UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI

FARMACIE CRAIOVA

TEZĂ DE DOCTORAT

REZUMAT

Evaluarea complexă a fătului la 11- 14 săptămani – eficienţa în

screening – ul anomaliilor cromozomiale

Conducător ştiinţific,

Prof. Univ. Dr. Cernea Nicolae

Doctorand,

Căpitănescu Răzvan Grigoraş

2013, Craiova

2

C U PR I NS

Stadiul cunoaşterii

Introducere .......................................................................................................................................... 9

Capitolul I Anomalii cromozomiale ................................................................................................ 12

Markeri ecografici de trimestrul I ...................................................................................................... 13

Markeri ecografici de trimestrul II ..................................................................................................... 17

Etapele diagnosticului prenatal .......................................................................................................... 27

Capitolul II Screeningul ecografic din primul trimestru pentru anomalii fetale ............................. 28

Argumente pro screening de prim trimestru ...................................................................................... 30

Elemente ale screeningului fetal de prim trimestru ........................................................................... 31

Asigurarea calităţii ecografiei de prim trimestru ............................................................................... 45

Screeningul sarcinilor multiple pentru sindromul Down ................................................................... 49

Screeningul de prim trimestru pentru anomaliile fetale altele decât defectele cromozomiale .......... 52

Capitolul III Manevre invazive de screening .................................................................................. 57

Biopsia de vilozităţi coriale ............................................................................................................... 58

Amniocenteza .................................................................................................................................... 62

3

CONTRIBUŢII PERSONALE

Obiectivele tezei doctorale ................................................................................................................. 68

Materiale şi metodă ........................................................................................................................... 69

Rezultate .......................................................................................................................................... 104

Discuţii ............................................................................................................................................. 133

Concluzii ......................................................................................................................................... 135

Bibliografie ...................................................................................................................................... 137

4

Introducere

Ecografia a devenit parte integrantă a unei subspecialităţi noi, sau cel puţin recent

pătrunsă la noi în ţară, (dar recunoscută în S.U.A. încă din anii 1950–1970), medicina

materno–fetală. Aceasta aduce o nouă abordare, prin implicarea mai multor domenii:

genetică, teratologie, imagistică, diagnostic obstetrical, fiziologie materno–fetală,

endocrinologie, ca şi relaţiile între patologia medicală maternă şi cea fetală. Scopul acestei

ştiinţe constă în abordarea de o manieră integrată a mamei şi a pacientului intauterin, precum

şi adoptarea unei conduite dominată de filozofia interesului fetal – în conceptul medicinii

materno–fetale, fătul fiind un pacient egal ca importanţă cu mama.

Ca tehnică lipsită de nocivitate prin ea însăşi, însă, ecografia obstetricală a generat şi

generează comportamente medicale şi medico–financiare abuzive, alimentate şi de

dezvoltările anxioase specifice societăţilor contemporane. Tot Roy Filly afirma în acest sens

că: „diagnosticul ultrasonic este utilizat de mulţi şi înţeles de prea puţini”. Pe de altă parte,

diagnosticul ecografic are propriile lui capcane, şi trebuie bine subliniat faptul că, deşi uneori

diagnosticul pare cert, este necesară o permanentă doză de neîncredere din partea

ecografistului, care trebuie să-şi rezerve dreptul la o reexaminare înainte de a afirma un

diagnostic, mai ales când este vorba de unul de gravitate. "Niciodată realitatea de pe ecran nu

reprezintă realitatea obiectului studiat” – acesta trebuie să fie gândul ascuns al oricărui

ecografist, mai ales a aceluia care este şi obstetrician (medic clinician, dar şi exploraţionist),

şi care-şi priveşte această profesie duală cu responsabilitate şi maturitate.

Ecografia obstetricală de trimestrul I poate încadra relativ brusc o pacientă în grupul

de risc, chiar atunci când ea era considerată „fără risc”, sau poate cuantifica mai exact acest

risc, atunci când el este deja cunoscut, îmbunătăţind astfel managementul naşterii, în cazuri

selecţionate.

Nevoia de a înţelege în această zonă fascinantă care este ecografia obstetricală, de a

structura cele înţelese, şi apoi dorinţa de a oferi aceste lucruri, m-au împins către realizarea

acestei lucrări.

