{

Vitamina D – un potenţial actor în dezvoltarea patologiilor endocrine

Lorina Vudu

conf.univ., dr.șt.med.

DZ tip 1 este una din primele tulburări endocrine, încare a fost raportat impactul potenţial al vit. D. Efectelepotenţiale ale deficienţei de vitamina D sunt multiple, incluzînd afectarea congenitală a şistemului imun, precum ar fi încetinirea funcţiei macrofagilor, dar de asemenea, disfuncţia însăşi a celulelor beta. Efectuldirect al deficitului de vit. D asupra celulelorşistemului imun sau asupra funcţiei celulelor beta in vivo, -- deficitul de vit. D duce la scădereaconcentraţiei de calciu, calciul fiind un ion esenţial atîtpentru funcţionarea şistemului imun, cît şi pentrusecreţia de insulină.

Vitamina D și DZ tip 1

Mechanisms for innate and adaptive immune responses to vit D. Vit D derived from the action of sunlight on the epidermis (vit D3 only) or obtained from diet (vitamin D2 or D3) is metabolized firstly in the liver to form 25-hydroxyvitamin D (25D), the main circulating form of vit D. Target cells such as monocytes/macrophages and dendritic cells (DC) expressing the vit D-activating enzyme CYP27B1 and the vit D receptor (VDR) can then utilize 25D for intracrine responses via localized conversion to active 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25D). In monocytes/macrophages, intracrine synthesis of 1,25D promotes antibacterial response to infection. In DCs, intracrine synthesis of 1,25D inhibits DC maturation, thereby modulating helper T-cell (Th) function. Th responses to 25D may also be mediated in a paracrine fashion, with DC-generated 1,25D acting on VDR-expressing Th cells. Intracrine immune effects of 25D also occur in CYP27B1/VDR-expressing epithelial cells. However, other cells such as neutrophils do not appear to express CYP27B1 and are therefore likely to be affected by circulating levels of active 1,25D synthesized by the kidneys. VDR-expressing Th are also potential targets for systemic 1,25D, although intracrine mechanisms have also been proposed. In a similar fashion, epithelial cells, trophoblasts and decidual cells are all able to respond in an intracrine fashion to 25D, but may also respond to systemic 1,25D to promote antibacterial responses.

La şoarecii non-obezi diabetici (modelul principal al DZ tip1 înlumea animală), deficitul sever al vit. D creşte riscul dezvoltăriidiabetului în vitro. Forma activă a vitaminei D, 1,25(OH)2D, protejează în mod direct celulele beta pancreatice de efecteledistructive ale citokinelor proinflamatorii şi limitează profilulinflamator al macrofagilor.

Administrarea dozelor înalte de 1,25(OH)2D din primele zilede viaţă duce la micşorarea incidenţei DZ tip1, plasînd astfelvitamina D în calitate de o intervenţie promiţătoare înprevenirea DZ tip 1. Pentru a reproduce efectele imune şimetabolice ale formei active a vitaminei D observate la şoareci, sunt necesare doze foarte înalte, care vor induce hipercalcemia, hipercalciuria şi decalcifierea potenţială a oaselor.

Vitamina D și DZ tip 1

Au fost creaţi analogi sintetici ai 1,25(OH)2D, ce au funcţiemodulatorie asupra şistemului imun, dar cu mai puţine efecteasupra calciului şi oaselor. În şoarecii diabetici aceşti analogi suntcapabili să prevină progresarea maladiei, fapt care se presupune căeste datorat efectului protector direct al 1,25(OH)2D asupracelulelor beta, în combinaţie cu supresia inflamaţiei, alături de limfocitele T reglatorii, fapt care se poate datora parţial unui efectdirect asupra T limfocitelor, dar la fel unui efect asupra celulelorcentrale prezentatoare de antigen - celulele dendritice. In vitro, prezenta 1,25(OH)2D rezultă în generarea celulelor dendritice cu caracteristici specifice, cum ar fi secreţia micşorată de IL 12, de CD80/CD86, de CMH II (Complex Major de Histocompatibilitate tip II) şi, cel mai important, la stimularea redusă a leucocitelor T efectorii şi generarea leucocitelor T reglatorii. După retransferareaacestor celule pacienţilor, ele ar fi capabile să inducă leucocite T reglatorii şi să modifice şistemul imun din unul de atac în unul de toleranţă faţă de celulele beta. Trialurile clinice care exploreazăaceastă poşibilitate terapeutică sunt în desfăşurare.

