Post on 01-Jul-2015
GLIOAMELE DE GRAD ÎNALTProf. Dr. M. GORGAN
Curs EMC București
2-3 iulie 2010
www.neurochirurgie4.ro
INTRODUCERE
Cele mai frecvente tumori ale
sistemului nervos central (SNC)
Cca 1,3% din toate cancerele
diagnosticate în SUA și cca 2% din
decese
Pot apare la orice vârstă, iar vârsta
medie este de 62 ani
Sexul masculin este mai afectat decât
cel feminin
www.neurochirurgie4.ro
CLASIFICARE
Astrocitomul anaplazic (AA)
Glioblastomul multiform (GBM)
Glioblastomul cu celule gigante
Gliosarcomul
Gliomatosis cerebri
Oligodendrogliomul anaplazic (ODA)
Oligoastrocitomul anaplazic (OAA)
Ependimomul anaplazic (EA)
www.neurochirurgie4.ro
Pathology and Genetics of Tumours of the
Nervous System, World Health Organization Classification
of Tumours, IARCPress, Lyon, 2000
GLIOBLASTOMUL MULTIFORM
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALE
Cea mai frecventă tumoră cerebrală (10 – 15% din toate tumorile cerebrale şi 50 – 60% din tumorile gliale)
Apare la orice vârstă, dar incidenţa maximă este între 65 – 74 ani
M:F=1,5:1
Incidenţă crescută în America de Nord şi Europa
Localizarea este predominant în emisferele cerebrale, în substanţa albă
GBM infratentorial este rar întâlnit şi apare de obicei prin diseminarea subarahnoidiană a unui GBM supratentorial
GBM primar: GBM de novo
GBM secundar: prin malignizarea unui astrocitom
WHO grad IVwww.neurochirurgie4.ro
FACTORI DE RISC
Sindromul Li-Fraumeni
Neurofibromatoza
Astm
Boli autoimune
Expunerea la pesticide, cauciuc
sintetic, formaldehide
Radiaţii ionizante
www.neurochirurgie4.ro
HISTOPATOLOGIE
Macroscopic:
◦ Tumoră slab delimitată, cenuşie
◦ Necroza centrală poate ocupa >80% din tumoră
◦ Chiste tumorale conţin lichid tulbure ce reprezintă lichefierea ţesutului necrotic tumoral
◦ Hemoragie intratumorală
Microscopic:
◦ Polimorfism celular
◦ Atipii nucleare
◦ Activitate mitotică crescută
◦ Tromoboză vasculară
◦ Proliferare microvasculară
◦ necroză
www.neurochirurgie4.ro
ASPECTE MACROSCOPICE DE GBM
www.neurochirurgie4.ro
GBM de emisfer cerebral stâng cu
necroză extensivăGBM de trunchi
www.neurochirurgie4.ro
ASPECTE MACROSCOPICE DE GBM
GBM fronto-temporal stâng cu
invazia fornixului
GBM fronto-temporal drept cu
efect de masă şi herniere
subfalcină
SIMPTOMATOLOGIE
Istoricul bolii este de obicei scurt (<3 luni în >50% din cazuri)Semne de HIC:◦ Cefalee
◦ Vărsături
◦ Tulburări vizuale
◦ Edem papilar
◦ Pareze de nervi cranieni
Alterarea stării de conştienţăEpilepsieDeficite motorii
www.neurochirurgie4.ro
NEUROINVESTIGAŢII
Gradarea glioamelor pe CT şi RMN este
imprecisă (nu se aplică pacienţilor
pediatrici)
Natura malignă a tumorii este reflectată
de metabolismul tumorii evidenţiat de
spectroscopia RMN, care arată diferenţa
dintre “low grade” şi “high grade” glioma
www.neurochirurgie4.ro
ASPECT IMAGISTIC
www.neurochirurgie4.ro
Tumoră infiltrativă cu structură marcat heterogenăhT1 şi HT2 neomogenZone de necroză neregulat conturate cu hT1 şi HT2 marcatArii de hemoragie şi de proliferarevasculară (hT1, hT2)Edem vasogenic perifocal extinsÎn T1 zonele ce prind substanţă de contrast corespund ariilor cu celularitate şi vascularizaţie crescută
CT CEREBRAL
www.neurochirurgie4.ro
Nativ Contrast
CT CEREBRAL
www.neurochirurgie4.ro
Glioblastom de corp calos
A – precontrast
