Ateroscleroza

Curs 01 Biochimie Clinic

Ateroscleroza

Principalele mecanisme implicate n geneza plcii de aterom sunt:

1) Acumularea de colesterol n peretele vascular i formarea celulelor spumoase (secundar migrrii monocitelor din snge n peretele vascular);

2) Iniierea unui proces inflamator responsabil de proliferarea CMN (celulelor musculare netede) din peretele arterial;

3) Acumularea de esut conjunctiv i formarea unei capsule fibroase;

4) Formarea de microtrombi n spaiul subendotelial;

5) Prezena unei disfuncii endoteliale cu/fr zon de deendotelizare;6) Posibiliti de fisurare a capsulei fibroase a ateromului i declanarea unor complicaii trombotice prin contactul sngelui cu materialul ieit prin placa fibroas;( Acumularea colesterolului i formarea celulelor spumoase apare printr-un dezechilibru ntre numrul de particule LDL i numrul de particule HDL.

Creterea numrului particulelor LDL determin preluarea acestora de receptorul (=R) scavanger de pe monocite/macrofage (Mo/Mf) care n urma fagocitozei i activeaz NADPH-oxidaza, care va produce O2- (anion radical superoxid).

O2- rezultat va determina oxidarea LDL att din interiorul celulelor ct i a particulelor LDL circulante rezultnd particule LDL oxidate (LDL ox). O alt surs de O2- este xantinoxidaza produs de endotelii.Receptorii scavanger de pe Mo/Mf nu sunt reglabili i de aceea aceste celule pot ncorpora cantiti enorme de LDL native dar mai ales LDLox rezultnd celulele spumoase foam cells.

LDLox au diferite roluri:

determin disfuncia endoteliului care va sintetiza molecule de adeziune (VCAM1) pentru celulele sanguine (Mo) care vor intra n spaiul subendotelial; inhib migrarea Mo din spaiul subendotelial n lumenul vascular determinnd blocarea Mf n spaiul subendotelial; stimuleaz FLA2 (fosfolipaza A2) din membrana Mf ceea ce va determina eliberarea acidului arahidonic care este precursorul prostaglandinelor i leucotrienelor cu efecte proinflamatorii;

activeaz Mo/Mf, celule care vor elibera citokine cu efect proinflamator.

O parte din celulele spumoase se lizeaz i elibereaz n spaiul subendotelial materialul lipidic, hidrolaze lizozomale, O2- cu efecte toxice asupra celulelor din vecintate (CMN, celule, endoteliale).(, ( Proliferarea CMN i formarea capsulei fibroase au loc sub aciunea factorilor de cretere eliberai la nivelul plcii: EGF (de endoteliul lezat), PDGF (de trombocite), MGF (Mo/Mf). Aceti factori de cretere determin migrarea CMN din medie n spaiul subendotelial cu proliferarea anormal a acestor celule la acest nivel.CMN din spaiul subendotelial determin sinteza materialului conjunctiv (glicozaminoglicani, fibre de colagen) care va depune la periferia miezului lipidic formnd o capsul fibroas. Dac aceast capsul fibroas este groas i elastic atunci apar semne clinice de AP (angin pectoral) stabil. Dac aceast capsul este subire i/sau excentric, se poate rupe uor determinnd apariia unui trombus iar clinic, acest fenomen se manifest diferit de la angin instabil, infarct de miocard (IMA) pn la moarte subit.. Proliferarea CMN mai determin i ngroarea diametrului vascular cu scderea lumenului i creterea rezistenei vasculare ceea ce va determina creterea tensiunii arteriale. n plus difuzia O2 printr-un perete vascular ngroat este deficitar determinand hipoxie tisular, cu apariie de radicali liberi.

