Istoric

In secolul al XVII-lea apar primele descrieri stiintifice ale rahitismului, boala determinata de carenta de vitamina D (1645, Dr. Daniel Whistler, respectiv 1650, Profesor Francis Glisson), insa primele descoperiri privind cauza acestui deficit apar abia la inceputul secolului al XX-lea. Intre 1919 si 1920, medicul britanic Sir Edward Mellanby a efectuat o serie de experimente si a observat ca dieta fara grasimi administrata unor caini care nu au beneficiat de expunere solara determina aparitia rahitismului, concluzionand ca un nutrient alimentar sta la baza acestei boli. Adaosul unei grasimi de tipul ulei din ficat de peste (cod) a determinat vindecarea rahitismului, ceea ce l-a indreptatit pe Sir Mellanby sa numeasca aceasta substanta vitamina antirahitica.Dr. E. V McCallum, continuand cercetarile proprii asupra a ceea ce numim astazi vitamina A , descopera in mod firesc faptul ca uleiul din ficat de peste, tratat prin incalzire si oxigenat nu mai vindeca orbirea de noapte (boala cauzata de carenta de vitamina A), insa isi pastreaza proprietatea de a vindeca rahitismul. In publicatiile sale din 1922, McCallum denumeste acest nutrient considerat miraculos vitamina D, avand in vedere ca, pe langa cercetarile sale privind vitamina A, si vitaminele B si C tocmai fusesera descoperite. Incepand cu 1923, se desfasoara concomitent o serie de cercetari, observandu-se importanta expunerii la ultraviolete a alimentatiei (care dobandeste astfel proprietati curative antirahitice) si producerea unei substante asemanatoare cu vitamina D in organismul uman cand tegumentul este expus luminii solare sau ultravioletelor. La sfarsitul anilor 1920, chimistul german Adolf Windaus descopera structura chimica a 3 forme ale vitaminei D, pe care le numeroteaza de la 1 la 3, primind pentru descoperirea sa, in anul 1928, premiul Nobel pentru chimie. Vitaminele D1si D2 au fost obtinute din plantele expuse ultravioletelor (ergocalciferol), in timp ce vitamina D3 a fost sintetizata pe baza substantei existente in pielea expusa la ultraviolete (colecalciferol). Descoperirea lui a permis sintetizarea vitaminei D la scara larga, inlaturand costurile si neplacerile cauzate de expunerea la ultraviolete a mancarii (modificarea gustului si chiar distrugerea mancarii).Vitamina D este singura vitamina a carei formula biologic activa este un hormon, de-a lungul timpului iscandu-se o serie de controverse privind incadrarea ei.

1. Consideratii generale

Vitamina Deste o grup de vitamine secosteroide liposolubile, cele dou forme relevante fiziologice majore fiind vitamina D2(ergocalciferol) i vitamina D3(colecalciferol). Fr un indice, vitamina D se refer la D2, D3sau ambele. Vitamina D3este produs n pielea vertebratelor dup expunerea la lumina ultraviolet B, din sursele solare sau artificiale i apare n mod natural ntr-o gam mic de alimente. Este sensibila la lumina si oxidanti, stabila la caldura si insolubila in apa.FormeAu fost descoperite mai multe forme de vitamina D. Formele majore sunt D2sau ergocalciferol i D3 sau colecalciferol. Acestea sunt cunoscute sub numele decalciferol. Vitamina D2a fost caracterizat din punct de vedere chimic n 1932. In 1936 structura chimic a vitaminei D3a fost stabilit i a rezultat n urma procesului de iradiere a 7-dehidrocolesterolului.Chimic, diferitele forme ale Vitaminei D sunt secosteroizi, adic steroizi unde un inel este rupt. Diferena structural dintre vitamina D2i D3este vizibil n structura molecular i anume n lanul lateral de molecule. Lanul lateral al vitaminei D2conine o legtur dubl ntre atomii de carbon 22 i 23 i un grup de metil lng atomul 24.

