Universitatea din Oradea Şcoala Doctorală

TEZĂ DE DOCTORAT

Tratamentul hormonal în şocul septic

Conducător ştiinŃific: Prof. univ. Dr. Ladislau Szegedi

Doctorand:

Zsolt-Levente Béres

2008

2

CUPRINS

CUPRINS ...............................................................................................................................................2

LISTA DE ABREVIERI ................................... EROARE! MARCAJ ÎN DOCUMENT NEDEFINIT.

INTRODUCERE ...................................................................................................................................3

CAPITOLUL I. PARTEA GENERALĂ .............................................................................................3

I.1. NOłIUNI GENERALE DESPRE ŞOCUL SEPTIC....................................................................................3 I.1.1. DefiniŃie ................................................................................................................................3 I.1.2. Etiopatogeneză......................................................................................................................4

I.1.2.1. Mediatorii eliberaŃi de endotoxina bacteriană................................................................................4 I.1.3. Modificările hemodinamice ..................................................................................................5 I.1.4. Tabloul clinic ........................................................ Eroare! Marcaj în document nedefinit.

I.2. AXUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR ÎN ŞOCUL SEPTIC ..........................................................................6 I.2.1. GeneralităŃi despre axul hipotalamo-hipofizar şi glanda suprarenală.................................6

I.2.1.1. Hipotalamusul ...............................................................................................................................6 I.2.1.2. Hipofiza anterioară ........................................................ Eroare! Marcaj în document nedefinit. I.2.1.3. Hipofiza posterioară ...................................................... Eroare! Marcaj în document nedefinit. I.2.1.4. Glanda suprarenală ........................................................................................................................6

I.2.2. Modificările axului hipotalamo-hipofizar în procesul septic................................................6 I.2.2.1. Mecanisme potenŃiale a răspunsului pituitar anormal indus de sepsis ...........................................7 I.2.2.2. Aspecte clinice a răspunsului pituitar indus de sepsis....................................................................7

CAPITOLUL II. PARTEA SPECIALĂ ..............................................................................................7

II.1. SCOPUL LUCRĂRII ........................................................................................................................7 II.2. MATERIAL ŞI METODE GENERALE.................................................................................................8

II.2.1. Managementul general al pacientului septic.......................................................................8 II.2.2. Analiza statistică a rezultatelor ...........................................................................................8

II.3. STUDIUL NR. 1. IMPORTANłA SUPRARENALEI ÎN ŞOCUL SEPTIC....................................................9 II.3.1. InsuficienŃa suprarenală în şocul septic ..............................................................................9

II.3.1.1. Evaluarea insuficienŃei suprarenale în şocul septic ......................................................................9 II.3.2. Scopul studiului .................................................................................................................10 II.3.3. Material şi metodă.............................................................................................................10 II.3.4. Rezultate şi discuŃii ............................................................................................................11 II.3.5. Concluziile studiului ..........................................................................................................16

II.4. STUDIUL NR. 2. SCHEMA DE TRATAMENT CU STEROIZI ÎN ŞOCUL SEPTIC ....................................17 II.4.1. Tratamentul de înlocuire a insuficienŃei suprarenale........................................................17

II.4.1.1. Rezultatele terapiei de înlocuire cu steroizi în şocul septic ........................................................17 II.4.2. Scopul studiului .................................................................................................................18 II.4.3. Material şi metodă.............................................................................................................19 II.4.4. Rezultate şi discuŃii ............................................................................................................19 II.4.5. Concluziile studiului ..........................................................................................................24

II.5. CONCLUZII GENERALE................................................................................................................26 II.6. IMPORTANłA PRACTICĂ A TEZEI DE DOCTORAT..........................................................................27

BIBLIOGRAFIE .................................................................................................................................28

INTRODUCERE

Sepsisul, spre deosebire de opinia publică, afectează nu numai persoanele în

vârstă, şi cu patologii preexistente, şi nu numai în mediul intraspitalicesc. Sepsisul trebuie considerat o entitate foarte gravă care necesită o intervenŃie terapeutică rapidă şi complexă, având în vedere că evoluŃia spre fazele de sepsis sever şi şoc septic înrăutăŃesc drastic prognosticul.

Având în vedere incidenŃa destul de ridicată a sepsisului şi a şocului septic în UnităŃile de Terapie Intensivă, şi nu numai, asociată cu o mortalitate foarte semnificativă, lucrarea mea de doctorat se axează pe încercarea de a defini un tratament hormonal adjuvant care ar completa protocoalele tradiŃionale.

Glanda hipofiză este organul pivot în apărarea organismului faŃă de sepsis. Manipularea funcŃiei pituitare în sepsis va fi o provocare de importanŃă crucială în următoarea decadă. În această ordine de idei, lucrarea prezentă se va axa pe modificările survenite în axul hipotalamo-hipofizar pe parcursul procesului septic şi mai exact pe insuficienŃa suprarenală din şocul septic.

Pentru a putea dezvolta aceste idei în vederea definirii unei conduite terapeutice, avem nevoie de un suport teoretic. Astfel, partea generală a tezei va conŃine elementele fiziopatologice, clinice de bază a şocului septic şi modificările survenite în funcŃionarea axului hipotalamo-hipofizar datorate stresului prezent pe parcursul procesului septic.

După această prezentare succintă, partea specială a tezei va începe cu

descrierea mai amănunŃită a scopului lucrării, urmată de dezvoltarea ideilor legate de cele două studii prin care se urmăreşte dovedirea eficacităŃii unor preparate hormonale în tratamentul şocului septic. Acest capitol va cuprinde şi rezultatele obŃinute alături de concluziile la care am ajuns prin aceste studii. Teza se încheie cu trecerea în revistă a importanŃei practice a lucrării.

CAPITOLUL I.

PARTEA GENERALĂ

1.1. NoŃiuni generale despre şocul septic

I.1.1. DefiniŃie

Şocul septic este o suferinŃă tisulară hipoxică consecutivă unei insuficienŃe circulatorii asociate cu prezenŃa în sânge a germenilor patogeni şi/sau a toxinelor acestora. Aportul de oxigen la celule devine insuficient faŃă de necesarul lor. Rezultă o hipoxie celulară, care se traduce prin dezvoltarea metabolismului anaerob (acidoză lactică).

4

Şocul septic aparŃine de forma distributivă a şocului circulator care se caracterizează prin: debit cardiac deseori ridicat, uneori normal sau scăzut, rezistenŃă vasculară sistemică scăzută, presiune de umplere deseori scăzută. Tablou clinic se manifestă prin:

• hipotensiune arterială: presiunea arterială sistolică este în general sub 90 mmHg sau cel puŃin cu 30 mmHg sub presiunea arterială obişnuită a pacientului (deci nu este necesar să scadă presiunea arterială);

• alterarea perfuziei organelor:

� oligurie: diureză < 20 ml/h; � deteriorarea stării mentale (apare adesea o uşoară confuzie, cu

somnolenŃă şi/sau agitaŃie); • creşterea lactatului sanguin (>12 mEq/l (normal: 0,2–2)). Şocul septic reprezintă un moment evolutiv al sepsis-ului caracterizată prin

asocierea sindromului de răspuns inflamator generalizat (SIRS) cu o sursă dovedită de infecŃie. Adică prezenŃa a 2 sau mai multe din următoarele semne în contextul unui focar infecŃios:

� temperatură corporală centrală sub 36 ºC sau peste 38 ºC; � tahicardie (peste 90 bătăi/minut); � tahipnee (peste 20 respiraŃii/minut); � leucocitoză peste 12.000/mm3 sau leucopenie sub 4.000/mm3 sau

prezenŃa neutrofilelor imature în proporŃie de peste 10%. Într-o fază evolutivă spre agravare, sindromul septic devine sever (sepsis

sever), când se asociază cu hipoperfuzie tisulară şi disfuncŃie organică, manifestate prin acidoză lactică, oligurie şi alterarea acută a stării mentale a pacientului.

Vorbim de şoc septic când în prezenŃa tulburărilor de perfuzie tisulară şi/sau disfuncŃie organică, infecŃia induce hipotensiune arterială rezistentă la reumplerea lichidiană. Chiar dacă hipotensiunea a fost tranzitorie sau tensiunea arterială a fost restabilită prin administrarea unui agent inotrop pozitiv sau vasopresor, cât timp bolnavul manifestă o disfuncŃie organică sau prezenŃa hipoperfuziei, el trebuie considerat în stare de şoc septic.

DisfuncŃia organică interesează de obicei mai multe viscere şi realizează într-o stare evolutivă avansată sindromul disfuncŃiei organice multiple (SDOM), care trebuie apreciat drept stadiul terminal al şocului septic.

I.1.2. Etiopatogeneză

Cea mai frecventă cauză a şocului septic este infecŃia cu germeni Gram-negativi. AlŃi agenŃi etiologici pot fi infecŃiile cu Gram-pozitivi, anaerobi, virusuri, richetsii şi fungi (în special Candida).

I.1.2.1. Mediatorii eliberaŃi de endotoxina bacteriană

Peste 150 de mediatori au fost implicaŃi în răspunsul la sepsis. 1. Citokinele. După mecanismul de acŃiune, citokinele se împart în două

categorii: proinflamatoare (factorul de necroză tisulară α, interleukina – IL – 1,6 şi

5

8, factorul de stimulare a colonizării granulocitare) şi antiinflamatoare (IL-10, receptorii de TNF şi receptorul de IL-1).

