VERONA MIHAI

CONSTANTIN MIHAI

TRAIAN MIHĂESCU

GIANINA LUCA

APNEEA DE SOMN

PROVOCARE INTERDISCIPLINARĂ

Editura Dan

Iaşi, 2011

1

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Apneea de somn - provocare interdisciplinară / Verona Mihai, Traian

Mihăescu, Gianina Luca, Constantin Mihai. - Iaşi : Edit-Dan, 2011

ISBN 978-973-8365-54-4

I. Mihai, Verona

II. Mihăescu, Traian

III. Luca, Gianina

IV. Mihai, Constantin

616.21-008.4

Tehnoredactare computerizată: Inf. Ionela Sîrghi

Copertă: Inf. Florin Sîrghi

ISBN: 978-973-8365-54-4

© 2011Toate drepturile pentru prezenta ediţie aparţin autorilor.

2

CUPRINS

ISBN: 978-973-8365-54-4 ................................................................................ 2 CUVÂNT ÎNAINTE ........................................................................................ 4 INTRODUCERE .............................................................................................. 6 CAPITOLUL 1. APNEEA DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV ..................... 9 CAPITOLUL 2. DIAGNOSTICUL POZITIV AL APNEEI DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV ........................................................................................ 30 CAPITOLUL 3. DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL APNEEI DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV ..................................................................... 61 CAPITOLUL 4. CONSECINŢELE SINDROMULUI DE APNEE DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV ASUPRA APARATULUI CARDIOVASCULAR ................................................................................... 72 CAPITOLUL 5. ELEMENTE DE ABORDARE TERAPEUTICĂ A APNEEI DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV ................................................ 95 CONCLUZII ................................................................................................ 110 STUDIUL CLINIC 1. ARITMIILE NOCTURNE SUNT ASOCIATE CU TULBURĂRILE RESPIRATORII DIN TIMPUL SOMNULUI – DOVEZI POLISOMNOGRAFICE .............................................................................. 112 STUDIUL CLINIC 2. INTERVALUL QT SE SCURTEAZĂ ÎN TIMPUL MICROTREZIRILOR ASOCIATE EVENIMENTELOR RESPIRATORII LA PACIENŢII CU SINDROM DE APNEE DE SOMN ........................... 157 STUDIUL CLINIC 3. IMPACTUL TERAPIEI CPAP ASUPRA RISCULUI CARDIOVASCULAR LA PACIENŢII CU SINDROM DE APNEE OBSTRUCTIVĂ DE SOMN, FORMA MODERATĂ SAU SEVERĂ ...... 175 BIBLIOGRAFIE .......................................................................................... 239

3

CUVÂNT ÎNAINTE

În cadrul acestei lucrări am ales următoarele direcţii de cercetare: studiul analitic al evenimentelor cardiovasculae surpinse polisomnografic la pacienţii cu apnee obstructivă de somn, compararea acestor caracteristici în populaţia fără sindrom de apnee obstructivă de somn, iar al doilea ţel a fost evaluarea impactului terapiei prin CPAP asupra afecţiunilor cardiovasculare şi implicit asupra alterărilor metabolice.

Această analiză desfăşurată în context multidisciplinar, a necesitat o selecţie atentă a cazurilor pentru evitarea bias-urilor şi a altor elemente care ar fi putut contribui la obţinerea acestor rezultate. Ca element de originalitate, pe lângă studierea polisomnografică a tipurilor de evenimente aritmice care survin pe timpul nopţii la pacienţii sănătoşi sau la cei cu sindrom de apnee de somn, a demonstrat modificări al elementelor de bază care ar putea genera aritmiile.

Acest studiu este unic deoarece diferenţiază microtrezirile corticale de cele determinate sau însoţite de evenimente respiratorii şi evaluează modificările electrocardiografice în funcţie de tipul de microtrezire. Analiza microarhitecturii somnului este laborioasă şi încă nu a străbătut la utilizatorii acestor tehnici de diagnostic importanţa descompunerii atente a acestor evenimente.

Evident, calea deschisă de aceste studii este la început, iar dovezile acumulate ne vor permite studierea impactului ameliorării calităţii somnului şi diferenţierea între efectul înlăturării evenimentelor respiratorii şi cel al redobândirii unui somn, care din punct de vedere al microarhitecturii, se normalizează.

În ultimii ani s-au adunat numeroase dovezi ale implicării SAOS în riscul cardiovascular: activarea simpatică, disfuncţia endotelială, stresul oxidativ, inflamaţia sistemică, hipercoagulabilitatea, hiperlipemia, rezistenţa la insulină, toţi aceşti factori având un rol bine definit în apariţia evenimentelor cardiovasculare. SAOS este mult mai prevalent la persoanele cu diabet, hipertensiune arterială, obezitate. Pornind de la rezultatele prin care SAOS este un factor de risc independent pentru riscul cardiovascular, o urmărire atentă la nivel de reglare hormonală (ghrelină, leptină, markeri de stres oxidativ) ar completa întrebările rămase încă fără răspuns. Evaluarea diurnă prin monitorizare Holter simultan cu înregistrare polisomnografică, ar

4

putea evidenţia microstructurile electroencefalografice care preced, însoţesc sau succed evenimentele aritmice, sau ar putea genera cercetări privind caile neurohormonale implicate în generarea alterării structurii electrocardiografice, atât în populaţia generală cât şi la pacienţii cu sindrom de apnee de somn.

De asemenea, dorim să urmărim în ce măsură tratamentul de lungă durată al sindromului de apnee de somn îşi păstrează acest impact asupra sănătăţii individului.

Evidenţierea diferenţelor semnificative între apariţia aritmiilor la pacienţii cu sindrom de apnee obstructivă de somn versus populaţia generală, considerăm că trebuie înteţit programul de pregătire pentru posibilitatea intervenţiei în urgenţă a personalului care supraveghează pacientul pe durata înregistrării polisomnografice.

Din suita de pacienţi selecţionaţi pentru studiile prezentate, trebuie remarcată introducerea în alte două studii deja publicate, care evidenţiază diferenţele dintre femei şi bărbaţi în caracteristicile clinice ale tulburărilor de somn, precum şi o analiză precursoare a analizei spectrale a electroencefalogramei – Sleep Disturbances Index. Iată deci că abordarea problematicii sindromului de apnee de somn numai din punct de vedere clinic nu este corectă, ideal ar fi o corelare a aspectelor economice, sociale, calitatea vieţii şi consecinţe clinice.

Autorii

5

INTRODUCERE

Alterarea calităţii somnului şi scăderea numărului de ore petrecute dormind sunt aspecte din ce în ce mai frecvent întâlnite în societatea modernă. Aceste modificări au numeroase efecte asupra metabolismului. Este demonstrat de literatura de specialitate că, odată cu înaintarea în vârstă, calitatea somnului scade, iar descrierea fidelă a somnului la populaţia cu vârstă mai mare de 50 de ani este somnul superficial şi fragmentat. Componenta cu cele mai crescute proprietăţi restaurative asupra organismului şi funcţionării de zi cu zi este reprezentată de somnul profund. Privarea cronică de somn nu determină doar anxietate, disconfort mental şi fizic, ci duce de asemenea la accelerarea procesului de îmbătrânire, creşterea riscului de apariţie a diabetului sau a afecţiunilor cardiovasculare.

Una din cauzele frecvente de fragmentare a arhitecturii somnului este reprezentată de tulburările respiratorii din timpul somnului. Sindromul de apnee obstructivă de somn este de departe, după insomnie, afecţiunea cu cea mai mare prevalenţă în populaţia generală. Este o afecţiune cronică, în care se observă repetate episoade de colaps al căilor aeriene superioare, urmate de hipoxie-reoxigenare intermitentă şi fragmentarea somnului. Aceste consecinţe ale pauzelor respiratorii stau la baza activării unor cascade patologice, printre care supra-activarea sistemului nervos simpatic, inflamaţie sistemică, stres oxidativ şi disfuncţie endotelială. Sindromul de apnee obstructivă de somn contribuie independent la creşterea riscului cardiometabolic. Netratată, această afecţiune face ca pacienţii să se supună atât unor riscuri de a dezvolta afecţiuni cardiovasculare fatale, dar şi alterării calităţii vieţii de zi cu zi, în primul rând prin prisma consecinţelor privării cronice de somn, situaţie care este responsabilă de creşterea numărului de accidente de circulaţie, de muncă şi casnice.

Lucrarea este structurată în două părţi. Partea generală realizează o descriere completă a sindromului de apnee de somn.

În capitolul 1, pe lângă definiţie, epidemiologie şi istoric întâlnim o detaliere a fiziopatologiei acestei afecţiuni. Am încercat o abordare a tuturor curentelor, multe dintre ele contradictorii, care descriu modul de producere şi posibilele consecinţe ale episoadelor apneice.

Capitolul 2, descrierea clinică şi paraclinică a sindromului de apnee obstructivă de somn, face o trecere în revistă a tuturor posibilelor forme de prezentare a bolii, a acuzelor diferenţiate în funcţie de genul pacientului, de

6

vârstă şi de situaţie socio-economică. Diagnosticul paraclinic descrie nu numai gold-standardul: polisomnografia, ci şi poligrafia cardiorespiratorie, frecvent utilizată şi cu rezultate foarte bune pentru pacient.

În capitolul 3, diagnosticul diferenţial al sindromului de apnee de somn, am luat în considerare nu numai celelalte tulburări respiratorii în timpul somnului, ci şi alte cauze de somnolenţă diurnă excesivă.

Parte destul de amplă, capitolul 4 – influenţa tulburărilor respiratorii din timpul somnului asupra sistemului cardiovascular – descrie nu numai teoriile validate şi acceptate unanim astăzi (deşi acestea sunt destul de puţine ca număr), ci şi studiile care au adus în atenţia medicilor şi cercetătorilor piste noi în elucidarea efectelor fiziopatologice ale sindromului de apnee de somn. Evaluarea epidemiologică a riscului relativ este înalt sugestivă. Într-un studiu retrospectiv pe o perioadă de 5 ani, He şi colab (1988) au raportat că indexul de apnee este predictor pentru mortalitate la pacienţii cu SAOS netrataţi. La o mortalitate cumulată pe 8 ani de 37% s-a găsit un index al apneei >20 comparativ cu 4% pentru un index al apneei <20. Uvulopalatofaringoplastia nu a determinat scăderea mortalităţii. Totuşi, terapia prin CPAP nazal a determinat o îmbunătăţire semnificativă a mortalităţii rezultat similar cu cel obţinut în cazurile tratate prin traheostomie.

Partineu şi colab. (1990) au studiat pe o perioadă de 7 ani pacienţii cu SAOS trataţi şi netrataţi. Ei au raportat că din 198 pacienţi cu SAOS, 71 dintre aceştia au fost trataţi prin traheostomie iar 127 au primit recomandarea de scădere în greutate. În ciuda unui index de apnee mare iniţial şi a unui indice de masă corporală asemenea, pacienţii trataţi au prezentat o scădere semnificativă a somnolenţei diurne excesive şi a morbidităţii cardiovasculare. Partineu şi Guilleminault (1990) au arătat că totuşi 56% din populaţie aveau deja boli cardiovasculare la intrarea în studiu. Blivise şi colab. (1988) au studiat mortalitatea cardiovasculară la populaţia vârstnică în relaţie cu tulburările respiratorii în timpul somnului. Rata mortalităţii la pacienţii cu apnee de somn era de 2.7 comparativ cu indivizii nonapneici. În ciuda dificultăţilor de determinare a cauzei morţii prin analiza certificatelor de deces, studiul întăreşte ideea că „moartea naturală” a pacienţilor vârstnici în timpul nopţii ar putea fi asociată cu evenimentele cardiovasculare din timpul somnului.

Deşi în aparenţă tratamentul apneei de somn (capitolul 5), din punctul de vedere al medicului, este bine determinat, prezenţa numărului mare de pacienţi necomplianţi şi oferta extinsă a optiunilor alternative, a necesitat o

7

descriere atentă a tuturor alternativelor terapeutice prezente, cu calităţile, indicaţiile şi efectele adverse ale lor.

Studiile au ca scop demonstrarea impactului apneei obstructive de somn asupra riscului de apariţie a evenimentelor cardiovasculare la 10 ani şi efectul terapiei corect instituite, la pacienţii complianţi, asupra acestui risc. De asemenea, una dintre cauzele cele mai frecvente de moarte subită de cauză cardiovasculară este apariţia de aritmii în timpul somnului. Pentru a evidenţia corelaţia dintre aceste evenimente cardiovasculare şi sindromul de apnee de somn, a fost aplicat un studiu de tip caz-martor, în care pacienţii au fost potriviţi pentru sex, vârstă, indice de masă corporală şi comorbidităţi.

Derulate pe o perioadă lungă de timp, datorită selecţiei atente a pacienţilor şi criteriilor nepermisive de includere şi de excludere, aceste studii aduc dovezi privind implicarea apneei obstructive de somn în patologia cardiovasculară şi în dezvoltarea riscului cardiovascular.

8

CAPITOLUL 1. APNEEA DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV

1.1. Istoricul apneei de somn de tip obstructiv. Identificarea unei noi

afecţiuni

La începutul anului 1800, medicii au început să suspecteze o legătură între obezitate şi somnolenţă diurnă (1). În anul 1837 în Posthumous Papers Of The Pickwick Club, Charles Dickens a descris un bărbat obez al cărui nume era Joe, cu somnolenţă diurnă excesivă. Joe a devenit prototipul sindromului obezitate-hiperventilaţie şi probabil suferea de sindrom de apnee de tip obstructiv.

Legătura dintre obstrucţia de căi aeriene şi somnolenţă a fost suspectată pentru prima dată de medicul de origine britanică, Canton, în anul 1889, iar de colegul său francez în anul 1897. Aceşti medici au observat că subiecţii cu somnolenţă diurnă excesivă ar putea prezenta o obstrucţie la nivelul căilor aeriene superioare în timpul somnului ceea ce ne va conduce la apariţia perioadelor de sufocare. Cuvântul „Pickwickian” a fost inventat de Lia William Osler în 1918 pentru a descrie pacienţii obezi cu hipersomnolenţă.

Caracterizarea apneei obstructive de somn

În anul 1955, Auchincloss şi colab. au descris un pacient obez cu hipoventilaţie şi policitemie (2). Anul următor, Burwell şi colab. au recenzat şi descris caracteristicile clinice ale unui caz de sindrom Pickwick (3). S-a stabilit astfel o legătură între obezitate şi hipersomnolenţă, dar abia după dezvoltarea polisomnografiei cercetarea asupra apneei obstructive de somn a înflorit.

În anul 1965, Gastaut şi colab. au documentat prezenţa apneilor obstructive repetitive în timpul înregistrărilor polisomnografice la un pacient Pickwickian obez (4). La scurt timp după aceea, Schwartz şi Escande au folosit tehnicile cinematografice pentru a demonstra definitiv obstrucţia căii orofaringiene la pacienţii „Pickwickieni”. Legătura dintre obezitate, hipoventilaţie, somnolenţă diurnă excesivă şi obstrucţia de căi aeriene superioare a fost să se stabilească dacă pacienţii descrişi sufereau de un sindrom distinct sau dacă existau mai multe probleme clinice comune.

9

Această problemă a fost pusă în discuţie în anul 1972 la prima întâlnire internaţională a cărei temă principală a fost hipersomnia cu respiraţie periodică. S-a ajuns la concluzia că erau tipuri diferite de sindrom Pickwick.

A devenit de asemenea evident că pacienţii nonobezi pot prezenta obstrucţie la nivelul căilor aeriene superioare în timpul somnului. Aceştia prezentau desigur îngustarea anatomică a căilor aeriene superioare ceea ce determină o predispoziţie spre obstrucţie în timpul somnului. Aceşti pacienţi au fost descrişi cu sindrom de apnee în somn de tip obstructiv. Sindromul de apnee în somn de tip obstructiv a fost descris la o persoană cu semne şi simptome specifice (somnolenţă diurnă, disfuncţie cognitivă, sforăit, hipertensiune şi îngustarea căilor aeriene superioare) şi cu o polisomnogramă ce ne arată prezenţa obstrucţiei de căi aeriene superioare (5, 6). Sindromul Pickwick este caracteristic pacienţilor obezi cu hipersomnolenţă, hipoventilaţie şi hipercapnie şi cu semne obişnuite de disfuncţie cardiacă.

Pattern-ul poligrafic al obstrucţiei de căi aeriene superioare indusă de somn a fost descris în variate alte boli neurologice, endocrine şi hematologice cum ar fi boala Parkinson şi hipotiroidismul. Apneea obstructivă de somn a fost descrisă la copil în anul 1976 (7).

Sindromul de apnee obstructivă în somn şi hipertensiunea

Cu toate că o asociere clară între sindromul de apnee în somn de tip obstructiv şi bolile cardiovasculare nu fusese determinată, apneea obstructivă de somn a fost considerată un factor de risc independent asociat cu hipertensiunea (obezitate, vârstă, fumat, consumul de alcool, stresul, boala cardiacă şi renală) (8). Mecanismul exact nu este cunoscut, dar hipoxia asociată cu evenimentele apneice ar putea rezulta dintr-o activitate simpatică crescută şi în consecinţă s-ar putea solda cu apariţia hipertensiunii. Alte evenimente asociate cu apneeile acute ar putea conduce la creşterea activităţii simpatice în momentul trezirilor, efort muscular excesiv şi o modificare a volumului sanguin intratoracic (9, 10).

10

Identificarea sindromului de rezistenţă la nivelul căilor aeriene superioare

În anul 1982, Guilleminault şi colab. a descris un grup de copii cu simptome de SAOS dar fără apnei şi hipopnei înregistrate poligrafic. Cu toate acestea copiii au prezentat o creştere a efortului inspirator în timpul somnului (11, 12). În 1993, acelaşi grup de cercetători a identificat un grup de indivizi cu somnolenţă diurnă care aveau apnee, dar adesea cu treziri repetate în timpul somnului. Folosind manometria esofagiană ca o măsură a efortului respirator, s-a observat că fiecare trezire era precedată de o creştere a efortului respirator. La acest subgrup de pacienţi, termenul de sindrom de rezistenţă la nivelul căilor aeriene superioare a fost cel care le-a caracterizat boala. Pacienţii cu sindrom de rezistenţă crescută la nivelul căilor aeriene superioare tipic cu somnolenţă diurnă nu sunt obezi, pot sau nu să sforăie dar caracteristic prezintă o îngustare anatomică a căilor aeriene superioare.

De interes, hipotensiunea şi în particular hipotensiunea posturală pare să fie o descoperire obişnuită la aceşti pacienţi în contrast cu sindromul de apnee de somn de tip obstructiv la care hipertensiunea este aproape în mod constant prezentă. Studiile viitoare trebuie să delimiteze diferenţele dintre caracteristicile fiziologice ale acestor două entităţi care sunt extrem de asemănătoare.

Tratamentul sindromului de apnee în somn de tip obstructiv

Trialurile terapeutice au fost începute cu mult înainte de înţelegerea deplină a fiziopatologiei apneei obstructive de somn. Scăderea în greutate a fost prima măsură de tratament recomandată pacienţilor cu sindrom Pickwick. În anul 1969, Kuhlo şi colab. au prezentat eficienţa traheostomiei la pacienţii cu sindrom Pickwick (13). Traheostomia este rar utilizată astăzi deoarece sunt mijloace mai moderne de tratament.

Kumashiro şi colab. au arătat câteva rezultate benefice obţinute în tratamentul sindromului de apnee în somn de tip obstructiv cu ajutorul antidepresivului triciclic numit clorimipramina. Ideal, medicamentele administrate în tratamentul SAOS ar trebui să stabilizeze arhitectura somnului şi tonusul musculaturii căilor aeriene superioare, cel mai important al muşchiului genioglos (14). Deşi, studiile ulterioare nu au relevat rezultate mulţumitoare, antidepresivele triciclice au fost utilizate în continuare.

11

Cel mai important pas în tratamentul apneei de somn a fost făcut în anul 1981 când Sullivan şi colab. au tratat cu succes obstrucţia căilor aeriene superioare indusă de somn folosind CPAP (15). Cu îmbunătăţiri ale măştii faciale, CPAP a devenit modalitatea de tratament de elecţie şi a rămas şi azi În anul 1990, Sanders şi Kern au introdus sistemul BIPAP. Acesta reduce nivelul presiunii de aer aplicat în faza expiratorie a respiraţiei. Este folosit atunci când sunt necesare nivele înalte de BIPAP sau dacă CPAP nu este tolerat de pacient. De interes major a fost introducerea auto CPAP. Acesta ajustează automat presiunea aerului aplicat.

Dispozitivele orale cum ar fi cele de avansare mandibulară au de asemenea rolul lor în tratamentul SAOS şi se pare că îmbunătăţesc arhitectura somnului şi indexul de tulburări respiratorii. Aceste dispozitive par a fi eficiente în formele de boală moderate şi severe (16, 17).

În final, opţiunea chirurgicală a suferit modificări remarcabile în ultimii ani. Odată cu înţelegerea mai bună a factorilor anatomici ce predispun la apariţia SAOS, toate opţiunile chirurgicale s-au îmbunătăţit. Procedurile menite să îmbunătăţească obstrucţia nazală sunt de folos, dar cea mai frecventă intervenţie chirurgicală este uvulopalatofaringoplastia. Pentru prima dată aceste intervenţii chirurgicale au fost propuse de Ikematsu în 1964, dar în 1981 Fujito şi colab. au fost primii care au promovat aceste tehnici (18, 19).

La pacienţii cu sindrom de rezistenţă crescută la nivelul căilor aeriene superioare, NCPAP este adesea prost tolerat iar intervenţia chirurgicală şi dispozitivele de avansare mandibulară sunt mult mai frecvent utilizate în tratament. Noile tehnici cum ar fi reducerea de volum a ţesuturilor utilizând radiofrecvenţa, curent utilizate în tratamentul sforăitului sunt promiţătoare (19, 20).

12

Direcţii viitoare

Medicina somnului este o specialitate nouă. Astăzi sindromul de apnee în somn de tip obstructiv şi sindromul de rezistenţă crescută la nivelul căilor aeriene superioare sunt grupate în tulburări respiratorii în timpul somnului.

Este azi acceptat faptul că somnolenţa diurnă şi calitatea vieţii sunt elemente definitorii ale tulburărilor respiratorii în timpul somnului. Cercetările viitoare se vor orienta asupra îmbunătăţirii metodelor de depistare a tulburărilor respiratorii în timpul somnului în populaţia generală, asupra diagnosticului de laborator şi a celui ambulatoriu, delimitând posibilul rol pe care aceste tulburări îl au în apariţia afecţiunilor cardiovasculare şi a atacurilor cerebrale. De asemenea cercetătorii şi-au propus să se concentreze şi asupra îmbunătăţirii modalităţilor de tratament incluzând tehnicile chirurgicale şi rolul tehnicilor de reducere volumetrică a ţesuturilor cu ajutorul radiofrecvenţei.

Astăzi, metodele de tratament folosite reuşesc să realizeze îmbunătăţirea calităţii vieţii la mii de pacienţi din lumea întreagă, iar acest trend este în continuare susţinut încercându-se o îmbunătăţire a metodelor de tratament.

1.2. Prevalenţa apneei de somn de tip obstructiv

Astăzi se ştie cu certitudine că apneea de somn este printre cele mai frecvente tulburări cronice întâlnite la om, exceptând diabetul ca incidenţă. Între 30 şi 60% dintre bărbaţi în jurul vârstei de 45 ani sforăie în mod obişnuit (21). Sforăitul puternic este considerat acum mai important decât s-a crezut şi se ştie că un mare număr dintre sforăitori prezintă apnee de somn. În timp ce prevalenţa totală a tulburărilor respiratorii în timpul somnului tipice sindromului de apnee obstructivă de somn în somn este în jur de 9%, prevalenţa apneei este mai mare în acelaşi grup. Frecvenţa apariţiei evenimentelor respiratorii anormale (apnei si hipopnei) în timpul somnului ar putea fi mai mare la bărbaţii de vârstă mijlocie şi la vârstnici, dar nu este clar că aceşti indivizi prezintă sau vor dezvolta sindromul de apnee de somn de tip obstructiv (22). Intr-adevăr, o mulţime de studii au fost efectuate pentru a arăta legătura existentă între respiraţia anormală în timpul somnului şi

13

somnolenţa diurnă excesivă, considerată a fi marea SAOS. Este necesară o muncă susţinută pentru a determina semnificaţia respiraţiei anormale în timpul somnului (23).

Legăturile dintre apneea de somn şi alte tulburări clinice obişnuite au ieşit la lumină. Hipertensiunea arterială sistemică, infarctul de miocard şi atacul cerebral sunt legate de apneea de somn pe diverse căi (24, 25). Apneea de somn este întâlnită în practica clinică în endocrinologie, când este de obicei asociată cu obezitatea, hipotiroidismul, diabetul şi acromegalia.

În cardiologie, apneea de somn ar putea contribui substanţial la prevalenţa şi controlul hipertensiunii arteriale sistemice, iar în formule de apnee centrală, tulburările pot avea o contribuţie importantă la modificările fiziopatologice şi severitatea insuficienţei cardiace (26).

Pentru neurologi, apneea de somn este cauză de narcolepsie, iar atacurile cerebrale aşa zise bruşte sunt create tot de apnee, aceasta fiind la originea şi a unei varietăţi de boli neuromusculare incluzând distrofiile musculare, neuropatiile autonome şi bolile neuronale cum ar fi boala neuronului motor. Pentru anestezist, apneea de somn ar putea fi o cauză nerecunoscută de deces în postoperator (27); pentru cei din reanimare şi terapie intensivă acesta este motivul insuficienţei respiratorii hipercapnice şi/sau imposibilităţii de a se renunţa la ventilator.

Apneea de somn este de asemenea parte a medicinei pediatrice incluzând moartea subită la copil şi apneea infantilă. Apneea de somn la copil este o consecinţă recunoscută obstrucţiei determinată de amigdalele mari şi vegetaţiile adenoide. Se ştie de asemenea că poate produce tulburări de creştere la copil. Impactul apneei de somn asupra comportamentului, procesului de învăţământ şi a perioadei adolescenţei este substanţial.

În ciuda faptului că apneea obstructivă de somn este o afecţiune care este din ce în ce mai mult studiată, datele existente la acest moment nu pot preciza cu certitudine prevalenţa în populaţia generală. Începând cu anul 1990 studiile au vizat printre altele şi prevalenţa acestei boli în populaţia generală. Un mare număr de studii care au utilizat eşantioane reprezentative din populaţia generală sunt acum disponibile pentru ţări cum ar fi: USA, Australia, Spania, China, Coreea şi India (28, 29). Date obţinute sunt înscrise în tabel, prevalenţa apneei obstructive de somn asociată cu somnolenţa diurnă excesivă este de aproximativ 3-7% pentru bărbaţi şi 2-5% pentru femei în populaţia generală. Prevalenţa bolii este mai mare în diferite segmente

14

populaţionale incluzând pacienţii obezi sau supraponderali cei aparţinând unei anumite rase sau pacienţii vârstnici.

Ţara Primul autor (referinţă)

N Etnicitate Metoda de diagnostic

Prelevare

Barbati FemeiStatele Unite Young(7) 602 albă Polisomnografie 4,0% 2,0%

Bixler (9) 1.741 albă Polisomnografie 3,9% 1,2%Australia Bearpark (16) 485 albă MESAM IV 3,1% -India Udwadia (15) 250 indiană Polisomnografie 7,5% 4,5%China Lp(12) 258 chineză Polisomnografie 4,1% -

Lp(13) chineză Polisomnografie - 2,1%Corea Kim (14) 457 coreană Polisomnografie 4,5% 2,3%

De fapt prevalenţa apneei obstructive de somn pentru America de Nord, Australia şi Asia nu prezintă diferenţe semnificative ceea ce sugerează că această boală este prezentă nu numai în ţările dezvoltate ci şi în cele în curs de dezvoltare. Mai mult decât atât, recunoaşterea răspândirii acestei boli s-a realizat de către organismele medicale şi legiuitoare, iar costurile globale ale îngrijirilor acordate persoanelor suferinde sunt foarte mari (30). În final, este acum clar că estimările asupra prevalenţei acestei boli ne arată că numărul bolnavilor diagnosticaţi cu apnee obstructivă de somn este chiar mai mic decât s-a crezut, fiind vorba de fapt de alte tulburări respiratorii în timpul somnului (eforturi respiratorii care determină treziri) care ar putea avea semnificaţie clinică. Nu sunt date încă în ceea ce priveşte supravieţuirea pacienţilor cu tulburări respiratorii în timpul somnului şi asocierea apneei obstructive cu alte boli.

1.3. Noţiuni de epidemiologie a apneei de somn de tip obstructiv

(31)Este de remarcat că în ciuda tuturor progreselor pe care medicina le-a

făcut în privinţa diagnosticului apneei obstructive de somn în ultimele două decenii, o mare majoritate a cazurilor (70%-80%) rămân nediagnosticate. Cunoaşterea factorilor de risc pentru apnee de somn de tip obstructiv este foarte importantă pentru a ne îndrepta atenţia către acei pacienţi care au un risc major în a dezvolta boala şi a lua măsurile necesare.

15

Factori de risc:

a) Vârsta

Odată cu avansarea în vârstă, dificultăţile în ceea ce priveşte somnul sunt din ce în ce mai mult raportate de pacienţi şi sunt reprezentate cel mai frecvent de dificultăţi de adormire, o creştere a numărului şi duratei trezirilor, şi timpul total de somn în timpul nopţii. Din punct de vedere epidemiologic statisticile relevă că mai mult de 50% dintre adulţi cu vârsta peste 65 ani prezintă o tulburare respiratorie în timpul somnului. Mai mult chiar, una din caracteristicile principale ale somnului odată cu înaintarea în vârstă este o variabilitate semnificativă a parametrilor obiectivi ai somnului. Într-unul din studiile recente, Ancoli-Israel şi colab. au raportat că 70% dintre bărbaţi şi 56% dintre femeile cu vârste cuprinse între 65 şi 99 ani aveau apnee de somn de tip obstructiv cu un indice de apnee/hipopnee mai mic de 10 pe oră. Studii ulterioare pe câteva cohorte confirmă prevalenţa înaltă a tulburărilor respiratorii la pacienţii vârstnici. În 2 ţări din Pennsylvania, apneea obstructivă de somn a prezentat o prevalenţă care a crescut progresiv odată cu înaintarea în vârstă (32).

La bărbaţi apneea obstructivă de somn (AHI≥10 evenimente/h) a fost prezentă în 32%, 11,3% şi 18,1% între 20 şi 44 ani, 45 şi 64 ani şi grupul de vârstă 61-100 ani respectiv. Folosind un grup de indivizi de vârstă tânără ca şi grup de referinţă, media indicelui de apnee/hipopnee a fost mai mare sau egală cu 10 evenimente/oră pentru grupul cu vârsta cuprinsă între 65-100 ani cu un indice egal cu 6,6% (33).

Întrebarea dacă apneea obstructivă de somn a bătrânului reprezintă o entitate clinică distinctă faţă de cea observată la adulţii de vârstă mijlocie rămâne un subiect controversat. Indubitabil, date longitudinale din loturi populaţionale reprezentative formate din adulţi vârstnici cu un control adecvat au arătat că sunt necesare investigaţii ample ale apneei de somn la aceşti indivizi deoarece riscurile la care sunt expuşi aceştia sunt mari.

b) Obezitatea

În ultimii 10-15 ani s-a observat o creştere dramatică a numărului de persoane obeze şi supraponderale în USA. Excesul ponderal este o descoperire clinică obişnuită şi este prezentă la 60% din pacienţii care sunt

16

evaluaţi pentru o tulburare a somnului. Studiile epidemiologice din întreaga lume au identificat obezitatea ca fiind un factor de risc major pentru apariţia apneei obstructive de somn. Studiile efectuate au mai arătat că pierderea ponderală cu ajutorul dietei sau chirurgical determină reducerea severităţii apneei obstructive de somn iar pentru unii pacienţi poate avea efect curativ (34).

c) Sexul

Se cunoaşte de multă vreme că bărbaţii sunt mai vulnerabili decât femeile la dezvoltarea apneei de somn de tip obstructiv. Studiile clinice au arătat că la pacienţii care s-au adresat pentru o evaluare clinică, procentul bărbaţilor comparativ cu cel al femeilor a fost de 5 cu un raport de 8:1. Studiile epidemiologice au confirmat o prevalenţă înaltă a apneei obstructive de somn la bărbaţi dar cu un raport mai scăzut 2 la 3:1 (35).

Referitor la prevalenţă, caracteristicile polisomnografice ale pattern-urilor somnului şi respiraţiei diferă de asemenea între femei şi bărbaţi. Femeile au tendinţa de a prezenta un indice de apnee/hipopnee similar în somnul REM. Mai mult chiar, evenimentele respiratorii la femei au o durată mai scurtă şi sunt asociate cu o desaturare mai redusă a oxihemoglobinei decât la bărbat. Predispoziţia bărbaţilor la tulburări respiratorii ar putea fi atribuită diferenţelor anatomice dintre sexe, proprietăţilor funcţionale ale căilor aeriene superioare precum şi răspunsului ventilator la trezirile din somn. Influenţele hormonale au de asemenea un rol important în patogeneza apneei obstructive de somn, boala având o prevalenţă mai înaltă la femeile în postmenopauză faţă de cele aflate la premenopauză (36, 37).

d) Rasa

Până nu demult, cele mai multe studii populaţionale despre prevalenţa apneei de somn erau focusate pe caracterizarea prevalenţei bolii în America de Nord, Europa sau Australia. Odată cu stabilirea cu certitudine că apneea obstructivă de somn poate conduce la serioase complicaţii, mai multe studii au încercat să caracterizeze boala şi în ţări ca în India, China şi Coreea. Aceste studii arată că prevalenţa apneei obstructive de somn la asiatici este comparabilă cu cea observată în America de Nord şi Europa. O observaţie interesantă şi neaşteptată a fost aceea că deşi populaţia asiatică este mai puţin obeză decât cea albă, prevalenţa bolii în Est nu este mai scăzută decât în

17

Vest. Mai mult, la aceeaşi vârstă, sex şi indice de masă corporală, asiaticii prezentau o severitate mai mare a bolii comparativ cu albii.

Diferenţele în ceea ce priveşte caracteristicile craniofaciale între asiatici şi albi au fost demonstrate şi considerate ca factori etiologici pentru creşterea riscului şi a gradului de severitate a apneei obstructive de somn la asiatici în ciuda unor grade mai mici de obezitate (22, 28).

Pentru populaţia Afro-Americană, prevalenţa bolii la adulţii de vârstă medie este comparabilă cu cea a celorlalte grupuri rasiale.

e) Anatomia craniofacială

Factorii care ţin de ţesutul moale şi cel dur pot altera proprietăţile mecanice ale căilor aeriene superioare şi pot creşte colapsibilitatea în timpul somnului. Analizele cefalometrice statice care utilizează radiografia, tomografia computerizată şi imaginile de rezonanţă magnetică nucleară au relevat un număr de diferenţe structurale la nivelul ţesutului moale şi al scheletului între indivizii cu şi fără apnee obstructivă de somn în timpul stării de veghe. Caracteristici ca retrognaţia, hipertrofia tonsilară, limba mare sau o mărire a palatului moale, poziţionarea inferioară a osului hioid, retropoziţia maxilară şi mandibulară şi scăderea spaţiului aerian posterior poate determina îngustarea căilor aeriene superioare ceea ce va determina apariţia apneilor şi hipopneilor. Chiar şi în absenţa evidenţelor clinice ale anormalităţilor craniofaciale, diferenţele subtile dintre dimensiunile maxilarului sau mandibulei ar putea creşte vulnerabilitatea căilor aeriene superioare şi ar putea determina apariţia apneei obstructive de somn (38).

f) Predispoziţia familială şi genetică

Agregarea familială a apneei obstructive de somn a fost pentru prima dată recunoscută în anul 1970 de Strohl şi colab. într-o familie cu mai mulţi membri afectaţi. S-a constatat că rudele de gradul unu al celor cu apnee obstructivă de somn prezintă un risc mai ridicat comparativ cu cei care nu prezintă această boală în familie. Susceptibilitatea familială la apnee obstructivă de somn creşte direct proporţional cu numărul membrilor din familie afectaţi (39). Studiile efectuate în Centrul Somnului din Cleveland arată că, independent de indicele de masă corporală, la o variaţie mai mare de 35% a indicelui de apnee/hipopnee, boala ar putea fi atribuită factorilor genetici cu posibile diferenţe rasiale.

18

Anormalităţile craniofaciale incluzând retropoziţia maxilarului şi mandibulei şi un palat moale mare pot compromite patenţa căilor aeriene superioare şi există o tendinţă la agregarea familială. Determinanţii genetici ai obezităţii şi distribuţiei regionale a ţesutului adipos sunt de asemenea relevante şi sunt implicaţi în patogenia acestei boli. Cu toate că bazele genetice ale apneei de somn de tip obstructiv necesită a fi mai bine definite, date sigure la acest moment sugerează că întrebările despre istoricul familial poate cu certitudine să identifice acele elemente care au rămas nediagnosticate (27).

g) Fumatul şi comnsumul de alcool

Fumatul de ţigarete şi consumul de alcool au fost consideraţi posibili factori de risc pentru apariţia apneei de somn de tip obstructiv. Investigaţiile epidemiologice arată că fumatul curent este asociat cu o prevalenţă crescută a sforăitului şi apneei de somn de tip obstructiv (40). Chiar şi expunerea la fumul de ţigară a fost legată de sforăitul habitual. Deoarece foştii fumători nu manifestă un risc crescut pentru a dezvolta apneea obstructivă de somn, inflamaţia căilor aeriene superioare şi inhalarea de fum de ţigară ar putea altera proprietăţile mecanice şi neurale ale căilor aeriene superioare şi ar putea creşte colapsibilitatea lor în timpul somnului.

Ingestia de alcool înainte de culcare ar putea determina creşterea colapsibilităţii căilor aeriene superioare şi ar putea precipita apneile şi hipopneile obstructive în timpul somnului. Mecanismul prin care alcoolul induce sau agravează colapsul faringian nu este bine cunoscut. Studiile experimentale pe animale şi oameni au arătat că alcoolul reduce output-ul motor respirator la nivelul căilor aeriene superioare rezultând o hipotonie la nivelul muşchilor orofaringieni (41, 42).

h) Comorbidităţi medicale

Apneea obstructivă de somn este implicată în etiologia unor afecţiuni cardiovasculare incluzând hipertensiunea, boala arterelor coronare, insuficienţa cardiacă congestivă şi atacul ischemic cerebral (43-45). Studiile au încercat să explice dacă apneea de somn reprezintă un factor de risc cardiovascular independent implicat în apariţia acestor afecţiuni. Cu ajutorul unor studii epidemiologice ample şi utilizând trialuri clinice bine controlate sunt date sugestive acum care subliniază contribuţia importantă pe care

19

apneea obstructivă de somn o are în apariţia afecţiunilor cardiovasculare cea mai importantă fiind hipertensiunea arterială.

Studii de cohortă efectuate în Wisconsin au arătat că apneea de somn este în mod independent asociată cu prevalenţa diabetului zaharat (46). În acest studiu, apneea obstructivă de somn era adesea asociată cu comele diabetice, dar asocierea nu este statistic semnificativă după ajustările indexului de masă corporală şi a circumferinţei taliei. Chiar dacă apneea obstructivă de somn nu a fost descrisă ca o cauză clară de apariţie a diabetului zaharat, prevalenţa înaltă a diabetului zaharat în asociere cu apneea obstructivă de somn nu poate fi neglijată. Identificarea apneei obstructive de somn şi introducerea rapidă a tratamentului adecvat va determina controlul mult mai eficient al nivelului glicemiei (47).

În mod similar, pacienţii cu alte comorbidităţi cum ar fi boala arterelor coronare ar putea observa beneficiile directe şi indirecte care derivă din identificarea şi tratamentul rapid al acestei boli încă insuficient diagnosticată. În prezenţa unor afecţiuni medicale precum hipertensiunea necontrolată, boala arterelor coronare, insuficienţa cardiacă congestivă şi diabetul zaharat, apneea obstructivă de somn nediagnosticată ar putea fi considerată o posibilă problemă concomitentă (48-50).

i) Alţi factori de risc

Există multe alte condiţii care au fost asociate cu o creştere a prevalenţei apneei obstructive de somn. Aceste condiţii includ sindromul ovarului polichistic, hipertiroidismul şi sarcina (51, 52). Prevalenţa sindromului ovarelor polichistice printre femeile aflate la vârstă reproductivă este cuprinsă între 5 şi 12%. Deşi limitate la un număr mic de pacienţi, un număr de studii au arătat o prevalenţă înaltă (60~70%) a apneei obstructive de somn la femeile cu sindromul ovarelor polichistice (53).

Studiile efectuate până la acest moment sugerează că apneea obstructivă de somn ar fi mai prevalentă la pacienţii cu hipotiroidism. Fiecare depozit de mucoproteine de la nivelul căilor aeriene superioare determină o mărire a volumului limbii, a ţesutului faringian şi mucoasei laringiene care va determina creşterea colapsibilităţii căilor aeriene superioare în timpul somnului.

Sarcina este de asemenea asociată cu o prevalenţă înaltă a sforăitului, în special în trimestrul al treilea. Chiar dacă anumite modificări fiziologice

20

caracteristice sarcinii (nivelele înalte de progesteron, scăderea timpului de somn în poziţia supin) ar proteja împotriva apneei obstructive de somn, creşterea greutăţii determinată de gestaţie, scăderea diametrului lumenului faringian şi alterările în fiziologia pulmonului cresc tendinţa spre apariţia tulburărilor respiratorii (54). Apneea obstructivă în timpul somnului ar putea conduce la o scădere a scorului Apgar şi naşterea prematură. Astfel, identificarea timpurie a acestei boli în timpul sarcinii va preveni apariţia acestor probleme importante.

1.4. Fiziopatologia apneei de somn de tip obstructiv

Mecanismele fiziopatologice implicate în sindromul de apnee de tip obstructiv sunt complexe şi nu suficient studiate. Îngustarea sau colapsul căilor aeriene superioare apare obişnuit în orofaringe între coanele nazale şi epiglotă, (zonă lipsită de suport rigid). Potenţialul acestui segment vulnerabil este dependent de acţiunea muşchilor dilatatori ai faringelui şi abductori care sunt normal activaţi ritmic în timpul fiecărei inspiraţii. Colapsul căilor aeriene superioare apare dacă presiunea negativă din căile aeriene superioare generată de pompa muşchilor inspiratori depăşeşete forţa de dilataţie a acestor muşchi (55).

Factorii predispozanţi ai apneei de somn de tip obstructiv

Factorii predispozanţi ai SAOS de tip obstructiv sunt factori specifici care afectează potenţialul căilor aeriene.

a) Reducerea calibrului căilor aeriene superioare determină creşterea rezistenţei la acest nivel cu generarea unei presiuni faringiene negative în timpul inspirului şi creşterea riscului de ocluzie a căilor aeriene superioare în timpul somnului. Îngustarea poate apare în orice punct al căilor aeriene superioare incluzând nasul, care la indivizii normali este prima cale de respiraţie în timpul somnului (56). Fluxul aerian la nivelul nasului răspunzător de aproximativ jumătate din rezistenţa totală a căilor aeriene are efect stimulant asupra respiraţiei şi a capacităţii de a sesiza atât presiunea cât şi fluxul aerian la nivelul căilor aeriene superioare putând fi un important factor de menţinere a ritmului respirator în timpul somnului.

Rezistenţa la nivelul nasului este în general ridicată la pacienţii cu sindrom de apnee de tip obstructiv fiind redusă de utilizarea de decongestionante nazale. Ocluzia nazală la subiecţii normali conduce la

21

creşterea numărului de episoade de apnee, treziri şi creşterea indicelui de apnee/hipopnee ceea ce se corelează cu prezenţa episoadelor de rinite alergice sezoniere simptomatice sau a deviaţiilor de sept. Pacienţii cu sindrom de apnee de tip obstructiv pot avea inflamaţie nazală în absenţa simptomelor, ca o consecinţă a apneilor repetitive şi aceasta poate pe viitor să compromită căile aeriene superioare. Există de asemenea anormalităţi anatomice asociate cu îngustarea căilor aeriene superioare care predispun la sindrom de apnee de somn de tip obstructiv.

Unele anomalii sunt diagnosticate mai frecvent în copilărie, în special amigdalitele şi adenoiditele. Alte condiţii includ ocluzia retrogradă, micrognaţia şi disostozele craniofaciale. Anormalităţile mandibulare sunt în mod particular asociate cu sindromul de apnee de tip obstructiv cum ar fi mandibula mică sau retropoziţionată, situată la baza limbii care închide peretele faringian posterior şi interferă cu eficienţa muşchiului genioglos în menţinerea limbii în afara faringelui îngustat (57).

Infiltrarea muşchilor căilor aeriene superioare şi a ţesutului moale poate afecta funcţionarea musculaturii şi poate reduce lumenul căilor aeriene superioare ca în mixedem, acromegalie, afectarea căilor aeriene superioare prin proces neoplazic şi mucopolizaharidoze, toate acestea fiind asociate cu predispoziţia spre sindromul de apnee de tip obstructiv .

Au fost raportate cazuri determinate de obstrucţia laringiană de diferite cauze. Corecţia chirurgicală şi alte tratamente aplicate pot determina total sau parţial, rezoluţia sindromului de apnee de tip obstructiv .Cei mai mulţi pacienţi adulţi cu sindrom de apnee de tip obstructiv nu au totuşi modificări obstructive la nivelul ţesuturilor moi ale căilor aeriene superioare.

b) Suprafaţa faringelui îngustat – pe secţiune, este anormal de mică la pacienţii obezi cu sindrom de apnee de tip obstructiv şi variază considerabil cu schimbările volumului pulmonar (58). Creşterea inflaţiei pulmonare şi creşterea frecvenţei respiratorii la volume scăzute pot împreună să determine o reducere a rezistenţei în căile aeriene superioare. Când presiunea colapsabilă a căilor aeriene superioare nu este rigidă, dimensiunile ei vor varia în funcţie de poziţie, momentul ciclului respirator şi factorii de conştientizare. Prin urmare, măsurarea cu acurateţe a calibrului căilor aeriene superioare se va face cu dificultate. Totuşi, acceptând aceste limite este încă posibil să obţinem un număr mare de informaţi prin tehnici imagistice (59, 60).

22

c) Forma căilor aeriene superioare (61, 62) – imaginile obţinute au sugerat că forma căilor aeriene superioare este mai importantă decât suprafaţa lor pe secţiune. S-a observat că secţiunea transversă a căilor aeriene superioare vizibilă pe imaginile RMN prezintă o formă eliptică cu axul lung orientat în planul circular la subiecţii normali, pe când la pacienţii cu apnee sau la sforăitori faringele este circular sau eliptic cu axul lung orientat în plan sagital. Această diferenţă de formă poate fi rezultatul unei reduceri a diametrului lateral împreună cu creşterea timpurie a dimensiunilor limbii şi implicit scăderea diametrului anteroposterior al faringelui.

În contrast, un studiu efectuat de Ryan şi Loree nu a găsit diferenţe în ceea ce priveşte forma căilor aeriene superioare la pacienţii cu sindrom de apnee de tip obstructiv comparativ cu grupul de control. Rezultatele studiilor utilizând videoendoscopia dinamică au demonstrat la subiectul sănătos că diametrul anteroposterior creşte iar cel lateral scade în timpul inspirului, fără modificări în aria de secţiune. La pacienţii cu sindrom de apnee de tip obstructiv, există o reducere a ambelor diametre mai mult al celui lateral, şi o scădere cu 50% a suprafeţei de secţiune.

d) Rezistenţa în căile aeriene superioare. Pacienţii cu sindrom de apnee de tip obstructiv au căile aeriene superioare mai mici decât subiecţii nonapneici, rezistenţa la fluxul aerian inspirator prin nazofaringe este înaltă chiar şi în stare de veghe comparativ cu grupul de control.

Debutul somnului conduce la o creştere a rezistenţei în căile aeriene superioare la subiecţii normali, creşterea este prezentă la nivelul tuturor căilor aeriene superioare pornind de la laringe, palat sau hipofaringe. De fapt creşterea rezistenţei în căile aeriene superioare, în ceea ce priveşte intensitatea sa, este rezultatul scăderii tonusului musculaturii netede de la acest nivel.

Sforăitorii nonobezi au o creştere semnificativă a rezistenţei în căile aeriene superioare în timpul somnului non REM faţă de grupul de control şi există o corelaţie semnificativă între rezistenţa nazofaringiană în stare de veghe şi indicele de apnee/hipopnee din timpul somnului (63, 64).

e) Complianţa căilor aeriene superioare şi colapsibilitatea (65). Dimensiunile căilor aeriene superioare şi rezistenţa acestora vor fi determinate de asemenea de colapsibilitate care poate varia semnificativ chiar şi la subiecţii normali în timpul somnului fiind implicaţi ambii factori anatomici care duc la alterarea controlului ventilator în timpul somnului.

23

Complianţa faringelui la sforăitorii cu sindrom de apnee de tip obstructiv este crescută comparativ cu sforăitorii non apneici iar pacienţii cu sindrom de apnee de tip obstructiv au o colapsibilitate mai mare a căilor aeriene superioare în timpul trezirii decât subiecţii din grupul de control. Creşterea complianţei faringiene în mod particular a pereţilor laterali ai faringelui, pare a fi mai importantă în dezvoltarea sindromului de apnee de tip obstructiv decât aria de secţiune a faringelui.

f) Activitatea muşchilor dilatatori ai căilor aerinene superioare. Rolul muşchilor dilatatori ai căilor aerinene superioare în creşterea sau scăderea colapsului faringian în timpul inspirului este sugerată de prezenţa activităţii electromiografice la aceşti muşchi în concordanţă cu respiraţia. Funcţionarea efectivă a acestor muşchi este în general considerată a fi importantă în activitatea musculaturii de la nivelul căilor aeriene superioare, deşi nu în totalitate.

Activitatea muşchilor dilatatori ai căilor aerinene superioare este modulată de stimuli chimici, nervul vag, modificări în presiunea din căile aeriene superioare şi activitatea baroreceptorilor. Respiraţia prin căile aeriene superioare îngustate generează o presiune crescută şi deci o forţă mai mare de colaps, iar musculatura faringiană dilatatoare trebuie să se opună suficient pentru a preveni colapsul căilor aeriene superioare (66).

Răspunsul nesemnificativ al căilor aeriene superioare sau lipsa de coordonarea a activităţii diafragmului cu cea a căilor aeriene superioare, a fost considerată ca fiind factor predispozant pentru sindromul de apnee de tip obstructiv.

Un număr de muşchi ai căilor aeriene superioarea a fost studiat şi grupaţi anatomic, la fel ca în exemplele următoare:

Nasul (67). În timpul inspirului aripile nasului se dilată şi gradul de preactivare a electromiogramei muşchilor aripilor nasului faţă de electromiografia diafragmului poate fi utilizată ca index ventilator la nivelul căilor aeriene superioare. În timpul somnului non REM, preactivarea aripilor nazale creşte de la începutul până la sfârşitul apneei, dilatarea aripilor nasului amplificându-se odată cu durata apneei. Această creştere a preactivării este de asemenea observată şi la alţi muşchi ai căilor aeriene superioare.

24

Limba. Muşchiul genioglos este un muşchi faringian dilatator major, care acţionează prin tracţionarea limbii înainte şi opunându-se colapsului faringian datorat presiunii negative inspiratorii (68). Acest fapt a fost demonstrat de activitatea slabă observată pe EMG muşchiului genioglos faţă de activitatea electromiografică a muşchiului diafragm în timpul inspirului. Ambele faze – atât cea inspiratorie cât şi cea expiratorie, se caracterizează prin creşterea activităţii muşchiului genioglos la trecerea de la poziţia verticală la poziţia orizontală. Activitatea fazică inspiratorie a muşchiului genioglos scade în somn la subiectul normal şi aproape încetează în timpul somnului REM. O creştere semnificativă a acestei activităţi apare la trecerea din starea de veghe la somnul NREM şi între apnei la pacienţii cu sindrom de apnee de tip obstructiv şi la subiecţii obezi vârstnici.

Activitatea muşchiului genioglos la subiecţii cu sindrom de apnee de tip obstructiv ar putea reprezenta un mecanism protectiv care apare atunci când potenţialul căilor aeriene este compromis, fapt sugerat de axul lung al căilor aeriene superioare orientat anteroposterior. Orice factor care interferă cu creşterea activităţii muşchiului genioglos, cum ar fi debutul fazei REM a somnului sau periodicitatea activităţii centrale poate predispune la colapsul căilor aeriene superioare. Într-adevăr activitatea EMG a muşchiului genioglos este redusă sau abolită la debutul apneei şi crescută la terminarea obstrucţiei.

În plus la trezire pacienţii cu sindrom de apnee de tip obstructiv prezintă o scădere marcată a activităţii electromiografice a muşchiului genioglos ca urmare a hipoxiei susţinute la care sunt supuşi spre deosebire de subiecţii normali unde este relativ bine menţinută. Această diferenţă ar putea rezulta din fragmentarea somnului sau ar putea fi un factor primar în patogeneza sindromului de apnee de tip obstructiv.

Osul hioid. Muşchii care determină mişcarea înainte a osului hioid (geniohioid, sternohioid, tirohioid) au rolul de a lărgi şi apoi de a menţine calea faringiană. Volumul faringian se modifică în relaţie inversă cu lungimea muşchilor care determină mişcarea înainte a osului hioid iar aceasta apare la adoptarea poziţiei orizontale. Aceşti muşchi prezintă o activitate inspiratorie fazică şi o activitate mecanică mai înaltă odată cu apariţia unei hipercapnii semnificative. Ambii muşchi ai osului hioid au o activitate prelungită şi crescută după ocluzie şi la sfârşitul expirului. Tonusul

25

acestor muşchi este prăbuşit în toate stadiile somnului cu o corelaţie negativă cu rezistenţa din căile aeriene superioare. (69, 70).

Palatul moale (71). Reducerea activităţii muşchiului tensor palatin care retractă palatul moale din peretele faringian posterior în timpul respiraţiei nazale, poate de asemenea juca un rol important în menţinerea activităţii căilor aeriene superioare. Ambele activităţi tonice şi fazice ale muşchiului tensor palatin scad în timpul somnului şi se corelează cu creşterea rezistenţei căilor aeriene superioare. Alţi muşchi velofaringieni au de asemenea un rol important în modularea activităţii căilor aeriene superioare în timpul somnului.

Anormalităţile structurale ale căilor aeriene superioare pot determina tulburări ale activităţii mecanice ale acestor muşchi cum ar fi reducerea activităţii muşchiului genioglos în retro şi micrognaţie. Gradul îngustării căilor aeriene superioare poate deci să depăşească capacitatea muşchilor dilatatori de a compensa reducerea calibrului acestora cu o prăbuşire a activităţii electromiografice odată cu debutul somnului. În plus muşchii căilor aeriene superioare pot prezenta modificări structurale ca o consecinţă a apneilor recurente (72). S-a demonstrat că muşchii dilatatori ai căilor aeriene superioare având caracteristici metabolice şi fiziologice comune prezintă diferenţe semnificative faţă de subiecţii din grupul de control. Aceste modificări apar ca o consecinţă directă a contracţiilor periodice ale muşchiului dilatator al faringelui la terminarea apneilor. În plus, pot apare şi modificări musculare, cu afectarea fibrelor şi formarea de ţesut fibros. Aceste modificări miopatice pot rezulta dintr-un anumit grad de disfuncţie a muşchiului dilatator al faringelui ce apare în sindromul de apnee de tip obstructiv (73).

26

1.5. Elemenete implicate în fiziopatologia apneei de somn de tip

obstructiv (74)

- volumul căilor aeriene superioare- colapsibilitatea faringelui

o dimensiunile căilor aeriene superioare

o forma căilor aeriene superioare

o proprietăţi elastice, forţele de tensiune superficială

o ţesuturile perifaringiene

o activitatea musculaturii căilor aeriene superioare

o creşterea - în anumite cazuri, a activităţii muşchilor dilatatori ai

căilor aeriene superioare în timpul stării de vegheo reducerea activităţii muşchilor dilatatori ai căilor aeriene

superioare datorită pierderii stimulilor de trezire care precipită colapsul faringian

o alterarea chimiosensibilităţii şi pierderea reflexului protectiv al

căilor aeriene superioare - activitatea musculaturii căilor aeriene superioare - instabilitatea controlului respiraţiei- alterarea chimiosensibilităţii- pierderea reflexului protector al căilor aeriene superioare- morfologia craniofacială în SAOS:

o scurtarea părţii anterioare a structurii faciale

o verticalizarea mandibulei

o reducerea spaţiului retromandibular sau biretromaxilar

- pierderea reflexelor faringiene protective ca urmare a:o leziunilor nervoase

o afectării sensibilităţii

o asocierii dintre bolile neurologice şi sindromul de apnee în somn

de tip obstructiv - inflamaţia de la nivelul căilor aeriene superioare produsă de:

o vibraţii

o traumatisme produse de sforăit

Sforăitul este un simptom prezent la majoritatea subiecţilor cu apnee de somn, acesta fiind un important punct de plecare în studierea

27

mecanismelor implicate în apneea de somn. Sforăitul este un exemplu de „flutter valve” cu multe exemple asemănătoare în alte sisteme fizice. Elementele căilor aeriene vibrează sub forţa presiunii negative din timpul inspirului, structura cel mai mult implicată în vibraţie fiind palatul moale. Palatul moale se mişcă sub acţiunea presiunii de sucţiune laterală de la nivelul căilor aeriene iar flutter-ul palatului moale se produce vizavi de calea aeriană şi are ca rezultat generarea unor oscilaţii ale presiunii care se transmit în ambele direcţii de-a lungul căilor aeriene (75). Limitarea fluxului respirator este o condiţie esenţială pentru producerea sforăitului; cu toate acestea limitarea fluxului respirator apare adesea în timpul somnului fără zgomot. S-a arătat că odată ce aria de secţiune devine critică şi s-a descoperit limitarea fluxului aerian, pereţii tubului încep să se balanseze.

Sunt factorii mecanici singurii suficienţi pentru producerea apneei de somn?

Indivizii normali expuşi unei presiuni nazale subatmosferice prezintă apnei şi hipopnei recurente şi tulburări ale somnului. Este indubitabil că obstrucţia căilor aeriene superioare este o condiţie necesară şi suficientă pentru producerea apneei de somn.

Se pune întrebarea dacă, în apneea obstructivă de somn, este alterat controlul chimic:

- cele mai multe studii sunt dificil de interpretat- apneea obstructivă de somn determină răspunsuri ventilatorii hipoxice

şi hipercapnice care sunt reversibile la 4-6 săptămâni de tratament cu CPAP (Han et. al , Chest 2001;119; 1814-9)

- controlul chimic poate fi alterat în apneea obstructivă de somn ca o consecinţă astfel: hipoxemia poate altera câţiva factori precum sistemul opioid endogen, sistemul serotoninergic, TNF şi nivelele de adenozinăCând controlul chimic este alterat în apneea obstructivă de somn,

chimiosensibilitatea periferică şi răspunsul ventilator hipercapnic sunt intensificate de dopamina selectivă a receptorului D2 antagonist (domperidona). Mecanismele dopaminergice ar putea fi afectate de hipoxia nocturnă, astfel conducând la reducerea chimiosensibilităţii. (Osanai et. all. En. Resp. J., 1999, 13: 418-423)

În general chimiosensibilitatea pare a fi chiar normală sau crescută. La acest moment se crede că ar juca un rol în activarea simpaticului

28

conducând la o creştere a rezistenţei vasculare periferice. Potenţarea globală a sistemului limbic autonom şi a celui ventilator este produsă de răspunsul periferic chemoreflex din apneea obstructivă de somn. (Narkiewicz et. all, Circulation 1999, 99:1183-1189)

Există o instabilitate în controlul ventilator în SAOS? Studiile în acest sens au condus la 2 concluzii : - instabilitatea în controlul clinic ar putea rezulta dintr-un dezechilibru

dinamic dintre pompa ventilatorie şi activitatea muşchilor dilatatori ai căilor aeriene superioare

- stabilitatea sistemului de control este afectată de mai mulţi factori cum ar fi :

o răspunsurile ventilatorii diminuate

o efectele somnului

o dinamica schimburilor gazoase

o tulburări circulatorii

o feedback chemoreflex . (Khoo A., JRCCM., 2001, 163:1044-

1045)Scăderea controlului ventilator şi a stabilităţii sale nu înseamnă că

SAOS s-a dezvoltat datorită instabilităţii sistemului de control al ventilaţiei. Ar putea fi o consecinţă a bolii. (Khoo A., JRCCM., 2001)

Mecanismele apneei de tip obstructiv

Patenţa căilor aeriene superioare este dependentă de echilibrul dintre tendinţa de colaps indusă de presiunea subatmosferică intraluminală din timpul inspirului pe de o parte şi activitatea muşchilor dilatatori ai căilor aeriene superioare pe de altă parte (76).

