Capitolul 4 -Expresia Informatiei Ereditare

download Capitolul 4 -Expresia Informatiei Ereditare

of 52

  • date post

    03-Feb-2016
  • Category

    Documents

  • view

    40
  • download

    1

Embed Size (px)

description

genetica

Transcript of Capitolul 4 -Expresia Informatiei Ereditare

Tratat genetica: capitolul 4

CAPITOLUL 4EXPRESIA INFORMAIEI EREDITARE (FUNCIA GENEI)

EXPRESIA INFORMAIEI EREDITARE (FUNCIA GENEI)

Mendel (1865) a fost primul care a intuit existena unor factori ereditari (numii mai trziu gene) ce determin formarea caracterelor fenotipice ereditare. Aforismul "o gen un caracter a dominat genetica clasic pn cnd s-a stabilit c genele sunt alctuite din ADN iar substratul molecular al oricrui caracter este o protein structural sau o enzim. Conceptul clasic "o gen un caracter" a devenit "o gen (ADN) o protein", postulnd c informaia ereditar coninut n ADN se exprim prin sinteza unor proteine specifice, care stau la baza caracterelor. Acest proces, care reprezint n fond funcia genei, este precis coordonat i reglat n raport cu programul dezvoltrii ontogenetice a organismului sau de ctre necesitile sale n anumite condiii metabolice, impuse de mediu.A. CONCEPIA CLASIC DESPRE FUNCIA GENEI 1. GENA UNITATE DE FUNCIE I MUTAIE. Relaia "o gen un caracter" este axioma fundamental a geneticii clasice. Aceast "dogm" poate fi demonstrat prin studiul mutaiilor: modificarea genei va produce o modificare ereditar a caracterului determinat de gen. Exemplele sunt numeroase i cunoscute. S reamintim c pe cromosomul X exist o gen care determin prezena pigmentului melanic n iris i retin; mutaia ei are drept consecin absena melaninei i albinismul ocular. Orict ar prea de paradoxal la prima vedere, mutaia "developeaz" existena unei gene normale i d informaii privind modul ei de aciune i de transmitere. Geneticianul depinde de apariia mutaiilor pentru "a nva" cum se produce i se transmite un caracter normal. De aceea, deseori denumirea unei gene normale s-a fcut printr-o abreviere de 2-3 litere a efectului genei mutante (denumit n limba englez) iar numele locusului, dup prima mutaie detectat[1]. De ex: - CF de la "cystic fibrosis" (sau mucoviscidoz); - FH de la "familial hypercolesterolemia"; - PKU de la "phenylketonuria"; - NF1 de la "neurfibromatosis" tip I; - DMD de la Duchenne muscular dystrophy; - PKD de la polycystic kidney disease, .a Gena normal evideniat prin mutaie (denumit uneori "gen de tip slbatic", pentru a sublinia forma "standard" sub care se gsete deobicei n natur), se noteaz cu semnul + dup denumirea efectului fenotipic al mutaiei; n funcie de modul de transmitere genele dominante se scriu cu majuscule, iar cele recesive cu litere mici. n prezent, aciunile de "descifrare" a genomului uman au impus utilizarea unei terminologii i nomenclaturi unice (internaionale) a genelor (care se regsete n "GENATLAS", accesibil n linie la adresa http://www.infobiogen.fr). Se poate concluziona c n toate studiile de genetic clasic se pleca de la caracter la gen iar gena era considerat unitatea de functie i de mutaie. Relaia "o gen un caracter", care reflect n esen relaia "genotip fenotip", (vezi capitolul 1.B.3), este ns mult mai complex, deoarece:alturi de caracterele "monofactoriale" sau monogenice, produse de o singur pereche de gene alele, exist numeroase caractere poligenice sau "multifactoriale", determinate prin aciunea mai multor gene nealele i influenate de factori de mediu; de obicei caracterele monogenice sunt caractere calitative, iar cele poligenice / multifactoriale sunt cantitative;n unele cazuri o gen poate avea efecte multiple i poate determina mai multe caractere; acest fenomen se numete pleiotropie; n alte cazuri dou sau mai multe gene particip la realizarea unui caracter;exist numeroase interaciuni alelice, nonalelice i cu mediul - care influeneaz efectul genei, momentul sau tipul celular n care se exprim o gen;mutaii ale unor gene diferite se pot manifesta fenotipic identic sau asemntor; acest fenomen se numete heterogenitate genetic. 2. POLIGENIA Anumite caractere fenotipice complexe, normale sau anormale) sunt produse prin aciunea mai multor gene nealele (situate n loci diferii) care au efecte cantitative, mici i aditive (cumulative). Acest fenomen se numete poligenie. n acest caz "abaterea" de la regula "o gen un caracter" este aparent, deoarece fiecare gen determin o parte din caracter. Numrul de gene care particip la realizarea caracterului este necunoscut; el variaz la persoane diferite i de aceea distribuia caracterului respectiv n populaie va corespunde unei curbe normale, de tip Gaussian (distribuie continu). n figura 4.1 sunt prezentate dou caractere normale - talia i tensiunea arterial sistolic care prezint, ntr-o populaie neselecionat, o distribuie continu. Trebuie s subliniem dou caracteristici eseniale ale poligeniei:genele care produc caracterul acioneaz independent unele de altele; ntre ele nu exist relaii de dominan-recesivitate sau epistazie;expresia fenotipic a genelor poate fi frecvent influenat de factori de mediu; de aceea caracterele produse prin aciunea combinat a mai multor factori genetici i factori negenetici se numesc curent caractere multifactoriale. Acest termen este mai larg i nu trebuie echivalat cu cel de poligenie; acesta are un sens mai restrictiv i nu implic o component de mediu. Caracterele multifactoriale normale (talia, tensiunea arterial, culoarea pielii, inteligena .a.) sau anormale (numeroase boli comune, malformaii congenitale izolate / unice, unele forme de cancere etc.) sunt frecvente i ele vor fi discutate pe larg ntr-un capitol distinct. Vom sublinia totui aici c n aceste caractere multifactoriale componenta genetic este deseori reprezentat totui de un numr mic de gene, ce prezint mai multe variante alelice n populaie (unele dintre ele avnd efecte calitative, majore); n acest caz se vorbete de oligogenie. 