5

Stadiul cunoaşterii

Capitolul I- Anomalii cromozomiale - descrie principali markeri ultrasonografici

folosiţi în diagnosticul anomaliilor cromozomiale în primul şi al 2-lea trimestru de sarcină,

precum şi frecvenţa modificărilor acestora în diferitele sindroame cromozomiale, conform

studiilor din literatura de specialitate.

Capitolul II- Screeningul ecografic din primul trimestru pentru anomalii

fetale- în acest capitol este descris protocolul screening-ului sonografic în primul trimestru

pentru detectarea anomaliilor cromozomiale. Sunt aduse argumente în favoarea acestui tip de

screening şi sunt descrise tehnicile de măsurare a markerilor folosiţi, prin prezentarea

secţiunilor standard ce trebuie obţinute pentru o evaluare corectă a acestor markeri. Sunt

descrişi atât markerii clasici deja folosiţi în protocoalele de screening, cât şi cei care se află în

curs de evaluare.

Capitolul III- Manevrele invazive de diagnostic: biopsia de vilozităţi

chorionice şi amniocenteza – capitolul conţine descrierea pe scurt a celor două

manevre împreună cu tehnica standard de efectuare, indicaţiile, contraindicaţiile şi riscurile

derivate din practicarea lor. Un element important descris în acest capitol este reprezentat de

consilierea premergătoare screening-ului.

Partea specială

Obiectivele tezei doctorale - La nivel internaţional în ultimii ani s-au desfăşurat

numeroase studii privind dezvoltarea de opţiuni de testare pentru a evalua riscul unei gravide

de a avea un copil cu anomalii cromozomiale. Decizia de screening este însă una personală,

care poate fi influenţată de prezenţa sau absenţa unui istoric familial de aneuploidie sau de

boli genetice, de antecedentele obstetricale sau medicale ale gravidei, de credinţa şi atitudinea

acesteia faţă de întreruperea sarcinii, de educaţie, convingeri religioase şi preocupări

economice.

Preocuparea specialiştilor este aceea de a aduce noi strategii de screening ce au ca

6

scop principal scăderea numărului de naşteri de copii cu anomalii cromozomiale.

În ţara noastră sunt foarte puţine studii ce abordează metodele de screening prenatal

privind anomaliile cromozomiale fetale, cercetarea propunându-şi realizarea unui studiu

modal – genetic, imagistic şi biochimic ce permite evaluarea performanţei metodei de

screening privind diagnosticul prenatal al anomaliilor cromozomiale numerice.

Obiectivul studiului a fost acela de a evalua performanţa metodei de screening, a

indicaţiilor pentru care s-a practicat amniocenteză sau CVS urmate de efectuarea testelor

genetice in vederea diagnosticării anomaliilor cromozomiale numerice fetale.

Un alt aspect important urmărit pe parcursul studiului a fost determinarea gradului de

asociere dintre aspectele ecografice şi anomaliile cromozomiale numerice fetale, pentru a

estima gradul de risc a markerilor individuali folosind analiza probabilităţii de estimare.

Material şi metodă – Tema cercetată în cadrul acestei lucrări doctorale a fost coordonată

de domnul Prof. Univ. Dr. Nicolae Cernea şi a fost inclusă în cadrul grantului “MARKERI

DE SCREENING ŞI CRITERII DE MANAGEMENT PRECOCE ÎN

CROMOZOMOPATIILE FETALE (SONOSEROSCREEN)” PC 41-041 derulat în

cadrul Clinicii de Obstetrică şi Ginecologie I a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova

Studiul a avut drept principal obiectiv aprecierea eficientei ecografiei de trimestrul I

in depistarea precoce a anomaliilor cromozomiale precum si limitarea manevrelor invazive

(CVS, amniocenteză) efectuate în scop genetic şi s-a desfăşurat în perioada ianuarie 2008 –

septembrie 2011 în cadrul Clinicii de Obstetrică şi Ginecologie I din cadrul Spitalului Clinic

judeţean de Urgenţă Craiova, Clinica de Obstetrică şi Ginecologie I a Spitalului Municipal

Filantropia Craiova.

Acest studiu prospectiv a inclus toate pacientele care s-au prezentat la screening-ul de

prim trimestru în scopul evaluării riscului de anomalii cromozomiale asociat fiecărei sarcini.

