe cale rectalaMod de administrare: introducere la nivelul rectuluiAvantaje: - este abordabila la copii, bolnavi inconstienti sau cu varsaturi;

se pot administra medicamente iritante, la bolnavii cu intoleranta gastrica (antipiretice, analgezice; antiinflamatoare)

ocolirea primului pasaj hepatic si intestinal.

Dezavantaje: - absorbtia incomplete si inegala;

inabordabila la cei cu hemoroizi, fisuri anale, diaree.

Absorbtia pe cale respiratorie

Dupa nivelul absorbtiei, distingem: - calea nazala

calea pulmonara (calea respiratorie)

Utilizarea caii nazale este indicate pentru actiuni locale si actiuni generale.

actiuni locale in rinite , inflamatii, infectii locale(antiseptice, decongestive- efedrina, nafazolina)

actiuni generale: pulbere de hepofiza posterioara)

Atentie!!! In urma unui tratament local, intensiv pot aparea efecte generale, sistemice ( datorita mucoasei care este mai subtire si mai permeabila)

Ex: decongestivele pot produce efecte sistemice stimulatoare cardio-vasculare si la nivel SNC.

Calea pulmonara este indicata pentru:

Actiuni generale ( anestezice generale gazoase sau volatile - eter);

Actiuni locale ( bronhodilatatoare; expectorante din grupa mucoliticelor; antiseptice si antibiotice)

Avantaje: - doza necesara mult mai mica fata de administrarea pe cale generala;

evitarea efectelor generale, sistemice ale medicamentelor

Absorbtia pe cale cutanataLocul absorbtiei la nivelul epiteliului unistratificat, in principal de la nivelul foliculilor pilosi si glandei sebacee;

se utilizeaza pentru actiunea locala in afectiuni dermatologice si pentru actiunea generala (formele moderne TTS).

Absorbtia pe cai artificiale ( injectabile) Caile artificiale , injectabile, numite si parenterale ( gr. para enteron = in afara intestinului) sunt: intravascular si extravascular.

INTRAVASCULAR ( intravenos, intracardiac, intraarterial)

EXTRAVASCULAR ( intramuscular, subcutanat, intraosos, intrarahidian, intraventricular).

Conditii obligatorii, generale pentru formele farmaceutice injectabile:

sterile si apirogene;

izotone sau slab hipertone;

ph egal 7,4 Calea intravenoasa (i.v). Administrarea se face prin injectare direct in sangele circulatiei sistemice venoase. Utilizarea este indicate exclusiv pentru actiune generala: - in cazuri de urgenta (inlocuitori de sange in hemoragii acute);

pentru efect rapid (anestezice generale)

pentru volume mari, pana la 500 ml ( in perfuzii)

Atentie!!! Se recomanda ca injectarea sa se faca in minim 1 minut, timp necesar unui circuit complet al sangelui, deoarece la o injectare prea rapida pot fi declansate efecte brutale.

Nu se adminisreaza pe cale intravenoasa: suspensii sau emulsii, substante toxice pentru muschiul cardiac; substante hemolizante; substante uleioase.

Avantaje: - latenta efectului final scurt, timpul de absorbtie = 0, calea i.v. este calea de urgenta utilizata curent ;

pot fi administrate volume mari de solutii ( sub forma de perfuzie).

Dezavantaje: - sunt posibile accidente ca frisonul si reactiile febrile ( datorita prezentei pirogenilor bacterieni in solutiile injectabile incorrect preparate si sterilizate);

declansarea unei insuficiente cardiace prin cresterea presiunii arteriale ( la administrarea unor volume excessive de solutii).

Calea intracardiaca- este o cale de exceptie, utilizata in stop cardiac( citostatice, radiopace)

Calea intraarteriala este utilizata extreme de rar ( poate genera accidente mai multe si mai grave decat injectarea i.v.)

Calea i.a. este o cale de referinta absoluta, deoarece exclude orice fel de efect de prim pasaj, inclusiv efectul primului pasaj pulmonar( avantaj fata de calea intravenoasa).

Calea extravasculara ( calea subcutanata). Conditii obligatorii: excluse substantele iritante titulare.

Calea intramusculara. Administrarea se face prin injectare, direct in tesutul muscular. Utilizarea caii intramusculare e indicate pentru:

actiune generala;

forme cu efect retard: penicilina

Nu sunt admise substante iritante pentru tesuturi.

Se pot administra: solutiile si suspensiile apoase , uleioase. Solutiile trebuie sa fie izotone sau usor hipotone si cu ph 7,4

Calea subcutanata ( s.c) este o cale dureroasa ; absorbtie mai lenta decat intramuscular (vascularizatii reduse); insulina se administreaza s.c.

Calea intraosoasa.

Administrare: in maduva oaselor spongioase scurte sau late ( stern)

Absorbtii: rapida, echivalenta cu calea i.v.

