Antiinflamatoare non-steroidiene

Ministerul Educaiei al Republicii Moldova

Universitatea de Stat din Moldova

Facultatea Chimie si Tehnologie Chimica

Catedra de Chimie Industriala si EcologicaAntiinflamatoare non-steroidiene A efectuat:

Ceban Raisa,

TPCM MasterIChiinu 2015Fiziopatologia dureriiInflamaia este un proces lung complex, reprezentat de fenomene de reacie ale organismului fa de agresiunile fizice, chimice, infectioase, sau fa de reaciile interne (alergie, autoimunitate).Ea poate fi mprit n trei faze:

inflamatia acuta: rspunsul iniial la agresiune iniial. Este mediat de autacoide: histamin serotonin, bradikinin, prostaglandine. leucotriene

raspunsul imun este declanst de antigeni, i poate fi folositor organismului

inflamaia cronic: se elibereaz mediatori care nu intervin n rspunsul acut.Una dintre cele mai importante boli de acest gen este poliartrita reumatoid n care inflamaia cronic are drept rezultat durerea i distrugerea osului i cartilajului articular.

Lezarea tesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale, acidul arahidonic este eliberat i astfel sunt sintetizate eicosanoidele. Acidul arahidonic este transformat pe 2 ci

Calea ciclooxigenazei produce prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte asupra vaselor sanguine, terminaiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 2 izoforme: COX1(aciune homeostatic) i COX2 (enzim ce apare n timpul inflamaiei i se pare c faciliteaz raspunsul inflamator.

Calea lipooxigenazei care ducela leucotriene (LT), cu un puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor, producnd de asemenea bronhoconstricie.

La locul leziunii tisulare por fi eliberate urmtoarele substane:

- amine: histamina, serotonina

- polipeptide:kinine-bradikinina, kalidina

- radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid este format de reducerea oxigenului molecular, ceea ce duce n final la formarea peroxidului de hidrogen sau radical hidroxil; aceti compui ai oxigenului interacioneaz cu acidul arahidonic dnd natere la substane care perpetueaz procesul inflamator.

Clasificarea antiinflamatoarelorSe face n funcie de criteriile terapeutie i chimic.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substane care fac parte din grupa analgezice-antipiretice-antiinflamtoare, la care predomin efectul antiinflamator.nlatur sau diminueaz unele simptome i semne ale inflamaiei n boli reumatice.

Se mpart n urmtoarele categorii

Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generaia I)

Acizi carboxilici:

Derivai de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.

Derivai de acid acetic:

derivati de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenacderivai de acizi carbociclici i heterociclici acetici: indometacin, sulindac, lonazolac, ketorolacDerivai de acid propionic: ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen.

Derivai de acid fenamic: acidul flufenamic, acid mefenamic, acid niflumic.

Acizi enolici

Pirazolone: fenilbutazonaOxicami: piroxicam,tenoxicam, lornoxicam.

Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX2 (generaia a II-a)

Blocante selective:meloxicam, nimesulidBlocante specifice (coxibi):rofecoxib(retras de pe pia), celecoxib,parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, lumiracoxibAntireumatice specifice: au aciune lent fr efect antiinflamator, ele modific evoluia procesului reumatic

- Compui de aur: auranofin, aurotiomalat de sodiu- Antimalarice de sintez: hidroxiclorochina (Plaquenil)

- Derivai tiolici: penicilamina- Imunodepresive: metothrexat, ciclosporina- SulfasalazinaO noua clasificare a antiinflamatoarelor estre facut in 1999 De T. Warner, clasificare facuta n spiritul conceptului COX1/COX2

ClasaProprietiExemple

1AINS inhibitori ai COX1 i COX2, dar cu selectivitate redusAspirina, diclofenac, fenoprofen, flurbiprofen, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, acid mefenamic, naproxen, piroxicam, sulindac

2AINS inhibitori ai COX2 cu selectivitate de ordin 5-50Celecoxib, etodolac, meloxicam