Proliferarea CMN este puternic inhibat de inteferon (INF() produs de limfocitele T prezente n zonele vulnerabile (subiate) ale capsulei fibroase. O alt cauz a subierii capsulei o reprezint i deversarea hidrolazelor lizozomale din celulele spumoase care vor digera materialul fibros.( Formarea de microtrombi subendoteliali are loc prin contactul materialului lipidic din aterom cu sngele. Iniial procesul este reparator, dar ulterior are rol n progresia plcii ATS.

( Disfuncia endoteliului: unii autori susin c aceasta este prima manifestare care se instaleaz i contribuie la apariia procesului aterogen;

ali autori susin c este determinat de LDLox;

endoteliul lezat determin eliberarea de factori de adeziune (VCAM1) i citokine (MCF1 - factor chemoatractant pentru Mo), MCS (factor stimulant al coloniilor pentru Mo) toi aceti factori determin aderarea i transformarea Mo in Mf si formarea celulelor spumoase;Endoteliul normal sintetizeaz NO (oxid de azot) care contracareaz aceste efecte prin inhibarea activrii i exprimrii moleculelor de adeziune, a citokinelor, a activrii trombocitelor (Tr) i agregrii lor i a proliferrii CMN. Dar hipercolesterolemia inhib sinteza NO prin inhibarea expresiei enzimei NO sintetazei.

.

Ruptura plcii ATS va determina sindromul coronarian acut (SCA). Manifestrile clinice sunt variabile, de la asimptomatic la angin instabil si IMA. SCA este efectul evoluiei unor serii de evenimente la nivelul progresiei unei plci ATS.

Asociaia Cardiac American (AHA) a divizat evoluia plcii ATS n faze distincte:

fazele iniiale ale dezvoltrii plcii (I-III) sunt plci stabile care prezint un cap fibros gros, regulat i nu prezint risc de ruptur, iar clinic bolnavul e asimptomatic; fazele finale IV-VI (spre care marea majoritate a pacienilor evolueaz) prezint plci cu cap fibros subire, fragil, vulnerabil la ruptur. Capul fibros poate fi subiat prin procese inflamatorii i/sau infiltraie monocitar, activarea metaloproteinazelor (eliberate din celulele inflamatorii prezente n interiorul plcii ateromatoase), prezena LDLox, creterea nivelurilor factorilor de cretere i alte fenomene. Stresul determinat de presiunea diastolic crescut poate produce ruperea plcii ATS n zona vulnerabil (cel mai frecvent, zona dintre marginea plcii i peretele normal, sau la zona de bifurcaie a 2 artere). Exprimarea miezului lipidic la torentul circulator determin agregarea trombocitelor, formarea trombusului iar clinic apare durerea toracic.Ocluzia incomplet a vasului se manifesta clinic ca angin pectoral instabil.Ocluzia complet a vasului determina IMA.

Fiziopatologia SCAFenomenele patogenice care determin apariia SCA sunt (fig1):- ruptura ateromului n zona de minim rezisten, fenomen care dpdv biochimic se caracterizeaz prin creterea nespecific a proteinelor de faz acut: proteina C reactiv (CRP), amiloidul, etc.

