Fiziopatologia diabetului zaharat

Diabet zaharat = boala metabolica cu evolutie cronica, caracterizata biochimic de tulburari ale metabolismului glucidic (hiperglicemie bazala / ↓ tolerantei la glucoza), la care se adauga tulburari ale metabolismului lipidic, proteic, hidro-electrolitic, acido-bazic, datorita deficitului relativ / absolut de insulina

Clasificare etiopatogenica- 2 mari clase clinice ale DZ: A, B, C- clase cu risc statistic crescut

A. DZ clinic manifest - simptome: poliurice, polidipsie, polifagie- biochimic: hiperglicemie bazala (valoare ↑ a glicemiei det dimineata pe nemancate)I. DZ de tip I (insulino-dependent) → primar

- determinat genetic, patogenie autoimuna- deficit mare, absolut de insulina- debuteaza de regula in copilarie (diabet zaharat juvenil)- tratament doar cu insulina

II. DZ de tip II (insulino-independent) → primar- deficitul de insulina este relativ- tratament: medicamente antidiabetice, nu insulina- are determinism genetic, nu are patogenie autoimuna- se asociaza foarte frecvent cu obezitatea - dupa 30-45 ani (DZ de maturitate)

III. DZ secundar- nu este provocat genetic- provocat de o serie de conditii patologice:

- boli endocrine cu exces de hh antagonici insulinei (hipertiroidism, hipercorticism)- folosirea cronica in doze mari a unor medicamente cu potential diabetogen (medicamente care in cadrul reactiilor adverse pot sa ↓ secretia de insulina la nivel tisular): preparate cortizonice, diuretice tiazidice, anticonceptionale orale- pancreatita acuta/cronica → procesul inflamator poate afecta si celulele β Langerhans

B. DZ prin scaderea tolerantei la glucoza- asimptomatica → forma usoara, dar care poate evolua spre manifesta- de multe ori formele manifeste pot debuta prin forme asimptomatice- glicemia bazala este normala (rezervele de insulina pancreatica sunt suficiente)- in conditii de suprasolicitare a secretiei pancreatice de insulina, rezervele nu mai sunt suficiente si glicemia ↑ considerabil cu mult mai mult decat ar ↑ la un om sanatos → toleranta ↓ la glc- orice crestere glicemica ↑ secretia de insulina (post-prandial, dupa diferite agresiuni, traumatisme, hemoragii, infectii, interventii chirurgicale) → se descarca hormoni de stres: catecolamine, cortizol, hh tiroidieni → efecte hiperglicemiante, antagonice insulinei → glicemia ↑ mult mai mult - test de toleranta la glucoza:

- se determina glicemia bazala- se adm glucoza- se determina glicemia din 30 in 30 de min timp de 2 ire

* rezultat normal: glicemia nu trece de 180, dupa 2 ore trebuie sa revina la normalC. DZ gestational- poate sa apara la unele femei gravide- dispare de obicei dupa terminarea sarcinii- se poate prezenta sub forme mai usoare (↓ toleranta la glucoza) / forme mai severe - se datoreaza modificarilor hormonale care apar in sarcina si pot dezechilibra homeostazia glicemica

Clase cu risc statistic crescut- includ indivizii care intr-un viitor vor face cu mare probabilitate DZ (fie scaderea tolerantei la glucoza, fie clinic manifest)- factori de risc: AHC, obezitate, endocrinopatii cu exces de hh antagonisti ai insulinei, consumul de medicamente cu potential diabetogen- poate sa apara DZ cu hiperglicemie bazala → testul de toleranta la glucoza arata valori normale

DZ de tip I (insulino-dependent)- deficit absolut de insulina cu debut in copilarie/adolescenta- clinic: poliurie, polifagie, polidipsie- lipsa unui tratament corect → frecvent complicatii cu cetoacidoze diabetice (coma diabetica cetoacidotica → moarte)- deficitul sever de insulina → tulburari metabolice manifestate clinic prin topirea t adipos si muscular → pacienti slabi- patogenie autoimuna → infiltrare limfoplasmocitara in pancreasul endocrin- factori:

- genetici (99%) → anumite gene predispozante la distrugerea autoimuna a cel β pancreatice- maj sunt gene ale sistemului HLA din bratul scurt al crz 6, responsabile si de sinteza MHC: genele HLA: DR2, DR3, QV2, QV4, QV7, QV8, B8, B15, A1 → MHC I (p mb tuturor cel nucleate, pentru recunoasterea ca self) + MHC II (unice pt individ)- cu cat un individ are mai multe astfel de gene mostenite de la un parinte cu atat ↑ riscul de DZI →

- cel β exprima MHC I modificat → leaga autoAg si le expune intr-o forma imunogena- cel β exprima MHC II → expune Ag in forme imunogene

- se declanseaza raspunsul imun:- RIU → autoAc anti-pancreatici- RIC → activarea LTc → invadeaza si distrug tesutul β pancreatic

- distrugere autoimuna progresiva → deficit absolut si pronuntat de insulina- de mediu (1%) → infectii virale cu virusuri care au tropism accentuat pt tesutul β (Coxsakie B, EBV, v. rubeolic, v urlian) → alterari ale cel β → RIU, RIC

- uneori Ac-antivirali dezvoltati in organism pot reactiona incrucisat cu cel β din cauza unui mimetism molecular → pe suprafata cel β pot exista structuri de tip Ag asemanatoare str din mb bazala- distrugerea cel β se poat asocia si in absenta unei susceptibilitati genetice

DZ de tip II (insulino-independent)- deficit relativ de insulina- debuteaza dupa 30-45 de ani- nu are patogenie autoimuna, nu exista infiltrare limfoplasmocitara- de obicei nu se complica cu ceto-acidoza- are determinism genetic → genele implicate sunt mai putin cunoscute (nu sunt cele din sistemul HLA)- se asociaza frecvent cu obezitatea → in obezitatea datorata unor factori genetici (nu sunt cunoscuti f bine) s-a constatat ca ↓ intrarea glucozei in celulele adipoase hipertrofiate/hiperplaziate → ↑ glicemia → ↑ secretia pancreatica de insulina → hiperinsulinism → in timp det feed-back negativ → expunerea receptorilor tisulari pt insulina ↓( down regulation) → cerc vicios pana la epuizarea pancreasului → hipoinsulinism - alte conditii patologice:

- factori genetici care altereaza calitatea receptorilor pt insulina- deficiente ale mesagerilor secundari- produse anormale insulinice (insulina anormala nu se poate fixa de receptor)- conversia ↓ a proinsulinei in insulina (proinsulina are doar 5% din capacitatea insulinei de a se fixa pe receptor)- excesul unor hh antagonici

DZ gestational- in cursul sarcinii apar:

- ↑ secretiei de insulina din cauza unei hiperplazii a celulelor β Langerhans sub influenta excesului de estrogeni si progesteron- ↑ rezistentei tisulare la insulina din cauza unui exces de hh antagonisti: glucocorticoizi, h lactogen placentar

→in mod normal se pastreaza un echilibru - uneori insa rezistenta tisulara ↑ mai mult → dezechilibru care se reflecta doar prin ↓ tolerantei la glucoza sau prin DZ clinic manifest (hiperglicemie ↑)- in cele mai multe cazuri dupa sarcina, cand hormonii revin la normal, acest diabet dispare

MECANISMELE ACTIUNII INSULINEI LA NIVEL TISULAR- insulina actioneaza in special pe trei tipuri de tesuturi (% mai din masa organismului): hepatic, muscular si adipos → au o densitate ↑ de receptori insulinici → tesuturi insulino-dependente - tesut insulino-independent: tesut nervos- dupa fixarea insulinei pe receptorul sau complexul insulina-receptor este internalizat sub forma de vezicule de endocitoza insulina realizandu-si efectele cat timp este legata de receptor- treptat aceste complexe insulina-receptor fuzioneaza cu lizozomii si in prezenta unor enzime lizozomale receptorul este detasat si transferat membranei, iar insulina este degradata la aa- atat timp cat insulina este legata de rec → activeaza guanilat-ciclaza → ↑ GMPc (principalul msg secund al insulinei)- GMPc activeaza:

- multe enzime implicate in diferite sinteze (sintetaze) → insulina = hormon anabolizant- proteinkinaze care la randul lor prin fosforilare sau defosforilare activeaza / inhiba alte enzime implicate in diferite cai metabolice