29

CAPITOLUL 2. DIAGNOSTICUL POZITIV AL APNEEI DE SOMN

DE TIP OBSTRUCTIV

2.1. Spectrul clinic al apneei de somn de tip obstructiv (77-79)

American Academy of Sleep Medicine împreună cu American Thoracic Society şi ERS au propus o definiţie standardizată a SAOS: somnolenţa excesivă diurnă, neexplicată de alţi factori, două sau mai multe simptome (sforăit puternic, „gasping” în timpul somnului, microtreziri nocturne recurente, somn neodihnitor, oboseală diurnă, lipsa de concentrare şi o monitorizare nocturnă care demonstrează prezenţa a cel puţin 5 apnei plus hipopnei sau microtreziri legate de efortul respirator per oră de somn). Definiţia aceasta este incompletă pentru că nu face o ajustare a mai multor elemente frecvent întâlnite în practică, de exemplu vârsta.

Simptomele generale încep insidios şi sunt adesea prezente cu ani de zile înainte ca pacientul să se prezinte pentru o evaluare.

a) Simptome acompaniante:

- sforăit puternic şi neregulat (94-99%), depăşind adesea 65dB, întrerupt de pauze (apnei sau hipopnei) şi care se continuă cu o reluare „explozivă” a acestuia; este persistent în toate poziţiile, creşte în poziţia „suspin”;

- somnolenţa diurnă excesivă; severitatea este dată de durata apneilor, de hipoxemie, hipercapnie şi de nivelurile diferite de activare corticală;

- tulburări, fragmentări ale somnului prin frecvente microtreziri, însoţite de repetate schimbări ale poziţiei corpului în pat, nelinişte motorie nocturnă, mişcări ale membrelor şi vorbit; microtrezirile sunt atât de scurte încât pacientul adesea nu le remarcă şi descrie somnul ca fiind corespunzător;

- oboseala, astenia diurnă (72-86%)

b) Simptome frecvente

- somnul neliniştit, neodihnitor (92-97%) (relatat de partenerul de pat), cu mişcări ale corpului în pat însoţite de mormăit, vorbit în timpul somnului, transpiraţii profuze;

- deficienţe cognitive; - diminuarea capacităţii de muncă;

30

- modificări de personalitate (28-51%), de funcţie cognitivă (ultima responsabilă de conflicte familiale, accidente profesionale şi de maşină) (80);

- înclinaţii spre sindroame depresive, iritabilitate; - cefalee matinală (24-39%) (pulsatilă –determinată de modificările de

stadii ale somnului, hipoxie, mişcările cefei, creşterea presiunii intracraniene sau sistemice) care dispare mai târziu în cursul zilei;

- dificultăţi de concentrare; - deficienţe intelectuale, tulburări de memorie, episoade confuze şi

comportament automat (49-83%); - prelungirea perioadei de absenţă a respiraţiei >20 secunde după „arousal”

este însoţită de atacuri psihogene de panică cu senzaţie de sufocare; la copii apare somnambulismul, „teroarea nopţii”;

c) Simptome facultative

- intoleranţa la alcool; - scăderea libidoului; impotenţa (31-74%) (scăderea nivelurilor de

testosteron); - creşterea în greutate; poliuria nocturnă (3-30%) (eliminarea crescută de

săruri, creşterea eliberării de peptid-atrial natriuretic şi a producerii de urină, scăderea activităţii sistemului renină-angiotensină-aldosteron, toate consecinţe ale „pseudo-hipervolemiei centrale”, modificări hemodinamice induse de eforturile respiratorii crescute;

- enurezis nocturn; - mişcări anormale oculare; - reflux gastroesofagian; - vertij matinal (2-9%); - dismenoree sau amenoree.

d) Simptome cardinale

- somnolenţa diurnă, îmbracă diferite forme, de la adormirea în situaţii inedite (citind, conducând monoton, privind la TV, până la adormirea în timpul activităţilor, compromiţând viaţa de familie, profesională şi socială);

- sforăitul

31

e) Alte simptome frecvent întâlnite (80, 81)

- fatigabilitatea diurnă;- oboseala;- modificări ale personalităţii, tulburări de memorie şi concentrare.

Cei mai mulţi pacienţi care nu acuză somnolenţă diurnă excesivă acuză fatigabilitate, lipsă de energie şi o stare de oboseală în timpul zilei. Într-un studiu pe 190 pacienţi cu SAOS, 62% au raportat o lipsă de energie, 57% fatigabilitate, iar 61% oboseală, 47% somnolenţă. Când au fost întrebaţi care a fost cel mai important simptom, 40% dintre ei au răspuns lipsa de energie comparativ cu 22% care au afirmat somnolenţă.

f) Examenul fizic (82, 83)

Examenul fizic este în general normal în afară de prezenţa obezităţii (definită ca un BMI >30Kg/m²), o creştere a circumferinţei gâtului şi hipertensiune.

Pacienţii cu apnee obstructivă de somn mai pot asocia:- obezitate- creşterea circumferinţei gâtului (84 – 87):

o circumferinţă a gâtului mai mare de 43 cm la bărbaţi şi 37 cm la

femei a fost asociată cu o creştere a riscului de apnee obstructivă de somn.

o scorul Mallampati: acest scor este utilizat de câţiva ani pentru a

identifica pacienţii cu risc pentru intubaţie traheală. Clasificarea indică un scor cuprins între 1 şi 4 bazat pe trăsături anatomice ale căilor aeriene observate când un pacient deschide gura sau scoate limba. Un studiu efectuat în 2006 a arătat că pentru fiecare 1 unitate de creştere a scorului Mallampati, probabilitatea de a prezenta apnee obstructivă de somn creşte cu 2,5. În plus AHI creşte cu 5 evenimente pe oră de somn în funcţie de acest scor

o îngustarea căilor aeriene, care este un element predictor

independent al prezenţei apneei obstructive la bărbaţi dar nu şi la femei

o hipertrofie amigdaliană (3+ la 4+)

o retrognaţia sau micrognaţia

o grad mare de overjet

32

o arcuirea mare a palatului dur

o un examen al aparatului respirator poate depista o asociere cu

SAOS a unei bronhopneumopatii cronice obstructive (BPCO) în cadrul „overlap syndrom”.

o hipertensiunea este prezentă în timpul zilei la mai mult de 50%

dintre SAOS.o examenul căilor aeriene superioare poate fi relevant. Modificările

nazale sunt dezvăluite de tipul de respiraţie (pe gură); examenul profilului feţei, al dinţilor şi mandibulei arată gradul de retro/micrognaţie, iar examenul cavităţii bucale evidenţiază hipertrofia tonsilară, îngroşări ale uvulei şi hipertrofii de bază de limbă. Alterările de voce şi vorbire, incluzând o scădere a frecvenţei maxime şi a numărului de dizarmonii la pronunţarea „i” şi „e” pot semnala modificări anatomice ale geometriei căilor aeriene superioare sau a funcţiei determinând un flutter inspirator (88).

- hipertensiune - hipotiroidia: aceasta se asociază cu dezvoltarea apneei obstructive de

somn – cu toate acestea evidenţe recente indică faptul că prevalenţa hipotiroidiei la pacienţii cu apnee obstructivă de somn nu este mai ridicată decât în populaţia generală şi pacienţii cu apnee obstructivă de somn ar trebui verificaţi pentru un eventual hipotiroidism, exceptând femeile vârstnice.

- sindroamele neurologice cum ar fi sindromul postpoliomielitic, distrofiile musculare şi sindromul Shy-Drager.

- atacul cerebral: relaţia dintre apneea obstructivă de somn şi boală cerebrovasculară este în curs de evaluare. Incidenţa crescută indică faptul că prevalenţa apneei obstructive de somn este ridicată la pacienţii cu atacuri ischemice cerebrale. Cu toate acestea, dacă apneea obstructivă reprezintă un risc de atac cerebral sau atacul cerebral este un factor de risc pentru dezvoltarea apneei obstructive de somn rămâne neclar.

- acromegalia

33

g) Asocierile morbide şi relaţia de cauzalitate

Bolile cardiovasculare

- infarctul miocardic şi atacul ischemic cerebral - hipertensiunea arterială - insuficienţa cardiacă - aritmiile

Tulburările endocrine/metabolice

- diabetul zaharat:o sunt acum evidenţe clare legate de prevalenţa înaltă a apneei de

somn la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip II. Estimările preliminare plasează prevalenţa acestui tip de diabet printre pacienţii obezi ca fiind de aproximativ 50% (Brooks şi colab. 1992; Katsumata şi colab. 1991) (89-92).

o o întrebare importantă ar fi ce se întâmplă cu controlul diabetului

atunci când apneea este tratată. Date preliminarii sugerează că tratamentul efectiv al apneei de somn la pacienţii obezi va acţiona asupra insulinemiei nocturne cu scăderea rezistenţei la insulină (93). Un alt posibil motiv pentru această asociere este legat de dezvoltarea unei neuropatii autonome. Neuropatia autonomă este cunoscută ca fiind asociată cu apneea de somn, iar combinaţia dintre apneea de somn şi neuropatia autonomă este potenţial letală, subiecţii având un risc înalt de moarte subită, în special în timpul somnului.

- hipotiroidia:o studii numeroase au arătat că apneea de somn apare frecvent la

pacienţii cu hipotiroidism şi este foarte important să se ia în considerare acest diagnostic la orice pacient care prezintă SAOS (94).

o asocierile dintre acromegalie şi apnee de somn dar şi dintre

obezitatea centrală şi apneea de somn sunt de asemenea foarte bine descrise (95).

34

Bolile gastrointestinale

- refluxul gastroesofagian o pirozisul în timpul nopţii este obişnuit raportat ca simptom la pacienţii

cu apnee obstructivă de somn; acesta poate apare ca rezultat al unei presiuni intratoracice negative generată pentru a învinge căile aeriene superioare închise în timpul obstrucţiei. (96-98)

o există un grup mai mic de pacienţi, dar nu de ignorat, la care refluxul

ce apare în timpul nopţii acţionează ca un stimul chimic ce va produce apnee prin efectele sale laringiene aferente; aici diagnosticul poate fi dificil, dar în ultimă instanţă poate fi certificat prin ph-manometria efectuată în timpul nopţii şi mai sofisticat prin studii radioizotopice.

o stabilirea diagnosticului este esenţială pentru managementul clinic;

sunt foarte mulţi pacienţi la care simptomele refluxului au fost rezolvate complet odată cu controlul apneei obstructive de somn cu ajutorul CPAP (99, 100).

Boli respiratorii

- boli pulmonare obstructive:o în condiţiile în care incidenţa astmului bronşic este de aproximativ

7% în populaţia adultă, există o legătură considerabilă între astm şi apnee de somn în populaţia generală. În anul 1988 Chan şi colab au raportat un studiu efectuat pe un număr de 9 pacienţi la care crizele nocturne de astm bronşic erau foarte frecvente iar apneea obstructivă de somn a fost confirmată prin polisomnografie. Toţi parametrii urmăriţi pentru controlul astmului s-au îmbunătăţit odată cu introducerea CPAP.

o obstrucţia recurentă a căilor aeriene superioare şi sforăitul au

reprezentat un important trigger în producerea atacurilor nocturne de astm bronşic în câteva cazuri (101).

o în obstrucţia cronică a căilor respiratorii aeriene contribuţia

tulburărilor respiratorii din timpul somnului la întregul tablou clinic zilnic al bolii este foarte importantă. Coexistenţa acestora la acelaşi pacient poartă numele de „overlap syndrome”. Aceşti pacienţi prezintă zilnic hipercapnie şi hipoxie. Somnolenţa diurnă

35

este un simptom foarte puternic sugestiv de somn întrerupt şi apnee de somn în particular, aşa cum este neobişnuit la un pacient cu limitare a fluxului aerian dar fără alte boli.

o obezitatea este un factor coexistent recunoscut; totuşi adevărata

prevalenţă a apneei de somn în limitarea cronică a fluxului aerian nu este cunoscută. Separat de apneea de somn, pacienţii care prezintă o limitare cronică a fluxului aerian prezintă în mod obişnuit o hipoventilaţie importantă în timpul somnului REM, aceasta fiind ca rezultat al tulburărilor respiratorii din timpul somnului REM, alterări ale output-ului cardiac şi a raportului ventilaţie/perfuzie în REM, cu modificări ale capacităţii reziduale funcţionale observate în acest stadiu al somnului. Tulburările respiratorii din timpul somnului au o contribuţie de asemenea semnificativă la alte elemente caracteristice cum ar fi hipertensiunea pulmonară şi policitemia (102, 103).

Pareza de coardă vocală (82)

Pareza de coardă vocală este neobişnuită, dar poate reprezenta o cauză potenţial ameninţătoare de viaţă în apneea de somn. Pareza de coardă vocală este în general uşor de recunoscut când apare în starea de veghe, dar este ceva dificil de recunoscut şi în acelaşi timp diagnosticul poate fi întârziat când aceasta apare în timpul somnului. Ocazional stridorul apare în timpul somnului şi poate fi confundat cu sforăitul. Acesta apare documentat în sindromul Shy-Drager şi în atrofia olivopontocerebeloasă.

Cauzele care sunt responsabile de apariţia parezei de coardă vocală sunt: afectarea nervului laringean în timpul tiroidectomiei, secţiuni traumatice ale ambilor nervi recurenţi laringieni şi boala neuronului motor, şi disfuncţia idiopatică de coardă vocală. Studiul somnului la aceşti pacienţi a relevat stridor caracteristic asociat cu apneea obstructivă desaturarea O2

atingând valori cuprinse între 69 şi 91% şi retenţie de CO2 (TCO2 > 60mm Hg).

Bolile neurologice / neuromusculare / musculo-scheletice

În cadrul acestei afecţiuni tonusul muşchilor căilor aeriene superioare poate fi alterat, prin aceasta crescând solicitarea căilor aeriene superioare în timpul somnului. Forţa muşchilor respiratori poate să diminue (în particular

36

diafragmul) aceasta neputând fi observată în starea de veghe dar devine clară în timpul somnului în special în timpul somnului REM (104). Studiile au demonstrat că există pacienţi, în special de vârsta a treia, la care simptomele de somnolenţă diurnă sunt acompaniate de hipoventilaţie nocturnă şi apnee obstructivă la care examinarea fizică este normală. Situaţia este determinată de o patologie musculară primară care devine evidentă în primul rând la nivelul diafragmului. Scăderea tonusului şi diagnosticul clar devine aparent mult mai târziu.

Sunt 2 situaţii clinice particulare: - neuropatia autonomă (105)

o un element important al combinaţiei clinice dintre neuropatie şi

apneea de somn este modelul de apnee care apare într-un mod straniu şi imprevizibil. S-a găsit un caz izolat de apnee severă la un pacient cu neuropatie autonomă. Astfel, unul din motivele pentru care această combinaţie este letală se datorează unei insuficienţe a răspunsurilor de trezire şi în plus unui răspuns cardiovascular inadecvat la apnee care plasează subiectul la un mare risc de aritmie sau colaps cardiovascular.

- miastenia gravis (104)o tulburarea este caracterizată de episoade recurente de slăbiciune a

muşchilor voluntari ceea ce duce la fatigabilitate, indusă de interacţiunea transmisiei neuromusculare.

Boli ale ţesutului conjuctiv (83)

- lupus eritematos sistemic- artrita reumatoidă- sclerodermia - sindromul CREST.

Pacienţii cu boli ale ţesutului conjunctiv sunt trataţi în marea lor majoritate cu steroizi sistemici şi aceasta poate induce obezitate semnificativă şi edem, în mod particular în jurul feţei şi al gâtului. Mai mult chiar, miopatia proximală acompaniază în mod obişnuit aceste boli, ca o consecinţă directă a bolii în sine sau ca o complicaţie a tratamentului cu steroizi.

37

Este de asemenea posibil ca musculatura căilor aeriene să fie în mod similar afectată şi asociată cu scăderea tonusului musculaturii respiratorii. Mai specific, articulaţia temporomandibulară se poate distruge în poliartrita reumatoidă ceea ce poate duce la apariţia apneei obstructive de somn. La pacienţii cu lupus eritematos sistemic mononevritele nervilor frenici sunt frecvente. În sindromul CREST, refluxul gastroesofagian sever, poate cauza crize nocturne.

2.2. Screening-ul pacienţilor cu sindrom de apnee de somn de tip

obstructiv

La prima vizită a pacientului, diagnosticul este orientat de un chestionar anamnestic, de examenul ORL şi pulsoximetrie. În acelaşi timp la fiecare pacient se efectuează o examinare audiografică pentru a studia o posibilă corelaţie între sindromul de apnee de somn de tip obstructiv şi pierderea auzului. În cazul în care este dificil a identifica locul obstrucţiei, se va recurge la examinarea CT şi RMN. Pacienţilor alergici li se va efectua o introdermoreacţie (Prick test) şi o rinomanometrie pentru a evalua gradul obstrucţiei nazale (106).

La cea de a doua vizită, pe baza rezultatelor oximetriei se va efectua: - dacă rezultatul este negativ: o operaţie estetică pentru a diminua şi

uneori a elimina sforăitul - dacă rezultatul este pozitiv: polisomnografie care va pune diagnosticul

de certitudine. După ce se efectuează polisomnografia se va trece la cefalometrie

pentru a localiza cu exactitate o altă localizare posibilă a obstrucţiei sau modificării maxilofaciale. Rezultatele polisomnografice sunt discutate în timpul unei vizite viitoare când se va trece la o reevaluare obiectivă a situaţiei, se vor analiza rezultatele chestionarului şi al celorlalte investigaţii şi se va decide tipul de tratament ce urmează a fi efectuat.

a) Testul anamnestic

Chestionarul este primul test pe care sforăitorul îl completează într-un centru al somnului. Îl va completa la prima examinare medicală şi este utilizat ca un indiciu subiectiv în evaluarea pacientului. Prima pagină conţine date personale, greutatea şi înalţimea (cu calcularea BMI). Chestionarul constă din 54 de întrebări, împărţite în grupuri în funcţie de aspectele

38

urmărite şi de o scală de evaluare a somnolenţei diurne, scala Epworth (107) (EDS: excessive day time sleepines). Sforăitorul, preferabil cu colaborarea soţului sau soţiei, este stimulat să răspundă cu sinceritate. Se atribuie un anumit punctaj fiecărui grup de răspunsuri, care este capabil să selecteze acei pacienţi care necesită o examinare polisomnografică mai urgentă.

Cercetarea informativă începe cu o întrebare despre sforăit, treziri şi somnolenţă diurnă. Când cele mai multe întrebări au răspuns pozitiv, diagnosticul pozitiv de SAOS este foarte probabil sau ne oferă informaţii despre tipul de somn al sforăitorului (108).

Următoarele întrebări se referă la condiţiile lui generale, cu precădere la capacitatea de a se menţine treaz la volan. În multe studii s-a constatat o creştere a frecvenţei accidentelor de circulaţie cauzate de şoferii cu SAOS. În USA, aproximativ 30% din şoferi afirmă că au adormit la volan în momentul producerii accidentului. Lipsa somnului determină tulburări de comportament atât în familie cât şi la locul de muncă şi aceasta cuazează adesea depresie, instabilitate emoţională şi iritabilitate. Câteva din întrebări se axează pe acele situaţii care uneori sunt subestimate şi sunt atribuite unor perioade mai dificile din viaţă (mai solicitante la serviciu) (109, 110).

Urmează apoi un set de întrebări care ar putea evidenţia patologii concomitente la un sforăitor: valori înalte ale presiunii arteriale, probleme în sfera ORL. Se verifică de asemenea dacă sforăitorul utilizează şi alte medicamente (ex: benzodiazepine) care pot interfera cu diferite etape ale somnului sau cu modificări ale tonusului musculaturii căilor aeriene superioare.

Foarte important este de asemenea să obţinem date referitoare la caracteristicile somnului şi la uşurinţa de a adormi. Vom încerca să definim caracteristicile somnului pacientului întrebându-l dacă sforăie, are apnee sau dacă observă o agravare a stării sale atunci când trece în poziţia supin (111).

În final vom întreba pacientul despre simptomatologia diurnă. Se pare că majoritatea pacienţilor prezintă somnolenţă diurnă şi o mare uşurinţă de a adormi, de asemenea se va evalua somnolenţa diurnă excesivă cu ajutorul scalei Epworth, o scală graduală concepută cu ajutorul unor fiziologi în 1980 şi publicată în 1991. Pacienţii sunt rugaţi să dea o notă pe o scară de la 0 la 3 în legătură cu uşurinţa de a adormi în timpul zilei în anumite situaţii: - niciodată = 0 - rareori = 1 - suficient = 2

39

- foarte des = 3

Întrebările din scala Epworth: - citind o carte sau un ziar - privind la televizor - stând într-un loc public - stând şi relaxându-se atunci când condiţiile permit - odihnindu-se după prânz fără consum de alcool sau alte băuturi - în maşina oprită în trafic pentru câteva minute - în maşină, ca pasager, călătorind pentru mai mult de o oră

După evaluarea acestui ultim grup de întrebări vom subdivide pacienţii în: - nesemnificativ: punctaj total <8 - la limită: punctaj total între 8 şi 10 - semnificativ: un index total mai mare de 10

b) Screening-ul cu ajutorul pulsoximetrului (112, 113)

Pulsoximetria este o metodă care permite măsurarea non invazivă a saturaţiei oxihemoglobinei în sângele periferic şi de asemenea măsurarea frecvenţei cardiace.

c) Screening-ul cu ajutorul Sleep Strip (digital fluxmeter apneea screener)

(114)

Sleep Strip este ultimul dispozitiv care a fost inventat pentru studierea SAOS. Ideea acestui aparat este aceea de a verifica fluxul aerian la nivelul nasului şi a gurii. Acesta analizează tulburările respiratorii, datele obţinute sunt introduse într-o memorie, sunt analizate şi se va ţine o evidenţă clară a lor.

Semnalele fluxului aerian pleacă de la trei termocupluri în acelaşi mod ca şi în cazul senzorilor standard folosiţi pentru polisomnografie în laboratoarele de somn şi ele sunt coordonate de un microprocesor intern. Acest microprocesor înregistrează continuu semnalul, calculează amplitudinea pentru fiecare mişcare respiratorie şi alţi parametri ai pattern-ului respirator. Episoadele de apnee/hipopnee sunt înregistrate pentru o perioadă de 5 ore, începând la 20 minute după activarea aparatului Sleep Strip este aşezat

40

între buza superioară şi nas, cu puţin timp înainte de culcare, cu grija că aceşti senzori nazali să fie aşezaţi chiar în locul în care pot înregistra corect variaţiile termice ale fluxului aerian. În ziua următoare, pacientul înapoiază aparatul centrului de somn unde specialistul poate citi rezultatul de pe înregistrare.

Sunt câteva contraindicaţii în utilizarea fluxmeterului digital printre care câteva cazuri de congestie nazală sau alterări ale respiraţiei.

d) Evaluarea polisomnografică. Polisomnografia cardiorespiratorie (115,

116)

Polisomnografia cardiorespiratorie este elementul central al diagnosticului SAOS în laboratoarele de somn. Diferenţa faţă de polisomnografia clasică constă în identificarea interacţiunii dintre somn, funcţia cardiovasculară şi respiraţie. Toate formele clinice de tulburări ale somnului pot fi diagnosticate sau excluse prin polisomnografia cardiorespiratorie.

Polisomnografia cardiopulmonară include întotdeauna semnalele electrofiziologice pentru a evalua structura somnului. Activitatea corticală a creierului este înregistrată cu ajutorul electroencefalogramei (EEG). Analiza somnului se face cu ajutorul evaluării traseelor EEG. Mişcările globilor oculari sunt continuu înregistrate cu ajutorul electrooculogramei (EOG). Această înregistrare se efectuează cu ajutorul a 2 electrozi şi este crucială pentru recunoaşterea şi diferenţierea stării de veghe de somnul REM şi separarea lor de alte stadii ale somnului. Se înregistrează de asemenea şi EMG (electromiograma). În laboratoarele de somn se realizează electromiograma muşchilor mentonieri şi a muşchilor tibiali anteriori, aceştia din urmă cu scopul de a detecta mişcările periodice ale membrelor inferioare.

41

Pentru un diagnostic de tulburări respiratorii în timpul somnului este necesară înregistrarea următorilor parametri:

1. fluxul aerian 2. mişcările respiratorii sau efortul respirator 3. sunetul produs de respiraţie 4. saturaţia în oxigen ca o măsură a eficienţei respiraţiei

e) Evaluarea înregistrării polisomnografice (117-120)

Somnul nu este un proces omogen. Sistemul nervos central urmează un model de stadii ciclice care este reflectat prin variaţiile activităţii electrice a creierului şi activitatea sistemului motor. Ultimul stă la baza regulilor de analiză vizuală ale procesului de somn în acord cu Rechtschaffen şi Kales şi a realizat caracterizarea fiecărui stadiu al somnului cu o combinaţie tipică a modelelor variate de semnale EEG, EOG şi EMG. Analiza vizuală a somnului este realizată în perioade de 30s. Fiecare stadiu al somnului este atribuit fiecărei perioade. O înregistrare polisomnografică cu o durată de 8 ore constă din ~1000 perioade. În raportul obţinut, stadiile somnului sunt prezentate grafic sub formă de hipnogramă având astfel posibilitatea de a evalua modelul fiecărui stadiu în parte.

Regulile de evaluare au fost stabilite într-un mod original cu 30 ani în urmă prin clasificarea proceselor fiziologice caracteristice somnului la studenţii sănătoşi. În funcţie de analiza structurii somnului, clasificarea stadiilor somnului poate fi completată de înregistrarea şi documentarea trezirilor prin urmărirea activităţii sistemului nervos central ceea ce ne poate arăta scurte întreruperi ale somnului. Evaluarea trezirilor este de o importanţă remarcabilă de exemplu, în diagnosticul tulburărilor respiratorii în timpul somnului ca şi în investigarea mişcărilor periodice ale membrelor inferioare.

Pentru evaluarea curbelor respiraţiilor în scopul documentării tulburărilor respiratorii din timpul somnului regulile sunt de asemenea valabile, dar ele nu sunt standardizate în aceeaşi măsură ca şi cele pentru analiza structurii somnului. Baza acestor reguli este o procedură standard în timpul căreia fluxul aerian actual este continuu comparat cu respiraţia normală. Reducerile fluxului aerian marchează apneea şi hipopneea depinzând de gradul lor de severitate, şi de durată (>10s).

42

f) Polisomnografia computer asistată (121)

Sistemele computer asistate oferă avantaje economice cum ar fi accelerarea evaluării şi reducerea costurilor pentru catagrafierea înregistrărilor într-o memorie modernă (CD-ROM). Mai mult chiar, există posibilitatea cercetării simultane a curbelor în diferite faze temporale, care au un avantaj particular de evaluare simultană a somnului (în 30 perioade) şi respiraţiei (în perioade de 5 minute).

În acest sistem înregistrarea şi reproducerea caracteristicilor curbelor semnalelor obţinute sunt suficiente pentru o analiză vizuală a semnalelor în acord cu regulile de evaluare folosite în polisomnografia convenţională. De asemenea acest sistem oferă o evaluare automată a somnului, respiraţiei, saturaţiei în oxigen şi EKG în scopul de a reduce timpul necesar evaluării vizuale a curbelor. Cu toate acestea, limitele evaluării computerizate sunt destule în acest punct: cu scopul de a stabili modelul corect al stadiului somnului sau pentru a clasifica respiraţia ca un tip sigur de apnee este absolut necesară analiza extensivă a semnalelor.

În timpul polisomnografiei sunt studiate multiple funcţii: (122)- stadiile somnului sunt studiate utilizând EEG, EOG, EMG- ritmul cardiac este monitorizat cu ajutorul unei singure derivaţii EKG- mişcările membrelor inferioare sunt monitorizate cu ajutorul

electromiogramei tibiale anterioare- respiraţia este monitorizată, incluzând fluxul aerian nazal şi la nivelul

cavităţii bucale, efortul respirator şi saturaţia în oxigen- pattern-ul respirator este analizat prin prezenţa apneilor şi hipopneilor.

Definiţiile standard au fost propuse, dar încă nu sunt utilizate consecvent de personalul specializat al centrelor de somn

- apneea obstructivă de somn este o întrerupere a fluxului aerian cu persistenţa efortului respirator

- apneea centrală este o întrerupere a fluxului aerian cu absenţa efortului respirator

- apneea mixtă este o apnee care începe ca o apnee centrală şi se termină ca o apnee obstructivă.

Definiţia hipopneei variază semnificativ între centrele de somn. Totuşi, consensurile recente au definit hipopneea ca o reducere cu 30% sau mai mult a fluxului asociată cu o reducere de cel puţin 4% a saturaţiei în

43

oxigen. Multe centre arată că există hipopnee dacă reducerea fluxului aerian se asociază cu o trezire.

Evenimentul respirator, relatat ca o trezire este recent definit ca un eveniment în care pacienţii au o serie de respiraţii cu creşterea presiunii pleurale negative care se termină cu o trezire. Nu este însă clar dacă scăderea fluxului care determină apariţia evenimentului respirator ar putea fi etichetat ca apnee sau hipopnee. Acest eveniment nu poate fi cuantificat dacă presiunea esofagiană nu este monitorizată, astfel că nu este folosită de multe centre de somn.

AHI este definit ca număr total de apnei şi hipopnei apărute pe durata totală a somnului. Cele mai multe centre de somn utilizează definiţia cu 5-10 episoade/oră.

Severitatea SAOS este arbitrar definită şi diferă foarte mult între centre. Cele mai recente recomandări sunt următoarele: - uşoară în medie 5-10 episoade/oră - moderată 15-30 episoade/oră - severă mai mult de 30 episoade/oră

Polisomnografia completă este o înregistrare pe canale multiple a somnului şi respiraţiei cu implicarea în măsurătorile de laborator a EEG de trezire, mişcărilor globilor oculari, mişcărilor bărbiei, fluxului aerian, efortului respirator, EKG, poziţiei capului şi mişcările membrelor.

44

Academia Americană de Medicină a Somnului (AASM) a publicat standardele şi ghidurile pentru efectuarea polisomnografiilor. AASM recomandă următoarele: - Polisomnografia (PSG) este recomandată pentru diagnosticul unui

posibil sindrom de apnee de tip obstructiv- Durata minimă necesară pentru un diagnostic corect este de 6 ore- PSG poate fi efectuată într-o unitate specializată sau la domiciliul

pacientului sub stricta supraveghere a unui tehnicianDatele sunt strânse într-un laborator în prezenţa unui tehnician; acest

protocol prevede posibilitatea unei observări directe a unor tulburări variate ale somnului (apnei, mişcări periodice ale membrelor). Pacienţii care muncesc în schimbul de noapte ar putea efectua polisomnografie în timpul zilei, ceea ce corespunde ciclului lor normal de somn.

Trezirile detectate polisomnografic sunt de mare ajutor în evaluarea gradului de fragmentare a somnului. Aceasta ar putea fi singura soluţie pentru un pacient cu sindrom de rezistenţă a căilor aeriene superioare cu hipersomnolenţă diurnă dacă monitorizarea presiunii esofagiene nu este posibilă.

Monitorizarea presiunii esofagiene nu este un test de rutină în cele mai multe laboratoare datorită naturii invazive a procedurii.

Sunt caracteristice sindromului de apnee de tip obstructiv următoarele: (123, 124)- episoade apneice care apar în prezenţa efortului muscular respirator- episoade apneice mai lungi de 10 secunde ca durată sunt considerate

clinic semnificative; episoadele apneice sunt în mod obişnuit de aproximativ 20 - 40 de secunde ca durată, chiar cu durată mai mare de câteva minute.

- episoadele apneice sunt mai frecvente în timpul somnului REM, iar la câţiva pacienţi acestea apar numai în timpul somnului REM

- pacienţii pot avea episoade de apnee şi hipopnee sau pot avea episoade numai de apnee sau numai de hipopnee.

- pot apare apneile mixte; apneile mixte sunt o combinaţie de apnee de tip central şi sindrom de apnee de tip obstructiv

- somnul întrerupt corespunzător trezirilor se observă în mod obişnuit la terminarea apneei

45

Polisomnografia este adesea urmată de MSLT (Multiple Sleep Latency Test). MSLT este considerat ca o măsură obiectivă a somnolenţei diurne excesive (125).

- MSLT constă în 4-5 aţipiri cu durata de aproximativ 20 minute la fiecare 2 ore în timpul zilei. Latenţa de adormire pentru fiecare aţipire este utilă pentru a determina latenţa adormirii diurne.

- latenţa normală de adormire în timpul zilei este >10-15 minute. SAOS este în general asociată cu o latenţă >10 minute.

- MSLT este de ajutor în narcolepsie la acei pacienţi la care acest diagnostic este luat în consideraţie. Pacienţii cu narcolepsie au în comparaţie cu cei fără această boală un somn REM în timpul a 2 până la 4-5 aţipiri în timpul zilei.

2.3. Evaluarea clinică a somnolenţei diurne excesive la pacienţii cu apnee

de somn de tip obstructiv

Somnolenţa diurnă excesivă este un simptom obişnuit la pacienţii care se prezintă în centrele de studiere a somnului, incluzându-i şi pe cei cu apnee obstructivă de somn. Cât de bine îşi cuantifică aceştia somnolenţa diurnă este o problemă mult discutată (Johns M.W: Rethinking the assessment of Sleepiness. Sleep Med.Rev.2:3-15, 1998). (Klieger J.: Clinical approach to excesive day time Sleepiness. Sleep 23:S95-S98, 2000).

46

Există o legătură strânsă între severitatea SAOS şi somnolenţa diurnă excesivă. Sunt multe motive pentru ca această afirmaţie să fie susţinută. Unul dintre acestea ar fi lipsa unei definiţii clare a termenilor cum ar fi somnolenţă şi oboseală, care sunt adesea folosiţi incorect unul în locul celuilalt. Somnolenţa este definită aici ca o tendinţă la somn – tendinţă sau probabilitate în anumite circumstanţe, ca făcând tranziţia de la starea de veghe, trecând prin starea de somnolenţă, la starea de somn.

Testele propuse au ca scop măsurarea somnolenţei şi nu sunt foarte explicite. Validitatea, fidelitatea şi acurateţea multora dintre aceste teste nu a fost niciodată bine documentată. Chiar şi MSLT (Multiple Sleep Latency Test) care pentru ultimii 20 ani a fost considerat gold standard de diagnostic, nu prezenta date de referinţă cu privire la valorile normale, acestea fiind publicate destul de recent (126). Când aceste valori au fost publicate deşi MSLT se dorea a fi un gold standard s-a constatat că nu prezenta o sensibilitate adecvată şi nici o specificitate în diferenţierea pacienţilor narcoleptici netrataţi, care conform definiţiei prezentau somnolenţă diurnă faţă de subiecţii normali. La momente diferite, ar trebui să ştim cât de somnolentă este o persoană în viaţa de zi cu zi, când pacientul este prea somnoros pentru a conduce un vehicul la un anumit moment sau cât de mult este modificată somnolenţa lui după tratamentul aplicat cum ar fi utilizarea CPAP. Toate testele de somnolenţă au o bază comună de referinţă, din punct de vedere conceptual.

Există câteva categorii noi de somnolenţă care necesită a fi studiate: (127)- ISP-Tendinţă spontană de adormire: un subiect somnolent la un anumit

moment, indiferent de circumstanţe. ISP variază foarte mult cu poziţia şi activitatea, cu momentul zilei etc.

- SSP- Tendinţă situaţională de adormire: un subiect care în mod obşnuit este somnolent în aceleaşi situaţii în mod repetat, cum ar fi cititul sau statul în fotoliu.

- ASP- Tendinţa medie de adormire: o construcţie ipotetică bazată pe nivelul mediu de somnolenţă al unui subiect atunci când este antrenat în activităţi variate în anumite situaţii cu care el se întâlneşte în viaţă. Acest indicator rămâne întotdeauna constant dar poate suferi modificări, de exemplu, odată cu tulburările somnului sau cu un tratament ce poate fi încununat de succes.

47

a) Teste de somnolenţă (128-130)

Sunt multe metode de măsurarea a somnolenţei, unele dintre acestea fiind utilizate mai frecvent, iar altele au fost propuse:

Table 1. Different kinds of tests of sleepiness

Objective tests of sleepiness Sleep latency

Multiple Sleep Latency Test (MSLT) Maintenance of Wakefulness Test (MWT)

Other parameters EEG frequency, power pupillometry eye movements (saccades, slow eye movements, tracking) eyelid movements (blinks, drooping) evoked potentials (visual, auditory) performance tests (reaction time, divided attention tasks)

Subjective tests of sleepiness Feelings, symptoms

Stanford Sleepiness Scale (SSS) Karolinska Sleepiness Scale (KSS) Visual Analogue Scale (VAS) of alertness/sleepiness

Dozing behavior Epworth Sleepiness Scale (ESS) Sleep- Wake Activity Inventory (SWAI)

MSLT – Multiple Sleep Latency Test (131, 132)

MSLT măsoară cât de mult timp îi este necesar unui subiect pentru a adormi (latenţa somnului în minute) după ce pacientul a primit instrucţiuni de a încerca să adoarmă după aşezarea în pat între 20 min. şi 2 ore în timpul zilei, în timp ce se efectuează înregistrarea polisomnografică.

48

S-a observat că acurateţea acestui test este moderată aceasta fiind de fapt o mărime a tendinţei medii de adormire a acestuia. MSLT este mai susceptibil a măsura modificările de somnolenţă la acelaşi subiect odată cu trecerea timpului, sau legat de acţiunea unor medicamente. Are marele avantaj al unui test obiectiv, dar este un test costisitor şi consumator de timp. Sunt câteva centre în USA în care MSLT este efectuat de rutină pentru a cuantifica somnolenţa pacienţilor lor. Trecând peste toate inconvenientele rămâne un important test diagnostic pentru narcolepsie demonstrând apariţia somnului REM în timpul aţipirii bruşte (pierderii bruşte a tonusului muscular).

Testul de menţinere a stării de veghe (MWT) (133, 134)

Un alt test frecvent utilizat în această categorie este MWT. El este similar cu MSLT cu excepţia faptului că subiectul stă în pat rezemat pe perne şi încearcă să rămână treaz. Testul de menţinere a stării de veghe (MWT) măsoară aceleaşi variabile ca şi MSLT, semnificaţia latenţei somnului în timpul adormirii, dar în diferite situaţii.

Valoarea normală a MWT-sleep latencies este de aproximativ 18,7 minute. Nivelul de referinţă, definit în procente între 25 şi 97,5% este de 12-20 min şi MWT are o sensibilitate de 84,3% şi o specificitate de 98,3%, cu o valoare de excludere <12. Aceste rezultate se referă la un MWT de 20 min. Există şi o altă versiune în care subiecţii sunt excluşi la o valoare a timpului de adormire de 40 minute.

Majoritatea subiecţilor au nevoie de un timp mai lung de adormire în timpul MWT decât în timpul MSLT, specificitatea MSLT este mai mare decât cea a MWT. Cu toate acestea, sunt pacienţi care în repetate rânduri adorm mai rapid când încearcă să se menţină în starea de veghe decât atunci când încearcă să adoarmă. MWT pare a fi mai util decât MSLT, pentru a distinge modificările date de somnolenţă ca rezultat al unor intervenţii terapeutice, cum ar fi CPAP pentru SAOS sau drogurile stimulante pentru narcolepsie. Este testul obiectiv pentru somnolenţă preferat în sensul unui test al tendinţei de gold standard pentru mărimea tendinţei medii de adormire.

Alte teste obiective utilizate pentru cuantificarea somnolenţei

- Bennet şi colaboratorii au descris un test de somnolenţă, testul Osler (135, 136), în care subiecţii indică ori de câte ori ei văd o mică lumină

49

care vine spre ei, pentru o secundă la fiecare trei secunde. Subiecţii sunt sfătuiţi să adoarmă după ce termină de răspuns la 7 lumini consecutive, când testul se termină. Avantajul testului Osler faţă de MWT este că scorul său este obiectiv şi necesită mai puţin echipament. Cu toate acestea, testul Osler necesită o zi întreagă la fel ca şi MSLT şi MWT. Nu prezintă încă un nivel de referinţă al valorilor normale iar rolul său încă trebuie determinat.

- o varietate a unui test simulator de conducere se adresează somnolenţei la volan (137). Toate aceste teste se bazează pe premiza că putem prezice cu acurateţe somnolenţa unui şofer în timpul conducerii autovehiculului, pe baza măsurării somnolenţei sale în diferite circumstanţe şi în anumite momente. Unele teste cum ar fi Steer Clear sunt un pic mai mult decât un simplu test de reacţie dependent de timp. Mulţi pacienţi cu SAOS şi somnolenţă diurnă excesivă, conform altor criterii, par a fi normali conform acestor teste. Nu există încă teste standardizate de somnolenţă, care pot fi utilizate singure în obţinerea licenţei de conducere auto. Cu toate acestea, dacă un subiect are un istoric clinic care ar putea sugera o problemă de somnolenţă diurnă excesivă în timpul conducerii autovehiculului, diagnosticul de tulburare a somnului ar putea fi stabilit prin polisomnografie iar înfiinţarea unor laboratoare în acest sens ar putea fi utilă.

Teste subiective de somnolenţă

Există rapoarte subiective care au format o bază a câtorva scări de măsură a tendinţei de somnolenţă instantanee a unui subiect (ISP). Acestea „măsoară” somnolenţa „subiectivă” ca fiind opusul somnolenţei obiective sau tendinţei la somnolenţă. - Scala de Somnolenţă Stanford (SSS) (138, 139) este una din acele scale

utilizată în mod obişnuit. Cu toate acestea, SSS nu este o scală unitară. Analiza factorilor care determină mărimea scorului evidenţiază doi factori, unul care aparent reflectă tendinţa la somnolenţă instantanee, iar celălalt reflectă mai mult oboseala, ceea ce este un dezavantaj. Scorurile scalei Stanford (SSS) nu au prezentat cu minuţiozitate măsurarea obiectivă a tendinţei de somn instantanee făcută câteva minute mai târziu de MSLT.; aceasta nu ar trebui să ne surprindă deoarece uneori tendinţa la somn instantanee (ISP) se poate modifica în câteva secunde şi deoarece

50

rapoartele fiecăruia asupra a ceea ce percepe pot să nu fie foarte sigure, în special pentru a putea face comparaţia între subiecţi.

- KSS este o altă metodă de măsurare a ISP (tendinţă la somnolenţă instantanee). Aceasta este o scală vizuală analogă în care respondenţii plasează un reper între două extreme şi anume starea de vigilenţă şi cea de somnolenţă. Scorurile acestor teste nu au fost standardizate (140).

- Scala Epworth o un test subiectiv diferit al somnolenţei a fost elaborat şi

perfecţionat şi este acum utilizat foarte frecvent ESS (scala Epworth). Aceasta depinde de rapoartele subiective retrospective ale dozării comportamentului în diferite situaţii. Scala Epworth are o mare sensibilitate şi specificitate (100%) în a distinge narcolepsia faţă de subiectul normal. În Anglia sensibilitatea este de 97%, iar specificitatea de 100% (141).

o în ciuda ajutorului pe care îl dă elaborarea rapoartelor subiective,

ESS este un test de o mare siguranţă la fel de mare ca al MSLT şi are evidenţe bune în ceea ce priveşte validitatea, acurateţea, consistenţa internă şi structura unitară. ESS a fost tradusă în foarte multe limbi unele traduceri fiind standardizate iar altele nu. Pentru a răspunde corect la întrebările din scala Epworth subiectul trebuie să aibă o experienţă recentă a tuturor situaţiilor descrise în chestionare (142). Dacă pacientul prezintă comorbidităţi atunci este posibil ca răspunsurile să nu fie corecte. Scorurile obţinute nu variază cu vârsta sau sexul. Costurile sunt foarte mici şi este uşor de efectuat comparativ cu MSLT şi MWT. Nu mai puţin important ESS se bazează pe rapoarte subiective cu posibilitatea de a apărea erori asfel că nu poate fi considerat gold standard. Din acest motiv este necesar a crea un test obiectiv care să efectueze aceleaşi măsurători aşa cum ESS o face subiectiv. Nu există un asemenea test în prezent. Orice test de somnolenţă ar putea fi utilizat dar cu o înţelegere clară a acestor limite (143).

b) Relaţiile dintre rezultatele diferitelor teste de somnolenţă (144)

Relaţia dintre rezultatele MSLT şi ESS la acelaşi pacient este un subiect de dispută, în special pentru acei cercetători care au relatat absenţa unei relaţii semnificative. Cu toate acestea, din 12 serii publicate cu corelaţii

51

disponibile la momentul redactării, zece au raportat corelaţii semnificative. În cinci din acele 10 serii, numărul subiecţilor depăşeşte 100 şi cea mai mare serie a inclus 522 subiecţi. Totuşi nu se poate spune că sunt date insuficiente. Este clar că relaţia dintre MSLT şi ESS este obişnuit statistic semnificativă, dar nu este şi încheiată.

Neconcordanţa dintre rezultatele MSLT şi MWT a condus la ideea că MSLT măsoară abilitatea de a adormi în timp ce MWT măsoară abilitatea de a rămâne treaz. Johns argumentează diferit, afirmând că MSLTşi MWT măsoară două teste de tendinţă la somnolenţă situaţională diferite în parte prezentate specific pentru fiecare situaţie şi nu pot fi abilităţi generalizate.

c) Monitorizarea neasistată - importanţa generală a înregistrării neasistate

pentru identificarea tulburărilor respiratorii din timpul somnului

În centrele de medicină a somnului, numărul polisomnografiilor cardiopulmonare care pot fi efectuate într-o unitate de timp este indubitabil legată de numărul de locuri de investigare disponibile şi de durata de timp necesară efectuării unei investigaţii calculată anticipat. În multe regiuni ale Europei, numărul laboratoarelor de somn este mult prea mic faţă de cel necesar (145). Pentru pacienţi, rezultatele obţinute după multe zile de aşteptare pentru efectuarea polisomnografiei reprezintă un mare inconvenient. Pe baza acestor consideraţii, cu 20 ani în urmă ideea de a realiza o simplă înregistrare a tulburărilor nocturne de respiraţie a stat la baza diagnosticului de tulburări respiratorii în timpul somnului.

Pe baza experienţei descrise au fost formulate următoarele idei pentru dezvoltare viitoare: - performanţa înregistrărilor neasistate pentru identificarea tulburărilor

respiratorii în timpul somnului au fost incluse în întregime într-un concept care sugerează opţiuni pentru alte acţiuni specifice în vederea stabilirii diagnosticului în viitor

- înregistrările neasistate pentru identificarea tulburărilor respiratorii în timpul somnului ar putea fi realizate într-o colaborare strânsă cu centrele clinice de tulburări ale somnului

- performanţa şi evaluarea înregistrărilor neasistate pentru identificarea tulburărilor respiratorii în timpul somnului necesită cunoştinţe medicale specifice în domeniul somnului şi o pregătire adecvată

52

d) Conceptele tehnice pentru identificare

Pe baza experienţelor încurajatoare cu aceste sisteme de pionierat şi stimulate de numeroase inovaţii revoluţionare în domeniul microelectronicii, multe sisteme computer-asistate pentru înregistrări neasistate au fost dezvoltate pentru identificarea tulburărilor respiratorii în timpul somnului. Ţinta a fost în primul rând dezvoltarea unor dispozitive din ce în ce mai eficiente, care su inclus semnale variate şi parametrii înregistraţi de polisomnografia cardiopulmonară. Această perioadă de dezvoltare poate fi considerată completă (146); astăzi investigaţiile polisomnografice complete cu ≥16 canale de înregistrare pot fi uşor realizate cu ajutorul sistemelor portabile.

Cu timpul, dispozitivele comerciale disponibile reprezintă un grup foarte heterogen în ceea ce priveşte conceptul şi configuraţia lor. Flexibilitatea sistemelor din ţările industrializate de vest este caracterizat prin varietatea extraordinară şi dezvoltarea rapidă. O privire critică asupra dispozitivelor existente la acest moment relevă o împărţire în 3 baze conceptuale diferite care au fost identificate în dispozitivele corespunzătoare (147).

Înregistrarea neasistată, utilizată cu scopul de a asigura securitatea diagnosticului şi a principiilor de tratament precum şi o evaluare a structurii somnului în acord cu ghidurile cunoscute standardizate, oferă avantaje economice foarte reduse faţă de polisomnografia cardiopulmonară convenţională. În ciuda acestor limite în diagnosticul pacienţilor cu tulburări respiratorii complexe şi/sau uşoare, înregistrările neasistate sunt o componentă esenţială şi importantă pentru tratamentul medical. Aceasta înseamnă că mulţi pacienţi pot fi îngrijiţi de medici cu experienţă în afara centrelor de medicină a somnului (148).

2.4. Testele cutanate utilizate în screening-ul pacienţilor cu apnee de

somn de tip obstructiv

Screening-ul a fost efectuat folosind testul cutanat pentru cei mai comuni alergeni inhalatori (149):- Dermatophagoides pteronyssimu(DPE) - Dermatophagoides farinae(DF) - Grass pollen

53

- Miceti- Asteracee

Alergenii au fost testaţi pe suprafaţa antebraţului la o distanţă de aproximativ 5 cm unul de altul. Pozitivitatea testului cutanat a fost împărţită în patru grade în funcţie de gradul de hiperemie. Testul cu histamină a fost de asemenea utilizat ca un test de control. Rezultatele testului au dus la următoarele concluzii: - pacienţii afectaţi de sforăit sau SAOS prezintă o incidenţă înaltă a

testelor cutanate pozitive (40% adulţi şi 54% copii) comparativ cu populaţia generală. Obstrucţia nazală cu hiperreactivitatea nazală specifică ca cea mai frecventă cauză joacă un rol major în patogeneza sforăitului şi a SAOS (150)

- introducerea tratamentului simptomatic şi specific al hiperreactivităţii nazale specifice ar putea avea efecte benefice asupra sforăitului şi SAOS (151)

- atopia ar putea fi investigată la toţi pacienţii afectaţi de SAOS şi sforăit. La această observaţie se adaugă teste sanguine incluzând PRIS şi RAST (la singurii inhalanţi selectaţi pe baza istoricului medical) care ar putea creşte sensibilitatea diagnosticului de atopie.

2.5. Somnoscopia ca tehnică de diagnostic a sindromului de apnee de tip

obstructiv

Somnoscopia este o tehnică nouă care evaluează sub directă vizualizare în timpul somnului faringolaringele şi esofagul la pacienţii sforăitori sau la cei suspecţi ca având apnee de somn de tip obstructiv. Cu această tehnică se pot evidentia diferitele localizări şi grade de obstrucţie laringiană şi faringiană în diferite poziţii si de asemenea refluxul gastroesofagian (152).

Tehnică – explorarea se efectuează în poziţie culcat fără utilizarea unei medicaţii. În timp ce pacientul bea apă, un fibroscop flexibil este introdus prin nas şi plasat în esofag la nivelul sfincterului esofagian inferior. În timpul somnului, fibroscopul este tras pas cu pas înapoi faţă de marginea de jos a sfincterului esofagian superior, aria retrocricoidiană, marginea epiglotei, bolta palatină şi rinofaringe. Simultan se efectuează o polisomnografie şi dacă este necesar o pH- metrie (152, 153).

54

Observaţii:

În timpul explorării presomnoscopice în cabinet, obstrucţiile de la nivelul căilor aeriene superioare sunt vizibile la diferite nivele: nas (deviaţie de sept, polipoză etc.), în rinofaringe (adenoidite, etc.) şi în regiunea faringelui (amigdale faringiene hipertrofiate, hipertrofia palatului moale şi a uvulei, baza limbii largă sau amigdale linguale hipertrofiate).

În timpul somnoscopiei sunt observate alte tipuri de obstrucţie, la nivelul regiunii palatine cum ar fi: închidere antero-posterioară, o închidere circulară.

De asemenea, la nivelul regiunii orofaringiene în partea cea mai de jos a acesteia, în timpul somnoscopiei cavităţii orale se poate observa că limba cade posterior, reducând sau închizând calea aeriană faringiană şi/sau orală. Peretele posterior al faringelui îşi modifică configuraţia. Rezultatul relaxării musculare este un faringe înclinat cu prolapsul parţial al muşchilor în lumenul faringian. Adesea, în special la vârstnici, pereţii laterali ai faringelui devin moi, flasci. În timpul inspirului, presiunea negativă atrage pereţii laterali pe linia mediană şi se produce flutter-ul faringian cu îngustarea funcţională a căilor aeriene faringiene sau colapsul faringelui. Aspirarea epiglotei la intrarea în laringe ar putea fi observată în timpul inspirului (153).

În timpul somnoscopiei, epiglota se îndoaie şi se observă edemul postcricoidian şi aritenoidian. Acestea sunt consecinţele obstrucţiei căilor aeriene, care sunt situate deasupra structurilor menţionate.

55

2.6. Evaluarea funcţiei căilor aeriene superioare în apneea obstructivă de

somn

Studiile au demonstrat variabilitatea colapsibilităţii căilor aeriene superioare cu starea de sănătate a pacientului, iar creşterea acesteia joacă un rol central în apneea obstructivă de somn. Cuantificarea relaţiei presiune-fluxul aerian de la nivelul căilor aeriene superioare a fost folosită pentru a defini colapsibilitatea acestora aşa cum nivelul presiunii nazale scade odată cu închiderea căilor aeriene superioare(presiunea critică de închidere, Pcrit) (154).

S-a pus la punct un protocol amplu care să permita stabilirea relaţiei dintre presiunea şi fluxul aerian prin multiple măsurători ale aerului respirat preluat la nivele largi ale presiunii nazale în timpul unor perioade prelungite de somn stabil. Această metodă nu urmăreşte să identifice presiunea critică Pcrit şi rezistenţa în amonte care au fost determinate în repetate rânduri prin diverse teste într-o singură noapte. Au fost introduse diferite metode de evaluare a relaţiei dintre presiune şi flux la nivelul căilor aeriene superioare în timpul somnului.

Astfel s-au caracterizat 2 parametri importanţi în activitatea căilor aeriene superioare, ambii determinând severitatea obstrucţiei fluxului aerian în timpul somnului (155):- presiune critică faringiană Pcrit - rezistenţa în amonte faţă de zona de colaps faringian (RN)

Prin măsurarea acestor parametri, metodele utilizate au urmărit evidenţierea unor scăderi oricât de mici ale Pcrit la pacienţii care îşi schimbă poziţia de supin în poziţie laterală. Aceste descoperiri cu privire la modificările de poziţie demonstrează astfel existenţa unei relaţii între poziţie şi modificările Pcrit şi s-a concluzionat că Pcrit scade semnificativ în poziţie laterală. Astfel, aceste metode au ajutat la stabilirea mecanismului precis prin care se poate evidenţia locul obstrucţiei căilor aeriene superioare (Pcrit versus RN) la pacienţii cu SAOS şi de asemenea impactul pe care îl are schimbarea poziţiei asupra severităţii obstrucţiei căilor aeriene superioare la anumiţi pacienţi (156). Aceste metode ar putea contribui de asemenea la descoperirea factorilor clinici şi fiziologici care influenţează severitatea obstrucţiei căilor aeriene superioare în timpul somnului şi ar putea servi drept un ghid pentru clinicieni în selecţia terapiei pentru aceşti pacienţi.

56

2.7. Metode imagistice de diagnostic

Tehnicile imagistice moderne ale regiunii cefalice şi cervicale şi examinarea endoscopică la nivelul căilor aerodigestive superioare sunt extrem de utile şi importante în studierea pacienţilor cu SAOS, deoarece furnizează informaţii preţioase privind localizarea şi mărimea obstrucţiei (157). Utilizarea lor nu poate fi extinsă la toţi pacienţii, dar specialiştii ORL vor alege numai acele cazuri la care nu se poate pune un diagnostic cu ajutorul metodelor tradiţionale.

a) Tomografia Computerizată

Tomografia computerizată convenţională se efectuează în timpul unui ciclu normal respirator şi în timpul inspirului forţat se pot evidenţia: - anomalii anatomice ale structurilor osoase cranio-cervicale - patologia masivului facial - ţesut patologic care obliterează rinofaringele - hipertrofia uvulei - mărirea amigdalelor palatine - mărirea amigdalelor linguale - măsurarea diferitelor secţiuni ale lumenului faringian la diferite nivele.

Horner şi colaboratorii au utilizat tomografia computerizată convenţională la pacienţii cu SAOS, atât în timpul somnului cât şi la trezire şi utilizând proiecţiile axiale, au demonstrat că obstrucţia căilor aerodigestive superioare este provocată de apropierea dintre palatul moale şi baza limbii, în spatele peretelui faringian şi printr-un colaps concentric al lumenului faringian (157).

Tomografia computerizată tridimensională este utilă numai pacienţilor cu malformaţii craniofaciale deoarece este o metodă de investigaţii scumpă şi complexă. Este importantă când se pune problema planificării unor intervenţii chirurgicale de avansare maxilară şi mandibulară. Cu toate acestea, nici una din aceste metode de investigaţie nu poate evidenţia prezenţa ţesutului adipos perifarigian.

b) Rezonanţa Magnetică Nucleară (158)

Rezonanţa magnetică nucleară permite o bună evaluare a ţesutului moale perifaringian cu imagini anatomice bine detaliate în orice proiecţie

57

axială, sagitală, coronală; cea sagitală este cea mai utilă. În acest caz, de asemenea problema este cum interpretăm imaginile obţinute în timpul inspirului suprapuse pe cele obţinute în timpul expirului. O altă limită a acestei investigaţii este obezitatea multor pacienţi cu SAOS.

Rezonanţa magnetică ne arată în mod special: - lăţimea spaţiului aerian la diferite nivele - alterările volumetrice şi de tonus muscular ale palatului moale, bazei

limbii şi pereţilor laterali ai faringelui- morfologia limbii şi planşeului bucal şi relaţia cu mandibula şi osul hioid - gradul de hipertrofie şi infiltraţie cu ţesut adipos în musculatura intrinsecă

a limbii - valoarea cantitativă a infiltrării cu ţesut adipos în spaţiul perifaringian.

La pacienţii cu SAOS, rezonanţa magnetică în dinamică permite înregistrarea în dinamică a episoadelor obstructive apărute la nivel oro sau hipofaringian. Cu toate că, este o examinare costisitoare şi nu presupune o expunere îndelungată la radiaţii este rezervată numai unor cazuri atent selecţionate, în particular numai la acei pacienţi la care nu este posibil să se găsească locul obstrucţiei.

c) Alte mijloace de investigaţie: (159)

- Endoscopia cu fibră optică rigidă - Endoscopia cu fibră optică flexibilă care se conectează la un sistem video

cu ajutorul unei camere TV; poate detecta precoce căile aerodigestive superioare; cu ajutorul acestei metode se poate vizualiza:

o mărimea palatului moale

o mărimea limbii şi poziţia ei în raport cu celelalte structuri

o baza limbii şi amigdalele linguale

o teste dinamice în timpul respiraţiei orale sau nazale

o testul sforăitului

o surplusul velar posibil în timpul fonaţiei

d) Rinomanometria şi Rinometria acustică (160)

- sunt examinări pe care le efectuează numai specialistul ORL. - rinometria este o tehnică care evaluează obstrucţia la nivelul foselor

nazale prin măsurarea fluxului aerian şi gradientul de presiune între

58

orificiile nazale(presiunea nazală anterioară) şi rinofaringe (presiunea nazală posterioară).

- cea mai modernă tehnică de rinometrie acustică ne permite să evaluăm geometria anatomică a foselor nazale.

2.8. Variabilele cefalometrice în diagnosticul sindromului de apnee de tip

obstructiv

(161-163)Pacienţii cu SAOS prezintă diverse modificări ale morfologiei care au

fost observate cu ajutorul unor studii cefalometrice: - baza craniului mai scurtă decât la grupul de control - dimensiunile sagitale atât ale mandibulei cât şi ale maxilarului sunt mai

mici aflate într-o poziţie retrognată- mandibula cu tendinţa de a se roti posterior - palatul moale alungit şi spaţiul căilor aeriene superioare îngustat.