De reinut c CRP poate fi crescut i anterior rupturii plcii, ceea ce denot un proces inflamator activ la nivelul plcii ateromatoase, fenomen responsabil de subierea i ruperea capului fibros al plcii. Datele din literatur arat c pacienii cu boal coronarian i cu valori crescute ale CRP au risc crescut de-a face un infarct de miocard i de aceea se indic dozarea CRP la toi pacienii cu manifestri clinice ale bolii coronariene dar chiar i la pacienii care au factori de risc cardiovasculari. - n urma ruperii plcii ateromatoase, materialul lipidic vine n contact cu sngele i se activeaz fenomenul de coagulare cu apariia unui trombus intracoronarian. Dpdv paraclinic, n snge vom gsi crescui urmtorii markeri de hipercoagulabilitate: fragmentele protrombinice F1+2 , complexele trombin antitrombin (II ATIII ), monomerii solubili ai fibrinei, p-selectina (proteina de pe suprafaa trombocitului). - apariia trombusului intracoronarian va determina scderea fluxului sanguin intracoronarian cu apariia semnelor imagistice de hipofuncie a peretelui miocardic; n paralel se activeaz fenomenul de fibrinoliz (spontan sau terapeutic), care paraclinic poate fi evideniat prin creterea complexelor plasmin antiplasmin 2 (P- AP2) ct i a produilor de degradare ai fibrinei. (D-dimer). - dac fenomenul de fibrinoliz iniiat n stadiul anterior nu a fost eficient i trombusul nu a putut fi lizat, are loc apariia ischemiei cardiace care se manifest att elcrocardigrafic (subdenivelarea segmentului ST) ct i biochimic creterea enzimei glicogen fosforilaza BB- Prelungirea strii de anoxie la nivelul celulei miocardice mai mult de 4 ore, este nsoit de moartea celular necroza miocardic care se manifest elecrocardiografic prin unda Q de necroz i supradenivelarea segm ST, iar biochimic prin creterea markerilor enzimatici i neenzimatici de necroz (CK-MB, troponinele, etc)

Ruptura plcii

( markeri ai inflamaiei (CRP, amiloid A)

Trombus intracoronarian

( creterea fact. De coagulare (fragm. Protrombinice F1+2; II ATIII

( creterea monomerii solubili ai fibrinei

( creterea p-selectina (prot. De pe membrana trombocitului)

Scderea fluxului coronarian

( modificri imagistice

( activarea sistemului fibrinolitic (spontan/terapeutic)

(creterea complexelor P- AP2, produi de degradare a fibrinei (D-dimer)

Ischemie miocardic

( indicatori de ischemie precoce: gligogen fosforilaza BB

( EKG - subdeniv. ST

Necroz miocardic

( markeri biochimici: CKMB, cTnT, cTnI

( EKG ST supradenivelatFig.1 Fiziopatologia plcii ateromatoaseExplorarea metabolismului lipidic n bolile cardiovasculareLipidele serice reprezint o clas heterogen de substane care cuprind: trigliceridele (TG), colesterolul total (CT), fosfolipidele (FL) i acizii grai liberi (AGL). Pentru practic se dozeaz TG, CT i fraciunile colesterolului: HDL-colesterolul i LDL-colesterolul.

Celelalte fraciuni lipidice ct i separararea lipoproteinelor serice se realizeaz numai n laboratoare specializate.

n vederea obinerii unor valori corecte ale lipidelor serice, se impun urmtoarele precauii:

pentru investigarea lipidelor sanguine subiectului i se indic un regim de via normal, timp de 2 sptmni

trebuie s se in un post de 12 14 ore nainte de recolta sngelui n vederea dozrii lipidelor (lipidele alimentare se menin n spaiul sanguin ntre 12 i 16 ore) sngele se recolteaz dimineaa, pe nemncate i trebuie urmrit aspectul macroscopic al serului apariia opalescenei/ lactescenei indic un ser lipemic, cu valori crescute ale TG.Valorile de referin pentru lipide sunt: CT 140 200 mg/dl

TG 50 150 mg/dl

HDL-C la F: 55 65 mg/dl, la brbai 45 55 mg/dl, limita inferioar fiind de 35mg/dl (valoarea pragului aterogen)

LDL-C < 120mg/dl (aceast limit este mai sczut la subiecii care prezint factori de risc cardiovasculari tabelul I)

