UNIVERSITATEA POLITEHNIC BUCURETI FACULTATEA DE CHIMIE APLICAT I TIINA MATERIALELOR SPECIALIZAREA INGINERIE CHIMIC

ANEMIA PERNICIOAS

Antonia LOMER Silvia POIATA grupa CATB, an IV

Bucureti 2012

DESCRIEREA ANEMIEI PERNICIOASEDeficiena de vitamina B12, sau anemia pernicioas, a fost identificat n 1824 cu descrierea simptomatic fcut n 1855. Abia n anul 1925 au aprut protocoale de tratament prin prisma descoperirii fcute de Whipple i Robscheit-Robbins, i anume c ficatul crud avea efecte curative asupra cinilor anemici. n 1926, Minot i Murphy au enunat faptul c ficatul crud vindeca anemia pernicioas la oameni. n acelai deceniu (1927), Castle a sugerat prezenta factorului extrinsec n mncare i a factorului intrinsec n sistemul gastro-intestinal ca factori preventivi pentru anemia pernicioas. n 1934, Whipple, Minot i Murphy au primit Premiul Nobel n Medicin pentru descoperirile fcute n tratamentul anemiei pernicioase. Evenimente importante ce au avut loc n istoria vitaminei B-12 includ: izolarea i numirea vitaminei B-12 i folosirea pentru prima dat a injeciilor cu vitamina B-12 pentru a vindeca deficiena (1948) izolarea formelor cristaline i identificarea ciancobalaminei (CNCbl) i hidroxicobalaminei (OHCbl) (1949) Dorothy Hodgkin a luat Premiul Nobel pentru determinarea structurii cu ajutorul cristalografului cu raze X (1964) stabilirea structurii vitaminei B-12, sinteza microbian (1955) i sinteza chimic (1973)

Fig.1 Structura vitaminei B-122

Absorbia vitaminei B-12 necesit hidroliz enzimatica i acid n stomac pentru a elibera cobalamina din macromolecule, n primul rnd din proteine. Dup destinderea gastric, cobalamina se leag de proteinele salivare i ulterior este legat de factorul intrinsec secretat de celulele parietale gastrice. Absorbia are loc n ileon, prin legarea cobalaminei de receptorii de suprafa a celulelor i eliberarea factorului intrinsec. Dup absorbie, vitamina B-12 este complexata cu proteina de transport a vitaminei B-12 (TCII) pentru a forma holoTCII sau cu proteina de stocare a vitaminei B-12 (haptocorina) pentru a forma holohaptocorina. TCII i complexele cu haptocorina conin 20%, respectiv 80% din totalul de vitamina B-12 seric. Anemia pernicioas evolueaz prin absorbia anormal de vitamina B-12 rezultat din digestia inadecvat, lipsa factorilor de legtur necesari inclusiv Ca++, lipsa factorului intrinsec cauzat de lipsa sintezei sau inactivarea autoimun, absena proteinelor de transport i stocare i diverse alte stri patologice. Lipsa aportului alimentar suficient nu este de regul cauza deficienei. Semnele anemiei pernicioase includ: anemia macrocitar, respectiv megaloblast i implicarea neurologic care rezult din demielinizarea mduvei spinrii, a creierului i a nervilor periferici. Simptomele generale includ: glosit, stare de moleeal, lipsa poftei de mncare, pierderea n greutate, pierderea simurilor de gust i miros, impoten, tulburri de memorie, depresii uoare i halucinaii. Herbert a rezumat succesiv etapele statului vitaminei B-12 i utilizarea diferiilor indicatori pentru a evalua starea uman. Nivelul sczut de ser holoTCII este primul semn al echilibrului negativ de vitamina B-12, care indic transportul inadecvat al vitaminei ctre celulele sintetizatoare de AND. Serul holoTCII scade la nivel minim nainte c totalul de vitamina B-12 serica s scad sau s apar deficiena. Analiza serului i a concentraiei de eritrocite sunt cele mai commune teste biochimice pentru evaluarea strii; cu toate acestea, aceste analize sunt adesea dificil de interpretat. Toate vitaminele B-12 care se regsesc n dieta sunt derivate din sinteze microbiale. Sursele alimentare includ produse de fermentaie i produse animale. Nivelele de vitamina B-12, dei sczute, pot fi msurate i uneori se gsesc n produsele vegetale datorit prezenei bacteriilor. n regnul animal, vitamina B-12 deriv din regimul alimentar al animalului sau din sinteza microflorei intestinale. Printre sursele alimentare cele mai bogate n vitamina B-12 se regsesc: carnea, fructele de mare, oule i produsele lactate. Dietele de tip vegetarian pot produce deficiena; cu toate acestea, adevraii vegetarieni sunt contieni de necesarul de suplimentare cu vitamina B-12 al dietei de tip vegetarian. Pentru vegetarieni, e suficient o doz de 1-5 g, administrate pe cale oral. Tratamentul terapeutic al anemiei pernicioase necesit 100 g de vitamina B-12 administrate parenteral, n fiecare lun. Hidroxicobalamina este reinut superior din punct de vedere cantitativ fa de cianocobalamina. Doza Recomandat n Diet ( Recommended Dietary Allowances RDA) este de 2 g pentru aduli i crete pn la 2,2 g n timpul sarcinii i 2,6 g n timpul alptrii. Doza Zilnic Recomandat ( The reference Daily Intake RDI) de Nutriional Labeling and Education Act din 1990 este de 6 g. Formele coenzimelor metabolic active ale cobalaminei sunt 5`-deoxiadenozil cobalamina(adoCbl) i metilcobalamina (MeCbl). Reaciile dependente de 5`-deoxiadenozil cobalamina includ conversia metil-malonil-CoA la succinil-CoA n prezena metal-malonil-CoA mutazei, ce are loc n degradarea propionatului i la conversia leucinei n 3-amino-izocapronat n prezena leucin mutazei. Metilcobalamina funcioneaz n prezena metionin sintetazei n metilarea homocisteinei din sinteza metioninei. Vitamina B-12 este necesar pentru reducerea enzimatic a gruprii metil din metil-folat, care regenereaz tetrahidrofolatul necesar pentru3