Se sugerează că retropoziţionarea scheletului facial împreună cu depozitele adipoase din ţesutul faringian pot conduce la o reducere a spaţiului căilor aeriene superioare. Diversele studii efectuate au arătat că cele mai frecvente modificări scheletice sunt reprezentate de prognatismul mandibular şi înclinarea mandibulară iar cei mai importanţi parametri sunt poziţia osului hioid şi dimensiunile verticale ale faringelui.

2.9. Modificări echocardiografice în apneea de somn

Apneea de somn a fost găsită la mulţi pacienţi cu boli cardiovasculare cum ar fi boala coronariană, insuficienţa cardiacă congestivă şi boala cardiacă hipertensivă. În timpul perioadelor lungi de apnee de somn, apare hipoxemia severă şi creşte presiunea arterială sistemică.

În corelaţie, boala cardiacă preexistentă care determină creşterea necesităţilor energetice ale miocardului sau reduce rezervele de oxigen ale acestuia poate determina o evoluţie nefavorabilă cu agravarea apneei de somn.

Mai mult chiar, pare a fi posibil ca apneea de somn să fie capabilă să determine leziuni cardiace tipice şi specifice care sunt diferite de cele ale altor boli cardiace preexistente. În consecinţă, s-a propus ca acest studiu să determine (164, 165): - dacă funcţia de pompă a ventriculului stâng este afectată.

59

- dacă contractilitatea miocardică care de fapt este reprezentată de funcţia miocardului independentă sau influenţată de pre şi postsarcină este alterată în sindromul de apnee în somn.

- dacă în apneea de somn prevalenţa hipertrofiei ventriculare stângi este mai mare în comparaţie cu cea a pacienţilor fără apnee de somn.

Studiile au relevat o serie de date cu privire la modificările echocardiografice. Apneea de somn apare frecvent la pacienţii obezi care adesea prezintă hipertensiune. Hipertrofia ventriculară stângă este o consecinţă structurală a presiunii ventriculare stângi crescute şi susţinute, prevalenţa hipertrofiei ventriculare stângi la pacienţii cu apnee de somn este de aşteptat să fie crescută. În consecinţă, nu se face o delimitare clară între leziunile specifice determinate de apneea de somn şi cele determinate de prezenţa hipertensiunii. Din acest motiv pacienţii au fost separaţi în cele 2 grupe: cu şi fără hipertensiune arterială. Pacienţii cu apnee de somn fără hipertensiune nu diferă în ceea ce priveşte dimensiunile şi funcţia ventriculului stâng de pacienţii fără apnee de somn, ceea ce a condus la ideea că apneea de somn nu determină leziuni specifice la nivelul miocardului. Pe de altă parte, pacienţii care prezintă atât apnee de somn cât şi hipertensiune arterială au prezentat hipertrofie ventriculară stângă concentrică. Hipertrofia concentrică este în mod obişnuit un stadiu în care insuficienţa cardiacă se manifestă. Hipertrofia concentrică se asociază cu valori crescute de SWS – stresul sistolic al peretelui ventriculului stâng, care presupune o creştere a postsarcinii ventriculului stâng. Dar hipertrofia concentrică ar putea fi determinată de boli secundare cum ar fi boala arterială coronariană. Dacă durata hipertensiunii arteriale nu este cunoscută la aceşti pacienţi şi nu s-au efectuat investigaţii sistematice ale afecţiunii coronariene, este doar o speculaţie faptul că hipertrofia concentrică ar putea fi determinată de apneea de somn sau dacă această hipertrofie este determinată de boli cardiace preexistente. Sunt necesare studii viitoare care să elucideze această problemă (166 -168).

60

CAPITOLUL 3. DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL APNEEI DE

SOMN DE TIP OBSTRUCTIV

3.1. Somnolenţa diurnă excesivă:

a) mişcări periodice ale membrelor inferioare b) sindromul picioarelor neliniştite c) narcolepsia d) hipersomnia post traumaticăe) hipersomnolenţa indusă de droguri, toxice sau metabolicf) hipersomnolenţa esenţialăg) hipersomnolenţa la pacienţii vârstnici

a) Mişcările periodice ale membrelor inferioare (169-170)

Prevalenţa mişcărilor periodice ale membrelor inferioare este mai mare de 14% în populaţia generală. Mişcările periodice mai mult sau mai puţin largi, flexia dorsală discretă a degetelor de la picioare şi uneori a picioarelor în întregime şi rar ale mâinilor şi picioarelor apar la intervale de 20 - 40 secunde. Pacienţii însuşi sunt luaţi prin surprindere de aceste tulburări. Mişcările periodice ale membrelor inferioare reuşesc să producă treziri care reduc proporţia de somn profund în care pacientul se află în stare de veghe. Trezirile sunt cea mai frecventă cauză de somnolenţă diurnă excesivă.

Mişcările nocturne ale membrelor inferioare sunt frecvent asociate cu apneea de somn şi narcolepsia. La pacienţii cu apnee, mişcările periodice ale membrelor în timpul somnului sunt adesea neobservate datorită trezirilor de la sfârşitul apneei şi ele nu sunt detectate frecvent inainte ca tratamentul să fie terminat.

Diagnosticul diferenţial ar putea fi făcut cu:- Sindromul Stiff-Man- Coreea Huntington, - Scleroză Laterală Amiotrofică, - Mielopatiile cronice- Neuropatiile periferice, - Pacienţii cu hemodializă, insuficienţe organice - Apneea de somn

61

Criterii de diagnostic

- mişcări periodice ale membrelor inferioare - contracţii musculare regulate prezente polisomnografic (cu durata de 0,5-

5 secunde în intervale de 20-40 secunde, episoade > 4 mişcări) - mişcările asociate cu treziri - trezirile determină fragmentarea somnului, reducerea somnului profund şi

somnolenţă diurnă.

b) Sindromul picioarelor neliniştite (169, 171)

În repaus pot fi percepute senzaţii neplăcute care pot fi ameliorate numai prin mişcare. Pacienţii prezintă o agitaţie chinuitoare în timpul zilei, cu dificultăţi nocturne de iniţiere a somnului şi de menţinere al acestuia, şi ca o consecinţă a acestora, accentuarea somnolenţei diurne. Sindromul debutează cel mai frecvent în a 2-a, a 3-a decadă a vieţii cu manifestări întârziate la vârste mai mari de 80 de ani. Acestea apar de cele mai multe ori sporadic şi 40-50% cu o creştere a agregării familiale prin transmitere autosomal dominantă (172). Înregistrările poligrafice arată o activitate subtonică, cu schimbări frecvente ale poziţiei de pe o parte pe alta şi alternând contracţii ale antagoniştilor.

Diagnosticul diferenţial ar putea exclude sindromul picioarelor neliniştite ca sechelă a bolii neuronului motor, poliomielite acute, efecte ale medicaţiei toxice, diabet şi amiloidoze, anemii postgastrectomie, carenţă de acid folic, carcinoame, uremie şi artrite reumatoide.

Simptomul major al acestui sindrom este o senzaţie subiectivă neplăcută la nivelul membrelor inferioare ceea ce determină tulburări ale somnului.

c) Narcolepsia

Cu toate că prevalenţa narcolepsiei se află undeva între 0,06-0,1% din populaţie este aproape la fel de mare ca valoare cu cea a sclerozei multiple, astfel că au fost necesari mai mult de 10 ani de la primul simptom până când s-a pus diagnosticul azi. Narcolepsia începe cel mai frecvent în a 2-a decadă de viaţă cu un maxim de apariţie în jurul vârstei de 14 ani. La cei mai mulţi

62

pacienţi primul simptom care apare este somnolenţa diurnă, al doilea simptom frecvent este cataplexia care poate apare chiar după 30 ani (173).

Polisomnografia relevă o tulburare a somnului nocturn cu frecvente schimbări ale stadiilor somnului şi perioade de insomnie. Polisomnografia la fel ca şi Multiple Sleep Latency Test arată 2 sau mai multe perioade de somn REM prematur (SOREM) care este unul dintre cele mai importante criterii clinice de diagnostic pentru identificarea narcolepsiei. Cel mai important criteriu de diagnostic este cataplexia, care este singurul simptom ce poate distinge boala de alte tulburări ale somnului (174).

d) Hipersomnia post-traumatică

Hipersomnia post-traumatică adeseori nu este considerată diagnostic diferenţial. Pacienţii afectaţi prezintă o hipersomnie foarte severă şi foarte important, din considerente medicolegale, lipsa unui diagnostic corect poate determina un tratament medical incorect. Diagnosticul se bazează pe măsurarea obiectivă a somnolenţei diurne excesive cu ajutorul Multiple Sleep Latency Test (MSLT) sau alte proceduri adecvate, printr-o anamneză corectă care evidenţiază lovitura pe care pacientul a suferit-o în zona capului şi prin excluderea altor cauze relevante de hipersomnie (174). În timp ce alte boli care se însoţesc de hipersomnie au un prognostic relativ bun şi oferă posibilitatea reabilitării în multe cazuri, hipersomnia post-traumatică importantă este adesea urmată de izolare. În cazurile severe, hipersomnia post-traumatică nu numai că persistă dar poate creşte în intensitate pe tot parcursul vieţii subiectului.

e) Hipersomnolenţa indusă de droguri, toxice sau metabolic: (175)

Somnolenţa din insuficienţa ventriculară stângă, anemie severă şi hipoglicemie ar putea rezulta din reducerea metabolismului oxidativ al glucozei la nivel cerebral. Alcoolul, benzodiazepinele şi alte droguri pot determina somnolenţa diurnă iar o dozare a acestora în urină ar putea indica diagnosticul corect.

f) Hipersomnolenţa esenţială (176)

Există pacienţi cu somnolenţă diurnă recurentă cu multiple adormiri de scurtă durată neodihnitoare, fără atacuri de somn, cu un somn nocturn

63

prelungit, cu dificultăţi la trezire dimineaţa dar fără cataplexie, paralizie în timpul somnului sau apnee de somn. Timpul de somn pe 24 ore este prelungit.

g) Hipersomnolenţa la pacienţii vârstnici

Somnolenţa diurnă excesivă este frecventă printre pacienţii vârstnici şi poate indica dezvoltarea unor tulburări ale ritmului circadian la fel ca cele apărute în bolile degenerative cerebrale. Insomnia cronică ca rezultat al unor boli psihice sau fizice este o cauză importantă de somnolenţă diurnă secundară (176).

3.2. Sforăitul

În anul 1960, atunci când s-au demarat studii ample în care au fost incluşi pacienţii afectaţi de SAOS, cercetătorii au fost impresionaţi de faptul că aceştia erau sforăitori de mulţi ani sau chiar zeci de an. S-a dorit atunci stabilirea relaţiei dintre sforăit şi SAOS, dacă există o condiţionare reciprocă a acestor 2 afecţiuni.

Sforăitul este un zgomot inspirator determinat de stenoza apărută la nivelul căilor aeriene superioare în timpul somnului. Acest fapt a fost demonstrat de creşterea activităţii inspiratorii a muşchilor intercostali şi de o creştere anormală a presiunii negative intratoracice. Sforăitul la pacienţii cu apnee obstructivă de somn apare în special în timpul stadiilor 1-2 şi somnul REM. Serii de apnei obstructive pot apare la sforăitori şi în această situaţie sforăitul devine intermitent. La cei care sforăie, valorile presiunii sistemice arteriale şi pulmonare, şi PaCO2 (presiunea arterială a dioxidului de carbon) în timpul somnului sunt intermediare între cei normali şi pacienţii cu SAOS. Presiunea arterială sistemică suferă modificări în timpul somnului, pacienţii care nu sforăie prezintă o scădere cu 10-15% a valorilor presionale în timpul somnului, cu cea mai mare scădere în stadiile 3-4. Sforăitorii, într-adevăr prezintă o mică dar semnificativă creştere a presiunii arteriale, cu cea mai mare valoare în timpul somnului REM (177).

Pe baza acestor descoperiri, s-a dorit să se ştie dacă în condiţiile în care nu progresează spre boală manifestă, ar putea în sine reprezenta un factor de risc pentru cord şi circulaţie. S-a efectuat un studiu epidemiologic al sforăitului pe aproximativ 6000 de indivizi dintr-o mică ţară San Marino. S-a observat că sforăitul habitual este obişnuit: 19% dintre indivizi sforăie în mod

64

curent, 24% dintre bărbaţi şi 14% dintre femei. Sforăitorii sunt mai numeroşi la vârste înaintate astfel că aproximativ 50% dintre bărbaţii peste 40 ani sforăie în mod obişnuit. Sforăitul este în relaţie strânsă cu creşterea în greutate: 16% dintre pacienţi slabi faţă de 45% dintre cei obezi sforăie în mod obişnuit la vârste cuprinse între 30 şi 59 ani (178).

O descoperire mai interesantă a unor studii a demonstrat că sforăitorii obişnuiţi, chiar cei nonobezi sau moderat obezi şi chiar cei cu obezitate importantă prezintă valori presionale mai mari decât pacienţi care nu sforăie. Cercetările epidemiologice de mai sus au fost dublate şi de alte studii care au arătat că ipotezele enunţate mai sus se confirmă asfel că este clar că sforăitul exercită efecte negative asupra sistemului cardiocirculator (179).

Pacienţii sforăitori care asociază SAOS: Atât sforăitul cât şi apneea de somn reprezintă variante ale aceluiaşi

mecanism şi anume stenoză completă sau incompletă a căilor aeriene superioare şi pe baza acestui fapt s-a încercat să se definească stadiile evolutive prin care sforăitul fără semnificaţie patologică poate progresa la SAOS manifest (30, 177, 180). Din punct de vedere clinic, acest proces poate fi împătţit în 4 faze:

1. stadiul 0 sau preclinic: sforăitorii obişnuiţi 2. stadiul I sau iniţial: simptome care marchează trecerea din stadiul

preclinic la cel iniţial de boală: - sforăitul intermitent (determinat de apneile obstructive) - persistenţa somnolenţei diurne

3. stadiul II sau clar de boală: sforăitul intermitent persistă pe toată durata somnului şi somnolenţa diurnă excesivă devine suficient de importantă pentru a reprezenta un handicap social important; în acest stadiu pot fi detectate primele anormalităţi cardiocirculatorii cum ar fi hipertrofia cordului şi hipertensiunea arterială.

4. stadiul III sau complicat: este caracterizat de apariţia hipoventilaţiei alveolare care adesea persistă în timpul stării de veghe; somnolenţa diurnă devine acum atât de severă încât constituie o adevărată stare de letargie; afectarea cardiovasculară progresează şi poate apare policitemia (177).

Diagnosticul diferenţial se realizează cu ajutorul polisomnografiei.

65

3.3. Hipoventilaţia cronică idiopatică

(181)

Termenul de hipoventilaţie alveolară idiopatică există ca o entitate clinică separată de SAOS.

Istoricul clinic al pacienţilor cu hipoventilaţie cronică alveolară idiopatică ICAH este caracterizat de episoade de insuficienţă ventilatorie apărute în timpul somnului. În cazurile moderate, simptomele sunt limitate la stări de stupoare asociate cu cefalee la trezire dimineaţa. Cazurile severe pot prezenta letargie sau comă cu debut în timpul somnului. Aceste episoade de insuficienţă respiratorie în timpul somnului sunt adesea favorizate chiar de afecţiuni respiratorii acute cum ar fi rinitele şi traheobronşitele, de administrarea de tranchilizante şi de anestezie.

Comparativ cu SAOS, pattern-urile de respiraţie şi ventilaţie sunt diferite . De fapt, SaO2 scade repede şi progresiv cu debutul somnului, descoperind valori foarte scăzute fără oscilaţii fazice determinate de apnee.

3.4. Sindroamele de apnee centrală

Apneile centrale sunt observate sporadic la subiecţii normali la adormire şi în timpul somnului REM şi pot apare în timpul somnului cu expunere la lumină. Sunt mai frecvente la pacienţii vârstnici şi la bărbaţi şi se pot asocia atât cu insomnia cât şi cu hipersomnia. Sunt adesea numeroase în SAOS şi sunt observate în mod obişnuit în diferite sindroame neurologice cum ar fi sindromul Shy-Drager şi distrofia miotonică. Diagnosticul diferenţial se realizează cu ajutorul polisomnografiei (182).

3.5. Sindromul de rezistenţă crescută la nivelul căilor aeriene superioare

(183, 184)Acest sindrom a fost raportat pentru prima dată în anul 1993 de către

Christian Guilleminault (183). Definiţiile tulburărilor respiratorii din timpul somnului date de Academia Americană de Medicina Somnului în 1999 nu au inclus sindromul de rezistenţă a căilor aeriene superioare UARS ca un sindrom dar a inclus RERA – eforturi respiratorii repetitive care produc treziri. Recent, mai mulţi autori au încercat să aducă argumente cu privire la existenţa acestui sindrom şi la morbiditatea care pare a fi legată de existenţa RERA – eforturi respiratorii repetitive care produc treziri. Clasificarea

66

internaţională a tulburărilor somnului publicată în anul 2005 este în totalitate de acord cu Academia Americană de Medicina Somnului şi raportul său publicat în anul 1999 (77). Dacă saturaţia oxigenului este normală, evenimentele care includ absenţa desaturărilor oxigenului în ciuda unei micşorări clare a fluxului aerian inspirator, creşterea efortului respirator şi prezenţa unor modificări reduse în ceea ce priveşte stadiile somnului sau trezirile sunt definite ca eforturi respiratorii asociate cu treziri.

Sindromul de rezistenţă la nivelul căilor aeriene superioare este un diagnostic propus pentru a clasifica pacienţii cu RERA (eforturi respiratorii asociate cu treziri) care însă nu prezintă evenimente respiratorii ce ar putea fi definite ca apnei sau hipopnei. Cu toate acestea, evenimentele se presupun a avea aceeaşi fiziopatologie (obstrucţia de căi aeriene superioare) şi se crede că ar putea fi un factor de risc pentru simptome cum ar fi somnul neodihnitor, somnolenţa diurnă şi apneea sau hipopneea francă (185). Mai mult chiar, în clasificarea internaţională a tulburărilor de somn se recomandă să fie inclusă ca parte a SAOS şi să nu fie considerată entitate separată.

Definiţie

Apariţia episoadelor repetitive de RERA în timpul somnului definesc sindromul de rezistenţă crescută a căilor aeriene. Eforturile respiratorii asociate cu treziri sunt caracterizate de o creştere progresivă a efortului respirator; aceasta ar putea fi evaluată prin măsurarea directă a presiunii esofagiene sau printr-un alt marker al efortului respirator cum ar fi modificarea timpului de tranzit al pulsului. Fluxul respirator, prezintă numai modificări calitative care sunt numite limitare a fluxului aerian observate cu ajutorul pneumatografului sau utilizând canula nazală. Aceasta prezintă interes deoarece limitarea fluxului inspirator este determinată de creşterea progresivă a rezistenţei la nivelul căilor aeriene superioare şi este metodă utilă, noninvazivă de detectare a eforturilor respiratorii asociate cu trezirea.

Aspecte clinice

Sforăitul este raportat la 71% dintre bărbaţi şi 11% dintre femeile care prezintă sindrom de rezistenţă crescută la nivelul căilor aeriene superioare. Aţipirile din timpul zilei sunt criteriul cel mai important care este adesea confundat cu senzaţia de oboseală a pacienţilor obezi sau a femeilor, 20% din pacienţi putând raporta insomnie. Toate celelalte criterii clinice care definesc

67

SAOS pot fi aplicate sindromului de rezistenţă crescută la nivelul căilor aeriene superioare cum ar fi nicturia, trezirile nocturne, somnul insuficient, tulburări de comportament. În concordanţă cu cele de mai sus, mai mulţi autori au concluzionat că aceste simptome nu sunt suficient de specifice pentru sindromul de rezistenţă a căilor aeriene superioare putând fi întâlnite şi în sindromul de apnee în somn de tip obstructiv şi sunt adesea chiar similare cu cele întâlnite în astenia cronică.

Comparativ cu SAOS, indicele de masă corporală în sindromul de rezistenţă crescută a căilor aeriene superioare este în mod obişnuit mai mic , în jur de 25Kg/m². În plus, sunt câteva caracteristici craniofaciale raportate a fi specifice în sindromul de rezistenţă crescută a căilor aeriene superioare. Aceşti pacienţi prezintă sindromul clasic de faţă lungă cu bărbie scurtă şi ascuţită şi cu reducerea deschiderii gurii. Există adesea un „clik” clasic şi o subluxaţie la deschiderea articulaţiei temporomandibulare, care poate fi evidenţiat prin palpare. Mandibula este poziţionată retrognat: palatul este înalt şi ascuţit.

În sfârşit, Guilleminault şi colab. au descris o presiune sanguină de repaus scăzută sau o scădere a acesteia în poziţia ortostatică ce poate apare la unul din cinci subiecţi cu sindrom de rezistenţă crescută la nivelul căilor aeriene superioare.

Diagnostic

La adulţi diagnosticul se bazează pe detectarea presiunii esofagiene şi/sau faringiene şi pe variaţia timpului de tranzit al pulsului. Evaluarea cu mare atenţie a fluxului inspirator ar putea fi folosită în detectarea indirectă a evenimentelor respiratorii asociate cu treziri, de exemplu, limitarea fluxului inspirator.

Fragmentarea somnului ar putea fi cuantificată prin detectarea directă a trezirilor utilizând înregistrarea electroencefalografică urmând criteriile specifice ale Asociaţiei Americane de Medicina Somnului sau utilizând timpul de tranzit al pulsului ori modificările curbei pulsului.

3.6. Respiraţia cheyne-stokes

Deşi respiraţia Cheyne-Stokes a trezit un interes deosebit printre fiziologi datorită implicaţiilor sale în crearea unor modele experimentale

68

relevante pentru sistemul de control respirator, clinicienii au privit această respiraţie ca pe o curiozitate (186).

Primul studiu detaliat despre respiraţia Cheyne-Stokes la pacienţii cu insuficienţă cardiacă a fost efectuat în 1909 de Douglas şi colab., a fost un studiu clasic în acest domeniu (187). Acest studiu, mult mai mult faţă de cele recente, a punctat semnificaţia clinică a respiraţiei Cheyne-Stokes.

În primul rând, cercetătorii au recunoscut importanţa somnului ca factor precipitant în dezvoltarea respiraţiei Cheyne-Stokes.

În al doilea rând, aceştia nu au fost capabili să determine stadiile somnului utilizând electroencefalograma, şi au subliniat că respiraţia Cheyne-Stokes era mai importantă la începutul somnului decât mai târziu când pacientul doarme profund.

În al treilea rând, au fost primii care au recunoscut că respiraţia Cheyne-Stokes determină treziri în timpul fazelor hipercapnice. Mai mult chiar, în timpul acestor treziri, pacienţii se plâng de dispnee frecvent. Ca rezultat al observaţiilor lor cercetătorii au concluzionat că respiraţia Cheyne-Stokes a fost o cauză importantă de dispnee paroxistică.

În al patrulea rând, ei au observat că un grad semnificativ de hipoxie s-ar putea dezvolta ca rezultat al apneei chiar când oxigenarea este relativ normală în starea de veghe.

Aceste observaţii importante par a fi trecut neobservate mulţi ani după ce au fost publicate. Observaţiile lor au trecut testul timpului ceea ce a fost confirmat de date publicate recent într-o multitudine de articole (188). Aceste publicaţii au arătat că respiraţia Cheyne-Stokes la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă determină un mare număr de probleme medicale ce apar în timpul somnului. Fiecare efect este în mod esenţial asociat cu sindromul de apnee în somn.

Hipoxia intermitentă se poate dezvolta ca rezultat al apneilor în timpul respiraţiei Cheyne-Stokes. Gradul de hipoxie ar putea fi observat chiar şi în prezenţa unor valori normale de PaO2 (presiunea arterială a oxigenului) la trezire. Pattern-ul desaturaţiei este totuşi întrucâtva diferit de cel observat şi este asociat cu alte forme de apnee de somn. În loc de scăderea PaO2 şi creşterea PaCO2 (presiunea arterială a dioxidului de carbon) la un maxim la sfârşitul apneei, PaO2 continuă să scadă iar PaCO2 continuă să crească mult după debutul ventilaţiei (189).

Efectele hipoxiei recurente asociate cu respiraţia Cheyne-Stokes în timpul somnului sunt similare cu cele descrise pentru SAOS: creşterea

69

tonusului sistemului nervos simpatic, creşterea nivelului catecolaminelor şi afectarea contractilităţii miocardului. Sunt de asemenea evidenţe că aritmiile cardiace, similar cu cele observate în SAOS ar putea apare în asociere cu respiraţia Cheyne-Stokes. Astfel, este posibil ca respiraţia Cheyne-Stokes să fie o parte cercului vicios în care insuficienţa cardiacă congestivă conduce la respiraţia Cheyne-Stokes care determina afectarea funcţiei cardiace şi va reprezenta un trigger pentru aritmii. Reversibilitatea respiraţiei Cheyne-Stokes va avea un efect benefic asupra funcţiei cardiace (190).

Trezirile din somn apar frecvent în asociere cu respiraţia Cheyne-Stokes. La fel ca şi în SAOS, acestea pot conduce la fragmentarea somnului, pierderea somnului cu unde lente şi a somnului REM cu somnolenţă diurnă excesivă şi fatigabilitate. Aceste constatări conduc la întrebarea cât de frecvent respiraţia Cheyne-Stokes ar putea contribui la apariţia fatigabilităţii care în mod normal este atribuită output-ului cardiac scăzut la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă.

În apneea obstructivă şi apneea centrală de somn neasociate cu insuficienţa cardiacă congestivă, trezirile acţionează ca un mecanism protectiv pentru a remedia schimburile gazoase şi fluxul aerian după o perioadă de apnee. Aceasta previne asfixia viitoare şi în unele cazuri poate să prevină decesul. Efectele protective ale trezirii în respiraţia Cheyne-Stokes nu sunt atât de evidente, deoarece trezirile apar frecvent în mijlocul perioadei ventilatorii. În această situaţie, trezirea nu serveşte la reapariţia fluxului aerian. Aceste observaţii ridică semne de întrebare.

În orice caz, trezirile din somn în asociere cu respiraţia Cheyne-Stokes pot în mod clar conduce la fragmentarea somnului şi simptome de apnee de somn. Totuşi, aceasta nu se poate spune despre toţi pacienţii cu respiraţie Cheyne-Stokes care în timpul somnului vor avea simptome de apnee de somn. Dacă apneile nu sunt asociate cu hipoxie şi nu conduc la treziri, atunci este puţin probabil ca simptomele de apnee de somn să apară (191).

Dowdell şi colab. 1990 au descris cazul unui pacient la care obstrucţia căilor aeriene superioare a apărut în timpul fazei apneice a respitaţiei Cheyne-Stokes şi au precizat că acesta nu este SAOS deoarece respiraţia era crescendo-descrescendo tipică pentru respiraţia Cheyne-Stokes. În contrast, respiraţia amplă din SAOS tipică apare odată cu prima sau a doua respiraţie de după terminarea apneei. Aceasta sugerează că acei pacienţi cu pattern de respiraţie Cheyne-Stokes ar putea prezenta SAOS preexistentă. Posibilitatea

70

pattern-ului de respiraţie Cheyne-Stokes s-ar putea amplifica prin suprapunerea pe un timp de circulaţie întârziat în condiţiile în care ventilaţia s-a amplificat gradat în relaţie cu o creştere continuă a PaCO2 odată ce căile aeriene superioare s-au deschis (192). Aceste observaţii ilustrează de asemenea, că respiraţia Cheyne-Stokes nu întotdeauna egalează apneile nonobstructive dar poate apare în prezenţa obstrucţiei de căi aeriene superioare cu efort inspirator ineficient. Cercetătorii susţin, de asemenea, ideea că obezitatea şi instabilitatea căilor aeriene superioare ar putea juca un important rol în patogeneza respiraţiei Cheyne-Stokes la un număr de pacienţi. În sfârşit, ei au demonstrat heterogenitatea clinică şi fiziopatologică a respiraţiei Cheyne-Stokes.

71

CAPITOLUL 4. CONSECINŢELE SINDROMULUI DE APNEE DE

SOMN DE TIP OBSTRUCTIV ASUPRA APARATULUI

CARDIOVASCULAR

4.1. Hemodinamica nocturnă la pacienţii cu apnee de somn

Apneea de somn, o tulburare nocturnă a activităţii respiratorii, are efecte asupra hemodinamicii din timpul somnului. Primele probleme legate de legătura dintre aceste mecanisme fiziopatologice au fost studiate în 1965 de Jung şi Kuhlo (193). În 1972, echipa de cercetători formată din Coccagna şi Lugaresi au folosit măsurarea directă a presiunii sanguine în timpul episoadelor de apnee (194).

În timpul episoadelor apneice, presiunea sanguină arterială prezintă un pattern caracteristic. La începutul apneei, există un declin rapid al valorilor de bază. Pe măsură ce apneea continuă, valorile rămân în platou cu o posibilă uşoară creştere a valorilor de bază iar în momentul terminării apneei, valorile cresc uşor, fără însă a se întoarce la valoarea de bază, dar atingând anumite nivele în care aceasta se normalizează până când vor apare din nou tulburările respiratorii. În timpul apneei obstructive, presiunea intratoracică suferă modificări ce se corelează cu pattern-ul presiunii sanguine arteriale (195).

Studii epidemiologice recente s-au pus de acord asupra unui punct în care există coincidenţe mari între apneea de somn şi hipertensiunea arterială esenţială. Apneea de somn importantă a fost găsită în 30%-50% dintre pacienţii de sex masculin cu hipertensiune şi mai mult de 90% din pacienţii cu apnee de somn prezentau hipertensiune (196). S-a stabilit o legătură pe termen lung între apneea de somn şi hipertensiune iar modificările hemodinamice din timpul apneilor individuale s-au documentat, cunoscându-se mai puţin însă despre legăturile fiziopatologice dintre creşterile bruşte ale presiunii sanguine din apneea de somn şi efectele sale pe termen lung.

S-au efectuat mai multe studii (197). Într-unul dintre aceste studii s-au făcut înregistrări a 14 pacienţi suferind de apnee de somn severă cu mai mult de 200 episoade pe noapte. Zece episoade pe oră de somn au fost observate fiind relevante pentru simptomatologia clinică a pacientului. Printre afecţiunile prezentate de aceşti pacienţi se citează boala cardiacă coronariană

72

în trei cazuri, insuficienţa cardiacă NYHA I-II în 9 cazuri, hipertensiunea arterială sistemică în 12 cazuri.

Activitatea respiratorie a fost înregistrată prin pletismografie utilizând electrozi abdominali şi toracici şi în plus printr-un termistor nazal. EEG, EMG şi EOG au fost utilizate pentru stabilirea stadiilor somnului. Presiunea sanguină arterială sistemică a fost măsurată şi înregistrată continuu prin intermediul unui cateter introdus în artera brahială.

Pentru evaluarea înregistrărilor s-a calculat variaţia presiunii sanguine şi frecvenţei cardiace la intervale de 10 min. fiecare pe perioada totală a înregistrării. Pentru fiecare interval s-a determinat valoarea medie şi s-au exclus 5% din valorile extreme, considerându-se numai acele valori care apăreau în 95% din cazuri.

Rezultatele studiului: Presiunea arterială sistemică ajunge la valoarea sa minimă nocturnă în

minim 1-4 ore după ce pacientul adoarme. Presiunea arterială sanguină a început să crească din nou cu 1-2 ore înainte de trezire. Diferenţa dintre presiunea sanguină din timpul stării de veghe şi minimul nocturn a atins valori de 5 mm Hg (198).

Discuţii Această investigaţie arată că forma curbei presiunii sanguine nocturne

la pacienţii cu apnee de somn este similară cu cea a persoanelor sănătoase. Creşterea variabilităţii tuturor parametrilor hemodinamici înregistraţi

în perioadele de apnee este importantă. Modul în care această creştere nocturnă a variabilităţii poate induce modificări hemodinamice chiar în timpul zilei rămâne totuşi neelucidat. Sunt speculaţii care ar putea sugera că există chiar o tulburare a structurii somnului în sine prin intermediul mecanismelor neurale şi hormonale, sau prin stimularea catacolaminelor determinată de hipoxie şi mediată de chemoreceptorii periferici şi centrali, prin mecanism de trigger care ar conduce la vasoconstricţie persistentă, creşterea output-ului cardiac sau retenţie cronică de apă în ţesuturi (198).

73

NON REM DEBUT REM ACTIVITATE REMpropriu-zisă

Hipotensiune Hipotensiune Creşterea presiunii arteriale

Bradicardie Bradicardie Tahicardie

Scăderea debitului cardiac Scăderea debitului cardiac Scăderea debitului cardiac

Vasodilataţie Vasodilataţie generalizată Vasoconstricţie

4.2. Nivele plasmatice de catecolamine şi parametrii cardiovasculari în

timpul somnului la pacienţii cu apnee de somn

Pacienţii cu sindrom de apnee în somn prezintă o creştere a incidenţei bolilor cardiovasculare, spre exemplu hipertensiunea arterială. În mod special scăderea fiziologică a presiunii sanguine arteriale în timpul nopţii lipseşte adesea la pacienţii cu sindrom de apnee de tip obstructiv. Aceasta este posibil produsă prin creşterea activităţii simpatice în răspunsul la hipoxemia din timpul apneei. Excreţia urinară de catecolamine este adesea crescută la pacienţii cu apnee de somn (199).

S-a calculat de asemenea corelaţia dintre nivelele plasmatice de norepinefrină şi presiunea sanguină arterială sau frecvenţa cardiacă pentru fiecare pacient. Nu au existat corelaţii interindividuale semnificative. Dar pacienţii cu un istoric de hipertensiune şi/sau creşteri ale presiunii sanguine nocturne au avut nivele mai mari ale norepinefrinei în timpul somnului.

Nu există corelaţii între apneea de somn şi nivelele de norepinefrină. De exemplu, un pacient care prezintă apnee severă de somn, ar putea avea o concentraţie scăzută de norepinefrină şi o presiune sanguină scăzută în timpul somnului. În schimb, un alt pacient cu o apnee de somn mai puţin severă, prezintă nivele de norepinefrină la valori de 10 ori mai mari faţă de cele ale pacientului anterior. Cele mai mari valori au fost găsite la un pacient care prezenta cu frecvenţă mai mare hipopnee decât apnee (200).

S-a observat că pacienţii cu apnee de somn prezintă frecvent hipertensiune şi vice-versa, la pacienţii cu hipertensiune incidenţa apneei de somn este crescută. Creşterea activităţii simpatice se pare că este indusă de hipoxemie iar măsurarea nivelelor plasmatice de epinefrină şi norepinefrină în timpul nopţii ne dă rezultate interesante. Cu toate acestea, pierderea variaţiei diurne – lipsa de scădere a catecolaminelor în timpul nopţii este

74

găsită frecvent la pacienţii cu apnee de somn. Nu s-au găsit corelaţii intraindividuale între concentraţiile de norepinefrină şi presiunea sanguină sau frecvenţa cardiacă în timpul somnului. Stene şi colab. au descoperit o corelaţie semnificativă între presiunea sanguină şi nivelele de norepinefrină când a fost studiat ritmul circadian al celor 2 parametri la pacienţii normotensivi (201). Această corelaţie este mai clară în timpul zilei când presiunea sanguină şi nivelul norepinefrinei prezintă o variaţie mai mare decât în cursul nopţii. Este posibil să nu se găsească corelaţii semnificative deoarece studiul s-a efectuat numai noaptea. Luând în considerare valorile norepinefrinei şi presiunea sanguină arterială, totuşi, concentraţii plasmatice înalte de norepinefrină corespund unei valori înalte ale presiunii sanguine arteriale. (3 pacienţi cu hipertensiune severă au prezentat nivelele cele mai mari de norepinefrină).

Se pare că prima cauză de hipertensiune la pacienţii cu apnee de somn nu este apneea de somn. Dar dacă un pacient prezintă hipertensiune preexistentă şi apnee de somn, hipertensiunea ar putea fi agravată de creşterea activităţii simpatice care este determinată de hipoxemia indusă de apneea de somn. Aceasta ar putea explica marile variaţii ale valorilor norepinefrinei. Totuşi, pare important să se împartă pacienţii în 2 grupe asfel: un grup fără istoric de hipertensiune arterială iar celălalt grup cu hipertensiune arterială preexistentă (202).

4.3. Tulburări ale activităţii cardiace ce pot apare în timpul somnului

normal

a) Angina

Cauza anginei pectorale este morfogică (arteroscleroza arterelor coronare mici şi mari) sau funcţională (spasmul arterelor coronare). În plus ambii factori pot acţiona împreună şi pot determina angina pectorală şi/sau infarctul de miocard deoarece diminuă perfuzia miocardică. Problema anginei nocturne a fost descrisă în urmă cu câteva decade: se ştie că durerile anginoase sesizate de pacient în liniştea nopţii, nu îl lasă să doarmă. Cauzele anginei nocturne rămân încă neclare. MacWilliam a arătat că o posibilă cauză ar fi sfârşitul apneei care este reflectat în creşterea presiunii sanguine arteriale. Nowlin et al (1965) au urmărit 4 pacienţi care au raportat angină nocturnă şi au descoperit că 32 din 39 episoade de angină nocturnă erau

75

acompaniate de modificări semnificative ale segmentului ST în timpul somnului REM (203). În foarte scurt timp după începerea perioadei REM, pacienţii au prezentat tahipnee şi tahicardie. Aceşti autori au speculat faptul că reducerea CO2 arterial, conduce la scăderea fluxului coronarian.

Polisomnografia efectuată pe parcursul întregii nopţi şi analiza stadiilor somnului au arătat modificări ale segmentului ST care indică ischemia miocardică apărută în special în timp ce pacientul visează. Figueras şi colab. (1979) au examinat pacienţi cu boală coronariană, şi au raportat o creştere a presiunii arteriale pulmonare în aceeaşi măsură în care creşte presiunea ventriculară stângă înainte de apariţia anginei nocturne. Deoarece la aceşti pacienţi produsul dintre frecvenţa cardiacă şi presiunea sanguină arterială sistolică a fost în mare nemodificat, autorii au concluzionat că o scădere bruscă a presiunii de perfuzie miocardică ar putea fi o cauză posibilă de angină. În urma examinării cu atenţie a modificărilor segmentului ST în timpul zilei şi a nopţii, Quynni şi colab. (1984) au descoperit că aceste modificări erau întotdeauna precedate de o creştere a frecvenţei cardiace şi aceasta a sugerat că o cauză a anginei nocturne ar putea fi o creştere a consumului miocardic de oxigen (204).

Angina nocturnă poate apare în timpul somnului REM la fel ca şi în somnului NREM şi poate de asemenea să influenţeze somnul. Karacan şi colab. (1999) au examinat pacienţii cu angină nocturnă şi au descoperit un comportament anormal în timpul somnului; cu alte cuvinte o latenţă prelungită a somnului, o reducere a somnului cu unde lente şi o creştere a stadiului I de somn (205). Rezultate similare au fost prezentate de Bronghton şi Baron (1978) care au examinat mai multe treziri, s-a redus porţiunea REM a somnului cu creşterea latenţei somnului REM şi s-a redus eficienţa somnului. Patogenia anginei nocturne ar putea fi subiectul unor investigaţii ample în special dacă se ia în considerare rolul umoral, circadian şi influenţele neuronale (206).

76

b) Aritmiile ventriculare

Introducerea Holter pentru înregistrarea şi urmărirea EKG a făcut posibil diagnosticul tulbuărilor de ritm pe o anumită perioadă de timp, în timpul exerciţiului fizic şi chiar pe întreg ciclul circadian. Chiar şi la indivizii care nu suferă de boli cardiovasculare, tulburările de ritm şi aritmiile ventriculare au putut fi evidenţiate. Zapfe şi Hatano (1976) au examinat 100 de adulţi fără boli cardiace şi au descoperit aritmii ventriculare la 29 dintre ei (207). În general, aritmiile ventriculare au durat numai o perioadă scurtă de timp şi nu au prezentat o relaţie specială cu ritmul zi-noapte. Clark şi colab. (1996) au descoperit mai mult de 5 contracţii ventriculare premature (PVC)/oră la 7 din cei 86 subiecţi, 2 din ei au prezentat o frecvenţă foarte mare a contracţiilor ventriculare premature în timpul somnului.

La pacienţii cu boli cardiace, s-a putut observa că apariţia contracţiilor ventriculare premature reprezintă o modificare ce apare zilnic. Lown şi colab. (1973) au descris o scădere a ectopiilor ventriculare ≥50% în timpul nopţii la pacienţi cu sau fără boli cardiace (208). Tendinţa spre reducerea apariţiei aritmiilor ventriculare în timpul nopţii a fost de asemenea confirmată de alţi autori. Somnul REM este privit ca un stadiu în care se produce în mod special o creştere a aritmogenităţii. De fapt, Lown şi colab. (1976) au raportat un pacient cu somn REM care asociază tahicardia ventriculară dar nu şi boala coronariană (209). Pe de altă parte, s-a raportat în 1972 de către Smith şi colab. că nu există diferenţe între frecvenţa aritmiilor în timpul somnului REM şi NREM. Interesant, s-a observat o creştere a aritmogenităţii în perioada de tranziţie de la starea de veghe la somn (210). Rosenberg şi colab. (1983) au confirmat ipoteza că există o reducere a aritmiilor ventriculare în timpul somnului dar s-a observat o creştere a frecvenţei şi complexităţii tulburărilor de ritm ventricular la pacienţii cu anormalităţi neurologice în timpul somnului (211). În particular, mecanismele neurale şi neurohormonale au fost privite ca o posibilă cauză de creştere a tulburărilor de ritm în timpul somnului.

77

c) Aritmiile supraventriculare

Aritmiile supraventriculare includ tahicardiile şi bradicardiile la fel ca şi blocurile sinoatriale şi atrioventriculare. Observaţii în privinţa modificărilor ritmului cardiac în timpul somnului au fost făcute de multă vreme. Müller (1840) a publicat observaţia că inima bate într-un ritm încetinit în timpul somnului (212). Acest comportament al ritmului cardiac, care este cu siguranţă fiziologic este datorat influenţei cronotrope negative ale neuronilor vagali din centrul vasomotor şi contribuie la scăderea frecvenţei cardiace în timpul somnului. O aritmie sinusală respiratorie importantă a fost observată în tulburările respiratorii din timpul somnului sub forma unor variaţii ciclice ale frecvenţei cardiace aşa cum a arătat Guilleminault şi colab. (1983) (213). Pe de altă parte Boud şi colab. (1973) au observat apariţia unei aritmii sinusale respiratorii normale în timpul somnului NREM şi de asemenea o disociaţie completă a variabilităţii frecvenţei cardiace şi respiraţiei din timpul somnului REM. El a sugerat că aceasta este o posibilă cauză de apariţie a tulburărilor de ritm periculoase în timpul somnului.

Guilleminault şi colab. (1984 a) au descris apariţia asistoliilor cu durată mai mare de 9 sec. în timpul somnului REM la 4 adulţi tineri sănătoşi. Autorii au emis ipoteza că disfuncţia autonomă din timpul somnului REM ar fi un posibil mecanism şi acesta ar putea fi o cauză potenţială pentru moartea subită ce poate apare în timpul somnului. Nevius (1972) a descris apariţia blocului atrioventricular de grad I şi II în timpul somnului REM la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă. Otuska şi colab. (1983) au descoperit că în timp ce blocurile de grad I şi II erau asociate somnului REM, blocurile atrioventriculare complexe au apărut mai puţin frecvent în timpul somnului REM. Totuşi, în prezent, importanţa fiziopatologică a tulburărilor de ritm supraventriculare în timpul somnului la fel şi originea lor este neclară în multe aspecte şi necesită investigaţii viitoare (214, 215).

Deşi există un număr de studii despre caracteristicile circulaţiei periferice, există câteva studii şi despre efectele somnului asupra circulaţiei coronariene. Vatner şi colab. (1971) au arătat că în fluxul sanguin coronarian apar creşteri fazice periodice, neasociate cu schimbări ale frecvenţei cardiace, la babuinii care par a dormi (216). La câinii neanesteziaţi care dorm, Kirley şi Verrier (1989) au descoperit că somnul cu unde lente era asociat cu o scădere de 9% a fluxului sanguin coronarian la nivelul inimii stângi dar nu şi la

78

nivelul inimii drepte şi cu scăderi mici ale frecvenţei cardiace. În timpul somnului REM există o creştere bruscă a frecvenţei cardiace asociată cu o creştere a fluxului sanguin coronarian. Acestea erau eliminate de obstrucţia ganglionului stelat, sugerând o mediere simpatică. Nu se asociază modificări ale presiunii sanguine indicând un efect cardiac specific asupra somnului REM. Fluxul coronarian poate creşte deoarece apare o creştere a cererii de oxigen asociată cu creşterea frecvenţei cardiace. Limitarea rezervelor coronariene ar putea afecta funcţia cardiacă când necesităţile de oxigen cresc.

4.4. Rolul tulburărilor respiratorii din timpul somnului în apariţia

afecţiunilor cardiovasculare

a) Presiunea arterială sistemică

Valoarea presiunii arteriale sistemice scade cu 5%-9% faţă de valorile găsite în starea de veghe în timpul stadiilor 1 şi 2 de somn. La indivizii sănătoşi în timpul stadiilor 3 şi 4 de somn, presiunea arterială sistemică scade cu aproximativ 8%-14% sub valoarea de bază. Somnul REM prezintă variaţii ale presiunii sanguine dar per ansamblu presiunea tinde să crească cu 3%-6% faţă de valorile NREM precedente. Există oscilaţii ciclice ale presiunii arteriale sistemice citate în literatură. Presiunea arterială sistemică oscilează cu 15-20mmHg cu o periodicitate de 20-30 secunde. Aceasta este asociată cu oscilaţii ale fluxului respirator şi frecvenţei cardiace şi ar putea reprezenta chiar oscilaţii joase ale sistemului central de control neuronal sau episoade de obstrucţie parţială a căilor aeriene superioare la populaţia normală (217).

La pacienţii cu apnee de somn, presiunea sanguină sistolică şi diastolică creşte în timpul episoadelor apneice. Presiunea sistolică creşte mai mult decât cea diastolică şi aceasta sugerează că debit-volumul este crescut. Creşterea presiunilor sistolice şi diastolice este asociată cu o desaturare minimă a oxigenului şi de asemenea cu terminarea apneei. Modificarea presiunii sistolice în raport cu schimbarea saturaţiei este aproximativ 2,4±1,3mmHg, în timp ce presiunea diastolică în raport cu modificarea saturaţiei în oxigen este aproximativ 1,4±0,8mmHg/%. Se pare că motivul creşterii presiunii arteriale sistemice mai mare la terminarea apneei este datorată creşterii debit-volumului prin creşterea returului venos în timpul episoadelor apneice asociate cu creşterea presiunii negative intratoracice. În plus, există probabil o creştere a tonusului nervos simpatic în acest moment.

79

La pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială presiunea arterială în timpul somnului urmăreşte valoarea găsită la subiectul normal (218).

b) Frecvenţa cardiacă

Frecvenţa cardiacă scade în condiţii normale cu 5%-8% în timpul somnului NREM şi creşte la nivelul celei din starea de veghe în timpul somnului REM. La pacienţii cu apnee de somn cea mai frecventă aritmie în timpul apneei este bradicardia. Aceasta este mediată vagal şi poate fi înlăturată cu ajutorul atropinei şi a oxigenului. Bradicardia ar putea fi un mecanism protectiv prin care necesităţile de oxigen ale miocardului ar putea fi scăzute în momentul producerii desaturării (scăderea SaO2). La pacienţii cu boală pulmonară obstructivă este prezentă tahicardia observată în timpul desaturării nonapneice care tinde să crească necesităţile de oxigen al miocardului (219).

c) Output-ul cardiac (220, 221)

Output-ul cardiac este mai prost definit în timpul somnului. Au fost utilizate diverse căi de urmărire ale output-ului cardiac odată cu trecerea de la starea de veghe la somnul REM. Unul din studii a evidenţiat că între 7%-12% din scăderea output-ului cardiac în timpul somnului REM a fost determinată de scăderea frecvenţei cardiace. Un alt studiu a estimat că mai mult de 25% din scăderea output-ului cardiac din timpul somnului REM a fost determinată de scăderea debit-volumului. În altă ordine de idei un al treilea studiu nu a relevat nici o schimbare în output-ul cardiac în timpul somnului normal.

Miller şi colab. au arătat în plus că output-ul cardiac este dependent nu numai de stadiile somnului ci de somn ca atare. Astfel, o scădere a output-ului cardiac în stadiul 2 este mai pronunţată dacă aceasta se întâmplă în prima parte a nopţii şi mai puţin pe măsură ce ne apropiem de sfârşitul ei. Somnul REM prezintă o scădere maximă a output-ului cardiac. Aceasta ar putea explica creşterea mortalităţii pentru toate bolile în timpul somnului aşa cum output-ul cardiac tinde să scadă mai mult când respiraţia neregulată şi desaturarea oxigenului prezintă peak-ul lor dimineaţa devreme. Sunt puţine informaţii cunoscute despre output-ul cardiac în diverse boli. La pacienţii cu boală pulmonară obstructivă output-ul cardiac pare să fie menţinut în timpul episoadelor de desaturare. Totuşi, aceasta ar reprezenta un răspuns anormal.

80

4.5. Ventriculul stang si circulatia sistemica in apneea de somn de tip

obstructiv

Insuficienţa ventriculară stângă

Hedner şi colab. (1990) au raportat creşterea grosimii peretelui ventriculului stâng la pacienţii normotensivi cu SAOS fată de grupul de control cu TA normală (222). Aceste descoperiri au sugerat că SAOS poate cauza hipertrofie ventriculară stângă separat de orice efect asupra presiunii sanguine sistemice diurne. Sunt mai multe motive fiziologice care ar putea determina aceasta. Se cunoaşte că presiunea intratoracică negativă crescută, cum ar fi cea obţinută prin manevra Mueller şi apnee obstructivă, cresc presiunea transmurală ventriculară stângă şi presiunea intratoracică. Dezvoltarea unei presiuni transmurale ventriculare stîngi înalte ar putea fi un factor care contribuie la reducerea output-ului cardiac şi debit-volumului în timpul SAOS. Aceste efecte ar putea fi scăderea umplerii ventriculului stâng prin împingerea septului intraventricular spre stânga ca urmare a destinderii importante a ventriculului drept în timpul apneilor obstructive (223). În concordanţă cu expunerea cronică recurentă a miocardului la o presiune subatmosferică importantă în timpul apneilor obstructive, aceasta ar putea produce hipertrofie ventriculară stângă şi posibil, o disfuncţie pe aceeaşi cale cu cea produsă de hipertensiunea arterială sistemică.

În plus, reducerea output-ului cardiac observată la pacienţii cu SAOS, care asociază boli cardiovasculare ar putea contribui la creşterea morbidităţii şi mortalităţii prin evenimente ischemice cardiace şi cerebrovasculare.

În timp ce presiunea sanguină scade în timpul somnului la subiectul normal, aceasta creşte în timpul somnului la pacienţii cu SAOS. Astfel, chiar când hipertensiunea nu este prezentă în stare de veghe, hipertensiunea relativă ar putea fi prezentă în timpul adormirii. Tipic, presiunea sanguină creşte în timpul apneilor obstructive şi atinge un vârf imediat după trezirea din somn la limita desturării oxihemoglobinei. Aceasta ar putea fi de asemenea asociată cu creşteri ale presiunii capilare pulmonare sugerând o reducere concomitentă a compliantei ventriculului stâng. Deşi o bună corelaţie între creşterea hipoxiei şi gradul de creştere al presiunii sanguine a fost demonstrată, administrarea de oxigen suplimentar nu reuşeşte să atenueze complet apneea asociată cu creşterea presiunii sanguine. Se pare că

81

hipoxia nu este numai sau chiar cea mai importantă cauză de hipertensiune în SAOS (224).

Recent, s-a sugerat că tonusul sistemului nervos simpatic creşte progresiv în timpul apneilor obstructive. Din nou, vârful activităţii tinde să apară chiar după debutul ventilaţiei şi nu imediat după terminarea apneei. Astfel, în timp ce hipoxia ar putea stimula tonusul simpatic, alţi factori ar putea juca un rol important în acest fenomen. De exemplu, trezirea este un factor esenţial ce determină acut creşterea tonusului simpatic. O altă observaţie interesantă este aceea că tonusul simpatic ar putea fi crescut chiar în timpul stării de veghe la pacienţii cu SAOS. Motivul nu este clar, dar ar putea fi un factor care contribuie la hipertensiunea diurnă la fel ca şi la cea nocturnă (225).

Nivelul catecolaminelor circulante şi urinare ar putea fi crescut la pacienţii cu SAOS. Hipoxia şi creşterea activităţii sistemului nervos simpatic sunt factori stimulanţi bine cunoscuţi cu rol în eliberarea catecolaminelor circulante. Astfel, acesta este un motiv suficient pentru a crede că hipoxia recurentă şi trezirile ar putea într-adevăr stimula eliberarea de catecolamine la terminarea apneilor obstructive. Aceşti agenţi presori ar putea de asemenea contribui la dezvoltarea hipertensiunii. Totuşi, chiar în absenţa hipertensiunii, sunt evidenţe clare că o creştere a catecolaminelor circulante ar putea afecta şi/sau ar putea avea efect trofic asupra miocardului. Deşi hipoxia ar putea stimula eliberarea de catecolamine care secundar ar putea îmbunătăţi performanţa cardiacă, efectul direct al hipoxiei asupra miocardului ar fi acela de a-i afecta contractilitatea. Luate împreună, cele de mai sus sugerează că sunt câţiva factori care ar putea contribui la dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stângi şi care în absenţa hipertensiunii arteriale diurne ar putea acţiona în SAOS (226).

Reversibilitatea SAOS a rezultat dintr-o îmbunătăţire a statusului funcţional cardiac şi a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (227). Aceste descoperiri sugerează că SAOS ar putea contribui la dezvoltarea insuficienţei cardiace la aceşti pacienţi. Pe de altă parte, este posibil ca SAOS să fie secundară respiraţiei Cheyne-Stokes apărută ca urmare a insuficienţei cardiace congestive mai mult decât ca urmare a altor situaţii. De fapt, un grup de cercetători au identificat o obstrucţie la nivelul căilor aeriene superioare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă şi respiraţie Cheyne-Stokes. Cum coexistă SAOS şi insuficienţa cardiacă congestivă nu se cunoaşte. Totuşi, deoarece ambele boli sunt destul de frecvente, se aşteaptă să apară un

82

număr de cazuri la care ambele afecţiuni sunt prezente. Sunt necesare studii epidemiologice care să determine extinderea acestora. Aceasta deoarece SAOS este o boală tratabilă şi reversibilă chiar şi la acei pacienţi la care aceasta duce la apariţia insuficienţei cardiace (228).

Factorii care ar putea conduce la hipertrofie şi/sau disfuncţie ventriculară, deşi oarecum speculativi sunt prezentaţi în figura următoare:

S.V

PRESIUNEINTRATORACICĂ

NEGATIVĂ

TENSIUNE ÎNPEREŢII

VENTRICOLULUISTÎNGAPNEEA

SCĂDEREAPao2

TREZIRE

CREŞTEREATONUSULUI

SIMPATIC

PRESIUNEINTRATORACICĂ

NEGATIVĂ

HIPERTROFIEMIOCARDICĂ

AFECTAREAFUNCŢIEI

VENTRICULARESTÎNGI

APNEEA

SUPRASARCINĂ VENTRICOL

STÎNG

REZISTENŢĂVASCULARĂSISTEMICĂ

4.6. Apneea de somn de tip obstructiv şi hipertensiunea arterială

Asocierea dintre apneea de somn şi hipertensiunea esenţială este bine stabilită. Printre pacienţii cu sindrom de apnee obstructivă în somn prevalenţa hipertensiunii sistemice diurne atinge 58% dintr-un număr de 461 de pacienţi raportaţi din 4 studii. Într-unul dintre studii, după ce s-a realizat ajustarea în funcţie de factorii de risc cunoscuţi pentru hipertensiunea arterială de exemplu indicele de masă corporală şi vârstă, asocierea dintre hipertensiune şi indicele tulburărilor respiratorii în timpul somnului era slabă. Aceste rezultate sugerează că tulburările respiratorii din timpul somnului par să reprezinte un factor de risc de mică valoare pentru hipertensiune, dar factorii cunoscuţi a fi asociaţi cu tulburările respiratorii din timpul somnului cum ar fi greutatea şi vârsta sunt factori de risc importanţi (229).

83

Într-un studiu epidemiologic pe un număr de 4064 bărbaţi din Suedia, Gislason şi colab. (1987) au relatat sforăitul raportat de fiecare pacient în parte şi hipertensiunea. S-a concluzionat că „sforăitul obişnuit (permanent)” este un marker pentru apneea obstructivă de somn. Sforăitul obişnuit (permanent) prezent la 15,5% dintre respondenţi a fost corelat în special cu indicele de masă corporală dar nu şi cu vârsta. Dintre cei 299 pacienţi hipertensivi (9,3%), 21,5% erau sforăitori obişnuiţi comparativ cu 14,9% dintre indivizii nonhipertensivi.

În populaţia generală, prevalenţa hipertensiunii depinde de vârstă şi BMI, neraportându-se sforăit obişnuit, sugerând încă odată asocierea hipertensiunii cu vârsta şi greutatea, nu cu SAOS. Totuşi, pentru grupul de vârstă cuprins între 40 şi 49 ani, există o creştere a prevalenţei hipertensiunii în strânsă legătură cu vârsta şi indicele de masă corporală printre sforăitori (10,5%) faţă de nonsforăitori (6,5%). (Hoffstein şi colab. 1988 - Determinants of blood pressure in snorers. Lancet 2:992-994), în studiul lor care a cuprins 372 sforăitori, au măsurat indicele de tulburări respiratorii în timpul somnului ca un factor predictor pentru hipertensiune. Presiunea sanguină diastolică s-a corelat cu vârsta, greutatea, saturaţia nocturnă în oxigen şi indexul de apnee-hipopnee dar nu cu frecvenţa sforăitului. S-a concluzionat că sforăitul per se nu este un factor de risc pentru hipertensiune. Acest studiu a sugerat, în plus că sforăitul este un factor de risc pentru hipertensiune numai ca un marker pentru SAOS (202).

Relaţia dintre SAOS per se şi hipertensiune este adesea sugerată de un număr de studii. Primul studiu a fost efectuat printre pacienţii hipertensivi care nu au fost selectaţi pentru simptomatologie legată de somn; în acest lot SAOS a fost găsită cu o prevalenţă de 30-50%. Aceasta a fost substanţial mai mare decât prevalenţa din grupul de control având aceeaşi vârstă, sex, greutate nu au apărut diferenţe în simptomatologia din timpul somnului între indivizii apneici şi cei nonapneici hipertensivi, sugerând că apneea de somn ar putea fi clinic „tăcută” şi ar fi un factor de risc pentru hipertensiune (8). În final, o legătură cauzală între SAOS şi hipertensiune ar putea fi sugerată de un număr de studii care raportează o ameliorare clinică a controlului presiunii arteriale ca urmare a tratamentului SAOS (217).

S-a pus problema cauzei care determină asocierea dintre SAOS şi hipertensiune. Deşi alterările controlului ventilator nocturn determină modificări hipertensive la nivelul vaselor cerebrale această constatare ar putea sta la baza mecanismului de producere al hipertensiunii dar nu sunt

84

date suficiente care să postuleze această idee. Ar putea SAOS şi hipertensiunea să fie manifestări ale unei cauze comune de exemplu obezitatea? Aceasta este o ipoteză atractivă deoarece se cunoaşte asocierea dintre obezitate, hipertensiune şi SAOS. Cu toate acestea, rapoartele care prezintă ameliorarea hipertensiunii sub tratamentul SAOS nu sunt în acord cu această ipoteză, deşi, aşa cum s-a discutat, problema este departe de a fi complet rezolvată. Ca un corolar, obezitatea ar putea fi privită ca un factor de risc major pentru hipertensiune mai ales în cazul asocierii sale cu SAOS.