2. Activarea complementului. Sunt eliberate componentele C3a, C4a şi C5a. 3. Activarea coagulării. Endotoxina sau unii mediatori proinflamatori

inclusiv IL-1, TNF-α şi PAF lezează endoteliul capilar cu expunerea factorului tisular, care activează calea extrinsecă a coagulării. Eliberarea de trombină este urmată de conversia fibrinogenului în fibrină. Simultan sunt diminuate mecanismele de inhibare a coagulării, rezultând o stare de procoagulare ducând la coagulare intravasculară diseminată (CID).

4. Activarea factorului XII (Hagemann) stimulează sistemul kininelor cu eliberarea de bradikinină, implicată în hipotensiunea din şocul septic.

5. Eliberarea de PAF prin degradarea membranelor fosfolipidice. PAF este un vasodilatator puternic pentru majoritatea vaselor, dar produce vasoconstricŃie în patul vascular pulmonar, renal şi coronarian.

6. Eliberarea metaboliŃilor acidului arahidonic. Prostaglandina I2 (PGI-2) sau prostaciclina şi prostaglandina E2 (TGE-2) produc vasodilataŃie şi contribuie la hipotensiunea din şocul septic. Tromboxanul produce vasoconstricŃie în teritoriul pulmonar şi induce agregarea trombocitelor.

7. Eliberarea de oxid nitric (NO). Eliberat în exces prin stimularea NO sintetazei, NO poate contribui la hipotensiune şi depresia miocardică din şocul septic.

I.1.3. Modificările hemodinamice

Eliberarea mediatorilor inflamaŃiei influenŃează caracteristicile sindromului

hemodinamic al şocului septic. Într-o primă etapă evolutivă bolnavul cu şoc septic prezintă o circulaŃie hiperdinamică, caracterizată printr-un debit cardiac crescut şi o rezistenŃă vasculară sistemică scăzută. Este faza hiperdinamică a şocului septic.

În pofida profilului hiperdinamic, contractilitatea miocardului se reduce progresiv, sub acŃiunea endotoxinei şi a unui factor depresor care nu a fost încă identificat, fiind posibilă acŃiunea TNF, PAF şi/sau a leucotrienelor. Astfel procesul se transformă rapid în faza hipodinamică, decompensată, a şocului septic. În această fază şocul septic prezintă caracteristici similare cu cele întâlnite în şocul hipovolemic.

AcŃiunea tisulară directă a mediatorilor eliberaŃi de endotoxină, perfuzia tisulară inadecvată prin maldistribuŃie şi incapacitatea Ńesuturilor de a utiliza oxigenul, sunt factorii care concură la instalarea sindromului disfuncŃiei organice

multiple (SDOM).

6

I.2. Axul hipotalamo-hipofizar în şocul septic

I.2.1. GeneralităŃi despre axul hipotalamo-hipofizar şi glanda suprarenală

I.2.1.1. Hipotalamusul

Este calea finală, comună, care primeşte informaŃiile, practic, de la toate ariile sistemului nervos, şi le direcŃionează spre hipofiză (glanda pituitară). Aceasta nu mai este considerată “glanda principală”. Iar în ultima vreme se vorbeşte tot mai mult despre funcŃia coordonatoare a talamusului asupra zonelor hipotalamice reglatoare.

I.2.1.4. Glanda suprarenală

Glanda suprarenală este un organ endocrin extrem de important, care menŃine capacitatea organismului de a reacŃiona la factori care ameninŃă integritatea sa, într-o manieră acută sau cronică-adaptativă. Ca parte a răspunsului la stres, sistemul nervos central induce activarea atât a sistemului simpato-adrenergic prin secreŃia de catecolamine, cât şi a axului hipotalamo-hipofizar prin secreŃia de hormoni steroidieni (gluco- şi mineralocorticoizi), cu scopul de a menŃine homeostazia organismului prin influenŃarea funcŃiilor metabolice, imunologice şi endocrine. În acest context, glanda suprarenală joacă un rol cheie combinând locul de secreŃie şi expresie a catecolaminelor, glucocorticoizilor, hormonilor androgeni şi componentelor sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

I.2.2. Modificările axului hipotalamo-hipofizar în procesul septic

Sepsisul este unul dintre cele mai stresante condiŃii ale organismului uman. Stresul rezultat dintr-o infecŃie severă are nu numai o intensitate particulară, dar totodată este şi susŃinută, ceea ce scade şansa unui răspuns efectiv din partea gazdei.

Glanda pituitară pare a fi organul pivot în menŃinerea acestei homeostazii, situându-se la joncŃiunea între sistemul nervos autonom şi Ńesuturile periferice endocrine, dirijând răspunsul întregului organism.

În cursul procesului septic, mediatorii inflamatorii din torentul sanguin ajung la capilarele din sistemul port hipofizar prin arterele hipofizare anterioare.

Axul hipotalamo-hipofizar poate fi activat şi prin intermediul căii neuronale. DiferiŃi neuroni aferenŃi periferici sunt sensibilizaŃi faŃă de factorul stresant la nivelul focarului inflamator şi stimulează sistemul noradrenergic şi hipotalamusul.

7

I.2.2.1. Mecanisme potenŃiale a răspunsului pituitar anormal indus de sepsis

Factorii care pot explica răspunsul pituitar anormal asociat de sepsis includ: leziuni anatomice, inflamaŃie acută şi distrugeri celulare legate de droguri.

I.2.2.2. Aspecte clinice a răspunsului pituitar indus de sepsis

Cele mai importante modificări hormonale în sepsis sunt totalizate în următorul tabel:

Tabelul nr. 3: Modificări hormonale în sepsis Hormon Locul sintezei łesuturi Ńintă Modificări

Cortizol Corticala suprarenaliană după stimulare cu ACTH

Cord, vase, celule imune, muşchi, ficat, adipocite, neuroni

Hipercortizolism iniŃial urmat de insuficienŃă în 60% din cazuri

Mineralocorticoizi Corticala suprarenaliană după stimulare cu ACTH

Cord, vase, rinichi Hipoaldosteronism

Hormoni tiroidieni Glanda tiroidă după stimulare cu TSH

Cord, muşchi, adipocite, ficat Scăderea nivelului de T3

Hormoni de creştere Glanda hipofiză Creştere, metabolismul glucidic şi lipic, celule imune

InsuficienŃă de GH

Vasopresina Hipotalamus şi depozitat în hipofiza posterioară

Rinichi, cord şi vase, neuroni Creştere tranzitorie urmată de o scădere progresivă în 30% din cazuri

CAPITOLUL II.

PARTEA SPECIALĂ

II.1. Scopul lucrării Având în vedere datele enumerate în capitolele anterioare, modificările

hormonale în procesul septic sunt fără îndoială de o importanŃă vitală. Cele mai mari controverse în literatura de specialitate există în legătură cu tratamentul cu steroizi. Acest lucru ne-a îndrumat spre abordarea acestor probleme legate de insuficienŃa suprarenală şi înlocuirea hormonală corespunzătoare la pacienŃii cu şoc septic.

În stabilirea conduitei terapeutice corecte, identificarea proceselor fiziopatologice care stau la baza modificărilor hormonale în şocul septic, joacă un rol crucial, justificând şi determinând modul de administrare a hormonilor corticoizi.

Astfel, primul studiu propus de noi va evalua importanŃa insuficienŃei suprarenale relative în evoluŃia pacienŃilor cu şoc septic din clinica noastră pentru a determina schema de tratament pentru loturile din studiul ulterior.

A doua jumătate a părŃii speciale din prezenta teză de doctorat va cuprinde un studiu comparativ amplu care vine în sprijinul clinicianului în vederea alegerii preparatului şi dozei corespunzătoare pentru tratamentul de înlocuire hormonală

8

suprarenală. Acest studiu va avea sarcina de a analiza evoluŃia loturilor cu diferite scheme de tratament, comparând criteriile predefinite nu numai cu lotul martor, dar şi între loturile de studiu.

Cele două studii clinice legate strâns între ele vor fi descrise în capitole separate cu următoarele titluri:

Studiul nr. 1: ImportanŃa suprarenalei în şocul septic;

Studiul nr. 2: Schema de tratament cu steroizi în şocul septic.

Sperăm că după analiza rezultatelor obŃinute prin aceste studii vom avea o imagine de ansamblu asupra importanŃei funcŃiei suprarenale în procesul septic şi asupra schemelor de tratament menite să contracareze aceste deficienŃe hormonale.

II.2. Material şi metode generale Studiile din această teză de doctorat s-au desfăşurat în cadrul Clinicii ATI I

din Spitalul Clinic JudeŃean de UrgenŃă Oradea. PacienŃii pentru loturile de studiu şi martor au fost selectate din bolnavii internaŃi în unitatea de terapie intensivă multidisciplinară a acestei clinici în perioada Ianuarie 2005 – Ianuarie 2008.

Un punct comun pentru cele două studii va fi determinarea nivelului de cortizol total seric, înainte şi după administrarea de ACTH. Pentru aceste s-a recoltat înainte de administrarea oricărui glucocorticoid o probă de sânge venos. Serul va fi analizat după o perioadă de incubaŃie de 2 ore cu ajutorul unui analizor Synergy TM 2 (BioTek® Instruments Inc., Vermont, SUA) folosind kit-ul de cortizol fabricat de Cisbio (Bedford, SUA).