Tabelul I. Factorii de risc pentru bolile cardiovasculare

ModificabiliNemodificabili

hipercolesterolemiaAntecedente personale de boala cardiovascular

Hipertensiunea arterialAntecedente heredocolaterale de boli cardiovasculare

FumatulSexul masculin

Diabetul zaharatvrsta

Hiperfibrinogenemia

hiperhomociseinemia

scderea HDL-C

Creterea TG serice

obezitatea

Dozarea lipidelor serice este util la: pacieni cu factori de risc pentru boli cardiovasculare

pacieni cu boli cardiovasculare

pacieni cu antecedente heredo-colaterale de boli cardiovasculare (Infarct/ atac cerebral aprut la subieci cu vrste mai mici de 60 de ani)

pacieni cu semne clinice de hiperlipemie (prezen de xantelasme, lipoame, etc)

pacieni la care serul recoltat dimineaa, pe nemncate, dup un post de 12 14 ore, este lipemic

de reinut c la pacienii cu infarct miocardic dozarea lipidelor trebuie fcut n primele 24 ore de la debut. Ulterior modificrile care apar influeneaz valoarea lipidelor serice.Modificri biochimice n IMNespecifice

Leucocitoz o valoare maxim la 24 ore cu normalizare n 7 zile; VSH crescut. Creterea glicemiei n primele zile de boal secundar hipersecreiei hormonilor de stres care sunt i hiperglicemici (adrenalina, cortizolul, etc)

Specifice1. CK (creatin fosfokinaza):

CK este dpdv structural este un dimer, care poate exista sub forma a 3 izoenzime: CKMM CKMB

CKBB

miocardul conine att CKMM (80%) ct i CKMB (20%);

CKMB nu este strict specific miocardului, aceast izoenzim gsindu-se ntr-un procent mic (1-5%) i n celula muscular striat scheletic, dar i n alte esuturi;

n IM, CK este crescut cu creterea CKMB (N-5% din valoarea CK);

unii autori susin c o cretere de 7-8% a CKMB, cu valori normale ale CK este predictiv pentru IM;

enzima crete la 4-8 ore de la debut, cu un maxim la 16-36 ore i normalizare n 3-6 zile; valori normale: < 190 u/l (B) i < 165 u/l (F)

CK:

creteri importante IM, rabdomioliz, distrofie muscular progresiv, leziuni toxice musculare (miopatia alcoolic);

creteri modeste:

injecii intramusculare cu diazepam, peniciline, tetracicline, unele antiaritmice;

hipotiroidism sever;

afeciuni cardiace: miocardite, traumatisme cardiace, chirurgie cardiac, resuscitare cardiac,

efort fizic excesiv la persoane neantrenate;

aplicarea ocurilor electrice n cursul tratamentului de conversie a unei aritmii; hipoxia muscular sever din timpul strilor de oc (oc cardiogen, oc hemoragic);

n cadrul CKMB exist izoforme datorit unei carboxipeptidaze care scindeaz un rest de lizin(de la captul C-terminal al proteinei)

Pentru CKMB s-au descris 2 izoforme: MB1 i MB2.

Pentru CKMM s-au descris 3 izoforme: MM1, MM2, MM3.

Dintre aceste izoforme, s-a demonstrat c MB2 i MM3 sunt specifice miocardului.

La persoane normale, n ser: raportul MB1/MB2 1,5; predomin MM1 i MM3/MM1 0,7.

n leziuni miocardice aceste valori se modific chiar nainte de-a crete CK. Ar fi utile n urmrirea terapiei trombolitice dac la 90 minute de la debutul terapiei MM3/MM1 > 2, nseamn c subiectul a rspuns la terapie.2. CKMB mas:

prezint o cretere la 4 ore de la debutul IM;

e mai sensibil dect dozarea activitii enzimatice a CK, CKMB, deoarece se coreleaza mai bine cu gradul de intindere a leziunii necrotice;

3. LDH (lactat dehidrogenaza) valori normale: 250-460 u/l. dpdv biochimic este un tetramer, care se prezint sub forma a 5 izoenzime (LDH1, LDH2, LDH3, LDH4, LDH5):

LDH1, LDH2:

specifice miocardului;

cresc n IM i n anemia megaloblastic (mai ales LDH2);

n IMA - ( LDH1 > ( LDH2.

