Post on 31-Dec-2015
TROMBOCITELE
-plachete sanguine
-celule sanguine cu rol în hemostază
TROMBOCITELE
-formare în măduva hematogenă - trombocitopoieză:
• celula stem• megacarioblast• promegacariocit• megacariocit
Trombopoietina, IL1, IL6, IL11, IL3 stimulează proliferarea şi stadiile de dezvoltare din măduva hematogenă.
TROMBOCITELE
Megacariocitul - celulă gigantă (150 m) cu granulaţii-expulzarea granulaţiilor-restul distrus prin fagocitoză-1000-3000 trombocite
TROMBOCITELE
Număr - 150000-300000/mmc
Trombocitopenie insuficientă medulară – chimioterapie, iradierepurpura trombocitopenica idiopaticaciroza hepatică
Trombocitoză
Durata de viaţă 9-11 zile
Distrugere: 15% se distrug în hemostază - distrugere întâmplătoare
trombocitele bătrâne se distrug în splină
TROMBOCITELE
Structură-celule anucleate-diametru de 2-4
-formă discoidală /ovalară
TROMBOCITELE
Membrana•strat bilipidic
•pe faţa internă - enzime (fosfolipaze, fosfodiesteraza, ciclooxigenaza)
•pe faţa externă - funcţionează ca receptori membranari: •GP Ia / IIa si GP VI - receptor pentru colagen,•GP Ib IX – receptor pentru factorul vW •GP IIb/IIIa fixare pe fibrinogen, •GP V- receptor pentru trombină
TROMBOCITELE
Membrana
•pe faţa exterioară - glicocalix. În jurul acestuia, imprecis delimitat, un strat numit “atmosfera periplachetară”, format din factori plasmatici ai coagulării adsorbiţi pe suprafaţa trombocitelor
TROMBOCITELE
Membrana (continuare)Sistemul canalicular deschis - invaginări tubulare care
permit pătrunderea în trombocit a unor constituenţi plasmatici
permit excreţia unor factori stocaţi în granule
Sistemul tubular dens – provenit din RE al trombocitului, sediul sintezei tromboxanului şi sechestrării de Ca
TROMBOCITELE
Citoplasma•sistemul contractil (actina, miozina, trombostenina) - prin contracţia sa sunt permise modificările de formă în timpul activării trombocitului (devin sferice, îşi micşorează volumul, emit pseudopode, etc)•granulaţii care conţin substanţe importante pentru funcţia trombocitară:
-trombospondina - rol în coeziunea intertrombocitară-PGDF (factor de creştere derivat din trombocite) - proliferarea musculaturii netede şi a fibroblastelor - rol în repararea leziunilor vasculare-ADP (iniţiază activitatea plachetară), ATP, serotonină (vasoconstrictor)
TROMBOCITELE
ATPADPCalciuMagnesiuSerotoninăEpinefrină
Proteine cu rol în hemostazăProteine cu rol în hemostază
FibrinogenFibrinogenvWF (factor von Willebrand)vWF (factor von Willebrand)PlasminogenPlasminogenInhibitor al activării Inhibitor al activării
plasminogenului = plasminogenului = Plasminogen activator Plasminogen activator inhibitor (PAI-1)inhibitor (PAI-1)
Granule alfa
Proteine “nehemostatice”
Factor plachetar 4Factor de creştere derivat din trombocite= Platelet derived growth factor (PDGF)Fibronectina
Granule dense
Citoplasma
Factorii trombocitari ai hemostazei
Factori plachetari:
FP1: corespunde proaccelerinei din plasma
FP2: acceleratorul plachetar al trombinei, stimulează acţiunea trombinei asupra fibrinogenului
FP3: fosfatidilserina si fosfatidilinozitolul din membrana Trb
FP4: proteină inhibitoare a heparinei, stimulează acţiunea trombinei asupra fibrinogenului
TROMBOCITELE
Metabolism
•Activarea plachetelor – proces dependent de energie – bazat pe funcţia mitocondriilor
•Energia generată prin glicoliză
•ATP generat e folosit pentru activitatea pompelor ionice şi funcţia trombocitară
Evenimentul primar este descărcarea Evenimentul primar este descărcarea calciucalciului lui dindin sistemul tubular dens – care sistemul tubular dens – care
iniţiază contracţia şi activarea plachetară.iniţiază contracţia şi activarea plachetară.