- interactiunea insulina-receptor conduce si la mobilizarea calciului, in sp de pe fata interna a mb → ↑ Ca in citoplasma → ↓ adenilat-ciclaza → ↓ AMPc- insulina inhiba indirect enzime AMPc-dependente:

- lipaza hormono-sensibila care face lipoliza- fosforilaze care initiaza liza glicogenului hepatic

- interactiunea insulina-receptor poate activa o serie de proteaze atasate fetei interne a membranei care la randul lor pot desprinde o membrana care la randul lor pot desprinde o serie de fragmente peptidice din structura fetei externe care pot actiona ca mesageri secunzi dar cu functii mai putin cunoscute- insulina stimuleaza si pompa Na/K

INSULINA SI METABOLISMUL GLUCIDIC

- in CN → efectele insulinei asupra metabolismului glucidic, in special la nivelul ficatului si t musc- ↑ patrunderea glc in cel sub forma de G6P prin:

- stimularea un transportor membranar de glc de tip GLUT- stimularea hexokinazelor (fosforileaza glc la G6P) + glucokinaza in ficat

- ↑ consumul IC de glc prin:- glicoliza → activeaza fosfofructokinaza si piruvatkinaza - ciclul Krebs → ATP → activeaza enzime cheie: piruvat DH, citrat-sintetaza, malat DH- suntul pentozo-fosfatilor → important pt:

- producerea ribozei necesara in sinteza de ADN, ARN si prot- producerea de NADPH necesar pt sinteza de AG si colesterol

- ↑ glicogenogeneza (GGG) → depunerea unui exces de glc sub forma de glicogen (pt ca stim glicogen sintetaza)- ↓ glicogenoliza (GGL), ↓ eliberarea din depozite- ↓ gluconeogeneza (GNG) → ↓ formarea glc din alte subst ( aa, glicerol, ac lactic) prin inhibarea enzimei GNG:

- piruvat carboxilaza- fosfoenol piruvat carboxikinaza- 1,6 difosfataza- glc-6-fosfataza (produce glc libera)

→ efect hipoglicemiant - deficitul de insulina (DZ) → toate cele 5 mecanisme sunt inversate → efecte contrare care conduc la ↑ glicemiei- cand glicemia > 180/dl plasma glucoza se elimina in urina definitiva (fiziologic glc se reabsoarbe in totalilate) → este depasita capacitatea tubulara de filtrare → glicozurie- glucoza este osmotic activa → trage apa cu ea si o impiedica de la reabsorbtia → ↑ diureza, poliurie- Na↑ prin concentrare si este osmotic activ → P osm EC ↑ mult → trage apa → se pierde prin urina → dezhidratare globala (IC, EC) → ↑ P osm in centrul setei → polidipsie- polifagie → patrunderea glucozei in neuronii foamei este insulino-dependenta (singurii) → patrunde mai multa glucoza si daca neuronii nu sunt stimulati → senzatie de foame permanenta

INSULINA SI METABOLISMUL PROTIDIC

- fiziologic are actiune pe sistemele insulino-dependente: ficat, t muscular- ↑ sinteza proteica prin:

- ↑ sint de ARN si ADN-polimeraza (in mod normal prin formarea ribozei)- ↑ formarea de legaturi peptidice intre aa- ↑ o serie de factori de transcriptie ai unor gene implicate in sinteza proteica- indirect ↑ activitatea Ciclului Krebs → asigura energia necesara pt sint proteinelor

- ↓ catabolismul proteic → ↓ activitatea unor enzime proteolitice lizozomale- deficit de insulina (mai ales DZ sever) →↓ sinteza proteica + ↑ catabolismul →

- topirea t muscular → slabire importanta la care contribuie topirea t adipos- eventualele leziuni tisulare + inflamatorii se vindeca foarte greu sau nu se vindeca- ↓ productia de Ac → ↑ riscul complicatiilor infectioase- ↑ metabolsimul proteic → uree, acid uric, creatinina