ncepe s creasc la 8-14 ore, cu un maxim la 24-60 ore i normalizare la 7-15 zile; se dozeaz cnd CK - normal; pacientul s-a prezentat la cteva zile de la debutul bolii.4. GOT (ASAT) valori normale: < 37 u/l (B) i < 31 u/l (F)

ncepe s creasc la 6-10 ore, cu un maxim la 18-48 ore i normalizare la 3-6 zile; crete i n infarctul pulmonar (CK = normal) i n bolile hepatice; crete puin n bolile musculaturii striate spre deosebire de CK;

raportul CK/ASAT:

= 5 (suspiciune de IM;

= 10-27 ( suspiciune de leziune a musculaturii striate scheletice.

n cazul complicaiilor IM:

insuficiena acut a inimii drepte (care determin congestie hepatic):

crete GPT (ALAT), crete LDH4-5; scade sinteza proteic;

scade colinesteraza. Creste pro-NT BNP oc cardiogen cu hipoxie generalizat care intereseaz i musculatura striat (crete CK (cu creterea CKMM) i LDH4-5.Discuii:

de regul modifirile EKG preced creterea enzimelor i n 80% din cazuri diagnosticul de IM este pus de EKG; n 20% cazuri sunt utili markerii cardiaci:

fr semne clinice (IM silenios);

EKG neconcludent:

microinfarcte disemnate;

hipertrofie miocardic preexistent;

sechele de IM anterior;

BRS, sdr. WPW.

n caz de reinfarctizare cele 3 enzime cresc, pe cnd EKG neconcludent;

evaluarea extinderii leziunii miocardice i prognosticul unui IM se poate realiza prin determinri seriate de CKMB. Totui gravitatea IM depinde de localizare (prognostic nefast n IM care intereseaz sistemul excitoconductor, dei este puin extins);

terapia trombolitic asigur o repermeabilizare a arterelor coronare i reperfuzie a miocardului; biochimic se constat creterea masiv a enzimelor datorit splrii acestora din zona de leziune i trecerea lor n torentul circulator. n aceast situaie creterea CK i ASAT contrasteaz cu evoluia, de regul favorabil; n angina instabil cauzat de procese trombotice parietale care nu produc o ocluzie complet a unei ramuri a arterelor coronare:

creteri moderate de CK i ASAT;

dozarea enzimelor trebuie fcut seriat pentru a putea surprinde o eventual trecere la IM.

miocardite:

n stri acute cu procese necrotice diseminate cresc enzimele cardiace;

apariia unei insuficiene cardiace drepte - vor ncepe sa creasc ALAT i LDH4-5.

insuficiena cardiac:

enzimele cardiace prezint valori normale;

cu interesare hepatic:

scade colinesteraza (scade sinteza proteinelor hepatice); crete fosfataza alcalin, GGT (semne de colestaz).

chirurgie cardiac( creterea enzimelor.5. Mioglobina (Mb):

Protein citoplasmatic care intervine in stocarea O2 la nivel muscular. Nu este specific miocardului

seric i urinar crete n IMA la 2- 4 ore de la debut, dar revine la normal n 12-24 ore; nefiind specific miocardului, este mai util n urmrirea rspunsului la tratamentul trombolitic dublarea valorii sale la 90 de minute dup tratament rspuns bun la trombolitice; valori normale: 70-110 g/l;

se gsete n concentraie mai mare n muchiul scheletic dect n cel cardiac.6. H-FABP (heart fatty acid binding protein):

Intervine n transportul acizilor grai intracelular;

n miocard [HFABP] este mai mare dect n muchiul scheletic;

raportul Mb/HFABP > 20 (n muchiul scheletic) i 5 (n miocard);

crete la 2-4 ore de la debut cu normalizare n 24 ore. Raportul Mb/HFABP < 10 ar fi sugestiv pentru o afectare miocardic.7. Troponina:

