22-Jan-13

1

AUTACOIZI II

1. Utilizarile clinice ale eicosanoizilor

2. Hormonii corticosuprarenalieni

3. Histamina si antihistaminicele

22-Jan-13

2

• O prostaglandina este un compus lipidic ce rezulta din acizi grasi

sub actiunea a diferite enzime. Fiecare prostaglandina contine 20

de atomi de carbon, inclusiv un inel de 5 atomi de carbon.

• Denumirea de prostaglandina deriva de la prostata – tesutul in care a fost

identificata prima prostaglandina in 1935. Ulterior s-au identificat mai multe

tipuri de prostaglandine produse de majoritatea tesuturilor.

PROSTAGLANDINELE

Aparatul reproducatorPGE2, PGF2alfa Ovulatie

PGF2α, PGE2 si TxA2 Contractia musculaturii

uterine

PGI2 si PGE2 in cantitate

mare

Efect tocolitic

PGE2 si PGF2α Contractii uterine in timpul

menstruatiei - dismenoree

PG in lichidul seminal Fertilitate, erectie

22-Jan-13

3

Aparatul reproducator

UTILIZARILE CLINICE

1. inducerea avortului in trimestrul I si II de sarcina

2. favorizarea declansarii nasterii

3. disfunctii erectile

Aparatul reproducatorMEDICAMENT UTILIZARI TERAPEUTICE

Misoprostol (PGE1) - Inducerea nasterii / avortului

Dinoprostona (PGE2) - Ocitocic – inducerea avortului in trim 3,

avort incomplet, inmuierea cervixului pre-

travaliu

Alprostadil (PGE2) - disfunctia erectila

Carboprost

Trometamina

(PGF2α)

- Inducerea avortului in trim 2

- combaterea hemoragiilor post-partum

22-Jan-13

4

Aparatul respiratorFiziologic:

• PG sunt implicate in mentinerea ductului arterial la copii

Utilizari clinice:

1. Mentinerea ductului arterial la nou-nascutii care vor suferi

o interventie chirurgicala corectoare la nivel cardiac

• EPOPROSTENOL

(PGI2)

• se administreaza in

pev

• in HT pulmonara -

deoarece produc

vasodilatatie

Aparatul renal

Fiziologic:

• PG sunt sintetizate in cortexul renal si produc

vasodilatatie renala cu cresterea ratei de

filtrare glomerulara

• cresc secretia de renina

• cresc excretia de apa si sare prin reducerea

actiunii ADH

• TxA2 produce vasoconstrictie renala cu

inhibarea functiei renale

22-Jan-13

5

OCHI

• PGE si PGF reduc presiunea intraoculara =>

utile in GLAUCOM

• LATANOPROST (PGF2α)

• TRAVAPROS

• UMOPROSTONA

Aparatul digestiv

22-Jan-13

6

SANGE

Utilizari clinice:

• ASPIRINA – doze mici – inhiba

ireversibil COX-1 trombocitar

cu reducerea formarii de TxA2

=> efect antiagregant plachetar

• Reduce incidenta IMA si AVC

cu 25%.

Fiziologic:

• TxA2 stimuleaza agregarea plachetara

• PGI2 inhiba agregarea plachetara

Interventia leucotrienelor in astmul

bronsic

22-Jan-13

7

GLUCOCORTICOIZII

Hormonii CSR – molecule steroide:

1. glucocorticoizii

2. mineralocorticoizii

3. hormonii sexuali

GC – cuprind steroizi naturali (hidrocortizonul si metabolitul sau,

cortizonul) si steroizi de semisinteza

22-Jan-13

8

Se secreta aproximativ 20-25 mg/zi GC.

• Cortizolul (hidrocortizonul) ajunge in sange unde 90% circula in forma legata

de CBG (beta-globulina). Daca se sintetizeaza in exces se leaga si de

albumine fata de care are o afinitate redusa. La nivel hepatic cortizolul este

transformat in cortizon.

