8 Anticorpii.Raspunsul imun09.ppt

5/19/2018 8 Anticorpii.Raspunsul imun09.ppt

1/69

ANTICORPII.

RASPUNSUL IMUN


2/69

IMUNOGLOBULINELE

(ANTICORPII)

Ig prezint glicoproteine din fracia -globulinelor. Se disting Ig membranare(BCR) i Ig solubile (secretate) Ac caatare.

Ac sunt molecule glicoproteice produse deplasmocitele derivate din limfocitele Bactivate de Ag. Ac circul n snge iptrund n esuturi. Sunt eficieni contra

bacteriilor, toxinelor microbiene ivirusurilor n poziie extracelular. Ac au proprietatea de a recunoate i a se

combina cu Ag complementar, att invivo, ct i in vitro.


3/69

STRUCTURA I PROPRIETILE Ig

UNITATEA DE STRUCTUR a Ig (monomerul)este constituit din 2 lanuriglicoproteice(catene) identice uoare L(Light) i 2 catenegrele H(Heavy), legate ntre ele prin punidisulfidice.

Exist 2 tipuri de catene L i , identicentr-o molecul de Ig.

Se disting 5 clase de lanuri H: , , , , ,cecorespund celor 5 clase (izotipuri) de Ig: Ig G,Ig A, Ig M, Ig D, Ig E.

n componena lanurilor se disting regiunivariabile (aminoterminale) i regiuni constante

(carboxilterminale).


4/69

Regiunile variabile ale catenelor L i H formeaz ocavitate tridimensional - centrul activ (paratopul)almoleculei de Ig, care va reaciona specific cu

determinanta antigenic (epitopul)Ag corespunztor,constituit din 5-7 AA sau 3-4 reziduuri glucidice.Regiunea variabil constituie fragmentul Fab(antigen binding) al moleculei de Ig.

Regiunea constant corespundefragmentului Fc

(constant, cristalizabil). Este purttor de receptori iresponsabil de activitatea biologic a Ig:- Transportul transplacentar al unor Ig (Ig G)- Fixarea pe diferite celule (mastocite, bazofile, fagocite,

limfocite, etc.)- Capacitatea de a fixa complementul- Capacitatea de fixare a proteinei A a stafilococilor- Definete clasele i subclasele de Ig (specificitatea

antigenic a catenei H)


5/69


6/69


7/69

Monomerul de Ig este constituit din 2fragmente Fab i unul Fc. ntre ele se

aflzona balama, responsabil deflexibilitatea moleculei de Ig.

Numrul paratopilor determinvalenaIg.Ac cu 2 sau mai muli

paratopi se numesc Ac complei, ceicu un singur paratop Ac incomplei.


8/69


9/69


10/69


11/69


12/69

Ig G, Ig D i Ig E sunt monomeri, Ig A din sermonomeri, din secretele mucoaselor dimeri, Ig M sunt pentameri.

Proprietile claselor de Ig Ig G(4 subclase IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)

reprezint 75% din ansamblul Ig serice.Constanta de sedimentare -7S, greutateamolecular-150kDa. Sunt unicele Ig capabiles traverseze bariera placentar.Fc al IgG arecentre de fixare a complementului (activarea Cpe cale clasic), a macrofagelor i neutrofilelor

(rol n opsonizare), a proteinei A astafilococilor. Perioada de semi-via 21 zile.Manifest activitate opsonizant, antibacterian,

antitoxic, antiviral.


13/69


14/69

Ig M5-6% din totalul Ig. Pentamer.Constanta de sedimentare-19S,greutatea molecular-900kDa. Sedistrug sub aciunea mercapto-etanolului sau cisteinei. Semi-viaa 5zile. Fixeaz si activeaz complementul

pe cale clasic. Nu traverseazplacenta,prezena Ig M la nou-nscutdenot infecie intrauterin.Sunt

primele care apar dup un stimul

antigenic primar i indic un procesinfecios acut. Monomeri de IgMconstituie BCR pe B-limfocite.