3AINS inhibitori ai COX2 cu selectivitate >50Rofecoxib

4AINS inhibitori slabi ai ambelor izoformeAcid 5-aminosalicilic, diflunisal, salicilat de sodiu, nabumetona, sulfasalazina

FarmacocineticaDatorit diversitii chimice , AINS au o gam larg de caracteristici farmacocinetice. Poseda in principal urmtoarele proprieti comune:

majoritatea sunt acizi organici slabi

sunt bine absorbite de organism, iar alimentelele influeneaz putin biodisponibilitatea

majoritatea sunt metabolizate n proporie ridicat

se elimin n principal pe cale renal, ns majoritatea intr i in circuitul enterohepatic

majoritatea sunt iritante gastrice, procentul de iritare gastrica fiind proporional cu cantitatea consumat

Antiinflamatoare derivai de acid acetic:

Diclofenac

Sulindac

Indometacin

Antiinflamatoare derivai de acid propionic

Ibuprofen

Flurbiprofen

Ketoprofen

Naproxen

Antiinflamatoare derivai de acizi arilantranilic(fenamat)

Acid mefenamic

Acid niflumic

Antiinflamatoare de tip oxicamic

Piroxicam

Tenoxicam

HYPERLINK "http://ro.wikipedia.org/wiki/Lornoxicam" \o "Lornoxicam" Lornoxicam

Meloxicam

Antiinflamatoare de tip butilpirazolidinic

Fenilbutazona

Antiinflamatoare de tip coxib

Celecoxib

Rofecoxib

Parecoxib

Valdecoxib

AINS (Antiinflamatoare non-steroidiene)

Aspirin | Acid mefenamic | Acid niflumic | Celecoxib | Coxtral | Diclofenac | Diflunisal | Flurbiprofen | Ibuprofen | Indometacin | Ketoprofen | Ketorolac | Lornoxicam | Lumiracoxib | Meloxicam | Naproxen | Nimesulid | Piroxicam | Rofecoxib | Parecoxib | Tenoxicam | Valdecoxib

Categorie: AINSPiroxicamMod de aciuneAntiinflamator nesteroidian, analgezic, antipiretic; este un antireumatic eficace cu efect durabil (este suficient o singura doz/zi); efectele sunt atribuite inhibrii ciclooxigenazei i diminurii chimiotaxiei leucocitare. Poate fi utilizat n combinaie cu srurile de aur, corticosteroizi si alte antiacide. Se elimin n forma neschimbat i ca metaboli n urin i fecale.

IndicaiiPoliartrit reumatoid, osteoartrit, spondilit anchilopoietic, afeciuni musculo-scheletice acute, criza de gut.

Reacii adverseUneori iritaie a mucoasei digestive - stomatit, anorexie, grea, neplcere epigastric, dureri abdominale, rareori ulceraii i sngerri gastrointestinale (mai ales pentru tratament prelungit cu doze mari); rareori flatulen i constipaie, edeme maleolare (retenie hidrosalin), tulburri neuro-psihice (ameeli, cefalee, vertije, parestezii, somnolen sau insomnie, nervozitate, depresie, confuzie), tulburri vizuale, prurit i erupii cutanate creterea creatininemiei i afectarea rinichiului, creterea transaminazelor; trombocitopenie, leucopenie i eozinofilie, purpur vascular, epistaxis; supozitoarele pot provoca iritaie local.

ContraindicaiiUlcer gastroduodenal activ sau ulcer recurent n antecedente, alergie la piroxicam, intoleran la piroxicam, acid acetilsalicilic i alte antiinflamatorii nesteroidiene.

Pruden n timpul sarcinii, nu se administreaz n ultimul trimestru i n perioada de alptare, nu se recomand la copii, pruden la btrni; pruden la bolnavii cu insuficien cardiac, ciroz hepatic, boli renale.