INSULINA SI METABOLISMUL LIPIDIC

- in CN are urmatoarele actiuni asupra t adipos hepatic- ↑ sinteza de AG: activeaza enzima cheie: Ac-CoA carboxilaza (este necesar si NADPH → insulina ↑ si suntul pentozo-fosfatilor)- ↑ sinteza de colesterol: activeaza enzima cheie: HMG-CoA reductaza (hidroximetilglutaril CoA reductaza)

+ indirect → intensifica pe calea suntului pentozo-fosfatilor → NADPH necesar sintezei colesterolului

- ↑ sinteza de TG din AG + glicerol: activeaza trigliceridsintetaza- ↓ lipoliza in tesutul adipos (liza TG): ↓ lipaza hormon-sensibila a tesutului adipos- ↓ degradarea oxidativa a AG in ficat: orienteaza AG spre sinteza de TG si ↓ acil-carnitin-transferaza (preia AG citoplasmatici si ii transfera mitocondriilor → degradare → ATP) - ↑ sinteza de lipoproteine in ficat: ↑ sinteza de lipide + ↑ sint proteinelor si apoproteinelor

- nivelul lipoproteinelor circulante nu ↑ (→ nu ↑ nici nivelul lipidelor pe care le transporta) pt ca insulina ↑ catabolismul periferic al acestor proteine- metabolismul VLDL ↑ pt ca insulina ↑ lipoproteinlipaza endoteliala (cap din t adipos)- metabolismul LDL → insulina ↑ expresia de receptori celulari pt LDL → este bine captat → colesterol utilizat pt nevoi celulare

- deficit de insulina (mai ales DZ sever):

- ↑ lipoliza → progresiv se elibereaza in circulatie mari cant de AG si glicerol:- glicerol – util in GNG in ficat → ↑ glicemia - AG – ajung tot in ficat (in CN se utilizeaza pt ardere) → se accentueaza degradarea oxidativa → ↑Ac-CoA

- in mod normal Ac-CoA participa la:- sinteza de AG- sinteza de colesterol- initierea ciclului Krebs → ATP- sinteza hepatica dde corpi cetonici → cale metabolica insulino-independenta

- deficit de insulina + Ac-CoA in cantitate ↑ → se forteaza sinteza hepatica de corpi cetonici = cetogeneza- acid acetoacetic- acid β-hidroxibutiric- acetona → volatila → se elimina respirator → miros specific de ‚mere putrede’

- ↑ cant de corpi cetonici → depaseste posibilitatile de utilizare → ↑ in sange si urina → ↑ cetonemia + cetonuria (in mod normal cetonemia este foarte ↓, cetonurie absenta)- consumul corpilor cetonici in organism → acidoza metabolica = cetoacidoza diabetica → se poate ajunge pana la coma cetoacidotica si moarte- in ficat ↓ sinteza de lipoproteine, totusi nivelul lor in circulatie ↑ (si lipidele) pe seama LDL, VLDL pt ca ↓ profund utilizarea lor periferica → ↑ riscul de aterogeneza la bolnvaul diabetic- si DZ tip II (insulino-indep) se asociaza cu obezitatea

- hiperinsulinism initial - ↑ lipidelor in circulatie pt ca excesul de insulina ↑ productia VLDL- tulburarile de metabolism proteic sunt de intensitate ↓ pt ca deficitul nu este f mare

COMPLICATIILE DIABETULUI ZAHARAT- deficit de insulina → degradari metabolice profunde induse direct si indirect → DZ = boala a intregului organismCOMPLICATII ACUTE

CETOACIDOZA DIABETICA (forma extrema: coma diabetica acidotica)- deficit sever de insulina → mobilizarea AG din tesutul adipos → slabire extrema- ↑ considerabila a cetogenezei → stare cetoacidotica → agravarea deficitului de insulina → coma cetoacidotica - factori declansatori ai deficitului de insulina:

- diferite conditii agresogene → mobilizarea hh de stres (hh tiroidieni, catecolamine, antagonistii insulinei) → accentuarea deficitului de insulina

Ex: traumatisme severe, interventii chirurgicale, AVC, IMA, abdomen acut, hemoragii masive, infectii importante (bronhopneumonie), pierderi volemice accentuate

- sarcina → ↑ hh antogonisti ai insulinei, ↑ somatotropina placentara, ↑ cortizolul- medicamente cu potential diabetogen → efecte adverse: ↓secretia de insulina / ↑ rezistenta la insulina