Mulţi cercetători s-au concentrat pe rolul sistemului nervos simpatic în asocierea dintre SAOS şi hipertensiune. Un mecanism propus a fost acela că hipoxemia nocturnă recurentă şi trezirile pacienţilor cu SAOS conduc la dezechilibre simpatoadrenergice recurente, cu creşteri ale tonusului simpatic chiar în timpul orelor de veghe. În concordanţă cu aceste ipoteze sunt un număr de studii care arată o creştere a catecolaminelor urinare şi plasmatice cu aproximativ 100% în timpul zilei şi o pierdere a variaţiei normale diurne a nivelurilor norepinefrinei (199).

Excreţia renală de sodiu şi apă este alterată în SAOS. Hipoxemia conduce la un deficit renal în excreţia de sodiu (Reihman şi colab. 1985). Aceasta ar putea conduce la o expansiune volemică şi la hipertensiune. Pe de altă parte, pacienţii cu SOAS ar putea prezenta o creştere a excreţiei de sodiu şi apă în timpul nopţii. Aceasta contrastează cu scăderea excreţiei de sodiu şi apă observată în mod obişnuit la indivizii normali. Creşterea excreţiei de apă şi sodiu în timpul nopţii ar putea fi asociată cu creşterea distensiei atriale chiar asociată cu creşterea returului venos şi/sau cu alterarea funcţiei ventriculului stâng şi a ventriculului drept în timpul evenimentelor obstructive. Creşterea distensiei atriale ar putea determina eliberarea peptidului atrial natriuretic în timpul acestor evenimente. Totuşi, poliuria nocturnă şi natriureza din SAOS ar putea fi o sechelă a unei hemodinamici alterate. În final, tratamentul cu CPAP nazal a arătat o scădere a nivelelor plasmatice de peptid atrial natriuratic şi poliurie nocturnă cu natriureză (230).

Trebuie subliniat că aproximativ jumătate din pacienţii cu SAOS sunt normotensivi şi mai mult de jumătate din pacienţii cu hipertensiune sunt nonapneici. Astfel, deşi SAOS ar putea contribui în mare măsură la apariţia hipertensiunii, cauza acesteia este clar multifactorială.

85

4.7. Bradiaritmiile la pacienţii cu apnee obstructivă de somn

Tulburările cardiace ocupă un rol cheie în spectrul de morbiditate al apneei de somn. Bradicardia sinusală la mai puţin de 30 bătăi/min., blocurile de grad înalt şi asistoliile >17 secunde au fost raportate la pacienţii cu sindrom de apnee de somn în timpul nopţii. Variaţiile ciclice ale frecvenţei cardiace în timpul nopţii par a fi cele mai specifice modificări găsite la aceşti pacienţi. Această alternanţă a ritmului sinusal este caracterizată de o scădere a frecvenţei cardiace ajungând la bradicardie extremă în timpul apneei şi tahicardie care acompaniază hiperventilaţia de la sfârşitul apneei. Variaţia frecvenţei cardiace în timpul nopţii creşte foarte mult riscul de moarte subită (231, 232).

S-au efectuat o multitudine de studii care au urmărit EKG pe termen lung, acesta fiind util ca un instrument de diagnostic diferenţial precoce al tulburărilor activităţii cordului în apneea de somn. Într-unul din studiile sale Guilleminault şi colab. au studiat bradiaritmiile la două grupe de pacienţi (233). Primul grup a fost format din 18 pacienţi cu o creştere patologică a activităţii cardiace în apneea de somn (index de apnee Ai>10 episoade/oră), grupul II de control format din 21 pacienţi cu activitate cardiacă normală în cursul apneei de somn (Ai<5). Activitatea din timpul apneei de somn a fost documentată de valorile înregistrate în timpul nopţii ale respiraţiei (abdominale şi toracice prin pletismografie), presiunea parţială arterială a oxigenului (transcutanat) şi EKG. Simultan cu aceste înregistrări s-au efectuat înregistrări pe încă 2 canale adiţionale a EKG pe termen lung.

În primul rînd toţi pacienţii au fost examinaţi din punct de vedere clinic. Nu au existat afecţiuni cardiovasculare relevante în nici un grup. Valoarea greutăţii corporale a fost mai mare cu 18,8% faţă de greutatea normală la grupul asimptomatic. Ambele grupe de pacienţi erau comparabile în ceea ce priveşte vârsta. Pentru grupul I media vârstei a fost de 51,5 ani (±7,5, cu valorile cuprinse între 35-62) şi 49,1 (±8,8, cu valori cuprinse între 32-60) în grupul II.

Valoarea presiunii arteriale sistolice pentru primul grup a fost mai mare (141±18,8 mmHg) decât la grupul asimptomatic (138,6±2,4 mmHg). Acelaşi lucru s-a observat şi în cazul presiunii diastolice (90,6±12,7 faţă de 86,9±6,8 mmHg).

În cadrul acestui studiu o relaţie semnificativă între parametrii cardiaci şi apnee nu a putut fi stabilită. Există o tendinţă clară de scădere a

86

frecvenţei cardiace minime în timpul zilei spre valoarea minimă nocturnă în grupul cu apnee. Valorile medii sunt influenţate de scăderea extremă a minimei în cazul pacienţilor cu bloc în timpul nopţii. Blocurile cardiace, pe de altă parte, la fel ca şi bradicardia severă şi asistolia au fost găsite mai puţin frecvent decât au fost raportate de alţi cercetători. În 2 studii în care au fost incluşi 15 respectiv 25 pacienţi, Tilkian a găsit bradicardie sinusală extremă în 40% şi respectiv 36% din cazuri (234).

Într-un alt studiu Guilleminault a analizat un grup de 50 de pacienţi cu apneea severă extremă şi raportează asistolie, mai mare sau egală cu 2,50 în 30% din cazuri, blocuri AV de gradul II în 18% din cazuri şi bradicardii extreme în 36%. Frecvenţele raportate de Miller şi Sheppard sunt mult mai scăzute: 4% (Shepard 6%) bloc AV grad II, 9% (6%) asistolii, 9% (10%) de bradicardie sinusală extremă. Judecând după rezultatele obţinute frecvenţa asistoliei (11%), bradicardia <30 bătăi/min. (6%) sau blocurile cardiace (6%-11%) este adesea supraesimată ca indicaţie de diagnostic diferenţial cu apneea de somn (235). Cu toate acestea, aceste simptome necesită o mare atenţie, iar aceste evidenţe ar trebui să orienteze atenţia medicului spre diagnosticul de apnee de somn ca o posibilă cauză.

Bradicardia sinusală a fost de asemenea găsită la un subiect din grupul de control. Dar dacă persoanele sănătoase şi în special tinere ar putea prezenta o scădere a frecvenţei cardiace în timpul nopţii, ritmul sinusal este prin comparaţie mult mai stabil. Observaţiile acestui studiu sugerează faptul că este vorba mai degrabă de un grad de variaţie a frecvenţei cardiace în timpul nopţii, ceea ce este tipic o manifestare EKG a apneei de somn. Perioadele scurte de scădere a frecvenţei cardiace alternează cu perioade în care frecvenţa cardiacă creşte, ceea ce ar putea indica existenţa apneei de somn. Variabilitatea cardiacă este un criteriu EKG foarte bun pentru recunoaşterea apneei de somn mult mai sugestiv decât bradicardia (231).

4.8. Apneea de somn de tip obstructiv şi boala cardiacă ischemică

Boala cardiacă ischemică

Studii ample au demonstrat o creştere semnificativă a prevalenţei hipertensiunii şi anginei pectorale la sforăitori faţă de cei care nu sforăie chiar şi în condiţiile în care alţi factori cum ar fi greutatea şi istoricul de fumat au fost luate în considerare. La cele de mai sus se adaugă câteva cazuri raportate

87

de moarte nocturnă la pacienţii cu SAOS. Deşi cauza acestor decese şi prezenţa sau absenţa bolilor cardiace preexistente nu a fost bine documentată este foarte posibil ca trigger-ul numit hipoxie severă să determine aritmii cardiace letale (236). Aceste constatări induc ipoteza că la un pacient cu boală cardiacă ischemică, expunerea miocardului la apnei recurente dovedite care determină hipoxie ar putea determina ischemie şi ar putea provoca angină, infarct sau aritmii serioase.

Dacă angina nocturnă este o entitate bine descrisă, fiziopatologia ei rămâne neclară. Câteva studii au arătat o predominenţă a episoadelor ischemice în timpul viselor sau acolo unde polisomnografia s-a putut efectua acestea au fost observate în timpul somnului REM. Aceste episoade au fost atribuite unei creşteri a frecvenţei cardiace şi/sau creşterii activităţii sistemului nervos simpatic cu o creştere concomitentă a presiunii sanguine şi a cererii miocardice de oxigen. Totuşi, în aceste 2 studii, monitorizarea EKG a fost efectuată în absenţa documentării stadiilor somnului. Astfel, nu este clar că episoadele ischemice, în fapt au apărut în timpul somnului. Când polisomnografia s-a putut efectua, descoperirea unei angine tipice (subdenivelarea segmentului ST) şi angina Prinzmetal (cu supradenivelarea segmentului ST) a fost observată în timpul somnului. În această situaţie, modificările ischemice prezente pe EKG au apărut mai frecvent în timpul somnului REM (237).

Frecvenţa modificărilor ischemice pe EKG creşte pe măsură ce noaptea progresează, ajungând la o valoare maximă între 4 şi 6 dimineaţa. Aceasta corespunde episoadelor mai lungi de somn REM. Aceste investigaţii nu au găsit o creştere a frecvenţei cardiace anterior modificărilor segmentului ST.

Cercetătorii au descoperit de asemenea că multe episoade ischemice, care sunt sau nu acompaniate de durere toracică, au apărut brusc la trezirile din timpul nopţii. Este foarte probabil ca în fiecare din aceste studii, multe episoade ischemice au apărut în timp ce subiectul era treaz iar creşterea frecvenţei cardiace care precede modificările segmentului ST ar putea avea un corespondent în trezirile din somn. Murao şi colab. nu au atribuit angina din timpul somnului creşterii frecvenţei cardiace sau activităţii simpatice din timpul somnului REM. S-a admis chiar că fiziopatologia anginei nocturne rămâne o necunoscută ce trebuie elucidată (238).

Este de remarcat faptul că în aceste studii nu s-au efectuat măsurători respiratorii în timpul somnului. Este de asemenea foarte ciudat că în nici unul

88

din aceste studii apneea de somn nu a fost luată în discuţie ca un factor ce poate provoca angina nocturnă. Modificările fiziopatologice din SAOS pregătesc terenul pentru dezvoltarea ischemiei cardiace. În primul rând, apneea agravează hipoxia care înrăutăţeşte ischemia miocardică. În al doilea rând, presiunea intratoracică negativă exagerată variază, iar creşterile presiunii sanguine asociate cu apneea ar putea determina creşterea postsarcinii ventriculului stâng determinând creşterea cererilor de oxigen ale miocardului. În sfârşit, trezirile din somn la terminarea apneilor ar putea conduce la creşterea activităţii sistemului nervos simpatic şi eliberării de catecolamine. Aceşti factori ar putea de asemenea precipita sau agrava ischemia cardiacă. Mai mult chiar, în SAOS, apneile sunt mai lungi şi sunt asociate cu grade diferite de hipoxie în timpul somnului REM. În această viziune, este intrigant că vârful incidenţei apariţiei anginei Prinzmetal este între miezul nopţii şi ora 6 dimineaţa şi aceasta tinde să fie recurent şi ciclic (239).

Din perspectiva consideraţiilor de mai sus, pare probabil ca în multe cazuri de angină nocturnă, apneea de somn ar putea fi un important dar încă necunoscut factor precipitant al acestor evenimente. Dacă fiecare relaţie a fost descoperită, reversibilitatea SAOS ar putea fi un rezultat al dispariţiei acestor simptome. Ar putea fi astfel de mare interes investigarea respiraţiei în timpul somnului la pacienţii care prezintă angina nocturnă. Fiecare din aceste studii ar putea aduce date care ar putea conduce la o mai bună cunoaştere a relaţiei din apneea de somn şi bolile cardiovasculare (240).

Parish şi asociaţii (1990) au demonstrat o variaţie circadiană a debutului infarctului de miocard cu un vârf al incidenţei apărând între 8 şi 10 dimineaţa. Cauza nu este cunoscută. Totuşi, presiunea sanguină urmează un ritm circadian similar care creşte paralel cu activitatea nervoasă simpatică şi nivelul catecolaminelor circulante care încep să crească cu puţin timp înainte de trezire. Un factor care pare a nu fi observat în acest studiu este că cea mai lungă perioadă REM apare în general chiar înainte de trezire (241). La pacienţii cu SAOS aceasta este de asemenea perioada în timpul căreia în mod caracteristic se dezvoltă hipoxia cea mai importantă (242). O problemă legată de studiul lui Muller şi colab. 1985 a fost aceea că au fost luaţi în studiu numai supravieţuitorii unui infarct miocardic. Este bine ştiut că cei mai mulţi pacienţi care mor subit prin infarct miocardic mor înainte de a ajunge în spital. În concordanţă cu aceasta, trebuie luată în considerare posibilitatea că

89

o parte a acestor indivizi care mor în somn sunt foarte puţin urmăriţi din punct de vedere medical.

Cu toate că evidenţe directe despre cele de mai sus sunt absente, Hung şi colab. (1990) au raportat o prevalenţă înaltă a SAOS la pacienţii care au suferit un infarct miocardic comparativ cu grupul de control având aceeaşi greutate, vârstă, sex. S-a speculat că hipoxia din timpul apneilor ar putea predispune la infarct. Totuşi, nu s-a raportat momentul în care infarctul de miocard a apărut în grupul de studiu (243).

În ciuda acestui fapt, asocierea este una interesantă şi nu poate fi ignorată. Nu este necesar ca în cazul în care SAOS este un factor determinant al apariţiei infarctului de miocard, acesta să apară în timpul somnului. Este foarte posibil ca efectele să fie cumulative astfel că hipoxia recurentă ar putea predispune la apariţia ischemiei miocardice la un alt moment în timpul somnului.

În sfârşit apneea de somn cu hipoxia consecutivă ar putea potenţa ischemia miocardică şi ar putea fi un trigger pentru aritmii la pacienţii cu SAOS şi boală cardiacă preexistentă. Creşterea presiunii transmurale ventriculare stângi şi trezirile pot agrava această problemă prin creşterea cererii de oxigen a miocardului. Este posibil ca unele din aceste evenimente să contribuie la decesul pacienţilor cu SAOS.

Studii efectuate la pacienţi cu angină, au arătat 39 episoade documentate într-un singur studiu. 32 din aceste episoade au prezentat subdenivelarea segmentului ST în timpul somnului REM. Stadiul REM a precedat modificările segmentului ST. În cazul anginei Prinzmetal (o variantă a anginei cu supradenivelarea segmentului ST şi durere toracică), durerea a apărut încă din starea de veghe ca urmare a unor stări emoţionale şi a dispărut în stadiul REM elemente observate pe 2 înregistrări efectuate pe perioade de 12 ore. Nu se ştie la acest moment dacă angina nocturnă este determinată de hipoxemie, scăderea output-ului cardiac cu scăderea perfuziei coronariene şi/sau spasmul coronarian care ar putea determina stimularea α adrenergică (239).

Cu siguranţă angina nocturnă ar putea apare şi în somnul NREM. Aşa cum era de aşteptat, presiunea sanguină scade în somnul NREM. Dependent de presiunea diastolică, care este forţa de umplere a arterelor coronare, apare o scădere importantă a fluxului. În plus, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă ar putea dezvolta angina în orice moment al somnului. La pacienţii care erau spitalizaţi pentru un infarct de miocard, angina nocturnă a

90

apărut ca urmare a insuficienţei cardiace congestive şi corelată cu un infarct anterior. La 12 pacienţi la care s-a studiat somnul după un infarct acut de miocard acesta a fost neodihnitor, fragmentat cu reducerea perioadelor de somn REM, normalizarea stadiilor somnului producîndu-se după 9 zile de la producerea infarctului. S-au observat 12 atacuri de angină, cu numai 2 dintre acestea în timpul somnului REM.

Într-un studiu simplu, dar important s-a demonstrat că poziţia Trendelenburg răsturnată la 10° (picioarele în jos, capul în sus) reprezintă un factor care împiedică apariţia anginei pectorale nocturne. Această poziţie a fost comparată cu poziţia semiortopneică care ridica capul din pat. S-a observat de asemenea că poziţia Trendelenburg răsturnată a redus semnificativ presiunea venoasă centrală, presiunea arterială pulmonară diastolică şi numărul tabletelor de isosorbid dinitrat necesare pentru calmarea durerii toracice. Aceste informaţii sugerează că o creştere a presiunii ventriculare stângi în timpul somnului determină creşterea consumului cardiac de oxigen rezultînd angina. Când acesta este inversat, angina nocturnă dispare (244).

4.9. Apneea de somn de tip obstructiv şi infarctul de miocard

Extinderea aparentă a legăturii dintre infarctul miocardic şi apneea de somn este remarcabilă. Bazele fiziopatologice ale acestei relaţii nu sunt cunoscute. Cea mai probabilă legătură este între creşterea riscului de ruptură a plăcii ateromatoase datorată modificărilor hemodinamice care acompaniază apneile. Un alt factor care poate creşte riscul ca placa să se rupă este creşterea stresului peretelui arterial datorat distorsiunii vaselor coronare de către modificările mari ale dimensiunilor cordului. Lugaresi a arătat cu ajutorul razelor X că inima poate fi supusă unor modificări importante la fiecare ciclu apneic. Există modificări biochimice şi structurale la nivelul vaselor sanguine care să determine ruptura plăcii sau există o creştere a probabilităţii de obstrucţie a arterelor coronare? Nivelul înalt al catecolaminelor circulante ar putea fi asociat cu o creştere a agregabilităţii plachetare, aşa cum s-a arătat că ar apare dimineaţa la trezire în cazul unui subiect normal. Efectele SAOS asupra balanţei dintre sistemele trombotice şi trombolitice rămân necunoscute (245).

Modificările fluxului sanguin coronarian ar putea fi un factor important ce determină ischemia miocardică în timpul somnului la pacienţii

91

cu SAOS. Aceste modificări pot determina ocluzia coronariană prin contribuţia la realizarea procesului trombotic la sediul plăcii ateromatoase instabile. În cazul circulaţiei coronare normale, fluxul sanguin depinde de un număr de factori fizici şi umorali, care includ gradientul de presiune dintre aortă şi ventriculul stâng, fluxul sanguin coronarian fiind mai important în timpul diastolei. Extracţia de oxigen la nivelul circulaţiei coronariene este aproape maximă în repaus. Creşterea necesităţilor de oxigen ale miocardului sunt satisfăcute prin creşterea fluxului sanguin coronarian.

Rezervele coronariene nu sunt în general depăşite în condiţii normale dar pot fi depăşite în cazul apariţiei hipertrofiei ventriculare stângi. Modificările presiunii diastolice la nivelul ventriculului stâng în timpul apneilor obstructive combinate cu hipertrofia ventriculară stângă, cunoscută a se produce şi la pacienţii normotensivi cu SAOS, este clar capabilă să determine modificări ciclice exagerate la nivelul fluxului sanguin coronarian şi posibil apariţia ischemiei miocardice. În contrast, într-un studiu care a inclus pacienţi cu apnee severă de somn şi boală coronariană nu s-au detectat modificări ischemice electrocardiografice în timpul apneilor obstructive.

Se ştie că frecvenţa cardiacă este factorul determinant al cererii de oxigen la nivelul miocardului, astfel că bradicardia importantă care acompaniază apneile ar putea avea efect protector faţă de hipoxie asupra cordului prin reducerea cererii de oxigen la nivelul miocardului în condiţiile în care saturaţia în oxigen este scăzută. Alţi factori decât bradicardia ar putea proteja cordul împotriva ischemiei; de exemplu, adenozina ar putea proteja cordul de aprovizionarea inadecvată cu oxigen şi realizează o creştere a cantităţii de oxigen în SAOS. Ischemia miocardică ar putea apare numai când aceste mecanisme protective dispar.

Se ştie de multă vreme că rata mortalităţii este crescută în primele ore ale dimineţii (4 a.m. – 8 a.m.) (246). Folosind măsurători seriate ale creatinfosfokinozei sanguine, Mueller şi colab. (1985) au demonstrat o creştere a incidenţei infarctului de miocard în aceeaşi perioadă (6 a.m.). Aceasta sugerează că evenimentele apărute în timpul somnului dimineaţa devreme ar putea fi responsabile pentru apariţia infarctului miocardic şi a decesului.

Somnul REM care apare în primele ore ale dimineţii, se asociază cu variaţii ale presiunii sanguine şi frecvenţei cardiace ceea ce ar putea determina o alterare a fluxului sanguin coronarian cu afectarea cererii şi ofertei de O2 la nivelul miocardului în condiţiile în care rezervele sunt

92

limitate. Aceste variaţii sunt în parte mediate simpatic. Se presupune că vasospasmul coronarian mediat α adrenergic în timpul acestei perioade ar putea fi responsabil pentru apariţia ischemiei miocardice şi infarctului. În sfârşit, creşterea agregabilităţii plachetare a fost demonstrată ca fiind prezentă dimineaţa când subiectul trece din poziţia supin în ortostatism (231).

Trebuie luate în considerare şi tulburările respiratorii din timpul somnului. Hipoxemia din timpul acestor tulburări apărute în somn, obişnuit se asociază cu hipertensiunea mediată simpatic, cu creşterea contractilităţii şi creşterea output-ului cardiac care determină creşterea necesităţii de oxigen a miocardului (221). Hipoxemia severă din timpul somnului poate determina alterarea raportului dintre cerere şi ofertă la pacienţii cu BPOC chiar şi în timpul unui efort moderat. Deşi hipoxemia apneei de somn este intermitentă, creşterea presiunii sanguine sistemice (cu aprox. 25% pe apnee) şi tahicardia apărută la trezire conduc de asemenea la creşterea cererii de oxigen a miocardului. Mai mult, în timpul apneilor obstructive, debit-volumul şi output-ul cardiac se prăbuşesc. Aceste efecte sunt asociate cu creşterea presiunii transmurale diastolice ventriculare stângi (112). La apariţia disfuncţiei ventriculului stâng ar putea contribui mecanisme variate, incluzând hipertensiunea sistemică mediată simpatic, efectele postsarcinii apărute ca urmare a scăderii presiunii intratoracice, scăderea fluxului sanguin coronarian (în prezenţa stenozelor coronariene) şi bradicardia ce însoţeşte apneea de somn (247). Totuşi, ischemia ventriculului stâng apare numai în condiţiile în care rezervele fluxului coronarian sunt suficient de limitate. Ischemia ventriculară stângă ar putea fi o cauză a edemului pulmonar în timpul apneilor obstructive (245).

Sunt câteva studii care au demonstrat o asociere între evenimentele apărute în timpul somnului şi infarctul de miocard. Într-un studiu prospectiv efectuat pe o durată de 4 ani pe 3877 bărbaţi cu vârste cuprinse între 39 şi 65 ani, Appels şi colab. (1987) au demonstrat că evenimentele relatate în timpul somnului, în special dificultăţile de iniţiere ale somnului şi somnul neodihnitor, erau predictorii pentru apariţia infarctului de miocard (248). Asocierea era foarte puternică pentru „starea de epuizare”, o stare ce constă din oboseală cronică şi „sfârşeală”. Starea de epuizare se asociază cu alterări ciclice nocturne ale pattern-ului somnului şi este caracterizată prin multiple episoade de tahicardie. Un studiu recent pe 566 bărbaţi a relevat că durata scurtă a somnului, insomnia şi „aţipirile” frecvente au fost factori de risc pentru boala cardiacă coronariană datorită asocierii lor cu statusul de

93

epuizare. Mecanismul acestei asocieri nu este cunoscut. Totuşi, insomnia ar putea face legătura cu infarctul viitor. Alternativ, SAOS reprezintă elementul de legătură cu infarctele, prin oboseala cronică şi „aţipirile” frecvente care ar putea fi markeri pentru tulburările respiratorii din timpul somnului.

Hung şi colab. (1990) au examinat ipoteza conform căreia apneea de somn este un factor de risc pentru infarctul de miocard la 101 bărbaţi care au supravieţuit unui infarct miocardic şi 53 subiecţi de control (249). După ajustarea factorilor de risc cunoscuţi (hipertensiunea, fumatul, greutatea corporală şi colesterolul), un indice de apnei >5,3 evenimente pe oră reprezintă un risc relativ pentru un infarct acut de miocard de 23.3. Acest risc relativ era mai mare decât riscurile relative pentru factorii de risc cunoscuţi pentru infarct. Moartea subită la pacienţii cu SAOS ar putea fi o manifestare a infarctului de miocard (250). Sforăitul reprezintă un factor de risc pentru angina pectorală şi infarctul de miocard. Un studiu amplu efectuat pe 7500 subiecţi a evidenţiat faptul că vârsta, hipertensiunea şi indexul de masă corporală controlate prin tratament la un pacient nu împiedică apariţia anginei pectorale şi a infarctului miocardic dacă există tulburări respiratorii în timpul somnului.

Studiile efectuate pe animalele de laborator au sugerat că ischemia ar putea fi prezentă în mod obişnuit când SAOS coexistă cu boala coronariană. Într-un studiu efectuat de Köhler şi colab. în 1991 au fost evaluaţi 20 de pacienţi cu SAOS şi boală cardiacă coronariană (239). Numai la 5 pacienţi cu boală cardiacă coronariană şi SAOS autorii au putut detecta prezenţa ischemiei pe EKG, 83% din aceste episoade erau în somnul REM . Ischemia evidenţiată pe EKG a fost detectată în primul rînd în timpul apneei asociată cu variaţii ale frecvenţei cardiace şi hipoxie dar a fost observată la fel de bine în timpul hiperventilaţiei postapneice asociată cu creşterea frecvenţei cardiace. Deşi numai 25% din pacienţi au prezentat criterii EKG pentru ischemie, trebuie reamintit că EKG este un indice relativ insensibil pentru ischemie, în special dacă este tranzitorie.

94

CAPITOLUL 5. ELEMENTE DE ABORDARE TERAPEUTICĂ A

APNEEI DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV

5.1. Tratamentul medical

a) Pierderea în greutate (251, 252)

S-a considerat iniţial că pierderea în greutate a fost tratamentul esenţial pentru sindromul de apnee de somn; obezitatea importantă a fost unul din cele mai importante simptome ale sindromului Pickwick descris de Burwel şi colab. iar acest sindrom a fost considerat pentru multă vreme consecinţa cardiorespiratorie a obezităţii. Cu toate că relaţia dintre obezitate şi apneile de somn rămâne neclară, apneile de somn se amplifică odată cu creşterea în greutate. Printre pacienţii cu sindrom de apnee de somn, Guilleminault şi colab. au observat că majoritatea pacienţilor erau cu greutate mai mare cu 15% faţă de greutatea ideală. O reducere a greutăţii a determinat întotdeauna o diminuare şi chiar o dispariţie a somnolenţei diurne. Mai mult chiar, această pierdere în greutate a fost uneori asociată cu o reducere variabilă a apneilor de somn şi cu o reducere a severităţii desaturării oxigenului asociată cu evenimentele apneice dar nu foarte rar apneile de somn au dispărut complet după pierderea în greutate (253).

Deşi scăderea în greutate ar putea fi benefică la pacienţii motivaţi, rămân totuşi câteva probleme: în primul rând 20% din pacienţii cu apnee de somn nu sunt obezi; în al doilea rând, deviaţia de la greutatea ideală variază la pacienţii cu apnee de somn între 15% şi 40% şi nimeni nu cunoaşte valoarea minimă a scăderii în greutate necesară pentru a se obţine o îmbunătăţire (9% din greutatea corporală în acord cu Smith şi colab.) sau dacă această valoare minimă rămâne constantă indiferent de gradul de obezitate. Deşi la pacienţii cu obezitate extremă raportaţi de Haarmann şi colab. o reducere a greutăţii a fost eficientă atât în ceea ce priveşte somnolenţa diurnă excesivă cât şi indexul de apnee, au existat şi cazuri la care în ciuda unei pierderi de greutate mai mare de 30 kg, nu s-a observat o îmbunătăţire clinică şi nici a somnolenţei diurne, indexul de apnee rămânând neschimbat.

95

b) Tratamentul medicamentos

Utilitatea tratamentului medicamentos rămâne controversată, în ciuda unor rezultate pozitive, de cele mai multe ori medicamentele utilizate nu şi-au dovedit eficienţa sau chiar au înrăutăţit apneile de somn observate la pacienţi, indiferent de tipul acestora.

Antidepresivele

- Protriptilinao acest antidepresiv triciclic fără proprietăţi depresoare respiratorii a

fost pentru prima dată testat la pacienţii cu sindrom de apnee în somn de Clark şi colab. Într-un studiu efectuat de Conway şi colab. 4 din 9 pacienţi care prezentau SAOS printre variatele lor simptome, după tratamentul cu protriptilină au prezentat o reducere a oboselii diurne cu o scădere a numărului de apnei pe oră de somn. Totuşi, în apneile de somn severe, tratamentul pare a avea o eficienţă modestă; chiar şi în apneile de somn uşoare, eficienţa scade cu timpul iar efectele adverse neconfortabile conduc la discontinuităţi ale tratamentului (254).

o mai mult chiar, în două studii bine controlate, s-a dovedit clar că

efectul major al protriptilinei este o reducere a somnului REM, care în mod evident determină reducerea apneilor. Aceste apnei prezintă în general o reducere a duratei somnului REM şi concomitent o scădere a nivelului SaO2, fiecare reducere a somnului REM determină automat o reducere a timpului total al apneei de somn cu o creştere a valorii nocturne a SaO2. Totuşi, indexul de apnee a rămas nemodificat în ambele studii, deşi în studiul Smith în timpul somnului NREM, apneile au avut tendinţa de a se transforma în hipopnei. Dacă acest efect întârziat a fost determinat numai de protriptilină rămâne discutabil, astfel că observaţii similare au fost făcute la pacienţii cu sindrom de apnee de somn înregistrată cu diverse ocazii fără orice tratament medicamentos (255).

o în sfârşit, efectul benefic al tratamentului cu protriptilină rămână

nesigur, deşi cele 2 studii menţionate au demonstrat o îmbunătăţire a SaO2 nocturne. Dacă tratamentul cu proptriptilină

96

ar trebui totuşi administrat, se va administra o singură doză între 5-30 mg cu o oră înainte de culcare aceasta părând a fi eficientă în sindromul de apnee în somn uşor cu apnei predominant în somnul REM. Chiar şi la aceşti pacienţi, efectele adverse anticolinergice sau neprevăzute cum ar fi aritmiile cardiace ar putea limita utilizarea medicamentului (256, 257).

- Clorimipramina o acest antidepresiv triciclic cu proprietăţi sedative a fost utilizat în

tratarea apneei de somn. Cu toate acestea, rezultatele benefice raportate de Kumashiro şi colab. şi Schwartz şi Rochemaure nu au putut fi confirmate de Krieger şi colab. în apneea de somn la pacienţii cu greutate corporală stabilă.

Stimulanţii ventilatori

- Medroxiprogesteron acetat (258, 259)o acest progestativ oral sintetic se pare că îmbunătăţeşte valoarea

gazelor sanguine la subiecţii normali şi la cei cu sindrom Pickwick. Eficienţa acestui medicament la pacienţii cu apnee de somn a fost contestată de anumiţi cercetători în ciuda unor date similare obţinute de alţii, care, în patru din nouă pacienţi adulţi cu SAOS au administrat 60-120 mg medroxiprogesteron acetat pe zi, au observat o diminuare a somnolenţei diurne excesive şi o scădere a numărului de apnei obstructive în timpul somnului. Aceşti pacienţi aveau valori scăzute de PaO2 şi relativ crescute de Pao2 înainte de administrare medroxiprogesteronului rămânând cu valori normale ale presiunii gazelor sanguine timp de 6-8 luni de tratament, cu excepţia unui singur pacient care a oprit tratamentul datorită alopeciei.

- Doxapram (260)o administrarea intravenoasă, doxapramul determină reducerea

numărului de apnei, dar îmbunătăţirea SaO2 se produce probabil prin reducerea duratei opririlor respiratorii (apneilor).

- Teofilina o a fost foarte mult utilizată la copii cu apnee sau la adulţii cu boli

pulmonare cronice obstructive şi a fost recent încercată la adulţii cu SAOS. S-a observat că tratamentul de lungă durată cu teofilină

97

determină o scădere semnificativă a presiunii în artera pulmonară asociată cu o reducere semnificativă a indexului de apnee/hipopnee. Totuşi, folosind aceleaşi medicamente atât în administrarea acută cât şi în cea cronică, Guilleminault şi Hayes au obţinut rezultate negative (261).

Toate aceste medicamente care stimulează ventilaţia acţionează simultan asupra diafragmului şi a muşchilor căilor aeriene superioare; consecutiv, ele menţin dezechilibrul observat în SAOS între activitatea diafragmului şi aceea a muşchilor căilor aeriene superioare. Numai un medicament care ar putea creşte forţa muşchilor specifici căilor aeriene superioare ar putea fi eficient în apneea de somn (262).

Oxigenoterapia

Folosirea oxigenului pentru tratamentul SAOS rămâne controversat. Motta şi colab. au raportat o creştere a duratei evenimentelor respiratorii în timpul administrării oxigenului care în unele studii a fost semnificativă în timp ce în altele nu. Mai mult, administrarea de O2 se presupune că diminuă stimulii chimici cu rol în trezire, înrăutăţind acidoza respiratorie şi induce aritmii cardiace (263). Totuşi, s-a observat la 8 pacienţi care au primit oxigen pentru 30 min. (comparativ cu respiraţia în aerul ambiant), o reducere semnificativă a numărului total de apnei şi a procentului apneilor din durata totală a somnului alături de diminuarea apneilor asociate cu variaţii ale frecvenţei cardiace. Administrarea de oxigen la presiune scăzută în timpul nopţii determină scăderea numărului de apnei obstructive de somn dar o parte a pacienţilor a prezentat şi o scădere în greutate concomitent cu această metodă terapeutică (264).

98

5.2. Stimularea electrică a nervului hipoglos pentru tratamentul

sindromului de apnee obstructivă de somn

Se ştie că printre diferitele mecanisme implicate un loc important ocupă diminuarea activităţii muşchiului genioglos.

Studiile efectuate la om au arătat o îmbunătăţire semnificativă a fluxului aerian inspirator maxim prin stimularea selectivă a muşchiului genioglos în timpul somnului, folosind electrozi foarte fini. Pe baza acestor descoperiri şi a datelor obţinute de la animalele de laborator s-a pus la punct un sistem pentru stimularea electrică a nervului hipoglos: Inspire I TM (Medtronic Inc). Acest sistem constă dintr-un generator de puls implantabil, un senzor de presiune respirator şi un sistem electronic de urmărire. Stimularea apare curând în timpul inspirului iar trigger-ul este reprezentat de modificările presiunii intratoracice în timpul ciclului respirator (265).

Opt pacienţi din întreaga lume au fost incluşi într-un studiu pentru a investiga efectul stimulării nervului hipoglos în apneea de somn. Toţi au fost pacienţi cu apnee severă de somn trataţi prin CPAP –presiune pozitivă continuă, dar care doreau o altă metodă de tratament.Sistemul este bine tolerat de pacienţi şi s-a raportat că utilizarea acestui stimulator este bună. Până acum, nu s-au observat efecte adverse la această metodă terapeutică.

Folosirea acestei metode a dus la o îmbunătăţire semnificativă a tulburărilor respiratorii din timpul somnului. Mai mult, apneea şi hipopneea ar putea fi prevenite fără ca pacientul să fie trezit din somn (266). Datele demonstrează că ameliorarea apneei obstructive în timpul stimulării hipoglosului ar putea fi atribuită restabilirii activităţii muşchiului genioglos şi concomitent reducerii colapsibilităţii căilor aeriene superioare fără ca pacientul să se trezească.

5.3. Utilizarea dispozitivului dilatator mecanic la nivelul nasului

Indicaţiile utilizării dilatatorilor mecanici nazali sunt: - condiţiile patologice care determină obstrucţia nazală funcţională tranzitorie, în particular când tratamentul medicamentos nu este recomandat (în timpul sarcinii) sau când s-a dovedit a nu fi eficient (rinite pseudo-alergice).

99

- situaţiile în care chirurgia este indicată dar nu este acceptată (de ex. pacientul vârstnic) sau când a fost refuzată (modificări importante ale masivului facial).

Experienţa clinică de până acum a arătat că cei mai mulţi pacienţi prezentau şi multe alte boli asociate: rinite pseudo-alergice, rinite apărute în timpul sarcinii, deviaţie de sept anterior, colapsul aripilor nazale determinat de alterările senile atrofice, deformarea părţii anterioare a piramidei nazale la pacienţii cu modificări faciale după intervenţiile chirurgicale pentru diverse tumori cerebrale (267).

Se utilizează mai multe modele dar cel mai frecvent este BELDOMIR –model endonazal rigid premodelat din plastic, disponibil în 3 mărimi. Cel mai bine cunoscut dilatator extern frecvent utilizat în timpul exerciţiilor sportive şi adesea disponibil în mărimi variate, este aplicat la nivelul piramidei nazale printr-o bandă adezivă, poziţionată în partea anterioară a piramidei nazale.

Prin utilizarea acestor dispozitive obstrucţia nazală este redusă. De fapt, aceste dispozitive acţionează pe aceeaşi structură anatomo-funcţională iar eficienţa este măsurată prin rinomanometrie.

Această metodă de tratament este utilă în special la acele cazuri selectate la care există o obstrucţie nazală anterioară care reprezintă factorul etiologic (268).

5.4. Dispozitive orale folosite în tratamentul sforăitului şi apneei

obstructive de somn

Printre alternativele nechirurgicale de tratament ale SAOS, dispozitivele orale au o popularitate din ce în ce mai mare. Aceasta deoarece ele sunt uşor de aplicat, comode, nu depind de o sursă de curent electric, şi astfel sunt potrivite pentru a fi utilizate în călătorii. Mai mult chiar, stigmatul SAOS este mai puţin evident şi psihologic este mai puţin deranjant faţă de tratamentul cu CPAP (269).

Modele şi principiile de acţiune ale dispozitivelor orale

Modele (270)

Cele mai multe tipuri de dispozitive orale care au fost propuse pentru tratamentul sforăitului şi SAOS aparţin unuia din următoarele 3 tipuri:

100

- dispozitiv de avansare mandibulară: aceste dispozitive sunt prinse în arcul dentar superior şi la nivelul arcului dentar inferior. Acestea sunt proiectate pentru a poziţiona mandibula în protruzie, crescând astfel diametrului lumenului căilor aeriene superioare.

- dispozitiv de reţinere a limbii: aceste dispozitive sunt gândite pentru a creşte diametrul căii aeriene superioare prin exercitarea unei tracţiuni a limbii. Este alcătuit dintr-un balon de plastic şi este ţinut în această poziţie cu ajutorul presiunii subatmosferice.

- dispozitivul de ridicare al vălului palatin: acest dispozitiv este inserat în cavitatea orală şi este ţinut în această poziţie prin fixarea pe dinţii superiori.

Printre variatele dispozitive orale, numai dispozitivul de avansare mandibulară a fost subiectul unor evaluări ştiinţifice riguroase în trialurile controlate randomizate cu privire la eficienţa tratamentului sforăitului şi SAOS.

Prin efectuarea videoendoscopiei, folosirea dispozitivului de avansare mandibulară determină o lărgire semnificativă şi modificări ale configuraţiei lumenului căilor aeriene superioare la variate nivele. Creşterea ariei de secţiune a velofaringelui observată după aplicarea dispozitivului a fost semnificativ corelată cu scăderea indexului de apnee/hipopnee măsurat în timpul studierii somnului. Măsurarea dimensiunilor căilor aeriene superioare la cazurile aflate în studiu s-a realizat în timpul stării de veghe şi depinde de metoda utilizată, necesită poziţionarea specială şi instrumente. De asemenea, aceste rezultate nu reflectă condiţiile unui somn natural ale unui pacient în condiţii normale (obişnuite de somn). Efectul avansării mandibulare este dependent de dispozitivul utilizat fapt observat la 37 pacienţi cu apnee de somn, aceştia folosind succesiv unul din trei dispozitive de avansare mandibulară de 2, 4, 6 mm respectiv, aceasta determinând îmbunătăţirea progresivă a SaO2 (271).

Pulsoximetria nocturnă a evidenţiat faptul că procentul pacienţilor cu o reducere >50% a SaO2 a fost de 25%, 48% şi 65% respectiv, cu aceste dispozitive de avansare mandibulară comparativ cu grupul placebo fără dispozitiv de avansare mandibulară. La pacienţi cu SAOS studiaţi în timpul polisomnografiei, protruzia a fost amplificată pas cu pas folosind un dispozitiv de avansare mandibulară ajustabil care a determinat o îmbunătăţire progresivă a indexului apnee/hipopnee.

101

În concluzie, protruzia mandibulei pare a fi o caracteristică esenţială a dispozitivului de avansare mandibulară. Reducerea obstrucţiei căilor aeriene superioare observată în timpul somnului realizată cu acest dispozitiv pare a fi mediată de lărgirea lumenului şi de reducerea colapsibilităţii pereţilor faringieni cu modularea posibilă a tonusului musculaturii faringiene şi a complianţei pasive (272).

5.5. Terapia ventilatorie în sindromul de apnee în somn de tip obstructiv

Ventilaţia mecanică este un instrument de tratament care utilizând un echipament special este capabilă să integreze sau chiar să substituie funcţia respiratorie inadecvată pentru a garanta aeraţia. Este indicată în prezenţa alterărilor ventilatorii determinate de deficienţe ale musculaturii respiratorii (deficienţă de pompă) şi cele determinate de patologia pulmonară (deficit ventilator care este asociat sau nu cu oboseala musculară).

Prezenţa gradientului de presiune dintre căile aeriene superioare şi alveole este necesar pentru a garanta prezenţa fluxului aerian. Gradientul ar putea fi obţinut chiar cu o presiune pozitivă (ventilaţie cu presiune pozitivă) la deschiderea căilor aeriene sau prin producerea unei presiuni pleurale negative (ventilaţie cu presiune negativă) (273).

Aparatele moderne pot monitoriza cu uşurinţă fluxul aerian atât inspirator cât şi expirator, volumul inspirator şi expirator, frecvenţa respiratorie, FiO2 –fracţia de oxigen inspirată, curbele de presiune ale fluxului şi căilor respiratorii, cu posibilitatea efectuării unui efort respirator eficient. Tehnicile de ventilaţie sunt împărţite în totale şi parţiale şi pot fi realizate chiar prin procedura presometrică sau volumetrică.

Procedura volumetrică (274)

Volumul total este o variabilă dependentă care este setată de operator. Volumul inhalat nu depinde de caracteristicile sistemului respirator al pacientului: el este aprovizionat la un interval fixat de timp (timp de inhalare) şi determină caracteristicile şi nivelul de presiune necesar pentru a atinge volumul de aer ce trebuie inhalat.

Cea mai frecventă tehnică utilizată este presiunea pozitivă intermitentă controlată de ventilator (complet controlată de ventilator) sau presiunea asistată de ventilator (pacientul porneşte ventilatorul folosind un trigger).

102

Ventilatorul furnizează pacientului cantitatea de aer necesară pentru inspir în timpul ce expirul este pasiv. Acest echipament este în general folosit în tratamentul insuficienţei respiratorii cronice, atât la adulţi cât şi la copii cu variate boli prezente la nivelul aparatului respirator.

În tratamentul SAOS, ventilatorul menţine presiunea pozitivă de-a lungul unui ciclu respirator (inspir şi expir); în cele mai multe cazuri se utilizează masca nazală. Presiunea pozitivă face ca tractul aerian superior să devină permeabil şi creşte capacitatea reziduală funcţională. Rolul acestui sistem este acela de a menţine presiunea selectivă preselectată şi prestabilită de-a lungul unui ciclu respirator, în timp ce fluxul şi volumul produse în timpul inspirului sunt garantate de activitatea musculaturii respiratorii a pacientului. Se pot identifica 3 tipuri de sisteme CPAP:

1. un sistem de flux continuu – liber condus de presiunea mare sau mică a gazului

2. un sistem de flux continuu produs de o turbină condusă de un ventilator

3. un sistem de flux la cerere. CPAP include şi monitorizarea SaO2, o valoare ce alarmează PEEP

(presiunea de la sfârşitul expirului) şi capnometru capabil să raporteze apneile, disconexiunile, episoadele de reluare ale respiraţiei, toleranţa scăzută şi frecvenţa respiratorie. Controlul clinic al tolerabilităţii este foarte important; modificările frecvenţei cardiace, tahiaritmia, agitaţia psihomotorie şi transpiraţiile determină oprirea tratamentului. Tratamentul cu CPAP ar putea reduce apariţia apneilor obstructive prin îmbunătăţirea calităţii somnului şi a performanţei în timpul zilei şi prin reducerea complicaţiilor cardiovasculare determinate de această patologie. Nu sunt uşor de realizat aceste obiective deoarece chiar şi în cazul SAOS, CPAP nu poate fi întotdeauna prescris, stadiul bolii şi condiţiile clinice generale ale pacientului ar trebui evaluate.

Presiunea pozitivă continuă nazala (NPAP)

NPAP este o tehnică de tratament simplă, efectivă, noninvazivă pentru pacienţii care prezintă obstrucţie a căilor aeriene superioare în timpul somnului. Rolul specialistului în titrarea NPAP este foarte important. În primul rând este necesară efectuarea unei polisomnografii cu introducerea

103

ulterioară a tratamentului cu NPAP şi apoi studierea somnului acestuia cu stabilirea presiunii optime necesare menţinerii deschise a căilor aeriene.

Odată ce diagnosticul de apnee de somn a fost stabilit, pacientul este urmărit în a doua noapte de studiu. Aceasta este necesar pentru a reduce stresul sau anxietatea simţite în mod obişnuit de pacient, ceea ce va permite asigurarea unei măşti de mărime corespunzătoare şi astfel pacientul se va simţi confortabil. Sunt tipuri variate de dispozitive NPAP ce pot fi utilizate. Dispozitivul standard este CPAP. Un altul este BPAP- „bi-level”. Cel mai „nou dispozitiv este auto PAP cunoscut şi ca smart CPAP” (275).

Scopul tehnicianului specialist în ventilări ale somnului este de a obţine o presiune optimă necesară reducerii RDI≤5/oră de somn, a elimina desaturările, menţinerea unei saturaţii a oxigenului SaO2≈90%, reducerea /eliminarea trezirilor, eliminarea sforăitului şi eliminarea respiraţiei paradoxale diafragmatice. CPAP produce un flux continuu de presiune pozitivă în inspir şi expir urmând o singură setare a presiunii CPAP şi realizând astfel tratament imediat şi efectiv noninvaziv pentru sindromul de apnee în somn de tip obstructiv. CPAP produce o îmbunătăţire a calităţii vieţii, astfel că pacientul va avea o calitate bună a somnului în timpul nopţii.

Deşi CPAP este un tratament eficace pentru SAOS complianţa a scăzut progresiv ceea ce a reprezentat o nouă problemă. Nemulţumirea majoră a pacienţilor care folosesc CPAP a fost imposibilitatea de a expira împotriva unei presiuni constante ceea ce creează senzaţia de dispnee. Utilizarea nocturnă a CPAP este de aproximativ 4,8 ore. Aceasta se produce la începutul nopţii, terapia este absolut necesară la sfârşitul nopţii când somnul REM este mai lung.

BPAP (276) produce un flux aerian dublu de presiune pozitivă continuă la 2 nivele diferite: presiune pozitivă inspiratorie IPAP şi presiune pozitivă expiratorie EPAP

Aceasta necesită două setări presionale diferite. BPAP este cel mai bine utilizat pentru pacienţii cu complianţă scăzută cum ar fi inabilitatea de a expira. BPAP urmăreşte o presiune expiratorie joasă ceea ce determină o uşurinţă a respiraţiei. BPAP poate fi folosit de pacienţii care prezintă insuficienţă ventilatorie în timpul somnului cum ar fi boala pulmonară cronică obstructivă, boli neuromusculare, scleroză laterală amiotrofică etc. Deşi BPAP este mai bine tolerat decât CPAP, ghidurile arată că BPAP este mai puţin utilizat.

104

APAP ori Smart CPAP (276) realizează un flux continuu de presiune pozitivă în inspir şi în expir cu modificări ale nivelului de presiune în funcţie de necesităţile pacientului. Acestea sunt eliminarea apneilor, hipopneilor, sforăitului în toate stadiile somnului şi la schimbarea poziţiei. APAP urmăreşte variabilitatea noapte de noapte, pacientul poate necesita o presiune mai mare la un moment dat comparativ cu nopţile anterioare spre exemplu datorită unei ingestii de alcool. APAP urmăreşte variabilitatea stadiilor somnului şi variabilitatea poziţiei corpului; pacientul ar putea necesita presiuni mai mari îin REM decât în nonREM sau presiuni mai mari în poziţia supin faţă de poziţia laterală. Calitatea somnului este puţin mai bună complianţa însă este semnificativ îmbunătăţită (277). Sunt necesare studii în continuare pentru a defini grupul de pacienţi pentru care această terapie ar fi utilă. APAP este mai scumpă şi prezintă lacune în ceea ce priveşte cercetarea clinică din acest motiv fiind dificil de folosit in USA.

NPAP este o alternativă viabilă, documentată pentru tratamentul apneei de somn. Este de asemenea aplicabilă ca o măsură temporară până la efectuarea intervenţiei chirurgicale sau chiar postoperator în timpul perioadei de refacere. Mai mult, NPAP oferă o formă de tratament instant pentru pacienţii cu apnee de somn.

5.6. Tratamentul chirurgical al sindromului de apnee de somn de tip

obstructiv

a) Traheostomia (278, 279)

Traheostomia realizează comunicare dintre trahee şi exterior. Indicaţiile sunt următoarele:

1. SAOS cu risc vital şi nCPAP ineficient sau imposibil de aplicat 2. SaO2 mai mic de 60% 3. Hipercapnie severă 4. Eriteme majore determinate de SAOS 5. Boli cardiace generate de SAOS 6. Insuficienţă cardiovasculară generată de SAOS 7. Insuficienţă ventilatorie generată de SAOS 8. SAOS nerezolvată de alte tehnici chirurgicale

Incidenţa complicaţiilor este cuprinsă între 2-50% în funcţie caz, vârstă, boli generale iar mortalitatea variază între 0,9-4,5%

105

b) Uvulopalatofaringoplastia (280, 281)

Uvulopalatofaringoplastia CO2 Lasser-Asistată este o tehnică ce utilizează anestezia locală în tratamentul sforăitului, sindromului de rezistenţă al căilor aeriene superioare şi în formele uşoare şi moderate ale sindromului de apnee în somn de tip obstructiv. Toţi pacienţii sunt evaluaţi prin polisomnografie iar înaintea intervenţiei se aplică tratament nCPAP. Polisomnografia se efectuează înainte şi după efectuarea intervenţiei chirurgicale.

Cele mai multe simptome de SAOS se înjumătăţesc după intervenţie: sforăitul, somnolenţa diurnă, cefaleea matinală, trezirile frecvente din timpul nopţii şi problemele sexuale (disfuncţiile erectile, pierderea libidoului). Sunt pacienţi care au observat reapariţia viselor. O îmbunătăţire semnificativă a calităţii somnului şi chiar o vindecare s-a observat la pacienţii cu simptome uşoare sau moderate cu o reducere de maxim 50% a valorilor SaO2 . Mai mult există şi o reducere a duratei apneilor. Chiar şi în condiţiile unui sindrom de apnee în somn sever care nu reprezintă o indicaţie pentru această intervenţie s-a realizat o ameliorare semnificativă dar cu utilizarea CPAP preoperator.

În cazurile cu index înalt de tulburări respiratorii şi, cu obezitate morbidă răspunsul la tratament este slab.

Această metodă de tratament este mai bine tolerată decât uvulopalatofaringoplastia convenţională urmărind refacerea rapidă a pacientului, întoarcerea acestuia rapid la locul de muncă.

Tratamentul este puţin traumatizant, durerea este redusă, sângerarea este minimă datorită cauterizării cu ajutorul laserului. Tăierea ţesutului este mai precisă, ţesutul pierdut este mai redus, iar controlul local este mai bun. Intervenţia clasică prezintă însă risc anestezic şi durere de intensitate mare postoperator. Comparativ cu reducerea de volum tisular cu ajutorul radiofrecvenţei rata de succes imediat a uvulopalatofaringoplastiei laser asistată este mai înaltă cu rezultate mai bune pe termen lung şi cu disconfort postoperator similar (282, 283).

Uvulopalatofaringoplastia laser asistată este o tehnică ce ia locul din ce în ce mai mult intervenţiei clasice fiind foarte bine tolerată şi de sforăitori. Această metodă reduce costurile şi riscurile pentru pacienţi.

106

La pacienţii cu SAOS tratamentul este mai dificil datorită grosimii palatului moale. Sunt necesare polisomnografii repetate pentru a evalua rezultatele tratamentului pe termen lung.

Uvulopalatofaringoplastia

- radioasistată - radioasistată submucoasă - ablaţie cu ajutorul radiofrecvenţei

Radiofrecvenţa este utilizată în special pentru sforăit şi pentru sindromul de apnee in somn obstructiv – formă uşoară. Evaluarea prechirurgicală include nazofaringoscopia cu fibră optică, manevra Müller, polisomnografia şi analiza cefalometrică.

Procedura este minim invazivă şi implică puţine complicaţii. Nu determină durere decât într-o mică măsură iar în cele mai multe cazuri se efectuează cu anestezie locală.

Combinaţia dintre uvulopalatoplastia radioasistată şi uvulopalatoplastia submucoasă ar fi cea mai eficientă procedură deoarece cantitatea de ţesut este suficient de mică pentru a nu apare complicaţii şi în acelaşi timp ablaţia submucoasei reduce grosimea şi creşte rigiditatea palatului moale.

5.7. Efectele tratamentului sindromului de apnee obstructivă de somn

asupra afecţiunilor cardiovasculare

Hipertensiunea arterială

Tratamentul efectiv al SAOS cu ajutorul CPAP a determinat o scădere bruscă şi importantă a presiunii sanguine şi a transmisiei simpatice în timpul somnului (284, 285). Efectele cronice ale tratamentului cu CPAP sunt mai puţin clare deoarece lipsesc studiile care să le certifice. Studii recente au comparat pacienţi trataţi cu CPAP cu pacienţi trataţi cu medicamente administrate pe cale orală şi au raportat o reducere modestă sau chiar absentă a presiunii sanguine la subiecţii normotensivi dar ar putea fi mai evidentă la hipertensivi. Trei studii au arătat o scădere a presiunii sanguine la pacienţii care au utilizat CPAP subterapeutic. Studiul cel mai amplu care a inclus 118 pacienţi a raportat o reducere cu 3,4/3,3 mmHg (scăderea fiind mai mare în

107

timpul zilei decât în timpul nopţii). La pacienţii care iau medicamente antihipertensive, valorile presiunii sanguine pe durata a 24 ore au înregistrat o scădere de aproximativ de 2 ori mai mare (6,7 faţă de 3,3mmHg) iar beneficiul a fost mai mare la pacienţii cu SAOS mai sever (286).

Cel de-al doilea studiu a arătat că atât grupul cu CPAP placebo cât şi grupul cu CPAP real au prezentat o reducere a presiunii sanguine diurne asemănătoare dar grupul la care CPAP era real prezenta o scădere mai importantă a presiunii arteriale nocturne (287).

Cel de-al treilea studiu a arătat că CPAP terapeutic a determinat o scădere a valorilor nocturne ale presiunii sanguine cu 10,3/11,2 mmHg, mai mult decât în cazul CPAP subterapeutic iar presiunea nocturnă de 12,6/11,4 mmHg. Cu toate acestea, într-un alt studiu compararea efectelor CPAP la pacienţii hipertensivi cu şi fără SAOS, CPAP determină scăderea presiunii nocturne în acele cazuri de SAOS dar nu au efect asupra presiunii sanguine diurne. Un studiu randomizat placebo controlat efectuat timp de 1 lună utilizând CPAP terapeutic faţă de CPAP subterapeutic cu măsurarea ambulatorie a presiunii sanguine nu a arătat diferenţe semnificative în controlul presiunii sanguine sistolice, diastolice diurne sau nocturne (288).

Pacienţii cu SAOS mai sever, cu dificultăţi în controlul presiunii sanguine dar cu o complianţă bună la tratamentul cu CPAP ar putea prezenta o reducere substanţială a presiunii sanguine cu CPAP. Cele mai importante modificări au fost observate în primul studiu ceea ce ar putea avea mai multe explicaţii: durata utilizării CPAP este mai mare, subiecţii aveau valori mari ale tensiunii arteriale, iar dispozitivele folosite la înregistrarea presiunii arteriale interacţionează foarte puţin cu somnul. CPAP imbunătăţeşte de asemenea controlul presiunii sanguine la pacienţii cu hipertensiune refractară. La acei pacienţi cu hipertensiune care nu pot tolera CPAP, dispozitivele orale care atenuează SAOS ar putea produce scăderea presiunii sanguine (284).

Insuficienţa cardiacă (289)

Pacienţii cu SAOS sunt avertizaţi să-şi reducă greutatea corporală şi să se abţină de la a consuma alcool şi sedative care predispun la apariţia colapsului faringian în timpul somnului; aceste măsuri generale ar putea reduce severitatea insuficienţei cardiace şi a SAOS. Nu există studii controlate care să arate că dispozitivele de avansare mandibulară sau chirurgia căilor aeriene superioare ar putea determina ameliorarea SAOS la

108

pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Tratamentul SAOS cu CPAP ar putea elimina hipoxia recurenţă şi ar reduce presiunea sanguină nocturnă şi frecvenţa cardiacă.

Un prim studiu a avut ca scop evaluarea efectelor CPAP asupra funcţiei ventriculului stâng în starea de veghe. 8 pacienţi cu cardiomiopatie dilatativă idiopatică şi SAOS au fost studiaţi. După 1 lună de tratament cu CPAP, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng a crescut de la 37% la 49%,iar dispneea s-a redus semnificativ, dar aceste răspunsuri au dispărut după ce CPAP a fost oprit timp de o săptămână.

Primul studiu randomizat a inclus 24 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (o fracţie de ejecţie medie aproximativ ≤45%) şi un SAOS moderat spre sever (în medie AHI ≥20); 30 zile de utilizare a CPAP au determinat scăderea frecvenţei cardiace şi a presiunii sanguine sistolice cu o creştere a fracţiei de ejecţie cu aproximativ 9%. În contrast, nu există modificări ale acestor variabile la cei 12 pacienţi din grupul de control.

În cel de-al doilea studiu cu pacienţi prezentând insuficienţă cardiacă (cu o valoare medie a frecţiei de ejecţie ≤55%) şi SAOS (AHI >5 medie), a existat o creştere modestă de aproximativ 5% a fracţiei de ejecţie după 3 luni de tratament cu CPAP; la 71% din pacienţii urmăriţi valoarea presiunii sanguine nu a scăzut. Date recente sugerează că rata mortalităţii prin insuficienţă cardiacă la pacienţii cu CPAP pentru SAOS este mai scăzută comparativ cu pacienţii cu SAOS şi insuficienţă cardiacă netrataţi. Cu toate acestea dacă tratamentul cu CPAP al pacienţilor cu SAOS şi insuficienţă cardiacă conduce la scăderea mortalităţii trebuie încă cercetat în trialuri clinice randomizate.

Aritmiile (290)

Nu există studii epidemiologice care să relateze prevalenţa specifică, severitatea şi consecinţele asupra aritmiilor cardiace şi efectele tratamentului SAOS. Pentru bradiaritmii cu siguranţă, evenimentele apneice ar putea fi o cauză primară în absenţa altor boli coexistente. De observat totuşi, că bradiaritmiile ar putea fi raportate în somnul REM chiar şi la subiecţii tineri, sănătoşi. Dacă sistemul de conducere la nivelul cordului este normal şi nu există o disfuncţie tiroidiană bradiaritmiile sau blocurile cardiace ar putea apare împreună în timpul perioadelor apneice şi pot fi tratate eficient cu CPAP. Datele găsite până acum sugerează că prezenţa SAOS netratată la

109

pacienţii la care cardioversia a reuşit este asociată cu un risc de 82% de reapariţie a fibrilaţiei atriale în decurs de 1 an cu un risc dublu observat faţă de pacienţii cu SAOS aflaţi în tratament. Tratamentul SAOS poate scade incidenţa şi severitatea aritmiilor ventriculare. În studii randomizate efectuate timp de 1 lună care includ pacienţii cu SAOS şi disfuncţie sistolică, abolirea SAOS prin tratamentul cu CPAP s-a observat o reducere cu 58% a frecvenţei complexelor ventriculare premature în timpul somnului cu o reducere în paralel a concentraţiilor de norepinefrină urinare nocturne.