Un protocol de evaluare detaliat anatomic a fost aplicat acestor sarcini. Este demonstrat faptul

că studiul anatomic fetal optimizează rezultatul screening-ului cromozomial – ceea ce

înseamnă creşterea valorii predictive, împreună cu reducerea rezultatelor fals-pozitiv.

În cadrul acestui studiu s-a urmarit aprecierea eficientei testului de screening la 11-

13+6

saptamani, evaluarea eficientei markerilor ecografici si biochimici, beneficiul detectarii

anomaliilor majore in cadrul ecografiei de prim trimestru, evaluarea ratei amniocentezelor,

evaluarea rezultatelor genetice.

7

Protocol de screening prenatal de prim trimestru

Cercetarea a fost desfăşurată pe parcursul a 3 ani (Ianuarie 2008 – Septembrie 2011)

în cadrul unui studiu prospectiv morfologic şi genetic al gravidelor de prim trimestru urmărite

în 2 clinici universitare ale UMF Craiova

Criteriile principale de eligibilitate pentru includerea în acest studiu:

La cerere

Copil cu cromozomopatie în antecedente

Malformaţie evidentă ecografic

Vârsta peste 37 de ani

Cromozomopatii în familie

Fig. 2 Protocol de urmărire al gravidelor incluse în studiu

Dintre antecedente materne, au fost notate cele personale generale (cardiace, renale,

hematologice, boli de colagen, patologie endocrină, patologie pulmonară, etc.) unde nu am

remarcat influenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa anomaliilor cromozomiale. De

asemenea gravidele au fost chestionate asupra antecedentele personale obstetricale (număr de

naşteri, avorturi, cauzele avortului – spontan/provocat, sarcini extrauterine,

sterilitate/infertilitate).

8

EVALUAREA MARKERILOR SONICI DE CROMOZOMOPATII LA

ECOGRAFIA DE 11-13+6 SĂPTĂMÂNI

Ca metodă de abordare, evaluarea s-a făcut atât prin ecografie transabdominală cât şi

prin ecografie tranvaginală.

Pentru culegerea datelor ultrasonografice am utilizat ecograful Voluson 730 Pro şi

Expert, GE Medical Systems Kretztechnik, OHG4871 ZIPF Austria, cu sondă convenţională

trans-abdominală de 3,5 MHz şi endovaginală de 7,5 MHz. De asemenea s-a utilizat si

maşina ecografică Voluson E8 GE Expert. Am folosit de asemenea şi explorare 3D/4D cu

velocimetrie Doppler-color.

Beneficiile examinării ecografice la 11-13 SA includ, datarea corectă a sarcinii,

diagnosticul eşecului de prim trimestru, evaluarea riscului de sindrom Down şi a prezenţei

altor anomalii cromozomiale precum şi a anumitor anomalii congenitale majore, posibilitatea

diagnosticului de sarcină multiplă cu precizarea corectă a corionicităţii şi amnionicităţii.

Avantajele majore ale acestei ecografii sunt reprezentate de precocitatea diagnosticului şi

posibilitatea de estimare a prognosticului materno-fetal încă din primul trimestru de sarcină

(recent, s-a demonstrat că anumiţi parametrii din ecografia de 11-13 SA pot fi utilizaţi pentru

a selecta pacientele cu risc crescut de a dezvolta preeclampsie în trim. III de sarcină) .

Toate pacientele poartă un risc de a avea un făt cu anomalie cromozomială

• Riscul a priori depinde de vârsta maternă

• Ulterior, acesta este modificat de parametrii ecografici şi de valorile analizelor din

sânge, între 11 şi 13 SA, şi de aici rezultă un risc individual pentru o anumită pacientă

însărcinată

• Riscul de trisomie 21 (Sindrom Down ) creşte cu vârsta maternă şi scade cu creşterea

vârstei gestaţionale , deoarece 30 % din feţii afectaţi decedează in utero, între 12 SA

şi 40 SA

• Riscul de T 21 creşte cu vârsta mamei, dar deoarece loturile sunt inegale (există mult

mai multe paciente însărcinate tinere), majoritatea feţilor cu T21 provin din mame sub

35 de ani

9

Fig. 3 Evoluţia riscului de T21 în raport cu vârsta maternă

Rezultate- În perioada 01.01.2008-01.09.2011 testul combinat a fost efectuat la 2214

paciente. Criteriile de includere în screening au fost:

Vârsta peste 37 de ani- 320 de cazuri

Copil cu cromozomopatie în antecedente- 37 de cazuri

Cromozomopatii în familie- 27 de cazuri

La cerere- 1787 cazuri

Malformaţii evidente ecografic- 43 de cazuri

PROTOCOL DE SCREENING PRENATAL DETALIAT DE PRIM TRIMESTRU

Protocolul de screening combinat (profilul biochimic şi evaluarea ultrasonografică l1-

13+6

săptămâni) de prim trimestru a fost aplicat în 2214 cazuri. Pentru efectuarea screening-

ului prenatal am utilizat un cut-off de risc de 1/250, ceea ce a delimitat un grup de 137 sarcini

(6.18% din întreaga populaţie studiată) care prezentau risc ridicat de anomalie cromozomială,

iar restul de 2077 paciente (93.82%) nu au prezentat risc la screening-ul prenatal.

10

Graficul 1. Incidenţa testelor pozitive în cazul screening-ului

În cadrul acestui studiu am căutat să investigăm prospectiv aplicabilitatea noilor

markeri ecografici în cadrul protocolului de screening de prim trimestru al anomaliilor

cromozomiale (dublu test). Validarea acestor noi markeri ar oferi posibilitatea detecţiei

unui procent semnificativ de anomalii fetale, ceea ce ar putea conduce la detecţia non-

invazivă şi precoce a unui număr superior de cromozomopatii.

Un alt avantaj ar fi acela că investigarea morfologică fetală cu confirmarea

normalităţii structurilor vizualizabile la 11 – 13+6

săptămâni gestaţionale ar conduce la

reîncadrarea unor sarcini cu risc genetic intermediar sau crescut în grupa cu risc

cromozomial redus.

Softurile recente de calculare a riscului genetici au în considerare numeroşi parametri

de morfologie fetală precoce (The First Trimester Screening Program, Fetal Medicine

Foundation şi Astraia).

Risc crescut, 137 (6,18%)

Risc normal, 2077 (93,82%)

Număr de teste pozitive şi negative în cadrul screeningului

11

SCREENING COMBINAT DE PRIM TRIMESTRU

n=2214 paciente

EVALUARE ECOGRAFICĂ

- Biometrie

- Markeri genetici

- Ecografie detaliată a

anomaliilor

EVALUARE BIOCHIMICĂ

SERICĂ

PAPP-A

β-hCG liber

RISC CRESCUT

N= 137 (6,18%)

RISC NORMAL

N=2077 (93.82%)

Urmărire

sarcină non-

invaziv, n=10

CVS, n=33

Amniocenteză,

n=94

Amniocenteză, n=13

(cariotip normal)

TESTARE GENETICĂ: QF-PCR,

MLPA, CARIOTIP

ANOMALII, N=21–

TERMINAREA

SARCINI

NAŞTERE

1

c

a

z

s

i

n

d

r

o

m

D

o

w

n

12

Vârsta gestaţională s-a bazat pe data ultimei menstruaţii respectiv pe măsurarea CRL.

În cazul femeilor care nu au ştiut exact data ultimei menstruaţii, determinarea vârstei

gestaţionale s-a bazat doar pe parametrii ecografici.

LA pacientele a căror sarcină a fost obţinută prin FIV, determinarea vârstei

gestaţionale s-a calculat în funcţie de data embriotransferului.

Graficul 3. Repartiţia pacientelor în funcţie de vârsta gestaţională la care s-a efectuat

screening-ul

Sarcina a fost obţinută prin FIV la un număr de 24 gravide (1,08 %), celelalte 2190

(98,92%) obţinând sarcina spontan.

Sarcina gemelară a fost întâlnită în 22 cazuri (0,99%), din acestea 2 fiind

monocoriale, monoamniotice, 4 monocoriale, biamniotice şi 16 bicoriale, biamniotice.

Din totalul de 2214 gravide 453 au fost fumătoare, iar 1761 nefumătoare. De diabet

zaharat insulinodependent sufereau 8 paciente, iar 2 paciente au fost sub tratament cu

anticonvulsivante. Măsurarea edemului nucal, osului nazal, fluxului la nivelul valvei

tricuspide şi ductului venos, unghiului FMF şi frecvenţei cardiace s-a efectuat între 11 SA şi

respectiv 13+6

săptămâni.