Vitamina D și DZ tip 1

În studiile populaţionale, concentraţia scăzută a vit. D, în special la debutulvieţii, se asociază cu un risc mai înalt pentru DZ tip 1. Concentraţii maiscăzute ale 25(OH)D, comparativ cu grupul de control, au fost raportate la copiii sau adulţii tineri cu DZ primar depistat din India nordică, Italia, Suedia, Marea Britanie, la populaţia din SUA, Australia şi Qatar. Au fostraportate, de asemenea, asocieri dintre polimorfismul genelor implicate înmetabolismul vitaminei D şi riscul crescut pentru afectarea autoimună a insulelor pancreatice în DZ tip 1.

Cîteva studii observaţionale au depistat că suplimentarea cu vitamina D înprimii ani de viaţa se asociază cu un risc redus al DZ 1 în viaţa adultă. Într-un caz-control retrospectiv în Norvegia, consumul de ficat de morun de către copii în perioada copilăriei nu a prevenit DZ 1. Mai recent, studiulABIS din Suedia a raportat că folosirea suplimentelor de vit. D în perioadasarcinii la mame cu DZ 1, s-a asociat cu dezvoltarea redusă a anticorpilorcontra GAD sau IA-2A la copiii acestora la 1 an de viaţă, dar nu şi la 2,5 anide viaţă. Datele unor studii mici intervenţionale, referitoare la efectulsuplimentelor de vitamina D la pacienţii cu DZ 1 stabilit, au fostdezamăgitoare. De exemplu, un studiu european a arătat că administrarea a 0,25 µg de 1,25(OH)2D3 a fost tolerată satisfăcător, dar a eşuat în reducereapierderii funcţiei celulelor beta, chiar şi la pacienţii cu nivel ridicat al C-peptidului la momentul stabilirii diagnosticului.

Vitamina D și DZ tip 1

Efectul vit. D asupra glicemiei se pare că este mediat direct şi indirect prin 3 căi diferite:

- secreţia de insulină

- sensibilitatea la insulină

- inflamaţia sistemică

Un efect direct al vit. D asupra secreţiei de insulină poate fi mediat de activarea receptorilor vit. D (VDR) în celulele beta pancreatice. Receptorii vit. D sunt expresaţi în celulele pancreatice, iar şoarecii care nu prezintă receptori ai vit.D, au o secreţie dereglată de insulină. În plus, carenţa de vit. D este asociată cu infiltrare crescută de grăsimi în muşchii scheletici, indiferent de masa corporală, ceea ce se presupune că ar contribui la scăderea acţiunii insulinei.

Vitamina D scade efectele inflamaţiei sistemice, care se știe că are un rol important în patogeneza DZ tip 2, prin modularea directă a expresiei şi activităţii citokinelor, dar şi altor efecte imun-modulatoare necitokinice. Secreţia insulinei şi sensibilitatea la insulină sunt procese calciu-dependente, astfel vit. D poate afecta indirect ambele procese, prin alterarea concentraţiei de calciu şi alterarea fluxului de ioni de calciu prin membranele celulare ale pancreasului şi ţesuturilor sensibile la insulină.

Vitamina D şi DZ tip 2

Datele studiilor observaţionale confirmă asocierea dintre nivelul mic al vit. D şi incidenţa DZ 2. Rezultatele a 2 meta-analize a studiilor observaţionale (Song et al, Afzal et al) – un risc cu 38% mai mic de dezvoltare DZ tip 2 pentru categoria persoanelor cu cel mai înalt 25(OH)D comparat cu categoria de persoane cu cel mai mic nivel (riscul relativ 0.62 [95% CI 0.54-0.70]).

Studiile randomizate au demonstrat rezultate neconsecvente. În studiile în care erau incluşi participanţi cu toleranţa la glucoză normală sau cu diabet diagnosticat, suplimentul cu vit. D nu a avut nici un efect asupra glicemiei sau incidenţei diabetului (de menţionat că majoritatea studiilor erau subfinanţate sau analizа studiilor era post-hoc). În plus, rezultatele erau diferite în dependenţă de complianţa participanţilor la vit. D. De exemplu, în post-analiza studiului RECORD s-a demonstrat că administrarea dozei de 800 UI/zi de vit. D3 nu a influențat riscul apariției diabetului tip 2, dar a fost o tendinţă marcată în reducerea riscului DZ tip 2 la acei participanţi care erau extrem de complianţi la suplimentarea vit. D3.