Structura chimicaIn componenta vitaminei D intra, ca provitamine, ergosterolul si 7-dihidrocolesterolul. Ergosterol se gaseste indeosebi in ciuperci si in drojdii, din acestea obtinandu-se vitamina D2 farmaceutica (ergocalciferolul). 7-dihidrocolesterol se gaseste in sebum si, prin expunere la razele ultraviolete, se transforma in vitamina D3, naturala si animala, denumita colecalciferol. Vitamina D3, ca atare, se gaseste in unele alimente de origine animala. Productia cutanata de vitamina D3 depinde, printre altele, si de concentratia in ozon a aerului; ea scade o data cu inaintarea in varsta a omului, astfel incat, in jurul varstei de 70 de ani, aceasta este cu cea 50% mai redusa decat la 20 de ani. De aici deriva si necesitatea, suplimentarii aportului respectiv, prin consumul unor produse alimentare de origine animala.

2. Rolul in organism

Vitamina D este o substanta complexa si circuitele sale metabolice o fac un factor cheie in numeroase procese endogene. Ca atare, cercetarile moderne s-au axat pe evidentierea rolurilor acestei substante in eventuala profilaxie a multor afectiuni.Este esentiala in mentinerea sanatatii oaselor si dintilor, regland absorbtia si utilizarea calciului si fosforului in organism. Vitamina antirahitica (D2 si D3) are rol in asimilarea calciului si a fosforului - la nivelul intestinului subtire, precum si in fixarea acestora in oase si in dinti. Aceasta vitamina previne instalarea rahitismului, de unde si denumirea care i s-a dat. Ea are rol benefic si in metabolismul magneziului, a fierului si a hidrocarburilor, precum si in mentinerea unui raport normal intre calciu si fosfor, in sange si in lichidul interstitial. Prezenta acestei vitamine in organism este benefica in sensul ca: evita carierea severa a dintilor.Asista sistemul imun, contribuind la producerea monocitelor (grup de celule albe care lupta impotriva infectiilor) si are un efect imunoreglator (avand si functie imunosupresiva si imunostimulatoare)Contribuie la cresterea si dezvoltarea normala a organismului, regland utilizarea calciului la nivelul celulelor.Previne instalarea osteomalaciei si a osteoporozei senile ; previne aparitia unor tulburari nervoase, slabiciunea generala, ca si sensibilitatea la contractarea unor boli infectioase.Contribuie la buna functionare a tiroidei, paratiroidei si hipofizei. Trebuie mentionat si faptul ca eficacitatea acestei vitamine este optimizata de prezenta vitaminelor A, C si a colinei, precum si a calciului si fosforului. Impreuna cu vitaminele A si C, actioneaza preventiv in cazul racelii. Vitamina D este solubila in grasimi, insolubila in apa, stabila la caldura si foarte sensibila la lumina si oxidanti.Forma activa a vitaminei D (calcitriol) isi exercita efectele biologice prin legarea de receptori specifici (VDRvitamin D receptors), localizati in nucleii celulelor tinta.Acesti receptori fac parte din familia receptorilor hormonali steroid-tiroidieni si se gasesc in celulele diverselor organe, inclusiv in creier, cord, piele, gonade, prostata si sani. Activarea receptorilor VDR din intestine, os, rinichi si paratiroide contribuie, cu ajutorul hormonului paratiroidian si al calcitoninei, la mentinerea echilibrului fosfocalcic din organism si la asigurarea unei rezistente osoase corespunzatoare. Dar VDR sunt implicati si in proliferarea si diferentierea celulara si sunt prezenti in diferitele serii leucocitare, inclusiv in monocite si in limfocitele L si B . Vitamina D si imunomodularea Vitamina D intervine in imunitatea innascuta si capatata, prin intermediul receptorilor VDR, care sunt factori de transcriptie nucleari. Acestia sunt prezenti in nucleii majoritatii celulelor imune, cum ar fi monocitele, macrofagele activate, celulele dendritice, celulele NK (natural killer), limfocitele T si B. In consecinta, activarea receptorilor VDR declanseaza efecte antiproliferative, de stimulare a diferentierii si de imunomodulare (efecte de booster imunitar si imunosupresive). De exemplu, actionarea receptorilor VDR din limfocitele T determina supresia activarii acestora si inductia celulelor T supresoare, ca si efecte pe modelele de secretie a citokinelor. Liganzii VDR afecteaza si maturarea, diferentierea si migrarea celulelor dendritice(CD) si inhiba activarea CD-dependenta a limfocitelor T, efectul global fiind unul de imunodepresie.Aceeasi liganzi cresc activitatea celulelor natural killer si stimuleaza activitatea fagocitara a macrofagelor. Calcitriolul stimuleaza productia de cathelicidina(LL37), un peptid antimicrobian produs de macrofage ca raspuns la stimuli bacterieni, virali si fungici. Consecutiv, deficienta de vitamina creste riscul de infectii, indeosebi respiratorii (gripa, TB). De altfel, toti pediatrii stiu ca un copil rahitic are o sensibilitate crescuta la infectii si o diminuare globala a imunitatii. Un studiu efectuat in 1997 in Etiopia, pe copii rahitici, a aratat ca riscul de pneumonie este de 13 ori mai mare la acest grup, decat la grupuri de copii non-rahitici.De asemenea, un studiu englez efectuat recent arata ca, la persoanele sanatoase care vin in contact cu pacienti tuberculosi, o singura doza orala de vitamina D creste imunitatea impotriva BK . Studiul confirma tratamente empirice din epoca anterioara antibioticelor, in care vitamina D era folosita si in tratamentul TB. Este indicata si o alta directie de urmarit - eficacitatea suplimentelor de vitamina D in eventuala prevenire a reactivarii infectiilor tuberculoase latente.Asadar, liganzii VDR, inclusiv suplimentele de calcitriol, isi pot gasi aplicatii terapeutice in afectiuni inflamatorii articulare(artrita psoriazica, reumatoida), in afectiuni deramtologice (psoriazis), osteoporoza, cancere, boli autoimune (LED, diabet de tip 1, scleroza multipla), ca si in prevenirea rejectului de transplant. Studii efectuate recent la Universitatea din Wisconsin au sugerat ca vitamina D protejeaza si fata de degenerescenta maculara. S-a folosit baza de date a National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994) pentru a urmari asocierea dintre nivelul de calcitriol, patternurile nutritionale (consum de lapte, peste) si prevalenta degenerescentei. Explicatia rolului protector al calcitriolului pare a fi actiunea sa antiinflamatoare.