0 200 400 600 800 1000 1200

10 SA

11 SA

12 SA

13 SA

42

718

1068

386

Repartiţia pacientelor în funcţie de vârsta gestaţională

13

Majoritatea gravidelor cu risc pozitiv s-au încadrat în grupa de vârstă cuprinsă între

35 şi 40 de ani (72 paciente), urmată de grupa de vârstă 30-35 de ani ( 21 paciente). În grupa

de vârstă peste 40 de ani testul a fost pozitiv la 19 paciente, în grupa de vârstă 25-30 de ani

testul fiind pozitiv la 15 paciente, restul de 10 paciente fiind din grupa de vârstă 20-25 ani.

Graficul 4. Distribuţia riscului pe grupe de vârstă

Din cele 137 de cazuri cu teste pozitive, 4 paciente au obţinut sarcina prin FIV, iar la

restul de 133 de gravide sarcina a fost obţinută spontan.

Sarcina gemelară a fost întâlnită în 4 cazuri din cele 137 cu risc pozitiv, una fiind

monocorială, monoamniotică, 2 bicoriale, biamniotice şi 1 monocorială, biamniotică.

Fumătoare cu teste pozitive au fost 47 de gravide, restul de 90 de paciente fiind

nefumătoare.

Diabetul zaharat insulino-dependent a fost prezent la 3 paciente cu teste pozitive.

Dintre cele 137 de cazuri cu teste pozitive, malformaţii vizibile ecografic au avut 11

paciente ( 3 cazuri- malformaţii cardiace, 4 cazuri- higroma chistică, 2 cazuri- făt

plurimalformat, 1 caz – hernie de diafragm, 1 caz- hidrocefalie)

10, 7%

15, 11%

21, 15%

72, 53%

19, 14%

Distribuţia riscului pozitiv pe grupe de vârstă

20-25 ani

25-30 ani

30-35 ani

35-40 ani

˃ 40 ani

14

Nr.

Crt.

Anomalii

cromozomiale

detectate prin

metode moleculare

şi cariotipare clasică

Markeri morfo-funcţionali

anormali

Rezultate

biochimice serice

1 Trisomie 21 NB absent PAPP-A 0.62

Corr.MoM

hCG 1.87

Corr.MoM

2 Trisomie 21 NT 3.4 mm

Exomfalos

PAPP-A 0.71

Corr.MoM

hCG 1.8

Corr.MoM

3 Trisomie 21 NT 3.7 mm,

FMF mărit,

Pielectazii renale,

Intestin hiperecogenic.

PAPP-A 0.52

Corr.MoM

hCG 3.41

Corr.MoM

4 Trisomie 21 NT 3.7,

NB absent,

Undă “a” inversată la

nivelul DV.

PAPP-A 1.31

Corr.MoM

hCG 2.65

Corr.MoM

5 Trisomie 21 NT 4.1,

Defect septal atrio-

ventricular,

Regurgitare tricuspidiană

(TR).

PAPP-A 0.74

Corr.MoM

hCG 2.38

Corr.MoM

6 Trisomie 21 NT 3.9 mm,

NB absent,

Regurgitare tricuspidiană,

Undă “a” inversată la

PAPP-A 1.51

Corr.MoM

hCG 5.13

Corr.MoM

15

nivelul DV,

Unghi FMF mărit,

Exomfalos care conţine

ficatul,

Arteră ombilicală unică

(SUA).

7 Trisomie 21 NT 4.2 mm,

NB absent,

Regurgitare tricuspidiană,

Undă “a” inversată la

nivelul DV,

Megacistis,

Defect septal atrio-

ventricular.