Vitamina D și DZ tip 2

Suplimentarea cu vit. D pare să fie mai promiţătoare la pacienţii care

au risc de dezvoltare a diabetului (studiul Calciu şi Vitamina D pentru

Diabetul zaharat tip 2 – CaDDM), în care erau incluşi pacienţi cu pre-

diabet, însă într-un alt trial unde erau incluşi participanţi de rasă ne-

caucaziană, un supliment de vit. D în doze foarte mari nu a avut nici un

efect asupra secreţiei de insulină, sensibilităţii la insulină sau incidenţei

diabetului la populaţia cu glicemia bazală dereglată sau cu toleranţa

alterată la glucoză şi cu nivel scăzut de vit. D.

În concluzie, vit. D pare să nu aibă nici un rol în prevenţia DZ tip 2 în

populaţia generală, însă, vit. D ar putea avea un rol în tratamentul DZ tip

2 sau prevenţiei DZ tip 2 la persoanele cu risc crescut. La moment se

desfăşoară cîteva studii randomizate mari în populaţii bine-definite (D2d,

VITAL, DDM2) pentru a testa ipoteza că deficienţa de vit. D contribuie

la patogeneza DZ 2, şi pentru a evalua rolul vit. D în prevenţia şi terapia

DZ tip 2.

Vitamina D și DZ tip 2

Cu toate că etiologia bolii Addison este în mare măsură neclară,

concepţiile actuale indică factorii de mediu ca fiind declanşatori pe un

fundal de susceptibilitate genetică, conducând la infiltrarea cu limfocite T

CD8 a cortexului suprarenal şi producţia de anticorpi. Cu toate că

principala susceptibilitatea genetică este în locusul HLA, alte gene

susceptibile au fost descrise, inclusiv receptorul vitaminei D (VDR) şi

CYP27B1, la fel ca în alte boli endocrine autoimune (de ex. DZ 1).

Această asociere genetică comună a dus la formularea ipotezei că

sistemul vitaminei D poate fi implicat în căi fiziopatologice de dezvoltare a afecţiunii inflamatorii mediate imun, deoarece calcitriolul

activ (1,25 (OH) 2D) poate suprima steroidogeneza prin inhibarea

CYP21A2 şi stimularea CYP11A1 şi CYP17A1. Într-un model de celule

suprarenale (linia NCI-H295R), vitamina D acţionează nu numai asupra

sistemului imunitar, dar şi asupra ţesutului adrenal.

Vitamina D şi boala Addison

La moment nu este cunoscut dacă există diferenţă

între concentraţia de calcidiol (25 (OH) D) la

pacienţii cu boala Addison şi cei din grupa de control,

acest lucru fiind în prezent în curs de investigare.

Dovezi preliminare sugerează că vit. D poate fi

importantă în patogenia bolii Addison; cu toate

acestea, relevanţa funcţională şi clinică la om rămânea fi studiată.

Vitamina D şi boala Addison

Tiroidita Hashimoto este o patologie autoimună cauzată de defectul genetic a funcţiei celulelor T supresoare. Celulele Th1 secretă diferite citokine, cum ar fi interferonul (IFN) -γ care crește expresia complexului major de histocompatibilitate clasa II (HLA II) antigenilor de suprafaţă HLA-DR şi le face susceptibili la atacul imunologic. Deşi antigenele HLA-DR nu sunt exprimate fiziologic pe tireocite, în tiroidita Hashimoto, pe suprafaţa tireocitelor este prezent HLA-DR antigen, care pot declanşa procesul autoimun. Limfocitele B activate de limfocitele T, produc autoanticorpi care reacţionează cu antigene tiroidiene.

În TH, procesul autoimun poate fi suprimat în diverse stadii de calcitriol (1,25 (OH) 2D). La început, vit. D ar putea suprima activarea celulelor T dependente de cellule dendritice , apoi, ar putea diminua proliferarea celulelor Th1 şi sinteza citokinelor Th 1 celulare, cum ar fi Interferon-γ. Vit. D poate inhiba, de asemenea, expresia de CMH II şi antigenelor HLA-DR pe tirocite prin inhibarea sintezei de IFN-γ. Mai mult decât atât, proliferarea celulelor B poate fi suprimată şi poate fi indusă apoptoza celulelor B de calcitriol 1,25 (OH) 2D. În acest fel, vit. D ar putea scădea autoanticorpii care reacţionează cu antigenii tiroidieni.

Studii efectuate recent au sugerat că concentraţiile scăzute de vit. D şi alte condiţii care pot duce la reducerea funcţiei vit. D poate creşte riscul de TH. Cu toate acestea, sunt necesare date suplimentare pentru a clarifica dacă există o legătură între statutul vit. D şi TH şi dacă suplimentele de vit. D ar putea reduce riscul de TH.