3. PLEIOTROPIA Prin pleiotropie (sau polifenie) definete fenomenul n care o singur gen (dominant) sau o pereche de gene (recesive) produc efecte fenotipice diverse n mai multe sisteme de organe i funcii. n genetica clinic se ntlnesc numeroase cazuri de pleiotropie, ce reprezint diferite sindroame[2]. Un frumos exemplu l reprezint sindromul Marfan (vezi i caseta 4.1). Acesta se caracterizeaz prin trei categorii de semne: modificri scheletice: membre lungi, degete lungi i fine (arahnodactilie), hiperlaxitate articular (ce produce frecvent luxaii), deformaii ale coloanei vertebrale (cifoz, scolioz) sau ale sternului (pectus carinatus sau excavatum) etc;modificri oculare: subluxaie/ectopie de cristalin, miopie sau hipermetropie forte, megalocornee etc.;modificri cardiovasculare: anevrisme (dilataii) ale aortei, prolaps de valv mitral etc. CASETA 4.1 OMIM 154700Sindromul MarfanDefiniie: Afeciune a esutului conjunctiv transmis autosomal dominant, cu expre-sivitate variabil, i manifestat sub form de anomalii oculare, articulare i cardio- vasculare. Inciden: 1/10.000, fr predilecie geografic sau etnic.Manifestri clinice: Boala se manifest cu anomalii n trei sisteme major: scheletic, ocular, cardio-vascular; mai rar se ntlnesc afectri cutanate, pulmonare i durale. Anomaliile scheletice includ: talie nalt disproporionat (pe seama membrelor), arahnodactilie, deformri ale sternului, scolioz, laxitate i hipermobilitate articular. Anomaliile oculare sunt reprezentate de miopie, subluxaie de cristalin, cornee plat, hipoplazie irian. Malformaiile cardio-vasculare includ: prolaps de valv mitral, insuficien aortic, dilataia i ruptura aortei ascendente.Multe semne ale sindromului Marfan se dezvolt cu vrstaPatogenie: n sindromul Marfan se produce prin mutaia genei FBN1 - o alterare a structurii esutului conjunctiv, care explic manifestrile sale clinice. Gena FBN1 codific fibrilina 1, o glicoprotein extracelular ce formeaz microfibrile n structura esutului conjunctiv. Mutaiile FBN1 sunt foarte variate i produc boala printr-un fenomen de dominan negativ (la heterozigoii An, fibrilina modificat produs de gena A, inhib formarea de microfibrile dei gena n codific o fibrilin normal). Circa 20 % din cazuri sunt produse de mutaii noi. Interesant de subliniat c unele mutaii produc sindroame nrudite cu sindromul Marfan: arahnodactilia familial, fenotipul MASS (de la mitral, aorta, skeletal, skin), ectopia de cristalin AD. Genetic: gena FBN1 este localizat pe 15q15 i se transmite autosomal dominant. Bolnavii au risc de 50% de a avea un copil afectat cu sindrom Marfan.Diagnostic: Pentru afirmarea diagnosticului de Sindrom Marfan este necesar ndeplinirea urmtoarelor condiii:Cazul index: criterii majore n cel puin dou sisteme diferite i implicarea unui al treilea;Membri ai familiei: prezena unui criteriu major i anamneza familial pozitivDiagnostic prenatal, screening neonatal: posibil n cazurile cu risc, prin analiza mutaiei sau studii de nlnuire. Nu se folosete pe scar larg.Prognostic: rezervat datorit afectrii cardio- vasculare.Tratament: medical (beta blocante, pentru a ncetini progresia dilataiei aortice; profilaxie cu antibiotice, pentru profilaxia unei endocardite) i chirurgical pentru complicaiile cardio- vasculare i osteo- articulare. Toate modificrile fenotipice din sindromul Marfan sunt rezultatul unei singure mutaii genice, ce se transmite autosomal dominant. Aparent, n acest caz exist o abatere de la regula "o gen un caracter" dar explicaia efectelor multiple produse de o singur gen este (astzi) simpl: mutaia genic determin un defect n structura primar a fibrilinei, component major a esutului conjunctiv. Manifestrile multiple, produse prin alterarea esutului conjunctiv n diferite teritorii, au o legtur patogenic (un mecanism comun). n acest caz pleiotropia este relaional. ntr-un alt sindrom pleiotrop, sindromul Treacher-Collins, perturbarea dezvoltrii fetale a celui de al doilea arc branhial va produce modificri regionale corelate n structurile ce se dezvolt din acest arc: ureche, maxilar superior i mandibul; pleiotropia este evident relaional[3]. Pentru numeroase afeciuni pleiotrope conexiunea dintre diferite manifestri nu este nici evident i nici bine neleas. n aceste cazuri se vorbete de o pleiotropie nerelaional. De ex., n sindromul Bardet-Biedl nu exist (nc) o legtur patogenic evident ntre diferitele sale se