II.2.1. Managementul general al pacientului septic

Managementul general al pacienŃilor incluşi în studii (în afară de tratamentul cu steroizi) nu a fost influenŃată, fiind stabilită de echipa medicală curantă (anestezist, chirurg, internist, neurolog, etc.). Dar, în general, putem să afirmăm cu s-au respectat recomandările valabile publicate de Surviving Sepsis

Campaign Management Guidelines Committee din anul 2004.

II.2.2. Analiza statistică a rezultatelor

În vederea elaborării unui studiu statistic consecvent şi relevant am studiat metodele statisticii medicale din literatura anglo-saxonă de specialitate.

Pentru stocarea informaŃiilor înscrise pe fişa de studiu într-o bază de date şi pentru efectuarea calculelor statistice s-a utilizat programul de statistică medicală MedCalc® versiunea 9.4.2.0 (MedCalc® Software, Mariakerke, Belgium). Rezultatele testelor statistice vor fi reprezentate prin probabilitate ipotezei „nul” (p), valoarea acestuia sub 0,05 dovedeşte o diferenŃă statistic semnificativă între loturile studiate.

9

II.3. Studiul nr. 1. ImportanŃa suprarenalei în şocul septic

II.3.1. InsuficienŃa suprarenală în şocul septic

AfecŃiunile severe, ameninŃătoare de viaŃă induc răspunsuri acute specifice, adaptative la stimulul suferit care se pot generaliza când tulburările sunt extensive şi susŃinute. O adaptare optimală a axului hipotalamo-hipofizar la stres este esenŃială pentru supravieŃuire.

În mod caracteristic, orice insult acut va duce la creşterea eliberării de cortizol şi alŃi steroizi adrenali, mediată, între altele, printr-o creştere abruptă a nivelelor circulante de ACTH. La rândul său ACTH-ul este influenŃat de CRH, vasopresină, citokine, sistemul noradrenergic activat şi alŃi factori.

Această fază acută durează de la câteva ore până la câteva zile. Dacă decesul sau vindecarea nu apare în câteva zile de tratament intensiv, starea critică devine prelungită.

În cursul afecŃiunilor severe, comorbidităŃile ca traumatismul cranio-cerebral sau hemoragii suprarenaliene, agenŃii farmacologici (ca de ex. etomidatul sau ketoconazolul) sau mediatorii inflamatorii (TNF-α, interleukine) pot interfera cu un răspuns adecvat la stres din partea axului hipotalamo-hipofizar.

Termenii de insuficienŃă suprarenală relativă sau funcŃională au fost propuse pentru pacienŃii critici hipotensivi care au arătat o ameliorare hemodinamică după administrare de cortizol. La aceşti pacienŃi, nivelul plasmatic de cortizol, în ciuda faptului că este între limite normale sau chiar crescut, este considerat inadecvat pentru severitatea stresului, şi pacientul va fi incapabil de a răspunde la un stres adiŃional sau prelungit.

InsuficienŃa suprarenală este greu de diagnosticat clinic şi trebuie să fie avută în vedere de către medicul curant. Şocul septic rezistent la reechilibrarea volemică sau orice formă de hipotensiune ameninŃătoare de viaŃă cu necesar crescut de catecolamine fără cauză rezonabilă trebuie să ridice problema evaluării funcŃiei suprarenale. PrevalenŃa insuficienŃei suprarenale relative în şocul septic este foarte variat (de la 0 la 77%).

Pericolul vital al stărilor de stres într-o insuficienŃă suprarenală absolută netratată este indisputabilă. În contrast, există păreri contradictorii în ceea ce priveşte definiŃia, tratamentul insuficienŃei suprarenaliene relative şi identificarea pacienŃilor cu risc.

II.3.1.1. Evaluarea insuficienŃei suprarenale în şocul septic

Evaluarea insuficienŃei suprarenale la pacienŃii critici este o problemă foarte delicată. Cauzele principale ale insuficienŃei suprarenale absolute şi relative la pacienŃii critici sunt multiple şi frecvent nedetectabile.

Au fost elaborate diferite metode de evaluare a funcŃiei suprarenale la pacienŃii critici de diferiŃi cercetători. Printre acestea unele s-au restrâns la

10

determinarea aleatorie a concentraŃiei serice totale de cortizol, câteva au folosit o doză mică (1 µg), dar cele mai multe s-au bazat pe doza standard (250 µg) de corticotropină (ACTH) pentru a defini funcŃia adrenală normală. Însă, nu există nici un consens în ceea ce priveşte care dintre acestea trebuie folosită ca un criteriu pentru funcŃia suprarenală normală.

Annane şi colab., într-un studiu recent, au definit limitele exacte pentru diagnosticul de insuficienŃă suprarenală relativă la pacientul critic prin compararea datelor furnizate de testul de stimulare cu ACTH şi testul cu metyrapone la acelaşi pacient. Rezultatele lor au dat naştere la următoarele concluzii, care vor fi folosite şi pentru primul studiu din această teză:

⇒ pacienŃii cu un nivel seric total de cortizol bazal sub 10 µg/dl sau o creştere a nivelului de cortizol după 60 de minute de la stimulare cu 250 µg de corticotropină mai mică de 9 µg/dl, au cel mai probabil insuficienŃă suprarenală;

⇒ la pacienŃii cu un nivel seric bazal peste 44 µg/dl sau cu o creştere după testul de stimulare cu ACTH peste 16,8 µg/dl, diagnosticul de insuficienŃă suprarenală poate fi exclusă;

⇒ în cazul valorilor pentru nivelul seric bazal între 10 şi 44 µg/dl şi o creştere după testul de stimulare între 9 şi 16,8 µg/dl, este necesar testul cu metyrapone pentru a evalua corect funcŃia suprarenală.

II.3.2. Scopul studiului

Scopul acestui prim studiu observaŃional va fi identificarea pacienŃilor cu o probabilă insuficienŃă suprarenală şi determinarea efectului acestuia asupra evoluŃiei procesului septic fără intervenŃii terapeutice.

Identificarea mai exactă a acestui fenomen ne ajută la descoperirea efectului acestuia asupra mortalităŃii generale şi asupra altor indicatori privind evoluŃia afecŃiunii critice.

II.3.3. Material şi metodă

Acest studiu observaŃional, prospectiv, de cohortă s-a desfăşurat în cadrul unităŃii de terapie intensivă a Spitalului Clinic JudeŃean de UrgenŃă Oradea în perioada 2005 – 2008.

Criteriile de includere şi excludere din studiu sunt redate în următorul tabel: Tabelul nr. 4: Criterii de includere şi excludere din studiul nr. 1

Criterii de includere

- prezenŃa a 2 sau mai multe criterii de sindrom inflamator sistemic; - prezenŃa unei infecŃii documentate sau suspicionate clinic şi necesitatea antibioticoterapiei peste 3 zile; - prezenŃa hipotensiunii arteriale persistente (TAM < 60 mmHg) după o resuscitare volemică corectă până la un PVC = 12-15 mmHg; - necesitatea iniŃierii tratamentului vasopresor.

11

Criterii de excludere

- vârsta sub 18 ani sau peste 80 de ani; - femeie posibil gravidă; - terapie vasopresoare sub 24 de ore; - istoric de afecŃiune a axului hipotalamo-hipofizar sau a glandelor suprarenale; - administrare prealabilă de corticosteroizi, etomidat sau ketoconazol.

Criteriile care au fost urmărite în vederea descrierii evoluŃiei pacienŃilor cu şoc septic pe parcursul acestui studiu au fost următoarele: mortalitatea intraspitalicească; numărul zilelor de spitalizare; numărul zilelor în unitatea de terapie intensivă; numărul zilelor cu tratament vasopresor; necesitatea ventilaŃiei mecanice pe parcursul internării; scorul SOFA maxim pe parcursul internării în TI.

În afară de acestea vor mai fi notate în baza de date pentru studiul statistic următoarele date: sexul; vârsta; comorbidităŃi importante (boli cardiace, hipertensiune arterială, boală neurologică cronică, diabet zaharat, boală hepatică cronică, tumori maligne, boală pulmonară cronică, boală renală cronică); sursa infecŃiei (respiratorie, abdominală, genito-urinară, SNC, Ńesuturi moi, sânge, altele); scorul SOFA la introducere în studiu; nivelul seric total de cortizol bazal (în µg/dl); creşterea după testul de stimulare (în µg/dl).

II.3.4. Rezultate şi discuŃii

Pe baza criteriilor descrise anterior au fost selectaŃi 144 pacienŃi care au participat la acest studiu observaŃional. Din acest lot au decedat în spital un număr de 56 de pacienŃi (mortalitate generală intraspitalicească: 38,88%) dintre care 29 au fost de sex masculin, iar 27 de sex feminin.

ÎmpărŃirea cazurilor, pentru o reprezentare mai sugestivă în această primă fază, s-a făcut în funcŃie de evoluŃia finală (supravieŃuitori sau decedaŃi).