Vitamina D şi tiroiditaHashimoto

Boala Graves este o patologie tiroidiană autoimună în care autoanticorpi ai receptorului TSH provoacă hipertiroidism. Având în vedere interesul crescând în rolul vit. D în determinarea susceptibilităţii la boli autoimune, s-a emis ipoteza că BG poate fi, de asemenea, influenţată de vit. D, pe baza capacităţii sale de a modula sistemul imunitar prin suprimarea proliferării celulelor T activate şi consolidarea capacităţii fagocitare a macrofagelor.

A fost raportată asocierea BG și polimorfismul genei VDR şi genei proteinei de legare a vitaminei, probabil printr-o reducere a funcţiei vitaminei D, care poate avea un efect inhibitor asupra diferitor trepte de reglare în cadrul sistemului imun. Efectele raportate par să difere semnificativ între diferite etnii, de exemplu, polimorfismele Apal, BSMI şi Foki a genei VDR sunt asociate cu susceptibilitate mai înaltă la boala Graves în populaţia asiatică, dar nu par să joace un rol în populaţia caucaziană. Mai mult, Feng şi colab., au raportat recent că polimorfismele BSMI şi Taqi sunt asociate cu un risc semnificativ de afecţiuni autoimune ale tiroidei, în timp ce polimorfisme Apai sau Foki nu sunt

La femeile cu BG la debut, s-a diminuat concentraţia calcidiolului (25 (OH) D), care este, de asemenea, asociată cu volumul tiroidei măsurată prin ultrasonografie. Mai mult decât atât, s-a raportat că concentraţia de calcidiol (25 (OH) D) este mai mare la pacienţii care ating remisia, comparativ cu cei care nu o ating. Dovezile actuale care susţin rolul vit. D în BG sunt preliminare, dar sunt importante pentru a investiga în continuare rolul ei prin studii observaţionale şi intervenţionale

Vitamina D şi boala Graves

Vit. D poate fi implicată în patogenia unor manifestări ale SOPV, cum ar fi infertilitatea, hirsutismul, rezistenţa la insulină şi riscul cardiovascular. Wehr şi colaboratorii au raportat că femeile cu ovulaţie normală au un nivel mai mare de vit.D decît femeile cu SOPV. În plus, deficitul de calcidiol( 25 (OH) D) s-a dovedit a fi asociat cu rate mai mici de dezvoltare a foliculilor si sarcină după stimulare la femeile cu acest sindrom. Suplimentarea cu vit. D poate îmbunătăţi funcţia de reproducere la femeile cu acest sindrom prin restabilirea ciclurilor menstruale normale. Femeile cu SOPV şi hirsutism au niveluri mai mici de calcidiol (25 (OH)D) decît grupa de control (IMC). A fost determinată corelația între vit. D, androgeni și SHBG(sex hormone binding protein). Deficienţa de vit. D are un impact asupra sensibilităţii la insulină, evaluată prin HOMA-IR la femeile cu SOPV. Deficitul de vit. D la femeile cu SOPV a fost asociat cu factori de risc cardiovascular, cum ar fi colesterolul total ridicat, presiune sistolică şi diastolică ridicată, proteina C reactivă şi trigliceride elevate, şi HDL colesterol scăzut. Studii mici necontrolate cu privire la suplimentarea cu vit. D a femeilor cu acest sindrom au demonstrat îmbunătăţiri ale glicemiilor bazale şi post prandiale şi ameliorarea dislipidemiei (trigliceride şi HDL).

A fost raportată o asociere inversă între statutul vit. D şi tulburările hormonale şi metabolice în acest sindrom. Cu toate acestea, datorită variabilităţii fenotipului sindromuli şi heterogenitatea studiilor disponibile, este dificil de a formula careva concluzii. Derularea unor studii randomizate din populaţiile bine definite va ajuta la definirea rolului vit. D în SOPV.

Vitamina D şi PCOS

Evaluarea stării vitaminei D trebuie să fie

efectuata prin determinarea nivelurilor de

25 (OH) D in ser printr-o metodă sigură. La

determinarea nivelurilor de 25 (OH) D în dinamica se recomandată aceeași metodă.

