Dezvoltarea unui produs genericComprimate cu carbamazepina 200mg

Raluca FrumAlexandru Gâvan

Dora Marlanti

Produsul de referință

Produsul inovator Denumire comercială: Tegretol® Firma producătoare: Novartis Concentrația în substanță activă: 200mg Parametrii farmacotehnici: cp. albe, rotunde, plate, cu

margini teșite, imprimate pe o parte cu “CG”, iar pe cealaltă cu “G/K”.

Produsul inovator

Formula calitativă:

• Diluant: Celuloză microcristalină

• Liant: Carboximetilceluloză sodică

• Lubrifiant: Stearat de magneziu

• Glisant: Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Produsul inovator

Ambalaj primar: blistere a câte 10 comprimate

Ambalaj secundar: conține 5 blister

Termen de valabilitate: 5 ani

Mod de eliberare: PL-6

Produse generice

Denumire comercială: Carbamazepina LPH® Firma producătoare: Labormed Concentrația în substanță activă: 200mg Parametrii farmacotehnici: cp. albe, neacoperite,

biconvexe cu diametru de 9 mm, gravate pe o parte cu „C 200“ și cu șanț de rupere pe cealaltă parte

Produse generice

Formula caltitativă:

• Diluant, dezagregant: Amidon de porumb pregelatinizat

• Liant: Copovidonă

• Glisant: Dioxid de siliciu coloidal anhidru

• Lubrifiant: Stearat de magneziu

Produse generice

Ambalaj primar: blistere a câte 10 comprimate

Ambalaj secundar: conține 2 sau 5 blistere

Termen de valabilitate: 2 ani

Mod de eliberare: P-L6

Produse generice

Determinarea parametrilor farmacotehnici în laborator:

• Uniformitatea masei: masa medie a 10 cp. luate în lucru a fost de 248mg, abaterea nu a depășit ±1,2%;

• Dezagregarea: cele 6 cp. luate în lucru s-au dezagregat în 1-2 min;

• Rezistența mecanică: de 6-9 kg forță, valori superioare limitei minime de 5 kg admise;

• Friabilitate: 0,37% din masa a 20cp;

Produse generice Denumire comercială: Finlepsin® Firma producătoare: Teva Pharmaceuticals Concentrație în substanță activă: 200mg Parametrii farmacotehnici: cp.rotunde, pe o parte cu

două feţe teşite spre şanţul median şi cealaltă parte cu suprafaţă convexă, cu margini intacte şi aspect uniform.

Produse generice

Formula calitativă:

• Diluant: Celuloză microcristalină

• Dezagregant: Croscameloză sodică

• Lubrifiant: Stearat de magneziu

• Liant: Gelatina

Produse generice

Ambalaj primar: blistere a câte 10 comprimate

Ambalaj secundar: conține 2 sau 5 blistere

Termen de valabilitate: 3 ani

Eliberare: prescripție medicală PL-6

Substanța medicamentoasă

Substanța medicamentoasă

Caracteristici:• Masa moleculară: 236,27 g/mol• Formula structurală: C15H12N2O• Aspect: pulbere cristalină, albă sau alb-gălbuie• Punct de topire: 175-195˚C

Substanța medicamentoasă

• Solubilitate în apă: foarte greu solubil, 18 mg/L la 25˚C; • Solubilitate în diferiți solvenți: solubilă în solvenți nepolari,

în propilenglicol, puțin solubilă în alcool și acetonă;

• pKa:13,9 (este o molecula neutră, lipofilă);

• Influența pH-ului asupra solubilității: nu este influențată de variația de pH din testele in vitro;

i• Coeficientul de repartiție octanol/apă: 2,45; ;

Substanța medicamentoasă

• Sistem de cristalizare polimorfism: se regăsește sub forma a patru polimorfi anhidrii dar și sub forma de dihidrat

• Este important modul în care a fost realizată cristalizarea:

-timpul de cristalizare -solvenții utilizați (acetonă, alcool) -prezența sau absența unei pulverizări suplimentare (ce poate determina producerea de forme amorfe)

Substanța medicamentoasă

Influența asupra punctului de topire:

CBZ M CBZ Trg CBZ Trc CBZ IV

Sistem de cristalizare

P-Monoclinic Trigonal Triclinic C-Monoclinic

Punct de topire(˚C)

175-180 192-194 192-195 188

Nomenclatură III II I IV

Substanța medicamentoasă

Studiul comportamentului carbamazepinei prin scanare calorimetrică:

topire forma III formă I topire.