Ex: diuretice tiazidice, β-blocante, clorpramazina, preparate cortizonice, diazoxid- emotii/stres → hh antagonisti ai insulinei: catecolamine- intreruperea tratamentului cu insulina / nerespectarea regimului hipoglucidic- intreruperea alimentatiei → intensificarea lipolizei → ↑ corpi cetonici

- initial → acidoza metabolica este compensata (masurarea ionilor H+ = expresie a niv de acizi din organism) prin:

- tamponarea excesului de H+ cu baze tampon EC (NaHCO3) si IC (KHCO3 si proteinati)- respiratia → centrul respirator bulbar are chemoreceptori sensibili la electroni/protoni din sange

- conc ↑ → stimularea centrului respirator → ↑ frecventa si amplitudinea miscarilor respiratorii → hiperventilatie → eliminara CO2 (potential acid)

- rinichii → ↑ secretia tubulara si excretia de H+, ↑ reabsorbtia de NaHCO3 (important pt sistemele tampon)

- cai insulino-dependente

- mecanismele compensatorii pot fi depasite → pH-ul nu poate fi mentinut normal → acidoza decompensata

COMA CETOACIDOTICA- pH < 7,45 (ajunge la 7,20) → se creeaza toate conditiile pt instalarea comei cetodiabetice:1. cetoacidoza severa:

- ↓↓↓ tonusul vascular → hipotensiune accentuata → ↓ perfuzia sanguina incusiv in tesutul cerebral- ↓ capacitatea contractila a miocardiocitelor → ↓ DC → accentuarea hTA si ↓↓ perfuziei- inhiba majoritatea sistemelor enzimatice la nivelul celulei (caile metabolice celulare) inclusiv t cerebral- ↓ activitatea membranara a pompelor Na/K → afectarea procesului electrogenic cerebral

* deci la nivelul t cerebral: ischemie, inhibare enzimatica, dereglari electrolitice (afectarea impulsului nervos)

2. hiperglicemie → tulburari osmolare consecutive + tulburari electrolitice (Na, K) induse de deficitul de insulina

- glicemia poate ajunge la 1000 mg/dl in coma → glicozurie ↑↑↑ → pierderi hidrice renale f mari → hipernatremie de → ↑ Posm EC (pe seama glucozei, Na) → atragerea de apa din IC in EC → apa se pierde prin poliurie → dezhidratare globala partial compensata de polidipsie, dar nu total → dezhidratare globala → agraveaza suferinta celulara

- ↓ volemia → ↓ perfuzia- agravarea functiei metabolice (fara mediul apos nu au loc arderi)

- hipovolemia ↓ P de filtrare glomerulara → insuficienta renala acuta → agravarea acidozei → agravarea suferintei neuronale → pierdere constienta → coma- daca nu se iau masuri → paralizarea metabolica a centrilor nervosi → dispare polidipsia → decompensare → moarteK - se pierd saruri de K pe cale urinara mai ales datorita hiperaldosteronismului secundar (↓

perfuzia renala → ↑ secretia de renina) → ↑ reabsorbtia de Na, ↑ excretia de K - totusi, la inceput nivelul de K este ↑ (K iese din celula, desi pierderile renale sunt mari)- treptat K ↓ pt ca sectorul celular nu mai poate mentine nivelul de K → hipopotasemie → tulburari ale ritmului cardiac → ↓ performanta cardiaca → ↓ si mai mult perfuzia cerebrala

Na - initial hipernatremie de concentrare (relativa) → nociva pt ca impreuna cu hiperglicemia ↑ osmolaritatea → dezhidratare celulara, inclusiv cerebrala - in fazele avansate → hiponatremie (Na intra in celule, dar nu mai este expulzat corespunzator(afectarea pompei Na/K)) → se observa tendinta de ↓ a osmolaritatii, dar coma este deja avansata

COMA DIABETICA HIPEROSMOLARA FARA CETOACIDOZA - complicatie a DZ de tip II (insulino-independent) - caracterizata prin:

- glicemie f mare (> 400 mg/dl)- hiperosmolaritate- tulburari hidroosmolare (dezhidratare)- absenta cetoacidozei