Este un complex proteic din clasa proteinelor reglatoare din miofibrila celulei musculare, fiind alctuit din 3 proteine: T, C i I. Troponinele cardiace sunt markeri specifici miocardului, fiind diferite structural de troponinele muchiului scheletic; actual exist kituri pentru dozarea troponinei T cardiace (cTnT) i troponinei I cardiace (cTnI) mai specific dect enzimele;

crete mai rapid dect CK i se menine crescut mai mult timp dect LDH (7-14 zile) crete i n angina instabil cu CKMB = N aceti bolnavi au risc crescut de-a face infarct;

Invers: TnT = N i EKG anse minime de a face IM.8. Factorii peptidici natriuretici

ANP (factorul natriuretic atrial) si BNP (factorul natriuretic cerebral) - nu sunt strict specifici pt insuficiena cardiac; sunt secretai de miocardul atrial respectiv ventricular n toate situaiile n care se produce dilatarea atrial respectiv ventricular. Odat secretai, acioneaz la nivel renal inhibnd reabsorbia de Na i n consecin este stimulat eliminarea renal de Na, care se nsoete i de o eliminare suplimentar de ap ceea ce determin scderea volemiei. n mod normal sunt secretai sub forma unor precursori care ulterior se scindeaz ntr-un fragment N-terminal (fr funcie biologic) i hormonul activ. n plasm sunt eliberai att fragmentele N-terminale ct i hormonii activi n concentraii echimoleculare. Fragmentele N-terminale au timp de njumtire mai mare dect hormonii activi i de aceea pentru evaluarea funciei cardiace se prefer dozarea fragmentelor N-terminale. Insuficiena cardiac apare atunci cnd ANF i BNP nu mai pot compensa funcia cardiac.

8.1 NT-proANP (fragment N terminal al peptidului natriuretic atrial):

valori normale: 0,11-0,6 mmol/l;

dozarea n:

IM - n faza subacut pentru prognostic;

insuficien cardiac pentru diagnostic i monitorizarea terapiei;

cardiomiopatia dilatativ.

n toate acest situaii NT-proANP este crescut.

Discuii:

pentru recolt bolnavul trebuie s stea la orizontal cel puin 5 minute nainte;

activitatea fizic intens va determina creteri ale NT-proANP;

tahicardia va determina creteri ale NT-proANP;

peptidul se elimin pe cale renal i hepatic i de aceea este crescut n insuficiena renal sau insuficiena hepatic.

8.2 BNP (brain natriuretic peptide) i NT-proBNP (fragment N-terminal al BNP) sunt secretai de miocardul ventricular in condiii de insuficien ventricular Cresc cu severitatea bolii si valorile crescute se coreleaz cu riscul letal

Sunt utile pentru monitorizarea terapiei de ex. la bolnavii cu insuficien cardiac la care fracia de ejecie se mbuntete, dar BNP rmne crescut ( crete riscul letal

Marker de predicie dup IMA se coreleaz cu disfuncia ventricular.9. Galectin-3 este un membru din familia galectinelor, o lectin care leag -galactozidele cu rol n modularea inflamaiei, imunitii i a cancerului. Recent s-au adus dovezi ale rolului galectinului-3 in fiziopatologia insuficienei cardiace. Experimentele pe modele animale cu insuficin miocardic au artat c aceast molecula se exprim n exces pe miocard, n insuficiena cardiac decompensat comparativ cu insuficiena cardiac compensat. Galectin-3 n exces va stimula migrarea macrofagelor, proliferarea fibroblastelor cu dezvoltarea fibrozei cardiace. Fibroza cardiac i remodelarea au un impact negativ asupra evoluiei i prognosticului pacienilor cu insuficien cardiac. Astfel, msurarea acestui marker alturi de BNP ar fi util pentru o mai bun evaluare a riscului de deces la subiecii cu insuficien cardiac.

Sunt necesare studii mai profundate despre biologia acestui parametru pentru a dezvolta o terapie anti-galectin-3 n tratamentul insuficienei cardiace.