15/69


16/69


17/69

Ig A15% din totalul Ig. CS -7S, GM 160kDa. Bogate n glucide. Se disting 2

subclase: IgA1 (93%) i IgA2 (7%).Semiviaa6 zile, nu traverseaz placenta,nu activeaz complementul pe cale clasic.

- Ig A serice(monomeri) 6% din totalul Igserice. Agregate de IgA pot activacomplementul pe cale alternativ.

- Ig A secretoare (sIg A)saliv, lacrimi,

colostrum, lapte, secreii gastro-intestinale,nazale, bronhice. Dimer. Asigur proteciamucoaselor, blocnd ataarea bacteriilor ivirusurilor de receptorii mucoaselor.


18/69


19/69

Ig D0,2% din totalul Ig. CS 6,5S, GM 170 kDa. Semi-viaa 3 zile. Rolul

receptor pentru Ag (BCR) pe LB; posibilparticip la eliminarea limfocitelor B careproduc autoAc (Ac autoreactivi).

Ig E0,002 - 0,01%, CS 7,9S, GM 185

kDa. Semiviaa 2-3 zile. Nu traverseazplacenta, nu fixeaz complementul.Termolabile (inactivate la 56C n 30 min).Se pot fixa pe suprafaa mastocitelor ibazofilelor, determinnd degranularea lor cueliberarea unor amine vazo-active (ocanafilactic, dereglri alergice). Eficiente nafeciuni parazitare (opsonizarea helminilori artropodelor) .


20/69

RSPUNSUL IMUN

RI este un proces complex, indus deptrunderea unui Ag. Are loc n organelelimfoide secundare i prevede implicarea maimultor celule (CPA, limfocite T, B, .a.) isubstane solubile (citokine).

Consecinele unui rspuns imun:

- Imunitate (umoral, celular)- Hipersensibilitate (imediat, tardiv)- Memorie imunologic- Toleran imunologic- Paralizie imunologic


21/69

Anticorpiisunt efectorii principali aiimunitii umorale, iar limfociteleTc i macrofagele activatealeimunitii celulare.

Imunitatea umoral este eficace

contra bacteriilor non-invazive(extracelulare), virusurilor libere icontra toxinelor.

Imunitatea celular intervine n

special contra paraziilor intracelulari(bacterii, virusuri) i celulelor propriimodificate (tumorale)

Etapele unui rspuns imun


22/69

Etapele unui rspuns imun1. ntlnirea Ag cu CPA, T-, B-limfocite. Are loc

n organele limfoide secundare.2. Recunoaterea specific a Ag, asigurat de

limfocitele B i T nave prin receptorii pentruAg (BCR, TCR). BL pot recunoate epitopisuperficiali conformationali ale moleculelorde Ag native. TL recunosc doar epitopi

lineari din Ag proteice prezentate de CPAin asociatie cu moleculele CMH3. Activarea, proliferarea i diferenierea T sau

B limfocitelor n celule efectoare i celule Bsau T-memorie.Coordonarea acestorprocese este asigurat de contacte celularedirecte i de citokine, eliberate de diversecelule

4. Realizarea efectului (neutralizare,

opsonizare, liz, etc)


23/69

RASPUNSUL IMUN UMORAL /IMUNITATEAUMORALA

Reprezint o form a imunitii achiziionateasigurat de Ac. Are funcia de a neutraliza ielimina microbii extracelulari i toxinelemicrobiene.In acest proces participAg, CPA,limfocitele T4, limf B.

Fazele rspunsului imun umoral:I. Intalnirea Ag cu limfocitele B.Are loc in

organele limfoide secundare.- DacAg patrunde direct n snge, intlnirea are loc

n splin- DacAg penetreazprin tractul respirator n

amigdale i esutul limfoid asociat bronhilor imucoaselor

- DacAg penetreazn tractul intestinal plcilePeyer, foliculii solitari

- DacAg patrunde prin tegument intlnirea areloc n esutul limfoid asociat tegumentului.


24/69

- II.Recunoaterea epitopilor unui Ag de ctrereceptorul specific (BCR) de pe suprafaa Blimfocitelor naive (selecia clonala)i activarealor.

- Limf B naverecunosc epitopii prin intermediulmoleculelor de Ig M i Ig D (BCR) de pe suprafatalor, capabile slege epitopi omologi cu formacomplementara.