Vitamina D si cancerul Studii efectuate in ultimii 25 de ani indica fara dubiu implicarea vitaminei D (indeosebi a metabolitului circulant majoritar, 25-hidroxi-vitamina D) in profilaxia cancerelor. Un nivel optim este asociat nu numai cu reducerea incidentei unui mare numar de neoplasme, ci si cu reducerea extinderii cancerului primar(extindere locala, metastazare) si a mortalitatii consecutive. Literatura citeaza efecte protectoare fata de cancerele digestive, pulmonare, ovariene, prostatice, mamare, fata de carcinoamele scuamoase de cap si gat, fata de mielodisplazie, leucemie, limfoame Hodgkin si cancere bazocelulare.Un studiu prospectiv de ultima ora arata ca in cazul cancerelor mamare instalate in postmenopauza, vitamina D exercita un efect protector cu atat mai intens, cu cat afectiunea este mai grava. Un exemplu al influentei vitaminei D in oncogeneza este cel oferit de o cercetare recenta, in care se arata ca scaderea 25-hidroxi-vitaminei D in organism la un nivel la care nu exista inca risc de osteoporoza poate totusi determina dublarea riscului de cancer de colon .Desigur ca exista si variatii rasiale si geografice care au ca rezultat un tropism divers al oncogenezei si o incidenta crescuta a unui anumit tip de neoplasm in randul unei anu mite populatii. Datorita dificultatii de sinteza a vitaminei sub influenta ultravioletelor, nivelurile circulante cele mai scazute ale vitaminei D au fost intalnite la populatia de culoare din tarile temperate si nordice. Acest aspect s-a corelat de o crestere a incidentei si a ratei mortalitatii prin diferite cancere la negrii locuind in arii cu insorire redusa - 33% crestere a ratei mortalitatii pentru cancerul de colon, 28% pentru cancerul de san, dublu pentru cancerul de prostata. Diferentele enorme raman chiar daca se fac ajustari in functie de statusul socio-economic si de accesul la serviciile sanitare. Pe de alta parte, un deficit de vitamina D determina la subiecti proveniti din Japonia o crestere a incidentei cancerului rectal si nu a celui colonic. Diferentele pot deriva din diferenta de expresie a VDR, autorii unui studiu din 2007 sugerand ca VDR sunt supusi unor modele diverse de polimorfism genetic si ca in randul populatiei japoneze exista o prevalenta scazuta a genotipului care determina existenta de VDR protectori.Vitamina D exercita un efect protector si in cazul altor neoplazii, unde, chiar daca nu protejeaza in mod dovedit fata de instalarea afectiunii, exercita un efect pozitiv in ceea ce priveste itinerariul bolii. Recent, la Universitatea din Boston a fost dovedit acest lucru in ceea ce priveste evolutia pacientilor cu cancere pulmonare (stadii precoce de cancere pulmonare cu celule nonmici), care a fost pozitiv influentata de niveluri optime de vitamina D.O neoplazie care nu parea pana recent influentata de vitamina D, este cancerul de pancreas, afectiune a carei incidenta este, din nefericire, in plina crestere. Un studiu prospectiv efectuat in 2006 de Skinner si colab. arata ca, si aici, un aport zilnic corespunzator poate avea efecte benefice. Studii anterioare au aratat ca VDR sunt exprimati in liniile pancreatice celulare, iar calcitriolul si analogii sai inhiba proliferarea celulelor pancreatice, induce diferentierea lor si promoveaza apoptoza. In studiul de fata, s-au evaluat date din doua studii prospective (Health Professionals Follow-up Study si the Nurses' Health Study), numarul de subiecti urmariti fiind foarte mare (75.427 femei si 46.771 barbati). Subiectii cu un aport crescut de vitamina D, atat din suplimente, cat si din alimente, au prezentat in mod clar o incidenta redusa a cancerului pancreatic.