Substanța medicamentoasă

Influența asupra formei particulelor:• prismatice în cazul formei III anhidră• aciculare în cazul formei dihidrat

Substanța medicamentoasă

Influența asupra solubilității:

• În soluții apoase toate formele anhidre sunt convertite în formă de dihidrat (forma stabilă în soluții apoase)

• această transformare reprezintă un punct critic în dizolvarea și biodisponibilitatea substanței medicamentoase, deoarece există diferențe de solubilitate între cele două

Influența asupra distribuției granulometrice

Substanța medicamentoasă

Stabilitate chimică:

• condiții de umiditate• expunerea la lumină

Îmbunătățirea stabilității: se poate realiza prin formarea de cocristale cu

zaharină sau nicotinamidă

Substanța medicamentoasă

Metode de cuantificare:

• Spectrofotometric în UV: la lungimea de undă de 258 nm

• Cromatografie de lichide de înaltă performanță cu detecție spectrofotometrică în UV

Substanța medicamentoasă Parametrii farmacocinetici:• Absorbția: lentă, dificil de anticipat

• Distribuția: - rapidă în toate țesuturile și fluidele organismului - în lichidul cerebro-spinal 17-31% din concentrația plasmatică - legarea de proteinele plasmatice în proporție de 70-80%

• Metabolizarea: hepatică prin epoxidare (rezultând un metabolit activ) și prin hidroxilare

• Timpul de înjumătățire este inițial de 30-40h, dar după administrări repetate este de 10-20h

Formularea și procesul tehnologic de fabricație a produsului generic

Formularea 1

Comprimate cu carbamazepină. Formularea 1

Rol în formulare Component mg/comprimat %

g/serie (șarjă)

preparată

Substanță activă Carbamazepină 200 50 37.5

DiluantCeluloză

microcristalină PH101

184 46 34.5

Liant Kollidon 25 12 3 2.25

Glisant Aerosil 2 0.5 0.375

Lubrifiant Stearat de magneziu 2 0.5 0.375

Total 400 75

Formularea 2

Comprimate cu carbamazepină. Formularea 2

Rol în formulare Component mg/comprimat %

g/serie (șarjă)

preparată

Substanță activă Carbamazepină 200 50 37.5

DiluantCeluloză

microcristalină PH101

172 43 32.25

Dezagregant Croscameloză sodică 12 3 2.25Liant Kollidon 25 12 3 2.25

Glisant Aerosil 2 0.5 0.375Lubrifiant Stearat de magneziu 2 0.5 0.375

  Total 400   75

Formularea 3

Comprimate cu carbamazepină. Formularea 3

Rol în formulare Component mg/comprimat %

g/serie (șarjă)

preparată

Substanță activă Carbamazepină 200 50 37.5

DiluantCeluloză

microcristalină PH101

92 23 17.25

Diluant Lactoză monohidrat 200M 92

23 17.25

Liant Kollidon 25 12 3 2.25Glisant Aerosil 2 0.5 0.375

Lubrifiant Stearat de magneziu 2 0.5 0.375  Total 400   75

Formularea 4

Comprimate cu carbamazepină. Formularea 4

Rol în formulare Component mg/comprimat %

g/serie (șarjă)

preparatăSubstanță activă Carbamazepină 200 50 37.5

DiluantCeluloză

microcristalină PH101

86 21.5 16.125

Diluant Lactoză monohidrat 200M 86

21.5 16.125

Dezagregant Croscameloză sodică 12 3 2.25Liant Kollidon 25 12 3 2.25

Glisant Aerosil 2 0.5 0.375Lubrifiant Stearat de magneziu 2 0.5 0.375

  Total 400   75

Diferențe între formulări

Rol în formulare Formularea 1 Formularea 2 Formularea 3 Formularea 4

DiluantCeluloză

microcristalină PH 101

Celuloză microcristalină

PH 101

Celuloză microcristalină

PH 101

Celuloză microcristalină

PH 101

Lactoză monohidrat

200M

Lactoză monohidrat

200M

Dezagregant - Croscameloză sodică - Croscameloză

sodică

Preparare la nivel de laborator

Materiale: Substanță medicamentoasă, excipienți, apă distilată Capsule, pahare Berzelius, baghete, spatule, cartele Sită 0,800 mm Tăvi din lemn tapetate cu hârtieAparatură: Malaxor Erweka LK5 (cu brațe în spirală) Granulator oscilant Erweka FGS, prevăzut cu sită de 1,25mm Mașină de comprimat cu excentric Korsch EK0, ponson