Supozitoarele nu trebuie folosite n prezena leziunilor inflamatorii sau sngerrilor ano-rectale. Piroxicamul nu se asociaz cu acid acetilsalicilic (scade nivelul plasmatic al piroxicamului, mrete riscul reaciilor adverse); pruden cnd se administreaz n timpul tratamentului cu anticoagulante cumarinice (crete riscul de hemoragii) i cu litiul (mrete litemia, risc toxic sporit).

Mod de administrareOral sau rectal, n bolile reumatice obinuit 1 comprimat sau un supozitor a 20 mg zilnic; n afeciunile musculo-scheletice acute 40 mg/zi primele 2 zile, apoi 20 mg/zi 1-2 sptmni; n criza de gut 40 mg/zi 5-7 zile. Unguentul se aplic local, pe piele, cu masaj uor, de 1-2 ori/zi.

MELOXICAMUL REPREZENTANT AL INHIBITORILOR DE COX2Meloxicamul este un antiinflamator nesteroidian (AINS) din clasa oxicamilor cu proprieti antiinflamatoare, analgezice, antipiretice si uricozurice. Este o enolcarboxamid nrudit cu piroxicamul. Solubilitatea, timpul de njumtire biologic i utilizarea n boli inflamatorii cronice, l fac un candidat potrivit pentru forme farmaceutice cu cedare prelungit. n tratamentul afeciunilor reumatice se pot utiliza capsule sau comprimate cu cedare modificat cu Meloxicam administrate oral. Pentru aplicrile topice, Meloxicamul ar putea fi formulat n forme farmaceutice cu aplicare local. n ara noastr nu exist nici o form farmaceutic cu aplicare topic pe baz de Meloxicam. Meloxicamul are o activitate terapeutic ridicat n doze sczute i o tolerabilitate mai bun dect a altor AINS.

Putnd fi administrat pe majoritate cilor de administrare, Meloxicamul este indicat n tratamentul simptomatic de lung sau de scurt durat al afeciunilor precum: reumatismul, rahnoidita, artrita, lombalgiile, sciatica, Zona Zoster si alte tulburri dureroase care afecteaz pielea, dureri de intervenie chirurgical, dureri n zona temporomandibular, posttraumatice.

FARMACOCINETICA

n studiile anterioare de farmacocinetic s-au folosit ca indicatori ai inflamaiei: temperatura local, testele de locomoie, volumul edemului de la nivelul labuei. Biodisponibilitatea Meloxicamului la administrare topic a fost de 1.05% fa de administrarea oral. Aceste concentraii mici fac aceast cale optim pentru evitarea efectelor adverse gastrointestinale i de prim pasaj hepatic[1] . Majoritatea AINS se leag puternic de albumin, n cazul Meloxicamului, acesta avnd un procent de 99% de legare (cu preferin n snge, ficat, rinichi). Acest procent mare de legare duce la restricionarea volumului de distribuie. 40-45% din concentraia steady state plasmatic se regsete n lichidul sinovial adiacent. n literatur s-a observat o concentraie mai mare a Meloxicamului n esutul inflamat dect n zonele neafectate de inflamaie [2]

Meloxicamul este aproape n totalitate eliminat sub form de metabolii. Eliminarea are loc n mod egal la nivel renal si digestiv, i doar 0.25% eliminat prin urin. Meloxicamul este metabolizat prin reacii din faza I, fr a fi detectai metabolii conjugai ai acestuia [3] . Meloxicamul administrat oral are un clearance total de 0.42-0.48 1/h i un timp de eliminare t de 20 ore [4] . Afeciunile care nsoesc procesul inflamator pot influena farmacocinetica meloxicamului n oricare dintre etape n sensul grbirii sau ncetinirii proceselor, cu apariia efectelor adverse sau toxice ori a pierderii efectului terapeutic [5, 6] .