Boala ischemică şi infarctul de miocard (291)

Un studiu observaţional a sugerat că la pacienţii cu SAOS şi boală coronariană, tratamentul cu SAOS s-a asociat cu scăderea incidenţei evenimentelor cardiovasculare. Un alt studiu a arătat incidenţa evenimentelor fatale şi nonfatale cardiovasculare la bărbaţii sănătoşi, sforăitori şi pacienţii cu SAOS tratat şi netratat. La bărbaţii cu SAOS sever netratat (AHI >30) atât evenimentele cardiovasculare fatale cât şi cele nefatale au prezentat o incidenţă crescută semnificativ. În contrast, evenimentele cardiovasculare la pacienţii cu SAOS trataţi se apropie de nivelele observate la simpli sforăitori. Într-un alt studiu care a comparat evenimentele cardiovasculare la 107 pacienţi trataţi cu CPAP şi 61 pacienţi ce nu tolerează CPAP, totalul deceselor prin boli cardiovasculare a fost mai mare în grupul ce nu făcea tratament.

CONCLUZII

Sforăitul şi SAOS sunt clar asociate cu creşterea riscului de boală cardiovasculară şi alte evenimente, dar evidenţe directe asupra cauzei şi efectului sunt absente la acest moment. Cu toate acestea, un mare număr de evidenţe indirecte sugerează că SAOS şi posibilitatea de a sforăi ar putea cauza sau exacerba alţi factori de risc cunoscuţi pentru boala cardiovasculară.

SAOS este un factor important care contribuie la creşterea riscului de evenimente cardiovasculare determinate de hipertensiune şi obezitate şi în particular obezitate centrală. Stresul fizic determinat de obstrucţia repetitivă a căilor aeriene superioare combinată cu hipoxemia ciclică ar putea determina în mod direct boala aterosclerotică. Studiile efectuate pe animal care sugerează că tratamentul hipoxemiei poate determina regresia aterosclerozei

110

alimentează evidenţele experimentale susţinând datele retrospective la om care sugerează că tratamentul SAOS reduce mortalitatea.

În populaţia generală, variaţia circadiană a evenimentelor cardiovasculare în paralel cu modificările hemodinamice, activitatea sistemului nervos simpatic şi agregabilitatea plachetară cu creşterea incidenţei rupturii plăcii şi sechelele sale apar imediat după trezire când presiunea sanguină, frecvenţa cardiacă, catecolaminele plasmatice şi agragabilitatea plachetară sunt la nivelele lor cele mai înalte. Cu siguranţă studiile au demonstrat că SAOS este prezentă la pacienţii cu infarct acut de miocard şi este probabil prezentă şi la pacienţii cu alte forme de boală coronariană instabilă cum ar fi angina instabilă şi moartea subită de cauză cardiacă.

Incidenţa relativ scăzută a bolilor cardiovasculare în timpul somnului la pacienţii fără SAOS cunoscut este comparabil cu reducerea relativă a stresului hemodinamic în timpul somnului la subiecţii normali. În SAOS acest stres hemodinamic este crescut semnificativ şi variaţia circadiană a evenimentelor cardiovasculare ar putea fi mai mare în timpul somnului faţă de subiectul normal.

Astfel, ideile centrale în înţelegerea relaţiei dintre sforăit, SAOS şi boala vasculară sunt în primul rând necesitatea cunoaşterii şi înţelegerii mecanismelor fiziopatologice care reprezintă baza (fundamentul) relaţiei, iar în al doilea rând, stabilirea rolului apneei de somn în bolile vasculare în populaţia generală.

111

STUDIUL CLINIC 1. ARITMIILE NOCTURNE SUNT ASOCIATE CU

TULBURĂRILE RESPIRATORII DIN TIMPUL SOMNULUI –

DOVEZI POLISOMNOGRAFICE

1. Introducere

Pacien ii cu tulburări respiratorii în timpul somnului sunt predispu iț ș la aritmii nocturne datorită alterărilor sistemului nervos simpatic iș parasimpatic ca urmare a hipoxemiei intermitente din timpul nop ii dar, iț ș datorită microtrezirilor care înso esc de cele mai multe ori evenimenteleț respiratorii.

Aceste tulburări de ritm se pot datora i stimulării vagale care apare înș urma i în timpul apneei. Se consideră că alternanţa tahicardie-bradicardieș care înso e te evenimentele respiratorii obstructive poate sta la bazaț ș înlesnirii fenomenelor de reintrare prin cre terea dispersiei repolarizăriiș atriale. De asemenea, presiunea toracică negativă generată în timpul apneei se manifestă i asupra pere ilor ventriculari, o altă posibilă cauză de tulburări deș ț ritm.

Obiectivele studiului sunt:

- Caracterizarea polisomnografică a epocilor care preced, însoţesc şi urmează aritmiile;

- Evaluarea prevalenţei aritmiilor nocturne la pacienţii cu sindrom de apnee obstructivă de somn comparativ cu pacienţii fără tulburări respiratorii şi calcularea riscului de apariţie a aritmiilor cardiace asociate sindromului de apnee de somn;

- Să analizeze interacţiunile dintre severitatea sindromului de apnee obstructivă de somn, tulburările de ritm.

- Să caracterizeze relaţia dintre evenimentele aritmice, calitatea somnului şi anumite caracteristici clinice ale pacienţilor;

112

2. Material, metode

Tipul studiului: studiu observaţional, de tip caz-martor. Evaluarea

parametrilor clinici, şi polisomnografici s-a efectuat, pentru fiecare

pacient, la momentul evaluării polisomnografice.

Constituirea loturilor

Lotul expus: 52 de pacienţiLotul martor: 51 de pacienţiPacienţii au fost potriviţi pentru sex, vârstă şi indice de masă corporală

To i pacien ii au completat la internare consim ământulț ț ț informat care ne-a permis utilizarea datelor acestora în studiu, iar comisia de etică a Spitalului Clinic de Pneumologie Iaşi a aprobat începerea studiului.

Criterii de selecţie a pacienţilor incluşi în studiu

Din totalul pacienţilor care s-au adresat laboratorului de polisomnografie în perioada 2006-2009, am selectat două loturi de pacienţi, conform următoarelor criterii:

Lotul expus:

Criterii de includere:

- pacien i care în urma polisomnografiei complete au fost diagnosticaţi cuț sindrom de apnee de somn, uşoară, moderată sau severă, diagnostica iț prin polisomnografie completă;

- pacienţi la care calitatea semnalului înregistrărilor polisomnografice prezenta o calitate crescută, la care a fost efectuat testul de impedanţă înainte de începerea înregistrării. Aceste cerinţe au permis analiza cu acurateţe, manuală, a hipnogramei, a electrocardiogramei, a microtrezirilor, a pletismografiei şi a evenimentelor respiratorii de pe durata nopţii

113

- pacienţi la care în urma investigaţiilor din dimineaţa precedentă înregistrării polisomnografice s-au recoltat probe de laborator, prin puncţie venoasă (hemoleucogramă, VSH, fibrinogen, glicemie a jeun, colesterol total).

Criterii de excludere

- pacienţi cu tulburări respiratorii cronice, pacien ii cu insuficien ăț ț cardiacă cronică, pacien ii cu antecedente de infarct miocardic sau atacț vascular cerebral, sau cei cu aritmii diagnosticate, fibrilaţia atrială diagnosticată şi tratată, afecţiuni cardiovasculare care au necesitat implantarea unui pacemaker (scopul studiului este evidenţierea activităţii cardiace în timpul evenimentelor respiratorii din timpul somnului).

- Pacienţii consumatori cronici de etanol- Pacienţii cu medicatie neuroleptică sau sub tratament cronic cu

medicamente cunoscute pentru afectarea dinamicii arhitecturii somnului- Pacienţii consumatori de droguri

Lotul martor:

Criterii de includere

- pacien i adresaţi pentru somnolenţă diurnă excesivă la care în urmaț polisomnografiei s-a exclus sindromul de apnee obstructivă de somn, sindromul de apnee centrală de somn sau sindromul de obezitate-hipoventilaţie

- pacienţi la care calitatea semnalului înregistrărilor polisomnografice prezenta o calitate crescută, la care a fost efectuat testul de impedanţă înainte de începerea înregistrării

- pacienţi la care în urma investigaţiilor din dimineaţa precedentă înregistrării polisomnografice s-au recoltat probe de laborator pentru efectuarea următoarelor investigaţii: hemoleucogramă, VSH, fibrinogen, glicemie a jeun, colesterol total.

114

Criterii de excludere

- pacienţi cu afecţiuni respiratorii cronice- pacienţi cu fibrilaţia atrială diagnosticată şi tratată, afecţiuni

cardiovasculare care au necesitat implantarea unui pacemaker (scopul studiului este evidenţierea activităţii cardiace în timpul evenimentelor respiratorii din timpul somnului).

- Pacienţii consumatori cronic de etanol- Pacienţii cu medicaţie neuroleptică sau alte intervenţii farmacoterapeutice

cu impact cunoscut asupra dinamicii arhitecturii somnului

Diagnosticul de apnee obstructivă de somn

Pentru fiecare pacient selec ionat s-a înregistrat următorul set de date:ț- datele demografice (vârstă, sex, mediul de provenine ă),ț- date sociale (angajat, omer, pensionar), ș- date antropometrice (indice de masă corporală, perimetrul gâtului),- date clinice (în urma anamnezei i a examinării documentelorș

pacien ilor, precum i în urma examenului clinic i a investiga iilor deț ș ș ț laborator efectuate în urma internării de o zi pentru efectuarea polisomnografiei).

În lotul martor au fost inclu i pacien ii care au avut un indice apnee-ș țhipopnee mai mic de 5 pe ora de somn. Alte afecţiuni cardiovasculare precum hipertensiunea arterială, diabetul zaharat de tip 2 sau cardiopatia ischemică au fost notate pentru fiecare pacient în parte.

Cele două loturi au fost ajustate pentru sex, vârstă i indice de masăș corporală.

În total, lotul 1 a cuprins 52 de pacien i, iar lotul de control 51.ț Datele pacien ilor inclu i în studiu sunt prezentate în Tabelul 1.ț ș

Polisomnografia

To i pacien ii au fost supu i unei ț ț ș înregistrări polisomnografice

standard, în laborator, conform standardelor în vigoare.

115

Electroencefalograma (EEG): S-au aplicat fiecărui pacient 5

electrozi GRASS 2, pentru înregistrarea semnalelor auriculare si centrale;

unul din electrozi a reprezentat ground-ul.

Electrooculograma (EOG): S-au aplicat 2 electrozi GRASS 2, 1 cm

lateral de epicantusul drept si stang.

Electromiograma mentonieră (EMG-chin): electrozii au fost aplicaţi

submandibular la toti pacientii.

Electrocardiograma (EKG): s-a inregistrat o singura derivaţie EKG,

un electrod fiind plasat în spaţiul 2 parasternal drept, iar celalalt în spaţiul 5

intercostal stang, pe linia medioclaviculară.

Electromiograma membrelor inferioare (EMG-leg): S-au aplicat 2

electrozi la nivelul muşchilor pretibiali drepti

Flux oronazal: s-a utilizat termistor oro-nazal Weinmann,

Germania, prin intermediul căruia s-a înregistrat şi sforăitul.

Efortul respirator toracic şi abdominal a fost înregistrat prin două

centuri ataşate unui sistem piezo-electric, care reacţiona la streching.

Poziţia corpului a fost înregistrată printr-un senzor ataşat centurii

abdomninale

Saturaţia în oxigen a sangelui arterial periferic a fost înregistrată prin

pulsoximetru; prin intermediul aceluiaşi dispozitiv s-a înregistrat şi frecvenţa

cardiacă şi pletismografia; s-au luat măsuri de reducere a rezultatelor fals

negative/pozitive (îndepartarea lacului de unghii, a umezelii de la nivelul

degetului).

Degresare pielii subiecţilor a fost realizată cu ajutorul unei creme

abrazive şi a unei substanţe alcoolizate. Ca substanţă conductoare pentru

electrozii GRASS 2 s-a utilizat pasta cu acelaşi nume.

116

Pentru verificarea acurateţei impedanţei s-a aplicat testul pus la

dispoziţie de softul SomnoManager; s-au testat biosemnalele.

Întreaga înregistrare a semnalelor a fost însoţită de înregistrarea

audio-video a întregii polisomnograme (la începerea efectivă a înregistrării

demarează şi înregistrarea video; salonul de polisomnografie este prevăzut cu

un sistem de înregistrare video cu raze infraroşii care permit înregistrarea

imaginilor în condiţii fiziologice, adică pe întuneric).

Întreaga activitate a pacientului de pe durata nopţii a fost înregistrată

audo-video. Pacienţii au fost supravegheaţi de către un asistent medical.

Satura ia în oxigenț a fost înregistrată cu ajutorul unui pulsoximetru

încorporat în sistemul de înregistrare polisomnografică.

Efortul respirator toracic i abdominalș (util pentru diferenţierea

apneei centrale, mixte sau obstructive) a fost înregistrat cu ajutorul unor

centuri prevăzute cu senzori de întindere. Toate traseele au fost validate

pentru înregistrarea stadiilor somnului, a microtrezirilor, a evenimentelor

respiratorii i cardiace. ș

Apneea a fost definită ca oprirea fluxului respirator pentru o durată

de cel pu in 10 secunde.ț

Hipopneea a fost definită ca reducere a amplitudinii fluxului

respirator cu cel pu in 50%, asociată cu desaturare de cel pu in 4% sau cu oț ț

microtrezire.

Apneea obstructivă a fost definită ca pauza respiratorie cu o durată

de cel puţin 10 secunde, însoţită de desaturare de cel puţin 4% faţă de

valoarea anterioară pauzei respiratorii, în prezenţa efortului respirator

înregistrat de senzorii ataşaţi centurilor abdominale şi toracice.

Apneea centrală a fost fost definită ca pauza respiratorie cu o durată

de cel puţin 10 secunde, însoţită de desaturare de cel puţin 4% faţă de

117

valoarea anterioară pauzei respiratorii, în absenţa efortului respirator

înregistrat de senzorii ataşaţi centurilor abdominale şi toracice.

Apneea mixtă a fost definită ca apneea care debutează ca o apnee

centrală (pentru primele secunde), şi se continuă cu caracteristicile apneei

obstructive.

Indicele de apnee-hipopnee reprezintă numărul de evenimente

respiratorii, de tip obstructiv, mixt sau central, fie de tip apnee, fie de tip

hipopnee, pe ora de somn. Indicele de desaturare a oxigenului a fost definit

ca numărul de reduceri ale satura iei cu cel pu in 4% pe ora de somn. ț ț

Electrocardiograma a fost înregistrată doar printr-o singură

deriva ie bipolară, la 200Hz. Traseul electrocardiografic a fost analizat deț

aceea i persoană, care nu a avut acces la evenimentele respiratorii înregistrateș

polisomnografic, pentru a putea înlătura un eventual bias.

Am aplicat pentru validarea evenimentelor respiratorii criteriile

American Association of Sleep Medicine 2007, inclusiv pentru validarea

hipopneei. Actualmente, pentru studiile clinice este recomandată utilizarea

criteriilor Chicago. Diferenţele între aceste sisteme de validare se regăsesc în

definiţia hipopneei. Conform criteriilor Chicago, hipopneea este evenimentul

respirator în care, polisomnografic, se evidenţiază scăderea amplitudinii

fluxului respirator cu cel puţin 30% faţă de amplitudinea anterioară. Prezenţa

desaturării nu este necesară pentru validarea hipopneei, în schimb este

necesară prezenţa microtrezirilor.

118

Figura 1.În imaginea de mai sus se poate observa diferenţa dintre cele două

tipuri de evenimente respiratorii: hipopneea fără desaturare este însoţită de

două microtreziri – marcate cu roşu pe electroencefalogramă. Se poate

observa însă că şi apneea obstructivă este însoţită de microtrezire.

În cadrul aritmiilor s-au inclus:

- Contrac ii ventriculare premature ț

- Bigeminism

- Trigeminism

- Tahicardie ventriculară nesus inută (peste trei bătăi ventriculareț

consecutive, la o frecven ă cardiacă mai mare de 100 bătăi pe minut).ț

- Tulburări de conducerea atrioventriculară

- Contrac ii atriale prematureț

- Bradicardie sinusală

- Tahicardie sinusală

119

Pentru fiecare episod aritmic s-a înregistrat:

- durata,

- stadiul de somn,

- evenimentele respiratorii care îl acompaniau (acolo unde se aplică),

- nivelul satura iei în oxigen.ț

Prelucrarea statistică a datelor

Datele provenite din anamneză, examenul fizic şi documentele medicale ale pacienţilor au stat la baza constituirii unei baze de date a cărei structură a fost prezentată în cadrul secţiunii Material şi metodă.

Analiza statistică a fost efectuată utilizând aplicaţia software dedicată SPSS 16, MySTAT şi programul SigmaPlot 11. S-au calculat parametrii statistici descriptivi bruţi pentru toate variabilele la care această abordare a fost considerată potenţial utilă – valoarea medie, deviaţia standard (DS), valoarea mediană, modulul, valoarea minimă şi maximă pentru variabilele numerice de tip continuu şi frecvenţa pentru cele categoriale.

Pentru evidenţierea unor eventuale diferenţe statistic semnificative privind subgrupurile generate în cadrul lotului de studiu au fost utilizate următoarele teste statistice : t-student, one-way ANOVA pentru variabile de tip continuu normal distribuite, Wilcoxon som-of-ranks pentru variabile cu distribuţie diferită de cea gaussiană.

Probabilitatea apariţiei unui anumit tip de răspuns a fost evaluată cu ajutorul odds ratio (OR), cu definirea intervalului de confidenţă 95 % (CI 95%), iar comparaţia între frecvenţe pe grupuri cu autorul testului chi pătrat.

Corelaţiile între seturi de date s-a efectuat cu ajutorul coeficientului de corelaţie Pearson r.

În cazul în care s-a pus problema raportării unei diferenţe între grupuri, s-a raportat valoarea acestei diferenţe (pentru variabile de tip continuu) cu intervalul de încredere 95% şi pragul de semnificaţie atins, precum şi testul statistic utilizat (NS = prescurtare pentru nesemnificativ).

120

Analiza datelor

Arimtiile au fost notate ca număr de evenimente pe noapte, număr de evenimente în stadiul REM, i, de asemenea, au fost clasificate în aritmiiș ventriculare i supraventriculare.ș

Covariabilele au inclus: vârstă, sex, indicele de masă corporală, hipertensiunea arterială, valoarea glicemiei a jéun i dislipidemiile. ș

Analiza statistică a datelor a fost efectuată cu ajutorul programului Sigmaplot 11 şi SPSS 16.

3. Rezultate

A a cum se observă din tabelul de mai jos, nu au existat diferen e întreș ț grupuri în privin a vârstei (Figura 2) însă în ceea ce prive te indicele de masăț ș corporală (Figura 3), acesta a fost mai crescut în lotul pacien ilor cu apnee deț somn fa ă de cei din lotul martor. ț

Caracteristica Pacien iț Lot martor pVarsta 51±10.6 49.6±14.2 0.05IMC 35.2±6.6 28.7±4 0.000PG 45 ±9.13 39.7±9.1 0.000IAH 35.7±23.2 2.00±1.32 -DI 37.5±24.0 4.0±1.95 -Glicemie 123.4±34.7 96.4±17.0 0.001Colesterol 256±46.1 232.3±56.8 0.06Trigliceride 251±116 208.7±102 0.01Sex (F%) 23.07 35.3 0.06

121

Date polisomnografice

TST min 347.0 ± 54.7 362±34.2 0.055SE (%) 83.8 ± 12.4 86±17 0.001NREM 1+2 (%) 59±12 63±16 0.07SWS (%) 22.4 ± 11.6 27±18 0.04REM (%) 17.9 ± 8.5 19±8 0.08ESS 12±3.3 7±5.2 0.001

Patologii asociateHTA 43% 33% 0.04Diabet zaharat 12% 8% 0.09Cardiopatie ischemică

11% 8% 0.13

Tabelul 1. Principalele caracteristici ale pacienţilor

Rezutate – date demografice şi antropometrice; compararea celor două grupuri

a. Vârsta pacienţilor din cele două grupuri

20 30 40 50 60 70 80

VARSTA

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

Cou

nt

20 30 40 50 60 70 80

VARSTA1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Cou

nt

Figura 2. Vârsta pacienţilor din cele două grupuri: „vârsta” reprezintă reprezentarea grafică a pacienţilor din lotul expus, iar „vârsta1” repezintă distribuţia

vârstei în lotul martor

122

b. Pentru omogenitatea rezultatelor, am încercat ca loturile să fie potrivite pentru indicele de masă corporală. Acest lucru a fost mai dificil, deoarece în general, persoanele cu indice de masă corporală crescută prezintă sindrom de apnee de somn (obezitatea este unul din factorii de risc care cresc probabilitatea pretest de a dezvolta sindrom de apnee obstructivă de somn). Astfel, între cele două loturi au existat diferenţe între indicele de masă corporală, aşa cum se poate observa în Figura 3. Dat fiind faptul că nu am investigat influenţele metabolice asupra aritmiilor, considerăm ca această constituire a lotului nu a intervenit în alterarea rezultatelor.

IMC vs IMC1

X Data

1 2

Y D

ata

15

20

25

30

35

40

45

50

55

imc imc1

Figura 3. Diferenţele între indicele de masă corporală la cele două grupuri

Gradul de somnolenţă diurnă evaluată subiectiv a fost mai mare în rândul pacienţilor cu tulburări respiratorii în timpul somnului, cu diferenţe evidente între lotul expus şi lotul martor (Figura 4).

Figura 4. Diferenţele între evaluarea subiectivă a somnolenţei diurne prin Epworth Sleepiness Scale între cele două grupuri (S- somnolenţa in cadrul grupului

expus-, S1 – somnolenţa în cadrul lotului martor).

123

Perimetrul gâtului, parametru important pentru probabilitatea pretest de a dezvolta apnee obstructivă de somn, a diferit semnificativ între cele două grupuri (Figura 5).

PG vs PG1

X Data

1 2

Y D

ata

20

30

40

50

60

70

80

90

pg pg1

Figura 5. Diferenţa între mediana perimetrului gâtului între cele două loturi a fost semnificativă statistic

Calitatea somnului la pacienţii cuprinşi în studiu NU a diferit semnificativ între cele două loturi. Singura diferenţă semnificativă statistic s-a înregistrat în ceea ce priveşte somnul profund (SWS-Slow Wave Sleep), a eficienţei somnului şi a timpului total de somn. Analizate însă separat, iată cum au variat parametri descriptivi ai organizării arhitecturii somnului.

Timpul total de somn a fost mai crescut la pacienţii fără apnee de somn, dar această diferenţă nu a fost suficient de importantă pentru a atinge semnificaţia statistică. Bineînţeles că variabilitatea interindividuală a contribuit la absenţa acestor diferenţe. De asemenea, tipul matinal (aşa cum se evaluează prin chestionarul Osler – „morning type”) şi tipul „de seară” („evening type”) au impact asupra orelor de somn, deoarece înregistrarea polisomnografică a fost stabilită între aproximativ aceleaşi ore de culcare şi de trezire. Lipsa validării acestui chestionar în limba română ne-a împiedicat să îl utilizăm la pacienţi dar întrebările care alcătuiesc acest chestionar sunt puse pacienţilor în cadrul anamnezei, fără a avea caracterul unui chestionar. Tipul pacienţilor care preferă desfăşurarea activităţilor dimineaţă se va trezi mai devreme şi se va culca, habitual, mai devreme, pe când tipul cunoscut şi sub denumirea de „owl”, va prefera să meargă la culcare mai târziu şi se va trezi mai târziu. Pacienţii nu au fost selecţionaţi prin prisma momentului

124

preferat de desfăşurare a activităţilor, iar o noapte de polisomnografie nu va putea schimba ritmul circadian al unui pacient.

Fragmentarea somnului poate fi repsonsabilă de scăderea timpului petrecut în somnul profund. Lipsa de diferenţă semnificativă statistic între evaluarea cantitativă a somnului REM între cele două grupuri se poate explica prin creşterea somnului paradoxal la pacienţii cu apnee de somn cronic privaţi de somn.

Creşterea timpului petrecut în somnul profund, în special a Delta power, este un marker mai fidel de evaluare a nevoii de somn şi a oboselii acumulate prin fragmentarea sistematică, prin microtrezirile care însotesc evenimentele respiratorii. Acest studiu însă nu a realizat analiza spectrală a EEG, drept pentru care acestea sunt doar speculaţii pe baza datelor din literatură.

Eficienta somnului, care descrie timpul petrecut dormind efectiv, prin excluderea trezirilor mai mari de 30 de secunde survenite după adormire (cel puţin două stadii de somn, cel puţin două epoci de 30 de secunde) este mai crescută la pacienţii fără apnee de somn, ceea ce semnifică o continuitate mai crescută a somnului la pacienţii fără tulburări respiratorii. Nu avem însă date despre arhitectura somnului şi distribuţia stadiilor de somn.

ComorbidităţiNu au fost diferenţe semnificative între prevalenţa diabetului zaharat

sau a cardiopatiei ischemice, dar au existat diferenţe în prevalenţa hipertensiunii arteriale (Figura 6).

0

5

10

15

20

25

HTA DZ CI

SAOS

Control

Figura 6. Prevalenţa patologiei asociate în cele două loturi

125

Statusul metabolic al pacienţilor incluşi în studiu

Statusul metabolic al pacienţilor incluşi în studiu, pe loturi, a diferit semnificativ în privinţa valorilor glicemiei a jèun şi ale trigliceridelor (Figura 7 şi Figura 8). Nu au existat diferenţe semnificative între valorile colesterolului seric în cele două loturi.

Acest aspect era aşteptat, deoarece diferenţele profilului clinic între cele două loturi de pacienţi constau şi în dezechilibrul metabolic, există o prevalenţă crescută a toleranţei scăzute la glucoză, probabil pe seama obezităţii în primul rând, apoi pe seama tulburărilor respiratorii întâlnite în cadrul lotului afectat.

Variatia glicemiei a jéun intre cele doua grupuri

X Data

1 2

Y D

ata

0

50

100

150

200

250

300

350

gl gl1

Figura 7 (Gl – glicemia a jeun în lotul expus, Gl1- glicemia a jèun în lotul martor)

TG vs TG1

X Data

1 2

Y D

ata

0

100

200

300

400

500

600

700

tg tg1

Figura 8 (Tg – valoarea trigliceridelor în lotul expus; Tg1- valoarea trigliceridelor serice în lotul martor).

126

Prevalenţa aritmiilor este mai crescută la pacienţii cu sindrom de apnee obstructivă de somn

Prezenta aritmiilor in cele doua loturi

0

10

20

30

40

50

60

asv asv1 asvrem asvrem1 avrem avrem1 av av1

Figura 9. Distribuţia evenimentelor aritmice în loturile studiateDupă cum se observă, majoritatea pacienţilor au prezentat evenimente

aritmice pe durata înregistrării polisomnografice. Datele de mai sus reprezintă numărul de pacienţi care au prezentat sau nu evenimente aritmice pe durata nopţii. (ASV – aritmii supraventriculare în lotul expus în somnul NREM, ASV1 – aritmii supraventriculare în lotul martor în somnul NREM, ASVREM – aritmii supraventriculare în lotul expus în somnul REM, ASVREM1 – aritmii supraventriculare în lotul martor în somnul REM, AVREM – aritmii ventriculare în lotul expus în somnul REM, AVREM1 – aritmii ventriculare în lotul martor, în somnul REM, AV- aritmii ventriculare în somnul NREM în lotul expus, AV1 – aritmii ventriculare în somnul NREM în lotul martor). Datele sunt reprezentate în număr de pacienţi.

F M

Distributia pe sexe a ASV in lotul expus

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

AS

V

F M

SEX$

0

10

20

30

AS

VR

EM

Figura 10.Analiza intragrup

127

Din graficele de mai sus reiese că nu au existat diferenţe între femei şi bărbaţi în privinţa prezenţei aritmiilor, în lotul expus. Datele sunt reprezentate ca număr de cazuri.

Pentru lotul martor prezentăm în imaginile de mai jos numărul de evenimente pe noaptea de somn, la femei compatativ cu bărbaţii. Nu au existat diferenţe între femei şi bărbaţi în privinţa apariţiei aritmiilor supraventriculare.

ASVREM in lotul martor - distributie pe sexe

X Data

M F

Y D

ata

2

0

1

12

4

6

3

asvrem1

Figura 11.Analiza intergrupuri

Am evaluat prin Mann-Whitney Rank Sum Test diferenţele dintre grupuri privind prevalenţa aritmiilor pe durata nopţii. Astfel, în privinţa aritmiilor ventriculare în somnul NREM, per total, prevalenţa evenimentelor aritmice a fost semnificativ mai crescută în cadrul lotului expus (Tabel 2, Figura 12). Aceeaşi diferenţă semnificativă s-a înregistrat şi în cazul aritmiilor supraventriculare în somnul NREM (Tabel 3, Figura 13).

Group N Missing 25% 75% MedianaAv 52 0 0 22 2Av1 52 1 0 0 0Mann-Whitney U Statistic= 703.000T = 2029.000 (P = <0.001)Tabel 2. Mann-Whitney Rank Sum Test privind prevalenţa aritmiilor ventriculare în somnul

NREM între cele două grupuri: expus şi martor

128

Arimtii vetntriculare NREM

XData

av av1

Y A

xis

0

10

20

30

40

50

60

70

Figura 12. Compararea prevalenţei aritmiilor ventriculare nocturne la cele două loturi, în somnul NREM

Group N Missing 25% 75% MedianaAsv 52 0 5 33 13.5Asv1 52 1 2 5 4Mann-Whitney U Statistic= 484.500T = 1810.500 (P = <0.001)

Tabel 3. Mann-Whitney Rank Sum Test privind prevalenţa aritmiilor supraventriculare în somnul NREM între cele două grupuri: expus şi martor

Testul t-student: aritmii supraventriculare

XData

asv asv1

Y A

xis

0

20

40

60

80

100

Figura 13. Compararea aritmiilor supraventriculare în somnul NREM, la cele două loturi

129

Prevalenţa aritmiilor în somnul REM

Aritmiile supraventriculare în somnul REM nu au diferit semnificativ statistic între cele două grupuri (Tabel 4, Figura 14).

Group N Missing 25% 75% MedianaAvrem 52 0 0 8 0Avrem1 52 1 0 0 0Mann-Whitney U Statistic= 945.000T = 2271.000 (P = <0.001)

Tabel 4. Mann-Whitney Rank Sum Test privind prevalenţa aritmiilor supraventriculare în somnul REM între cele două grupuri: expus şi martor

Box Plot

XData

asvrem asvrem1

Y A

xis

0

5

10

15

20

25

30

Figura 14

Am obţinut o diferenţă semnificativă statistic, însă, în privinţa aritmiilor ventriculare survenite în somnul REM (Tabel 5, Figura 15).

Group N Missing 25% 75% MedianaAsvrem 52 0 0 2 0Asvrem1 52 1 0 1.75 0Mann-Whitney U Statistic= 1281.000(P = <0.711)Tabel 5. Mann-Whitney Rank Sum Test privind prevalenţa aritmiilor ventriculare în somnul

REM între cele două grupuri: expus şi martor

130

Aritmii ventriculare REM

XData

avrem1 avrem

Y A

xis

0

5

10

15

20

25

30

35

Figura 15

Riscul de apariţie a aritmiilor în timpul somnuluiPentru a evalua riscul de apariţie a aritmiilor în timpul somnului, am

calculat, pornind de la ambele loturi, odds ratio. Astfel, riscul de a dezvolta aritmii de orice tip, pe durata nopţii la pacienţii cu sindrom de apnee de somn, este de 2.41 de ori mai mare la pacienţii cu tulburări respiratorii în timpul somnului comparativ cu pacienţii cuprinşi în lotul martor.

Analiza de supravieţuire luând în calcul în principal aritmiile supraventriculare arată că severitatea acestor evenimente este strâns corelată cu scăderea supravieţuirii în timp.

Survival Analysis

Time

0 20 40 60 80 100

Su

rviv

al

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

asv

131

Analiza evenimentelor aritmiilor identificate pe polisomnografie, în diferite stadii de somn, la pacienţii din lotul expus şi cei din lotul martor. Imagine polisomnografică reprezentând fereastra neurofiziologică şi cardiovasculară (pentru claritatea imaginii a fost îndepărtat canalul pletismografic, nesemnificativ în această imagine.

În primul grafic este reprezentată hipnograma, validată manual (coltul din dreapta indică procesul de validare). Următoarele două grafice reprezintă semnalul electroencefalografic. Semnalul preluat şi prelucrat este suprapus peste o limită de sprijin pentru validare, anume cea de 75μV. Această grilă suplimentară este utilă în validarea stadiului de somn profund (actualmente, stadiul 3 care cuprinde stadiile validate conform clasificării anterioare drept stadiul 3 şi stadiul 4, non-REM). La nivel electroencefalografic se observă unde neregulate, cu aspect de dinţi de fierastrău şi unde theta, preponderent. Extrem de utilă în validarea stadiului de somn este electrooculograma, în care observăm imaginea caracteristică de “rostogolire” a ochilor. Această imagine este tipică stadiului REM. Electromiograma, reprezentată cu culoarea roşie, arată absenţa tonusului muscular, atonie specifică somnului REM. Aceleaşi informaţii le oferă şi electromiograma muşchilor tibiali. Electrocardiograma acestei paciente este semnificativă pentru variabilitatea cardiacă.

Figura 18.Imagine polisomnografică reprezentând polisomnografie nocturnă la

pacient cu sindrom de apnee de somn. La nivelul eletroencefalogramei se

132

observă prezenţa fusurilor de somn cu o frecvenţă de 11-16 Hz, cu o duată mai mare de 0.5 secunde, generate în special de la nivelul electrozilor centrali, şi complexe K. De asemenea se observă microtreziri cu impact asupra pletismogramei (scăderea amplitudinii undelor de puls). La nivelul electrooculogramei se observă absenţa mişcărilor oculare. Putem afirma că pacientul se află în stadiul 2 de somn. Electrocardiograma este normală: ritm sinusal, absenţa aritmiilor.

În fereastra respiratorie se observă trei evenimente obstructive, întretăiate de sforăit. Efortul respirator toracic şi abdominal denotă modelul tipic pauzelor obstructive : mişcare în opoziţie. Cea mai lungă apnee are 29 de secunde. Episoadele apneice sunt însoţite de desaturare.

Figura 19

Imagine polisomnografică aparţinând unui pacient aflat în stadiul 2 de somn. Putem observa prezenţa microtrezirilor, însoţite de scăderea amplitudinii undei pletismografice. De asemenea, se poate remarca alternanţa de ritm cardiac datorate apneei obstructive de somn, care se poate identifica

133

în dreptunghiul marcat cu roşu. La începutul imaginii se pot observa consecinţele unei apnei care doar ce s-a încheiat. La nivelul centurii toracice se poate nota efortul respirator, bifazic. Către finalul epocii prezentate se poate remarca prezenţa unei alte microtreziri, care va declanşa reluarea efortului respirator.

Fiind vorba despre stadiul 2 de somn se observă absenţa mişcărilor globilor oculari.

Datorită vârstei tinere şi absenţei obezităţii, desaturările în acest caz nu sunt foarte scăzute, dar ceea ce va determina apariţia de efecte secundare cardiovasculare - şi nu numai, este alternanţa hipoxie-reoxigenare, ale cărei efecte sunt deja demonstrate în literatură.

Figura 20

Odată cu accentuarea numărului de evenimente respiratorii, impactul microtrezirilor este mai crescut. Pe electroencefalogramă se observă pe lângă prezenţa microtrezirilor, fusuri de somn. Variabilitatea frecvenţei cardiace este în creştere. Saturaţia minimă în oxigen a pacientului în această preluare de înregistrare de un minut este de 89%. Variaţiile amplitudinii undei de puls se datorează microtrezirilor. Se observă reluarea cu dificultate a respiratiei.

Aspectul graficului transmis ca urmare a procesării semnalului respirator preluat de la nivelul termistorului oronazal, arată un aspect

134

caracteristic suprapunerii sindromului de rezistenţă crescută în căile aeriene superioare combinate cu sindrom de apnee de somn. Se poate observa cum panta ascendentă a fluxului este urmată de un platou bifid, aplatizat.

Figura 21

Pacient fără apnee obstructivă de somn, la care se observă apariţia unor extrasistole ventriculare. Pacientul se află în stadiul 3 de somn (prezenţa de unde delta, cu o frecvenţă de 0.5-2 Hz), cu o amplitudine de cel puţin 75 microV.

- Fără microtreziri. - Flux oronazal regulat, efort respirator constant, ritmic.

La sfârşitul perioadei surprinse în această imagine se observă o mişcare care parazitează traseul electroencefalografic (Figura 22). La nivelul pletismografiei se observă absenta undei de puls în momentul extrasistolei ventriculare (Figura 22 şi Figura 23).

135

Figura 22

Figura 23.În figura 24 se poate observa complicarea unei apnei obstructive cu o

apnee centrală, urmată de hipopnee. Pacientul se află în plin stadiul 3 de

136

somn, cu undele delta ocupând peste 75% din epoca de somn. Pe electrocardiogramă se observă o gamă largă de evenimente: extrasistole supraventriculare, extrasistole ventriculare. Acest tip de pacient necesită intervenţia de urgenţă în aceeşi noapte cu CPAP. Saturaţia minimă în oxigen este aproape incompatibilă cu viaţa. Putem observa de asemenea tulburări de conducere (bloc atrioventricular grd 1).

Figura 24.În figura 25 se observa extrasistole ventriculare şi tulburări de

conducere. Pacientul se află tot în stadiul 3 de somn. Nu sunt prezente mişcările globilor oculari, dar este prezentă o microtrezire. Saturaţia minimă în oxigen pune în pericol viaţa pacientului.

Figura 25

137

În figura 26 se poate observa un alt exemplu de aritmii supraventriculare şi ventriculare, cu bigeminism. Aceste evenimente sunt extrem de periculoase pentru viaţa pacientului.

Figura 26

În figurile 27 şi 28 vă prezentăm cazul unei paciente la care tulburările respiratorii de pe durata nopţii atrag după sine tulburări de conducere severe, până la bloc atrioventricular total. Pacienta se află în stadiul 3, respectiv 2 de somn, iar tulburările respiratorii sunt multiple şi complexe. Primele modificări electrocardiografice apar la o saturaţie de 84% şi ating un peak al pleiadei de modificări la 77%, saturaţie la care, în mod frecvent nu se întâlnesc evenimente cardiovasculare periculoase. Singurele modificări cardiovasculare semnificative şi frecvente la această saturaţie sunt tahicardia, dar fără valori mai mari de 130 pe minut.

Aceste două imagini sunt sugestive pentru „surprizele” cardiovasculare pe care le poate prezenta un pacient a cărui electrocardiogramă efectuată în timpul zilei nu arată modificări patologice.

138

Figura 27

Figura 28

139

Severitatea sindromului de apnee în somn şi tulburările de ritm. Interacţiuni

De sine stătător, sindromul de apnee de somn atrage numeroase complicaţii clinice, economice şi sociale. Pentru a evidenţia modul în care această afecţiune îşi exercită impactul asupra întregului organism, am efectuat analiză statistică de corelaţie simplă, liniară, analiză de regresie logistică, iar pentru evidenţierea interacţiunilor dintre severitatea sindromului de apnee de somn şi caracteristicile pentru care au fost disponibile date, am efectuat modelare statistică în care am încercat să implicăm cât mai mulţi din parametrii de care dispunem.

Principalele asocieri ale severităţii sindromului de apnee de somn, în lotul pacienţilor expuşi, au fost următoarele:

1. indicele de apnee hipopnee, s-a corelat pozitiv cu perimetrul gâtului, indicele de masă corporală (Figura 29), indexul de desaturare (Figura 30), somnolenţa diurnă excesivă evaluată subiectiv, nivelul seric al glicemiei serice a jéun şi al trigliceridelor, cu aritmiile supraventriculare (Figura 31), şi cu aritmiile ventriculare apărute în stadiul REM.

Figura 29. Grafic reprezentând analiza de regresie a relaţiei dintre indicele de apnee-hipopnee şi obezitate.

140

2D Graph 10

X Data

0 20 40 60 80 100

Y D

ata

0

20

40

60

80

100

120

iah vs di

Figura 30. Corelaţia dintre indicele de apnee-hipopnee şi indicele de desaturare

Figura 31. Corelaţia dintre indicele de apnee-hipopnee şi aritmiile supraventriculare

2. obezitatea se corelează, în lotul pacienţilor cu apnee de somn, cu glicemia a jeun (Figura 32), tensiunea arterială diastolică şi cu aritmiile supraventriculare apărute în alte stadii de somn decât somnul paradoxal.

141

2D Graph 93

X Data

20 25 30 35 40 45 50 55

Y D

ata

50

100

150

200

250

300

350

imc vs gl

Figura 32 Corelaţia dintre glicemia bazală şi obezitate

3. aritmiile ventriculare apar, în general, la pacienţii care prezintă şi aritmii supraventriculare indiferent de stadiile somnului.

4. cu excepţia aritmiilor supraventriculare apărute în stadiul REM, toate celelalte tipuri de aritmii sunt corelate cu indicele de desaturare. Cu cât acest indice este mai crescut, cu atât creşte incidenţa aritmiilor (Figura 33)

Figura 33. Corelaţia dintre indexul de desaturare şi aritmiile supraventriculare

142

5. tensiunea arterială diastolică este un alt factor care se corelează pozitiv puternic cu apariţia aritmiilor (Figura 34).

Figura 34

Dintre aritmiile supraventriculare, bradiaritmiile au apărut mai frecvent în timpul somnului REM, pe când tahiaritmiile au apărut mai frecvent în timpul somnului NREM, însă corelaţia nu a fost suficient de puternică pentru a o detalia ca o asociere cu semnificaţie statistică. Prezentăm în schimb o imagine sugestivă din raportul polisomnografic al unui pacient:

143

În cadrul lotului expus am dorit să evidenţiem cum influenţează indicele de masă corporală şi vârsta apariţia apneei de somn.

A fost o simplă coincidenţă faptul că pacienţii cu indice de masă corporală crescut au avut o vârstă mai înaintată.

De aceea am obţinut modelul de mai jos (Figura 35), în care odată cu înaintarea în vârstă se observă o creştere a indicelui de masă corporală şi, în paralel cu cel din urmă, creşte severitatea apneei de somn.

Acest fapt se poate datora însă şi prezentării tardive la medic a pacienţilor cu apnee de somn, după ce ani de zile pacienţii au suferit de această afecţiune şi nu a fost tratată.

Favorizarea obezităţii de către tulburările respiratorii în timpul somnului prin alterarea activităţii leptinei şi grelinei este acum un aspect metabolic descifrat.

Concluzia pe care o tragem din această modelare este că majoritatea pacienţilor care s-au prezentat pentru diagnosticul apneei de somn prezentau această afecţiune de multă vreme, iar obezitatea este doar una din consecinţele netratării ei.

Fitted Model Plot

20

30

40

50

60

IMC

18

42

66

90

VARSTA

20

40

60

80

100

IAH

Figura 35

Deşi se observă o puternică corelaţie liniară între indicele de desaturare şi evenimentele cardiovasculare confirmate prin înregistrarea

144

polisomnografică, analiza de regresie prin adăugarea pas cu pas a unor noi variabile ne dezvăluie însă următoarele aspecte (datele prezentate mai jos):

Variabila dependentă „aritmii supraventriculare” (asv), în cadrul unei analize deloc permisive (F to enter 4; p to enter 0.05, rezultatele cu valori mai mici decât 4, respectiv mai mari de 0.054 fiind excluse din ecuaţie) arată că apneea de somn severă şi obezitatea conduc la apriţia aritmiilor nocturne. Subliniem acest aspect deoarece indicele de desaturare nu a putut fi inclus în ecuaţie, precum nici valorile tensiunii arteriale. Deci, pentru a prezice dependenţa „aritmii”, modelul care se potriveşte cel mai fidel lotului afectat este creat de interacţiunea dintre obezitate şi apneea de somn.

-20

0

20

40

60

80

100

20

25

30

35

4045

5055

020

4060

80

asv

imc

iah

3D Scatter & Mesh

Am efectuat aceeaşi paşi pentru a observa care parametri pot construi un model de predicţie a apariţiei aritmiilor ventriculare. Astfel, prin aceeaşi metodă, am observat că pentru a prezice apariţia aritmiilor ventriculare, care pun mai degrabă viaţa pacientului în pericol, singurul parametru admis în ecuaţie a fost indicele de apnee hipopnee.

145

Regression, Conf. & Pred.

iah

0 20 40 60 80 100

av

-40

-20

0

20

40

60

80

Am cercetat apoi care variabile metabolice prezic apariţia aritmiilor supraventriculare, deoarece pacienţii cu apnee de somn au de obicei deja constituit un sindrom metabolic, factor de risc pentru afecţiunile cardiovasculare. Dintre variabilele metabolice care pot prezice parametrul aritmii supraventriculare, au rămas în ecuaţie numai glicemia bazală şi trigliceridele.

În cazul aritmiilor supraventriculare apărute în somnul REM, modelul este influenţat însă numai de severitatea apneei de somn, deoarece modelul a păstrat numai indicele de apnee hipopnee şi indicele de desaturare. Am preferat analiza de tip forward stepwise regression, deoarece permite adaugarea treptată a unor itemi pentru construirea modelului predictiv.

-2e+5

-2e+5

-2e+5

-1e+5

-1e+5

-1e+5

-8e+4

-6e+4

-4e+4

-2e+4

0

2e+4

0

20

40

60

80

100

1

10

100

asvre

m

iah

di

3D Scatter & Mesh

146

Aritmiile supraventricluare în timpul somnului REM pot fi prezise de indicele de apnee hipopnee şi de indicele de desaturare. Parametrii precum indicele de masă corporală, glicemie, trigliceride şi valorile tensiunii arteriale sistolice, nu adaugă valoare în prezicerea aritmiilor supraventriculare în lotul studiat.

4. Discuţii

Aritmiile cardiace sunt raportate frecvent la persoanele cu SAOS,

numărul lor fiind direct proporţional cu indicele de apnee-hipopnee şi cu severitatea hipoxiei. Aritmiile nocturne au fost raportate la 50% dintre pacienţii cu SAOS. Cel mai frecvent a fost raportată tahicardia ventriculară nesusţinută, bocul atrioventricular de gradul II şi contracţiile ventriculare premature. Sunt încă numeroase controverse privind implicarea SAOS ca factor etiologic primar al tahiaritmiilor datorită incidenţei crescute a comorbidităţilor cardiovasculare la pacienţii diagnosticaţi cu SAOS. Un studiu ce compară 228 de subiecţi cu SAOS cu 338 de subiecţi fără tulburări respiratorii în timpul somnului sugerează că pacienţii cu SAOS sever au un risc de 2-4 ori mai mare de a dezvolta aritmii complexe nocturne. Chiar după ajustarea pentru sex, vârstă , IMC şi boală coronariană, pacienţii cu SAOS au avut o probabilitate crescută de apariţie a fibrilaţiei atriale, tahicardie ventriculară nesusţinută şi de ectopie ventriculară complexă.

Apneile prelungite şi hipoxemia din SAOS determină activare cardiacă vagală, cu activare simultană simpatică pe vasele periferice (muscular, renal, splahnic, dar nu la nivelul circulaţiei cerebrale). Deşi răspunsul vagal deseori determină bradicardie, la un număr redus de pacienţi cu SAOS blocul atrioventricular şi asistolia pot apare în absenţa unei tulburări de conducere preexistente, în timpul somnului REM în prezenţa hipoxiei. Faptul că în urma tratamentului cu CPAP aceste tulburări se remit, sugerează cel mai probabil că SAOS a stat la baza acestor manifestări. Hipoxemia, activarea simpatică şi schimbările presionale transmurale, alături de inflamaţia sistemică care apare în SAOS pot fi mecanisme care pot determina apariţia fibrilaţiei atriale. Date din studiul Frammingham, examinând predictorii independenţi de apariţie a fibrilaţiei atriale, demonstrează că obezitatea este un marker important. În acest studiu nu au

147

fost luaţi în considerare pacienţii cu SAOS, dar după ajustarea pentru hipertrofie atrială, efectul obezităţii nu a mai fost semnificativ. SAOS a fost asociat cu hipertrofie atrială stângă , astfel că putem spune că SAOS este asociat cu fibrilaţia atrială dar nu este o afirmaţie susţinută de studii. Într-un studiu de cohortă, în care aproximativ 3500 de pacienţi fără antecedente de fibrilaţie atrială au efectuat PSG, atât obezitatea cât şi desaturările nocturne au fost predictori independenţi pentru apariţia fibrilaţiie atriale, dar numai la pacienţii peste 65 de ani.

Aritmiile ventriculare, în special contracţiile ventriculare premature, au fost raportate la aproximativ 65% din pacienţii cu apnee de somn. Nu sunt disponibile însă date care să demonstreze rolul etiologic primar al SAOS în aritmiile ventriculare.

La cei mai mulţi pacienţi cu SAOS, aritmiile ventriculare apar cel mai adesea în timpul somnului, cea mai mare frecvenţă fiind în timpul episoadelor apneice. Există un model al distribuţiei aritmiilor ventriculare comparativ cu subiecţii fără SAOS.

Multitudinea dovezilor privind ascocierea afecţiunilor cardiovasculare cu SAOS sunt o dovadă în plus a importanţei diagnosticului şi a tratamentului precoce al tulburărilor respiratorii din timpul somnului.

Introducerea Holter pentru înregistrarea şi urmărirea EKG a făcut posibil diagnosticul tulburărilor de ritm pe o anumită perioadă de timp, în timpul exerciţiului fizic şi chiar pe întreg ciclul circadian. Chiar şi la indivizii care nu suferă de boli cardiovasculare, tulburările de ritm şi aritmiile ventriculare au putut fi evidenţiate. Zapfe şi Hatano (1976) au examinat 100 de adulţi fără boli cardiace şi au descoperit aritmii ventriculare la 29 dintre ei. În general, aritmiile ventriculare au durat numai o perioadă scurtă de timp şi nu au prezentat o relaţie specială cu ritmul zi-noapte. Clark şi colab. (1996) au descoperit mai mult de 5 contracţii ventriculare premature (PVC)/oră la 7 din cei 86 subiecţi, 2 din ei au prezentat o frecvenţă foarte mare a contracţiilor ventriculare premature în timpul somnului.

Acest comportament al ritmului cardiac, care este cu siguranţă fiziologic este datorat influenţei cronotrope negative a neuronilor vagali din centrul vasomotor şi contribuie la scăderea frecvenţei cardiace în timpul somnului. O aritmie sinusală respiratorie importantă a fost observată în tulburările respiratorii din timpul somnului sub forma unor variaţii ciclice ale frecvenţei cardiace aşa cum a arătat Guilleminault şi colab. (1987 b). Pe de altă parte Boud şi colab. (1973) au observat apariţia unei aritmii sinusale

148

respiratorii normale în timpul somnului NREM şi de asemenea o disociaţie completă a variabilităţii frecvenţei cardiace şi respiraţiei din timpul somnului REM. El a sugerat că aceasta este o posibilă cauză de apariţie a tulburărilor de ritm periculoase în timpul somnului.

Guilleminault şi colab. (1984 a) au descris apariţia asistoliilor cu durată mai mare de 9 sec. în timpul somnului REM la 4 adulţi tineri sănătoşi. Autorii au propus ipoteza că disfuncţia autonomă din timpul somnului REM ar fi un posibil mecanism şi acesta ar putea fi o cauză potenţială pentru moartea subită ce poate apare în timpul somnului. Nevius (1972) a descris apariţia blocului atrioventricular de grad I şi II în timpul somnului REM la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă. Otuska şi colab. (1983) au descoperit că în timp ce blocurile de grad I şi II erau asociate somnului REM, blocurile atrioventriculare complexe au apărut mai puţin frecvent în timpul somnului REM. Totuşi, în prezent, importanţa fiziopatologică a tulburărilor de ritm supraventriculare în timpul somnului la fel şi originea lor este neclară în multe aspecte şi necesită investigaţii viitoare.

Tulburările cardiace ocupă un rol cheie în spectrul de morbiditate al apneei de somn. Bradicardia sinusală la mai puţin de 30 bătăi/min., blocurile de grad înalt şi asistoliile >17 secunde au fost raportate la pacienţii cu sindrom de apnee de somn în timpul nopţii. Variaţiile ciclice ale frecvenţei cardiace în timpul nopţii par a fi cele mai specifice modificări găsite la aceşti pacienţi. Această alternanţă a ritmului sinusal este caracterizată de o scădere a frecvenţei cardiace ajungând la bradicardie extremă în timpul apneei şi tahicardie care acompaniază hiperventilaţia de la sfârşitul apneei. Această variaţie a frecvenţei cardiace în timpul nopţii creşte foarte mult riscul de moarte subită.

S-au efectuat o multitudine de studii care au urmărit EKG pe termen lung, acesta fiind util ca un instrument de diagnostic diferenţial precoce al activităţii cordului în apneea de somn. Au fost studiate bradiaritmiile la două grupe de pacienţi. Primul grup a fost format din 18 pacienţi cu o creştere patologică a activităţii cardiace în apneea de somn (index de apnee Ai>10 episoade/oră), grupul II de control format din 21 pacienţi cu activitate cardiacă normală în cursul apneei de somn (Ai<5). Activitatea din timpul apneei de somn a fost documentată de valorile înregistrate în timpul nopţii ale respiraţiei (abdominale şi toracice prin pletismografie), presiunea parţială arterială a oxigenului (transcutanat) şi EKG. Simultan cu aceste înregistrări s-au efectuat înregistrări pe încă 2 canale adiţionale a EKG pe termen lung.

149

În primul rînd toţi pacienţii au fost examinaţi din punct de vedere clinic. Nu au existat afecţiuni cardiovasculare relevante în nici un grup. Valoarea greutăţii corporale a fost mai mare cu 18,8% faţă de greutatea normală la grupul asimptomatic. Ambele grupe de pacienţi erau comparabile în ceea ce priveşte vârsta. Pentru grupul I media vârstei a fost de 51,5 ani (±7,5, cu valorile cuprinse între 35-62) şi 49,1 (±8,8, cu valori cuprinse între 32-60) în grupul II.

Valoarea presiunii arteriale sistolice pentru primul grup a fost mai mare (141±18,8 mmHg) decât la grupul asimptomatic (138,6±2,4 mmHg). Acelaşi lucru s-a observat şi în cazul presiunii diastolice (90,6±12,7 faţă de 86,9±6,8 mmHg).

În cadrul acestui studiu o relaţie semnificativă între parametrii cardiaci şi apnee nu a putut fi stabilită. Există o tendinţă clară de scădere a frecvenţei cardiace minime în timpul zilei spre valoarea minimă nocturnă în grupul cu apnee. Valorile medii sunt influenţate de scăderea extremă a minimei în cazul pacienţilor cu bloc în timpul nopţii.

Blocurile cardiace, pe de altă parte, la fel ca şi bradicardia severă şi asistolia au fost găsite mai puţin frecvent decât au fost raportate de alţi cercetători. În 2 studii în care au fost incluşi 15 respectiv 25 pacienţi, Tilkian a găsit bradicardie sinusală extremă în 40% şi respectiv 36% din cazuri. Guilleminault a studiat un grup de 50 de pacienţi cu apneea severă extremă şi raportează asistolie, mai mare sau egală cu 2,50 în 30% din cazuri, blocuri AV de gradul II în 18% din cazuri şi bradicardii extreme în 36%.

Frecvenţele raportate de Miller şi Shepard sunt mult mai scăzute: 4% (Shepard 6%) bloc AV grad II, 9% (6%) asistolii, 9% (10%) de bradicardie sinusală extremă. Judecând după rezultatele obţinute frecvenţa asistoliei (11%), bradicardia <30 bătăi/min. (6%) sau blocurile cardiace (6%-11%) este adesea supraesimată ca indicaţie de diagnostic diferenţial cu apneea de somn. Cu toate acestea, aceste simptome necesită o mare atenţie, iar aceste evidenţe ar trebui să orienteze atenţia medicului spre diagnosticul de apnee de somn ca o posibilă cauză.

Bradicardia sinusală a fost de asemenea găsită la un subiect din grupul de control. Dacă persoanele sănătoase şi în special tinere ar putea prezenta o scădere a frecvenţei cardiace în timpul nopţii, ritmul sinusal este prin comparaţie mult mai stabil. Observaţiile acestui studiu sugerează faptul că este vorba mai degrabă de un grad de variaţie a frecvenţei cardiace în timpul nopţii, ceea ce este tipic o manifestare EKG a apneei de somn.

150

Perioadele scurte de scădere a frecvenţei cardiace care alternează cu perioade în care frecvenţa cardiacă creşte în timpul nopţii ar putea indica existenţa apneei de somn. Variabilitatea cardiacă este un criteriu EKG foarte bun pentru recunoaşterea apneei de somn mult mai sugestiv decât bradicardia.

Evaluarea epidemiologică a riscului relativ este înalt sugestivă. Într-un studiu retrospectiv pe o perioadă de 5 ani, He şi colab (1988) au raportat că indexul de apnee este predictor pentru mortalitate la pacienţii cu SAOS netrataţi. La o mortalitate cumulată pe 8 ani de 37% s-a găsit un index al apneei >20 comparativ cu 4% pentru un index al apneei <20.

Uvulopalatofaringoplastia nu a determinat scăderea mortalităţii. Totuşi, terapia prin CPAP nazal a determinat o îmbunătăţire semnificativă a mortalităţii rezultat similar cu cel obţinut în cazurile tratate prin traheostomie. Partineu şi colab. (1990) au studiat pe o perioadă de 7 ani pacienţii cu SAOS trataţi şi netrataţi. Ei au raportat că din 198 pacienţi cu SAOS, 71 dintre aceştia au fost trataţi prin traheostomie, iar 127 au primit recomandarea de scădere în greutate.

În ciuda unui index de apnee mare iniţial şi a unui indice de masă corporală asemenea, pacienţii trataţi au prezentat o scădere semnificativă a somnolenţei diurne excesive şi a morbidităţii cardiovasculare. Partineu şi Guilleminault (1990) au arătat că totuşi 56% din populaţie aveau deja boli cardiovasculare la intrarea în studiu. Blivise şi colab. (1988) au studiat mortalitatea cardiovasculară la populaţia vârstnică în relaţie cu tulburările respiratorii în timpul somnului. Rata mortalităţii la pacienţii cu apnee de somn era de 2.7 comparativ cu indivizii nonapneici. În ciuda dificultăţilor de determinare a cauzei morţii prin analiza certificatelor de deces, studiul întăreşte ideea că „moartea naturală” a pacienţilor vârstnici în timpul nopţii ar putea fi asocită cu evenimentele cardiovasculare din timpul somnului.

Crearea scalei SCORE oferă oportunitatea evaluării facile şi rapide a riscului de a dezvolta evenimente cardiovasculare fatale la pacienţi, permiţând adoptarea cu un raport cost-eficienţă benefic a unei atitudini terapeutice protective. Rezultatele studiului nostru concordă cu ale studiilor similare, efectuate pe eşantioane mai mari de pacienţi, în privinţa factorilor de risc pentru SAOS. Există însă studii care evidenţiază o relaţie cauzală puternică între TS80, tulburările de ritm şi SCORE. Este drept că în lucrarea de faţă selecţia pacienţilor a fost riguroasă, iar mulţi dintre pacienţii cu SAOS foarte sever, la care a fost necesară intervenţia prin split-night în prima

151

noapte de înregistrare polisomnografică, au fost excluşi, deoarece era dificil de evaluat corect TS80 după numai două ore de somn.

O reevaluare a tuturor parametrilor, pe un lot mai mare de pacienţi, eventual aplicând o altă schemă SCORE, anume acea dedicată populaţiei cu risc crescut, ar evidenţia şi rolul inflamaţiei, asociate în majoritatea studiilor atât cu afecţiunile cardiovasculare cât şi cu severitatea SAOS.