- deficitul de insulina din DZ de tip II nu este atat de ↑ a.i. sa conduca la o puternica activare a lipolizei la nivelul t adipos → nu duce la ↑ cetogenezei la nivel hepatic - deficitul de insulina este suficient de ↑ ca sa produca:

- hiperglicemie accentuanta- glicozurie ↑ care atrage apa → poliurie globala → dezhidratare globala

- factori declansatori care ↑ pierderile hidrice → - factori care ↑ pierderile de apa prin accentuarea glicemiei si a poliuriei (indirecti)

1. factori care ↑ suplimentar glicemia prin ↓ secretiei de insulina + ↑ rezistentei tisulare la insulina:

- pancreatita acuta- intreruperea antidiabeticelor orale

- medicamente cu potential diabetogen (β-blocante, diuretice tioziadice, clorpromazina)2. factori care ↑ suplimentar glicemia si glicozuria prin ↑ producerii hepatice de glucoza (GNG)

- preparatele cortizonice3. factori care ↑ glicemia prin ↓ consumului tisular de glc:

- anestezia generala- hipotermia- hipoxia

4. factori care ↑ glicemia prin aport ↑ de glucoza- nerespectarea regimului hipoglucidic- administrarea unor perfuzii cu glucoza fara investigatii prealabile

- factori care ↑ direct pierderile de apa, dar nu prin accentuarea glucozuriei si poliurinei - diuretice- boli febrile: hipersudoratie- diferite stari patologice cu stim centrului setei- arsuri intinse cu exudat la nivelul tegumentelor- gastroenteritele acute

- toti acesti factori depasesc mecanismul setei- suferinta cerebrala se datoreaza: dezhidratarii EC ( → hipoxie si ischemie cerebrala) si hipokalemiei - se pierde starea de constienta, nu mai e perceputa setea → dezhidratare agravata rapid → moarte prin paralizie metabolica a centrilor vitali

Tulburari electrolitice K - pierderi ↑ pe cale urinara datorita poliuriei osmotice + in sp hiperaldosteronismului

- poate exista si hiperpotasemie → iese K din celule pt ca exista f mult K nefixat pe proteinatul de K → exista in apa IC → iese odata cu apa atrasa in afara celulei datorita Posm- cand pierderile continua, dar sectorul celular nu mai poate sustine potasemia → hipopotasemie → aritmii → ↓DC → ↑ hipoxia cerebrala

Na – hipernatremie de concentratie → pierderi renale de apa si mai putin de Na → impreuna cu glicemia → hiperosmolaritate → dezhidratare celulara → efect negativ asupra tesutului cerebral - ramane la o val ↑ pt ca:

- nu exista pierderi suplimentare de Na pe cale renala sub forma de saruri- nu se sechestreaza Na in sectorul IC (pompele mb nu sunt afectate → osmolaritatea este mult mai ↑)

COMPLICATII CRONICE- deriva, de fapt, din angiopatia diabetica = toate tulburarile vasculare (structurale si functionale) care deriva din profundele perturbari metabolice celulare determinate de deficitul cronic de insulina

- macroangiopatie = alterarea vaselor mari (artere mari si mijlocii)- microangiopatie = aletarea arteriolelor si capilarelor

Macroangiopatia1. Alterarile membranei lipidice- deficit de insulina → ↑ LDL + VLDL+chilomicroni, ↓↓ metabolizarea periferica a proteinelor- ↑ LDL → ↑ riscul de aterogeneza la un diabetic (forteaza mecanismele de intrare in cel peretilor capilari → acumulare de colesterol → ↑ rigiditatea → apar mai usor leziuni → proces inflamator in peretele endovascular- LDL oxidat si glicozilat este mult mai usor captat de macrofage → devin rapid celule spumoase:- sunt chemotactice → atrag monocite, neutrofile → proces proinflamator- maresc agregarea trombocitara- acumularea de lipide in structura peretelui vascular:

- ingrosarea peretelui- diminuarea lumenului- fenomene trombogenice → diminuare profunda

- ↑ rigiditatii peretelui arterial favorizeaza aparitia de microleziuni endoteliale care agraveaza riscul de trombostenoza.

