1
GENA PEX 1:• Locus: 7q21-q22• Variante alelice• Functie - Controlul biogenezei peroxizomilor• Rol practic – mutaţiile genei PEX1 determină
sindromul ZELLWEGER (s. cerebro-hepato-renal) cu transmitere AR (70% din cazuri cu SZ)
• Expresia genei PEX1– sinteza proteinei AAA-ATP-aza– controlul importului de proteine ce contribuie la formarea
peroxizomilor.– functionarea normală a
» ficatului,» rinichilor,» creerului.
Studiul caracterelor ereditare
3
Caractere ereditare
• Caractere determinate de expresia fenotipică a uneia sau mai multor gene, ± interacţiunea factorilor de mediu;
• Ponderea factorilor genetici în manifestarea caracterelor ereditare este mai mare de 50%.
4
Caracterele ereditare
• normale sau patologice
• monogenice sau poligenice;
• monofactoriale sau multifactoriale;
• morfologice, fiziologice, biochimice, psihice, comportamentale
5
???
Rh?
? ereditar
? De la cine a mostenit
Rh+, B, se, s.Marfan, blondă
Rh+, A, Se, Hemofilia A, brunet
Rh+, AB, Se, daltonic, purtator HIV, blond
ABO?
? ereditar
? De la cine a mostenit
Se?
? ereditar
? De la cine a mostenit
Hemofilia A?
? ereditar
? De la cine a mostenitD_ / AO / Sese / XhY / nn
D_ / BO / sese / XHXh/ Mn D_ / AB / Se_ / XdY / nn
6
Boală genetică :
• Stare patologică determinată sau condiţionată de modificări specifice ale materialului genetic, +/- acţiunea factorilor ecologici
Mutaţii genice
Mutaţii cromozomiale
Mutaţii genomice
Somatice sau
generative
Boli genetice
Erori de reproducere
Bolile geneticeSunt numeroase. Au o mare diversitate.Se manifestă la orice vîrstă.Afectează orice sistem de organe
!!! se regăsesc în toate specialităţile medicale.
Afectează cel puţin 5-8% dintre nou-născuţi şi probabil 30-40% de indivizi în tot cursul vieţii.
Factorii genetici au un rol important în determinismul tulburărilor de reproducere (sterilitate şi avorturi spontane).
Bolile genetice au o contribuţie majoră la creşterea mortalităţii infantile şi morbidităţii.
Bolile genetice sunt boli cronice care realizează frecvent un handicap fizic, senzorial, motor sau mental
8
Boli genetice:
• Boli cromosomiale (~ 1000) sau sindroame cromozomiale plurimalformative -• Determinate de anomalii crs de nr sau structură;
• Boli monogenice (~ 10000) sau moleculare - • Determinate de mutaţia unei gene→defectul unei proteine;
• Boli poligenice (~ 100) sau multifactoriale, boli cu predispoziţie genetică -• Condiţionate de mutaţii genice şi• Determinate de factori de mediu;
• Boli mitocondriale (~ 60, dar foarte frecvente) - • Determinate de mutaţii ale genelor mt;
• Boli genetice ale celulelor somatice (boala canceroasă)• Determinate de mutaţii genice + crs somatice;
• Boli de incompatibilitate feto-maternă. !!! Pot fi ereditare sau neereditare
9
AnomalieAnomalie
genetică negenetică
-Cauza? - mutaţii;
- Produse? - de regulă, prenatal;
- Manifestare? - congenitală sau pe parcursul vieţii;
- Pot fi familiale sau nonfamiliale;
- Au frecvenţă specifică şi constantă în populaţie
- Se transmit genealogic / sau nu
- Cauza? – f.mediu distructivi;
-Produse? - la orice vîrstă;
- Sunt sporadice sau, mai rar, familiale;
-Nu se transmit genealogic
- Au o frecvenţă diferită în populaţii
- Manifestare? - congenitală sau pe parcursul vieţii;
- Concordanţă mare la GMZ - Concordanţă mică la GMZ
10
Particularităţile caracterelor ereditare (normale sau patologice)
• sunt determinate genetic• sunt produse prenatal;• au manifestare congenitală;• se transmit genealogic;• sunt familiale;• sunt concordante la gemenii monozigoţi;• se asociază cu marcheri genetici;• au o distribuţie populaţională specifică.