PAPP-A 0.83

Corr.MoM

hCG 4.24

Corr.MoM

8 Trisomie 21 ON absent PAPP-A 0.72

Corr. MoM

hCG 1.97

Corr. MoM

9 Trisomie 21 NT- 3.7 mm

ON absent

FMF mărit

PAPP-A 0,82

Corr. MoM

hCG 1.94

Corr. MoM

10 Trisomie 21 NT 4.1 mm

ON absent

PAPP-A 0.52

Corr. MoM

hCG 3.2

Corr. MoM

11 Trisomie 21 ON absent

Regurgitare tricuspidiană

PAPP-A 1.2

Corr. MoM

hCG 2.83

Corr. MoM

12 Trisomie 21 ON absent PAPP-A 0.84

16

Unda a inversată la nivelul

DV

FMF mărit

Corr MoM

hCG 2.42

Corr. MoM

13 Trisomie 21 NT 4.1 mm

Intestin hiperecogen

PAPP-A 1.71

Corr. MoM

hCG- 3.8

Corr MoM

14 Trisomie 21 NT- 3.9 mm

ON absent

Unda a inversată la nivelul

DV

PAPP-A 0.73

Corr. MoM

hCG 4.1

Corr. MoM

15 Trisomie 18 NT 3.4,

Unghi FMF mărit,

Multiple chisturi de plexuri

choroide localizate

bilateral, Hernie

diarfagmatică,

Arteră ombilicală unică,

Leziune unilaterală a

antebraţului (hipoplazie

radius),

Mâini fixe în poziţie de

flexie.

PAPP-A 0.34

Corr.MoM

hCG 0.93

Corr.MoM

16 Trisomie 18

NT 3.5,

NB absent,

Exomfalos care conţine

ficatul

PAPP-A 0.68

Corr.MoM

hCG 0.56

Corr.MoM

17 Trisomie 18 NT 4.2

DV cu unda a inversata

Regurgitare tricusoidiana

FMF crescut

PAPP-A 0.76

Corr MoM

hCG 0.72

Corr MoM

17

Defect septal Atrio

ventricular

Pozitie vicioasa a mainilor

(contractura)

Restrictie precoce de

crestere

Rinichi in potcoava

18 Trisomie 13 Laparoschizis,

Holoprozencefalie,

Restricţie de creştere

precoce,

Inimă anormală,

Frecvenţă cardiac scăzută.

PAPP-A 0.32

Corr.MoM

hCG 0.92

Corr.MoM

19 Monosomie X Edem sever al capului,

gâtului, toracelui şi

abdomenului;

Omfalocel,

Chist de cordon ombilical,

Ventricul stâng micşorat,

Arc aortic hipoplazic.

PAPP-A 0.41

Corr.MoM

hCG 1.38

Corr.MoM

20 Deleţia cromozom 10

brat scurt

TN 3.7

Agenezie de duct venos

Trim II: profil facial

anormal, femur scurt,

humerus scurt, pozitie

vicioasa a mainilor

PAPP-A 0.62

Corr MoM

hCG 1.2

Corr MoM

21 Triploidie TN 3.8

Trunchi arterial comun

Hidrocefalie

PAPP-A 0.66

Corr MoM

hCG 2.4

Corr MoM

Tabel nr V. Caracteristici ecografice şi biochimice ale sarcinilor cu feţi cu anomalii

cromozomiale

18

Repartiţia markerilor ecografici în cazul testului combinat cu risc crescut

Graficul nr 5. Translucenţa nucală

Graficul nr 6. Osul nazal

0 50 100 150

42 95

TN

˂ 3 mm

˃ 3 mm

0 20 40 60 80 100

49

88

ON

Absent

Prezent

19

Graficul nr 7. Unghiul fronto maxilo facial

Graficul nr 8. Ductul venos

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

65

72

FMF

peste percentila 95

sub percentila 95

55 60 65 70 75

64

73

DV

unda a inversată

normal

20

Graficul nr 9. Regurgitare tricuspidiană

După consilierea genetică şi-au dat consimţământul pentru efectuarea de investigaţii

genetice invazive, 68,61% paciente.

Din cele 137 de cazuri cu teste pozitive, amniocenteza s-a efectuat la 94 de cazuri,

biopsie de vilozităţi coriale, la 33 de cazuri, depistându-se 21 anomalii cromozomiale.

Cele 10 paciente care au refuzat efectuarea amniocentezei sau CVS, au fost

contactate telefonic după data probabilă a naşterii şi 9 au confirmat naşterea unor copii cu

fenotip normal, într-un caz s-a născut un copil cu fenotip de Down confirmat prin cariotip.

Pe lângă cele 94 de gravide cu test pozitiv la care s-au efectuat investigaţii genetice

invazive, amniocenteza s-a mai efectuat la cerere la 13 paciente cu test negativ, acestea având

cariotip normal.

La pacientele cu testul combinat pozitiv, riscul de anomalii cromozomiale a fost

semnificativ statistic.