25/69

Antigenele T-independente(polizaharide, LPZ) la fixarea lor pe

BCR activeaza direct limf B.


26/69

La interactiunea BCR/Ag T-dependent(proteine), limfB naiv se comporta ca o CPA (inglobarea Ag,degradarea lui, selectarea peptidelor antigenice si

prezentarea pe suprafata celulara a complexuluipeptid/CMH II pentru a fi recunoscute de limfTCD4).


27/69

Primul semnal activator reprezinta interactiunea BCR cuepitopul Ag corespunzator. Semnale secundare intervinulterior (ex.:fixarea pe limf B a fraciei C3d acomplementului). Astfel limf B naiv este activat, fiindcapabil sa produccantitati mari de molecule CMH II,

molecule co-stimulatoare i receptori pentru citokineleproduse de limf Th.


28/69

III. Proliferarea limfocitelor Bactivate si diferentierea lor

Dup activarea limf B de unAg T-independenturmeaza proliferarea luiintr-o clona de celule identice

(expansiunea clonala)i diferenierean plasmocite, care vor sintetiza sisecreta Ac din clasa (izotipul) Ig M,

memoria imunologica lipseste.


29/69

Dac limfocitul B a fost activat de unAg T-dependent,stimularea proliferrii se vaproduce numai prin interaciunea dintre

limfocitul B activat si limfocitul Th activatde acelai Ag. Limf B i limf T au aceeaispecificitate antigenic, doar ca LBrecunoate epitopi nativi (conformationali),iar L Th recunoate fragmente peptidice aleacestui Ag.

Producerea limf Th are loc de asemenea norganele limfoide secundare (zonele timo-dependente), unde limfocitele TCD4 naive

interacioneaz cu peptidul antigenic de peCPA, urmnd proliferarea i diferenierea lorn limf efectoare (Th1, Th2), productoarede citokine. Th2 migreaz spre foliculiilimfoizi, unde are loc ntlnirea lor cu limf B

activat.


30/69

Complexul TCR/CD4 de pe limf Threcunoate complexul peptid/CMH

II de pe limf B activat. Ulterior se formeaza alte legaturi

co-stimulatoare. Astfel limf Th

devin capabile sa secrete citokine:IL- 4, 5, 10, 13, care vor actionaasupra limfocitul B activat .


31/69


32/69

Aceste citokine induc proliferarealimfB activate, stimuleaza diferentierea

lor in plasmocite secretoare de AcIg M cu paratopul (centrul activ)identic cu BCR de pe limf B (2000

Ac/sec sintetizate de un plasmocit). Sub influena citokinelor produse de

limf Th unele LB pot s se diferenieze

n plasmocite secretoare de Ig din alteclase (IFN IgG2; IL-4 Ig G4, IgE;TGF beta- IgA).


33/69


34/69


35/69

Plasmocitele rmn n organele limfoideperiferice, iar Ac secretai ptrund n

circulaia sangvin. Unele plasmocitemigreaz spre mduva osoas, continunds produc Ac mult timp (luni, ani), chiardup eliminarea Ag.

In caz de infectie a mucoaselor,plasmocitele se vor afla la nivelulmucoaselor (n Lamina propria), producandAc (sIg A) care vor fi transportati lasuprafata mucoaselor.


36/69

O parte din LB activate se transformn

celule memorie. Limf B memorie nusecretAc, ele circulprin snge isupravieuiescmai multe luni sau anifiind gata sa reacionezela o ptrundererepetata Ag.