B – postcontrast
A B
RMN CEREBRAL
www.neurochirurgie4.ro
T1 T1+ K T2
Glioblastom temporo-insular drept
RMN CEREBRAL
www.neurochirurgie4.ro
T1 T2T1 +K
Glioblastom chistic frontal stâng
www.neurochirurgie4.ro
RMN CEREBRALGlioblastom de trunchi cerebral
T1 T1+K T2
T1+K T1+K
SPECTROSCOPIA PRIN
REZONANȚĂ MAGNETICĂ (MRS)
Reprezintă standardul curent pentru investigarea pacienților cu high-grade gliomas (HGG)Aduce informații despre statusul metabolic al tumorii și al creieruluiMetaboliții studiați pentru HGG sunt:◦ N-acetylaspartat (NAA)
◦ Colina (Cho)
◦ Creatinina (Cre)
◦ Lactatul (Lac)
◦ Lipidele
www.neurochirurgie4.ro
SPECTROSCOPIE RMN
www.neurochirurgie4.ro
N-acetyl aspartate (NAA): indicator pentru integritatea neuronală,
este scăzut în glioame comparativ cu țesutul cerebral normal
Colina (Cho): indicator pentru creşterea turnoverului membranar, este
crescut în regiunile cu hipercelularitate și turnover membranar crescut
DISEMINARE
Prin substanţa albă:◦ Corpul calos (CC): Genunchiul sau corpul CC → afectarea
bilaterală a lobilor frontali (gliom “în fluture”)
Spleniumul CC → afectare bilaterală a lobilor parietali
◦ Pedunculi cerebrali → afectarea trunchiului cerebral
◦ Capsula internă
◦ Fasciculul uncinat → diseminare simultană în lobul frontal şi temporal
◦ Interthalamic adhesion → gliom talamic bilateral
Prin LCR (10-25%)
Sistemic (rar)
www.neurochirurgie4.ro
GBM PRIMAR vs SECUNDAR
GBM PRIMAR
Pacienţi vârstnici (bărbaţi >55 ani)
Istoric clinic scurt < 3 luni, cu manifestări de novo
Fără antecedente histopatologice evidente preexistente
Fără aspecte imagistice patologice în antecedente
GBM SECUNDAR
Pacienţi tineri (<45 ani)
Antecedente histopatologice de astroctiom difuz (WHO grad II) sau astroctiom anaplazic
Timpul în care se poate trasnforma un astrocitom difuz (WHO grad II) în glioblastom variază între <1 an - >10 ani
www.neurochirurgie4.ro
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
Low grade gliomaCavernom cerebralLimfomMetastază cerebralăAbces cerebralToxoplasmozăNecroză de iradiere
www.neurochirurgie4.ro
MetastazăCavernom
Abces cerebral Toxoplasmoză
www.neurochirurgie4.ro
DIAGNOSTIC DIFERENŢIALGLIOBLASTOM
METASTAZĂ DE
CARCINOM UROTELIAL
GLIOBLASTOMUL CU CELULE GIGANTE
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALE
Variantă histologică a GBM
Caracteristici:◦ celule gigante multinucleare
◦ reţea abundentă de reticulină
◦ mutaţia frecventă a TP53
WHO grad IV
Reprezintă <1% din toate tumorile cerebrale şi până la 5% din GBM
Vârsta medie este de 42 ani
Sexul masculin mai afectat
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALE
Se dezvoltă de novo după un istoric clinicscurt, fără manifestări clinice şi radiologice de leziuni precursoare maligne
Simptomatologie asemănătoare cu GBM clasic
Neuroimagistic:◦ Localizate subcortical în lobii temporal şi
parietal
◦ Mimează pe CT sau RMN aspectul de metastază
Genetică – se caracterizează prin mutaţia genelor:◦ TP53 – tumor protein 53
(75 – 90% din cazuri)
◦ PTEN - phosphatase and tensin
homolog (33% din cazuri)
Prognostic - infaust
www.neurochirurgie4.ro
GLIOSARCOMUL
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALE
Reprezintă cca 1,8-2,4% din GBM
Afectează adulţii în decadele 5 – 7 de viaţă
M:F=1,8:1
Majoritatea gliosarcoamelor sunt de “novo”