Este important de remarcat însă că pacienţii severi, fumători sau nu, cu presiunea arterială controlată sau nu, prezintă tulburări de ritm care pot pune, într-un episod de apnee prelungită, viaţa pacientului în pericol. Astfel, indiferent de controlul medicamentos şi igieno-dietetic al afecţiunilor cardiace, în absenţa unui tratament corespunzător al SAOS, pacienţii nu sunt liberi de evenimente cardiovasculare fatale.

Limitele acestui studiu sunt date de numărul mic de pacienţi şi de absenţa unui lot martor, fără apnee de somn, care să întregească paleta de variaţii ale parametrilor cardiovasculari înregistraţi şi analizaţi. De asemenea, o analiză morfologică a somnului acestor pacienţi ar fi putut evidenţia dacă există vreo legătură între fragmentarea somnului, scăderea calităţii vieţii şi afecţiunile cardiovasculare; evaluarea comparativă a tuturor parametrilor după o perioadă de tratament cu CPAP (minim o lună) ar evidenţia rolul tratamentului SAOS asupra tabloului lipidic şi al inflamaţiei sistemice.

Sindromul de apnee obstructivă în somn este o afecţiune care a început să fie cunoscută de populaţia generală din România, iar pacienţii, informaţi de riscurile la care se supun şi de beneficiile tratamentului, ar putea beneficia atât de creşterea calităţii vieţii, creşterea performanţelor sociale şi a vigilenţei şi ar reduce semnificativ riscurile cardiovasculare şi cele de accidente.- Indicele de apnee hipopnee, în lotul pacienţilor expuşi, s-a corelat pozitiv

cu perimetrul gâtului, indicele de masă corporală, indexul de desaturare precum şi cu somnolenţa diurnă excesivă evaluată subiectiv, nivelul seric al glicemiei serice a jéun şi al trigliceridelor.

- Severitatea tulburărilor respiratorii din timpul nopţii se corelează pozitiv puternic cu aritmiile supraventriculare, aritmiile ventriculare şi cu aritmiile ventriculare apărute în stadiul REM.

- Cu excepţia aritmiilor supraventriculare apărute în stadiul REM, toate celelalte tipuri de aritmii sunt corelate cu indicele de desaturare. Cu cât acest indice este mai crescut, cu atât creşte incidenţa aritmiilor

152

- . Tensiunea arterială diastolică este un alt factor care se corelează pozitiv puternic cu apariţia aritmiilor

- Riscul de a dezvolta aritmii de orice tip, pe durata nopţii la pacienţii cu sindrom de apnee de somn, este de 2.4 1 de ori mai mare la pacienţii cu tulburări respiratorii în timpul somnului comparativ cu pacienţii cuprinşi în lotul martor.

- Obezitatea şi apneea de somn, împreună, sunt factori care prezic probabilitatea apariţiei aritmiilor supraventriculare.

- Variabilele metabolice care pot prezice apariţia aritmiilor supraventriculare, s-au remarcat valoarea glicemiei bazele şi a trigliceridelor.

- Aritmiile supraventriculare apărute în somnul REM sunt influenţate exclusiv de prezenţa şi de severitatea sindromului de apnee de somn.

Concluziile studiilor noastre nu se aplică pacienţilor care nu sunt complianţi la terapia CPAP. Complianţa pacientului la tratament, rolul familiei în acceptarea acestei forme terapeutice şi în menţinerea dispozitivului de presiune pozitivă continuă pentru cel puţin 6 ore pe noapte, fac din educaţia pacienţilor un pas care nu trebuie neglijat şi căruia îi trebuie acordată întreaga atenţie.

Deşi ca design studiul efectuat nu reprezintă o noutate, faptul că am putut include un număr mare de pacienţi în loturile de studiu reprezintă o reuşită, deoarece lipsa posibilităţilor de achiziţionare a tratamentului este o problemă, economică ce-i drept, care este depăşită cu dificultate.

Cardiologia este o specialitate care poate beneficia de rezultatele acestor studii: diagnosticarea şi instituirea precoce a tratamentului comorbidităţilor din timpul somnului. Pacienţii care prezintă tulburări respiratorii în timpul somnului pe lângă afecţiunile cardiovasculare, de multe ori refractare, ar putea să obţină o ameliorare a afecţiunilor sale, sub tratament cardiologic continuu, avizat, bineînţeles, în special atunci când este vorba de afecţiuni refractare la tratament.

Pacienţii care prezintă multiple comorbidităţi endocrinologice, prin tratarea sindromului de apnee de somn, pot beneficia de îmbunătăţirea calităţii vieţii prin ameliorarea parametrilor metabolici.

Orice pacient, care se adresează oricărei specialităţi medicale, care prezintă apnee de somn, trebuie diagnosticat precoce, tratat eficace şi urmărit îndeaproape, deoarece riscurile la care se supune (inclusiv în plan social,

153

drept consecinţă a somnolenţei diurne excesive şi a tulburărilor de atenţie şi vigilenţă) pot fi înlăturate, sau cel puţin scăzute.

Rezultatele privind scăderea riscului cardiovascular din studiul nostru au la bază observaţii colecţionate după două luni de tratament cu CPAP. Este interesant de observat dacă aceste rezultate se menţin, dacă sunt durabile.

Pentru evaluarea statusului patului vascular, în cadrul afecţiunilor cardiovasculare, precum şi a statusului pro-inflamator, o evaluare imunologică sau imagistică a pacienţilor cu apnee obstructivă de somn ar putea oferi o imagine mai clară asupra modificărilor pe care le aduce terapia CPAP.

De asemenea, considerăm că o analiză atentă a calităţii somnului la pacienţi înainte şi după instituirea CPAP, prin care să observăm în ce manieră se modifică delta-power la pacienţii trataţi cu CPAP, ar putea identifica cât din ameliorările suferite de pacienţi se datorează absenţei evenimentelor respiratorii şi cât restaurării unui somn de calitate.

Acest studiu are importante semnificaţii clinice deoarece sugerează creşterea vulnerabilităţii faţă de aritmiile nocturne la pacienţii cu apnee de somn şi oferă o explicaţie pentru moartea subită în somn. Dacă prezenţa aritmiilor influenţează prognosticul sindromului de apnee în somn nu putem afirma din datele pe care le avem în momentul de faţă pentru pacienţii din lotul nostru. Creşterea prevalenţei apneei de somn la pacienţii obezi poate explica o parte din aritmiile, chiar fibrilaţia atrială, apărute cu frecvenţă mai mare la aceşti pacienţi.

Demonstrarea sistematică a asocierii temporale între evenimentele aritmice (cele mai multe evenimente aritmice s-au petrecut, în cazul pacienţilor cu apnee de somn, în timpul somnului NREM) şi a corelării acestora cu nivelul saturaţiei în oxigen reprezintă un proiect pentru cercetări viitoare. Observaţional, aritmiile supraventriculare au apărut în lotul pacienţilor cu apnee de somn la scăderi mici ale saturaţiei în oxigen (dar mai mari de 4% faţă de baseline), pe când cele ventriculare au survenit în urma sau în timpul evenimentelor cu desaturări mai importante, mai mari de 10% faţă de baseline. Este important de aflat care este impactul tratamentului cu CPAP asupra acestor manifestări cardiovasculare.

Studiul nostru şi-a propus să investigheze prezenţa diferitelor grade de aritmii la pacienţii cu apnee de somn de toate formele de severitate, comparativ cu un lot de pacienţi fără apnee de somn, iar rezultatele au arătat că- cu cât afecţiunea respiratorie din timpul somnului este mai severă, cu atât

154

aceste manifestări sunt numeroase şi mai periculoase pentru pacient. Ne aşteptam ca severitatea bolii să fie corelată mai degrabă cu aritmiile apărute în somnul REM, deoarece la cei mai mulţi dintre pacienţi, evenimentele obstructive în timpul somnului se agravează în somnul paradoxal. Însă fragmentarea excesivă a somnului la pacienţii severi, implicit a somnului REM, precum şi o cantitate relativ scăzută de somn REM continuu, presupunem că au stat la baza absenţei acestei asocieri.

Vârsta şi severitatea obezităţii nu au influenţat apariţia hipertensiunii arteriale, cu excepţia tensiunii arteriale diastolice care s-a corelat cu obezitatea. Au fost propuse câteva mecanisme pentru explicarea creşterii tonusului vagal în timpul evenimentelor obstructive: creşterea presiunii negative intratoracice, datorate efortului inspirator împotriva unor căi aeriene închise, sau stimularea mecanoreceptorilor de la nivelul peretelui toracic datorită creşterii efortului respirator. S-a sugerat că alterarea mecanismelor baroreflexe poate duce la apariţia unui răspuns autonomic excesiv la pacienţii cu SAOS sever. Creşterea activităţii simpatice ar putea să nu fie o rezultantă directă a desaturării, dar ar putea modela activitatea cardiacă sau prezenţa comorbidităţilor.

Nu ştim sigur dacă prezenţa aritmiilor influenţează prognosticul SAOS. Prezenţa obezităţii la cei mai mulţi dintre pacienţii cu apnee de somn este un factor care împiedică întelegerea evenimentelor cardiovasculare care se datorează exclusiv acestei afecţiuni respiratorii.

Acest studiu, alături de alte studii internaţionale, sugerează că tulburările repiratorii în timpul somnului, în general, şi apneea de somn, în particular, determină sau exacerbează aritmiile. Acest aspect ar trebui să determine medicii specialişti să caute ambele afecţiuni, atunci când este detectată prezenţa uneia. Pentru demonstrarea legăturii cauzale între aritmii şi apneea obstructivă de somn sunt necesare studii care să arate că tratamentul afecţiunii respiratorii duce la dispariţia evenimentelor aritmice. Dată fiind multitudinea de cofactori precum şi durata bolii înainte de a fi tratată, aceste studii sunt greu de efectuat, deoarece prezenţa bolii respiratorii pentru perioade îndelungate, poate afecta activitatea cardiacă, poate duce la apriţia de comorbidităţi metabolice şi nu numai, iar simpla tratare a afecţiunii respiratorii s-ar putea să nu aibă puterea de a trata aritmiile.

De asemenea, un trial randomizat în acest scop este destul de greu de aprobat de comisia de etică a unei instituţii, datorită implicaţiilor negative ale absentei tratamentului. Creşterea persistentă a tonusului simpatic, corelaţia

155

fiziopatologică demonstrată, generează anomalii electrice, duce la remodelarea atriului, facilitând astfel aritmiile supraventriculare. Ceea ce nu se ştie este dacă prin tratarea apneei de somn se va putea reveni la o funcţie cardiacă şi la o activitate electrică normală.

5. Concluzii şi originalitatea studiului

Studiul de faţă a demonstrat impactul sindromului de apnee de somn asupra aritmiilor nocturne printr-un studiu controlat, de tip caz- martor. Este primul studiu de acest fel efectuat la noi în ţară, pe tema apneei obstructive de somn. A adus laolaltă cardiologi şi pneumologi pentru expertiză, precum şi modelare statistică pentru crearea unor modele predictive cu impact asupra activităţii clinice.

De asemenea acest studiu evidenţiază parametrii metabolici care au impact asupra declanşării aritmiilor ameninţătoare de viaţă care impun prezenta unui tehnician avizat în recunoaşterea, solicitatarea de expertiză şi intervenţia cu terapia care se impune.

În urma acestui studiu am demonstrat că:- Aritmiile sunt mai frecvente la pacienţii cu sindrom de apnee de somn

versus cei fără aceste afecţiuni obstructive- Riscul de a dezvolta evenimente aritmice este de 2.41 de ori mai mare la

pacienţii cu apnee de somn versus lotul martor- Este necesar, la pacienţii cu dislipidemii şi indice de masă corporală

crescut, cu o probabilitate pretest crescută de a avea sindrom de apnee obstructivă de somn, să se efectueze polisomnografie completă, supravegheată, şi nu poligrafie cardiorespiratorie ambulatorie, nesupravegheată, datorită riscurilor mari la care este supus acest tip de pacient.

156

STUDIUL CLINIC 2. INTERVALUL QT SE SCURTEAZĂ ÎN TIMPUL

MICROTREZIRILOR ASOCIATE EVENIMENTELOR

RESPIRATORII LA PACIENŢII CU SINDROM DE APNEE DE

SOMN

1. Introducere

Motivaţia studiului. Elemente de originalitate

Moartea subită în somn are o prevalenţă mai crescută la pacienţii cu tulburări respiratorii în timpul somnului comparativ cu populaţia în care aceste tulburări nu sunt prezente. Cele mai probabile cauze de moarte subită în timpul somnului sunt aritmiile, atacul vascular cerebral şi infarctul miocardic. Activarea marcată a sistemului cardiovascular din timpul microtrezirilor ar putea juca un rol important în iniţierea acestor evenimente cardiovasculare. La pacienţii cu tulburări respiratorii în timpul somnului moartea subită apare între miezul nopţii şi 6 dimineaţa, pe când la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare moartea subită apare la primele ore ale dimineţii.

Apneea obstructivă de somn este caracterizată prin pauze rerspiratorii datorate colapsului căilor aeriene superioare în timpul somnului, în prezenţa efortului respirator. Prevalenţa cea mai crescută a sindromului de apnee-hipopnee este la pacienţii de sex masculin, obezi, cu vârsta de peste 40 de ani şi cu activitate fizică limitată.

Studiul de faţă îşi propune evaluarea posibilelor corelaţii dintre sindromul de apnee de somn şi markerii polisomnografici ai acestei afecţiuni.

În studiile efectuate de noi anterior am observat că la pacienţii cu sindrom de apnee de somn, evenimentul respirator este urmat, sau însoţit, în cazul apneilor centrale, de o microtrezire. Reacţie a sistemului nervos simpatic, pe langă alterarea semnalului polisomnografic pe electroencefalogramă, fiecare microtrezire este însoţită de alte semnale care ne duc cu gândul la existenţa unei legături între microtreziri şi activitatea cardiacă.

Astfel, în acest studiu am dorit să evaluăm dacă parametrii electrocardiografici, precum intervalul QT, marker al repolarizării ventriculare, este afectat de microtrezirile determinate de evenimentele obstructive respiratorii. Intervalul QT este un marker electrocardiografic de

157

repolarizare miocardică. Există studii care au descris asocierea creşterii intervalului QT comparând durata medie a acestui interval pe durata zilei şi pe durata nopţii la pacienţii cu sindrom de apnee de somn, obstructivă sau mixtă. Intervalul QT reflectă omogenitatea sau lipsa de omogenitate a repolarizării ventriculare. Se ştie că prelungirea intervalului QT este un bun predictor al tahiaritmiilor ventriculare.

Noutatea studiului

Cele mai investigate aspecte cardiovasculare la pacienţii cu apnee obstructivă de somn sunt analizele răspunsului autonom cardiac la evenimentele respiratorii şi variaţia intervalului RR la nivel electrocardiografic. Acest studiu analizează intervalul QT nu ca privire de ansamblu, ci separat, “peri-arousal”, aceasta însemnând că am analizat evenimentele care preced, însoţesc şi succed unei microtreziri. Este primul studiu care investighează electrocardiografic diferenţial aceste modificări în funcţie de tipul de microtrezire. De asemnea, este unul din puţinele studii care subliniază importanţa validării microtrezirilor pe polisomnografie şi corectarea lor prin terapie CPAP.

Scop

Ne-am propus să evaluăm valorile acestui interval înainte, în timpul şi imediat după microtrezirile care însoţesc evenimentele obstructive respiratorii. Presupunem că microtrezirile respiratorii conduc la creşterea intervalului QT numai pe durata microtrezirilor şi nu pe durata întregii nopţi, iar aceste modificări prezic prezenţa aritmiilor.

2. Material, metode

Protocol de studiu

Din totalul pacienţilor înregistraţi polisomnografic şi diagnosticaţi cu sindrom de apnee de somn în laboratorul de polisomnografie din cadrul Spitalului Clinic de Pneumologie Iasi am selecţionat 28 de pacienţi care au participat la studiul privind riscul cardiovascular. Metodologia de selecţie a acestor pacienţi, a necesitat, pe lângă diagnosticul de apnee de somn, următoarele:

1. absenţa sindromului metabolic instalat şi tratat

158

2. absenţa hipertensiunii arteriale tratate sau nu3. absenţa afecţiunilor cardiovasculare demonstrate şi sau tratate

Paşii urmaţi de pacient pentru a fi selecţionat şi adăugat in studiu sunt descrişi detaliat la capitolul „Impactul terapiei CPAP asupra riscului cardiovascular la pacienţii cu sindrom de apnee obstructivă de somn, forma moderată sau severă”.

Prelucrarea semnalului electrocardiografic

Fiecare polisomnografie a fost prelucrată astfel:

- înregistrările polisomnografice în format (*.Lab) au fost salvate ca

înregistrări EDF (european data format). Am ales această cale deoarece

analiza semnalului electrocardiografic este de o calitate net superioară

utilizând acest soft.

- Pentru redarea unui interval QT, am ales următoarele puncte:

Figura 1. Punctele selecţionate pe electrocardiogramă pentru măsurarea intervalului QT

Figura 2. Imagine de electrocardiogramă scanată, aspect normal.

159

Intervalul QT este intervalul cuprins între debutul undei Q şi sfârşitul undei T. Acest interval cuprinde în întregime complexul QRS. Din punct de vedere electrofiziologic acest interval caracterizează sistola electrică ventriculară. La o frecvenţă cardiacă de 60 de bătăi pe minut, durata acestui interval la persoanele sănătoase este cuprinsă între 350 şi 440 milisecunde. Pentru a diagnostica un pacient cu sindrom QT scurt, trebuie ca durata acestui interval să fie cuprinsă între 210 şi 340 de milisecunde. Valorile intervalului QT în studiul nostru sunt reprezentate în milisecunde.

Figura 3. Identificarea intervalului QT pe electrocardiograma înregistrată pe hârtie.

Pentru analiza modificărilor cardiografice electrocardiograma a fost înregistrată la o frecvenţă de 512 Hz. Analiza electrocardiogramei care insoţeşte o microtrezire (arousal) a fost studiată pe segmente de 30 de secunde, iar valorile obţinute au fost calculate ca medii.

Studiile efectuate până în prezent au sugerat utilizarea microtrezirilor asociate evenimentelor respiratorii din stadiu 2 de somn, unde evidenţierea microtrezirii este incontestabilă şi lasă puţin loc interpretărilor subiective. După eliminarea artefactelor (după scanare vizuală, cu ajutorul analizei spectrale, software trial Prana), segmentele polisomnografice au fost extrase şi analizate separat. Pentru fiecare pacient s-au analizat în medie 50 de microtreziri asociate evenimentelor respiratorii, iar pentru fiecare moment s-a stabilit: - Media valorilor- Mediana- Valoarea minimă- Valoarea maximă

160

Valorile obţinute cu 10 secunde înainte de declanşarea evenimentului cortical au fost utilizate ca valori de referinţă. Valorile obţinute ulterior, medianele acestora, au fost transformate în procente din baseline. Calculele au fost efectuate utilizând datele transformate. Pentru fiecare valoare obţinută în momentele t10 (durata QT cu 10 secunde înainte de arousal, t5 (durata QT cu 5 secunde înainte de arousal), tar (durata QT în momentul arousal), tpostar (durata QT cu 10 secunde după arousal) şi valoarea de referintă au fost calculate şi ca diferenţă procentuală faţă de valoarea de referinţă, pentru observarea mai fidelă a diferenţelor dintre aceste quantificări.

Scurtă preluare dintr-un raport polisomnografic al unui pacient cu sindrom de apnee de somn obstructivă severă. Imaginea este sugestivă deoarece prezintă o privire

de ansamblu pentru numeroasele microtrezitri care însoţesc evenimentele respiratorii (apnei sau hipopnei).

3. Rezultate

Pentru cei 28 de pacienţi cuprinşi în studiu am ales spre prezentare următorii parametri antropometrici:

161

1-barbati; 2-femei

1

2

Figura 4. Distribuţia pe sexe a pacienţilor

Pacienţii selecţionaţi au fost preponderent bărbaţi (68%), cu vârsta medie de 46±12.6 ani. Vârsta medie a femeilor cuprinse în studiu a fost de 54±8.3 ani. În ceea ce priveşte indicele de apnee-hipopnee, am reprezentat în figura 5 distribuţia severităţii sindromului de apnee obstructivă de somn. Valorile au variat destul de mult (valoarea minimă 17/ oră, valoarea maximă 98/oră), iar mediana a fost de 41.5/oră.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Series1

Figura 5. Distribuţia indicelui de apnee – hipopnee în lotul studiat

Principalele date antropometrice reţinute pentru lot sunt următoarele:

1. Perimetrul gâtului a fost în cea mai mare parte semnificativ pentru

probabilitatea pretest crescută de a avea sindrom de apnee de somn.

162

Există şi un pacient aşa –numit „outlier” (valori total diferite faţă de

ceilalţi parametri incluşi în analiză).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

perimetrul gatului

perimetrul gatului

Figura 6. Distribuţia valorilor perimetrului gâtului

2. Aşa cum era de presupus, indicele de masă corporal este crescut la

pacienţii selecţionaţi, corelat cu perimetrul gâtului şi cu severitatea

sindromului de apnee de somn.

In d ic e le d e m a s a c o rp o ra la

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 12 13 14 1 5 1 6 1 7 18 19 20 21 2 2 2 3 2 4 25 26 27 28

p a ci e n ti

IMC IM C

Figura 7. Distribuţia indicelui de masă corporală

3. Somnolenţa diurnă evaluată subiectiv în lotul studiat a arătat valori patologice la cea mai mare parte a pacienţilor. Valoarea normală a scalei de somnolenţă Epworth este un scor mai mic de 8 puncte. Valorile cuprinse între 8 şi 17 sunt semnificative pentru somnolenţa

163

diurnă excesivă, iar valorile mai mari de 18 sunt asociate cu o somnolenţă adesea incompatibilă cu desfăşurarea unei activităţi, datorită riscului de accidente. O scală de somnolenţă cu valori atât de crescute precum pacienţii prezentaţi arată o privare cronică de somn sau o asociere cu sindromul de somn insuficient indus comportamental (lucrul în ture, un program de somn mai mic de 6 ore din cele 24 de ore ale unei zile, hipersomnie idiopatică, valori crescute ale presiunii parţiale a dioxidului de carbon- hipercapnie cu repercursiuni asupra oxigenării adecvate a sistemului nervos central).

S cala E pworth

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Sc ala E pworth

Figura 8. Distribuţia somnolenţei diurne la pacienţii din lotul studiat.

Caracteristici polisomnografice ale pacienţilor incluşi în studiu

Timpul total de somn înregistrat la pacienţii analizaţi a prezentat valori normale pentru o noapte de înregistrare polisomnografică. Menţionăm că nici unul dintre pacienţi nu a fost supus unei intervenţii terapeutice cu CPAP în noaptea înregistrării. Eficienţa somnului a fost uşor scăzută, ca medie (valoare normală a eficienţei somnului calculată ca raportul procentual dintre timpul petrecut dormind, din momentul înregistrării primelor 3 epoci de somn, indiferent de stadiul în care loc latenţa somnului şi timpul total petrecut între momentul primului stadiu de somn şi încheierea înregistrării, se situează la subiecţii sănătoşi între 85-90%. Eficienţa somnului este afectată de trezirile cu o durată de cel puţin 30 de secunde de pe durata nopţii).

WASO – wake after sleep-onset- perioada petrecută în stare de veghe după instalarea somnului, este direct corelată cu eficienţa somnului.

SWS – slow wave sleep – stadiile 3 şi 4 de somn, reprezintă somnul profund. Somnul profund este un marker al nevoii de somn dar dacă este

164

presărat cu multiple microtreziri acesta îşi pierde continuitatea şi pacientul revine în stadiile superficiale de somn, adesea în stadiul 2.

Timpul petrecut în stadiul REM şi în stadiile S1 şi S2 a avut valori normale şi o distribuţie normală pe durata nopţii.

Microtrezirile (arousal) au fost cotate diferit în studiul nostru. Astfel, microtrezirile corticale neînsoţite de evenimente respiratorii au fost notate Ar (arousal), iar cele care însoţesc evenimentele respiratorii au fost notate RERA – (Respiratory Related Arousal). Valorile acestor parametrii au fost crescute la toţi pacienţii incluşi în studiu. Există o corelaţie strânsă între numărul RERA şi indicele de apnee hipopnee. De asemenea, există o corelaţie semnificativă între indicele de microtreziri şi indicele de apnee hipopnee.

În imaginea alăturată, la un pacient cu sindrom de apnee de somn, aflat în stadiul REM, se observă:

- Pe lângă evenimentele obstructive severe, repetate la intervale extrem de scurte, se observă hipervariabilitatea frecvenţei cardiace.

- Numeroase microtreziri, care însoţesc orice sfârşit de perioadă de apnee. Între perioadele lungi de apnee se observă perioade scurte de sforăit.

165

Figura 9. Grafic reprezentând analiza de regresie între indicele de apnee-hipopnee şi RERA

Analiza electrocardiogramei.

Am analizat valorile intervalului QT cu 10 secunde înainte de începerea unei microtreziri. Nu au fost analizate toate microtrezirile de pe durata înregistrării ci, am avut de ales între alegerea unui număr de epoci pentru fiecare stadiu de somn sau alegerea unui singur stadiu de somn. Dat fiind că durata stadiului 2 de somn este cea mai lungă pe durata nopţii, am ales stadiul acesta. De asemenea, identificarea microtrezirilor în acest stadiu este indubitabilă (patternul electroencefalografic este evident). In sprijinul sortării microtrezirilor am avut pletismografia. Conform studiilor publicate şi având experienţa analizei a numeroase trasee, suntem de acord că microtrezirile sunt însoţite de scăderea amplitudinii undei de puls. Acest fapt a făcut ca pletismografia să poată fi utilizată ca adjuvant în analiza traseelor polisomnografice de calitate îndoielnică.

Am reprezentat grafic valorile intervalului QT în cele patru momente alese, astfel: valoarea de referinţă reprezintă valoarea medie a inervalului QT cu 10 secunde înainte de începerea microtrezirii. Ceilalţi patru factori reprezentaţi sunt valorile medii, pentru fiecare individ în parte, în momente diferite ale microtrezirii.

166

-100%

-80%

-60%

-40%

-20%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

T10 post

T5post

Tar

T5 pre

Prezentăm pas cu pas cum se modifică durata intervalului QT in momentele

enumerate:

1. timpul T5pre se corelează învers cu timpul T10 post.

2. timpul Tar se corelează puternic pozitiv cu timpul T10 post

(creşte durata QT după 10 secunde de la microtrezire)

3. T5post se corelează negativ cu T10 post.

Graficul de mai jos reprezintă puterea asocierii şi indicele de corelaţie

Pearson, calculat ca matrice. Aceste modificări sunt influenţate de tipul de

microtreziri în care au fost calculate:

Scatter Plot Matrix

VA

R3

TR

VA

R2

TR

TR

AN

SF

VAR3TR

TR

AN

SF

VAR2TR TRANSF TRANSF

Figura 10. Corelaţia între diferitele momente în care a fost măsurat intervalul QT.

167

Pearson Correlation Matrix VAR3TR VAR2TR TRANSF TRANSF

VAR3TR (T5pre) 1.000 VAR2TR(Tar) 0.158 1.000 TRANSF(T5post) -0.073 -0.219 1.000 TRANSF 1(T10 post) -0.215 0.422 -0.322 1.000

Pentru a observa cum se modifică intervalului QT de la un moment la altul, prezentăm redarea grafică în paralel a celor două măsurători înainte şi după arousal.

Intervalul QT se modifică semnificativ de-a lungul timpului, arătând o scădere a duratei medii, dar diferenţele între valorile măsurate nu au putere statistică. Variaţiile individuale contribuie la aceste modificări (Figura 13).

Analizând însă separat, în funcţie de tipul de mictrotrezire, observăm că în urma modelării statistice în care am introdus în ecuaţie şi tipul de microtrezire, intervalele QT mai scurte sunt cele asociate microtrezirilor respiratorii.

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

T10

T5

Figura 11. Modificarea intervalului QT înainte de arousal

168

93

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

T10+

T5+

Figura 12. modificarea intervalului QT post arousal

2D Graph 9

X Data

1 2 3 4

Y D

ata

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

Plot 1

Figura 13. diferenţele între cele patru măsurători ale QT, faţă de baseline.

Impactul tipului de microtreziri se poate vizualiza eficient în figura 14. Prin modelarea liniară a parametrilor obţinem o diferenţă semnificativă statistic între cele două tipuri de microtreziri. În această reprezentare se poate observa că în timpul RERA (2) diferenţele dintre intervalul QT sunt semnificativ mai mici.

169

2D Graph 8

X Data

1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4

Y D

ata

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

Plot 1

Figura 14. Impactul microtrezirilor: funcţie linară

Pentru o vizualizare mai clară a relaţiei dintre intervalul QT şi tipul de microtreziri am recurs la analiza non-lineară a parametrilor incluşi în ecuaţie. Se observă cum curba care descrie cel mai bine aceşti parametri (funcţia este descrisă în titlul graficului) coboară semnificativ în favoarea evenimentelor RERA. Cel mai probabil, acesta este efectul desaturărilor, fiind deja incriminate în scurtarea intervalului QT la pacienţii cu diverse afecţiuni cardiovasculare.

2D Graph 1f1 = min + (max-min)/(1 + (x/EC50)̂ (-Hillslope))

f = if(x<=0; if(Hillslope>0;min;max); f1)

X Data

0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2

Y D

ata

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

x column vs y column Col 6 vs Col 2

Figura 15. Modelare non-lineara a valorilor intervalului QT în funcţie de tipul de desaturare.

Prin modelare spaţială a parametrilor Tar, T5post şi T10 post, se observă cum tendinţa pentru T10 post (Var8) este de scădere a intervalului

170

QT la sfârşitul evenimentului respirator, alături de T5post (var7), cu diferenţe marcate între tipurile de evenimente care au determinat trezirea corticală.

Figura 16. Modelare spaţială a valorilor QT în funcţie de tipul de microtrezire.

4. Discuţii

Principalele rezultate ale studiului arată ca variabilitatea

interindividuală este un factor imprevizibil în ceea ce priveşte răspunsul

cardiac la evenimentele corticale şi respiratorii de pe durata nopţii. Ceea ce

am demonstrat însă este că apneile obstructive au atât un impact cortical cât

şi unul cardiac mai sever decât microtrezirile independente de pe durata

nopţii.

Cel mai probabil acest tip de răspunsuri este mediat neural vagal. Cel

mai probabil, scurtarea intervalului QT este un marker al creşterii postsarcinii

ventriculare.

Este adevărat că fiind în cea mai mare parte legat de frecvenţa cardiacă, ar fi

trebuit aplicată formula Bazzet de corectare a intervalului QT (QT =0.4xR –

R± 0.04 secunde). Intervalul QT conţine şi segmentul ST, care reprezintă

dovada echilibrului dintre forţa de depolarizare finală şi forţa de depolarizare

iniţială. QT este scurtat în tahiaritmii, iar dată fiind hipervariabilitatea

cardiacă ce însoţeşte sindromul de apnee de somn, în acelaşi timp, intervalul

171

QT la pacienţii cu apnee de somn poate fi considerat un marker al severităţii

desaturării.

Dat fiind că evenimentele au fost analizate numai în stadiul 2 de

somn, şansa de a surprinde o dovadă a faptului ca interindividualitatea este

depăşită de severitatea sindromului de apnee de somn a fost înlăturată. Se

cunoaşte faptul că cele mai severe evenimente cardiovasculare la pacienţii cu

sindrom de apnee de somn survin în stadiul REM sau SWS, dar afectarea

cardiacă este recunoscută a fi severă în timpul somnului REM, datorită

consumului de oxigen crescut, şi a celui de ATP, in această fază de somn.

Corectarea microtrezirilor prin CPAP este deci o necesitate. Este

cunoscut faptul că în titrarea CPAP numai în scop ştiinţific se validează

îndepărtarea microtrezirilor.

5. Concluzii

1. Aceeaşi durată a microtrezirilor, la acelaşi pacient, are efecte

electrice cardiace diferite, în funcţie de stimulul care a declanşat

microtrezirea corticală.

2. Scurtarea intervalului QT înainte, în timpul şi după microtrezirile

datorate evenimentelor respiratorii de tip obstructiv sugerează

prezenţa activării simpatice la nivel cardiac înainte de vizualizarea

efectivă a modificărilor electroencefalografice, sau că viteza cu

care aceste modificări sunt transmise input-urilor simpatice la

nivelul activităţii cardiace este mai mare decât cele transmise la

nivelul sistemului nervos central.

3. în momentul titrării presiunii CPAP trebuie ca medicul şi

tehnicianul să aibă în vedere şi înlăturarea microtrezirilor, şi nu

numai pentru îndepărtarea somnolenţei reziduale, ci şi pentru a

172

preveni persistenţa modificărilor cardiovasculare după instalarea

tratamentului gold-standard.

4. validarea manuală a microtrezirilor la pacienţii diagnosticaţi cu

sindrom de apnee de somn este o necesitate care se impune

datorită faptului că sugerează răspunsul cardiac al pacientului la

severitatea sindromului de apnee de somn.

Iată două imagini din traseele utilizate în studiu :

Pacient aflat în stadiul 2 de somn; se observă pe durata a două epoci

(60 de secunde) două evenimente obstructive respiratorii.

Între cele două evenimente, pe electroencefalogramă se poate observa:

- microtrezire

- alterarea semnalului pletismografic, modificare care însoţeşte

microtrezirea, absenţa fluxului oronazal pe o durată de cel puţin 20 de

secunde

- disregularitatea frecvenţei cardiace, amplificate în timpul pauzei dintre

cele două apnei.

Saturaţia in oxigen nu scade extrem de mult, dar doar din aceasta imagine

se poate observa că evenimentele obstructive pe care le suferă pacientul

survin repetat, cu pauze foarte scurte între ele.

173

174

STUDIUL CLINIC 3. IMPACTUL TERAPIEI CPAP ASUPRA

RISCULUI CARDIOVASCULAR LA PACIENŢII CU SINDROM

DE APNEE OBSTRUCTIVĂ DE SOMN, FORMA MODERATĂ

SAU SEVERĂ

1. Introducere

Motivaţia şi obiectivele studiului

Afecţiunile cardiovasculare reprezentau, în Europa, la sfârşitul anului

2000, cauza a peste patru milioane de decese (43% din numărul total de

decese înregistrate la bărbaţi şi 55% din numărul total de decese înregistrate

la femei).

De asemenea, afecţiunile cardiovasculare reprezintă o adevărată

povară economică pntru sistemele de sănătate publică (în anul 2003 aceste

costuri s-au ridicat, în Europa, la aproximativ 169 000 de milioane de euro).

Riscul cardiovascular total în contextul ghidurilor existente (presiune

arterială <130/80 mmHg; colesterol total < 4.5 mmol/L, <175 mg/dl; glucoza

a jeun < 6 mmol/l, 110mg/dl), reprezintă probabilitatea ca o persoană să

dezvolte un eveniment cardiovascular aterosclerotic într-o perioadă definită

de timp.

Estimarea rapidă şi facilă a acestui risc este esenţială în practica

clinică curentă, pentru a permite clinicianului să ia decizii logice.

Sistemul SCORE estimează riscul la 10 ani de eveniment

aterosclerotic fatal, de tipul infarctului miocardic, accident vascular,

anevrism de aortă, etc.

175

Figura 1. Estimarea SCORE a riscului cardiovascular

Avantajele utilizării graficului SCORE sunt:

- Este un instrument uşor de aplicat

- Ţine seama de natura multifactorială a bolilor cardiovasculare

- Estimează riscul tuturor bolilor aterosclerotice cardiovasculare

- Flexibil în managementul bolilor cardiovasculare (dacă pentru un anumit

factor nu poate fi atins nivelul optim, riscul total poate fi redus prin

scăderea celorlalţi factori de risc)

- Permite o evaluare mai obiectivă a riscului de-a lungul timpului

- Stabileşte un limbaj comun pentru toţi clinicienii în definirea riscului

- Arată modul de creştere a riscului odata cu vârsta

Acest sistem de evaluare prognostică diferă atât în funcţie de ţara în

care se aplică, cât şi în funcţie de comorbidităţile asociate ale pacientului. De

exemplu (Fig. 2), în ţările nordice, în care riscul cardiovascular, per total, este

scăzut, în cuantificarea riscului se ţine seama doar de valoarea presiunii

176

arteriale sistolice, valorile colesterolului total şi statutul de

fumător/nefumător, pe când în ţările în care prevalenţa afecţiunilor

cardiovasculare este mult mai crescută, cum este şi România, evaluarea

riscului se face în funcţie de sex, vârstă, valoarea presiunii arteriale sistolice,

statutul de fumător/nefumător şi valoarea colesterolului seric.

Figura 2. Evaluarea riscului cardiovascular la populaţia cu risc scăzut (pentru utilizarea figurilor 1şi 2 am obţinut aprobarea autorilor)

Orice factor de risc adiţional faţă de hipertensiunea arterială, indiferent de gradul de severitate al acesteia, agravează prognosticul pacientului hipertensiv (Fig. 3).

Figura 3. Stratificarea riscului în funcţie de valorile tensiunii arteriale şi factorii de risc asociaţi

177

Am ales acest sistem de estimare a riscului cardiovascular datorită

faptului că este uşor de aplicat şi deoarece toţi pacienţii au putut fi evaluaţi

pentru toţi parametrii cuprinşi în această scală.

Obiectivele acestui studiu au fost:

- Evaluarea riscului cardiovascular la pacien ii cu sindrom de apneeț

obstructivă de somn, de diferite grade de severitate, la momentul

diagnosticului i după două luni de tratament, pentru a confirma ipotezaș

noastră conform căreia tratamentul eficient cu CPAP reduce acest risc.

- Evidenţierea gradului de participare a severităţii sindromului de apnee de

somn la creşterea riscului cardiovascular

- Identificarea corelaţiilor dintre factorii de risc pentru sindromul de apnee

obstructivă de somn şi factorii de risc cardiovascular şi metabolic.

- Evaluarea impactului tratamentului cu CPAP asupra factorilor de risc

cardiovascular.

2. Material şi metode

Designul studiului: prospectiv, pe durata a trei ani, observaţional.

Evaluarea parametrilor clinici, metabolici şi polisomnografici s-a efectuat la

momentul diagnosticului şi la 2 luni de la începerea tratamentului cu CPAP.

Pacienţi: Din cei 476 de pacienţi adresaţi laboratorului de

polisomnografie din cadrul Spitalului Clinic de Pneumologie Iaşi în perioada

2006 – 2009 care au beneficiat de polisomnografie completă (full night) şi

titrare CPAP pentru stabilirea presiunii eficace de tratament, am inclus în

studiu un număr de 149 de pacienţi, care au îndeplinit următoarele condiţii:

a) în urma efectuării polisomnografiei diagnostice s-au evidenţiat tulburări

respiratorii în timpul somnului (sindrom de apnee obstructivă de somn).

Au fost menţinuţi în studiu pacienţi care prezentau sindrom de apnee

obstructivă de somn complexă (în urma instituirii tratamentului CPAP, la 178

presiuni care încă nu puteau fi definite ca „eficace”, dezvoltau sindrom de

apnee centrală de somn). Aceştia reprezintă 4 pacienţi la care s-a instituit

terapie cu BiPAP.

b) am avut disponibile următoarele date: vârsta, sex, IMC, statutul de

fumător/nefumător, rezultatele Epworth Sleepiness Scale, tulburări de

ritm, tensiune arterială măsurată dimineaţa la internare şi seara înainte de

începerea înregistrării, colesterol total seric, risc SCORE.

c) au efectuat corect la domiciliu cel puţin 5 ore pe noapte tratamentul

CPAP (pacienţi complianţi) timp de două luni (± 7 zile).

d) au revenit la control la data stabilită, pentru evidenţierea eficacităţii

terapiei CPAP şi pentru reevaluare clinico-biologică

e) au semnat consimţământul informat pentru includerea în studiu

f) calitatea traseelor polisomnografice a permis analiza şi validarea acestora.

Criterii de excludere:

a. Afecţiuni respiratorii cronice care ar fi contribuit la desaturarea nocturnă

b. Pacienţii cu pace-maker implantat (alterarea semnalelor EEG şi EKG;

filtrarea acestor semnale alterează calitatea EEG şi EMG).

c. Pacienţii neaderenţi la terapie.

d. Pacienţii la care s-a exclus sindromul de apnee obstructivă de somn

e. Pacienţii cu alte dissomnii

f. Pacienţii cu medicaţie neuroleptică

Protocol de studiu

În ziua în care au fost programaţi pentru polisomnografie, pacienţii s-

au prezentat cu bilet de trimitere de la medicul de familie (42 de pacienţi),

sau de la medicul specialist (cardiologie – 26, pneumologie – 35,

endocrinologie – 13, ORL – 6, alte specialităţi – 27) la ora 19.00, la

laboratorul de polisomnografie. Înainte de înregistrarea propriu-zisă pacientul

179

a completat supravegheat scala de evaluare a somnolenţei diurne Epworth,

chestionarul Berlin, i s-a măsurat perimetrul gâtului, circumferinţa

abdomenului şi scorul Mallampati. Sub îndrumarea asistentului medical,

tehnician polisomnografie, acesta a fost pregătit pentru înregistrare. Ora de

culcare (light off) a fost stabilită conform obiceiurilor pacientului, dar nu mai

târziu de ora 23.00. Ora de trezire (light on) a fost stabilită tot cu acordul

pacientului, dar nu mai târziu de 7.00 dimineaţa.

Fiecare pacient a fost înregistrat polisomnografic, cu ajutorul

polisomnografului Weinmann, SomnoLab, soft Somnomanager 2.0,

Germania. S-a efectuat înregistrare polisomnografică completă. Tuturor

pacien ilor incluşi în studiu li s-a efectuat titrare în timpul unei noiț

înregistrări polisomnografice pentru stabilirea presiunii necesare cu CPAP.

Titarea s-a efectuat cu următoarele tipuri de dispozitive: CPAP:

CPAP 2e, Weinmann, CPAP SomnoConfort, Weinmann; AutoPAP: Somno

Smart 2, Weinmann; BiPAP: Good Knight 416, Puritan-Bennett

Pentru efectuarea titrării manuale s-a utilizat software-ul

SomnoAdjust, Weinmann. Masca utilizată pentru pacienţi (trei mărimi: S, M,

L) a fost de tip nazal (Joyce, Weinmann, Figura 4).

Figura 4. Masca utilizată pentru titrarea presiunii CPAP.

180

Presiunea eficace, fixată manual prin titrare supravegheată

polisomnografic, a fost considerată presiunea care elimină evenimentele

respiratorii obstructive (mai puţin de 10 evenimente pe ora de somn), precum

şi microtrezirile, în toate stadiile de somn şi în orice poziţie doarme pacientul.

Analiza traseelor polisomnografice

Pentru analiza traseelor polisomnografice s-au aplicat regulile

publicate de American Association of Sleep Medicine în anul 2007. Analiza

microtrezirilor, înlăturarea artefactelor, tulburările de mişcare în timpul

somnului şi evaluarea hipnogramei s-au efectuat manual. Electrocardiograma

de pe întreaga înregistrare polisomnografică a fost, de asemenea, evaluată

manual.

Figura 6. Pacient pregătit pentru înregistrare polisomnografică (Imagine oferită de firma Weinmann, pentru promovarea softului; nu este un pacient real, ci un angajat

al companiei).

Astfel, pentru fiecare pacient s-a obţinut următorul set de date:

- vârsta

- sex

- IMC

181

- fumător/nefumător

- Scorul obţinut la Epworth Sleepiness Scale(ESS)

- Indicele de apnee-hipopnee (IAH)

- Timpul petrecut sub o saturaţie de 80% în sângele arterial (TS80)

- indicele de desaturare (DI)

- tulburări de ritm

- tensiune arterială (TA)

- colesterol total

- risc SCORE iniţial (Risc)

- risc SCORE după două luni de tratament (Risc _after).

S-au aplicat următoarele notaţii:

- Fumător: 1; nefumător: 0;

- Presiunea arterială mai mare decât 130/80 la ambele determinări

pacientul a fost înregistrat ca hipertensiv (1). Acelaşi statut a fost aplicat

şi la pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială, aflaţi sub tratament,

indiferent de valoarea obţinută la măsurarea tensiunii arteriale. Pacienţii

care nu îndeplineau aceste criterii au fost înregistraţi ca „fără hiperteniune

arterială” (0).

- Tulburările de ritm observate pe înregistrarea polisomnografică au fost:

tahicardii/bradicardii, extrasistole supraventriculare, extrasistole

ventriculare. Alternanţele tahicardie/bradicardie (variabilitatea cardiacă)

care însoţesc firesc episoadele de apnee obstructivă/hipopnee nu au fost

considerate ca tulburări de ritm.

- Pentru aceste trei categorii de date am preferat notarea booleană pentru

uşurinţa calculelor statistice.

182

Caracteristicile lotului la momentul diagnosticului

Din cei 149 de pacienţi incluşi în studiu, cei mai mulţi au fost bărbaţi,

iar severitatea tulburărilor respiratorii nu a fost corelată cu vârsta (Figura 7)

sau cu sexul pacientului (Figura 8). Au fost cuprinşi în studiu 28 de pacienţi

cu SAOS uşor, 57 de pacienţi cu SAOS moderat şi 64 de pacienţi cu SAOS

sever (Figura 9).

m

SEX$(1)

f

Figura 7. Distribuţia pacienţilor în funcţie de sex

Distributia IAH in functie de varsta

X Data

20 30 40 50 60 70 80

Y D

ata

0

20

40

60

80

100

AHI

Figura 8.

183

S A O S u s o r

S A O S m o d e ra t

S A O S s e ve r

Figura 9. Repartiţia în funcţie de gravitate a pacienţilor cu SAOS

3. Rezultate

3.1. Rezultate: date antropometrice

3.1.1. Vârsta

Figura 10. Grafic care ilustrează distribuţia normală a vârstei în rândul pacienţilor studiaţi

184

Observăm că valorile parametrului „vârstă” variază în limite foarte

largi, cu un uşor vârf, cu tendinţă la acumulare a pacienţilor aflaţi în deceniul

şase de viaţă. Datele din literatură subliniază creşterea prevalenţei SAOS

odată cu înaintarea în vârstă. Este drept că numărul pacienţilor adresaţi cu

suspiciune de SAOS şi diagnosticaţi cu acest sindrom este mult mai mare, dar

deoarece mulţi dintre pacienţi nu îşi pot permite tratamentul cu CPAP din

considerente economice, aceştia nu au fost incluşi în studiu.

Figura 11. Grafic care suprapune distribuţia gaussiană peste distribuţia lotului pentru variabila „vârstă”. Valorile medii, mediana şi valorile extreme ale vârstei

pacienţilor

După cum se observă distribu ia vârstei pacien ilor a fost unaț ț

normală, ceea ce ne-a permis utilizarea testelor statistice destinate acestui tip

de distribu ie. Observăm însă, că, a a cum era de a teptat, majoritateaț ș ș

pacien ilor sunt de sex masculin (Figura 12). După cum vom arăta într-oț

sec iune ulterioară, există importante diferen e între diagnosticul iț ț ș

manifestările tulburărilor de somn între bărba i i femei. ț ș

185

3.1.2. Distribuţia pe sexe.

Figura 12. Distribuţia pe sexe a vârstei pacienţilor. Se observă preponderenţa pacienţilor de sex masculin pentru toate categoriile de vârstă.

3.1.3. Indicele de masă corporală

Figura 13. Distribuţia normală a indicelui de masă corporală, cu suprapunerea valorilor medii, a medianei şi a valorilor extreme.

186

În privin a indicelui de masă corporală, majoritatea pacien ilor auț ț

fost cel pu in supraponderali (Figura 13), însă distribu ia a trecut testul deț ț

normalitate; doar 24 de pacien i au fost normoponderali. Putem însă observaț

o predispoziţie spre dispunerea bivariată a indicelui de masă corporală, adică

există două categorii de pacienţi, cu o uşoară tendinţă la creare a unui nou

peak din partea pacienţilor obezi. (Figura 14)

Figura 14. Histograma valorilor indicelui de masă corporală.

3.1.4. Comportamentul faţă de fumat

În privin a statutului de fumător, au existat diferen e între bărba i iț ț ț ș

femei. Este adevărat că au predominat pacien ii fumători de sex masculinț

(Figura 15).

Acest statut influen ează riscul cardiovascular evaluat prin SCORE,ț

una dintre variabilele care alcătuiesc acest scor fiind fumatul. De asemenea,

există date în literatură care argumentează existenţa unei corelaţii între fumat

şi tulburările respiratorii în timpul somnului.

187

Figura 15. Distribuţia pe sexe a statutului de fumător la pacienţii din lot.

3.2. Rezultate: date clinice.

3.2.1. Presiunea arterială

Tensiunea arterială a pacien ilor a înregistrat de asemenea oț

distribu ie normală, iar ajustarea curbei s-a efectuat ca pentru toate dateleț

continui.

Figura 16. Histograma distribuţiei valorilor tensiunii arteriale sistolice.

188

Figura 17. Reprezentarea grafică a distribuţiei normale (quantile) şi a valorilor reziduale.

În cazul încadrării pacien ilor în hipertensivi/nehipertensivi observămț

însă că cei mai mul i dintre ace tia sunt pacien i cu hipertensiune arterială,ț ș ț

ceea ce semnifică faptul că mul i dintre pacien ii ale căror valori laț ț

măsurarea tensiunii arteriale au fost normale, sunt de fapt hipertensivi afla iț

sub tratament, bine controla i. Acest fapt poate sugera i că sindromul deț ș

apnee în somn este instalat de mult, iar hipertensiunea arterială la vârste

tinere poate fi o consecinţă a tulburărilor respiratorii.

3.2.2. Statusul lipidic

Nivelul colesterolului a variat în limite largi (130-400 mg/dl), cele

mai multe valori variind între limita superioară a valorilor normale i imediatș

189

peste valorile normale (Figura 18). Aceasta nu înseamnă că trebuie omi iș

pacien ii cu valori extreme.ț

Într-adevăr, nu putem afirma că valorile normale ale colesterolului (pentru

distribuţia pe segmente ale valorilor obţinute vezi tabelul 3) se datorează unei

insuficiente produc ii hepatice, incriminată de unele studii ca responsabilă deț

falsul colesterol scăzut sau normal, deoarece nu am controlat pacien ii pentruț

tratamente care scad nivelul colesterolului.

Figura 18. Distribuţia valorilor colesterolului seric, a valorilor medii, a medianei şi a extremelor.

3.2.3. Tulburările de ritm

Una din ipotezele noastre de studiu este că tulburările de ritm

nocturne sunt asociate apneei obstructive de somn, iar aceste date le vom

prezenta într-un capitol destinat special. A a cum ne a teptam, peș ș

înregistrările celor mai mul i pacien i se pot observa tulburări de ritm, alteleț ț

decât alternan ele tahicardie-bradicardie. Vom vedea ulterior dacă severitateaț

bolii afectează sau nu prezen a acestor evenimente. Nu vom detalia tipul deț

tulburări de ritm întâlnite, ci doar prezen a sau absen a lor. ț ț

190

0 1

ARITMII

0

20

40

60

80

100

120

Co

un

t

Figura 19. Prezenţa aritmiilor (0 - fără aritmii nocturne, 1 – aritmii nocturne prezente)

3.2.4. Indicele de apnee-hipopnee

Diagnosticul de sindrom de apnee în somn

În func ie de gravitatea indicelui apnee-hipopnee, pacien ii au fostț ț

încadra i în u or, moderat i sever. După cum se observă severitatea bolii areț ș ș

de asemenea o distribu ie normală (Figura ț 20).

Figura 20. Distribuţia severităţii SAOS.

191

Distribuţia pe scale de severitate.

Figura 21. Histograma distribuţiei AHI, cu suprapunerea distribuţiei optime.

Figura 22. Testarea normalităţii distribuţiei AHI.

192

Au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte severitatea

apneei de somn. În imaginea de mai jos AHI reprezintă pacienţii cu SAOS

sever, AHI1 pacienţii cu SAOS uşor, iar AHI2 reprezintă pacienţii cu SAOS

moderat.

Box Plot

XData

AHI AHI1 AHI2

Y A

xis

0

20

40

60

80

100

Figura 23. Compararea severităţii SAOS în lotul studiat

3.2.5. Indicele de desaturare (DI) si severitatea desaturării TS80

Indicele de desaturare şi TS80Indicele de desaturare este un marker fidel al severită ii bolii. Acestț

indice reflectă numărul de episoade în care satura ia în oxigen a scăzut cuț

4% fa ă de valoarea anterioară. În cazul pacientilor cu desaturări cronice,ț

cum este cazul marilor obezi, acest indice poate fi mult mai mic decât ne

a teptăm, deoarece, la un moment dat, întreaga satura ie scade, odată cuș ț

incapacitatea organismului de a se redresa, de a- i reface rezervele de oxigenș

(anexa imagini raport polisomnografic).

193

Mult mai fidel decât indicele de desaturare în ceea ce prive teș

dificultatea de a recupera deficitul de oxigen este timpul petrecut sub

satura ia în oxigen de 80%. La pacien ii cu afec iuni respiratorii croniceț ț ț

asociate, acest parametru nu este un marker al severită ii sindromului deț

apnee în somn, ci un marker al deficitului schimbului gazos in timpul

somnului.

Figura 24. Histograma indicelui de desaturare

194

Figura 25. Distribuţia TS80

3.3. Riscul cardiovascular estimat prin SCORE

De i nea teptat, i SCORE a avut o distribu ie normală, uşorș ș ș ț

asimetrică.

Cele mai multe valori (64 de pacien i) au arătat un risc cardiovascular scăzutț

(0 sau 1). Într-adevăr există i riscuri cu valori extreme, rămânând să vedemș

în ce măsură contribuie severitatea sindromului de apnee în somn la cre tereaș

acestui risc.

195

Figura 26. Histograma şi testarea normalităţii SCORE.

Riscul de apari ie a unui eveniment cardiovascular fatal în următoriiț

10 ani este asociat cu severitatea sindromului de apnee în somn.

Una din cele mai mari provocări ale diagnosticului precoce al

sindromului de apnee de somn este aceea că această boală este demonstrat a

fi cauză de hipertensiune arterială secundară.

Acest tip de hipertensiune arterială este recunoscut a fi refractar la

tratament, pacien ii necesitând adeseori planuri terapeutice delicate, careț

presupun administrarea concomitentă a cel pu in trei clase de medicamente.ț

Este adevărat că, alături de un regim igienodietetic corespunzător pacien iiț

complian i la tratament reu esc să men ină valorile tensionale la valoriț ș ț

acceptabile pentru clinician, însă fără îndepărtarea cauzei, pacien ii nu vorț

reu i să reducă consumul de medicamente sau să aducă valorile tensionale laș

196

normal. De asemenea, este tiut că hipertensiunea arterială în sine este unș

factor de risc pentru dezvoltarea evenimentelor cardiovasculare fatale pe

termen scurt i lung.ș

Ceea ce aduce în plus SCORE este evaluarea rapidă i facilă, imediatș

după anamneza i evaluarea atentă a pacien ilor, a riscului cardiovascular.ș ț

Această apreciere poate atrage după sine un comportament care poate scade

acest risc. Însă singurii factori modificabili cuprin i în SCORE suntș

hipertensiunea arterială, fumatul i valorile colesterolului. Dacă acest scorș

este corelat cu sindromul de apnee în somn, atunci, tratamentul eficient al

acestei afec iuni va reduce riscul cardiovascular prin scăderea valorilorț

presiunii arteriale i a colesterolului seric. ș

Principalele corelatii analizate in lotul studiat

1. Severitatea sindromului de apnee de somn este asociată cu indicele de

masă corporală.

Pacien ii suprapoderali sau obezi au prezentat o formă mai severă deț

apnee de somn comparativ cu cei normoponderali.

Scatterplot Matrix

IMC

IMC

AH

I

AHIFigura 27. Reprezentarea grafică a corelaţiei dintre AHI şi IMC.

197

După cum se observă, există o corela ie pozitivă puternică întreț

severitatea sindromului de apnee de somn i indicele de masă corporală,ș

fapt ce întăre te datele deja existente în literatură care sugerează că obezitateaș

este un factor de risc pentru apneea de somn. Analiza de regresie însă nu

sprijină în totalitate acestă corela ie, ceea ce înseamnă că obezitatea în sineț

nu este suficientă pentru apari ia sindromului de apnee de somn. ț

2. Obezitatea este puternic pozitiv corelată cu hipertensiunea arterială şi cu

dislipidemia

Aceste date nu reprezintă o noutate. Nu obezitatea în sine este

incriminată în dezvoltarea sindromului de apnee de somn, ci dispunerea

esutului adipos, în special în zona cefalică este un predictor mai corect alț

dezvoltării sindromului de apnee de somn. De asemenea, există studii care

sugerează existen a unei corela ii între tipul de dispozi ie a adipozită ii iț ț ț ț ș

severitatea sindromului de apnee de somn.

În schimb, IMC este strâns corelat cu valorile crescute ale presiunii

arteriale, care este o comorbiditate asociată frecvent sindromului de apnee de

somn, mecanismul concret prin care se realizează această dependenţă fiind în

continuare subiect de dezbatere.

198

Figura 28. Reprezentarea grafică a corelaţiei dintre IMC şi TA (sus), respectiv IMC şi nivelul colesterolului seric (jos).

Rezultatele prezentate de anumite studii subliniază că la pacienţii cu

sindrom de apnee obstructivă de somn există o alterare a funcţiei hepatice

responsabilă de reducerea producţiei de colesterol endogen şi astfel adesea

pacienţii cu sindrom de apnee sever nu prezintă un tablou dislipidemic pe

seama colesterolului total, ci pe seama trigliceridelor, acestea din urmă fiind

un marker al evoluţiei metabolice a pacientului tratat eficient pentru

sindromul de apnee în somn.

199

Trebuie însă să menţionăm că la pacienţii analizaţi în cercetarea

noastră, cei cu sindrom de apnee severă în somn au prezentat valori direct

proporţional crescute (val- vezi tab) cu severitatea tulburării de somn.

3. Severitatea sindromului de apnee de somn este fidel exprimată de timpul

petrecut sub saturaţia în oxigen mai mică de 80%

În continuarea cercetărilor noastre, am urmărit stabilirea existenţei

unei corela ii între severitatea sindromului de apnee de somn i indicele deț ș

desaturare, respectiv timpul petrecut sub o satura ie de 80%. ț

De asemenea, am determinat care dintre ace ti doi parametri explicăș

mai fidel severitatea sindromului de apnee de somn.

Figura 29. Corelaţia AHI – DI (sus) şi AHI-TS80 (jos).

Am constatat că severitatea sindromului de apnee de somn este mai

bine explicată prin timpul petrecut sub o satura ie de 80%.ț Acest fenomen se

explică i prin numărul mare de pacien i cu indice de masă corporală crescut,ș ț

care pe lângă apneea de somn pot prezenta sindrom de obezitate

hipoventila ie. ț

Dată fiind posibilitatea redusă ca pacien ii să î i permită un tratamentț ș

eficient cu servoventila ie sau cel pu in cu BiPAP, tuturor acestor pacien i liț ț ț

s-a recomandat, în cele din urmă tratament cu CPAP. Această corela ieț

200

semnificativă între TS80 i severitatea bolii ne orientează asupra posibilelorș

complica ii cardiovasculare pe care le pot prezenta pacien ii, complica ii aț ț ț

căror apari ie a fost sprijinită de ciclurile repetate hipoxie-reoxigenare i deț ș

timpul lung în care pacien ii nu au putut reveni, în perioadele non-apneice, laț

valori normale ale oxigenului în sângele periferic.

4. Sindromul de apnee obstructivă de somn este corelat puternic pozitiv,

semnificativ statistic, cu hipertensiunea arterială

Există o corela ie pozitivă între valorile tensiunii arteriale sistolice iț ș

severitatea HTA. Având în vedere însă că o parte din pacien i se aflau subț

tratament pentru hipertensiune arterială, mai fidelă decât această măsurare

este aprecierea corela iei dintre severitatea sindromului de apnee în somn iț ș

statusul hipertensiv/nonhipertensiv.

Figura 30. Grafic reprezentând corelaţia între AHI şi TA.

201

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

AHI

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

AHI

1

Figura 31. Reprezentarea grafică a distribuţiei AHI în funcţie de prezenţa sau absenţa HTA.