Astfel, pentru început vom prezenta caracteristicile demografice şi clinice iniŃiale stratificat în funcŃie supravieŃuire. În acest sens datele şi rezultatele studiilor statistice referitoare au fost grupate în următorul tabel:

Tabelul nr. 5: Caracteristicile demografice şi clinice iniŃiale în funcŃie de

supravieŃuire

Caracteristică SupravieŃuitori

(n=88)

DecedaŃi (n=56)

p

Sexul (M/F) Vârsta medie (ani)

medie (dev. standard) ComorbidităŃi

cardiace hipertensiune neurologică diabet zaharat hepatică malignă pulmonară

51/37

61,8 (10,3)

31 (35,2%) 27 (32,9%) 18 (20,4%) 12 (13,6%) 13 (14,7%) 11 (12,5%)

7 (7,9%)

29/27

63,1 (11,4)

22 (39,3%) 21 (37,5%) 10 (17,8%) 16 (28,6%) 19 (33,9%) 17 (30,3%) 12 (21,4%)

0,579**

0,637*

0,099** 0,506** 0,866** 0,046** < 0,01** < 0,01** 0,073**

12

renală Sursa infecŃiei

respiratorie abdominală genito-urinară SNC Ńesuturi moi sânge altele

8 (9,1%)

46 (52,2%) 19 (21,6%)

6 (6,8%) 3 (3,4%) 5 (5,7%) 6 (6,8%) 3 (3,4%)

7 (12,5%)

30 (53,5%) 11 (19,6%)

4 (7,1%) 3 (5,3%) 3 (5,3%) 4 (7,1%) 1 (1,8%)

0,709**

0,984** 0,944** 0,793** 0,886** 0,771** 0,793** 0,953**

* - testul t (Student’s) pentru loturi independente ** - testul chi-pătrat cu corecŃia Yates’ pentru continuitate

Dacă ne oprim puŃin la acest tabel vom observa următoarele aspecte: • putem observa că anumite boli cronice predispun la o mortalitate crescută

prin şoc septic. Dintre acestea bolile hepatice cronice şi cele maligne au o semnificaŃie clinică şi statistică puternică, dar şi diabetul zaharat alături de bolile respiratorii cronice cresc riscul de deces în stările critice ale organismului.

• ca şi focare de infecŃie putem remarca că sursele pulmonare, abdominale şi genito-urinare sunt responsabile în aproximativ 80% din cazuri de declanşarea sindromului de răspuns inflamator sistemic. Acest procent rămâne aproape egal şi după stratificarea cazurilor în funcŃie de supravieŃuire. De asemenea, se poate sublinia faptul că nici o sursă de infecŃie nu a fost reprezentată mai frecvent la pacienŃii decedaŃi faŃă de bolnavii care au supravieŃuit această stare critică. În următoarea fază vom descrie evoluŃia cazurilor prin nişte indici de

gravitate în funcŃie de supravieŃuire. Valorile acestor variabili alături de rezultatul testelor statistice referitoare la acestea sunt cuprinse în tabelul următor:

Tabelul nr. 6: Indicii de gravitate în funcŃie de supravieŃuire

Variabil SupravieŃuitori

(n=88)

DecedaŃi (n=56)

p

Scorul SOFA la introducere în studiu median (percentila 10-90)

Scorul SOFA maxim în TI median (percentila 10-90)

VentilaŃie mecanică Terapie vasopresoare > 72 h Internare TI (zile)

median (percentila 10-90) Spitalizare (zile)

median (percentila 10-90)

6 (2-11)

7 (3-12)

43 (48,8%) 9 (10,2%)

5 (2-14)

18 (15-22)

10 (4-15)

12 (5-17)

41 (73,2%) 16 (28,6%)

6 (4-16)

11 (8-14)

0,021*

< 0,01*

< 0,01** < 0,01**

0,742*

< 0,01*

* - testul Mann-Whitney ** - testul chi-pătrat cu corecŃia Yates’ pentru continuitate

Trecând la analiza rezultatelor conŃinute în tabelul de mai sus, putem constata următoarele observaŃii:

13

• scorul SOFA la intrare în studiu a reprezentat un factor cu prognostic pentru evoluŃia ulterioară a bolnavului fără tratament de înlocuire glucocorticoidă. Tot la acest punct putem nota faptul, că pacienŃii cu evoluŃie nefastă ating scoruri SOFA mai mari în timpul internării pe terapie intensivă, decât bolnavii cu evoluŃie favorabilă.

• instituirea ventilaŃiei mecanice şi prelungirea tratamentului cu vasopresoare pare să prevestească un prognostic sever. Valoarea ipotezei „nul” sub 0,01 sugerează o relaŃie strânsă între aceşti factori şi mortalitatea intraspitalicească.

• privind rezultatele din tabel putem vedea, de asemenea, că media zilelor de internare în unitatea de terapie intensivă era egală şi destul de scăzută pentru cele două categorii de pacienŃi. Acest lucru se poate explica prin faptul că, în afară de unele cazuri cu evoluŃie trenantă, cei mai mulŃi bolnavi evoluează destul de rapid spre agravare şi deces sau ameliorare şi transfer pe secŃia normală. Totodată trebuie să subliniem şi faptul că privind numărul total al zilelor de spitalizare a existat o diferenŃă destul de semnificativă din punct de vedere statistic (p< 0,01) între pacienŃii cu evoluŃie spre ameliorare şi spre deces. Acest rezultat corespunde evoluŃiei mai prelungite a bolnavilor cu ameliorare (care necesită supraveghere şi tratament prelungit) faŃă de cei care decedează în cursul internării în unitatea de terapie intensivă. DiferenŃa observată între numărul zilelor petrecute în TI şi numărul total al zilelor de spitalizare la pacienŃii cu evoluŃie nefastă se poate explica prin contribuŃia cazurilor care sunt transferaŃi deja dintr-o secŃie normală în unitatea de terapie intensivă şi a cazurilor care se retransferă în această unitate după o evoluŃie iniŃial favorabilă:

Zile în TIZile în spital

611

5

18

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Nr.

zile

Zilele petrecute în TI şi în spital pentru

supravieŃuitori şi decedaŃi

SupravieŃuitori

DecedaŃi

Figura nr. 10: Zilele petrecute în TI şi în spital pentru supravieŃuitori şi decedaŃi

Următorul pas fiind determinarea nivelului total seric de cortizol bazal şi după stimulare cu ACTH.

14

Ştiind că mortalitatea este indicatorul cel mai important clinic care ne interesează în primul rând am procedat la analizarea rezultatelor din punctul de vedere al mortalităŃii intraspitaliceşti.

Tabelul nr. 7: Asocierea diferitelor nivele de cortizol seric şi scorul SOFA cu

mortalitatea intraspitalicească

Variabil Mortalitate*

OR

univariabilă Regresie

multiplă Scor SOFA maxim peste 10 Cortizol seric bazal ≤ 10** Cortizol seric bazal ≤ 44** Cortizol seric bazal > 44** Creşterea cortizolului după stimulare ≤ 9** Creşterea cortizolului după stimulare > 9** Cortizol bazal ≤ 10**, creştere ≤ 9** Cortizol bazal ≤ 44**, creştere ≤ 9** Cortizol bazal ≤ 44**, creştere > 9** Cortizol bazal > 44**, creştere ≤ 9** Cortizol bazal > 44**, creştere > 9**

29/48 (60,4) 8/35 (22,8)

28/96 (29,3) 28/48 (58,3) 38/92 (41,3) 18/52 (34,6) 8/25 (32,0)

23/66 (34,8) 10/34 (29,4) 16/28 (57,1) 7/16 (43,7)

6,0 (3,9-9,4)++

0,3 (0,2-0,6)++

0,3 (0,2-0,5)++

3,0 (1,5-6,0)++

1,8 (1,0-3,3)+

0,8 (0,3-1,7) 0,6 (0,3-1,3) 1,0 (0,6-1,8)

0,4 (0,2-0,7)++

2,7 (1,3-5,6)++

2,6 (0,8-7,4)

4,0 (2,2-7,8)++

0,4 (0,2-0,8)++

0,4 (0,2-0,6)++

2,3 (1,3-4,1)++

1,3 (0,7-2,5) 1,0 (0,4-2,2) 0,5 (0,2-1,2) 0,9 (0,5-1,6)

0,5 (0,2-0,8)++

2,2 (1,0-4,7)++

2,2 (0,7-6,8) * - decedaŃi / număr total de pacienŃi (mortalitate - %) ** - µg/dl + - p < 0,05 numai la analiza univariabilă între supravieŃuitori şi decedaŃi ++ - p < 0,01 la analiza univariabilă şi multivariabilă între supravieŃuitori şi decedaŃi

În continuare vom analiza fiecare dintre aceste rezultate prezentate în tabelul de mai sus:

• Dacă analizăm rezultatele legate de pacienŃii cu nivel seric total de cortizol bazal sub 10 µg/dl şi sub 44 µg/dl putem observa că aceste valori s-au asociat cu o mortalitate mai redusă, diferenŃă puternic semnificativă statistic, atât univariabil cât şi independent. Acest lucru ne sugerează că un nivel seric total de cortizol randomizat scăzut nu reflectă neapărat o insuficienŃă suprarenală funcŃională, ci mai degrabă un factor stresant mai puŃin puternic, care se asociază cu un prognostic mai favorabil.

• În contrast, un nivel seric total de cortizol de peste 44 µg/dl se corelează cu o mortalitate mai ridicată, ceea ce poate fi pusă pe seama gravităŃii afecŃiunii critice care declanşează un răspuns pe măsură de stimulare a axului hipotalamo-hipofizar. Iar o boală mai gravă bineînŃeles că se asociază cu o mortalitate mai crescută.

