(I.) HIV/SIDA CLASIFICARE: Exista doua tipuri antigenic distincte:HIV 1 si 2 ambele grupate intre Lentivirinae. HIV 2 ,izolat mai tarziu(1986) si raspandit in Africa de Vest,in fostele colonii portugheze ,s-a dovedit a fi mai putin patogen.Genomic, exista o inrudire mai mare intre virusul imunodeficientei simiene (SIV) si HIV 2 decat intre HIV 1 si HIV 2. Atat virusurile umane cat si cele simiene par a avea un precursor comun. Recent, in Coasta de Fildes, au fost descoperite forme de trecere care dau la om infectii asimptomatice. Mai mult, acestea provin de la populatia rurala (in afara grupelor de risc pt. infectia SIDA) ceea ce dovedeste continua contaminare a omului cu tulpini simiene. HIV 1 este cel mai raspandit si virulent retrovirus uman. El este, probabil, originar din Africa Centrala de unde a diseminat pandemic.Variatia genetica este caracteristica majora a HIV 1. Doua tulpini izolate de HIV 1 nu sunt niciodata identice chiar daca el provin de la acelasi pacient. Analiza filogenetica a zolatelor de HIV 1 a permis identificarea a cel putin a cel putin 10 subtiuri agregate in doua grupuri: grupul M (major) cuprinzand subtipuri de la A la J si grupul O (outlierdeviat), gasit in Camerun. In europa de Vest si in SUA subtipul B este cel mai raspandit, in Romania tipul F iar in Asia tipul E. In ultimul timp este frapanta diseminarea unor subtipuri (africane, asiatice) in regiunea europeana. Intre arealele de raspandire africana ale HIV 1 si HIV 2 exista o zona de suprapu nere ( Ghana si Coasta de Fildes ) unde infectia dubla este comuna. SIV a fost izolat intr-o colonie de Macaccus rhesus captivi,numai unele tulpini determinand infectie simptomatia.Gazda naturala pentru SIV este o maimuta africana-sooty mangabey-la care SIV nu da infectie aparenta.Homologia genomica intre SIV si HIV 2 este 80 % iar intre SIV si HIV 1 numai de 50 % . In concluzie,tulpinile patogene HIV 1 sunt mai distantate genomic de precursorul simian si concordant, mai virulente pentru om decat pentru maimute. Exista cateva virusuri ale imunodeficientei la animale care constituie modele experimentale pentru studiul infectiei umane:SIV la macace,FIV la feline,virusul ifectioase ecvine,etc. STRUCTURA SI FUNCTIA GENOMULUI HIV: Structura virionului HIV: -starea de provirus:structura: -gene structurale -gene reglatorii -gene de maturare(gene proprii numai HIV) Virusul patrunde in nucleul celulei infectate sub forma de provirus care genereaza o infectie persistenta,lenta cu durata de 7 sau 20 de ani. Sindromul manifest clinic apare pentru ca provirusul iese din celula in torentul circulator sub forma de viriono progeni care dau manifestari clinice ale SIDA. Virionii ataca limfocitul TC4.1

Structura genomului Hiv cuprinde gene structurale(gag,pol,env),gene reglatorii(tat,rev,nef) si de maturare(vpr,vif,vpu).Proteinele codificate de genele structurale pot fi identificate de benzile Western Blot. Genomul contine in afara genelor structurale (ca toate celelalte virusuri) doua grupe de gene propri numai HIV: genele reglatorii si genele de maturare. In general, proteinele virale sunt codificate ca precursori sau poliproteine care sunt clivate in procesul de maturare a particulei virale in proteine finite capabile de a fi asamblate in particula virala elierata in afara celulei infectate. Genele virale si produsele lor cu greutatile moleculare specifice HIV 1 sunt enumerate in ordinea procesului de traducere (5 -> 3). A.-gene structurale: gag (antigen de grup) care codifica: p 17-proteina matrice (MA) p 24-capsida (CA) p7-nucleocapsida (NC) pol (polimeraza) care codifica: p 11-proteaza(PR) p 66-reverstranscriptaza (RT) p 32-integraza (IN) env (anvelopa virala) care codifica: gp 160-glicoproteina precursor gp 120-glicoproteina de suprafata gp 41-glicoproteina transmembranara B.-gene reglatorii: rev - activatoare a productiei de virus nef - reglatoare negativa a productiei de virus tat - transactivatoare, implicata in relatia cu factori de transcriere celulari C.-gene de maturare (neesentiale in vitro in culturi de celule dar importante pentru patogenitate in vivo): vif promoveaza infectivitatea virionilor vpu creste proportia particulelor virale extrcelulare vpr/vpx gena accesorie cu activitate neprecizata Virionii HIV se atasaza prin glicoproteina gp 120 la celulele care au receptori CD4: limfocite T dar si alte celule cum sunt macrofagele fixe (Kuppfer, celule endoteliale, celule gliale, etc.). Internalizarea HIV se face prin fuziunea anvelopei cu membrana celulara, fenomen determinat de gp 41. CORECEPTORII VIRALI SI REZISTENTA LA INFECTIE: Tropismul celular al izolatelor HIV variaza dupa cum ne raportam la izolatele din infectia primara sau la izolatele din fazele tardive ale bolii. In infectia primara predomina izolate macrofagotrope (M-trop) si nonsincitizante (NSI). Aceste izolate utilizeaza coreceptorul pentru -chemokine notat CCR5. In infectia tardiva izolatele sunt cu tropism pentru limfocite (T-trope) si sincitizante (SI). Aceste tulpini nu sunt influentate de -chemokine, ele utilizeaza drept coreceptor fusina (un receptor care semnaleaza prin proteinele G ).2