Vitamina D in profilaxia afectiunilor cardio-vasculare si metabolice Analiza celui de-al treilea studiu NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) a indicat ca adultii cu niveluri serice reduse de vitamina D prezinta mai frecvent hipertrigliceridemie, diabet, obezitate si tensiune arteriala crescuta, in comparatie cu cei cu niveluri ridicate. Nivelurile cele mai coborate au fost gasite la femei, la varstnici si la minoritatile etnice, iar peste jumatate din toate persoanele implicate in studiu au avut o saturatie insuficienta a organismului cu vitamina D, chiar dupa standardele curente. Oricum, si studiile experimentale au aratat legatura vitaminei D cu diabetul de tip 2 si cu HTA (prin interventia in sistemul renina-angiotensina). Un aspect nou este cel al conexiunii obezitatii cu nivelurile reduse de vitamina D in organism.Explicatiile indirecte ale acestei asocieri ar putea fi ca la persoanele cu mult tesut adipos, vitamina D este mai degraba stocata , decat circulanta, sau faptul ca obezii sunt mai putin activi si petrec mai putin timp in exterior, expusi radiatiilor solare. Vitamina D are rol insa si in cresterile celulare, ea intervenind, se pare, in orientarea acestora spre o diferentiere ca celula adipoasa sau ca celula musculara. Sunt in curs studii pe celule stem adulte si se spera ca ele vor aduce mai multa lumina in datele existente pana acum. In mai 2007, un studiu randomizat dublu orb vine sa confirme rezultatele NHANES si indica efectul suplimentelor de vitamina D de reducere a sporului ponderal la femeile aflate in postmenopauza.Intr-un alt studiu, deficienta de vitamina D a crescut rezistenta la insulina, a scazut productia de insulina si a fost asociata cu sindromul metabolic. (Chiu, 2004) Si evaluarea datelor de la Nurses' Health Study (83.779 de femei investigate) a oferit date interesante.Daca aportul total de vitamina D nu a fost asociat in mod semnificativ cu aparitia diabetului de tip 2, cel mai scazut risc de diabet a fost la femeile cu aportul cel mai ridicat de calciu si vitamina D. Mecansimele sunt inca in investigatie. Rezistenta la insulina si malfunctia celulelor beta pancreatice au fost deja legate de carenta de vitamina D. Este clar ca vitamina D intervine in reglarea functiilor celulelor beta, mai ales ca aceste celule au VDR, iar in absenta experimentala a receptorilor, capacitatea de secretie insulinica este modificata. Mai mult, studii recente sugereaza ca suplimentarea cu vitamina D la copii, reduce si riscul de diabet de tip 1, iar cresterea aportului de vitamina D in timpul sarcinii reduce riscul de aparitie a autoanticorpilor anticelula beta la produsul de conceptie. Intr-un studiu finlandez, copiii cu deficit de vitamina D au prezentat o crestere a riscului de a face diabet de 200%.