•Metabolismul fosfolipidelor membranare - important în reglarea funcţiei trombocitare
Acid arahidonic
Prostaciclinavasodilatator, antiagregant
Tromboxanvasoconstrictor, proagregant
CiclooxigenazaCiclooxigenaza
PGG2
PROSTAGLANDINE
PGH2
ENDOPEROXIZI
prostaciclinsintaza
tromboxansintaza
Fosfolipide membranare
Fosfolipaza A2, calciuFosfolipaza A2, calciu
ASPIRINAinhibă
FOSFATIDIL INOZITOL DIFOSFAT
INOZITOL TRIFOSFAT DIACIL GLICEROL (DAG)
Activează protein kinaza C
Fosfolipaza CFosfolipaza C
sub acţiunea căreia se sub acţiunea căreia se fosforileazăfosforilează o o serie de pserie de proteine din trombocit având ca urmare secreţia granulelor trombocitare
Trombocitele se ataşează la Trombocitele se ataşează la fibrele de colagen din fibrele de colagen din subendoteliu subendoteliu
Sunt mobilizate în număr mare la Sunt mobilizate în număr mare la locul leziuniilocul leziunii
Ataşarea la colagen e realizată în Ataşarea la colagen e realizată în prezenţa factorului von Willebrand prezenţa factorului von Willebrand şi al GP Ib IX. Ataşarea iniţiază o şi al GP Ib IX. Ataşarea iniţiază o modificare conformaţională – de modificare conformaţională – de la disc la celulă cu prelungirila disc la celulă cu prelungiri
Activarea plachetelor are ca Activarea plachetelor are ca urmare secreţia substanţelor din urmare secreţia substanţelor din granulaţii şi activarea GP IIb/IIIa granulaţii şi activarea GP IIb/IIIa (receptori pentru fibrinogen)(receptori pentru fibrinogen)
Adeziunea plachetarăAdeziunea plachetară
Agregarea plachetarăAgregarea plachetară
Modificări chimice determină agregarea plachetelor Modificări chimice determină agregarea plachetelor Si alte plachete care ajung la locul leziunii sunt activate de Si alte plachete care ajung la locul leziunii sunt activate de
agonişti agonişti Expunerea receptorilor GPExpunerea receptorilor GPIIb/IIIa IIb/IIIa ajută la legarea ajută la legarea
fibrinogenfibrinogenuluiului CalciuCalciul trebuie să fie l trebuie să fie preprezzentent Activarea membranei plachetare generează TxA2Activarea membranei plachetare generează TxA2 TxA2 activează descărcarea substanţelor din granulaţii – TxA2 activează descărcarea substanţelor din granulaţii –
vasoconstricţievasoconstricţie Activarea Trb necesită ADPActivarea Trb necesită ADP
TROMBOCITELE
Funcţii
•Hemostaza
•Generare ateroscleroză
•Apărare (fixează bacterii, virusuri -- neutralizare)
•Transportor (fixează în granule substanţe pe care le eliberează în alte teritorii)
HEMOSTAZA
1.timpul vascular= hemostaza primară2.timpul trombocitar
3.timpul plasmatic = hemostaza secundară = coagularea
HEMOSTAZA
timpul vascular
HEMOSTAZA
ROLUL ENDOTELIULUI VASCULAR ÎN HEMOSTAZĂ-rol activ: barieră şi activitate secretorie-rol dublu: endoteliul intact previne aderarea trombocitelor şi
declanşarea mecanismelor hemostazeiendoteliul lezat contribuie la activarea trombocitarăşi activarea hemostazei
EFECTUL ANTITROMBOTIC-endoteliul - barieră de separare între singe şi ţesutul subendotelial-sinteza PG I2 (prostaciclinei) - vasodilatator, antiagregant-sinteza NO - vasodilatator, antiagregant (EDRF – factor relaxant derivat din endoteliu)-sinteza de trombomodulină - împiedică ataşarea trombului la endoteliu-antitrombina III – inhibitor al trombinei
EFECTUL PROTROMBOTIC-colagenul - capabil să declanşeze activarea trombocitelor-sinteza de endoteline – vasoconstrictor-factorul tisular (F III) – sustine generarea trombinei si formarea fibrinei
HEMOSTAZA
timpul trombocitar
Timpul trombocitar
– Activarea trombocitelor prin diverşi stimulatori: trombina
– Adeziunea trombocitelor la subendoteliu prin interacţiunea între GP Ib şi factorul von Willebrand (VWF)
– Eliberare de produşi din granulele plachetare - activarea a noi trombocite la locul leziunii
– Agregarea trombocitelor prin interacţiunea dintre GPIIb/IIIa şi fibrinogen cu formarea trombului plachetar
-Stimulează hemostaza secundară
Activarea plachetară
Implică o creştere a Ca2+ citoplasmatic
Stimularea se realizează sub acţiunea:
•colagenului - de pe suprafaţa subendotelială•trombinei – din cascada coagulării
… şi a:
•ADP/ATP – din plachete şi celule lezate•PGH2/TXA2 – din trombocite•5-HT – din trombocite•adrenaline/NA - hormoni circulanţi
Timpul trombocitar
După activarea plachetară ...