Observăm că pacien ii nonhipertensivi (vizualiza i în graficul „0”)ț ț

sunt mai pu in numero i şi au valori mai scăzute ale indicelui de apnee-ț ș

hipopnee comparativ cu pacien ii hipertensivi (vizualiza i în graficul „1”);ț ț

de asemenea, pacien ii cu indice de apnee-hipopnee mai mare de 40/ora deț

somn sunt, în cea mai mare parte hipertensivi. Analiza statistică arată că

ajustarea pentru vârstă nu schimbă aceste rezultate.

Putem afirma deci că riscul de a dezvolta un eveniment

cardiovascular fatal în următorii 10 ani este puternic corelat cu severitatea

sindromului de apnee în somn, deoarece datele prezentate anterior, care se

corelează strâns cu severitatea afecţiunilor respiratorii obstructive din timpul

somnului, participă la alcătuirea riscului SCORE.

Iată cum arată distribu ia riscului cardiovascular în func ie deț ț

severitatea sindromului de apnee de somn (risc = riscul cardiovascular la

pacien ii cu sindrom de apnee în somn severă, cu indice apnee hipopnee maiț

mare de 30/ora de somn, risc1 = riscul cardiovascular la pacien ii cu sindromț

de apnee hipopnee mai mic de 10/ora de somn, iar risc2 reprezintă riscul

pacien ilor cu sindrom moderat de apnee de somn). Mediile celor trei grupuriț

de pacien i sunt aproximativ acelea i, ceea ce diferă între ele sunt valorileț ș

extreme (Figura 32).

202

Box Plot

XData

RISC RISC1 RISC2

Y A

xis

0

2

4

6

8

10

Figura 32. Compararea riscului cardiovascular în funcţie de severitatea bolii

Per total, raportul dintre severitatea sindromului de apnee de somn iș

riscul cardiovascular arată o corela ie pozitivă semnificativă. ț

Dacă însă disecăm această rela ie pe grupuri de severitate, observămț

că această corela ie devine manifestă începând cu grupul moderat.ț

Iată, a adar, că pentru pacien ii cu apnee de somn u oară, nu existăș ț ș

corela ie între indicele de apnee-hipopnee i riscul cardiovascular (AHI1 vsț ș

RISC1: Spearman Rank Order Correlation: 0.395, p = 0.138, 15 cazuri).

Odată cu creşterea severităţii bolii, semnificaţia statistică a corelaţiei creşte:

AHI2 vs RISC2: r = 0.315, p = 0.007, 72 de cazuri, iar AHI vs RISC: r =

0.518, p = 0.000).

203

Figura 33. Analiza corelaţiei între indicele de apnee-hipopnee şi riscul cardiovascular

204

5. Indicele de desaturare este corelat cu pozitiv cu riscul cardiovascular.

Figura 34. Analiza de regresie liniară a corelaţiei dintre severitatea apneei de somn şi riscul cardiovascular

Supravieţuirea la pacienţii cu saos, în funcţie de riscul cardiovascular şi

severitatea SAOS

Luând în consideraţie ca singur factor vârsta la pacienţii cu SAOS,

aşa cum se observă din graficul de mai jos, supravieţuirea cumulată scade

semnificativ odată cu înaintarea în vârstă. Am adăugat acestei analize statusul

de hipertensiv, şi am observat că curba de scădere a supravieţuirii scade mult

mai abrupt, doar prin adăugarea acestei variabile. Dacă mai adugăm riscul

cardiovascular şi comportamentul faţă de fumat (o altă variabilă care

contribuie la creşterea riscului cardiovascular), observăm o creştere a

hazardului cumulat, indiferent de tipul de analiză utilizată.

Observăm că se impune managementul SAOS măcar datorită

rezultatelor tratamentului acestei maladii asupra tensiunii arteriale, deoarece

pentru pacienţii non-hipertensivi cu risc cardiovascular crescut sau moderat,

205

funcţia de supravieţuire oferă un prognostic mai favorabil, comparativ cu

hipertensivii. Bineînţeles că fumatul influenţează negativ această curbă de

supravieţuire, indiferent de celelalte covariabile.

Figura 35. Corelaţia (regresie liniară) între indicele de masă corporală şi riscul cardiovascular

Principalele corelaţii sunt prezentate în tabelul de mai sus. Observăm

o puternică corelaţie între riscul cardiovascular, vârstă, presiune arterială,

nivelul colesterolului (elemente care stau la baza alcătuirii acestui scor) şi

AHI, variabilă independentă. Acest fapt atrage atenţia nu numai asupra

implicării (fără a avea dovada cauzalităţii, ci este o observaţie sprijinită de

corelaţiile existente, prezentate în tabelul de mai sus) SAOS în creşterea

riscului cardiovascular ci şi în afectarea supravieţuirii.

De asemenea, obezitatea este un marker de risc cardiovascular (Figura

35).

206

Supravieţuirea este afectată la pacienţii cu SAOS de severitatea bolii.

Funcţia de supravieţuire este afectată şi de prezenţa TA şi a aritmiilor,

ambele statusuri fiind corelate direct cu severitatea bolii respiratorii din

timpul somnului.

Figura 36. Supravieţuirea cumulată la pacienţii cu sindrom de apnee de somn în funcţie de severitatea bolii

Crearea unor modele de interacţiune între parametrii analizaţi la

pacienţii din lotul de studiu

Ca prime date, înainte de instituirea terapiei CPAP, observăm o

corelaţie puternică pozitivă între severitatea apneei de somn şi riscul

cardiovascular.

Am încercat o modelare a datelor, creând un nou parametru, anume

interacţiunea AHI-RISC. Pentru a vedea cum influenţează sau cum prezice

acest nou parametru datele deja cunoscute, am iniţiat analiza de regresie

liniară multiplă.

207

Analiza datelor clinice ale pacientilor dupa 2 luni de tratament cu CPAP

Am analizat apoi datele obţinute de la pacienţi după două luni de

tratament CPAP. Am considerat tratament eficient tratamentul care, în urma

polisomnografiei de control a arătat că:

- Indicele de apnee hipopnee s-a redus sub 5 evenimente pe ora de somn la

pacienţii cu SAOS moderat sau uşor

- Indicele de apnee-hipopnee s-a redus sub 10 evenimente pe ora de somn

la pacienţii cu SAOS sever

- Somnolenţa diurnă excesivă, evaluată subiectiv, prin scala de somnolenţă

Epworth s-a redus (rezultate la noua evaluare mai mici de 8)

- Pacientul a prezentat o scădere semnificativă a indicelui de microtreziri

Am notat noul risc calculat „Risc_after”, iar diferenţa dintre riscul

iniţial şi cel obţinut după tratament am notat-o cu „Drisc”.

Iată care au fost principalele rezultate obţinute:

1. Riscul final a fost direct corelat cu riscul iniţial, ceea ce înseamnă că

cele mai importante scăderi ale valorilor riscului cardiovascular au

fost obţinute la pacienţii cu risc iniţial crescut.

208

2. Între riscul iniţial şi riscul final au existat diferenţe semnificative

3. Riscul final a depins atât de valorile riscului iniţial cât şi de

severitatea SAOS (cele două linii roşii reprezintă intervalul de

încredere).

209

4. Riscul final a fost influenţat de interacţiunea dintre riscul iniţial şi

indicele de apnee – hipopneeTwo-sample t-test

10

HTA

0204060

Count

0

1

2

3

4

5

6

7

RIS

C_A

FT

ER

0 20 40 60

Count

5. Au existat diferenţe semnificative între riscul final la pacienţii cu

HTA faţă de cei fără HTA. Valorile HTA înregistrate după două luni

de tratament CPAP au scăzut semnificativ faţă de valorile iniţiale.

210

6. Scăderea riscului cardiovascular la nefumători a fost mai importantă

comparativ cu fumătorii.

Deşi slabă ca semnificaţie statistică, uşoara corelaţie negativă dintre

indicele de desaturare şi hipertensiunea arterială, aceasta poate fi explicată de

prezenţa somnului fragmentat la pacienţii cu SAOS sever şi hipertensivi.

Fragmentarea excesivă a somnului face ca pacientul să se trezească foarte

uşor cu fiecare episod apneic, ceea ce duce la:

- apnei de durată mai mică prin comparaţie cu marii obezi, unde apneile au

durată foarte crescută

- somnlenţă diurnă mai accentuată

- hipertensiune refractară la tratament prin creşterea excesivă a tonusului

simpatic pe durata nopţii

- complianţă alterată la CPAP (număr de ore de utilizare pe noapte mai mic

decât al pacienţilor cu grade mari de desaturare, dar nu mai mic de 6 ore

pe noapte).

211

Tratamentul corect instituit şi urmat de pacient în fiecare noapte

determină scăderea valorilor tensiunii arteriale. Testul Chi-pătrat în care au

fost comparate valorile presiunii arteriale înainte şi după două luni de

tratament reprezintă dovada celor afirmate anterior.

Scatter Plot Matrix

AH

IT

AIM

CD

IT

S8

0

AHI

DR

ISC

TA IMC DI TS80 DRISC

Reprezentarea grafică a corelaţiilor obţinute între diferenţele dintre

valorile iniţiale ale riscului evaluat prin SCORE şi principalele date

polisomnografice obţinute la diagnostic se regăseşte în imaginea de mai sus

(matrice scatter-plot).

Remarcăm corelaţiile dintre parametrii care descriu severitatea

sindromului de apnee obstructivă de somn, hipertensiunea arterială şi

obezitate.

212

Rolul obezităţii în dezvoltarea sindromului metabolic, componentă a

riscului cardiovascular, este augmentat de prezenţa sindromului de apnee

obstructivă de somn netratat şi de comorbidităţile cardiovasculare asociate.

4. Discuţii

Puţine date sunt disponibile privind rolul somnului, sau mai exact, în

privinţa unui răspuns ştiinţific la întrebarea „de ce dormim?”, se poate afirma

că modul în care dormim dezvăluie numeroase detalii despre starea de

sănătate a unei persoane.

Cele mai multe studii care investighează aspectele fiziopatologice

cardiovasculare se desfăşoară în timpul zilei. Este demonstrat însă că o

analiză atentă a parametrilor cardiovasculari în timpul somnului poate

dezvălui anomalii de funcţionare sau de compensare care nu sunt încă

evidente clinic. În cazul afecţiunilor manifeste, sub tratament sau nu, putem

observa, analizând electrocardiograma, pletismografia sau timpul de tranzit al

pusului tulburările de funcţionare a sistemului nervos autonom simpatic,

marker al unor afecţiuni metabolice suprapuse.

Evaluarea riscului cardiovascular la pacienţii cu sindrom de apnee în

somn a atras atenţia de la Consensul American Heart Association, care

implica sindromul de apnee de somn drept cauză de hipertensiune arterială

secundară şi/sau refractară la tratament. Există numeroase studii care au

evidenţiat tulburări cardiovasculare la aceşti pacienţi, determinate sau

agravate de tulburarea respiratorie (vezi studiul clinic 2).

Demonstrarea unei asocieri între scăderea riscului cardiovascular

după numai 2 luni de tratament (pe seama scăderii hipertensiunii arteriale, la

19 pacienţi, dar în special pe seama scăderii valorilor colesterolului seric;

doar în 2 cazuri prin renunţarea la fumat) subliniază încă o dată necesitatea ca

213

pacienţii cu factori de risc pentru tulburările respiratorii în timpul somnului

să fie trimişi cât mai repede pentru evaluare şi instituirea tratamentului.

Supravieţuirea scade brusc la pacienţii cu risc cardiovascular crescut,

parametru care am demonstrat că este direct şi strâns corelat cu severitatea

sindromului de apnee de somn.

Studiile randomizate, controlate, publicate recent arată că după un an

de tratament CPAP, pacienţii hipertensivi şi fără somnolenţă diurnă arată

doar o uşoară scădere a valorilor hipertensiunii arteriale înregistrate 24 de ore

în ambulator. Una din cele mai mari limitări ale acestui studiu sunt: lipsa

lotului control, lipsa înregistrării continue, timp de 24 de ore a valorilor

tensiunii arteriale. Însă având în vedere că mulţi pacienţi erau deja în

evidenţa unui medic cardiolog cu acest diagnostic (pacienţi care indiferent de

valoarea presiunii arteriale măsurate dimineaţa sau seara în laborator au fost

înregistraţi ca hipertensivi) ne bazăm pe acest statut.

Există de asemenea studii care arată ca tratamentul cu CPAP

contribuie la reducerea riscului cardiovascular prin scăderea valorilor

tensiunii arteriale, prin îmbunătăţirea activităţii baroreflexe şi prin scăderea

valorilor catecolaminelor urinare. Există de asemenea studii care arată că

tratamentul corect, la pacienţii complianţi, care utilizează CPAP pe toată

durata nopţii, vor beneficia şi de scăderea în greutate, ceea ce va duce la

înlăturarea unor factori de risc pentru sindromul metabolic care acompaniază

de cele mai multe ori apneea de somn la pacienţii care au boala instalată de

mult timp şi netratată. Studiile care au comparat rezistenţa la insulină după

patru săptămâni de tratament nu au arătat îmbunătăţiri ale glicoreglării, ceea

ce semnifică faptul că patru săptămâni de terapie sunt absolut insuficiente

pentru a se observa îmbunătăţiri semnificative.

214

Trebuie verificat insă dacă scăderea valorilor colesterolului seric este

de durată şi stabilă pe perioada tratamentului, sau dacă CPAP este doar un

adjuvant pe lângă terapia normolipemiantă.

În ultimii ani s-au adunat numeroase dovezi ale implicării SAOS în

riscul cardiovascular: activarea simpatică, disfuncţia endotelială, stressul

oxidativ, inflamaţia sistemică, hipercoagulabilitatea, hiperlipemia, rezistenţa

la insulină, toţi aceşti factori având un rol bine definit în apariţia

evenimentelor cardiovasculare. SAOS este mult mai prevalent la persoanele

cu diabet, hipertensiune arterială, obezitate.

Lipsa de randomizare afectează rezultatele studiului nostru, deoarece

toţi pacienţii incluşi au avut tulburări respiratorii în timpul somnului, într-

adevăr de intensitate diferită, între cele trei grupuri existând diferente

semnificative atât în privinţa indicelui de apnee -hipopnee cât şi în privinţa

valorilor riscului cardiovascular. Date fiind aceste diferenţe considerăm că

putem avea încredere în rezultatele acestui trial. În altă ordine de idei, toate

investigaţiile au fost efectuate în acelaşi laborator, ceea ce elimină

posibilitatea diferenţelor de măsurare care pot apare prin utilizarea unor

metode diferite.

Nu putem afirma că rezultatele obţinute demonstrează relaţia de

cauzalitate între SAOS şi afecţiunile cadiovasculare, dar putem fi siguri de

puternica asociere dintre acestea.

Studiul efectuat de Miguel Angel Martínez-García, de la Requena

General Hospital din Valencia, Spania, a urmărit pe o perioadă de cinci ani

pacienţii cu atac vascular cerebral, cu SAOS moderat sau sever, care au

acceptat sau nu tratamentul cu CPAP. S-a observat că tratamentul cu CPAP a

redus riscul de deces până la un nivel similar cu cel al pacienţilor fără

sindrom de apnee în somn, iar pacienţii non-complianţi la terapia CPAP au

215

avut un risc de 1.6 ori mai mare de deces comparativ cu cei aderenţi la

terapie.

Originalitatea cercetărilor noastre constă în faptul că acesta este

primul studiu din ţara noastră care analizează date riguros alese în scopul

evaluării unei asocieri între apneea de somn şi aritmiile nocturne. Analiza

datelor obţinute a demonstrat o creştere semnificativă a aritmiilor

supraventriculare şi ventriculare la subiecţii cu apnee de somn comparativ cu

cei fără această afecţiune. Aceste asocieri au persistat după ajustarea pentru

potenţiali cofactori. Modelarea acestor rezultate a întărit semnificaţia

prezenţei unei legături de predicţie între apneea de somn şi evenimentele

ectopice nocturne.

Două studii recente au demonstrat relaţia dintre apneea de somn şi

evenimentele cardiovasculare nonfatale. Însă un studiu retrospectiv recent

arată că pentru pacienţii cu sindrom de apnee de somn riscul de moarte subită

de cauză cardiacă survenită între miezul nopţii şi 6 dimineaţa a fost de 2.57.

Un alt studiu arată că pacienţii cu apnee de somn severă netratată au avut o

incidenţă mai crescută a evenimentelor cardiovasculare fatale şi non-fatale

comparativ cu pacienţii cu forma moderată a bolii. Au fost de asemenea

comunicate date care arată scăderea evenimentelor ectopice şi a activării

simpatice în urma terapiei CPAP, fapt care sprijină încă o dată relaţia dintre

apneea de somn şi aritmii.

Sindromul de apnee obstructivă de somn este o afecţiune

frecventă în populaţia generală şi este asociată cu creşterea riscului

cardiovascular. Deşi există dovezi ştiinţifice privind impactul considerabil

al SAOS asupra structurilor cardiovasculare şi a funcţiei cardiovasculare, este

foarte probabil ca dezvoltarea comorbidităţilor cardiovasculare să fie

determinată de multiplii factori genotipici şi fenotipici. Este cert însă că

SAOS nu este responsabil doar de inducerea afecţiunilor cardiovasculare ci şi

216

de înrăutăţirea prognosticului unei afecţiuni cardiovasculare preexistente.

Creşterea recunoaşterii SAOS ca factor de risc independent, aditiv sau

sinergic pentru afecţiunile cardiovasculare ar putea face ca identificarea

precoce a pacienţilor cu risc cardiovascular crescut precum şi existenţa unor

strategii cu caracter de consens, bine implementate, să devină o prioritate atât

în rândul specialiştilor din medicina somnului, cât şi în rândul medicilor

cardiologi sau de alte specialităţi în care se întâlnesc adesea efectele

sindromului de apnee de somn.

Tratamentul cu CPAP reduce somnolenţa diurnă excesivă,

îmbunătăţeşte calitatea vieţii şi are, până la un anumit punct, efecte

benefice asupra riscului cardiovascular. Aşa cum am observat şi în studiul

nostru, pacienţii care au concomitent afecţiuni cardiovasculare nu declară o

somnolenţă diurnă excesivă. Deci, rezultatele studiilor efectuate de noi nu se

centrează pe impactul CPAP asupra somnolenţei diurne, ci asupra

afecţiunilor cardiovasculare, indiferent de gradul în care pacientul resimte

somnolenţa diurnă.

Atât SAOS cât şi hipertensiunea arterială sunt afecţiuni frecvente,

astfel că există mulţi pacienţi care pezintă ambele afecţiuni. Aproximativ

50% dintre pacienţii cu SAOS sunt hipertensivi (Silverberg DS, Oksenberg

A, Iaina A. Sleep-related breathing disorders as a major cause of essential

hypertension: fact or fiction? Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7:353-357),

iar aproximativ 30% din pacienţii cu hipertensiune arterială au şi SAOS, cel

mai adesea nediagnosticat (Hla KM, Young TB, Bidwell T, Palta M, Skatrud

JB, Dempsey J. Sleep apnea and hypertension: a population-based study Ann

Intern Med 1994;120:382-388, Portaluppi F, Provini F, Cortelli P, Plazzi G,

Bertozzi N, Manfredini R, Fersini C, Lugaresi E. Undiagnosed sleep-

disordered breathing among male nondippers with essential hypertension J

Hypertens 1997;15:1227-1233). În cadrul Wisconsin Sleep Cohort Study,

217

autorii enumeraţi anterior au identificat o relaţie liniară între valoarea

presiunii arteriale pe 24 de ore şi indicele de apnee-hipopnee, prezentă şi

după ajustarea pentru IMC.

Şi în studiul nostru, pacienţii care prezentau valori crescute ale

presiunii arteriale se aflau în rândul pacienţilor cu SAOS moderat sau sever,

severitatea SAOS fiind corelată cu severitatea hipertensiunii arteriale (Fig 24

şi Fig 25, Studiul 1). Pacienţii non-dippers au un risc mai mare de a fi

diagnosticaţi cu SAOS decât pacienţii la care valoarea HTA scade în timpul

nopţii. Activarea simpatică din timpul nopţii urmată de creşterea presiunii

arteriale (Somers VK, Mark AL, Zavala DC, Abboud FM. Influence of

ventilation and hypocapnia on sympathetic nerve responses to hypoxia in

normal humans J Appl Physiol 1989;67:2095-2100) pare a fi responsabilă de

atenuarea scăderii valorilor tensiuni arteriale. Date recente obţinute de la

aproape 4000 de pacienţi (Ben-Dov IZ, Kark JD, Ben-Ishay D, Mekler J,

Ben-Arie L, Bursztyn M. Predictors of all-cause mortality in clinical

ambulatory monitoring: unique aspects of blood pressure during sleep

Hypertension 2007;49:1235-1241) arată o creştere a mortalităţii la pacienţii

la care valorile presiunii arteriale nu se modifică sau se modifică foarte puţin

(hazard ratio, 1.96, Interval de încredere 95%, 1.43-2.96).

SAOS a fost propusă ca factor de risc independent pentru dezvoltarea

hipertensiunii arteriale deoarece poate precede şi prezice debutul

hipertensiunii arteriale. Acest fapt a fost demonstrat de Wisconsin Sleep

Cohort Study, care a observat o relaţie de tip doză-răspuns, chiar după

ajustarea pentru vârstă, sex, IMC şi medicaţie antihipertensivă (Peppard PE,

Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between

sleep-disordered breathing and hypertension N Engl J Med 2000;342:1378-

1384).

218

Logan şi colab. (Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, Tisler A,

Tkacova R, Niroumand M, Leung RS, Bradley TD. High prevalence of

unrecognized sleep apnea in drug-resistant hypertension J Hypertens

2001;19:2271-2277) a arătat că prevalenţa SAOS în rândul pacienţilor cu

hipertensiune refractară la tratament, definită ca tensiune arterială mai mare

sau cel puţin egală cu 140/90 mm Hg, în situaţia în care pacientul primeşte

cel puţin 3 medicamente antihipertensive. Un alt studiu (Grote L, Hedner J,

Peter JH. Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for

uncontrolled hypertension J Hypertens 2000;18:679-685.) arată că apneea de

somn a fost identificată ca factor de risc independent şi predictor pentru

hipertensiunea necontrolată la pacienţii mai tineri de 50 de ani.

Însă cea mai puternică dovadă privind implicarea SAOS în

hipertensiunea arterială, fie în debutul acesteia, fie în dificultatea

managementului acesteia o reprezintă consensul la care a ajuns Joint National

Committee on the Detection and Management of Hypertension, care a

identificat SAOS ca una dintre cauzele importante de hipertensiune

(Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo Jr JL,

Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright Jr JT, Roccella EJ, National Heart,

Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention,

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High

Blood Pressure Education Program Coordinating Committee The Seventh

Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,

and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report JAMA

2003;289:2560-2572).

Ne este cunoscut faptul că în rândul pacienţilor cu hipertensune

refractară la tratament, în România, este dificil de precizat cu exactitate dacă

rezistenţa hipertensiunii la tratament se datorează co-existenţei altor

afecţiuni, stilului de viaţă, comportamentului faţă de fumat sau alcool sau

219

lipsei unei conduite riguroase în administrarea tratamentului antihipertensiv

sau în respectarea regulilor igieno-dietetice (reducerea consumului de sare, în

primul rând). Însă, bazându-ne pe datele pe care le-am obţinut de la pacienţi,

întradevăr în absenţa unei anchete privind modul de viaţă şi seriozitatea în

administrarea tratamentului, rezultatele arată că hipetensiunea arterială este

mai frecventă la pacienţii cu SAOS. În favoarea rezultatelor noastre vin şi

rezultatele post 4 săptămâni de tratament CPAP.

Despre efectul terapiei CPAP asupra hipertensiunii arteriale există

numeroase studii (Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM.

Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea J Clin Invest

1995;96:1897-1904) care arată că sub terapia CPAP există o scădere marcată

a presiunii arteriale şi a traficului simpatic. Însă datorită lipsei de studii

longitudinale, efectele pe termen lung ale terapiei CPAP nu sunt comunicate.

Există de asemenea studii observaţionale care demonstrează că nu există

diferenţe semnificative între cazurile de apnee de somn tratate şi netratate în

privinţa dezvoltării hipertensiunii arteriale (Doherty LS, Kiely JL, Swan V,

McNicholas WT. Long-term effects of nasal continuous positive airway

pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome Chest

2005;127:2076-2084), precum şi în cazul pacienţilor evaluaţi la scurt timp de

la debutul tratamentului cu CPAP (Bloch MJ, Basile J. Short-term treatment

of sleep apnea with nocturnal continuous positive airway pressure does not

improve blood pressure in patients with well controlled hypertension J Clin

Hypertens (Greenwich) 2006;8:673-675).

În urma studiului efectuat, noi nu putem afirma că rezultatele obţinute

sunt stabile în timp. Concluziile noastre se bazează pe rezultatele obţinute

după două luni de tratament. Deşi nu există un număr impresionant de

pacienţi, deoarece subiectul tratamentului CPAP în România este delicat

(datorită faptului că acest tratament nu este decontat de Casa de Asigurări de

220

Sănătate, mulţi dintre pacienţii diagnosticaţi nu îşi permit să îşi achiziţioneze

masca sau aparatul care generează presiune pozitivă continuă), putem afirma

că pacienţii au urmat tratament în fiecare noapte.

Rezultatele studiului nostru nu au fost ajustate pentru numărul de ore

de utilizare pe noapte a CPAP-ului, deoarece pentru anumite tipuri de

dispozitive de protezare respiratorie singura dovada este evaluarea subiectivă

a pacientului (nu avem posibilitatea tehnică de a „citi” datele păstrate de

CPAP). S-a dovedit că tratamentul eficace al SAOS cu CPAP scade brusc

HTA şi traficul simpatic din timpul somnului. Efectele cronice ale

tratamentului cu CPAP sunt mai puţin clare, datorită lipsei unor studii

longitudinale controlate robuste.

Studii recente evidenţiază că scăderea presiunii arteriale este modestă

sau absentă la pacienţii normotensivi. Studiul cu cel mai mare numar de

subiecţi a raportat o reducere cu 3.3/3.4 mmHg (ceva mai importantă în

timpul zilei). La pacienţii care urmau tratament antihipertensiv, diferenţa

dintre valoarea medie a presunii arteriale din 24 de ore a fost de două ori mai

mare faţă de grupul pacienţilor normotensivi, iar beneficiul a fost cu atât mai

mare cu cât severitatea SAOS a fost mai crescută. Un al doilea studiu a

demonstrat că atât CPAP cu valori terapeutice cât şi placebo CPAP reduc

presiunea arterială din timpul zilei, însă numai CPAP terapeutic reduce

presiunea arterială nocturnă.

Schimbările produse la nivelul presiunii arteriale au fost

influenţate de următorii factori: utilizarea prelungită a CPAP (cel puţin o

lună, minim şase ore pe noapte), severitatea HTA (beneficiile au fost direct

proporţionale cu gradul HTA) şi cu nivelul de interferare cu somnul al

dispozitivelor de monitorizare a presiunii arteriale. S-a observat, de

asemenea, că în cazul pacienţilor care nu pot tolera CPAP, dispozitivele de

221

avansare mandibulară atenuează apneea şi reduc, de asemenea presiunea

arterială.

Studiile recente au început să utilizeze designul placebo (Barnes M,

Houston D, Worsnop CJ, Neill AM, Mykytyn IJ, Kay A, Trinder J, Saunders

NA, Douglas McEvoy R, Pierce RJ. A randomized controlled trial of

continuous positive airway pressure in mild obstructive sleep apnea Am J

Respir Crit Care Med 2002;165:773-780; Engleman HM, Gough K, Martin

SE, Kingshott RN, Padfield PL, Douglas NJ. Ambulatory blood pressure on

and off continuous positive airway pressure therapy for the sleep

apnea/hypopnea syndrome: effects in "non-dippers." Sleep 1996;19:378-381;

Faccenda JF, Mackay TW, Boon NA, Douglas NJ. Randomized placebo-

controlled trial of continuous positive airway pressure on blood pressure in

the sleep apnea-hypopnea syndrome Am J Respir Crit Care Med

2001;163:344-348). Acestea compară tratamentul CPAP cu sham CPAP. S-a

observat că reducerea presiunii arteriale este redusă sau absentă la pacienţii

normotensivi, dar este importantă în rândul pacienţilor cu hipertensiune

arterială.

Un studiu efectuat pe 118 pacienţi (Dimsdale JE, Loredo JS, Profant

J. Effect of continuous positive airway pressure on blood pressure: a placebo

trial Hypertension 2000;35:144-147) a raportat o reducere a presiunii

arteriale cu 3.4/3.3 mm Hg, valori uşor mai crescute în timpul zilei. Însă la

pacienţii care urmau tratament antihipertensiv scăderea valorilor presionale a

fost aproape de două ori mai importantă (6.7 versus 3.3 mm Hg), iar

beneficiile au fost semnificative la pacienţii cu SAOS sever. Un alt studiu

(Pepperell JC, Ramdassingh-Dow S, Crosthwaite N, Mullins R, Jenkinson C,

Stradling JR, Davies RJ. Ambulatory blood pressure after therapeutic and

subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep

apnea: a randomised parallel trial Lancet 2002;359:204-210.) a arătat că atât

222

placebo (sham CPAP -- CPAP cu presiune subterapeutică, maximum 4 cm

H2O) cât şi CPAP-ul terapeutic scad presiunea arterială, dar numai

tratamentul adecvat scade presiunea arterială pe durata nopţii.

O meta-analiză privind efectul tratamentului SAOS cu CPAP asupra

presiunii arteriale (Alajmi M, Mulgrew AT, Fox J, Davidson W, Schulzer M,

Mak E, Ryan CF, Fleetham J, Choi P, Ayas NT. Impact of continuous

positive airway pressure therapy on blood pressure in patients with

obstructive sleep apnea hypopnea: a meta-analysis of randomized controlled

trials Lung 2007;185:67-72) evaluează trialurile randomizate controlate,

raportează că scăderea presiunii arteriale sistolice sau diastolice a fost

modestă.

În concluzie, studiile publicate sugerează că efectele CPAP asupra

presiunii arteriale sunt moderate şi variabile.La pacienţii cu SAOS sever şi

hipertensiune arterială dificil de controlat, complianţi la terapia CPAP

efectele sunt benefice şi substanţiale. Rezultatele cele mai spectaculoase

raportate de un studiu (Becker HF, Jerrentrup A, Ploch T, Grote L, Penzel T,

Sullivan CE, Peter JH. Effect of nasal continuous positive airway pressure

treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea

Circulation 2003;107:68-73) pot avea următoarele posibile explicaţii: durata

utilizării CPAP a fost mai lungă, severitatea hipertensiunii a fost mai

importantă, iar dispozitivul utilizat pentru măsurarea presiunii arteriale timp

de 24 de ore în ambulator a avut un impact mai scăzut asupra tulburării

somnului.

Aşa cum am menţionat şi în descrierea studiului, nu am controlat

rezultatele pacienţilor în funcţie de tratamentul pentru hipertensiunea

arterială. Există şi posibilitatea ca medicaţia antihipertensivă să aibă efect

asupra SAOS. Astfel, clonidina suprimă somnul REM, ceea ce conduce la

scăderea numărului de evenimente prelungite şi cu desaturări severe, ceea ce

223

va determina, per total, la un grad mai scăzut de hipoxemie nocturnă (Issa

FG: Effect of clonidine in obstructive sleep apnea Am Rev Respir Dis 1992;

145:435-439).

Cilaprazilul şi inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei

(IECA) nu au efect asupra SAOS, dar scad presiunea arterială din timpul

somnului (Grote L, Wutkewicz K, Knaack L, Ploch T, Hedner J, Peter JH.

Association between blood pressure reduction with antihypertensive

treatment and sleep apnea activity Am J Hypertens 2000;13:1280-1287), în

timp ce celiprololul, un β blocant, scade presiunea arterială diurnă, dar are un

efect relativ scăzut în timpul nopţii (Planès C, Foucher A, Leroy M, Dartois

N, Juste K, Baillart O, Raffestin B. Effect of celiprolol treatment in

hypertensive patients with sleep apnea Sleep 1999;22:507-513).

Analizând efectul a cinci din cele mai utilizate antihipertensive

(atenolol, amlodipina, losartan, hidroclorotiazidă) asupra presiunii arteriale şi

asupra arhitecturii somnului, s-a observat că acestea nu par a interacţiona cu

severitatea SAOS (Kraiczi H, Hedner J, Peker Y, Grote L. Comparison of

atenolol, amlodipine, enalapril, hydrochlorothiazide, and losartan for

antihypertensive treatment in patients with obstructive sleep apnea Am J

Respir Crit Care Med 2000;161:1423-1428). Aceste medicamente au un efect

similar asupra presiunii arteriale diurne, deşi atenololul reduce ceva mai mult

presiunea arterială nocturnă. Un studiu recent arată că tusea şi inflamaţia

rinofaringiană indusă de IECA pot înrăutăţi severitatea SAOS, situaţie care

încetează la întreruperea tratamentului (Cicolin A, Mangiardi L, Mutani R,

Bucca C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and obstructive sleep

apnea Mayo Clin Proc 2006;81:53-55).

Preocupările privind corelaţia dintre hipertensiunea arterială şi SAOS

nu sunt nici pe departe noi. Există date în literatură destul de vechi care fac

trimitere la această legătură fiziopatologică. Există mulţi autori care au arătat

224

că presiunea arterială prezintă un ritm circadian pe durata a 24 ore, scăzând

noaptea şi crescând în primele ore ale dimineţii, atingând un maximum târziu

dimineaţa (Coccagua şi colab. 1971; Figueras şi colab. 1979; Miller-Craig şi

colab. 1978). Presiunea sanguină este adesea afectată de stadiile somnului.

Khatri şi Freis (1976) şi Coccagua şi colab. 1971 au raportat o scădere a

presiunii arteriale cu mai mult de 9% în stadiul 1 de somn şi în stadiul 2 şi

mai mare de 14% în stadiile 3 şi 4.

În anul 1912, Brooks şi Carroll au raportat o scădere a presiunii

sângelui în timpul somnului. Compartimentul presiunii arteriale a fost

investigat mai în detaliu de câţiva autori mai târziu. Coccagua şi colab.

(1972) au găsit o scădere continuă a presiunii arteriale faţă de starea de

veghe, cu o creştere în timpul somnului REM, cu valori presionale în timpul

REM comparabile cu cele din stadiul 2. Aceste rezultate au fost de asemenea

confirmate în studii de Snyder şi colab., Richardson şi colab., Khatri şi Freis

(1992); toţi aceştia au descris o scădere a presiunii sanguine în timpul

somnului în special în stadiile 3 şi 4.

Asocierea dintre apneea de somn şi hipertensiunea esenţială este bine

stabilită. Printre pacienţii cu sindrom de apnee obstructivă în somn,

prevalenţa hipertensiunii sistemice diurne atinge 58% dintr-un număr de 461

de pacienţi raportaţi din 4 studii (Burack şi colab. 1977; Shepard şi colab.

1991; Partineu şi colab. 1988; Shepard şi colab. 1985).

În aceste studii, după ce s-a realizat ajustarea în funcţie de factorii de

risc cunoscuţi pentru hipertensiunea arterială de exemplu indicele de masă

corporală şi vârstă, asocierea dintre hipertensiune şi indicele tulburărilor

respiratorii în timpul somnului era nesemnificativă statistic (Millman şi

colab. 1991). Aceste rezultate sugerează că tulburările respiratorii din timpul

somnului par să reprezinte un factor de risc de mică valoare pentru

hipertensiune, dar factorii cunoscuţi care sunt asociaţi cu tulburările

225

respiratorii în timpul somnului cum ar fi greutatea şi vârsta sunt factori de

risc importanţi.

Într-un studiu epidemiologic pe un număr de 4064 bărbaţi din Suedia,

Gislason şi colab. (1987) au corelat sforăitul raportat de fiecare pacient în

parte şi hipertensiunea. S-a concluzionat că „sforăitul obişnuit” (permanent)

este un marker pentru apneea obstructivă de somn. Sforăitul obişnuit

(permanent) prezent la 15,5% dintre respondenţi a fost corelat în special cu

indicele de masă corporală dar nu şi cu vârsta.

Dintre cei 299 pacienţi hipertensivi (9,3%), 21,5% erau sforăitori

obişnuiţi comparativ cu 14,9% dintre indivizii nonhipertensivi. În populaţia

generală, prevalenţa hipertensiunii depinde de vârstă şi BMI, neraportându-se

sforăit obişnuit, sugerând încă odată asocierea hipertensiunii cu vârsta şi

greutatea, nu cu SAOS. Totuşi, pentru grupul de vârstă cuprins între 40 şi 49

ani, există o creştere a prevalenţei hipertensiunii în strânsă legătură cu vârsta

şi indicele de masă corporală printre sforăitori (10,5%) faţă de nonsforăitori

(6,5%). Hoffstein şi colab. (1988), în studiul lor care a cuprins 372 sforăitori,

au măsurat indicele de tulburări respiratorii în timpul somnului ca un factor

predictor pentru hipertensiune. Presiunea sanguină diastolică s-a corelat cu

vârsta, greutatea, saturaţia nocturnă în oxigen şi indexul de apnee-hipopnee,

dar nu cu frecvenţa sforăitului.

S-a concluzionat că sforăitul per se nu este un factor de risc pentru

hipertensiune. Acest studiu a sugerat, în plus că sforăitul este un factor de risc

pentru hipertensiune numai ca un marker pentru SAOS.

Stresul hipoxemic recurent conduce la creşterea eliberării de substanţe

vasoactive şi trofice care pot determina persistenţa mai îndelungată a

vasoconstrictiei. În timpul hipoxiei, în celulele de cultură se observă

eliberarea de endotelină. La pacienţii cu SAOS, apneea severă netratată, ce

durează câteva ore pe noapte, duce la creşterea nivelului endotelinei, nivel

226

care scade după numai patru ore de tratament cu CPAP. Date recente implică

endotelina în dezvoltarea hipertensiunii arteriale la pacienţii cu SAOS.

Studiul efectuat de Pratt-Ubunama MN şi colab. evidenţiază o corelaţie

pozitivă între nivelul aldosteronului şi severitatea SAOS, dar această corelaţie

este valabilă doar în cazul pacienţilor cu hipertensiune rezistentă la tratament,

neputând fi pusă in evidenţă la subiecţii control normotensivi.

Relaţia dintre SAOS per se şi hipertensiune este adesea sugerată de un

număr de studii. Primul studiu a fost efectuat printre pacienţii hipertensivi

care nu au fost selectaţi pentru simptomatologie legată de somn; în acest lot

SAOS a fost găsită cu o prevalenţă de 30-50% (Fletcher şi colab. 1985; Kales

şi colab. 1894; Lavil şi colab. 1984; Scharf şi colab. 1990). Aceasta a fost

substanţial mai mare decât prevalenţa din grupul de control având aceeaşi

vârstă, sex, greutate (Fletcher şi colab.; Scharf şi colab. 1990 b); nu au apărut

diferenţe în simptomatologia din timpul somnului între indivizii apneici şi cei

nonapneici hipertensivi, sugerând că apneea de somn ar putea fi clinic

„tăcută” şi ar fi un factor de risc pentru hipertensiune. În final, o legătură

cauzală între SAOS şi hipertensiune ar putea fi sugerată de un număr de

studii care raportează o ameliorare clinică a controlului presiunii arteriale ca

urmare a tratamentului SAOS

S-a pus problema cauzei care determină asocierea dintre SAOS şi

hipertensiune. Deşi alterările controlului ventilator nocturn determină

modificări hipertensive la nivelul vaselor cerebrale această constatare ar

putea sta la baza mecanismului de producere al hipertensiunii dar nu sunt

date suficiente care să postuleze această idee. Ar putea SAOS şi

hipertensiunea să fie manifestări ale unei cauze comune de exemplu

obezitatea? Aceasta este o ipoteză atractivă deoarece se cunoaşte asocierea

dintre obezitate, hipertensiune şi SAOS. Cu toate acestea, rapoartele care

prezintă ameliorarea hipertensiunii sub tratamentul SAOS nu sunt în acord cu

227

această ipoteză, deşi, aşa cum s-a discutat, problema este departe de a fi

complet rezolvată. În plus, trebuie remarcat că mecanismele prin care

obezitatea duce la hipertensiune nu sunt bine cunoscute (Herlick şi colab.

1983). Se crede că ipoteza că SAOS este o cauză maajoră de hipertensiune

arterială esenţială ar putea fi tratată cu seriozitate. Ca un corolar, obezitatea ar

putea fi privită ca un factor de risc major pentru hipertensiune mai ales în

cazul asocierii sale cu SAOS. Mulţi cercetători s-au concentrat pe rolul

sistemului nervos simpatic în asocierea dintre SAOS şi hipertensiune.

Un mecanism propus a fost acela că hipoxemia nocturnă recurentă şi

trezirile pacienţilor cu SAOS conduc la dezechilibre simpatoadrenergice

recurente, cu creşteri ale tonusului simpatic chiar în timpul orelor de veghe

(Schroeder şi colab. 1978). În concordanţă cu aceste ipoteze sunt un număr

de studii care arată o creştere a catecolaminelor urinare şi plasmatice cu

aproximativ 100% în timpul zilei şi o pierdere a variaţiei normale diurne a

nivelurilor norepinefrinei. (Fletcher şi colab. 1987).

Excreţia renală de sodiu şi apă este alterată în SAOS. Hipoxemia

conduce la un deficit renal în excreţia de sodiu (Reihman şi colab. 1985).

Aceasta ar putea conduce la o expansiune volemică şi la hipertensiune. Pe de

altă parte, pacienţii cu SAOS ar putea prezenta o creştere a excreţiei de sodiu

şi apă în timpul nopţii (Krieger şi colab. 19880 a; Warley şi Standly 1988).

Aceasta contrastează cu scăderea excreţiei de sodiu şi apă observată în mod

obişnuit la indivizii normali. Creşterea excreţiei de apă şi sodiu în timpul

nopţii ar putea fi asociată cu creşterea distensiei atriale chiar asociată cu

creşterea returului venos şi/sau cu alterarea funcţiei ventriculului stâng şi a

ventriculului drept în timpul evenimentelor obstructive.

Creşterea distensiei atriale ar putea determină eliberarea peptidului

atrial natriuretic în timpul acestor evenimente. Totuşi, poliuria nocturnă şi

natriureza din SAOS ar putea fi o sechelă a unei hemodinamici alterate. În

228

final, tratamentul cu CPAP nazal a arătat o scădere a nivelelor plasmatice de

peptid atrial natriuretic şi poliurie nocturnă cu natriureză.

Trebuie subliniat că aproximativ jumătate din pacienţii cu SAOS sunt

normotensivi şi mai mult de jumătate din pacienţii cu hipertensiune sunt

nonapneici. Astfel, deşi SAOS ar putea contribui în mare măsură la apariţia

hipertensiunii, cauza acesteia este clar multifactorială.

Ceea ce am demonstrat însă este faptul că la pacienţii cu apnee severă

de somn, în urma tratamentului cu CPAP, pentru pacienţii complianţi,

valorile presiunii arteriale scad semnificativ atât pe durata zilei cât şi pe

durata nopţii. Ceea ce se impune la aceşti pacienţi, trataţi cu cel puţin 3

medicamente antihipertensive, este reevaluarea funcţiei cardiace şi a valorilor

presiunii arteriale pe 24 de ore.

Activitatea simpatică crescută din timpul nopţii tinde să se mentină şi

în timpul zilei, în condiţii de normoxemie. Traficul simpatic către vasele

periferice este intensificat chiar şi la persoanele non-obeze, fără afecţiuni

cardiovasculare. Pacienţii cu SAOS au o frecvenţă cardiacă mai crescută în

timpul stării de veghe, sugerând o creştere a activităţii simpatice la nivel

cardiac.

Mecanismele responsabile de persistenţa tonusului simpatic sunt încă

necunoscute. O explicaţie ar fi aceea că activarea tonică chemoreflexă

dobândită pe timpul nopţii se menţine în timpul normoxemiei. Administrarea

de oxigen 100% (care elimină drive-ul chemoreflex) scade semnificativ

activitatea simpatică, frecventa cardiacă şi tensiunea arterială în timpul zilei

la pacienţii cu SAOS. Comparativ cu lotul martor, alcătuit din subiecţi obezi,

în starea de veghe, pacienţii cu SAOS au o variabilitate cardiacă scăzută, dar

au o variabilitate a presiunii arteriale crescută.

La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare, scăderea variabilităţii

cardiace este asociată cu un prognostic rezervat . Framingham Heart Study

229

implică variabilitatea cardiacă scăzută ca precursor al dezvoltării ulterioare a

hipertensiunii, iar creşterea variabilităţii tensiunii arteriale a fost implicată ca

factor de risc de afectare organică la pacienţii cu hipertensiune arterială

Este adevărat însă că în lotul nostru au existat pacienţi care au

înlăturat fumatul din comportamentul zilnic, aspect care a contribuit de

asemenea la scăderea riscului cardiovascular. Numărul acestora nu a fost

semnificativ şi nu a modificat rezultatele scorului. Factorii de risc

modificabili precum fumatul, valorile colesterolului seric şi hipertensiunea

arterială, au suferit schimbări în urma a două luni de tratament CPAP. Aceste

modificări s-au datorat însă atât schimbării stilului de viaţă, a regimului

igieno-dietetic, şi a restaurării funcţiei normale a somnului. Aceasta din urmă

s-a realizat prin înlăturarea stimulării simpatice repetate din timpul

microtrezirilor, microtreziri care însoţesc fiecare eveniment respirator

obstructiv, fie apnee, fie hipopnee. Cu cât durata evenimentului respirator a

fost mai crescută, cu atât imaginile înregistrate de pletismografie şi

electroencefalogramă au fost mai sugestive. Trebuie menţionat că şi valoarea

nadirului desaturării a contribuit la apariţia acestor evenimente. Ştim însă că

nu au existat comorbidităţi care să accentueze desaturările nocturne, după

modul de selecţie a pacienţilor.

În sprijinul rezultatelor studiului nostru vin şi studiile epidemiologice

şi observaţionale. Acestea, în repetate rânduri au arătat că hipertensiunea

arterială, diabetul zaharat de tip 2, afecţiunile cardiovasculare şi atacul

vascular cerebral, au o prevalenţă mai crescută în rândul pacienţilor cu SAOS

(Leung RS, Bradley TD. Sleep apnea and cardiovascular disease Am J Respir

Crit Care Med 2001;164:2147-2165; . Ancoli-Israel S, DuHamel ER,

Stepnowsky C, Engler R, Cohen-Zion M, Marler M. The relationship

between congestive heart failure, sleep apnea, and mortality in older men

Chest 2003;124:1400-1405; Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA,

230

Calverley PM, Wilding JP. Obstructive sleep apnea is independently

associated with an increased prevalence of metabolic syndrome Eur Heart J

2004;25:735-741).

SAOS şi obezitatea împart mecanismele fiziopatologice care pot

determina afecţiuni cardiovasculare. Prezenţa SAOS alături de obezitate

poate augmenta evenimentele cardiovasculare comparativ cu pacienţii care

nu au decât una din aceste două afecţiuni.

Studiul efectuat de echipa ANTADIR, pe 1117 pacienţi, publicat

recent, a comparat prezenţa factorilor de risc cardiovascular înainte şi după

instalarea terapiei CPAP. Rezultatele au arătat că prevalenţa hipertensiunii

arteriale, diabetului, obezităţii şi a hiperlipidemiei a fost de 54.1%, 22.8%,

65.8%, respectiv 33.8%. Dacă diabetul şi hiperlipidemia au fost independent

asociate cu indicele de masă corporală şi cu vârsta, prevalenţa acestor patru

parametri a fost mai crescută în rândul pacienţilor care au necesitat tratament

cu CPAP.

Autorii concluzionează că este extrem de important screeningul

pacienţilor cu apnee obstructivă de somn pentru factorii de risc

cardiovasculari şi managementul acestora atunci când sunt prezenţi

(Cardiovascular risk factors in men and women with obstructive sleep

apopnea syndrome Jean-Pierre Laaban Line Mounier, Olivier Roque

d'Orbcastel, Dan Veale, Jacques Blacher Boris Melloni, André Cornette,

Jean-François Muir, Edmond Chailleux, ANTAD18/ora IR Working group

“CV risk in SAOS”, CMTS and ANTADIR: Journal of Respiratoty Medicine

2010;104(7):1063-1068). OSA a fost frecvent corelată cu creşterea riscului

vascular, dar studiul efectuat de Baguet et al (Left ventricular diastolic

dysfunction is linked to severity of obstructive sleep apnea: Eur Respir J

2010 in press) examineaza corelatia dintre parametri respiratori si anomaliile

ventriculului stâng. 115 pacienti nou diagnosticati cu SAOS fără afectiuni

231

cardiovasculare cunoscute, cu un indice de masă corporală mediu de

27.1kg/m2 şi cu un indice de apnee-hipopnee mediu de 41/h au fost evaluaţi

în detaliu pentru funcţia ventricolului stâng. Dintre aceştia, 34 au prezentat

disfuncţie ventriculară stângă de grad 1, iar 81% dintre pacienţi aveau

hipertensiune arterială nediagnosticată. Deşi vârsta medie a grupului a fost de

41±11 ani, analiza multivariată a arătat că hipertensiunea sistolică şi saturaţia

medie nocturnă a fost independent asociată cu hipertrofia ventriculară.

În concluzie, hipertrofia ventriculară stângă şi disfuncţia ventriculară

asociată apare frecvent la pacienţii cu SAOS şi este corelată cu severitatea

SAOS. Datorită faptului că toate aceste afecţiuni sunt cronice, au origine

multifactorială şi multe dintre posibilele puncte de plecare se suprapun, iar în

plus au o perioadă de latenţă lungă până în momentul în care

simptomatologia devine manifestă, identificarea unui rol cauzal al SAOS este

dificilă.

Factorii de risc care sunt comuni afecţiunilor cardiovasculare şi

SAOS sunt: sexul masculin, vârsta, supraponderalitatea sau obezitatea,

obezitatea centrală, consumul de alcool, fumatul, sedentarismul. Această

împărtire explică o parte, dar nu în totalitate, corelaţia dintre apneea de somn

şi afecţiunile cardiovasculare. Înainte de răspândirea pe scară largă a CPAP,

pacienţii erau trataţi conservator, drept pentru care rata mortalităţii era foarte

crescută comparativ cu pacienţii la care se aplica traheostomia, în ciuda

fapului că în grupul traheostomizat indicele de masă corporală era

semnificativ mai crescut, iar SAOS era mult mai sever.

Cele mai multe decese descrise în aceste studii timpurii s-au datorat

complicaţiilor cardiovasculare (Partinen M, Jamieson A, Guilleminault C.

Long-term outcome for obstructive sleep apnea syndrome patients: mortality

Chest 1988;94:1200-1204). Studiul efectuat de He şi colab. (He J, Kryger

MH, Zorick FJ, Conway W, Roth T. Mortality and apnea index in obstructive

232

sleep apnea: experience in 385 male patients Chest 1988;94:9-14) a

demonstrat că mortalitatea la pacienţii cu SAOS cu AHI mai mare de 20/ora

de somn, trataţi prin traheostomie sau CPAP, în urma evaluării pacienţilor

timp de 8 ani a fost de 0%, în timp ce în rândul pacienţilor netrataţi sau trataţi

prin uvulopalatofaringoplastie.

Studiile longitudinale desfăşurate în ultimii 15 ani au început să

clarifice natura corelaţiei dintre SAOS şi afecţiunile cardiovasculare. S-a

sugerat că hipertrofia ventriculară stângă este mai degrabă corelată cu

hipertensiunea arterială din timpul nopţii decât cu cea din timpul zilei

(Verdecchia P, Schillaci G, Guerrieri M, Gatteschi C, Benemio G, Boldrini F,

Porcellati C. Circadian blood pressure changes and left ventricular

hypertrophy in essential hypertension Circulation 1990;81:528-536).

În anul 2006 o serie de articole din literatura medicală au privit cu

multă atenţie legătura dintre SAOS şi colesterol. Studiul efectuat în Statele

Unite a fost efectuat pe un număr mic de pacienţi şi nu a demonstrat existenţa

unei relaţii semnificative între nivelul colesterolului şi SAOS (62 de

pacienţi). Studiul efectuat în Germania pe 400 de pacienţi cu diferite grade de

severitate a apneei de somn a concluzionat că cu cât SAOS este mai sever, cu

atât HDL colesterolul are valori mai mici iar trigliceridele au valori mai mari.

A doua parte a studiului german a evaluat efectul terapiei CPAP

asupra profilului lipidic al pacientului. Acesta din urmă, efectuat pe 86 de

pacienţi, a demonstrat că odată cu tratarea SAOS nivelul HDL a crescut cu

aproximativ 6%. Nu este o diferenţă uriaşă, dar este semnificativă statistic. O

echipă de medici greci a examinat, în 2007, efectul terapiei CPAP timp de

şase luni asupra nivelului colesterolului total şi al HDL colesterol. Au

observat că în urma terapiei, valorile colesterolului total au scăzut

semnificativ, iar cele ale HDL colestrolului au crescut. O legătură clară,

fiziopatologică, între profilul lipidic şi SAOS nu a fost definită încă.

233

O ipoteză este că în timpul evenimentelor obstructive creşte

semnificativ şi cronic nivelul adrenalinei. Nivelurile crescute ale adrenalinei

au fost asociate în numeroase studii, nu neapărat pe tema tulburărilor

respiratorii din timpul somnului. Un studiu publicat recent anul acesta a arătat

că SAOS încurajează un regim alimentar de slabă calitate, obiceiuri

alimentare care contribuie la creşterea în greutate şi la obezitate. Acestea din

urmă sunt corelate cu valori crescute ale colesterolului şi trigliceridelor.

Oboseala resimţită cronic de pacienţii cu SAOS pare a fi trigger-ul

obiceiurilor alimentare nesănătoase. În concluzie, pacientul cu SAOS se află

într-un cerc vicios: obezitatea determină apariţia SAOS, iar SAOS creşte

gradul de obezitate.

Unul din aspectele care se pot imputa studiului nostru este că nu

putem demonstra că reducerea colesterolului seric se datorează tratamentului

SAOS, ci poate fi strict dietetic: pacientul se simte mai puţin obosit şi începe

să se alimenteze corect sau să efectueze activitate fizică.

Pe lângă afectarea nivelului circulant al lipidelor, apneea de somn

poate modula şi funcţia lor. LDL-colesterolul este mai aterogen în forma

oxidată, iar studii recente au demonstrat că pacienţii cu SAOS sunt mai

expuşi peroxidării lipidice, ceea ce dă naştere la un nivel mai mare de LDL

colesterol oxidat, comparativ cu pacienţii din grupul martor (Barcelo A,

Miralles C, Barbe F, et al. Abnormal lipid peroxidation in patients with sleep

apnea. Eur Respir J 2000; 16:644-647). În plus, la pacienţii cu SAOS a fost

demonstrată o capacitate mai scăzută a HDL-colesterolului de a proteja

LDL-colesterolul de oxidare, iar gradul disfuncţiei HDL-colesterolului este

corelat cu severitatea SAOS şi stresul oxidativ.

Numeroase studii au arătat atât creşterea riscului cardiovascular cât şi

creşterea nivelului colesterolului seric la pacienţii cu SAOS ((Multiple Risk

Factor Intervention Trial Research Group 1982; NIH 2002; Stamler et al.

234

2000). Dată fiind asocierea dintre SAOS şi ateroscleroză (Dematteis et al.

2009; Drageret al. 2005, 2007; Minoguchi et al. 2005) demonstrarea legăturii

fiziopatologice dintre acestea ar putea avea implicaţii terapeutice majore.

Există mai multe studii care, precum în cazul nostru, măsoară nivelul

colesterolului înainte şi după CPAP, însă aceştia compară de asemenea şi

markeri de inflamaţie. În cazul studiului nostru, proteina C reactivă nu a fost

disponibilă pentru toţi pacienţii, de aceea am ales să nu utilizăm acest

parametru al unei funcţionări cardiovasculare afectate (Danesh et al. 2004;

Ridker et al. 2005; Rutter et al. 2004)

Dislipidemia este un factor major de risc cardiovascular şi face parte din

sindromul metabolic. Datorită faptului că nu am dispus la toţi pacienţii de

datele paraclinice care să ne permită punerea cu acurateţe a diagnosticului de

sindrom metabolic, am preferat să utilizăm doar valoarea colesterolului total,

care a avut avantajul că a fost măsurată în aceleaşi condiţii la toţi pacienţii, şi

în acelaşi laborator. Sindromul metabolic este caracterizat de creşterea

nivelului trigliceridelor, scăderea HDL-colesterolului şi creştere sau

menţinerea la limita superioară a normalului a LDL-colesterolului. În lotul al

doilea de pacienţi am beneficiat de date precum valoarea glicemiei a jeun,

valoarea trigliceridelor, dar tot nu ne-am putut hazarda să definim pacienţii ca

fiind afectaţi de sindromul metabolic sau nu, deoarece diagnosticul nu ar fi

fost pus pe baza protocoalelor în vigoare.

Există numeroase studii care raportează un profil lipidic anormal la

pacienţii cu apnee de somn. În „Sleep Heart Study” s-a demonstrat o asociere

independentă între severitatea SAOS şi nivelul colesterolului la femei. În

studiul nostru însă această asociere nu a fost influenţată de sexul pacienţilor

şi nici de vârstă.

Tot în studiul amintit mai sus, asocierea sindromului de apnee de

somn cu alterarea profilului lipidic a fost mai consistentă la pacienţii cu

235

vârstă mai mare de 65 de ani. În contrast cu aceste rezultate, studii recente

caz- martor între apneici-obezi, non-apneici obezi şi non-obezi, nu s-a reuşit

obţinerea unor diferenţe semnificative între valorile lipidelor serice între

pacienţii obezi şi cu apnee de somn şi pacienţii obezi fără apnee de somn.

În literatură şi datele privind impactul terapiei CPAP sunt

contradictorii. Două studii randomizate controlate placebo au arătat că s-a

obţinut o reducere semnificativă statistic a valorilor colesterolului după

numai o lună de CPAP. Au existat însă studii în care s-a folosit grupul de

pacienţi la care s-a aplicat tratament CPAP şi pacienţi martor la care s-a

aplicat sham CPAP.

În aceste studii, diferenţele între valorile lipidelor serice după o lună

de tratament nu au diferit semnificativ statistic în privinţa valorilor lipidelor

serice post tratament. Ceea ce nu menţionează aceste studii este dacă sub

sham CPAP s-au ameliorat parametri care caracterizează somnul, nu numai

evenimentele respiratorii. S-a demonstrat că fragmentarea somnului

contribuie la dezvoltarea unui status pre sindrom metabolic, deoarece se

alterează şi activitatea cardiacă, dar şi markerii de inflamaţie ai patului

vascular. Metabolismul lipidic implică o serie de interacţiuni enzimatice.

Lipoprotein-lipazele joacă un rol important în metabolism prin hidrolizarea

lipoproteinelor îmbogăţite cu trigliceride. Scăderea lipoproteinlipazei poate

declanşa un răspuns inflamator precoce care conduce la instalarea timpurie a

aterosclerozei.

1.1. Riscul de a dezvolta afecţiuni cardiovasculare, evaluat prin SCORE,

reevaluat (Risc-after) după două luni de tratament CPAP poate fi prezis

de interacţiunea dintre riscul iniţial şi indicele de apnee hipopnee

iniţial.Scăderea riscului cardiovascular a fost influenţată de scăderea

presiunii arteriale, a valorilor colesterolului, dar şi de normalizarea

indicelui de apnee-hipopnee

236

1.2. Pacienţii cu sindrom de apnee obstructivă de somn, forma severă,

prezintă un risc cardiovascular semnificativ mai crescut comparativ cu

pacienţii cu forma uşoară sau moderată a bolii.

1.3. Severitatea sindromului de apnee în somn se corelează semnificativ

statistic, puternic, cu indicele de masă corporală, cu valorile presiunii

arteriale şi cu cele ale colesterolului seric. Apneea obstructivă de somn

poate reprezenta puntea de legatură între apariţia la vârste tinere a

sindromului metabolic.

1.4. Severitatea dislipidemiei la pacienţii cu apnee obstructivă de somn este

modelată de timpul petrecut sub o saturaţie în oxigen mai mică de 80%.

Se pare că nu numai alternanţa hipoxie-reoxigenare influenţează apariţia

şi agravarea dislipidemiei, ci şi severitatea hipoxiei per se.