Utilizare: numai pentru actiune generala, mai ales in pediatrie, in situatii speciale

Se administreaza solutii fiziologice, plasma, sange.

Distribuirea medicamentului in organism Este etapa farmacocinetica ce urmeaza dupa absorbtii si se desfasoara la nivelul tesuturilor. Are 4 subetape:

1. Transportul in sange

2. Difuziunea in tesuturi

3. Distribuirea propriu- zisa

4. Fixarea in tesuturi

1. Transportul medicamentelor in sange consta in vehicularea medicamentelor in sange, de la nivelul capilarelor caii de absorbtie , pana la nivelul capilarelor tesutului de actiune si altor tesuturi.

S.M. pot fi transportate : - in plasma; - in elemente figurate.

In plasma pot fi transportate in forma libera (dizolvate in plasma) sau sub forma legata de proteinele plasmatice.

S.M. legate in procent mare de proteine plasmatice au eliminare lenta, latenta mare si durata mare de actiune. La asocierea unor medicamente pot intervene interactiuni de deplasare de pe proteinele plasmatice cu urmari farmacotoxicologice: ex: fenilbutazona- cresterea efectelor pana la coma hipoglicemica si se evita asocierea lor.

2. Difuziunea in tesuturi etapa de trecere a medicamentului din compartimentul intravascular in tesuturi. fie un compartiment interstitial- prin membrana capilara; fie un compartiment intracelulat- prin mambrana celulara.

Membrana capilara reprezinta o membrana lipidica cu peri mari adoptata pentru substante gasoase ( CO 2, O2) si substante nutritive (glucose, vitamine).

Aspecte particulare de difuziune prin membrane capilara

a. Difuziunea prin bariera hemato-encefalica reprezinta o bariera pentru difuziunea sange-creier si sange LCR (lichid celafo-rahidian). Trec usor in creier substantele liposolubile ( anestezicele). Bariera hemato-encefalica nu e dezvoltata la nou nascut in primele zile si difuziunea este crescuta.

b. Difuziunea prin placenta. Placenta are rol de nutritie, prezinta sisteme speciale de transport de la mama la fat si nu are indens univers. Numeroase medicamente pot difuza prin placenta putand provoca efecte adverse la fat: aceste medicamente sunt contraindicate la femeia gravida .

Ex: antibiotice (cloramfenicol, tetraciclina)

c. Difuziunea prin bariera sange-lapte

are loc la nivelul glandei mamare in procesul lactatiei;

medicamentele ce difuzeaza in laptele matern pot avea efecte nedorite asupra sugarului

Exemple: alcool,tutun cofeina, nicotina, codeina, morfina atropina, popoverina; purgative ( fenolftaleina);

antibiotice si chimioterapice( tetraciclina, penicilina, cloromfenicol, sulfamide).

Antiepileptice ( fenobarbital)

3. Distribuirea propriu-zisa. Distribuirea medicamentelor cuprinde 2 aspecte:

1. distribuirea in compartimentele hidrice/apoase2. distribuirea in tesuturi.

Distribuirea in compartimentele hidrice. Exista 3 compartimente hidrice ale organismului separate prin membranele bilogice.

a. compartimentul intravascular( 5L sange, 3L plasma);

b. compartimentul intracellular ( 20-35L);

c. compartimentul intercellular ( 10-12 L)

Medicamentele se pot distribui in unul, doua sau toate trei compartimente hidrice.

Distribuirea in tesuturi. Tipurile de distributie in tesuturi sunt:a. distributie uniforma (in toate tesuturile) alcoolul;

b. distributie selective ( i2 in tiroida, Ca, P in oase).

3. Fixarea in tesuturi. Tipuri de fixare:

a. reversibila;

b. ireversibila ( mult mai rar).

Consecintele fixarii: - eliminarea lenta;

prelungirea duratei de actiune;

aparitia efectelor edverse la administrare repetata prin acumulare.

Locurile de stocare in tesuturi reprezinta in marea majoritate a cazurilor locuri de pierdere sau de toxicitate titulare favorizand reactii adverse titulare. Aspectele fixarii: - stocare in tesutul adipos( pentru substantele foarte liposolubile, tesutul gros functioneaza ca un adevarat rezervor, in care se pot acumula si elibera lent; legarea de proteinele titulare si plasmatice. Ex. in piele se pot distribui selectiv si se fizeaza metalele toxice ( Ag, Hg). Receptorii sunt complexe biochimice , aflate in interiorul celulei sau pe suprafata membranei celulare, ce pot fixa substante fiziologice sau MM, cu aparitia unei actiuni biologice sau farmacodinamice.

Acumularea unui MM intr-un tesut, la nivelul receptorilor poate fi urmata de efectul farmacologic sau poate fi independenta de efect, reprezentand numai o simpla stocare.