Repartiţia pe grupe de vârstă a celor 22 de gravide care au fost confirmate prin

amniocenteză, respectiv telefonic: 9 aveau vârsta peste 40 de ani, 2 gravide de 39 de ani, 2

gravide de 38 de ani, 1 gravidă 37 de ani, 4 gravide aveau vârsta de 35 ani, 2 gravide aveau

23 de ani iar 2 gravide aveau vârsta sub 20 de ani.

Indicaţiile majore pentru efectuarea screening-ului au fost vârsta maternă avansată,

markerii ecografici anormali la screening-ul de prim trimestru, respectiv depistarea

ecografică a unor anomalii.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

61

76

Regurgitare tricuspidiană

absentă

prezentă

21

Concluzii - În ciuda decadelor dedicate cercetării în domeniul screening-ului

prenatal, strategiile cu privire la cea mai bună metodă de detecţie a anomaliilor prenatale sunt

într-o constantă îmbunătăţire.

În urma implementării protocolului de screening detaliat de prim trimestru – care a

inclus testare biochimică (β-hCG liber şi PAPP-A), evaluare detaliată a markerilor

ultrasonografici funcţionali precum şi cei morfologici fetali – s-a putut evidenţia un procent

mai mare al detecţiei anomaliilor fetale. Asocierea markerilor morfologici a determinat o

evaluare mult mai precisă cu procente de detecţie a anomaliilor fetale doar uşor mai scăzute

decât cele ale CVS, dovedindu-se astfel markeri inestimabili în cadrul diagnosticului prenatal

de prim trimestru. Tinând cont de cele prezentate în cadrul tezei, s-a evidenţiat necesitatea

includerii markerilor anatomici morfologici fetali în screening-ul de prim trimestru.

Rata pozitivă de screening este direct legată de numărul de teste invazive și, astfel,

este important să fie menţinută cât mai jos posibil, pentru a evita pierderile inutile fetale. Este

evident, că diferite strategii noi de screening sunt promițătoare în ceea ce privește reducerea

ratei de screening pozitiv. Este într-adevăr relevantă investigarea și îmbunătățirea metodelor

de screening folosind diferite strategii, având în vedere că centrele de medicină fetală din

întreaga lume diferă în modul în care serviciul este configurat și în ceea ce priveşte resursele

disponibile. Pe măsură ce screening-ul pentru trisomia 21 devine tot mai frecvent, de

asemenea, în țările mai puțin dezvoltate, cu un număr limitat de ecografişti și posibile

provocări logistice în colectarea probelor de sânge, este relevantă necesitatea optimizării și

dezvoltării a diferite programe de screening potenţiale, în scopul de a utiliza optim resursele

existente.

S-ar putea argumenta că screening-ul pentru T18 și T13 în primul trimestru nu este

necesar, deoarece majoritatea fetușilor vor muri, fie in utero sau să fie detectţi în cazul

efectuării unei ecografii în trimestrul II. Ratele de detecţie pentru T18 și T13 la ecografia în

al doilea trimestru au fost raportate 80-86% pentru T18 și 90-100% pentru T13. Cu toate

acestea, nici un algoritm pentru screening-ul ecografic în al doilea trimestru nu este disponibil

și rata pozitivă de screening nu este cunoscută. Rata generală a screeningului pozitiv crește

doar ușor (0,1%), atunci când algoritmul de screening pentru T18 și T13 este inclus

screeningul de trimestru I pentru T21, şi este considerat acceptabil pentru a include

screening-ul pentru T18 și T13 în programul de screening. Cele mai multe femei preferă ca

22

screeningul să fie efectuat mai devreme în timpul sarcinii și fătul să fie diagnosticat cu T18

sau T13, astfel părinții pot opta pentru o întrerupere sigură a sarcinii în primul trimestru.

În ultimii 30-40 de ani screeningul pentru anomalii cromozomiale s-a schimbat de la

utilizarea vârstei mamei ca singură variabilă de screening la utilizarea mai multor markeri și

algoritmi de risc complicaţi, care pot oferi evaluări specifice de risc individuale, în primele 3

luni de sarcină. A devenit o ofertă disponibilă în multe țări și un avantaj major pentru multe

femei gravide si fetuşi lor deoarece screeningul reduce numărul de pierderi fetale datorate

procedurilor invazive inutile. În viitor, ar putea deveni mai frecvent, de asemenea,

screeningul pentru alte complicaţii în timpul sarcinii, cum ar fi preeclampsia şi naşterea

prematură prin conceptul dezvoltat la screeningul pentru anomalii cromozomiale. Totuși

trebuie subliniat că, de asemenea, în viitor, screening-ul pentru complicaţiile sarcinii, cât și

pentru anomaliile cromozomiale ar trebui să se bazeze întotdeauna pe o alegere în cunoștință

de cauză în care femeile pe baza cunoștințelor și a valorilor să ia decizii individualizate și să

fie libere să accepte sau să refuze screeningul în sarcină.