• Privind numai modificările cortizolului total seric după testul de stimulare cu corticotropină putem observa că un răspuns insuficient la suprastimularea glandelor suprarenale poate fi corelat cu o supravieŃuire mai scăzută, dar acest aspect dispare analizând independent acest factor. Iar o creştere corespunzătoare a nivelului seric de cortizol după stimulare cu ACTH nu a prezentat în acest studiu implicaŃii în evoluŃia pacienŃilor critici. ExplicaŃia pentru acest fenomen va deveni evidentă când trecem la analiza combinaŃiilor celor două valori măsurate ale cortizolului seric.

15

• Urmărind analiza pacienŃilor cu valori combinate între nivelul bazal şi cel stimulat al cortizolului seric total, trebuie să remarcăm cele două situaŃii care prezintă valoare prognostică din punctul de vedere al mortalităŃii intraspitaliceşti:

o PacienŃii cu un nivel bazal seric total de cortizol sub 44 µg/dl asociat cu un răspuns adecvat (peste 9 µg/dl) la testul de stimulare cu corticotropină au avut o mortalitate scăzută cu un risc relativ de 0,4-0,5. După opinia noastră aceştia reprezintă bolnavii cu afecŃiuni mai puŃin severe care mai au rezerve de hormoni adrenali pentru un răspuns la stres adecvat, conferindu-i organismului o apărare mai eficientă.

o CombinaŃia între concentraŃia serică bazală a cortizolului peste 44 µg/dl şi cea stimulată sub 9 µg/dl s-a asociat cu mortalitate ridicată (57,1%), cu un risc relativ de aproximativ 2,4. Urmărind logica anterioară aceşti pacienŃi suferă de o afecŃiune severă, prelungită care duce la epuizarea rezervelor de hormoni steroizi cu apariŃia unei insuficienŃe suprarenale relative sau funcŃionale.

Având în vedere aceste rezultate am procedat la reconsiderarea definiŃiei insuficienŃei suprarenale la pacienŃii cu şoc septic. Astfel, după părerea noastră, pacienŃii cu depleŃia depozitelor de hormoni glucocorticoizi care ar trebui să beneficieze de un tratament de înlocuire cu steroizi sunt cei cu nivele serice randomizate crescute de cortizol total (peste 44 µg/dl), dar cu un răspuns insuficient din partea glandei suprarenale (creştere sub 9 µg/dl după testul de stimulare cu ACTH). În lotul nostru de pacienŃi aceştia au fost în număr de 28, care reprezintă un procent de 19,44% dintre toŃi bolnavii din acest studiu.

Tabelul nr. 8: Indicii de gravitate în funcŃie de prezenŃa RAI

Variabil PacienŃii fără RAI (n=116)

PacienŃii cu

RAI (n=28)

p

Scorul SOFA maxim în TI median (percentila 10-90)

VentilaŃie mecanică Terapie vasopresoare (zile)

median (percentila 10-90) Internare TI (zile)

median (percentila 10-90) Spitalizare (zile)

median (percentila 10-90) Mortalitatea intraspitalicească

8 (1-11)

56 (48,3%)

4 (2-10)

7 (2-13)

16 (6-27) 41 (35,3%)

11 (4-18)

20 (71,4%)

8 (4-14)

8 (3-16)

15 (13-17) 16 (57,1%)

0,037*

0,046**

0,023*

0,832*

0,689* 0,021**

* - testul Mann-Whitney ** - testul chi-pătrat cu corecŃia Yates’ pentru continuitate

Comparând tabelul de mai sus cu tabelul nr. 6, putem evalua puterea insuficienŃei suprarenale ca şi factor de risc pentru deces. Astfel, criteriile de evoluŃie prezentate anterior în funcŃie de supravieŃuire sunt analizate aici în funcŃie de răspunsul adrenal la stresul exercitat de afecŃiunea critică:

16

• cel mai important criteriu este mortalitatea intraspitalicească. DiferenŃa procentuală şi semnificaŃia statistică a acestuia iese în evidenŃă şi din acest tabel, dar pentru a demonstra şi mai bine diferenŃele între evoluŃia bolnavilor cu şi fără insuficienŃă suprarenală relativă definită prin criteriile de mai sus, am utilizat testul logrank pentru compararea curbelor de supravieŃuire, care ia în calcul nu numai mortalitatea în sine, ci şi numărul de zile petrecute în spital de pacienŃii din cele două loturi. Rezultatul acestui test se poate traduce numeric şi grafic. Reprezentarea grafică a rezultatelor acestui test constituie curbele de supravieŃuire Kaplan-Meier, care în cazul nostru arată astfel:

Figura nr. 14: Curbele de supravieŃuire Kaplan-Meier pentru pacienŃii cu şi fără

insuficienŃă suprarenală relativă

II.3.5. Concluziile studiului

Luate la rând, concluziile acestui studiu sunt următoarele: 1. S-a constatat o uşoară predominanŃă a sexului masculin luând în calcul atât

întreg lotul, cât şi în rândul supravieŃuitorilor şi decedaŃilor. Această diferenŃă între sexe rămâne însă nesemnificativă din punct de vedere statistic.

2. PrezenŃa unor comorbidităŃi cum este diabetul zaharat, bolile hepatice cronice, afecŃiunile maligne şi bolile respiratorii cronice predispun la o mortalitate mai ridicată prin şoc septic.

3. Un nivel seric total de cortizol scăzut (sub 10 µg/dl şi chiar sub 44 µg/dl) s-a asociat cu un prognostic mai favorabil independent de alŃi factori de risc, iar concentraŃia serică crescută a cortizolului (peste 44 µg/dl) prevesteşte o evoluŃie nefavorabilă.

4. Adăugarea unui răspuns adecvat a secreŃiei de steroizi după administrarea de corticotropină (peste 9 µg/dl) la un nivel bazal scăzut de cortizol creşte rata supravieŃuirii, dar combinaŃia dintre o concentraŃie aleatorie ridicată a

17

cortizolului total seric cu o creştere insuficientă după testul de stimulare cu ACTH (sub 9 µg/dl) scade drastic şansele de supravieŃuire.

5. După opinia noastră această ultimă combinaŃie reprezintă de fapt adevărata insuficienŃă suprarenală funcŃională ceea ce necesită un aport exogen de hormoni glucocorticoizi.

6. PacienŃii diagnosticaŃi prin aceste criterii cu RAI au avut o evoluŃie mai gravă faŃă de restul bolnavilor din studiu, fapt demonstrat prin diferenŃele statistic semnificative între criteriile de evoluŃie urmărite (scorul SOFA maxim în TI, frecvenŃa ventilaŃiei mecanice, durata terapiei cu vasopresoare).

7. Cel mai important criteriu urmărit, mortalitatea intraspitalicească, a prezentat şi ea diferenŃe semnificative între cele două loturi, dovedită şi prin compararea curbelor de supravieŃuire Kaplan-Meier pentru pacienŃii cu şi fără RAI.

II.4. Studiul nr. 2. Schema de tratament cu steroizi în şocul septic

II.4.1. Tratamentul de înlocuire a insuficienŃei suprarenale

Glucocorticoizii de uz farmaceutic, prednisonul şi cortizonul, sunt precursori care necesită metabolizare pentru conversia în componenŃii activi, prednisolone şi cortizol. Astfel, hidrocortizonul şi metilprednisolonul sunt agenŃii folosiŃi preferenŃial. PotenŃa şi rata de eliminare a glucocorticoizilor variază între ele (vezi Tabelul nr. 9).

Tabelul nr. 9: Glucocorticoizii sistemici

Glucocorticoid Doze echivalente (mg) Timp de înjumătăŃire (min.)

Cortizon Hidrocortizon Prednisone Prednisolone Triamcinolone Metilprednisolone Dexametazonă

25 20 5 5 4 4

0,75

30 90 60

200 300 180

100-300

II.4.1.1. Rezultatele terapiei de înlocuire cu steroizi în şocul septic

Reducerea mortalităŃii este criteriul principal de eficacitate a tratamentului cu steroizi în şocul septic. Evaluarea studiilor publicate după anul 1997 a indicat o ameliorare generală şi consistentă a supravieŃuirii în legătură cu utilizarea glucocorticoizilor în şocul septic (risc de supravieŃuire relativă = 1,23, IC 95%: 1,01-1,5). Mecanismul prin care steroizii reduc sau elimină necesarul de vasopresori este probabil multifactorial.

18

Efectele adverse a tratamentului de scurtă durată cu steroizi sunt limitate. Beneficii clinice ale tratamentului cu doze mici de steroizi pot apărea şi la alŃi pacienŃi critici, fără şoc septic.

II.4.2. Scopul studiului

După această primă etapă de stabilire a diagnosticului corect şi importanŃei insuficienŃei suprarenale funcŃionale în şocul septic, în ceea ce urmează vom încerca să definim un tratament cât mai corect al acestei deficienŃe printr-o înlocuire exogenă cu hormoni adrenali.

Având în vedere că testul de stimulare cu ACTH nu este disponibil universal şi nu poate fi efectuat la fiecare pacient în şoc septic, noi vom analiza efectul diferitelor scheme de tratament asupra tuturor pacienŃilor incluşi în studiu, indiferent dacă îndeplinesc sau nu criteriile de diagnostic pentru RAI.