22-Jan-13

9

Efectele glucocorticoizilorEfecte metabolice

1. metabolismul glucidic� stimuleaza gluconeogeneza

� stimuleaza sinteza hepatica de glicogen

� creste reactiv secretia de insulina si in acelasi timp inhiba intrarea

glucozei in celula musculara

2. metabolismul lipidic• favorizeaza lipoliza

• favorizeaza desfacerea TG din tesutul adipos cu eliberarea de AG

circulanti

• redistributia tesutului adipos la nivelul fetei si trunchiului

3. metabolismul proteic� efect catabolic in muschi, os, piele, tesut conjunctiv

� inhiba cresterea la copii

� cresc sinteza proteica hepatica

Efectele glucocorticoizilorEfecte mineralocorticoideGC determina retentie de Na+ si H2O

GC cresc eliminarea urinara de K+ si H+

Proprietati limfoliticeGC scad sinteza proteica in celule limfatice; limfopenie prin redistribuirea

limfocitelor din sange in tesuturile limfoide

Efectele asupra celulelor sanguineGC scad nr. monocitelor, eozinofilelor si bazofilelor prin redistributie

GC cresc nr. neutrofilelor (trec din maduva hematoformatoare in sange) =>

leucocitoza

GC cresc nr. de hematii si Hb

GC cresc nr. trombocitelor

22-Jan-13

10

Efectele glucocorticoizilorProprietati antiinflamatoare

� Sunt proportionale cu doza.

� Sunt antiinflamatoare indiferent de stimulul fizic, chimic sau biologic

responsabil de procesul inflamator. Sunt eficace in toate tipurile de inflamatie.

� influenteaza toate fazele inflamatiei (exsudativa, necrotica, proliferativa)

� reduc concentratia, distributia si functia leucocitelor periferice

� au efecte supresive pe citokinele inflamatorii

� inhiba PLA2

� inhiba migrarea leucocitelor spre locul inflamatiei

� inhiba fagocitoza prin scaderea functiei macrofagelor si reducerea productiei

de TNF-alfa si IL-1

� reduc formarea edemului local

� scad degranularea mastocitara

� mentin reactivitatea vaselor la catecolamine

� intarzie etapa de regenerare din fazele tarzii ale inflamatiei (scad nr. si

proliferarea fibroblastilor, scad formarea colagenului)

Efectele glucocorticoizilor

Proprietati imunosupresive� scad procesele imune – mai ales imunitatea celulara

� inhiba eliberarea de IL-2 de catre limfocitele T

� inhiba eliberarea de IL-1 si TNF de catre monocitele activate

� scad productia de anticorpi la doze mari

� celula tinta este macrofagul

� inhiba reactiile imune precoce precum activarea complementului sau

eliberarea de enzime lizozomale

� inhiba reactiile imune tardive precum productia de colagenaze, elastaze, IL-

1, IL-6 si TNF-alfa.

22-Jan-13

11

Mecanismul de actiune

Mecanismul de actiune

Receptorii intracelulari sunt de 2 tipuri:

1. tipul I – pentru mineralocorticoizi

2. tipul II – pentru GC (GC actioneaza si pe tipul I ceea ce

explica efectele mineralocorticoide ale GC)

� Complexul H-R functioneaza ca factor de transcriptie ce realizeaza o reglarea

pozitiva la nivelul genelor cu sinteza de proteine enzimatice printre care si

LIPOCORTINA care inhiba PLA2 cu inhibarea formarii de eicosanoide (PG,

LT), PAF si alti metaboliti proinflamatori.

� GC pot determina si o reglare negativa a genelor cu inhibitia COX-2 implicata

in procesele inflamatorii si cu scaderea expresiei genelor ce codeaza colagenaza,

stromalizina si citokinele responsabile de activarea sistemului imun.

� Efectele (sinteza proteica) se instaleaza lent in 2-8 ore de la administrare si sunt

durabile deoarece GC au un T1/2 lung.

22-Jan-13

12

Indicatiile terapeutice ale GC

• Foarte multe indicatii

• Cortizonii nu vindeca, ci atenueaza reactiile

la agentul cauzal, evitand sau intarziind

leziunile biochimice si prevenind

complicatiile fibrotice.

Indicatiile GC - BOALA ADDISON – ICSR cr

22-Jan-13

13

Indicatiile GC – ICSR ac – criza addisoniana

Indicatiile GC

3. Hiperplazia congenitala de CSR

Presupune un defect de sinteza a hidrocortizonului de catre CSR

ceea ce determina si o eliberare crescuta de ACTH.