11
Determinism genetic
Formarea caracterului la interacţiunea genotip-mediu prin:• Sinteza unei proteine (expresie moleculară) – caracter
elementar• Realizarea unei funcţii celulare (expresie celulară / tisulară)• Manifestarea caracterului (normal / patologic) la nivel de
organism – caracter fenotipic
Factori geneticiFactori geneticiFactori de mediuFactori de mediu
12
Determinism prenatal
• Stabilirea constituţiei genetice a zigotului la fecundare• Formarea caracterelor prin expresia diferenţiată a
genelor:– Exprimarea genelor normale– Exprimarea genelor patologice– Exprimarea genelor materne/paterne– Exprimarea genelor exclusiv materne sau exclusiv
paterne - amprentarea genică• Determinarea caracterelor se efectuează prenatal, chiar
dacă expresia fenotipică are loc mai târziu
13
DAR!!!
Formarea prenatală a unor modificări fenotipice influenţate de factorii de mediu - actiunea teratogena a factorilor
chimicifizicibiologicimecanici
- manifestarea fenocopiilor
14
• FENOCOPIE– Cauzata de f. de mediu teratogeni– Mimeaza o anomalie genetica
• GENOCOPIE– Cauzata de mutatii in gene diferite– Se manifesta fenotipic la fel
15
Manifestare congenitală• Manifestarea la naştere a caracterelor ereditare
formate prenatal– DAR, există
• caractere neereditare cu manifestare congenitală şi
• caractere ereditare cu manifestare tardivă
16
Transmiterea genealogică • reprezintă moştenirea unui caracter de la părinţi şi
transmiterea lui la descendenţi • Este posibilă calcularea probabilităţii de apariţie a
unui caracter la descendenţi
(risc de recurenţă)
17
Tiputi de transmitere genealogică
MENDELIANĂ
• Dominantă autosomală
• Dominantă gonosomală (X-dominantă)
• Recesivă autosomală
• Recesivă gonosomală (X-recesivă)
18
Persoane sănătoase
Persoane afectate
Femeie purtătoare
Căsătorie / relaţie extraconjugală
Căsătorie consanguină
Gemeni monozigoţi (monovitelini)
Gemeni dizigoţi (bivitelini)
19
20
21
Nu toate bolile/anomaliile genetice sunt ereditare
• Decesul precoce a persoanelor afectate;
• Sterilitatea persoanelor afectate;
• Apariţia mutaţiilor de novo;
• Boli recesive rare;
• Boli multifactoriale;
• Penetranţa incompletă
22
Transmitere neereditară
• Transmiterea de la mamă la făt a bolilor infecţioase– SIDA– Sifilis – Toxoplasmoza– Hepatita virală B, C, D
23
BOALA GENETICA
EREDITARA
NEEREDITARA
24
Distribuţia familială
• Concentrare familială a caracterului
• Frecvenţa crescută a anomaliei / caracterului la membrii înrudiţi ai aceleiaşi familii
• Caracteristică pentru caracterele dominante cu penetranţă completă
25
Abateri de la distribuţia familiară
• Caractere recesive rare
• Mutaţii letale
• Mutaţii sterile
• Mutaţii de novo– Mutaţii genice letale şi semiletale– Mutaţii cromosomale
26
Distribuţie familiară neereditară
• Bolile infecţioase în familie
• Carenţa unor microelemente (Iod – guşa endemică, fluor – fluoroza dentară)
• Regimul alimentar asemănător
• Insuficienţa unor substanţe indispensabile (vitamine, aminoacizi, acizi graşi esenţiali)
27
Concordanţa caracterului la gemenii monozigoţi
• Concordanţa – prezenţa aceleiaşi variante a caracterului la persoane diferite
• Discordanţa – prezenţa variantelor diferite a caracterului la persoane diferite
• Caracterele monogenice, pur ereditare sunt întotdeauna concordante la gemenii monozigoţi (100 % concordanţă)
• Caracterele neereditare sau multifactoriale pot fi discordante
28
Gemeni monozigoţi
29
Gemenii dizigoţi
30
Coeficientul de ereditate (H)
• Valoarea care caracterizează rolul factorilor ereditari în formarea fenotipului
• H= 100% - caractere pur ereditare • H = 100-70% - caracter ereditar, influienţat de
mediu• H = 70-40% caracter multifactorial, cu
predispoziţie genetică • H < 40% - caracter ecologic
%100100
xaGDZConcordanţ
aGDZConcordanţaGMZConcordanţH
Coeficientul ecologic (E)
31
Asocierea cu markeri genetici
• o genă normală, localizată în vecinătatea genei patologice (ex., asocierea Rh - eliptocitoză);
• un microsatelit aflat în vecinătatea sau interiorul unei gene patologice (ex., (CCG)
>230/- X-fra);
• un crs anormal (ex., crs Ph – MLC).