10. Proteina C reactiv (CRP) (Fig 2).

Proteina de faza acuta, produsa de catre ficat sub actiunea IL6. Fractiunea hsCRP (high sensitivityCRP) este produsa de celulele endoteliale disfunctionale dar si de CMN si macrofagele din placa ateromatoasa. La subiectii nomali valoarea sa este aproape nedetectabila, dar in conditii de IMA creste in primele 6-8 ore de la debut cu o valoare maxima la 48 de ore.

Studii recente sugereaza rolul proinflamator al acestei molecule cat si implicarea sa directa in initierea si progresia placii ateromatoase. Astfel CRP este implicata in activarea si chemotactismul monocitelor circulante, in medierea disfunctiei endoteliale, in inducerea unui status protrombotic, stimularea productiei de noi citokine proinflamatorii la nivelul placii aterosclerotice, activarea sistemului complement.

Multiple studii prospective, pe scar larg, au demonstrat rolul CRP n predicia bolilor cardiovasculare, inclusiv a evenimentelor acute ale SCA. Valori crescute ale CRP-ului identific pacieni clinic asimptomatici, cu risc cardiovascular crescut, cu valori ale CT i LDL-C normale.

Astfel Asociaia American de Cardiologie recomand CRP este un factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare. Pentru cardiologie se recomanda dozarea fractiunii hs-CRP (high sensitivity CRP), al carui cut-off este mult mai scazut. Dozarea acestiu marker este utila pentru evaluarea riscului global, la subieci asimptomatici clinic, dar mai ales la cei care prezint i ali factori de risc clasici. Punctele de cut-off pentru practica medical sunt: valori hsCRP< 1mg/L pentru risc scazut, si valori > 3mg/L pentru risc crescut de evenimente cardiovasculare.

Dintre medicamente, statinele au un efect benefic, de scdere a valorilor CRP cu aprox. 20 30%. Sunt necesare n continuare studii pt evidenierea grupelor de pacieni care rspund cel mai bine la acest medicaie.

Un alt avantaj al acestui marker este c dozarea sa este deja standardizat, iar CRP este o molecul stabil, neinfluenat de alimentaie, de ritmul circadian i are un timp prelungit de njumtire.

Actual este n desfsurare un larg studiu populaional JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)- care va evalua efectele terapeutice ale statinelor asupra unui grup de subiecti cu valori normale ale LDL-C dar valori crescute ale CRP-ului care ar indica un risc crescut pt evenimente cardiovasculare.

Pentru cercetare:

1. dozarea Ac anti LDLox aceti Ac scad n IM cu 4 ore naintea creterii CK;2. malondialdehida (MDA):

a. marker de peroxidare lipidic;

b. crete la 2 ore de la debutul IM i dup tratamentul trombolitic.

3. ( Lp (a) lipoproteina (a) este o particula LDL care are legat de apoB100 1-2 particule de apo(a). Apo(a) are omologie structural cu plasminogenul i de aceea interfer cu acesta pentru situsul de activare al tPA (activator tisular al plasminogenului). Concentraii crescute ale acestei particule lipoproteice vor determina un dezechilibru intre coagulare si fibrinoliz in favoarea coagulrii.4. scade Mg total i scade Mg ionic;5. cresc acizii grai liberi (AGL) secundar lipolizei activat de hormoni de stres (adrenalin, etc.). AGL leag Mg de aceea scade Mg ionic n ser. Deoarece terapia cu Mg n IM este controversat, la subiecii cu IM dozarea Mg este util, tratamentul cu Mg aplicndu-se numai celor cu valori sczute ale Mg ionic. Mai mult, scderea Mg va stimula eliberarea de adrenalin ( nchiderea cercului vicios; adrenalina n doze mari i mai ales pe infarct produce aritmii.

1. Mg se administreaz cu B6 care determin creterea concentraiei intracelulare a Mg. Deficitul de Mg este accentuat de tratamentul cu Ca.2. scderea Mg ionic este strns legat de scderea K+. Deoarece dozarea Mg ionic e dificil, se indic dozarea K+ - cnd acest cation este sczut ( se indic administrare i de Mg !