4. Sindromul Cushing determinat de un adenom hipofizar

secretant de ACTH – se administreaza GC inainte si dupa rezectia

tumorii

5. Diagnosticul sdr. Cushing

Testul de supresie cu dexametazona

22-Jan-13

14

Indicatiile GC6. Antiinflamator

• tratament simptomatic / paleativ

• boli inflamatorii sau autoimune in care manifestarile bolii sunt

determinate de raspunsul imun inadecvat al organismului

• boli reumatice severe:

• poliartrita reumatoida

• reumatism articular acut – RAA – cazuri grave

• colagenoze – LES

• polimiozita

• periarterita nodoasa, granulomatoza Wegener, artrita acuta gutoasa

• boli hepatice (necroza hepatica subacuta, hepatita cronica activa)

• ileita, colita ulceroasa

• boli renale (sdr. nefrotic, glomerulonefrite, etc)

• infectii – foarte severe – in asociere cu antibioticul – febra tifoida, soc

septic, TBC forma grava, encefalite virale (scad inflamatia si reduc

edemul cerebral).

Indicatiile GC7. Efect imunosupresor

• soc anafilactic – GC i.v. dupa adrenalina – efectul va apare dupa

minim 2 ore

• criza de astm bronsic

• astm bronsic rezistent la simpatomimetice beta-2 selective

• dermatoze alergice grave – boala serului – sdr. Steven-Johnson,

necroliza epidermica

• rinita alergica sezoniera severa

• anemie hemolitica

• purpura trombocitopenica idiopatica

8. Profilaxia sdr. de detresa respiratorie

• la nou-nascutul prematur – pentru stimularea maturarii pulmonare

si a productiei fiziologice de surfactant pulmonar (dexametazona)

22-Jan-13

15

Indicatiile GC

9. Boli inflamatorii sau alergice oftalmice

10. boli dermatologice (eczeme)

11. soc-colaps – doze mari i.v. – sustin organismul in conditii de

stress

12. indicatii pentru proprietatile limfolitice

• leucemii acute la copii

• limfoame maligne

13. Tumori cerebrale si hipertensiune intracraniana –

favorizeaza iesire din coma, scad edemul cerebral

14. In tratamentul chimioterapic al unor forme de cancer

deoarece reduc severitatea reactiilor adverse la chimioterapic.

DOZE GC

• DOZE - in tratamentul simptomatic se incepe cu doze

mici care se cresc progresiv apoi se scade pana la doza

minima eficace.

• Dozele mari se administreaza maxim o saptamana.

• Dozele de intretinere se administreaza 1 data/zi

dimineata sau se utilizeaza schema alternativa (doza

dubla 1 data la 2 zile – pentru limitarea supresiei CSR)

• Tratamentul cu GC nu se opreste brusc ci se reduc

treptat dozele.

22-Jan-13

16

Reactii adverse

1.hipercorticism exogen

cu posibilitatea aparitiei unui Sd. Cushing

iatrogen daca se adm. doze mari timp

indelungat

2.hipocorticism endogen

- apare la 3 saptamani dupa tratament

-hipo/atrofia CSR

-exacerbarea simptomatologiei bolii

tratate daca se opreste brusc tratamentul

cu instalarea corticodependentei

Reactiile adverse ale GCMetode de evitare a corticodependentei :

-administrarea GC pe perioade cat mai scurte de timp

-evitarea administrarii de GC cu durata lunga de actiune pe perioade lungi de

timp

-utilizarea schemei alternative de tratament

-scaderea progresiva a dozelor – utilizarea dozei minime eficace in boala

tratata

3. Imunosupresia

• scade rezistenta la infectii

• scade capacitatea locala de aparare

• reduc procesul de reparare a tesutului lezat

• Cresc frecventa si gravitatea infectiilor bacteriene, virale, micotice, parazitare.

• Vaccinarea este interzisa in timpul corticoterapiei.