32
Frecvenţa diferită în populaţii diferite
• Concentrarea anumitor gene în populaţii etnice diferite– Fibroza chistică la rasa europeoidă– Anemia cu hematii falciforme la populaţiile
africane– PKU în Europa de Nord– Boala Gaucher – la evreii – Boala Chron – la evrei– Genele ce codifică melanina – mai frecvent în
zonele ecuatoriale-tropicale– Toleranţa laptelui – în zonele nordice
33
• Populaţie – o comunitate de indivizi care au un fond comun de gene, trăiesc în acelaşi habitat şi se împerecheză la întâmplare (panmictic), fără selecţia partenerilor de sex opus.
34
Caracteristica populaţiilor umane:
• Specia umană– Populaţia albă (rasa albă), caucazieni
• Subpopulaţii sau grupuri etnice
– Populaţia negroidă (rasa negroidă)• Subpopulaţii sau grupuri etnice
– Populaţia asiatică (rasa asiatică)• Subpopulaţii sau grupuri etnice
!!! Deosebirile dintre populaţii – fondul diferit de gene; frecvenţa diferită a unor alele; frecvenţa diferită a unor boli genetice.
35
Caracteristica populaţiilor umane:
• Genofondul – totalitatea genotipurilor indivizilor dintr-o populaţie existente la un moment dat;
• Popimorfismul genetic:– polimorfismul locilor;– polimorfismul proteinelor;– polimorfismul caracterelor fenotipice
• Echilibrul populaţiei – stabilitatea genofondului în şirul mai multor generaţii
• Povara genetică:– concentraţia alelelor mutante patologice;– concentraţia heterozigoţilor purtători de alele patologice.
36
POPULAŢIA ECHILIBRATĂ = POPULAŢIA IDEALĂ
• structură genetică constantă; genofond stabil în şirul mai multor generaţii;
• populaţie mare, panmictică, fără migraţii, selecţie şi mutaţii;
• Frecvenţele genotipice şi alelice pot fi calculate utilizând legea Hardy-Weinberg.
37
Legea Hardy-Weinberg1. Într-o populaţie ideală frecvenţa alelelor pentru un
anumit locus rămâne constantă de-a lungul generaţiilor:
p+q=1, undep – frecvenţa alelei dominante (A)q – frecvenţa alelei recesive (a)2. Într-o populaţie ideală frecvenţa genotipurilor AA,
Aa şi aa rămâne constantă de-a lungul generaţiilor:p2+2pq+q2=1, unde
p2 – frecvenţa homozigoţilor dominanţi (AA)2pq – frecvenţa heterozigoţilor (Aa)q2 – frecvenţa homozigoţilor recesivi (aa).
38
Condiţiile de respectare a legii Hardy-Weinberg
• Populaţia este numeroasă (peste 1,5 mii indivizi);• Populaţia este panmictică (căsătorii la întâmplare);• Lipseşte fluxului interpopulaţional de gene (lipsa
migraţiilor);• Rata mutaţiilor rămâne constantă;• Lipseşte selecţia în favoarea sau defavoarea unui
genotip;• Lipsesc undele populaţionale.
39
Structura genetică a populaţiei după Rh:
• Rh+ = 84% → DD şi Dd p2 + 2pq• Rh- = 16% → dd q2
• q2 = 0,16 q = • p = 1-q p = 1- 0,4 = 0,6 (60%)• 2pq = 2 x 0,6 x 0,4 = 0,48 (48%)• p2 = 0,62 = 0,36 (36%)
– p+q = 0,4 +0,6 = 1– p2 + 2pq + q2 = 0,36 + 0,48 +0,16 = 1
16,0= 0,4 (40%)= 0,4 (40%)
Frecvenţa: alelei D – 60% genotipului DD – 36%
alelei d – 40% Dd – 48%
dd – 16%
40
Structura genetică a populaţiei după fenilcetonurie (FKU):
• FKU – boală AR, 1: 10 000 bolnavii sunt aa
• q2 = 1/10000 q = = 1/100• p = 1-q p = 1- 1/100 = 99/100• 2pq = 2 x 99/100 x 1/100 ~ 1/50
!!! Frecvenţa heterozigoţilor (Na), putători ai genei FKU în populaţie 1/50
10000/1
41
Frecvenţa heterozigoţilor pentru unele afecţiuni recesive
Boala autosomal-
recesivă
Frecvenţa bolii la n.n.