•Aderare la peretele vascular
•Modificare formă - de la disc -- sferă
•Expune receptorii pentru fibrinogen pe suprafaţă
•Expune factorul plachetar 3 pe suprafaţă
•Sintetizează mediatori lipidici: TXA2, PGD2, PAF
•Sintetizează oxid nitric (NO)
•Eliberează conţinutul din granulele dense (ADP, ATP) - sub acţiunea ADP se activează noi trombocite
•Eliberează conţinutul din granulele alfa (proteine, fibrinogen, vWF, PDGF= factor de creştere derivat din trombocite)
Activarea - începe în cîteva secunde, se termină în cîteva minute
Factorul von Willebrand
Proteină prezentă în plasmă şi pe suprafaţa trombocitelor (se leagă pe GP Ib).
Sintetizat de celulele endoteliale
În plasmă circulă complexat în raport 1:1 cu factorul VIII
Serveste la ataşarea trombocitelor la endoteliu (suport al interacţiunii trombocit - colagen)
TROMBINAPROTROMBINA
FIBRINĂFIBRINOGEN
TROMBINA
COMPLEXUL ACTIVATOR AL PROTROMBINEI1
2
3
COMPLEXUL ACTIVATOR AL PROTROMBINEI
COAGULAREA
PROTEINELE PLASMATICE ALE COAGULARII
-COAGULAREA – complex de reacţii enzimatice – in cascadă-factorii coagulării
– proteine care circulă în plasmă ca şi proenzime inactive care sunt activate prin clivare proteolitică a legăturilor peptidice de către factorii coagulării anterior activaţi
-proteine care funcţionează ca şi coenzime pentru reacţiile enzimatice pivot ale procesului de coagulare (modulează acţiunea factorilor de coagulare)
COAGULAREA
FACTORII PLASMATICI AI COAGULARI
I fibrinogenul
II protrombina
III tromboplastina tisulară
IV Ca2+
V proaccelerina
VII proconvertina
VIII antihemofilic A
IX antihemofilic B
X Stuart-Prower
XI antihemofilic C
XII (f de contact) Hageman
XIII stabilizatorul fibrinei
Factorul von Willebrand, prekalicreină, kininogen
PROTEINELE COAGULARII VITAMINA K DEPENDENTE
-FII – protrombina-FVII – convertina-FIX - Christmas-FX – Stuart – Prower-cofactorii proteine S si proteina C
-inactivate în absenţa vitaminei K (in prezenţa antivitaminelor K) deoarece nu se mai activează în hepatocit gama glutamil carboxilaza necesară modificării factorilor de mai sus
-dicumarina şi derivaţii săi = antivitamine K
COAGULAREA
PROTEINELE COFACTORI AI COAGULĂRII
-FV – proaccelerina – produsă de macrofage, component al complexului activator al protrombinei-FVIII – globulina antihemofilică – alfa globulină formată în _F-proteina C – beta globulină formată în hepatocit în prezenţa vitaminei K. E activată de trombină, în prezenţa beta-trombomodulinei. Sub formă activă, în prezenţa unui cofactor (proteina S), proteina C inactivează factorii V si VIII-proteina S – formată în hepatocite în prezenţa vitaminei K, se consumă în coagulare, amplifică activitatea proteolitică a proteinei C asupra cofactorilor FV si FVIII-beta- trombomodulina – beta globulină formată în celulele endoteliale – activează plachetele, cofactorii FV si VIII
COAGULAREA
COMPLEXUL ACTIVATOR AL PROTROMBINEI