Gliosarcoamele secundare rezultă după un GBM recidivat rezecat sau iradiat
Generează metastaze mai frecvent decât GBM
Rată de supravieţuire la fel de scăzută ca şi la GBM
WHO grad IV
www.neurochirurgie4.ro
CRITERII PENTRU TUMORI
INDUSE PRIN IRADIERE
Tumora apare într-o
zonă iradiată
Tumora este absentă
în momentul iradierii
Tumora nou apărută
este histologic
diferită de tumora
primară
www.neurochirurgie4.ro
RMN CEREBRAL
www.neurochirurgie4.ro
T1 T1 + CONTRAST T2
GLIOMATOSIS CEREBRI
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALE
Tumoră glială, difuz infiltrativă ce se dezvoltă în cel puțin 2 lobi, frecvent bilateral și care poate afecta și structurile nervoase infratentoriale și spinale
WHO grad III
Incidența maximă de apariție este între 40 – 50 ani
Când leziunea afectează emisferele cerebrale centrum semiovale este întotdeauna interesat
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALECele mai frecvente semne clinice sunt:
◦ Sindrom piramidal (58%)
◦ Demență (44%)
◦ Cefalee (39%)
◦ Crize comițiale (38%)
Macroscopic:
◦ Tip I: tipul clasic în care leziunea este difuză,
fără apariția de tumori circumscrise
◦ Tip II: asociază prezența tumorilor
circumscrise
Histopatologic: celule gliale alungite cu nuclei
ovali sau fusiformi, hipercromatici, cu activitate
mitotică variabilă. Proliferarea microvasculară
este de obicei absentă
Prognostic:
◦ Infaust
◦ cca 52% din pacienți decedează în 12 luni
www.neurochirurgie4.ro
T1+K
T2
T2
ASTROCITOMUL ANAPLAZIC
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALE
WHO grad III
Reprezintă 10 – 25%
din tumorile gliale
Incidenţă: 40 – 50 ani
M:F=1,8:1
Media supravieţuirii:
2,5 – 3 ani
www.neurochirurgie4.ro
FACTORI DE PROGNOSTIC
FAVORABILVârsta <50 ani
Scor Karnofsky >70
Rata de proliferare (Ki-67) 5%
Absenţa contrastului pe CT
Prezenţa componentei
oligodendrogliale
www.neurochirurgie4.ro
HISTOPATOLOGIE
Macroscopic:◦ frecvent nu se poate face diferenţierea între
astrocitomul grad III şi grad II
◦ Chistele tumorale sunt rare
◦ Se întâlnesc frevent arii granulare, opace de consistenţă scăzută
Comparativ cu astrocitomul grad IIprezintă:◦ celularitate crescută,
◦ atipii celulare şi
◦ activitate mitotică crescută
www.neurochirurgie4.ro
CT CEREBRAL
www.neurochirurgie4.ro
Multicentric AA: peduncul cerebral drept, lobul temporal sting,
talamus stâng
RMN CEREBRAL
www.neurochirurgie4.ro
T1 T1 + K T2
Tumoră cu creştere inflitrativ-difuz, cu structură
pleomorfă:
Semnal mixt izo şi hT1 şi heterogen HT2
Captează contrast intens, neomogen-difuz,
uneori doar periferic
Edem vasogenic peritumoral constant şi extins,
cu efect de masă important
FACTORI DE PROGNOSTIC
Intervalul de timp în care un astrocitom anaplazic se transformă în GBM variază între 2 – 3 ani
Prezenţa componentei oligodendrogliale este asociată cu creşterea supravieţuirii (>7 ani)
Pacienţi tineri
Scor Karnofsky
preoperator mare
Rezecţie tumorală totală
www.neurochirurgie4.ro
Prognostic bun
OLIGODENDROGLIOMUL ANAPLAZIC
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALE
Tumoră cerebrală focală sau difuz infiltrativă cu caractere maligne, cu un prognostiv nefavorabil
WHO grad III
½ din oligodendroglioame sunt anaplazice
Incidenţă maximă: între 45 – 50 ani
Localizare:
◦ Emisfere cerebrale