2. Glicozilarea glicogenului din structura peretelui arterial- nivel ↑ de glc → ↑ glicozilarea colagenului (rct neenzimatica) → ↑ densitatea retelei colagenice → ↑ rigidizarea peretelui vascular → ↑ rezistenta vasculara → ↑TA + leziuni endoteliale- la ↑ gradului de glicozilare contribuie LDL glicozilat → se leaga de reteaua de colagen → ↑ grosimea retelei3. Utilizarea de catre celule din peretele vascular a unor cai metabolice insulino-dependentente in conditiile ↓ insulinei

- intrarea glucozei in celulele vaselor mari nu depinde de prezenta insulinei- metabolizarea IC a glucozei pe calea glicolizei si a ciclului Krebs este insulino-dependenta → daca nu xista suficienta insulina → nu functioneaza corespunzator → se folosesc alte cai metabolice insulino-independenteA. Calea poliolilor- duce la formare de:

- sorbitol (prin enzima aldozo-reductaza)- fructozo-1-fosfat (prin enzima sorbitol-dehidrogenaza)

- are loc in:- celulele vaselor mari- celulele tecii Schwann- unii neuroni- cristalin

- calea poliolilor duce la acumularea in locurile de mai sus a celor doua componente care sunt osmotic active si atrag in celula apa → celula se umfla → degerescenta hidropica:

- contribuie la neuropatia diabetica- sta la baza cataractei

B. Calea acidului glucuronic- din cantitatea ↑ de glucoza din celulele vasculare se formeaza cant ↑ de acid glucuronic si in sp mucopolizaharide → diminuarea lumenului, rigidizarea si ingrosarea peretelui- principalele forme de manifestare decurg din fenomene ischemice + HTA generata de ↑ rezistentei vasculare → fenomene ischemice miocardice, cerebrale, sindroame de ischemie periferica cu amputare

! HTA determina: AVC hemoragice, IC, nefroangioscleroza si IR, accentuarea aterogenezei, sindrom de ischemie periferica

Microangiopatia → mecanisme1. Utilizarea cailor de metabolizare a glc insulino-independente in conditiile unui deficit de insulina → accentuarea caii acizilor glucuronici → acumulare de mucopolizaharide → ↓ lumenul si ↑ rigiditatea → microleziuni → microtrombusuri → obstructie completa → necroza2. Glicozilarea colagenului din str peretilor vaselor mici → ↑ densitatea colagenului → ↑ rigiditatea3. Glicozilarea hemoglobinei - hiperglicemia → Hb glicozilata are o afinitate ↑ pt O2 → la nivelul hematiilor capilarele vor ceda mai putin O2 la hematii → hipoxia tesuturilor insulino-independente care isi pot amplifica glicoliza anaeroba → ↑ producerea de acid lactic- in conditiile unui exces local de acid

→ vasodilatatie → ↓viteza de circulatie a sangelui → rata de oxigenare ↓→ ↑ permeabilitatea capilarelor → ↑ extravazarea de apa pe baza gradientului hidrostatic → ↑ vascozitatea sangelui → ↓ viteza de circulatie a sangelui → ↑ riscul de agregate trombocitare → microtrombusuri

Principalele forme ale microangiogeneza- retinopatia diabetica- glomerulo-scleroza diabetica = IR prin afectarea capacitatii de filtrare a rinichiului- neuropatia

- are la baza afectarea vaselor mici care irita nervii (vasa nervosum)- neuropatia somatica:

- tulburari de sensibilitate proprioceptiva- tulburari motorii: ↓ forta musculara, ↓ si abolirea ROT

- neuropatia viscerala (vegetativa)- sist digestiv: alterarea tonusului gastrointestinal, diminuarea si staza gastrointestinala favorizeaza varsaturi → pierderi hidrice, hiperperistaltism cu sindrom diareic si coma hiperosmolara- sist CV: tahicardie chiar si in repaus, hTA ortostatica (datorita alterarii nervilor ce asigura reflexele baroceptoare)- sist genitourinar: ↓ tonusul vezicii (→ staza si infectii), la barbati → impotenta sexuala- tegumente: ↓ secretia sudorala → anhidroza, piele f uscata, fisuri tegumentare care se pot suprainfecta