biconcav cu diametru de 10mm

Etapele preparării în laborator

1. Amestecarea componentelor intragranulare• substanța activă, diluantul• jumătate din dezagregant2. Prepararea soluției de liant3. Granulare umedă cu viteză redusă (calibrare umedă)• se toarnă treptat soluția de liant peste amestecul

intragranular 4. Uscarea granulatului5. Calibrare uscată

Etapele preparării în laborator

6. Amestecarea granulatului cu componentele intergranulare• lubrifiant, glidant• cealaltă jumătate a dezagregantului7. Comprimare• aparatul se reglează astfel încât masa comprimatelor să

fie de 400mg și rezistența mecanică minim 5kg forță / 49N

Preparare la nivel industrial

Aparatură• Aparat pentru granulare în flux de aer laminar• Amestecător planetar sau cu brațe în forma de Z• Mașină de comprimat rotativă• Dispozitiv pentru indepărtarea prafului de pe tablete

Etapele preparării industriale

Granulare în flux de aer laminar

• Amestecarea componentelor intragranulare, granularea și uscarea în același aparat

• Nu este nevoie de calibrare uscată• Granule cu densitate mică și proprietăți bune de

compresare• Aparatură scumpă

Granulare în flux de aer laminar

• Componentele încărcate în containerul de granulare

• Amestecul antrenat de un flux continuu de aer din partea inferioară

• Din partea superioară este pulverizată solutia de liant

• Uscarea are loc prin oprirea pulverizării și mentinerea fluxului de aer cald

Granulare în flux de aer laminar

Etapele preparării industriale

• Granulatul uscat se amestecă cu componentele intergranulare intr-un amestecător planetar sau cu brațe în forma de Z

Etapele preparării industriale

• Comprimare cu o mașină de comprimat rotativă

Mașina de comprimat rotativă - avantaje

• Presiunea se exercită treptat, cu ambele ponsoane• Aparatul funcționează silențios cu viteză foarte mare• Comprimate regulate și omogene• Dispozitive de monitorizare a masei comprimatelor

Etapele preparării industriale

• Înlăturarea excesului de pulbere de pe comprimate prin aplicarea unui jet de aer sau prin vibrarea acestora

Control, caracterizare farmaco-tehnică și parametrii critici

Parametrii critici la faza de omogenizare

• Timpul de amestecare• Viteza de amestecare

Parametrii critici la faza de granulare

• Ritmul de pulverizare al soluției de liant

• Presiunea de atomizare• Presiunea de fluidizare• Temperatura de intrare a

aerului• Intervalul de scuturare a

filtrelor• Înălțimea pulverizatorului

• Viteza de amestecare• Debitul de adăugare a

soluției de liant• Mărimea sitei cu care se

realizează calibrarea umedă și uscată

Granulare în pat fluidizat Granulare cu viteză redusă

Parametrii critici la faza de comprimare

• Forța de comprimare• Evitarea separării amestecului de pulberi• Uniformitatea alimentării• Viteza de alimentare

Controlul și evaluarea farmaco-tehnică

• în proces și pe produsul finit• determinări farmaco-tehnice• trebuie să corespundă normelor în vigoare

Metode de evaluare și control al amestecului de pulberi după omogenizare

• Descrierea aspectului și a culorii prin apreciere vizuală (FR X, Pulveres)

• Omogenicitatea conținutului

Metode de evaluare și control ale granulatului

• Analiza granulometrică, dispozitiv DIN cu vibrații pentru sortare granulometrică

• Unghiul de repaus• Timpul de curgere• Cinetica de tasare, dispozitiv Erweka SVM• Timpul de dezagregare (FR X)

Metode de evaluare și control a comprimatelor

• Descrierea aspectului și a culorii prin aprecierea vizuală a 20 de comprimate

• Masa medie. Uniformitatea masei• Rezistența mecanică• Friabilitate (Rezistența de rostogolire)• Dezagregare• Dizolvare (Cedare in vitro)

Vă mulțumim!