◦ Afectează cortexul cerebral
◦ Predominant în lobul frontal (60%)
◦ Rar localizat în cerebel, punte, spinal
www.neurochirurgie4.ro
HISTOPATOLOGIE
Celule tumorale cu halou perinuclear
Nuclei rotunzi hipercromatici
Atipii celulare
Celularitate crescută
Proliferare endotelială extinsă
Proliferarea microvasculară şi necroza pot fi prezente
www.neurochirurgie4.ro
GENETICĂ
Pierderea brațului scurt al
cromozomului 1 (1p) și brațului
lung al cromozomului 19 (19q)
este întâlnită în 60-90% din cazuri
Pierderea 1p/19q este mai
frecventă în tumorile localizate
frontal, occipital și parietal în
contrast cu tumorile localizate
insular, temporal și diencefal
www.neurochirurgie4.ro
SIMPTOMATOLOGIE
Crize comiţiale (50 – 80% din cazuri)
Cefalee
Tulburări de conştienţă
Vertij
Sunt nespecifice şi depind de
localizare
www.neurochirurgie4.ro
NEUROIMAGISTICĂ
CT CEREBRAL:◦ 40% calcificări (nu sunt
specifice pentru oligodendrogliom)
◦ Infiltrarea sau diseminarea prin spaţiul subarahnoidian este caracteristică dar nu specifică
◦ Chiste (16%)
◦ 20% hemoragie intratumorală
www.neurochirurgie4.ro
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL ÎNTRE
OLIGODENDROGLIOMUL “LOW
GRADE” ŞI “HIGH GRADE”
CARACTERISTICI LOW GRADE HIGH GRADE
Efect de masă (CT sau RMN) Absent Prezent
Proliferare endotelială la
examenul histopatologic
Absent Prezent
Pleomorfism Absent Prezent
Proliferare tumorală MIB1 Absent Prezent
Componentă astrocitară Absent prezent
www.neurochirurgie4.ro
NEUROIMAGISTICĂ
RMN cerebral
www.neurochirurgie4.ro
T1 T1+ K T2
PROGNOSTIC
Tumorile oligodendrogliale pure au un prognostic mai bun decât tumorile astrocitare de același grad
Pacienii cu low-grade OD (WHO II) au media de supraviețuire între 10 -17 ani și supraviețuirea la 5 ani este de cca 75%
Pacienții cu high-grad OD au media de supraviețuire între 4-5 ani, iar supraviețuirea la 5 ani este de numai 40%
Supraviețuirea pentru oligodendroglioamele anaplazice fără pierderea genelor 1p/19q este 2-3 ani și de 6-7 ani la tumorile cu pierderea genelor 1p/19q
www.neurochirurgie4.ro
OLIGOASTROCITOMUL ANAPLAZIC
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALE
Nu există date precise cu privire la
incidenţă
F:M=1,3:1
Vârsta medie – 45 ani
Apar predominant la nivelul
emisferelor cerebrale (cel mai
frecvent lobul frontal şi temporal)
Simptomatologia debutează rapid şi
este asemănătoare cu cea a GBM
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALEImagistic nu se poate face diferenţa între astrocitom şi
oligodendrogliom
Macroscopic se poate observa:
◦ Arii de necroză
◦ Hemoragie intratumorală
◦ Chiste degenerate
◦ Calcificări
Histopatologic:
◦ Atipii nucleare
◦ Pleomorfism celular
◦ Celularitate crescută
◦ Activitate mitotică crescută
◦ Suplimentar se poate întâlni proliferare
microvasculară şi necroză
◦ Semnele de malignitate pot fi întâlnite în componenta
oligodendroglială, astroglială sau amândouă
www.neurochirurgie4.ro
PROGNOSTIC
Este mai bun comparativ cu GBM
Media de supravieţuire este de 2,8
ani
Supravieţuirea la 5 ani – 36%
Supraviţuirea la 10 ani – 9%
Pacienţii cu oligoastrocitom anaplazic
au un prognostic mai bun decât cei
cu astrocitom anaplazic “pur”
www.neurochirurgie4.ro
EPENDIMOMUL ANAPLAZIC
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALE
Tumoră malignă cu creştere rapidă şi prognostic nefavorabilApare predominant la copiiWHO grad IIITransformarea anaplazică este mai frecvent întâlnită în tumorile cerebrale comparativ cu cele spinaleSimptomatologia este asemănătoare cu ependimoamele grad II, dar de obicei se dezvoltă mai rapid iar HIC apare precoce
www.neurochirurgie4.ro
DATE GENERALE
Histopatologie:
◦ Celularitate crescută
◦ Activitate mitotică crescută
◦ Proliferare microvasculară
◦ Necroză
De obicei sunt tumori bine delimitate
dar uneori pot fi invazive
Imagistic nu poate fi diferenţiat de
ependimomul de grad II
www.neurochirurgie4.ro
ASPECT RMNMasă intraventriculară solidă,
neregulat şi net delimitată
Structură heterogenă: hT2 şi
hT1 discret, neomogen, cu
calcificări (hT2) şi microchiste
(hT1 lichidian)
Umple ventriculul IV şi se
poate extinde în recesurile
acestuia
Zone de necroză tumorală
care pot invada parenchimul
periventricular
www.neurochirurgie4.ro
T1
T1+K
T2
www.neurochirurgie4.ro
Ependimom anaplazic parietal drept
CT RMN - T1 RMN - T1+K
RMN – T2
FACTORI DE PROGNOSTIC NEFAVORABIL
Vârsta <3 ani
Aspecte histopatologice de
malignitate
Rezecţie tumorală incompletă
Prezenţa metastazelor prin LCR
www.neurochirurgie4.ro
METODE DE TRATAMENT
www.neurochirurgie4.ro
TRATAMENT MULTIMODAL
Chirurgical
Radioterapie
Chimioterapie
Combinat
Biopsie stereotaxică
www.neurochirurgie4.ro
STANDARDUL
EUROPEAN CURENT DE
TRATAMENT
Pentru diagnostic și planificarea tratamentului RMN-ul cerebral și spectroscopia RM (RMS) sunt necesare
Leziunile simptomatice, progresive sau cu efect de masă necesită intervenție chirurgicală
Leziunile descoperite accidental, asimptomatice, necesită biopsie stereotaxică, apoi după stabilirea diagnosticului histopatologic tratament corespunzător
Glioamele de grad înalt sunt iradiate după biopsie sau intervenție chirurgicală
Pentru glioblastoame radioterapia este combinată cu chimioterapia cu temozolamidă
Pentru recidivele tumorale reintervenția este indicată la pacienții cu un scor Karnofsky bun și care nu prezintă riscuri suplimentare intraoperatorii
www.neurochirurgie4.ro
TRATAMENT CHIRURGICAL
La pacienţii vârstnici
beneficiul chirurgiei este
modest (media
supravieţuirii după biopsie +
XRT este de 17 săptămâni
versus 30 săptămâni după
chirurgie + XRT)
www.neurochirurgie4.ro
Chirurgie + radioterapie = tratamentul standard
INDICAŢII ŞI OBIECTIVE PENTRU
CHIRURGIE
Stabileşte diagnosticul histopatologicCreşte supravieţuirea Ameliorează simptomatologia prin diminuarea efectului de masă şi PICReduce dependenţa de medicaţia steroidianăReduce populaţia de celule cu potenţial malignAsigură posibilitatea efectuării implantelor biodegradabile (Gliadel)
www.neurochirurgie4.ro
CONTRAINDICAŢIILE RELATIVE ALE
TRATAMENTULUI CHIRURGICAL
GBM extins
Gliom “în fluture”
Pacienţi vârstnici
Pacienţi cu scor
Karnofsky <70
www.neurochirurgie4.ro
RADIOTERAPIE
50-60 Gy doza uzuală
Iradierea “whole brain” nu a determinat o creştere a supravieţuirii comparativ cu iradierea focală, iar complicaţiile sunt mai frecvente
Brahiterapia nu a demonstrat beneficii mai importante
www.neurochirurgie4.ro
CHIMIOTERAPIA
Beneficiu la 10% din pacienţi
Chimioterapice utilizate în glioamele maligne:◦ Temozolamidă
(Temodal)
◦ Carmustine (BCNU)
◦ Cisplatinum (Platinol)
◦ Erlotinib (Tarceva)