Complex compus din:Fosfolipide plachetareFosfatidilinozitolFosfatidilserinaCalciu, factor Va şi Xa
COAGULAREA
PROTROMBINA
-alfa 2 globulină formată în ficat şi utilizată pentru formarea cheagului sanguin
-proteină instabilă care se “desface” in compuşi mai mici (trombina)
-vitamina K - necesară pentru formarea protrombinei
-afectarea hepatică sau lipsa vitaminei K -- scăderea nivelului protrombinei -- tendinţă la sîngerare
COAGULAREA
FIBRINOGENUL
-proteină plasmatică cu GM 340000 alcătuită din 3 perechi lanţuri polipeptidice legate prin legături disulfhidril
-trombina acţionează asupra fibrinogenului formând o moleculă de monomer de fibrină care poate polimeriza cu alţi monomeri de fibrină
-- formare de fibre lungi de fibrină din care rezulta “reţeaua” cheagului
COAGULAREA
Poate fi iniţiată pe calePoate fi iniţiată pe cale INTRINSECĂ INTRINSECĂ sau sau EXTRINSECĂEXTRINSECĂ Iniţiată de leziunea tisularăIniţiată de leziunea tisulară Sub acţiunea unor factori plasmatici ai Sub acţiunea unor factori plasmatici ai
coagulăriicoagulării Fiecare “cale” constă într-o “cascadă” de Fiecare “cale” constă într-o “cascadă” de
reacţii enzimatice care conduce spre reacţii enzimatice care conduce spre factorul Xfactorul X
Odată ce factorul X a fost activat, Odată ce factorul X a fost activat, împreună cu Ca, factorul plachetarîmpreună cu Ca, factorul plachetar33, , and factorul V formează and factorul V formează activatorul activatorul protrombineiprotrombinei
COAGULAREA
CoagulareaCoagularea
MECANISM INTRINSEC-declanşat prin expunerea plasmei la suprafeţele străine încărcate negativ
MECANISM EXTRINSEC-declanşat de tromboplastina tisulară (F III) provenită din ţesuturile distruse
MECANISM INTRINSECMECANISM INTRINSEC
suprafeţe străine (colagen)
XIIXII
MECANISM EXTRINSECMECANISM EXTRINSEC
XIIaXIIa
XIXI XIaXIa
IXIX IXaIXa
VIIIVIII
IV (Ca2+)IV (Ca2+)
COMPLEX ACTIVATOR INTRINSEC AL F XCOMPLEX ACTIVATOR INTRINSEC AL F X
VIIaVIIa VIIVII
IV (Ca2*)IV (Ca2*)
IIIIII
leziune tisulară
COMPLEX ACTIVATOR EXTRINSEC AL F XCOMPLEX ACTIVATOR EXTRINSEC AL F X
XX
Xa, fosfolipide, IV (Ca2+) V
COMPLEXUL ACTIVATOR AL PROTROMBINEI(protrombinaza)
protrombina trombinatrombina
fibrinogen fibrina
fibrina solubilă
fibrina insolubilăXIIIaXIIIa XIIIXIII
IV (Ca2+)IV (Ca2+)
fosfolipidefosfolipide
RETRACŢIA CHEAGULUI
-sinereza - eliminare apă
-retracţia propriu-zisă - rol important îl au trombocitele - se fixează în ochiurile reţelei şi le strîng ataşându-le unele de altele prin intermediul trombosteninei
-reducerea volumului cheagului la 1/6 din cel iniţial
REPARAREA LEZIUNILOR
Platelet-derived growth factor (PDGF) stimulează refacerea peretelui vascular
Fibroblastele formează un “plasture” de ţesut conjunctiv
Stimulate de vascular endothelial growth factor (VEGF), celulele endoteliale se multiplică şi se reface ţesutul endotelial