6. adrenomedulina: peptid vasodilatator i natriuretic;

este produs de celulele endoteliale disfuncionale agresate de placa ateromatoas, CMN, celula miocardic n insuficien;

unii autori susin c ar fi un factor antiaterogen deoarece inhib migrarea CMN i proliferarea lor anormal n spaiul subendotelial.

producia sa este stimulat de IL1, TNF de ctre celulele monocitare activate la nivelul plcii; datele din literatur arat c nivelul acestui peptid se coreleaz pozitiv cu placa ATS deoarece stresul oxidativ induce producia sa.

prezint un maxim la 1-2 zile de la debutul IM.

7. Glicogen fosforilaza BB (GP-BB)

Este enzima de pe calea glicogenolitic, responsabil de transformarea glicogenului n glucoz

Se activeaz rapid n situaii de hipoxie, lizeaz glicogenul i apoi este exportat rapid n spaiul extracelular, probabil prin sistemul de tuburi ct i prin permeabilizarea membranei celulei miocardice secundar ischemiei

Este marker de ischemie al cardiomiocitelor n fazele iniiale

Specificitatea sa este comparabil cu a CK-MB

Studii clinice arat c senzitivitatea GP-BB n primele 2 ore de la debutul infarctului este mai mare dect a CK-MB mas, cTnT, cTnI

Crete n angina pectoral instabil mai rapid ca ali markeri8.Ali markeri: 8.1 Interleukina 6 (IL6) citokina proinflamatorie, secretata de diverse celelule din placa ateromatoasa (monocite/macrofage, celule endoteliale). Stimuleaza atat macrofagele sa produca factori chemotactici (MCP1 - monocyte chemoattractant protein-1) cat si CMN sa prolifereze. Stimuleaza celulele endoteliale sa produca factori de adeziune ICAM1 (intercellular adhesion molecule-1). Concentratii mari de IL6 s-au depistat in zonele de minima rezistanta ale placii aterogene, unde este colocalizata cu receptorul AT1 pentru angiotensina II (ATII). IL6 stimuleaza expresia receptorilor AT1 la nivel endoteliului vascular mediind astfel vasoconstictia produsa de ATII, productia de radicali liberi initiind astfel disfunctia endoteliului. Numeroase studii clinice si epidemiologice au investigat valoarea predictiva a interleukinei 6 pentru evenimente acute cardiovasculare, chair si la subiecti aparent sanatosi. Astfel valori crescute ale IL6 la 48 de ore de la internare, la pacienti cu angina instabila s-au asociat cu o morbiditate si o mortalitate intraspitaliceasca crescuta. Mai mult, pacientii cu valori crescute ale IL6 ar trebui sa beneficieze de o stategie terapeutica mai invaziva. 8.2 Acidul uric8.3 Fibrinogenul8.4 Molecula solubil CD40L (sCD40L)

8.5 MPR 8/14 (myeloid-related protein 8/14)

8.6 Adiponectina molecula produsa de adipocit, cu efecte antiinflamatorii, inhiband activarea monocitelor, celulelor musculare netede si a enteliului vascular. De asemenea, inhiba secretia de IL6 de catre monocitele activate. Este scazuta la obezi, la cei cu scaderea tolerantei la glucoza, la diabetici sau la cei cu sindrom metabolic, explicand corelatiile fiziopatologice dintre aceste entitati clinice si predispozitia acestor pacienti de a dezvolta ateroscleroza si boli cardiovasculare.8.7 Interleukina 18 (IL18) este o citokina proinflamatorie care stimuleaza productia de interferon gama, raspunsul de tip Th1 (proinflamator) cat si expresia la nivelul placii a metaloproteinazelor matriceale, deci este un potent marker al destabilizarii si vulnerabilitatii placii aterogene.8.8 Metaloproteinaza matriceal 9 (MMP 9).

Fig.2 Markeri de inflamatie cu rol in predictia evenimentelor cardiovasculare

PAGE 1