FARMACODINAMIA

Comparativ cu alte AINS, Meloxicamul prezint o activitate sczut asupra COX 1, el avnd o aciune de 18 ori mai slab dect a Indometacinului i de 29 ori mai slab dect a Diclofenacului. Aceste studii au fost efectuate pe celule macrofage peritoneale de cobai prin inducerea expresiei COX1 i COX2 cu ajutorul lipopolizaharidelor (LPS) [7] . Inhibiia preferenial a COX2 de ctre Meloxicam este strns legat de structura sa. Modificarea structurii Meloxicamului prin schimbarea poziiei gruprii metil de pe grupul tiazolic din poziia 5 n poziia 4 duce la o scdere semnificativ a selectivitii sale pentru COX2 i preferarea enzimei COX1 [8] .

PROPRIETI FIZICO-CHIMICE

Meloxicamul, un derivat de oxicam, este un AINS cu grupare acid enolic. Denumirea chimic a Meloxicamului este 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamid-1,1- dioxid. Are masa molecular 351,4. Formula sa empiric este C14H13N3O4S2. Din punct de vedere al proprietilor fizice, Meloxicamul are structur cristalin, de culoare galben deschis, practic insolubil n apa, cu o solubilitate crescut n acizi i baze puternice. Este foarte puin solubil n metanol. Meloxicamul are un coeficient de partiie aparent (log P)app = 0.1 n noctanol/tampon pH 7.4. Valorile pKa ale Meloxicamului sunt 1.1 i 4.2 [9] . Solubilitatea sczut a Meloxicamului la pH acid poate sugera existena unor efecte secundare gastrice mult diminuate n comparaie cu alte AINS. La pH-uri sczute, Meloxicamul este mult mai lipofilic decat AINS cele mai apropiate ca structur: piroxicamul i tenoxicamul [10] .

Bibliografie:

1. Bing XIN, Yoshihito YOKOYAMA, Tatsuhiko SHIGETO, Hideki MIZUNUMA, Anti-Tumor Effect of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs on Human Ovarian Cancers, PATHOLOGY ONCOLOGY RESEARCH (2007) Vol 13, No 4, http://www.webio.hu/por/ 2007/13/4/0365;

2. Muller M,Mascher H, Kikuta C, Schtier S, Brunner M, Dorner G, Eichler HG., Diclofenac concentrations in defined tissue layers after topical administration. Clin Pharmacol Ther (1997); 62: 2939;

3. Hui X, Anigbogu A, Singh P, Xiong G, Poblete N, Liu P, Maibach HI., Pharmacokinetic and local tissue disposition of [14C]sodium Diclofenac following iontophoresis and systemic administration in rabbits. J Pharm Sci (2001); 90: 126976;

4. Busch U, Engelhardt G., Distribution of [14C]Meloxicam in joints of rats with adjuvant arthritis. Drugs Exp Clin Res (1990);16:49-52;

5. Turck D, Busch U, Heinzel G, Narjes H,. Clinical pharmacokinetics of Meloxicam. Eur J Rheumatol Inflamm (1995);15:22-34;

6. Schmid J, Prox A, Busch U, Kaschke S, Sauter T., The biotransformation of Meloxicam in man and rat, Scand J Rheumatol (1994);Suppl 9, A118;

7. Engelhardt G., Meloxicam inhibits preferentially COX-2. Eur J Clin Pharmacol (1994);47:A98;

8. Pairet M, Engelhardt G., The preferential inhibition of COX-2 by Meloxicam is highly dependent on the structure of the drug. Rheumatol Eur (1995);24(suppl. 3):272;

9. http://www.rxlist.com/mobic-drug.htm;

10. Peter Luger, Klaus Daneck, Wolfhard Engel, Gnter Trummlitz, and Klaus Wagner, Structure and physicochemical properties of Meloxicam, a new NSAID, European Journal of Pharmaceutical Sciences 1996, Vol, 4, 3, 175-187;

11. Ki HM, Choi HK., The effect of Meloxicam/ethanolamine salt formation on percutaneous absorption of Meloxicam, Arch Pharm Res. (2007) Feb;30(2):215-21;

12. Nagia A. El-Megrab, Hanan M. El-Nahas and Gehan F.Balata Saudi,Formulation and evaluation of meloxicam gels for topical administration, Pharmaceutical Journal (2006), Vol. 14, Nos. 3-4;