formarea 5,10- metilen-tetrahidrofolatului. Acesta din urm este punctual de plecare pentru sinteza timidilatului (dTMP). Aadar, deficiena de vitamina B-12 face c acidul folic s fie captiv sub form de metil-folat. Cantiti adecvate de 5,10- metilen-tetrahidrofolatului devin astfel indisponibile pentru sinteza de ADN. Mecanismul acidului folic captiv i al biochimiei sale sunt explicate detaliat de Herbert. n ambele deficient, att de acid folic ct i de vitamina B-12, modificrile megaloblastice ale celulelor roii sunt similar datorit defectelor de sintez a ADNului.

DIAGNOSTICAREA ANEMIEI PERNICIOASEAnemia pernicioas e definit ca fiind prezena n snge a unei concentraii de hemoglobin mai mici de 13g/dL pentru brbai, respectiv 12g/dL pentru femei, volumul corpuscular mai mare de 100 fL, nivele sczute de cobalamin concomitent cu prezena gastritei atrofice i a deficienei factorului intrinsec. Prin definiie, anemia pernicioas este asociat cu gastrita atrofic i criteriile de diagnosticare strict pentru aceasta sunt bazate pe confirmarea histologic a atrofiei mucoasei gastrice i hiperplaziei celulelor de tip ECL (enterochromaffinlike), asociat cu hipoclorhidria n stimularea pentagastrin. Nivelele ridicate de pepsinogen sunt acceptate ca marker serologic, fapt ce sugereaz afeciuni ale mucoasei oxintice. Confirmarea acestui lucru se face prin prelevarea probelor histologice adecvate ale mucoasei gastrice pentru punerea diagnosticului final. n ceea ce privete histologia mucoasei gastrice, concluziile associate cu anemia pernicioas sunt prezenta corpilor restrni atrofiai cu un antru liber, precum i prezena hiperplaziei celulelor ECL. n tabelul de mai jos se observ c la 50% din pacienii cu anemie pernicioas, mucoasa antrala nu e afectat i la 27% din pacienii cu anemie pernicioas, se observ concomitent o gastrit atrofic antral. Aceste date susin faptul c extinderea gastritei pn la antrul gastric nu exclude diagnosticul de anemie pernicioas i prezena unei autoimuniti gastrice. Determinarea hiperplaziei celulelor ECL este de mare ajutor n diagnosticul histologic al gastritei atrofice, pentru c prezena acestei schimbri histologice poate fi considerate o confirmare indirect a prezenei hipoclorhidriei. Aceasta duce la hipergastrinemie, care n fond, este un factor trofic pentru celulele ECL care conduce la hiperplazia acestora i, n final, la dezvoltarea carcinoamelor gastrice.

Deficiena factorului intrinsec poate fi dovedit cu ajutorul testului Schilling. Pentru a confirma deficiena cobalaminei ca rezultat al absorbiei deficitare la nivel intestinal din cauza deficienei factorului intrinsec, eliminarea (pe cale urinal) a vitaminei B-12 administrat pe cale oral este4

n cantitate mic dar crete odat cu administrarea unei cantiti din ce n ce mai mari de vitamina B-12 i factor intrinsec. Din nefericire, disponibilitatea acestui tip de test este din ce n ce mai redus din cauza problemelor legate de radioactivitatea reactivilor folosii. Astfel c, n practic, deficiena factorului intrinsec nu poate fi dovedit i creterea dependenei este pus pe detectarea anticorpilor factorului intrinsec pentru diagnosticarea cu anemie pernicioas, aceti anticorpi fiind considerai folositori c markeri ai acestei boli. Studii recente au demonstrat prezenta anticorpilor factorului intrinsec la 40-60% din pacienii cu anemie pernicioas, procentaj ce crete la 60-80% odat cu avansarea n timp a bolii.

5

BIBLIOGRAFIE1. Ronald R. Eitenmiller and W. O. Landen, Jr.- Vitamin Analysis For The Health And Food Sciences, 1999 by CRC Press LLC, Chapter 12 Vitamins B-12, Biotin, and Pantothenic Acid, pg.471-472 2. Edith Lahner, Bruno Annibale - World J Gastroenterol 2009 November 7; 15(41): 51215128, World Journal of Gastroenterology ISSN 1007-9327

6