Bibliografie selectivă –

1. Wladimiroff JW, Sachs ES, Reuss A. Prenatal diagnosis of chromosome abnormalities in the

presence of fetal structural defects. Am J Med Genet 1988; 29:289

2. Rochon M, Eddleman K. Controversial ultrasound findings. Obstet Gynecol N Am 2004; 31,

1:61-99

3. Malone FD, D’Alton ME. First trimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet

Gynecol 2003; 102:1066

4. Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Rudnicka A. SURUSS in perspective. BJOG 2004;

111:521

5. Cuckle H. Time for total shift to first trimester screening for Down syndrome. Lancet 2001;

358:1658

6. Brigatti KW, Malone FD. First trimester screening for aneuploidy. Obst Gynecol Clinics

North Am 2004; 31(1):1

7. Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJ. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for

fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. Br J Obstet Gynecol 1994; 101:782

8. Snijders RJ, Noble P, Souka A, Nicolaides KH. UK multicenter project on assessement of

risk of trisomy 21 by maternal age and fetal lucency thickness at 10 – 14 weeks of gestation. Lancet

1998; 352:343

9. Stewart TL, Malone FD. First trimester screening for aneuploidy: nuchal translucency

thickness sonography. Semin Perinatol 1999; 23:369

10. Whitlow BJ, Economides DL. The optimal gestational age to examine fetal anatomy and

measure nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11:258

23

11. Cicero S, Curcio P et al. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of

gestation: an observational study. Lancet 2001; 358:1665

12. Cicero S., Rembouskos G, Vandecruys H. Likelihood ratio for trisomy 21in fetuses with

absent nasal bone at the 11-14 – week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23:218

13. Odibo AO, Sehdev HM, Dunn L et al. The association between fetal nasal bone hypoplasia

and aneuploidy. Obstet Gynecol 2004; 104:1229

14. Malone FD, Ball RH, Nyberg DA et al. First trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in

the general population. Obstet Gynecol 2004; 104:1222

15. Kanellopoulos V, Katsetos C, Economides DL. Examination of fetal nasal bone and

repeatability of measurement in early pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22:131

16. Matias A, Gomez C, Flack N, Montenegro N, Nicolaides KH. Screening for chromosomal

abnormalities at 10 – 14 weeks:the role of ductus venosus blood flow. Ultrasound Obstet Gynecol

1998; 12:380

17. Murta CG, Moron AF, Avila MA, Weiner CP. Application of ductus venosus Doppler

velocimetry for the detection of fetal aneuploidy in the first trimester of pregnancy. Fetal Diagn Ther

2002; 17:308

18. Hecher K. Assessement of ductus venosus flow during the first and early second trimester:

what can we expect? Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 17:285

19. Huggon IC, DeFigueiredo DB, Allan LD. Tricuspid regurgitation in the diagnosis of

chromosomial anomalies in the fetus at 11-14 weeks of gestation. Heart 2003; 89:1071-3

20. Falcon O, Faiola S, Huggon I, Allan L, Nicolaides KH. Fetal tricuspid regurgitation at the

11+0 to 13+6 week scan: association with chromosomal defects and reproductibility of the method.

Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27:609-12

21. ACOG Committee Opinion 296. First trimester screening for fetal aneuploidy. Obstet

Gynecol 2004, 104:215

22. American Academy of Pediatrics and American College of Obstetricians and Gynecologists.

Guidelines for perinatal care , 5th ed, 2002; p 96

23. Platt LD, Greene N et al. Sequential pathways of testing after first trimester screening for

trisomy 21. Obstet Gynecol 2004; 104:661

24. Snijders RJ, Sherrod C, Nicolaides KH et al. Fetal growth retardation : associated

malformations and chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:547

25. Schemmer G, Wapner RJ. First trimester growth patterns of aneuploid fetuses. Prenat Diagn

1997; 17:155