4. Efect ulcerigen

• scade raspunsul imun fata de infectia cu H. pylori

• favorizeaza aparitia ulcerului g-d mai ales cand se administreaza doze mari pe

perioade lungi de timp

22-Jan-13

17

Reactiile adverse ale GC5. Osteoporoza

6. Intarzie cresterea la copii

7. Produc miopatii (atrofia masei musculare – mai ales la nivelul

coapselor)

8. Vergeturi, teleangiectazii, purpura, fenomene atrofice – la nivelul

tegumentului

9. Diabet steroidic de novo – usor si reversibil

10. favorizeaza retentia hidro-salina cu cresterea TA +/- edeme

11. hipopotasemie +/- alcaloza (efecte mineralocorticoide)

12. stimulare SNC

13. glaucom cortizonic reversibil

14. cataracta subcapsulara posterioara – mai ales la copii

Structura chimica a GC� Au la baza nc. pregnan – steroid C 21

� prezenta unei legaturi duble 1,2 in compusii ∆1- glucocortizoizi

intensifica efectul antiinflamator si glucoreglator

� substituirea 6 alfa-CH3 si 9 alfa-F maresc potenta glucocorticoizilor

privind toate efectele glucocorticoizilor

� 16 alfa-metilarea anuleaza efectele de tip mineralocorticoid

22-Jan-13

18

Clasificarea GC

� In functie de durata efectului:

� cu durata scurta de actiune (T1/2=8-12 ore) – cortizonul, hidrocortizonul

� cu durata medie de actiune (T1/2=12-36 ore) – prednisonul, prednisolonul,

metilprednisolonul

� cu durata lunga de actiune (T1/2=36-54 ore) – dexametazona, betametazona

� In functie de retentia hidro-salina pe care o determina:

� retentie hidro-salina marcata – cortizonul, hidrocortizonul

� retentie hidro-salina slaba – prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul

� fara retentie hidrosalina – dexametazona, betametazona, triamcinolon

�In functie de potenta:

� potenta mica – doze 20-25 mg – cortizonul, hidrocortizonul

� potenta medie – doze 4-5 mg – prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul

� potenta mare – doze 0.75 mg – dexametazona, betametazona

GC utilizati in terapie

� CORTIZONUL

� glucocorticoid fiziologic

� se transforma hidrocortizon

� doze de 25-75 mg / zi in ICSR cronica

� nu este activ ca atare (inactiv in aplicatii locale sau injectat local)

� HIDROCORTIZONUL

� principalul glucocorticoid fiziologic

� medicatie de substitutie in ICSR cronica – 20-60 mg/zi in 2-3 prize

� hidrocortizon acetat – suspensie apoasa – injectat local

� hemisuccinat de hidrocortizon – hidrosolubil – inj.i.v. – in urgente

� hidrocortizon sodiu fosfat – inj. i.v. sau i.m. in urgente

22-Jan-13

19

GC utilizati in terapie

� PREDNISONUL

� forma activa este prednisolonul (metabolit hepatic)

� comprimate de 5 mg

� doze de 30-80 mg / zi in situatii acute

� doze de 5-10 mg / zi in situatii cronice

� PREDNISOLONUL

� ∆1 hidrocortizon

� eficace si local

� prednisolon acetat – oral / local

� prednisolon sodiu succinat – inj. i.v.

� prednisolon sodiu fosfat – inj. i.v. in urgente 50-500 mg o data

GC utilizati in terapie

� METILPREDNISOLONUL

� 6 alfa metilprednisolon (MEDROL)

� metilprednisolon acetat – inj. i.m. sau local

� metilprednisolon sodiu succinat – inj. i.v. in urgente

� Risc crescut de corticodependenta

� TRIAMCINOLONA

� 9 alfa-fluor, 16 alfa-hidroxi prednisolon

� triamcinolon diacetat – inj. i.m. / oral

� triamcinolon acetonid– inj. i.m. / intraarticular

� triamcinolon hexacetonid– inj. intraarticular

22-Jan-13

20

GC utilizati in terapie� DEXAMETAZONA

� 9 alfa-Fluor 16 alfa metilprednisolon

� doza: 1.5-16 mg / zi

� deetermina supresie semnificativa a CSR

� dexametazona acetat – inj. local

� dexametazona sodiu fosfat – inj. i.v. sau i.m.

� BETAMETAZONA

� Oral

� betametazona sodiu fosfat – inj. i.v. sau i.m.