Studiul propus de noi va fi unul prospectiv, de cohortă, intervenŃional, randomizat şi dublu-orb. Randomizarea pacienŃilor cu ajutorul programului de calculator va împărŃi bolnavii în trei loturi distincte:

⇒ un lot martor în care schema terapeutică a pacienŃilor nu va cuprinde hormoni adrenali,

⇒ un lot la care tratamentul de înlocuire cu hormoni steroizi se va efectua conform recomandărilor în vigoare în acest sens, utilizând hemisuccinat de hidrocortizon în patru prize egale,

⇒ şi un al treilea lot în care aportul exogen de hormoni adrenali va fi realizat cu ajutorul combinaŃiei între metilprednisolone şi fludrocortizon.

Alegerea metilprednisolonului ca şi tratament de înlocuire suprarenală ar

putea avea câteva avantaje faŃă de hidrocortizon: • timpul de înjumătăŃire mai prelungit care permite administrarea în două

prize, ceea ce seamănă mai bine cu eliberarea naturală a hormonilor corticoizi în ritmul circadian;

• prin creşterea dozei de dimineaŃă faŃă de doza de seară putem imita fluctuaŃiile normale ale nivelului seric de cortizol, faŃă de variaŃiile legate de fiecare doză observată în cazul administrării de hidrocortizon.

În afară de aceste avantaje, metilprednisolonul mai prezintă şi un dezavantaj: la doze mici nu are deloc efecte mineralocorticoide ceea ce impune administrarea fludrocortizonului ca şi tratament adjuvant.

Pentru a avea o imagine de ansamblu asupra influenŃelor acestor scheme de tratament privind evoluŃia pacienŃilor din diferite loturi am procedat la urmărirea unor criterii de gravitate care sunt asemănătoare cu cele din studiul anterior: mortalitatea intraspitalicească, numărul total al zilelor de spitalizare, numărul zilelor în terapie intensivă, durata tratamentului vasopresor, scorul SOFA maxim pe perioada internării în TI, frecvenŃa necesităŃii de ventilaŃie mecanică.

19

Având în vedere că aceste înlocuiri hormonale sunt aplicate şi pentru pacienŃii care nu prezintă semne paraclinice de insuficienŃă suprarenală, în afară de criteriile amintite mai sus au mai fost urmărite posibilele efecte secundare ale tratamentului cu corticosteroizi: hemoragia gastro-intestinală, complicaŃii neurologice (polineuromiopatii), insuficienŃă renală acută, infecŃii nosocomiale, complicaŃii ale plăgilor postoperatorii.

II.4.3. Material şi metodă

Criteriile de selecŃie pentru acest studiu vor fi asemănătoare cu cele din studiul anterior.În urma randomizării, pacienŃii din acest studiu au fost împărŃiŃi în următoarele loturi:

• lotul A: pacienŃii vor primi terapie de înlocuire hormonală cu 50 mg HHC intravenos la 6 ore interval cu scăderea treptată a dozelor în caz de ameliorare;

• lotul B: se va administra 30 mg de metilprednisolone intravenos la ora 6.00 şi 20 mg de metilprednisolone i.v. la ora 18.00; adiŃional 50 µg de fludrocortizon la ora 12.00 per os sau pe sonda nazogastrică;

• lotul C: lotul control, care va primi numai placebo în loc de hormoni steroizi.

Tratamentul cu steroizi se continuă până la rezolvarea şocului, dar cel puŃin 5 zile. Terapia cu glucocorticoizi nu se întrerupe brusc, se trece la scăderea treptată a dozelor

Măsurarea nivelului seric total de cortizol de bază şi după testul de stimulare cu ACTH s-a efectuat la toŃi pacienŃii din loturi la introducerea în studiu, înainte de administrarea oricărui glucocorticoid. Criteriile privind evoluŃia celor trei loturi au fost asemănătoare cu cele din studiul anterior.

Pentru a urmări efectele nedorite ale corticoterapiei sistemice la aceşti pacienŃi au fost luate în evidenŃă următoarele evenimente în cursul internării: hemoragia gastro-intestinală, complicaŃiile neurologice (polineuromiopatii), insuficienŃa renală acută, infecŃiile nosocomiale, complicaŃiile plăgilor postoperatorii.

II.4.4. Rezultate şi discuŃii

Aplicând criteriile de selecŃie pentru pacienŃii internaŃi în secŃia ATI au fost selectate 221 de bolnavi. Mortalitatea generală intraspitalicească a fost de 31,2%, ceea ce înseamnă 69 de pacienŃi decedaŃi.

După punerea în practică a procesului de randomizare pacienŃii au fost împărŃiŃi aleatoriu în cele trei loturi de studiu, astfel: 73 de pacienŃi în lotul A, 78 de bolnavi în lotul B şi restul de 70 de pacienŃi în lotul control (C).

Compararea caracteristicilor demografice şi clinice iniŃiale care caracterizează cele trei loturi de studiu va fi prezentată în tabelul următor:

20

Tabelul nr. 12: Caracteristicile demografice şi clinice iniŃiale pentru cele trei

loturi

Caracteristică Lotul A

(n=73)

Lotul B

(n=78)

Lotul C

(n=70)

p

Sexul (M/F) Vârsta medie (ani)

medie (dev. standard) ComorbidităŃi

cardiace hipertensiune neurologică diabet zaharat hepatică malignă pulmonară renală

Sursa infecŃiei respiratorie abdominală genito-urinară SNC Ńesuturi moi sânge altele

Scorul SOFA iniŃial median (percentile 10-90)

40/33

60,3 (11,6)

23 (31,5%) 24 (32,8%) 13 (17,8%) 15 (20,5%) 18 (24,6%) 14 (19,2%) 7 (9,5%) 6 (8,2%)

35 (47,9%) 18 (24,6%) 6 (8,2%) 2 (2,7%) 4 (5,5%) 4 (5,5%) 4 (5,5%)

7 (4-13)

39/39

64,2 (11,9)

26 (33,3%) 30 (38,4%) 16 (20,5%) 19 (24,4%) 22 (28,2%) 21 (26,9%) 11 (14,1%) 9 (11,5%)

42 (53,8%) 12 (15,3%) 5 (6,4%) 4 (5,1%) 2 (2,6%) 6 (7,7%) 7 (8,9%)

6 (4-12)

43/27

62,5 (10,7)

26 (37,1%) 25 (35,7%) 13 (18,6%) 18 (25,7%) 19 (27,1%) 16 (22,8%) 8 (11,4%) 5 (7,1%)

40 (57,1%) 15 (21,4%) 5 (7,1%) 3 (4,3%) 3 (4,3%) 2 (2,9%) 2 (2,9%)

8 (6-17)

0,376**

0,842*

0,768** 0,774** 0,908** 0,749** 0,745** 0,528** 0,686** 0,619**

0,534** 0,355** 0,967** 0,754** 0,659** 0,431** 0,282**

0,315***

* - testul ANOVA ** - testul chi-pătrat *** - testul Kruskal-Wallis

După ce ne-am asigurat că loturile nu prezintă deosebiri iniŃiale putem trece la compararea evoluŃiilor, urmărind criteriile amintite la capitolul „Material şi metodă” şi folosite în acest scop şi la studiul anterior. Rezultatele studiului privind aceste variabile pentru cele trei loturi sunt redate în tabelul alăturat:

Tabel nr. 13: Indicii de gravitate pentru cele trei loturi de studiu

Variabil Lotul A

(n=73)

Lotul B

(n=78)

Lotul C

(n=70)

p

Scorul SOFA maxim în TI median (percentila 10-90)

VentilaŃie mecanică Terapie vasopresoare (zile)

median (percentila 10-90) Internare TI (zile)

median (percentila 10-90) Spitalizare (zile)

median (percentila 10-90) Mortalitatea intraspitalicească

10 (4-17)

45 (61,6%)

4 (2-9)

7 (3-14)

14 (7-20) 27 (36,9%)

9 (3-16)

45 (57,7%)

3 (1-8)

6 (3-11)

13 (6-18) 23 (29,5%)

10 (5-15) 42 (60%)

7 (3-11)

8 (4-14)

16 (9-22)

29 (41,4%)

0,971*

0,517**

0,030*

0,832*

0,460* 0,206**

* - testul Kruskal-Wallis

21

** - testul chi-pătrat Analizând rezultatele înregistrate în acest tabel putem să observăm

următoarele: � singurul criteriu care a prezentat ameliorare semnificativă la loturile cu

tratament steroid a fost durata tratamentului cu vasopresoare. Reprezentarea grafică ai acestei diferenŃe va cuprinde de asemenea numărul zilelor de internare în TI şi numărul zilelor totale de spitalizare. După cum se observă şi din rezultatele testelor statistice referitoare la aceste variabile, din aceste puncte de vedere nu au existat deosebiri semnificative între loturile de studiu:

Lotul ALotul B

Lotul C

Zile cu vasopresor

Zile în TIZile în spital

14 1316

76

8

43

7

0

2

4

6

8

10

12

14

16N

umă

r zile

Durata terapiei cu vasopresoare, îngrijirii în TI şi

spitalizării pentru cele trei loturi

Figura nr. 19: Durata terapiei cu vasopresoare, îngrijirii în TI şi spitalizării

pentru cele trei loturi

� criteriul de cea mai mare importanŃă este, desigur, mortalitatea intraspitalicească; în acest sens putem declara că nu au existat diferenŃe semnificative din punct de vedere statistic între loturi, dar putem observa o uşoară scădere a mortalităŃii pentru lotul A şi o ameliorare a supravieŃuirii şi mai însemnată pentru lotul B. Reprezentarea grafică a curbelor de supravieŃuire Kaplan-Meier ne va indica evoluŃia mai favorabilă a loturilor cu tratament de înlocuire hormonală, însă aceste diferenŃe rămân nesemnificative din punct de vedere statistic:

Figura nr. 21: Curbele de supravieŃuire Kaplan-Meier pentru cele trei loturi

22

Trecând la împărŃirea pacienŃilor în funcŃie de prezenŃa sau absenŃa insuficienŃei suprarenale funcŃionale definită conform rezultatelor studiului anterior (concentraŃie serică bazală de cortizol total peste 44 µg/dl şi răspuns de creştere după testul de stimulare cu ACTH sub 9 µg/dl), am găsit 48 pacienŃi cu depleŃia depozitelor adrenale, ceea ce reprezintă 21,71% din totalul bolnavilor verificaŃi în acest sens. Aceşti pacienŃi cu RAI au fost împărŃiŃi pe cele trei loturi astfel:

Tabel nr. 14: Repartizarea pacienŃilor cu RAI pe loturile de studiu

Lotul A

(n=73)

Lotul B

(n=78)

Lotul C

(n=70)

p

PacienŃi cu RAI / fără RAI

15/58 (20,5%) 17/61 (21,8%) 16/54 (22,8%) 0,945*

*- testul chi-pătrat În ceea ce urmează vom detalia aceleaşi criterii de gravitate ca şi în tabelul

cu numărul 13, dar luând în considerare şi prezenŃa sau absenŃa insuficienŃei suprarenale relative. Astfel, vom începe cu pacienŃii care nu au îndeplinit criteriile noastre de diagnostic pentru RAI:

Tabel nr. 15: Indicii de gravitate la bolnavii fără RAI

Variabil Lotul A

(n=58)

Lotul B

(n=61)

Lotul C

(n=54)

p

Scorul SOFA maxim în TI median (percentila 10-90)

VentilaŃie mecanică Terapie vasopresoare (zile)

median (percentila 10-90) Internare TI (zile)

median (percentila 10-90) Spitalizare (zile)

median (percentila 10-90) Mortalitatea intraspitalicească

9 (4-16)

35 (60,3%)

3 (1-7)

6 (4-13)

15 (8-19) 20 (34,5%)

10 (5-18)

38 (62,2%)

3 (1-8)

5 (3-10)

14 (7-18) 20 (32,8%)

8 (3-15)

31 (57,4%)

6 (2-10)

7 (5-15)

16 (8-20) 19 (35,2%)

0,891*

0,866**

0,043*

0,906*

0,828* 0,961**

* - testul Kruskal-Wallis ** - testul chi-pătrat

Dacă comparăm acest tabel cu tabelul cu numărul 13 putem observa că prin excluderea pacienŃilor cu RAI rezultatele indicilor de gravitate nu s-au modificat semnificativ.

Urmează expunerea aceloraşi rezultate pentru pacienŃii care îndeplinesc condiŃiile noastre de diagnostic pentru insuficienŃa suprarenală relativă. Structura tabelului este aceiaşi numai că în acest caz se referă la bolnavii cu RAI:

Tabel nr. 16: Indicii de gravitate la bolnavii cu RAI

Variabil Lotul A

(n=15)

Lotul B

(n=17)

Lotul C

(n=16)

p

Scorul SOFA maxim în TI median (percentila 10-90)

VentilaŃie mecanică Terapie vasopresoare (zile)

median (percentila 10-90)

8 (5-17)

6 (40,0%)

3 (1-7)

7 (4-15)

5 (29,4%)

2 (1-6)

12 (7-20)

13 (81,2%)

8 (4-12)

0,023*

0,016**

<0,01*

23

Internare TI (zile) median (percentila 10-90)

Spitalizare (zile) median (percentila 10-90)

Mortalitatea intraspitalicească

4 (2-8)

13 (6-18) 7 (46,6%)

4 (2-7)

14 (8-19) 3 (17,6%)

9 (5-14)

15 (7-21)

10 (62,5%)

0,026*

0,903*

0,029** * - testul Kruskal-Wallis ** - testul chi-pătrat

Analizând pe rând variabilele din acest tabel vom observa că situaŃia se schimbă radical prin eliminarea pacienŃilor fără RAI:

� Cea mai mare diferenŃă între loturi s-a înregistrat privind durata tratamentului vasopresor: de la un median de 8 zile în cazul lotului control, până la un median de 2 zile în cazul lotului B. Compararea loturilor în perechi cu ajutorul testului Mann-Whitney ne-a dat acelaşi rezultat ca şi în cazul variabilelor anterioare: diferenŃă semnificativă între loturile A şi C, B şi C, dar nesemnificativ între loturile A şi B. În cazul pacienŃilor cu RAI zilele de internare în TI au fost strâns legate de durata tratamentului cu vasopresoare, prezentând aceleaşi diferenŃe între loturi în general şi în perechi. Durata spitalizării nu a prezentat modificări în funcŃie de loturi ceea ce se explică prin prelungirea tratamentului după îngrijirea în terapie intensivă pentru supravieŃuitorii şocului septic. Reprezentarea grafică al acestor trei variabili pentru pacienŃii cu RAI se prezintă astfel:

Lotul ALotul B

Lotul C

Zile cu vasopresor

Zile în TIZile în spital

13

14 15

4 4

9

32

8

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Nu

mă

r zile

Durata terapiei cu vasopresoare, îngrijirii în TI şi

spitalizării la pacienŃii cu RAI

Figura nr. 25: Durata terapiei cu vasopresoare, îngrijirii în TI şi spitalizării la

pacienŃii cu RAI

� Indicele de gravitate cu cea mai mare importanŃă este, desigur, şi în acest caz mortalitatea intraspitalicească. După cum se vede şi în tabel diferenŃa între cele trei loturi din acest punct de vedere este destul de semnificativă. Aplicând şi în acest caz testul Fisher pentru a compara loturile în perechi, ne dezvăluie că diferenŃe statistic semnificative există numai între loturile B şi C (p=0,013), iar deosebirea între loturile A şi C şi între cele două scheme de tratament glucocorticoid (loturile A şi B) rămâne şi în acest caz sub limita semnificaŃiei statistice (p=0,479 respectiv p=0,128).Curbele de supravieŃuire Kaplan-Meier şi testul logrank pentru cele trei loturi la

24

pacienŃii cu RAI ne demonstrează evoluŃia mult mai favorabilă a bolnavilor din lotul B faŃă de lotul A şi lotul control (χ2=6,478; p=0,032):

Figura nr. 27: Curbele de supravieŃuire Kaplan-Meier pentru pacienŃii cu RAI

Luând în considerare efectele pozitive ale tratamentului cu steroizi asupra evoluŃiei bolnavilor cu insuficienŃă suprarenală relativă şi faptul că determinarea nivelului seric total de cortizol împreună cu testul de stimulare cu corticotropină nu se efectuează de rutină la pacienŃii cu şoc septic, efectele secundare ale tratamentului cu glucocorticoizi capătă o importanŃă deosebită. Astfel, dacă complicaŃiile corticoterapiei sistemice la aceşti pacienŃi sunt minore ei pot fi consideraŃi benefici pentru toŃi bolnavii cu şoc septic refractar.

Rezultatele studiului privind complicaŃiile care pot fi datorate steroizilor sistemici sunt redate în următorul tabel:

Tabelul nr. 17: Posibilele complicaŃii al corticoterapiei pentru cele trei loturi

ComplicaŃie: Lotul A

(n=73)

Lotul B

(n=78)

Lotul C

(n=70)

p

polineuromiopatii hemoragie gastro-intestinală insuficienŃă renală acută infecŃii nosocomiale complicaŃiile plăgilor postoperatorii

11 (15,1%) 4 (5,5%)

24 (32,9%) 47 (64,4%) 24 (32,9%)

13 (16,6%) 5 (6,4%)

24 (30,7%) 50 (64,1%) 22 (28,2%)

8 (11,4%) 3 (4,3%)

20 (28,6%) 42 (60,0%) 18 (25,7%)

0,654* 0,850* 0,856* 0,831* 0,629*

* - testul chi-pătrat Dacă ne uităm la tabelul anterior se observă foarte uşor că nu s-au observat

diferenŃe semnificative din punct de vedere statistic între loturi la nici una dintre complicaŃiile studiate.

II.4.5. Concluziile studiului

Având în vedere limitările acestui studiu, analizând rezultatele, putem trage următoarele concluzii:

1. În peste 80% din cazuri focarele pulmonare, abdominale şi genito-urinare sunt responsabile de declanşarea procesului septic, cu o repartiŃie asemănătoare pentru cele trei loturi de studiu.

25

2. Privind toate cazurile, evoluŃia şi mortalitatea pacienŃilor din cele trei loturi de studiu au fost aproximativ egale. Astfel putem spune că în studiul nostru terapia de înlocuire cu hormoni glucocorticoizi nu a avut efecte semnificative luând în considerare toŃi pacienŃii indiferent de statusul adrenal.

3. Singurul variabil care s-a modificat constant după introducerea steroizilor sistemici în schema de tratament al pacienŃilor cu şoc septic a fost durata terapiei cu vasopresoare. Astfel, putem spune că indiferent de funcŃionarea axului hipotalamo-hipofizaro-adrenal tratamentul cu steroizi scade necesarul de catecolamine la pacienŃii cu şoc septic.