37/69


38/69

IV. Efectul interaciunii dintre Ag i Ac in vivodepinde de natura Ag i de tipul de Ac i se poate

manifesta prin:

- Opsonizarea bacteriilor i intensificarea fagocitozei- Activarea complementului pe cale clasic

determinnd citoliz (inclusiv bacterioliz)

- Neutralizarea toxinelor, enzimelor- Inhibiia adeziunii bacteriilor, virusurilor (IgA)- Neutralizarea virusurilor extracelulare- Imobilizarea bacteriilor si protozoarelor

- Citotoxicitatea mediat celular anticorp-dependent (celulele acoperite de Ac sunt distrusede celulele K)

l i l


39/69

Rspunsul umoral primar la primul contactcu Ag

I faz de latendureaz 4-7 zile, pn laapariia primilor Ac. In acest timp are locrecunoaterea, degradarea Ag, diferenierea T,Blimfocitelor

II faz logaritmic Titrul Ac crete, atingndmax n a 10-15 zi. Iniial are loc producerea Ig M,

peste 4-5 zile - IgG sau alte izotipuri de Ig (princomutatie de clasa sub influenta citokinelorproduse de Th).

III faz de producere maxim a AcDuratavariaz n funcie de Ag

IV faz de diminuare a titrului de Ac(declin)n cazul Ag proteice dureaza sptmni, Agpolizaharidice luni, Ag virale ani)


40/69


41/69


42/69

Rspunsul umoral secundar(la uncontact repetat cu acelai Ag).

Este asigurat de LB-memorie- Perioad de laten scurt (ore)- Ascensiune rapid a titrului Ac- Titru maxim de Ac meninut o durat

mai mare- Afinitate crescut a Ac fa de Ag- Producerea anticorpilor Ig G.


43/69


44/69


45/69

Serul sangvin obinut de la unorganism imunizat cu un Ag conine o

mare varietate de molecule de Ac,produi de diferite clone de LB. AcetiasuntAc policlonali.

Ac monoclonalisunt absolut identici.Se obin prin fuzionarea LB cu o celultumoral. Hibridomul obinut semultiplic ca o celul tumoral i

secret Ac omogeni, identici cu BCR.Servesc la detectarea receptorilor depe suprafaa celulelor, tratament etc.


46/69


47/69

RASPUNSUL IMUN CELULAR(Imunitatea celular) - IC

Rolul IC este de a elimina microbii care potsupravieui n vacuole fagocitare sau ncitoplasma celulelor infectate. Acest tip deimunitate este asigurat delimfocitele T.

Principalii efectoriai IC sunt limfociteleTcitotoxice (Tc) derivate din limf TCD8(T8),care au capacitatea de a distrugecelulele infectate cu virus sau tumorale i dea liza macrofagele infectate cu bacteriifacultativ intracelulare. Ambele tipuri delimfocite (TCD8 naive si Tc) poseda TCR simolecule CD8.


48/69

Macrofagele activatereprezint aliefectori ai IC. Ele sunt atrase n focarulinfecios, apoi activate, devenind capabile

s distrug bacteriile intracelulare. Celulele K i NKparticip de asemenea la

realizarea citotoxicitii(nu sunt angajateimun).

Limfocitele TCD4+ participa indirect ladezvoltarea raspunsului imun celular,deoarecen urma recunoaterii Agvorproduce un numr mare de citokine carevor aciona asupra diferitor celule:monocite, limfocite TCD8, TCD4, celule NK,etc.

D lt l i i l l


49/69

Dezvoltarea rspunsului imun celular

I etapa Prezentarea Ag LT nave. Procesulare loc n organele limfoide periferice (OLP).

CPA profesioniste (macrofage, celuledendritice) capteaza Ag (ex.: celule infectatecu virus sau celule tumorale).

In cursul fagocitozei unele proteine virale potfi transferate din fagosome in citoplasma,

unde ele vor fi fragmentate de catreproteasome. Dupa asamblarea cu moleculeleCMH I, complexul peptid /CMH I este scos lasuprafata CPA (peste 250.000 complexe percelula).

CPA cu limfa sunt transportate in ganglioniilimfatici, unde ele vor fi capabile sa prezinteAg limfocitelor TCD8 nave.


50/69

II etapa Recunoasterea epitopilor Ag de


51/69

II etapa Recunoasterea epitopilor Ag decatre TCR unui LT CD8 naiv si activarealui.

Limf T8 navevor recunoaste peptide asociatecu CMH I de pe suprafata CPA care au captatcelule infectate cu virus. Epitopul trebuie sacorespunda cu TCR de pe limfocitul T8, iar CMHI va recunoaste situsuri de pe CD8.