Frecvenţa heterozigoţilor
Na
Mucoviscidoza 1 : 1 600 1 : 20
Surditatea congenitală
1 : 5 000 1 : 35
FKU 1 : 10 000 1 : 50
Albinismul 1: 20 000 1 : 100
Alcaptonuria 1 : 100 000 1 : 160
42
Factorii care modifică echilibrul Hardy - Weinberg
• Izolatele şi deriva genică
• Consangvinizare şi căsătorile neîntîmplătoare
• Mutaţiile
• Selecţia
• Migraţiile şi fluxsul genic
• Undele populaţionale
43
S. Marfan este o boala genetica cu transmitere AD. Argumente si metode:
• Determinism monogenic– Testarea AND – genei FBN1 – tehnica PCR
• Determinism prenatal– Testarea genei FBN1 s.VII-IX prenatal
• Manifestarea congenitala cu anomalii ale tesutului conjunctiv– Examinarea atenta a nou-nascutului
• Agregare faminiala cu transmitere AD– Analiza genealogica
• Concordanta 100% la GMZ– Metoda gemenilor
• Frecventa populationala stabila (1:10000)– Metoda populatinal-statistica
44
S. Turner este o boala genetica. Argumente si metode:
• Determinat de monosomia totala sau partiala a crs X la ♀– Testarea cariotipului– Testul Barr
• Determinism prenatal– Testarea cariotipului s.VII-IX prenatal
• Manifestarea congenitala: talie mica, pterigium coli, limfedem m /p, anomalii cardiace…– Examinarea atenta a nou-nascutului
• Transmitere genealogica nu este – sindrom cu sterilitate– Analiza genealogica
• Concordanta 100% la GMZ– Metoda gemenilor
• Frecventa populationala stabila – Metoda populatinal-statistica
45
METODE DE STUDIU UTILIZATE ÎN GENETICA UMANĂ
• Analiza materialului genetic – metode molecular-genetice – metode citogenetice
• Analiza produsului genic primar – metode biochimice
• Studiul transmiterii ereditare a caracterelor – metoda genealogică
• Stabilirea ponderii factorilor genetici – metoda gemenilor
• Stabilirea structurii genetice a populaţiei – metoda populaţional-statistică
46
47
48
49
1 – genotip D/D; 2 – genotip I/D; 3 – genotip I/I.
1 2 3
50
Transmiterea genealogică • reprezintă moştenirea unui caracter de la părinţi şi
transmiterea lui la descendenţi • Este posibilă calcularea probabilităţii de apariţie a
unui caracter la descendenţi
(risc de recurenţă)
51
Tiputi de transmitere genealogică
MENDELIANĂ
• Dominantă autosomală
• Dominantă gonosomală (X-dominantă)
• Recesivă autosomală
• Recesivă gonosomală (X-recesivă)
52
Persoane sănătoase
Persoane afectate
Femeie purtătoare
Căsătorie / relaţie extraconjugală
Căsătorie consanguină
Gemeni monozigoţi (monovitelini)
Gemeni dizigoţi (bivitelini)
53
54
55
Nu toate bolile/anomaliile genetice sunt ereditare
• Decesul precoce a persoanelor afectate;
• Sterilitatea persoanelor afectate;
• Apariţia mutaţiilor de novo;
• Boli recesive rare;
• Boli multifactoriale;
• Penetranţa incompletă
56
Transmitere neereditară
• Transmiterea de la mamă la făt a bolilor infecţioase– SIDA– Sifilis – Toxoplasmoza– Hepatita virală B, C, D
57
BOALA GENETICA
EREDITARA
NEEREDITARA
58
Distribuţia familială
• Concentrare familială a caracterului
• Frecvenţa crescută a anomaliei / caracterului la membrii înrudiţi ai aceleiaşi familii
• Caracteristică pentru caracterele dominante cu penetranţă completă
59
Top Related