4. Luând în considerare exclusiv pacienŃii fără RAI rezultatele nu s-au modificat, evoluŃia pacienŃilor din cele trei loturi rămânând asemănătoare.

5. În schimb, excluderea pacienŃilor fără RAI a modificat total imaginea loturilor de studiu. Privind exclusiv pacienŃii care îndeplinesc criteriile stabilite în studiul anterior pentru diagnosticul de insuficienŃă suprarenală funcŃională, diferenŃele privind evoluŃia şi mortalitatea pacienŃilor din cele trei loturi au devenit semnificative. Se demonstrează astfel efectul benefic al tratamentului de înlocuire hormonală asupra prognosticului pacienŃilor cu şoc septic asociat cu depleŃia rezervelor de hormoni corticoizi.

6. Lipsa pătrunderii acestor efecte în evoluŃia generală a pacienŃilor din loturile de studiu se datorează cel mai probabil ponderii scăzute a bolnavilor cu RAI în cazuistica generală.

7. Comparând efectele celor două scheme de tratament cu steroizi sistemici putem observa o acŃiune mai favorabilă a metilprednisolonului asociat cu fludrocortizon faŃă de hidrocortizon, dar aceste diferenŃe rămân nesemnificative din punct de vedere statistic. Totuşi, scăderea ratei mortalităŃii sub 20% la pacienŃii cu RAI trataŃi cu metilprednisolone în doze mici atrage atenŃia asupra necesităŃii reconsiderării acestui steroid pentru terapia adjuvantă în şocul septic.

8. Analizând complicaŃiile care pot fi considerate efecte adverse ale corticoterapiei sistemice putem concluziona că tratamentul de scurtă durată din studiul nostru nu a influenŃat frecvenŃa acestor complicaŃii la pacienŃii cu şoc septic. Lipsind de aceste efecte nedorite şi considerând efectele favorabile asupra terapiei vasopresoare şi asupra evoluŃiei pacienŃilor cu insuficienŃă suprarenală, steroizii pot fi administraŃi la toŃi pacienŃii cu şoc septic refractar la catecolamine (peste 24 de ore) fără a determina nivelul seric total de cortizol bazal sau stimulat.

26

II.5. Concluzii generale Privind cele două studii strâns legate între ele ca un tot întreg putem

sintetiza rezultatele acestora ajungând la următoarele concluzii generale: 1. S-a observat o uşoară predominanŃă a sexului masculin în toate loturile de

studiu din prezenta lucrare, dar la nici unul dintre ele diferenŃa faŃă de sexul feminin nu a atins pragul semnificaŃiei statistice.

2. Ca şi sursă de infecŃie pentru declanşarea procesului septic focarele pulmonare, abdominale şi genito-urinare au fost responsabile pentru aproximativ 80% din cazurile de şoc septic.

3. ComorbidităŃile sistemice cum este diabetul zaharat, bolile respiratorii cronice, dar mai ales hepatopatiile cronice şi procesele maligne s-au asociat cu o mortalitate crescută pentru pacienŃii critici.

4. PacienŃii cu un nivel seric total de cortizol bazal sub 10 µg/dl au avut o evoluŃie favorabilă, în timp ce concentraŃia serică totală de peste 44 µg/dl s-a asociat cu un prognostic mai rezervat. Astfel, putem deduce că nivelul seric total de cortizol bazal reflectă mai mult severitatea injuriei sistemice decât statusul funcŃional al axului hipotalamo-hipofizaro-adrenal.

5. Mortalitatea cea mai ridicată s-a observat în rândul pacienŃilor cu nivel seric total de cortizol bazal ridicat asociat cu un răspuns insuficient din partea glandei suprarenale la testul de stimulare cu corticotropină (creştere a nivelului total de cortizol sub 9 µg/dl). După opinia noastră această stare corespunde cel mai bine cu definiŃia insuficienŃei suprarenale relative sau funcŃionale, constituindu-se un factor de risc independent pentru mortalitatea intraspitalicească la pacienŃii cu şoc septic.

6. Tratamentul de înlocuire cu hormoni corticoizi nu a ameliorat semnificativ evoluŃia bolnavilor cu şoc septic privind întreg lotul de pacienŃi indiferent de statusul adrenal.

7. Singurul criteriu care s-a ameliorat constant la pacienŃii trataŃi cu steroizi a fost durata tratamentului cu vasopresoare.

8. Studiind numai pacienŃii care au îndeplinit criteriile de diagnostic mai sus amintite pentru insuficienŃa suprarenală relativă, s-a observat un efect benefic semnificativ al terapiei cu steroizi sistemici asupra evoluŃiei şi mortalităŃii intraspitaliceşti pentru aceşti bolnavi. Acest efect favorabil nu se transmite întregului lot de pacienŃi cel mai probabil datorită procentului scăzut a bolnavilor cu RAI.

9. Verificând complicaŃiile apărute la pacienŃii din ultimul studiu care pot fi datorate corticoterapiei sistemice nu s-a observat o creştere a frecvenŃei acestora la loturile de pacienŃi trataŃi cu corticoizi, ceea ce ne indică faptul că efectele nedorite ale acestui regim de tratament sunt minime la pacienŃii în şoc septic. Având în vedere inofensivitatea acestor medicamente pe termen scurt, alături de acŃiunile favorabile asupra

27

necesarului de catecolamine şi asupra mortalităŃii intraspitaliceşti la pacienŃii cu depleŃia rezervelor adrenale, putem declara oportună administrarea steroizilor sistemici în doze mici la toŃi pacienŃii în şoc septic refractar (peste 24 de ore).

10. Comparând efectele celor două scheme de tratament steroid putem sublinia evoluŃia mai favorabilă a pacienŃilor din lotul tratat cu metilprednisolone şi fludrocortizon faŃă de bolnavii care au primit numai hidrocortizon, dar aceste diferenŃe rămân nesemnificative din punct de vedere statistic.

II.6. ImportanŃa practică a tezei de doctorat Necesitatea unei astfel de lucrări în contextul multiplelor controverse care

există în ceea ce priveşte beneficiile acestui tratament adjuvant la pacientul septic, devine absolut justificată.

Introducerea terapiei cu steroizi sistemici în ghidurile elaborate de Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee în anul 2004 numai pe baza unor studii limitate a stârnit controverse în lumea specialiştilor din domeniu. De atunci au apărut o serie de studii clinice uni- sau multicentrice care nu au reuşit să elucideze în totalitate rolul hormonilor suprarenalieni în şocul septic şi nici justificarea tratamentului de înlocuire pentru acestea.

Lucrarea noastră a încercat să elucideze tocmai aceste deficienŃe la nivelul clinicii multidisciplinare de terapie intensivă din cadrul Spitalului Clinic JudeŃean de UrgenŃă Oradea.

Concluziile la care am ajuns în urma analizării rezultatelor celor două studii clinice ne îndrumă la propunerea reconsiderării criteriilor diagnostice pentru insuficienŃa suprarenală relativă din şocul septic. Totodată ne dezvăluie că rezultatele ultimelor studii multicentriceEroare! Marcaj în document nedefinit. se datorează cel mai probabil procentajului mic de pacienŃi care necesită într-adevăr înlocuire hormonală exogenă. Însă aceşti pacienŃi cu insuficienŃă suprarenală funcŃională beneficiază din plin de administrarea exogenă de corticoizi. Tratamentul cu steroizi sistemici trebuie privit din alt punct de vedere: în contextul unei boli critice cum este şocul septic unde determinarea de rutină a parametrilor hormonali nu este încă posibilă, o terapie lipsită de efecte adverse semnificative şi care aduce beneficii clare unui grup restrâns de pacienŃi reprezintă o alternativă viabilă din punctul nostru de vedere.

Alegerea preparatului, intervalului de administrare, a dozelor iniŃiale şi reducerea treptată a acestora este un alt aspect discutat pe parcursul acestei teze de doctorat, dar diferenŃa între cele două scheme studiate nu a atins pragul semnificaŃiei statistice. Totuşi, uitându-ne la valorile înregistrate pentru cele două loturi în ceea ce priveşte criteriile de evoluŃie putem recomanda folosirea schemei de tratament care conŃine metilprednisolone în doze mici asociat cu fludrocortizon în doze standard.

28

BIBLIOGRAFIE

1. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al: Corticosteroids for severe sepsis and septic shock: A systematic review and metaanalysis. BMJ 2004; 329:480 2. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sespsis. Crit Care Med 1992; 20:864 3. Vincent JL, De Bocker D: Pathophysiology of septic shock. Advances in sepsis. Crit Care Med 2001; 87-92 4. Szegedi L, Maghiar A: Terapie intensivă. Editura UniversităŃii din Oradea 2003 5. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM: Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32(3): 858-73 6. Marik PE, Zaloga GP: Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med 2003; 31:141-145 7. Annane D, Maxime V, Ibrahim F, Alvarez JC, Abe E, Boudou F: Diagnosis of Adrenal Insufficiency in Severe Sepsis and Septic Shock. Am J Respir Crit Care

Med 2006; 174:1319–1326 8. Oppert M, Schindler R, Husung C, et al: Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock. Crit

Care Med 2005; 33:2457– 64 9. Annane D, Bellissant E, Bollaert P-E, et al: Corticosteroids for treating severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev 2004; 1:CD002243 10. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, et al. For the Corticus Study Group. The CORTICUS randomized, double-blind, placebo-controlled study of hydrocortisone therapy in patients with septic shock. N Engl J Med 2008; 36:296-327