Aceaste interactiuni, precum si alte legaturimoleculare intre CPA si limf T8, participa la

activarea limf T8 nave (costimulare). Citokineleeliberate de CPA se implica de asemenea.


52/69


53/69

III etapa Proliferarea limfocitelor T8(expansiunea clonala) si diferentierea lor.

Dupa activare, sub influenta unor citokineeliberate de limf Th1 (in special IL-2), areloc proliferarea limf T8 si diferentierea lorin celule efectoare Tc, capabile sa luptecu infectia intracelulara sau celulele

tumorale. Proliferarea ncepe la 2 zile de la

activarea limfocitelor i se produce rapid(peste o sptmn dup infectare pn

la 10-20% din toate limf din OLP pot fispecifice pentru un Ag. N 1:106).Diferentierea in celule Tc are loc in paralelcu proliferarea.


54/69


55/69

Celulele efectoare Tc prsesc OLP i

migreaz spre tesutul infectat, unde,recunoscnd Ag, vor elimina infecia. Unele limfocite T se difereniaz n

limfocite T memorie, durat devia lung, inactive funcional, darsunt gata s reacioneze rapid la onou expoziie la acelasi microb(rspuns celular secundar)


56/69

IV. Realizarea efectuluiICCitotoxicitateaeste rezultatul

contactului specific direct dintre clonade Tc i inta lor (celule infectate cuvirus sau bacterii intracelulare, celule

tumorale). Celulele infectate prezintpe suprafaa sa peptide antigeniceasociate cu moleculele CMH I, fiind

recunoscute de ctre TCR i CD8 de pelimf Tc.


57/69

Reacia citotoxic ncepe printr-uncontact membranar dintre Tc i

celula-int. Apoi limfocitele Tcelibereaz perforine care seinsereaz n membrana celulei-int,

formnd pori. Paralel, limf Tc secretenzime (granzime) care penetreazn citoplasma celulei prin pori,inducnd apoptoza ei.


58/69


59/69

IFN d i t t d Th1 t


60/69

IFN produs si secretat de Th1 este unactivator puternic al macrofagelor,

stimuland capacitatea lor de a distrugepatogeni intracelulari. De asemenea,citokinele mentionate activeaza limf Tcsi celulele NK, promoveaza proliferarealimf T4, stimuleaza producereaopsoninelor (intensificarea fagocitozei),activeaza neutrofilele, stimuleaza

cresterea productiei de monocite inmaduva osoasa, etc.


61/69


62/69

Memorie imunologica

Capacitatea sistemului imun de aelabora raspuns mai rapid, maiintens si mai eficace la intalnirirepetate cu acelasi Ag.

Tolerantaabsenta raspunsuluiimun la antigene proprii (self). Estedeterminata de inactivarea sieliminarea limfocitelor autoreactivein procesul de maturizare alimfocitelor T si B.


63/69

CITOKINELE

Citokinele sunt molecule care permitdiferitor celule s comunice ntre elen producerea unei reacii.

Citokinele reunesc un grupheterogen de molecule: interleukine(IL), limfokine, monokine, interferoni(IFN), factori de stimulare a coloniilor(CSF), factori de necroz a tumorilor(TNF), etc.

Citokinele permit celulelor Sistemului


64/69

Citokinele permit celulelor SistemuluiImun s se multiplice i s sediferenieze (ex.: IL-2 este un factor decretere al TL, iar IL-4 stimuleaz BL idiferenierea lor n plasmociteproductoare de Ig E)

Citokinele sunt glicoproteine careacioneaz asupra celulelor prinintermediul receptorilor membranari,care nu sunt ntotdeauna activi.Expresia lor poate fi indus de o altcitokin(ex.: IL-1 induce receptorulpentru IL-2 pe T i BL)


65/69


66/69

Receptorii citokinelor sunt

prezente i pe alte celule aleorganismului. Astfel ele ar puteaservi la comunicarea ntre

Sistemul Imun i alte sisteme aleorganismului, ca SNC i sistemulendocrin.


67/69


68/69


69/69

8 Anticorpii.Raspunsul imun09.ppt

Documents

Transcript of 8 Anticorpii.Raspunsul imun09.ppt