Diagnostic

Deficitul de vitamina D este definit ca o concentrație de 25 (OH) D <20 ng / ml (50 nmol / l)

Insuficienta - o concentrație de 25 (OH) D 21-30 ng / ml (51-75 nmol / l)

Niveluri adecvate - 30 ng / ml (75 nmol / l)

Măsurarea nivelului de 1,25 (OH) 2D în ser pentru a evalua concentrația vitaminei D nu este recomandată, dar se aplică la determinarea simultană a:

25 (OH) D- în anumite boli asociate cu tulburări congenitale și dobândite ale metabolismului vitaminei D și fosfati,

activitatea extrarenala a enzimei 1α-dehidroxilaza- bolile granulomatoase;

Diagnostic

Medicamentele recomandate pentru prevenirea deficitului de

vit. D sunt Colecalciferol (D3) și Ergocalciferol (D2).

La adulții între 18-50 de ani se recomanda cel puțin 600-800

UI vit. D /zi.

La adultii peste 50 de ani se recomanda cel puțin 800-1000 UI

vit. D/zi.

Femeilor gravide și care alăptează le este recomandat cel

puțin 800-1200 UI vit. D pe zi.

Pentru a menține un nivel de vit. D 30 ng / ml este necesar

aportul de cel puțin 1,500-2,000 UI Vit. D pe zi.

În cazurile in care este dereglata absorbția sau metabolismul

vit. D, se recomanda administrarea vit. D in doze de 2-3 ori mai

mari decât necesarul zilnic pentru grupa de varsta.

Fără supraveghere medicală și control al nivelurilor de vit. D în

sânge nu este recomandată doza vit. D mai mult de 10.000 UI

pe zi pentru o perioadă îndelungată.

Profilaxie

Medicamentul recomandat in tratamentul deficitului vit. D este

Colecalciferol (D3).

Tratamentul deficitului vit. D (<20 ng / ml)la adulți se recomandă de

inceput cu doze de încărcare de 400.000 UI Colecalciferol, utilizând

ulteriar la dozele de întreținere.

Corectarea insuficientei vit. D (21-30 ng / ml) la pacienții cu risc de

patologie osoasa este recomandata de initiat cu jumătate din doza totală

de încărcare de 200 000 UI colecalciferol, cu trecerea în continuare la

doze de întreținere.

La pacienții cu obezitate, sindrom de malabsorbție, precum și la

administrarea medicamentelor care deregleaza metabolismul vit. D, se

indica doze mari de colecalciferol (6 000-10 000 UI / zi) zilnic.

La toate virstele se recomanda aportul adecvat de calciu cu alimentele.

Atunci când există un aport insuficient de calciu este necesar să se

folosească suplimente de calciu pentru a furniza necesarul zilnic al

acestui element.

Tratament

Всем лицам рекомендуется адекватное возрасту потребление кальция с пищей. При недостаточном потреблении кальция с продуктами питания необходимо применение добавок кальция для обеспечения суточной потребности в этом элементе.

Рекомендуется применение активных метаболитов вит. D и их аналогов у пациентов с установленным нарушением метаболизма вит. D по абсолютным и относительным показаниям. Активные метаболиты вит. D и их аналоги могут назначаться только под врачебным контролем уровня кальция крови и мочи. В виду потенциальной возможности развития гиперкальциемии, с осторожностью следует назначать активные метаболиты вит. D и их аналоги одновременно с препаратами нативного вит. D, содержащими дозу колекальциферола выше профилактической (более 800 МЕ в сутки).

Дополнительные рекомендации

Grupele de persoane cu risc crescut de deficit

sever al vit. D la care se indica screening

bichimic

Categorie Exemple

Patologie osoasa •Rahitism

•Osteomalacia

•Osteoporoza

•Hiperparatiroidismul

Persoanele cu virsta > 60 ani •Anamneza de fracturi la cadere

usoara.

Pacientii obezi •IMC> 30 kg/m2

•Pacientii dupa chirurgie bariatrica

Femeile gravide si care alapteaza • pielea inchisa la culoare,

•obezitate,

•diabet gestational,

•expunerea min la soare,

•nu au primit suplimente de vit. D

Categorie Exemple

Copiii si adultii cu pielea intunecata •Locuitori din Africa, India si Asia

Boala cronica renala •RFG< 60 ml/min.

Sindromul de malabsorbtie •Boala inflamatorie a intestinului :

boala Crohn, colita ulcerativă, boala

celiacă.

•Chirurgie bariatrica

•Enterită de radiatie

•Fibroza chistica

Insuficienta hepatica stadiul II-IV.

Patologii granulomatoase •Sarcoidoza

•Tuberculoza

•Histoplasmoza

•Berilioza

•Coccidiomicoza(febra californiana

sau boala Pasadas- Wernicke)

Administrarea medicamentelor •Antiretrovirale

•GS

•Antimicotice

•Antiepileptice

•Cholesteramina