Anumiti subiecti expusi frecvent contaminarii HIV nu au facut infectie datorita lipsei sau prezentarii trunchiate a receptorilor pentru -chemokine.Totusi, proportia persoanelor cu acest defect genetic in expresia receptorilor pentru -chemokine este mica in forma homozigota (pe ambele alele).este posibil ca si prezenta defectului in forma heterozigota sa asigure o oarecare rezistenta la infectie si din acesti indivizi sa se selecteze asa numitii supravietuitori de lunga durata sau nonprogresori. Retrovirusurile contin ARN ca material genomic iar conversia acestuia in ADN proviral prin reverstranscriere este o etapa caracteristica tuturor retravirusurilor.RT sintetizeaza initial o singura spira ADN pe matrita ARN viral ,iar apoi si spira ADN complementara.ADN-HIV dublu spiralat este translocat in nucleul celulei infectate unde se insera in genomul gazdei prin actiunea integrazei-o alta enzima a HIV.Integrarea are ca urmare dezvoltarea unei infectii lente in timpul careia secventele ADN provirale, nu pot fi deosebite de ADN celular, urmand aceleasi reguli de traducere a informatiei genetice. Activarea ADN-HIV latent este urmarea actiunii unor cofactori (mitogeni, alte infecii virale simultane, interleukine) care isi exercita efectul prin proteine din familia NF K, dar nu numai.Analiza secventelor genomice de la capetele genomului viral numite LTR (long terminal repeats) A relevat prezenta a numeroase secvente capabile se lege cofactori celulari activatori ai transcrierii si, implicit rolul reglator al RTL asupra replicarii virale. Dintre virusurile care activeaza HIV latent in cazul coinfectiei mentionam virusul citomegalic, virusul herpes VI,VII,VIII, virusurile HTLV.De regula aceste virusuri induc expresia unor neorecptori celulari care faciliteaza nu numai infectia productiva a HIV dar si aparitia unor cai noi de internalizare a virusului( receptori FC , pentru complement, pentru interleukina II ). Odata HIV activat este initiata sinteza proteinelor virale reglatorii.ARN-m paraseste nucleul, migreaza in citoplasma si este tradus in proteine structurale.Sinteza ultimelor stopeaza productia de proteine reglatorii printr-un mecanism de feed-back complicat. Proteinele reglatorii mai ale tat si rev,contracareaza efectul unor elemente negative din genomul viral care restrang eplicarea.Acest proces este unic si caracteristic lenti virusurilor ,fiind relevant pentru explicarea caracterului lent si debilitant al afectiunilor lentivirale si pentru expresia cronica a proteinelor virale pe tot parcusul infectiei. Celule tinta pentru infectia HIV Infectie productiva: Limfocite CD 4 pozitive Monocite si macrofage CD 4 pozitive( inclusiv microglia) Celule foliculare dendritice(CFD) inclusiv celulele Langerhans Adsorbtie si prezentare ,de multe ori fara infectie productiva: Celule foliculare dendritice in gangloni limfatici Celule M in placile Peyer Celule galactosil cerebrosid pozitive in creier si intestin CLINICA3

Spectrul infectiei HIV este definit de urmatoarele stadii clinice : 1.Infectia primara,sindromul pasager asemanator mononucleozei infectioase. 2.Infectia asimptomatica. 3.ARC (AIDS related complex) definit de lmadenopatie generalizata persistenta si de un grup de infectii oportuniste ( IO) care nu implica risc vital (leucoplakia orala paroasa , candidoza). 4.AIDS/SIDA- etapa marcata de evolutia unor infecti oportuniste cu risc vital,de neoplasme oportuniste sau de manifestari directe ale citopatogenitatii HIV care deasemenea, ameninta viata ( exemplu: enecefalopatia HIV). STADIALIZAREA INFECTIEI HIV,CDC 1993 Numarul de A B limfocite CD4 >500 A1 B1 200-500 A2 B2 10% I 30% I de infectie HIV 10% II ale infectiei HIV