www.neurochirurgie4.ro
BIOPSIA STEREOTAXICĂ
Indicaţii:
◦ Tumori profunde, localizate în arii elocvente
◦ Tumori de dimensiuni mici, fără efect de
masă
◦ Pacienţi cu scor Karnofsky <70, care nu
suportă anestezie generală
◦ Precizare diagnosticwww.neurochirurgie4.ro
www.neurochirurgie4.ro
Caracteristica principală a glioamelor este recurența, în
pofida tratamentului complex multimodal: chirurgical,
radioterapic şi chimioterapic
Timpul scurs până la recurenţă depinde în primul rând de
diagnosticul histopatologic iniţial şi în mai mică măsură de
tratamentele efectuate
Majoritatea recurenţelor apar:
◦ În proximitatea originii tumorii primare
◦ Cu/fără extensie
◦ Pe marginea rezecţiei
◦ Distal de leziunea primară
www.neurochirurgie4.ro
RECURENŢA
SCOPURILE CHIRURGIEI
1) Obţinerea unui diagnostic histologic
2) Ameliorarea simptomelor de creştere a presiunii
intracraniene
3) Ameliorarea efectului de masă
4) Favorizarea condiţiilor pentru terapia adjuvantă
generală
5) Administrarea locală a terapiei adjuvante
6) Prelungirea vieţii cu menţinerea calităţii acesteia
www.neurochirurgie4.ro
FACTORI DE PROGNOSTIC
Gradul de malignitate al tumorii recurente
Intervalul de timp de la intervenţia anterioară
până la apariţia recurenţei
Gradul de rezecţie al tumorii la prima
intervenţie
Localizarea şi extinderea leziunii
intracerebrale
Caracteristicile morfologice ale leziunii
Vârsta pacientului şi scorul Karnofski
www.neurochirurgie4.ro
PROGNOSTICUL FAVORABIL
Grad mic de anaplazie al tumorii
Pacienţii tineri
Rezecţia cvasitotală a leziunii la prima
intervenţie
Interval de timp lung între recidive
Recidivă localizată în arii neelocvente
Condiţia biologică bună dupa chimio şi
radioterapie
www.neurochirurgie4.ro
REINTERVENŢIILE PRECOCE
Ori de câte ori tumora recidivată poate
fi rezecată fără morbiditate
suplimentară
Citoreducţia chirurgicală facilitează
terapia adjuvantă ulterioară
Scorul Karnofski peste 60-70
Recidivele chistice au indicaţie majoră
de decompresiune cu evoluţie mult mai
bună faţă de cele infiltrative
www.neurochirurgie4.ro
COMPLICAŢII
Creșterea numărului de infecţii ale plăgilor
operatorii
Fistule LCR
Vindecări defectuoase ale scalpului iradiat
Complicaţii hemoragice şi ramolismente în
patul tumoral
www.neurochirurgie4.ro
IRADIEREA GLIOAMELOR
RECURENTE
Majoritatea pacienţilor cu glioame iradiate după
prima operaţie nu sunt candidaţi pentru o nouă
iradiere
Ei devin candidaţi pentru:
◦ Brahiterapie
◦ Radiochirurgie stereotaxică
Prelungirea supravieţuirii prin aceste metode este în
medie de 9-10 luni, fiind mai lungă pentru glioamele de
grad mic
www.neurochirurgie4.ro
CONCLUZII
HGG sunt cele mai frecvente tumori primare ale SNC (1,3% din toate cancerele diagnosticate –conform American Cancer Society)
Glioblastomul reprezintă forma cea mai comună și agresivă (cca 20% din tumorile intracraniene)
În ciuda tratamentului complex prognosticul este rezervat
Timpul de supraviețuire mediu fără tratament este de cca 3 luni, și de 1-2 ani sub tratament
Folosirea markerilor moleculari, geneticii în asociere cu examenul anatomopatologic ajută la identificarea și clasificarea tumorilor cu o mai mare acuratețe, imbunătățind strategia terapeutică și prognosticul
www.neurochirurgie4.ro
MULŢUMESC
PENTRU
ATENŢIE!
www.neurochirurgie4.ro