1.5. Interacţiunea risc cardiovascular-indice de apnee hipopnee este un factor

care influenţează major dezvoltarea hipertensiunii arteriale.

Considerăm că medicii care tratează pacienţii cu tulburări respiratorii în

timpul somnului trebuie să petreacă mai mult timp şi să investească mai

multă convingere în a determina persoanele afectate să aplice corect şi

constant terapia CPAP. Cunoaşterea şi raportarea beneficiului terapeutic al

CPAP poate fi unul din factorii care să crească aderenţa populaţiei la

tratament, în ciuda impedimentelor financiare.

De asemenea, raportarea acestor date ar putea avea un impact şi asupra

autorităţilor în includerea acestor dispozitive de protezare respiratorie pe lista

celor decontate total sau parţial de casa de asigurări de sănătate.

237

5. Concluzii:

- Sindromul de apnee obstructivă de somn este un factor de risc

independent pentru dezvoltarea unui eveniment cardiovascular fatal în

următorii 10 ani, iar tratamentul eficient al sindromului de apnee

obstructivă de somn, cu CPAP, cel puţin 5 ore pe noapte, scade

semnificativ acest risc numai după două luni.

- Riscul de apari ie a unui eveniment cardiovascular fatal în următoriiț

10 ani este asociat cu severitatea sindromului de apnee în somn

- Demonstrarea unei asocieri între scăderea riscului cardiovascular

după numai 2 luni de tratament (pe seama scăderii hipertensiunii arteriale,

la 19 pacienţi, dar în special pe seama scăderii valorilor colesterolului

seric; doar în 2 cazuri prin renunţarea la fumat) subliniază încă o dată

necesitatea ca pacienţii cu factori de risc pentru tulburările respiratorii în

timpul somnului să fie trimişi cât mai repede pentru evaluare şi instituirea

tratamentului

- Considerăm că o analiză atentă a calităţii somnului la pacienţi înainte

şi după instituirea CPAP, prin care să observăm în ce manieră se modifică

delta-power la pacienţii trataţi cu CPAP, ar putea identifica cât din

ameliorările suferite de pacienţi se datorează absenţei evenimentelor

respiratorii şi cât restaurării unui somn de calitate

238

BIBLIOGRAFIE

1. Dickens, C., „The Posthumous Papers of the Pickwick Club”. London: Chapman & Hall 1837

2. Auchincloss, J.H.Jr., Cook, E., Renzetti, A.D., „Clinical and psychological aspects of a case of obesity, polycythemia, and alveolar hypoventilation”. J Clin Invest, 34:1537-1545, 1955

3. Burwell, C., Robin, E., Whaiey, R., Bikelrnan, A., „Extreme obesity associated with alveolar hypoventilation: a Pickwickian syndrome”. Am J Med 21:811-818, 1956

4. Gastaut, H., Tassinari, C.A., Duron, B., „Polygraphic study of the episodic diurnal and nocturnal (hypnic and respiratory) manifestations of the Pickwick syndrome”. Brain Res 2:167-186, 1965

5. Guilleminault, C., Eldridge, F., Simmons, F.B., Dement, W.C., „Sleep apnea syndrome: can it induce hemodynamic changes?” West J Med 123:7-16, 1975

6. Guilleminault, C., Tilkian, A.G., Dement, W.C., „The sleep apnea syndromes”. Ann Rev Med 27:465-484, 1976

7. Guilleminault, C., Eldridge, F., Simmons, F.B., Dement, W.C., „Sleep apnea in eight children”. Pediatrics 58:23-30, 1976

8. Peppard, P.E., Young, T., Palta, M., Skatrud, J., „Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension”. N Engl J Med 342(19): 1378-1 384, 2000

9. Ohayon, M.M., Guilleminault, C., Priest, R.G., Zulley, J., Smirne, S., „Is sleep disordered breathing an independent risk for hypertension in the general population?” J Psychosomat Res 2000

10. Fletcher, E.C., „Cardiovascular consequences of obstructive sleep apnea: experimental hypoxia and sympathetic activity”. Sleep 23 (Suppl 4):S127-S131, 2000

11. Guilleminault, C., Winkle, R., Korobkin, R., Simmons, F.B., „Children and nocturnal snoring: evaluation of the effects of sleep related respiratory resistive load and daytime functioning”. Eur J Pediat 139:165-171, 1982

239

12. Guilleminault, C., Stoohs, R., Clerk, A., Cetei, M., Maistros, P., „A cause of excessive daytime sleepiness: the upper airway resistance syndrome”. Chest 104(3):781-787, 1993

13. Kuhlo, W., Doll, E., Franck, M.C., „ErfoSgreiche Behandiung eines Pickwick-Syndrorns durch etrse Dauertrachealkanule”. Dtsch Med Wochensch 94:1286-1290, 1969

14. Homer, R.L., „Is there a rationale in modulating brainstem neurons in obstructive sleep apnea and is it clinically relevant”. Sleep 23 (Suppl 4):S 179-S181, 2000

15. Sullivan, C.E., Issa, F.G., Berthon-Jones, M., et all „Reversal of obstructive sleep apnea by continuous positive airway pressure applied through the nares”. Lancet 1:862-865, 1981

16. Douglas, N.J., Engleman, H.M., „Effects of CPAP on vigilance and related functions in patients with the sleep apnea/hypopnea syndrome”. Sleep 23 (Suppl 4):S147-SI49, 2000

17. Sanders, M.H., Kern, N., „Obstructive sleep apnea treated by independently adjusted inspiratory and expiratory positive airway pressures via nasal mask: physiological and clinical implications”. Chest 98:317-324, 1990

18. Petitjean, T., Chammas, N., Langevin, B., Philit, F., Robert, D., „Principles of mandibular advancement device applied to the therapeutic of snoring and sleep apnea syndrome”. Sleep 23 (Suppl 4):S166-S171, 2000

19. Fujita, S., Conway, W., Zorick, F., et all „Surgical correction of anatomic abnormalities in obstructive sleep apnea syndrome: uvulopalatopharyngoplasty”. Otolaryngol Head Neck Surg 89:923-924, 1981

20. Troell, P.J., Powell, N.B., Riley, R.W., „Hypopharyngeal airway surgery for obstructive sleep apnea syndrome”. Semin Respir Crit Care Med 19:175-183, 1998

21. Lugaresi, E., Cirignotta, F., Coccagna, G., Plana, C., „Some epidemiological data on snoring and cardiocirculatory disturbances”. Sleep 3:221-224, 1980

240

22. Cirignotta, F., D'Alessandro, R., Partinen, M., Zucconi, M., Cristina, E., Gerardi, R., Cacciarore, F., Lugaresi, E., „Prevalence of every night snoring and obstructive sleep apneas among 30-69-year-old men in Bologna, Italy”. Acta Psychiatr Scand 79:366-372, 1989

23. Billiard, M., Alperovitch, A., Perot, C., Jamrnes, A., „Excessive daytime somnolence in young men: prevalence and contributing factors”. Sleep 10:297-305, 1987

24. Partinen, M., Alihanka, J., Lang, H., Kalliomaki, L., „Myocardial infarction in relation to sleep apneas”. Sleep Res 12:272, 1983

25. Hla, K.M., Young, T.B., Bidwell, T., Palta, M., Skatrud, J.B., Dernpsey, J., „Sleep apnea and hypertension: a population-based study”. Ann Intern Med 120:382-388, 1994

26. Newman, A.B., Nieto, F.J., Guidry, U., Lind, B.K., Redline, S., Pickering, T.G., Quan, S.F., and the Sleep Heart Health Study Research Group. „Relation of sleep-disordered breathing to cardiovascular disease risk factors: the Sleep Heart Health Study”. Am J Epidemiol 154(1):50-59, 2001

27. Dhonneiir, G., Combes, X., Leroux, B., Duvaidestin, P., „ Postoperative obstructive apnea”. Anesth Analg 89(3):762-767, 1999

28. Schmidt-Nowara, W.W., Coultas, D.B., Wiggins, C., Skipper, B.E., Samet, J.M., „Snoring in a Hispanic-American population: risk factors and association with hypertension and other morbidity”. Arch Intern Med 150:597-601, 1990

29. Marin, J.M., Gascon, J.M., Carrizo, S., Gispert, J., „Prevalence of sleep apnea syndrome in the Spanish adult population”. Int. J Epidemiol 26:381-386, 1997

30. Lavie, P., Sleep apnea in industrial workers. In: Guilleminault C, Lugaresi E (eds) Sleep/ Wake Disorders: Natural History, Epidemiology and Long Term Evolution”. pp 127-135. New York, NY: Raven Press 1983

31. Al, Lawati, N.M., Patel, S.R., Ayas, N.T., „Epidemiology, risk factors, and consequences of obstructive sleep apnea and short sleep duration”. Prog Cardiovasc Dis. 2009;51:285–93

241

32. Zamarron, C., Glide, F., Otero, Y., Alvarez, J.M., Golpe, A., Rodriguez, J.R., „Prevalence of sleep disordered breathing and sleep apnea in 50- to 70-year-old individuals: a survey”. Respiration 66(4):3 17-322, 1999

33. Young, T., Evans, L., Finn, L., Palta, M., „Estimation of the clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome in middle-aged men and women”. Sleep 1997; 20:705-706

34. Valencia-Flores, M., Orea, A., Castano, V.A., Resendiz, M., Resales, M., Rebollar, V., Santiago, V., Gallegos, J., Campos, R.M., Gonzales, J., Oseguera, J., Garcia-Rarnos, G., Bliwise, D.L., „Prevalence of sleep apnea and electrocardiographic disturbances in morbidly obese patients”. Obesity Res 8:262-269, 2000

35. Bixler, E.O., Vgontzas, A.N., Ten Have, T., Tyson, K., Kales, A., „Effects of age on sleep apnea in men. I. Prevalence and severity”. Am J Respir Crit Care Med 157:144-148, 1998

36. Bixler, E.O., Vgontzas, A.N., Lin, H.M., Ten Have, T., Rein, J., Vela-Bueno, A., Kales, A., „Prevalence of sleep-disordered breathing in women: effect of gender”. Am J Respir Crit Care Med 163:608-613, 2001

37. Koskenvuo, M., Kaprio, J., Telakivi, T., Partinen, M., Heikkila, K., Sam, A.S., „Snoring as a risk factor for ischaemic heart disease and stroke in men”. Br Med J 294:16-19, 1987

38. Miles, P.G., Vig, P.S., Weyant, R.J., et all. „Craniofacial structure and obstructive sleep apnea syndrome: A qualitative analysis and metaanalysis of the literature”. AM J Orthod 109: 163-172, 1996

39. Redline, S., Tishler, P.V., „The genetics of sleep apnea”. Sleep Med Rev 2000;4:583-602

40. Young, T., Palta, M., Dempsey, J., Skatrud, J., Weber, S., Badr, S., „The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults”. N Engl J Med 1993; 328: 1230-1235

41. Robinson, R.W., White, D.P., Zwillich, C.W., „Moderate alcohol ingestion increases upper airway' resistance in normal subjects”. Arn Rev Respir Dis 132(6): 1238-1241, 1985

242

42. Issa, F.G., Sullivan, C.E., „Alcohol, snoring and sleep apnea”. J Neurol Neurosurg Psychiat 45(4):353-359, 1982

43. Gisiason, T., Aberg, H., Taube, A., „Snoring and systemic hypertension - an epidemiological study”. Acta Med Scand 222:415-421, 1987

44. Mondini, S., Zucconi, M., Cirignotta, F., Aguglia, U., Lenzi, P.L., Zauli, C., Lugaresi, E., „Snoring as a risk factor for cardiac and circulatory problems: an epidemiological study”. In: Guilleminault C, Lugaresi E (eds). Sleep / wake disorders: natural history, epidemiology, arid Long-Term Evolution, pp 99-105. New York, N.Y: Raven Press 1983

45. Schulz, R., Olschewski, H., Grimminger, F., Seeger, W., „Prevalence of stroke and transitory ischemic attacks in obstructive sleep apnea: a retrospective analysis of 187 consecutive patients”. Pneumologie 54(12):575-579, 2000

46. Harris, M.I., Flegal, K.M., Cowie, C.C., et all. „Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults: The Third National Health and Nutrition Examination Survey”, 1988-1994. Diabetes Care 1998; 21: 518-24

47. Punjabi, N.M., Ahmed, M.M., Polotsky, V.Y., Beamer, B.A., O’Donnell, C.P., „Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance”. Respir Physiol Neurobiol. 2003;136:167–178

48. Williams, A.J., Houston, D., Finberg, S., Lam, C., Kinney, J.L., Santiago, S., „Sleep apnea syndrome and essential hypertension”. Am J Cardiol 55:1019-1022, 1985

49. Silverberg, D.S., Oksenberg, A., „Are sleep-related breathing disorders important contributing factors to the production of essential hypertension?” Curr Hypertens Rep 3(3):209-215, 2001

50. Morgan, B.J., Dempsey, J.A., Pegelow, D.F., Jacques, A., Finn, L., Palta, M., Skatrud, J.B., Young, T.B., „Blood pressure perturbations caused by subclinical sleep-disordered breathing”. Sleep 21(7):737-746, 1998

51. Grunstein, R.R., Ho, K.Y., Sullivan, C.E., „Acromegaly and sleep apnea”. Ann Intern Med 1991; 115: 527-532

243

52. Kapur, V.K., Koepsell, T.D., deMaube, J., et all „Association of hypothyroidism and obstructive sleep apnea”. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1379-1383

53. Farah, L., Lazenby, A.J., Boots, L.R., Azziz, R., „Prevalence of polycystic ovary - syndrome in women seeking treatment from community electrologists: Alabama Professional Electrology Association Study Group”. J Reprod Med 1999; 44: 870-874.

54. Pien, G.W., Fife, D., Pack, A.I., Nkwuo, I.E., Schwab, R.J., „Changes in symptoms of sleep-disordered breathing during pregnancy”. Sleep 2005; 28: 1299-1305.

55. Kuna, S., Remmers, J., „Anatomy and physiology of upper airway obstruction”. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (eds) Principles and Practice of Sleep Medicine 3E. pp 840-858. Philadelphia, PA: WB Saunders 2000

56. Rombaux, P., Liistro, G., Hamoir, M., et all „Nasal obstruction and its impact on sleep-related breathing disorders”. Rhinology 2005; 43(4): 242-250.

57. Lowe, A.A., Santamaria, J.D., Fleetham, J.A., et all „Facial morphology and obstructive sleep apnea”. Am J Orthod 90:484-491, 1986

58. Brown, I.G., Bradley, T.D., Filiphson, E.A., Zamel, N., et all. (1985). „Pharyngeal compliance in snoring subjects with and without obstructive sleep apnea”. Am. Rev. Respir. Dis. 132:211-215.

59. Exar, E.N., Collop, N.A., „The upper airway resistance syndrome”. Chest 115(4):1127-1139, 1999

60. Neill, A.M., Angus, S.M., Sajkov, D., McEvoy, R.D., „Effects of sleep posture on upper airway stability in patients with obstructive sleep apnea”. Am J Respir Crit Care Med 155(1): 199-204, 1997

61. Carskadon, M., Dement, W.C., „Normal human sleep: an overview”. In: Kryger MH; Roth T, Dement WC (eds) Principles and Practice of Sleep Medicine 3E, pp 15-25. Philadelphia, PA: WB Saunders 2000

244

62. Parmeggiani, P.L., „Physiological regulation in sleep”. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC feds) Principles and Practice of Sleep Medicine 3E, pp 169-178. Philadelphia. PA: WB Saunders 2.000

63. Bahammam, A.S., Tate, R., Manfreda, J., Kryger, M., „Upper airway resistance syndrome: effect of nasal dilation, sleep stage, and sleep position”. Sleep 22(5):592-598, 1999

64. Tangel, D.J., Mezzanotte, W.S., White, D.P., „The influence of sleep on tensor palatini EMG and upper airway resistance in normal subjects”. J Appl Physiol 70:2574-2581, 1991

65. Penzel, T., Moller, M., Becker, H.F., Knaack, L., Peter, J.H., „ Effect of sleep position and sleep stage on the collapsibilky of the upper airways in patients with sleep apnea”. Sleep 24(1):90-95, 2001

66. Skatrud, J.B., Dempsey, J.A., „Airway resistance and respiratory muscle function in snorers during NREM sleep”. J Appl Physiol 59:328-335, 1985

67. Olsen, K.D., and Kern, E.B., (1990). „Nasal influences on snoring and obstructive sleep apnea”. Mayo Clean. Proc. 65:1095-1105

68. Issa, F.G., Edwards, P., Szeto, E., Lauff, D., and Sullivan, C. (1988). „Genioglossus and breathing responses to airway occlusion: effect of sleep and route of occlusion”. J. Appl physiol 64:543-549

69. Van de Graff, W.B., Gottfried. S.B., et all „Respiratory function of hyoid muscles and hyoid arch”. J Appl Physiol 57:730-736, 1984

70. Remmers, J. E., deGroot, W.J., Sauerland, E.K., and Anch, A.M. (1978). „Pathogenesis of upper airway occlusion during sleep”. J. Appl. Physiol. 44:931-938.

71. Sullivan, C.E., and Issa, F.G. (1980). „Pathophisiological mechanisms in obstructive sleep apnea”. Sleep 3:235-246

72. Anch, A.M., Remrners, J.E., Butice, H. III „Supraglottie airway resistance in normal subjects and patients with occlusive sleep apnea”. J Appl Physiol 53:1158-1163, 1982

245

73. Hudgei, D.W., „Palate and hypopharynx: sites of inspiratory narrowing of the upper airway during sleep”. Am Rev Resp Dis 138:1542-1547, 1988

74. Badr, M.S., „Pathophysiology of upper airway obstruction during sleep” . Clin Chest Med 1998 Mar; 19(1): 21-32

75. Stoohs, R., Guilleminault, C., „Snoring during NREM sleep: respiratory timing, esophageal pressure and EEG arousal”. Respir Physiol 85:151-167, 1991

76. Sullivan, C.E., Grunstein, R.R., Marrone, O., and Berthon-Jones, M. (1990 b). „Sleep apnea pathophysiology: upper airway and control of breathing. In Obstructive Sleep Apnea Syndrome: Clinical Research and Treatment”. Edited by C.Guilleminault and M. Partinen. Raven Press, New York, pp. 49-69.

77. American Academy of Sleep Medicine Task Force: Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research, Sleep 22(5):667-689, 1999

78. Goodday, R.H., Percious, D.S., Morrison, A.D., Robertson, C.G. „Obstructive sleep apnea syndrome: diagnosis and management”. Review. J Can Dent Assoc 67(11): 685-688, 2001

79. Kryger, M., Roth, T., Dement, W., „Principles and Practices of Sleep Medicine, fourth edition”. Philadelphia: Elsevier Saunders 2005: 547-557.

80. Chervin, R.D. „Sleepiness, fatigue, tiredness, and lack of energy in obstructive sleep apnea”. Chest 118 (2):372-379, 2000

81. Skomro, R.P., Kriger, M.H. „Clinical presentation of obstructive apnea syndrome”. Prog Cardiovasc Dis 41(5):331-340, 1999

82. Guillemiault, C. & Framherz, S. in Principles and Practice of Sleep Medicine (eds Kryger, M. H., Roth, T. & Dement, W. C.) 780–790 (Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005).

83. Phillipson, E.A., „Sleep disorders. In: Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of respiratory medicine”. Vol. 2. Philadelphia: W.B. Saunders, 1988:1841-60.

246

84. Whittle, A.T., Marshall, I., Mortimore, I.L., Wraith, P.K., Sellar, R.J., Douglas, N.J. „Neck soft tissue and fat distribution: comparison between normal men and women by magnetic resonance imaging”. Thorax 1999; 54(4): 323-328.

85. Hoffstein, V., Mateika, S. „Differences in abdominal and neck circumferences in patients with and without obstructive sleep apnea”. Eur Respir J 1992; 5: 377-381.

86. Davies, R.J., Ali, N.J., Stradling, J.R. „Neck circumference and other clinical features in the diagnosis of the obstructive sleep apnea syndrome”. Thorax 1992; 47(2): 101-105.

87. Liistro, G., Rombaux, Ph., Belge, C., Dury, M., Aubert, G., Rodenstein, D.O. „High Mallampati score and nasal obstruction are associated risk factors for obstructive sleep apnea”. Eur Respir J 2003; 21: 248–252.

88. Durán, J., Esnaola, S., Rubio, R., Iztueta, A. „Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 yr”. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 685–689.

89. Spiegel, K., Knutson, K., Leproult, R., Tasali, E., Van Cauter, E. „Sleep loss: a novel risk factor for insulin resistance and type 2 diabetes”. J Appl Physiol. 2005;99:2008 –2019.

90. Ip, M.S., Lam, B., Ng, M.M., Lam, W.K., Tsang, K.W., Lam, K.S. „Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance”. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:670–676.

91. Punjabi, N.M., Polotsky, V.Y., „Disorders of glucose metabolism in sleep apnea”. J Appl Physiol. 2005; 99:1998 –2007.

92. Punjabi, N.M., Shahar, E., Redline, S., Gottlieb, D.J., Givelber, R., Resnick, H.E. „Sleep Heart Health Study Investigators. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: the Sleep Heart Health Study”. Am J Epidemiol. 2004;160:521–530.

93. Harsch, I.A., Schahin, S.P., Brückner, K., Radespiel-Tröger, M., Fuchs, F.S., Hahn, E.G., Konturek, P.C., Lohmann, T., Ficker, J.H. „The effect of continuous positive airway pressure treatment on insulin

247

sensitivity in patients with obstructive sleep apnea syndrome and type 2 diabetes”. Respiration. 2004; 71:252–259.

94. Grunstein, R.R., and Sullivan, C. E. (1988). „Hypothyroidism and sleep apnea. Mechanisms and Management”. Am. J. Med. 85:775-779

95. Grunstein, R.R., Ho, K.Y., Sullivan, C.E., „Acromegaly and sleep apnea”. Ann Intern Med 1991; 115: 527-532.

96. Cbervin, R.D., Aldrich, M.S. „Effects of esophageal pressure monitoring on sleep architecture”. Am J Resp Ctit Care Med 156:881-885, 1997

97. Skadvedt, O., Akre, H., Godtiibsen, O.B., „Nocturnal polysomnography with and without continuous pharyngeal and esophageal pressure measurements”. Sleep 19:485-489, 1996

98. Boudewyns, A., Wiilemen, M., Wagemans, M., De Cock, W., Van de Heyning, P.H., De Backer, W.A. „Assessment of respiratory effort by means of strain gauges and esophageal pressure swings: a comparative study”. Sleep 20:168-170, 1997

99. Goldman, J., Bennett, J.R. „Gastroesophageal reflux and respiratory disorders in adults”. Lancet 332:493-495, 1988

100. De Meester, T.R., Bonavina, L., Lascone, C., et al „Chronic respiratory symptoms and occult gastroesophageal reflux”. Ann Surg 211:337-345, 1990

101. Guilleminault, C., Cummiskey, J., and Motta, J. (1980). „Chronic obstructive airflow disease and sleep studies”. Am. Rev. Respire. Dis. 122:397-406.

102. Pierce, A. K., Jarrett, C. E., Werkle, G., and Miller, W.F. (1966). „Respiratory function during sleep in patients with chronic obstructive lung disease”. J.Clin. Invest, 45:631-636

103. Weitzenblum, E., Krieger, J., Apprill, M., Et All. (1988). „Daytame pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome”. Am. Rev. Respir. Dis. 138:345-349

248

104. Bye, P.T.P., Ellise, E.R., Issa, F.G., Donnelly, P.M., and Sullivan, C.E. (1990). „Respiratory failure and sleep in neuromuscular disease”. Thoracs 45:241-247

105. Ziegler, D., Sohr, C., Nourooz-Zadeh, J., „Oxidative stress and antioxidant defense in relation to the severity of diabetic polyneuropathy and cardiovascular autonomic neuropathy”. Diabetes Care, 2004, 27, 2178-2183.

106. Chokroverty, S. „Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations and Clinical Aspects”. 2nd Edn. Boston, MA: Butterworth 1999

107. Chokroverty, S. „Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations and Clinical Aspects, 2nd Edn. Boston, MA: Butterworth 1999

108. Chervin, R.D., Aldrich, M.S. „The Epworth Sleepiness Scale may not reflect objective measures of sleepiness or sleep apnea”. Neurology 52:125-131, 1999

109. Johns, M.W. „A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth Sleepiness Scale”. Sleep 14:540-545, 1991

110. Johns, M.W., „Reliability and factor analysis of the Epworth Sleepiness Scale”. Sleep 15:376-381, 1992

111. Johns, M.W., „Sleepiness in different situations measured by the Epworth Sleepiness Scale”. Sleep 17:703-710, 1994

112. Ringler, J., Basner, R.C., Shannon, R., et all „Hypoxemia alone does not explain blood pressure elevation after obstructive apneas”. J Appl Physiol 69:2143-2148, 1990

113. Lugara, P.M. „Current approaches to non invasive optical oximetry”. Clin Hemorheol Microcirc 21 (3/4): 307-310, 1999

114. The Sleep Strip - A disposable sleep apnea screener device. Sleep 23 (Suppl 2):2000

115. Role and qualifications of technologists performing polysomnography. Position Paper by the American Sleep Disorders Association 1998

249

116. Polysomnographic technologist position description. Document formulated from the national job analysis study by the Association of Polysomnographic Technologists 1989

117. Minkley, P., „Curriculum development committee report”. The A2Zzz Ass Polysomnograph Technol 8 (1 ):5, 2000

118. Chokroverty, S., „Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations and Clinical Aspects”. 2nd Edn. Boston, MA: Butterworth 1999

119. BRPT Candidate Handbook for the Comprehensive Registry Examination for Polysomnographic Technologists: New York, NY: Professional Examination Service 2000

120. Executive summary association of polysomnographic technologists 1999 demographic salary and education needs survey. The A2Zzz 8(1 ):3, 2000

121. AASM: American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. 2nd ed. Westchester, L: American Academy of Sleep Medicine; 2005.

122. Dement, W.C., In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. (Eds)(2005). „Principles and Practice of Sleep Medicine”. 4th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier; 2005: 1-12.

123. Caples, S.M., Gami, A.S., Somers, V.K. „Obstructive sleep apnea”. Ann Intern Med. 2005;142:187–197

124. Malhotra, A., White, D.P. „Obstructive sleep apnea”. Lancet. 2002;360: 237–245

125. Carskadon, M.A., Dement, W.C., Mitler, M.M., Roth, T., Westbrook, R.R., Keenan, S. „Guidelines for the Multiple Sleep Latency Test (MSLT): a standard measure of sleepiness”. Sleep 9:519-524, 1986

126. Dement, W., Carskadon, M., Richardson, G. „Excessive daytime sleepiness in sleep apnea syndrome”. In: Guilleminault C, Dement W (eds) Sleep Apnea Syndromes, pp 23-46. New York , NY: Liss 1980

127. Krieger, J. „Clinical approach to excessive daytime sleepiness”. Sleep 23 (Suppl 4): S95-S98, 200

250

128. Sangal, R.B., Thomas, L., Mitler, M.M. “Maintenance of wakefulness test and Multiple Sleep”

129. Bonnet, M.H., Arand, D.L. “Arousal components which differentiate the MWT from the MSLT”. Sleep 24:441-447, 2001

130. Zwyghuizen-Doorenbos, A., Roehrs, T., Schaeffer, M., Roth, T. “Test-retest reliability of the MSLT”. Sleep 11:562-565, 1988

131. Johns, M.W. „Sensitivity and specificity of the multiple sleep latency test (MSLT), the maintenance of wakefulness test and the Epworth sleepiness scale: failure of the MSLT as a gold standard”. I Sleep Res 9:5-11. 2000

132. Bennett, L.S., Stradling, J.R., Davies, J.O. „A behavioural test to assess daytime sleepiness in obstructive sleep apnea”. J Sleep Res 6:142-145, 1997

133. Doghramji, K., Mitler, M.M., Sangal, R.B., Shapiro, C., Taylor, S., Walsleben, J. et all: “A normative study of the maintenance of wakefulness test (MWT)”. Electroencephogr Clin Neurophysiol 103:554-562, 1996

134. Poceta, J.S., Ho, S-L., Jeong, D-U., Mitler, M.M. “The maintenance of wakefulness test in obstructive sleep apnea”. Sleep Res 19:268, 1990

135. Bennett, L.S., Stradling, J.R., Davies, J.O. „A behavioural test to assess daytime sleepiness in obstructive sleep apnea”. J Sleep Res 6:142-145, 1997

136. Mazza, S., Pépin, J., Deschaux, C., Naëgelé, B., Lévy, P. „Analysis of error profiles occurring during the OSLER test: a sensitive mean of detecting fluctuations in vigilance in patients with obstructive sleep apnea syndrome”. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:474–478

137. George, C.F.P. „Vigilance impairment: assement of driving simulators”. Sleep 23 (Suppl 4): S 115-S118, 2000

138. Hoddes, E., Zarcone, V., Smythe, H., Phillips, R., Dement, W. et all “Quantification of sleepiness: a new approach”. Psychophysiology 10:431-436, 1973

251

139. Maclean, A.W., Fekkon, G.C., Saskin, P., Knowles, J.B. “Psychometric evaluation of the Stanford sleepiness scale”. J Sleep Res 1:35-39, 1992

140. Sauter, C., Asenbaum, S., Popovic, R., Bauer, P.I., Lamm, C., Kloscb, G., Zeitlhofer, J. „Excessive daytime sleepiness in patients suffering from different levels of obstructive sleep apnea syndrome”. J Sleep Res 9:293-301, 2000

141. Johns, M.W., „Daytime sleepiness, snoring and obstructive sleep apnea: the Epworth Sleepiness Scale”. Chest 103:30-36, 1993

142. Sancisi, E., Mostacci, B., Mondini, S., Buzzi, G., Cirignotta, F. „Evaluation of sleepiness in patients with chronic medical disease: unreliability of the Epworth sleepiness scale”. Sleep (Abstract Suppl) 24:A388-A389, 2001

143. Miletin, M.S., Hanly, P.J. “Measurement properties of the Epworth sleepiness scale”. Sleep Med. 2003;4:195–199

144. Weaver, T.E., Laizner, A.M., Evans, L.K., et all. „Instrument to measure functional status outcomes for disorders of excessive sleepiness”. Sleep 1997; 20(10): 835-843.

145. Broughton, R.J. (1989). „Ambulatory home monitoring of sleep and its disordes. In Principles and Practice of Sleep Medicine”. Edited by M. H. Kryger, T.Roth and W. C. Dement. Saunders, Philadelphia, pp. 669-701

146. Guilleminault, C., Partinen, M., Penzel, T., Amend, G., Meinzer, K., Peter, J. H., von Wichert, P., Svanborg, E., Larsson, H., Nordlander, B., and Pirskonen, R. (1990). „Technical issues related to obstructive sleep apnea syndrome. In obstructive sleep apnea syndrome: Clinical research and treatment”. Edited by C. Guilleminault and M. Partinen Raven Press, New York, pp 183-207.

147. Kayed, K. (1991). „The present state of ambulatory monitoring of sleep. In sleep and Health Risk”. Edited by J.H. Peter, T., Penzel, T., Podszus, and P. von Wichert. Springer, Berlin, pp 3-10

148. Mamelak, A., and Hobson, J. A. (1989). „Nightcap: A home-based sleep monitoring system”. Sleep 12:157-166

252

149. Duchna, H.W., Rassche, K., Lambers, N., Orth, M., Merget R, Schultze-Werninghaus, G. „Incidence of cutaneous sensitization to environmental allergens in obstructive sleep apnea syndrome”. Pneumologie 51 (Suppl 3):763-766, 1997

150. Mc Nicholas, W.T., Tarlo, S., Cole, P., Hamel, M., Zamel, N., Rutheford, R., Griffin, D. „Obstructive apneas during sleep in patients with seasonal allergic rhinitis”. Am Rev Respir Dis 133: 935- 936, 1982

151. Lavie, P., Gertner, R., Zomer, J., Podoshin, L. „Breathing disorders in sleep associated with microarousals in patients with allergic rhinitis”. Acta Otolaryngol (Stockh) 92:529-533,1981

152. Croft, C.B., PringJe, M., „Sleep nasendoscopy: a technique of assessment in snoring and obstructive sleep apnea”. Clin Otolaryngol 6(5):504-509, 1991

153. Skatvedt, O., „Continuous pressure measurements in the pharynx and esophagus during sleep in patients with sleep apnea syndrome” Laryngoscope 102:1275-1280, 1992

154. Smith, P.L., Wiese, R.A., Gold, A.R. et all “Upper airway pressure-flow relationships in obstructive sleep apnea”. J Appl Physiol 64:789-795, 1988

155. Gold, A.R., Schwartz, A.R. „The pharyngeal critical pressure. The whys and hows of using nasal continuous positive airway pressure diagnostically”. Chest 110: 1 077 -1088, 1996

156. Neill, A.M., Angus, S.M., Sajkov, D., et all. „The effects of sleep posture on upper airway stability in patients with obstructive sleep apnea”. Am J Resp Crit Care Med 155:199-204, 1997

157. Horner, R., Shea, S.A., Melvor, J. et all „Pharyngeal size and shape during wakefulness and sleep in patients with obstructive sleep apnea”. Quart J Med 72:719-726, 1989

158. Riley, W.R., Guilleminault, C., Herran, J., Powel, N., „Cephalometric analysis and flow volume loops in obstructive sleep apnea patients”, Sleep 6:304-317, 1983

253

159. Friedman, M., Tanyeri, H., La Rosa, M., Lcindsberg, R., Vadyanathan, K., Pieri, S., Caldarelli, D. „Clinical predictors of obstructive sleep apnea”. Laryngoscope 109:1901-1907, 1999

160. Cottle, M.H. „Nasal nocturnal syndrome. Presented at the Meeting on Current Medical, Surgical and Physiologic Aspects of Rhinology”. Rochester, MN, June 1st-3rd, 1978

161. Andersson, L., Brattstrora, V., „Cephalometric analysis of permanently snoring patients with and without obstructive sleep apnea syndrome”. Int J Oral Maxillofac Surg 20:159-162, 1991

162. Bacon, W.H., Turlot, J.C., Krieger, J., et all. „Cephalometric evaluation of pharyngeal obstructive factors in patients with sleep apnea syndrome”. Angle Orthod 60:115-122, 1990

163. Pracharktam, N., Nelson, S., Hans, M.G., et all. „Cephalometric assessment in obstructive sleep apnea”. AM J Orthod 109:410-419, 1996

164. Verdecchia, P., Schillaci, G., Guerrieri, M., et all. „Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension”. Circulation 81:528-536, 1990

165. Devereux, R.B., Reichek, N., (1977). Echocardiographic determination of left ventricular hypertrophy in man. Circulation 55:613-618

166. Davies, R.J., Crosby, J., Prothero, A., et all. „Ambulatory blood pressure and left ventricular hypertrophy in subjects with untreated obstructive sleep apnea and snoring, compared with snatched control subjects, and their response to treatment”. Clin Sci 86:417-424, 1994

167. Hedner, J., Ejnell, H., Caidahl, K. „Left ventricular hypertrophy independent of hypertension in patients with obstructive sleep apnea”. J Hypertens 8:941-946, 1990

168. Sahn, D.J., DeMaria, A., Kisslo, J., Weymann, A., (1978). „Recommendations regarding quantitation in Mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements”. Circulation 58:1072-1083.

254

169. Lesage, S., Hening, W.A. „The restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: a review of management”. Semin. Neurol. 2004.Sept.24 (3):249-59

170. Hornyak, M., Trenk Walder, C. „Restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the elderly”, J.Psychosom. Res. 2004. May, 56 (5):543-8

171. Ekbom, K.A., „Restless legs syndrome”. Neurology. 1960, 10: 868-873

172. Garcia – Borreguero, D., Egatz, R., Winkelmann, J., et all. „Epidemiology of restless legs syndrome: the current status”, Sleep Med. Rev. 2006 Jun 10 (3): 153-67

173. Mitler, M.M., Nelson, S., Hajdukovic, R. Narcolepsy. „Diagnosis, treatment and management”. Psychiatr. Clin. North. AM. 1987, 10:593-606.

174. Billiard, M., Bassetti, C, Dauvilliers Y., et all (2006). „EFNS, Guidelines on management of narcolepsy”. Eur J. Neurol 13:1035-1048.

175. Takahashy, Y. „Periodic hypersomnia and sleep drunkenness”. In: Shymazono Y, Hozaky, H., Hishikawa Y. (eds). Pathological aspects of sleep disorders, Psychiatr. Mook. (Jpn.), 1988, 21:233-247

176. Zorick, F., Roehrs, T., Koshorek, G., et all. „Patterns of sleepiness in various disorders of excesive daytime somnolence”. Sleep, 1982, 5:S165-174

177. Koskenvuo, M., Partinen, M., Kaprio, J., „Snoring and disease”. Ann Clin Res 17:247-251, 1985

178. Norton, P.G., Dunn, E.V. „Snoring as a risk factor for disease: an epidemiological survey”. Br Med-J 291:630-632, 1985

179. Koskenvuo, M., Kaprio, J., Partinen, M., Langinvainio, H., Sarna, S., Heikkila, K., „Snoring as a risk factor for hypertension and angina pectoris”. Lancet 1:893-896, 1985

180. Ohayon, M.M., Guilleminault, C., Priest, R.G., Caulet, M., „Snoring and breathing pauses during sleep: telephone interview survey of a United Kingdom population sample”. Br Med J 314:860-863, 1997

255

181. Thorpy, M.J., Chair „Diagnostic Classification Steering Committee.Obstructive Sleep Apnea Syndrome. In: International Classification ofsleep disorders: Diagnostic and Coding Manual”. Rochester, MN: American Sleep Disorders Association; 1990: 52-8.

182. Eckert, D.J., Jordan, A.S., Merchia, P., Malhotra, A. “Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment”. Chest. 2007;131:595– 607.

183. Guilleminault, C., Stoohs, R.A., Clerk, A.A., Cetel, M., Maistros, P., „A cause of excessive daytime sleepiness: the upper airway resistance syndrome”. Chest 104:781-787, 1993

184. Douglas, N.J., „Upper airway resistance syndrome is not a distinct syndrome”. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1412-6

185. Lopes, J.M., Tabachnik, E., Muller, N.L., Levison, H., Bryan, A.C. „Total airway resistance and respiratory muscle activity during sleep”. J Appl Physiol 54:773-777, 1983

186. Cherniack, N. S., and Longobardo, G.S. (1973). „Cheyne-Stokes breathing”. N. Engl. J. Med. 288:952-957

187. Douglas, C.G., and Haldane, J.S. (1990). „The causes of periodic or Cheyne-Stokes breathing”. J.Physiol. (Lond.) 38:401-419

188. Dowell, A.R., Buckley, C.E., III, Cohen, R., Whalen, R.E., and Sieker, H.O. (1971). „Cheyne-Stokes respiration”. Arch. Intern. Med. 127:712-726

189. Gothe, B., Longobardo, G.S., Mantey, P., Goldman, M.D., and Cherniack, N.S., (1981 b). „Effects of increased inspired oxygen and carbon dioxide on periodic breathing during sleep”. Trans. Assoc. Am.Phys. 94:134-143

190. Kryger, M.H., and Hanly, P.J., (1990). „Cheyne-Stokes respiration in cardiac failure. In Sleep and Respiration”. Edited by F.G. Issa, P.M.Suratt, and J.E. Remmers. Progress in Clinical and Biological Research, vol. 345. Wiley-Liss, New York

191. Lange, R. L., and Hecht, H.H. (1962). „The mechanism of Cheyne-Stokes respiration”. J.Clin. Invest. 41:42-52

256

192. Pryor, W.W., (1951). „Cheyne-Stokes respiration in patients with cardiac enlargement and prolongedcirculation time”. Circulation 4:223-238

193. Jung, R., Kuhlo, W., (1965). „Neurophisiological studies of abnormal night sleep and the pickwickian syndrome”. Progr Brain Res 18:140-159

194. Coccagna, G., Mantovani, M., Brignani, F., Parchi, C., Logaresi, E., (1972). „Continuous recording of the pulmonary and systemic arteria pressure during sleep in syndromes of hypersomnia with periodic breathing”. Bull psysiopatholrespir 8:1159-1172

195. Bristow, D., Prys-Robertson, C., Fisher, A., et all „Cardiovascular and respiratory changes during sleep in normal and hypertensive subjects”. Cardiovasc Res 3:476-485, 1969

196. Lavie, P., Ben-Yosef R., Rubin A., (1984). „Prevalence of sleep apnea syndrome among patients with essential hypertension”. Am Heart J 108:373-376

197. Stoohs, R., Guilleminault, C., „Cardiovascular changes associated with the obstructive sleep apnea syndrome”. J Appl Physiol 72:582-589, 1992

198. Shahar, E., Whitney, C.W., Redline, S., Lee, E.T., Newman, A.B., Javier Nieto, F, O'Connor, G.T., BoJand, L.L., Schwartz, E., Samet, J.M., „Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the sleep heart health study”. Am J Respir Crit Care Med 163(1): 19-25, 2001

199. Fletcher, E., Miller, J., Schaaf, J., Fletcher, J., (1985). „Urinary catecholamines before and after tracheostomy in obstructive sleep apnea”. Sleep Res 14:154

200. Clark, R.W., Boudoulas, H., Schaal, S.F., Schmidt H.S., (1980). „Adrenergic hyperactivity and cardiac abnormality in primary disorders of sleep”. Neurology 30:113-119

201. Stene, M., Panagiotis, N., Tuck, M.L., Sowers, J.R., Mayes, D., Berg, G., (1980). „Plasma norepinephrine levels are influenced by sodium

257

intake, glucocorticoid administration, and circadian changes in normal man”. J Clin Endoprinol Metab. 51:1340-1345

202. Peretz, L., Herer, P., Hoffstein, V., „Obstructive sleep apnea syndrome as a risk factor for hypertension: population study”. BMJ 320:479-482, 2000

203. Nowlin, J.B., Trogen, W.G., Collins, W.S., et all (1965). „The association of nocturnal angina pectoris with dreaming”. Ann Intern Med 63:1040-1046

204. Quyyumi, A.A., Mockus, L.J., Wright, C.A., and Fox, K.M., (1984). „Mechanisms of nocturnal angina pectoris: importance of increased myocardial oxygen demand in patients with severe coronary artery disease”. Lanced 1:1207-1209

205. Karacan, I., Williams, R.L., and Thaylor, W., (1969). „Sleep characteristics of patients with angina pectoris”. Psychosomatics 10:280-284

206. Broughton, R., Baron, R., (1978). „Sleep pattern in the intensive care unit and on the ward after acute myocardial infarction”. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 45:348-360

207. Zapfe, H., and Hatano,I., (1967). „Weränderungen im EKG gesunder Erwachsener während des Tagesablaufes”. Z. Kreislaufforschung 56:411-423

208. Lown, B., Tykocinski, M., Garfein, A., and Brooks, P. (1973). „Sleep and ventriocular premature beats”. Circulation 48:691-701

209. Lown, B., Temte, J.V., and Reich, P. (1976). „Basis for recurring ventricular fibrillation in the absence of coronary heart disease and its management”. N. Engl. J.Med. 294: 623-629

210. Smith, R., Johnson, L., Rothfeld, D., and Zir, L. (1972). „Sleep and cardiac arrhythmias”. Arch.Intern. Med. 130:751-753

211. Rosenberg, M.J., Uretz, E., and Denes, P. (1983). „Sleep and ventricular arrhythmias”. Am. Heart. J. 106:703-709

212. Mueller, J. (1840). „Handbuch der Physiologie des Menschen”. Verlag von J. Hölscher, Koblenz.

258

213. Guilleminault, C., Conolly, S.J., and Winkle, R.A. (1983). „Cardiac arrhythmia and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome”. Am. J. Cardiol. 52:490-494

214. Miller, W.P., „Cardiac arrythmias and conduction disturbances in the sleep apnea syndrome: prevalence and significance”. Am J Med 73:317-321, 1982

215. Guilleminault, C., Connolly, S.G., Winkle, R.A., „Cardiac arrhythmias and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome”. Am J Cardiol 52:490-494, 1983

216. Vatner, S.F., Franklin, D., Higgins, B., Patrick, T., White, S., vanCitters R.L. (1971). „Coronary hemodynamics in unrestrained conscious baboons”. Am. J. Physiol. 221:1396-1401

217. Young, T., Peppard, P., Palta, M., et all „Population-based study of sleeping disordered breathing as a risk factor for hypertension”. Arch Int. Med 157:1746-1752, 1997

218. Hla, K.M., Young, T.B., Bidwell, T. et all „Sleep apnea and hypertension: a population-based study”. Ann Intern Med 120:382-388, 1994

219. Kirby, D.A., Verrier, R.L. (1989). „Differential effects of sleep stage on coronary hemodynamic punction”. Am. J. Physiol. 256:H1378-H1383

220. Miller, J.C., and Horvath, S.M. (1976). „Cardiac output during human sleep”. Aviat. Space. Environ. Med. 47:1046-1051

221. Khatri, I.M., and Freis, E.D. (1967). „Hemodynamic changes during sleep”. J. Appl. Physiol. 22:867-873

222. Hedner, J., Ejnell, H., Sellgren, J., Hedner, T., and Wallin, G. (1988). „Is high and fluctuating muscle nerve sympathetic activity in the sleep apnea syndrome of pathogenetic importance for the development of hypertension”. J. Hypertense. (Suppl.) 6:S529-S531

223. Tolle, F.A., Judy, W.V., Pao-Lo, Y., and Markand, O.N. (1983). „Reduced stroke volume related to pleural pressure in obstructive sleep apnea”. J. Appl. Physiol. 55:1718-1724

259

224. Van den Aardweg, J.C., Karemaker, J.M., „Repetitive apneas induce periodic hypertension in normal subjects through hypoxia”. J Appl Physiol 72:821-827, 1992

225. Leuenberger, U., Jacob, E., Sweer, L., et all „Surges of muscle sympathetic nerve activity during obstructive apnea are linked to hypoxemia”. J Appl Physiol 79:581-588, 1995

226. Somers, V.K., Dyken, M.E., Mark, A.L. et all „Sympathetic nerve activity during sleep in normal subjects”. N Engl J Med 328:303-307, 1993

227. Kaneko, Y., Floras, J.S., Usui, K., Plante, J., Tkacova, R., Kubo, T., et all "Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea”. N Engl J Med 2003; 348: 1233 – 1241

228. Sin, D.D., Fitzgerald, F., Parker, J.D., Newton, G., Floras, J.S., Bradley, T.D. „Risk factors for central and obstructive sleep apnea in 450 men and women with congestive heart failure”. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1101 – 1106

229. Nieto, F.J., Young, T.B., Lind, B.K., Shahar, E., Samet, J.M., Redline, S., D'Agostmo, R.D., Newman, A.B., Lebowitz, M.D., Pickering, T.G. „Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study”. JAMA 283(14): 1829-1836, 2000

230. Reihman, D.H., Farber, M. O., Weinberger, M.H., Henry, D.P., Fineberg, N.S., Dowdeswell, I.R.G., Burt, R.W., and Manfred, F. (1985). „Effect of hypoxemia on sodium and water exretion in chronic obstructive lung disease”. Am. J. Med. 78:87-94

231. Narkiewicz, K., Somers, V.K., „Cardiovascular variability characteristics in obstructive sleep apnea”. Auton Neurosci 90(1/2):89-94, 2001

232. Zwillich, C., Devlin, T., White, D., Douglas, N., Weil, J., Martin, R. (1982). „Bradycardia during sleep apnea: characteristics and mechanism”. J. Clin. Invest. 69:1286-1292

260

233. Guilleminault, C., Connolli, S., Winkle, R., Melvin, K., Tilkian, A. (1984). „Cyclical variation of the heart rate in sleep apnea syndrome”. Lanced. 1:126-131

234. Tilkian, A.G., Motta, J., Guilleminault, C. (1978). „Cardiac arrhythmias in sleep apnea”. In: Guilleminault, C., Dement, W.C. (eds). Sleep apnea syndromes. Liss, New York, pp 197-210.

235. Miller, W.P. (1982). „Cardiac arrhythmias and conduction disturbances in the sleep apnea syndrome. Prevalence and significance”. Am. J. Med. 73:317-321

236. Gami, A.S., Howard, D.E., Olson, E.J., Somers, V.K. „Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea”. N Engl J Med 2005; 352: 1206 – 1214.

237. Karacan, I., Williams, R.L., and Taylor, W.J. (1969). „Sleep characteristics of patients with angina pectoris”. Psychosomatics 10:280-284

238. Murao, S., Harumi, K., Katayama, S., Mashima, S., Shimomura, K., Murayama, M., Matsuo, H., Yamamoto, H., Kato, R., and Chen, C.M. (1972). „All-night polygraphic studies of nocturnal angina pectoris”. Jpn. Heart. J. 13:295-306

239. Köhler, U., Dübler, T., Junkermann, H., Lübbers, C., Ploch, T., Peter, J., Pomykaj, T., and van Wichert, P. (1991). „Nocturnal myocardial ischemia and cardiac arrhythmia in patients with sleep apnea with and without coronary disease”. Klin. Wochenschr. 69:474-482.

240. Scharf, S.M., Graver, L.M., Balaban, K., and Knaupp, W. (1991). „Periodic obstructive apneas cause myocardial ischemia in the presence of coronary stenosis”. Am. Rev. Respir. Dis. 143:A609 (Abstract)

241. Parish, J.M., and Sheppard, J.W.Jr. (1990). „Cardiovascular effects of sleep disorders”. Chest. 97:1220-1226

242. Bradley, T.D., and Phillipson, E.A. (1985). „Pathogenesis and pathophysiology of the obstructive sleep apnea syndrome”. Med. Clin. North. Am. 69:1169-1185

261

243. Hung, J., Whitford, E.G., Parsons, R.W., and Hillman, D.R. (1990). „Association of sleep apnea with myocardial infarction in man”. Lanced 336:261-264

244. Franklin, K.A., Nilsson, J.B., Sahlin, C., Naslund, U. „Sleep apnea and nocturnal angina”. Lancet 29(345): 085-1087, 1995

245. Peker, Y., Kraiczi, H., Hedner, J., Loth, S., Johansson, A., Bende, M. „An independent association between obstructive sleep apnea and coronary artery disease”. Eur Respir J 14(1): 179-184, 1999

246. Wang, H., Parker, J.D., Newton, G.E., Floras, J.S., Mak, S., Chiu, K.L., et all. „Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure”. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1625 – 1631

247. Stegmari, S.S., Burroughs, J.M., Henthorn, R.W. „Asymptomatic bradyarrhythmias as a marker for sleep apnea: appropriate recognition and treatment may reduce the need for pacemaker therapy”. Pacing Clin Electrophysiol 19(6):899-904, 1996

248. Appels, A., deVos, Y., van Diest, R., Hoppner, P., Mulder, P., and deGroen, J. (1987). „Are sleep complaints predictive of future myocardial infarction?” Act. Nerv. Super. (Praha) 299:147-151

249. Hung, J., Whitford, E.G., Parsons, R.W., and Hillman, D.R. (1990). „Association of sleep apnea with myocardial infarction in man”. Lanced. 336:261-264

250. Rössner, S., Lagerstrand, L., Persson, H.E., Sachs, C. „The sleep apnea syndrome in obesity: risk of sudden death”. J Intern Med. 1991 Aug;230(2):135-41

251. Sampson, M.G., WuCP., Gujavarty, K.S., Hahn, P.M. (1984). „Weight loss in obstructive sleep apnea”. Sleep Res 13:162 (abstract)

252. Browman, C.P., Sampson, M.G., Yolles, S.F., Gujavarty, K.S., Weiler, S.J., Walsleben, J.A., Hahn, P.M., Mitlerr, M.M. (1984). „Obstructive sleep apnea and body weight”. Chest 85:435-463

253. Mitler, M.M., Weiler, S., Walsleben, J., Reitman, M.D., Hahn, P.M. (1981). „Obstructive sleep apnea: improvement with weight loss”. Sleep Res 10:215

262

254. Brownell, L.G., West, P., Sweetman, P., Acres, J.C., Kryger, M.H. (1982). „Protriptyline in obstructive sleep apnea. A double-blind trial”. N. Engl J Med 307:1037-1042

255. Conway, W.A., Zorick, F., Piccione, P., Roth, T. (1982). „Protriptyline in the treatment of sleep apnea”. Thorax 37:49-53

256. Smith, P.L., Haponik, E.F., Allen, R.P., Bleecker, E.R. (1983). „The effects of protriptyline in sleep disordered breathing”. Am Rev Respir Dis 127:8-13

257. Lombard, R.M., Zwillich, C.W. (1985). „Medical therapyof obstructive sleep apnea”. Med Clin North Am 69:1317-1355

258. Orr, W.C., Imes, N.K., Martin, R.J. (1979). „Progesterone therapy in obese patients with sleep apnea”. Arch Int Med 139:109-111

259. Skatrud, J.B., Dempsey, J.A., Kaiser, D.G., (1978) „Ventilatory response to medroxyprogesterone acetate in normal subjects: time course and mechanism”. J Appl Physiol 44:939-944

260. Lombard, R.M., Zwillich, C.W., (1985). „Medical therapyof obstructive sleep apnea”. Med Clin North Am 69:1317-1355

261. Espinoza, H., Antic, R., Thorton, A.T., McEvoy, R.D., „Tire effects of aminophylline on sleep and sleep-disordered breathing in patients with obstructive sleep apnea syndrome”. Am Rev Resp Dis 136:80-84, 1987

262. Jahaveri, S., Parker, Ti., Wexler, L., Liming, J.D., Lindower, P., Roselle, G.A. „Effects of theophylline on sleep-disordered breathing in heart failure”. N. Engl J Med 335:562-567, 1996

263. Motta, J., Guilleminault, C. (1978). „Effects of oxygen administration in sleep induced apneas”. In: Guilleminault C, Dement Wc (eds) Sleep apnea syndromes. Liss, New York, pp 137-144

264. Smith, P.L., Haponik, E.F., Bleecker, E.R. (1984). „The effects of oxygen in patients with sleep apnea”. Am Rev Respir Dis 130:958-963

265. O’Hearn, D.J., Schneider, H., Le Blanc, K., et all „Effect of unilateral hypoglossal stimulation on upper airway function”. Am J resp Crit care Med 157: A284, 1998

263

266. Schwartz, A.R., Thut, D.C., Russ, B., et all „Effect of electrical stimulation of the hypoglossal nerve on airflow mechanics in the isolated upper airway”. Am Rev Resp Dis 147:1144-1150, 1993

267. Metes, A., Cole, P., Hoffstein, V., „Nasal airway dilation and obstructed breathing in sleep”. Laryngoscope 102:1053-1055, 1992

268. Chaudhry, M.R., Askinazy, F., „Improved mechanical therapeutic nasal dilator to treat nasal airway obstruction”. Otolaryngol Head Neck Surg 102:298-300, 1998

269. American Sleep Disorders Association: Practice parameters for the treatment of snoring and obstructive sleep apnea with oral appliances. Sleep 18:511-513, 1995

270. Lowe, A.A., „Oral appliances for sleep breathing disorders”. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (eds) Principles and Practice of Sleep Medicine, 3rd Edn, ch 78, pp 929-939. Philadelphia, PA: Saunders Co 2000

271. Schmidt-Nowara, W., Lowe, A., Wiegand, L., Cartwright, R., Perez-Guerra, F., Menn, S., „Oral appliances for the treatment of snoring and obstructive sleep apnea: a review”. Sleep 18:501-510, 1995

272. Ferguson, K.A, Ono, T., Lowe, A.A., Al-Majed, S., Love, L.L, Fleetham, J.A., „A short term controlled trial of an. adjustable oral appliance for the treatment of mild to moderate obstructive sleep apnea”. Thorax 52:362-368, 1997

273. American Thoracic Society Official Statement: Indications and standards for use of nasal continuous positive airway pressure (CPAP) in sleep apnea syndrome. Am J Resp Crit Care Med 150:1738-1745, 1994

274. Brachi, A., Iotti, G., „Continuous positive airway pressure (CPAP)”. In Gattinoni L, Braschi A (eds). La Ventilazione Artificiale, pp 57-76. Milano: Masson Italia 1998

275. Konerman, M., Sanner, B.M., Vyleta, M., LascSiewski, F., „Comparison of conventional and auto-adjust NCPAP in the long-term therapy of patients with obstructive sleep apnea”. Medical Department, Ruhr-Universitat Bochum, Manenhospical Heme, Germany

264

276. Ficker, J.H., Fischer, C., Wiest, G., Lehnert, G., Mabn, E.G. „Comparison of the Intelligent,CPAP System Horizon* autoadjust with a standard CPAP therapy for obstructive sleep apnea syndrome (OSAS)”. Department of Pneumoiogy, Clinic for Internal Medicine I, and Clinic of Fnedrich-Aiexander University. Erlangen-Nurnberg, Germany

277. Reeves-Hoche, M.K., Meek, R., ZwiHich, C.W. „Nasal CPAP: an objective evaluation of patient compliance”. Am J Resp Crit Care Med 149:149-154, 1994

278. Colombo, E., Grandini, M., Mantini, G. „The Surgical Thecniques” In: E. Colombo (Ed.) The tracheotomie, pp 45-56, Galatina (LE), Italy: Torgraf Publications 2001

279. Guilleminault, C., Simmons, F.B., Motta, J., Kummiskey, J., Rosekind, M., Schroeder, J.S., Dement, W.C. „Obstructive Sleep apnea syndrome and tracheostomy: long-term follow –up experience”. Arth intern med 141:985-988, 1981

280. Carenfelt, C., „Laser uvulopalatopharyngoplasty in treatment of habitual snoring”. Ann Otoi Rhinol Laryngol 100:451-454, 1991

281. Coleman, J.A., „Laser-assisted uvuiopalatoplasty: long-term results with a treatment for snoring”. Ear Nose Throat J 77:22-34, 1998

282. Krespi, Y.P., Keidar, A., Khosh, M.M., Pearlman, S.J., Zammit, G. „The efficacy of laser-assisted uvuiopalatoplasty in the management of obstructive sleep apnea syndrome and upper airway resistance syndrome”. Operative Techn Otolaryngol-Head Neck Surg 5:235-243, 1994

283. Lauretano, A.M., Khosla, R.K., Richardson, G., Matheson, J., Weiss, J.W., Graham, C., Fried, M.P., „Efficacy of laser-assisted uvulopalatoplasty”. Lasers Surg Med 21:109-116, 1997

284. Logan, A.G., Tkacova, R., Perlikowski, S.M., et all. „Refractory hypertension and sleep apnea: effect of CPAP on blood pressure and baroflex”. Eur Respir J. 2003, 21:241-247

265

285. Narkiewicz, K., Kato, M., Philips, B.G., et all. „Nocturnal continuous positive airway pressure decreases daytime sympathetic traffic in obstructive sleep apnea”. Circulation. 1999. 100:2332-2335

286. Hla, K.M., Skatrud, J.B., Finn, L., Palta, M., Young, T. „The effect of correction of sleep –disordered breath-ing on BP in untreated hypertension”. Chest. 2002, 122:1125-1132

287. Pepperell, J.C., Ramdassingh-Dow, S, Crosthwaite, N., et all. „Ambulatory blood pressure after therapeutic and subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnea: a randomised parallel trial”. Lancet. 2002. 359:204-210

288. Becker, H.F., Jerrentrup, A., Ploch, T., et all. „Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sllep apnea”. Circulation. 2003, 107: 68-73

289. Takasaki, Y., Orr, D., Popkin, J., Rutherford, R., Liu, P., and Bradley, T.D. (1989). „Effect of nasal continuous positive airway pressure on sleep apnea in congestive heart failure”. Am. Rev. Respir. Dis. 140: 1578-1584

290. Tilkian, A.G., Guilleminault, C., Schroeder, J.S., Lehrman, K.L., Simmons, F.B., and Dement, W.C. (1977). „Sleep induced apnea syndrome: Prevalence of cardiac arrhythmias and their reversal after tracheostomy”. Am J. Med. 63:348-358

291. Peled, N., Abinader, E.G., Pillar, G., Sharif, D., Lavie, P. „Nocturnal ischemic events in patients with obstructive sleep apnea syndrome and ischemic heart disease: effects of continuous positive air pressure treatment”. J. Am Coll Cardiol. 1999. 34: 1744-1749

292. Altman, D. „Practical statistics for medical research”. London: Chapman and Hall. 1991. 258 - 259.

266