� Diprophos = betametazona sodiu fosfat + betametazona dipropionat

� BECLOMETAZONA DIPROPIONAT, FLUTICAZONA

PROPIONAT – admin. inhalatorie in trat. AB

HISTAMINA

• mediator cu multiple actiuni la nivel celular

• implicata in reactii alergice si inflamatie

• importanta in reglarea secretiei gastrice de

HCl

• rol in neurotransmisie in SNC

• nu are aplicatii clinice

• se sintetizeaza prin decarboxilarea

histidinei

• este stocata in mastocite sub forma

inactiva

• forma libera este rapid inactivata amino-oxidaze tisulare

22-Jan-13

21

HISTAMINA• Stimulii responsabili de eliberarea de

histamina sunt: frigul, toxinele

bacteriene, traumatisme, intepaturi de

insecte, alergii.

• HISTAMINA – unul dintre cei mai

importanti mediatori ai alergiilor si

socului anafilactic.

• alti factori implicati in alergii:

serotonina, leucotrienele, factorul

eozinofilic chemotactic al anafilaxiei.

• Reactii alergice pot fi localizate sau

generalizate (soc anafilactic)

Receptorii histaminici

• 4 tipuri: H1, H2, H3 si H4.

• Receptorii H1:

– musculatura neteda digestiva => diaree, crampe abdominale

– musculatura nedeta bronsica => bronoconstrictie

– musculatura neteda vasculara => vasodilatatie prin eliberare de NO (↑ GMPc)

– cresc permeabilitatea capilara => favorizarea edemului

– cresc secretia glandelor exocrine => secretii nazale si bronsice

• Receptorii H2:

– stimularea receptorilor H2 de la nivel gastric => cresterea secretiei de HCl

• Receptorii H1 si H2 – sunt implicati in tripla reactia Lewis la nivel

cutanat= papula+eritem+caldura locala

22-Jan-13

22

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)

• blocheaza raspunsul histaminic mediat de receptorii H1.

• 2 generatii:

1. generatia I – antihistaminice cu efecte SNC + actiune si pe alti receptori

2. generatia II – antihistaminice fara efecte SNC

• INDICATII:

1. urticarie, rinite, conjunctivite alergice

2. generatia I poate fi utilizata ca antivomitive in raul de miscare,

vertij (actioneaza pe receptorii H1 si muscarinici de la nivelul aparatului

vestibular)

Nu sunt eficace in astmul bronsic deoarece histamina nu este

singurul mediator implicat in fiziopatologia AB.

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)

• GENERATIA I (clasice)

• difenhidramina, ciclizina, meclizina (Emetostop), hidroxizina

• utile ca antivomitive in raul de miscare, vertij

• unele au efect sedativ sau hipnotic (antihistaminice de noapte) –

hidroxizina, clorfeniramina, prometazina (Romergan – cu efecte

anticolinergice bine exprimate), cetirizina (Zyrtec)

• prezinta efecte anticolinergice – cu reactii adverse de tip PSL

(atropinice) – uscaciunea gurii, constipatie, tulburari de mictiune,

tahicardie sinusala

• ciproheptadina (Peritol) are efecte antiserotoninergice

• prometazina si difenhidramina prezina efect anestezic local slab

• durata de actiune: scurta – pana la 6 ore

22-Jan-13

23

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)

• GENERATIA I (clasice)

• Reactii adverse:

– blocheaza neselectiv si alti receptori (muscarinic, alfa- adrenergici,

serotoninergici) =>

• slab sedative

• pot scadea performantele psihomotorii

• potenteaza efectele deprimante ale alcoolului

• tinitus, ameteli, incoordonare motorie, tremor, tulburari de vedere

• uscaciunea gurii

• cresc apetitul

ANTIHISTAMINICELE (anti-H1)

• GENERATIA II (moderne)

• trec mai putin BHE => efectele SNC sunt mai reduse

• durata de actiune este mai lunga – 12-24 ore

• loratadina (Claritine), desloratadina (Aerius), levocetirizina (Xyzal)

• Reactii adverse:

– aritmii ventriculare potential fatale (torsada varfurilor) (terfenadina si

astemizolul scoase din uz datorita acestor reactii adverse)