Vitamina D si alte afectiuni Se pare ca exista o legatura intre deficienta din vitamina D si alergiile respiratorii - cu cat nivelul vitaminei este mai redus in organism, cu atat rata manifestarilor anafilactice este mai mare. De asemenea, un aport ridicat de vitamina D in timpul sarcinii reduce riscul de wheezing la copilul mic.Carenta de calcitriol a fost legata si de cresterea incidentei schizofreniei si a depresiilor. Un nivel optim de vitamina D in utero si in copilarie asigura activitatea transcriptionala a VDR in creier si este importanta atat pentru dezvoltarea acestuia, cat si pentru mentenanta de perspectiva a functiilor cerebrale.Un articol publicat in septembrie 2007 in Archives of Internal Medicine arata ca dozele uzuale de suplimente de vitamina D sunt asociate cu o scadere a ratei mortalitatii totale, conform unei metaanalize cantitative a 18 studii clinice randomizate (57.311 participanti), care au urmarit mortalitatea indiferent de cauze in conditiile administrarii suplimentelor de ergocalciferol sau colecalciferol.De subliniat ca o suplimentare medie cu 540UI nu a determinat aparitia de efecte adverse. Autorii studiului recomanda o atitudine proactiva de identificare, prevenire si tratare a deficientei de vitamina D, care ar trebui sa fie parte a asistentei medicale obisnuite.Din cele afirmate pana in prezent, se observa ca o vitamina bine-cunoscuta, cu roluri bine determinate si aplicatii curente, isi reveleaza noi intrebuintari in afectiuni cu mare prevalenta in lumea contempotana. Se pune clar problema enormelor beneficii care s-ar putea obtine inclusiv din punct de vedere financiar, daca prin simpla administrare a unor suplimente de vitamina D ar putea fi evitata, sau macar ar putea fi intarziata instalarea unor adevarate flageluri moderne, cum sunt diabetul, cancerul, obezitatea. In discutie, in acest moment sunt dozele care trebuie administrate, eventuala crestere a recomandarilor actuale, care par evident subevaluate si gasirea unor cai optime prin care sa se evite hipovitaminoza. O doza de 500-800 UI pe zi la adult pare a fi optimul, alaturi de o expunere judicioasa la soare. Aceasta inseamna 5-15 minute pe zi, (in functie de latitudine, ora si pigmentatie) a bratelor, picioarelor si fetei, de 2-3 ori pe saptamana, primavara, vara si toamna, la latitudini de peste 37o si tot timpul anului, la latitudini de sub 37o. De asemenea, masurarea la examenul medical anual a 25- hidroxi-vitaminei D se poate dovedi benefica.