1  

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „GRIGORE.T.POPA” - IAȘI

FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE PSIHIATRIE

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

EVALUAREA DEFICITULUI COGNITIV ÎN SCHIZOFRENIE ŞI IMPACTUL ACESTUIA ASUPRA

FUNCŢIONĂRII SOCIO-PROFESIONALE ŞI A CALITĂŢII VIEŢII

DOCTORAND: IRINA SOROCEANU (SĂCUIU)

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC: PROF. DR. ROXANA CHIRIȚĂ

IAŞI 2012

2  

Cuvinte cheie: schizofrenie, deficit cognitiv, calitatea vieţii,

funcţionare socio-profesională, endofenotip, vulnerabilitate,

prevenţie

3  

CAPITOLUL I. INTRODUCERE. ISTORIC ╝I EVOLU╡IE CONCEPTUALĂ INTRODUCERE 5 ISTORIC ╝I EVOLU╡IE CONCEPTUALĂ 7

CAPITOLUL II. EPIDEMIOLOGIA SCHIZOFRENIEI INCIDEN╡Ă. PREVALEN╡Ă. FACTORI DE RISC

14

CAPITOLUL III TEORII ETIOPATOGENICE ÎN SCHIZOFRENIE 18 III.1 Teoria biochimică 18 III.2 Teoria genetică 25 III.3 Factori constituκionali 27 III.4 Statusul premorbid 28 III.5 Teoria neurodezvoltării 29 III.6 Teoria inflamatorie 32 III.7 Teoria autoimună 33

CAPITOLUL IV EVALUAREA DIAGNOSTICĂ ÎN SCHIZOFRENIE 37 IV.1. Forme clinice 42 IV.2. Diagnosticul diferenκial al schizofreniei 47 IV. 3 Stadializarea schizofreniei 51 IV. 4 Aspecte paraclinice în schizofrenie 53

IV.4.1 Datele de laborator 54 IV.4.2. Teste psihologice 55

CAPITOLUL V DEFICITUL COGNITIV ÎN SCHIZOFRENIE 56 V.1. Introducere 56 V. 2 Deficitele cognitive & caracteristicele centrale în schizofrenie 53

V.2.1. Persistenκa în timp θi stadiul clinic 57 V.2.2 Deficitele cognitive ╞i vulnerabilitatea genetică 59 V.2.3. Deficitele cognitive & factor de prognostic pentru debutul schizofreniei 61 V.2.4 Deficitele cognitive anticipează func╢ionalitatea în schizofrenie 62 V.2.5.Diagnosticul diferen╢ial al deficitelor cognitive din SCH cu cele din alte patologii psihiatrice

64

V.2.6. Neurobiologia deficitului cognitiv din schizofrenie 65 V.2.7 Deficitul cognitiv & evaluare diagnostică 70 V.2.8 Deficitele cognitive & tratamente actuale, perspective 74

PARTEA PERSONALĂ 88 CAPITOLUL VI EVALUAREA DEFICITULUI COGNITIV ÎN SCHIZOFRENIE ╝I A EFECTELOR ANTIPSIHOTICE ATIPICE ASUPRA ACESTUIA

4  

1. Introducere 89 2. Ipoteze de lucru 91 3. Obiectivele studiului 91 4. Descrierea metodelor ╞i tehnicilor de lucru utilizate 93 5. Design-ul studiului 95 6. Rezultate 9. Discu╢ii

113 155

CAPITOLUL VII. NEUROCOGNI╡IA ╝I COGNI╡IA SOCIALĂ ÎN SCHIZOFRENIE &IMPLICA╡II ÎN FUNC╡IONALITATEA PACIENTULUI SCHIZOFREN

VII.1Introducere 168 VII.2 Studiul clinic 169

A. Ipoteze de lucru 168 B. Obiective 168 C. Descrierea metodelor ╞i tehnicilor de lucru utilizate 169 D. Design-ul studiului 171 E. Rezultate F. Discu╢ii

174 182

CAPITOLUL VIII DEFICITUL COGNITIV & CANDIDAT ENDOFENOTIPIC PENTRU SCHIZOFRENIE?

VIII .1. Introducere 184 VIII 2. Ipoteza studiului 185 VIII .3. Obiectivele studiului 185 VIII .4. Metode 185 VIII .5. Rezultate 187 VIII .6. Discu╢ii 189

CAPITOLUL IX. PROIECT-PROGRAM DE DIAGNOSTIC PRECOCE ╝I REABILITARE COGNITIVĂ A ADOLESCEN╡ILOR CU RISC DE DEZVOLTARE A SCHIZOFRENIEI CAPITOLUL X. CONCLUZII ANEXE BIBLIOGRAFIE

191

196 198 227

5  

CAPITOLUL I. INTRODUCERE. ISTORIC ŞI EVOLUŢIE CONCEPTUALĂ

Schizofrenia este cunoscută ca fiind o afec╢iune psihică severă cu debut cel mai frecvent la vârste tinere, cu o evolu╢ie cronică, continuă, intermitentă ╞i remitentă, marcată de multiple recăderi, cu o răspândire relativ omogenă geografic, care afectează în jur de 1% din popula╢ia globului ╞i a cărei expresivitate clinică complexă ╞i polimorfă are drept caracteristică esenκială disocierea autistă a personalităκii. Este o afecκiune psihiatrică severă, care generează dizabilită╢i, fiind considerată o problemă majoră de sănătate publică producând suferin╢ă atât pacientului, cât ╞i celor apropia╢i. În╢elegerea acestei tulburări în dimensiunile sale biologice, psihopatologice ╞i sociale justifică preocuparea pentru elucidarea determinismului, diagnosticului precoce ╞i a stabilirii unui tratament eficace ╞i eficient, concomitent cu o relansare a evaluării posibilită╢ilor de preven╢ie primară, atât de necesare în prezent, în condi╢iile unei practici medicale moderne focalizată în direc╢ia asigurării eficien╢ei actului terapeutic ╞i a calită╢ii vie╢ii acestor pacien╢i.

În ciuda tehnicilor avansate de diagnostic care au făcut posibilă vizualizarea structurii histobiochimice cerebrale, datele θtiinκifice din literatura de specialitate rămân incomplete. Lacunele sunt numeroase, iar controversele persistă.

Schizofrenia implică dizabilită╢i majore în funcκionarea socială a pacientului. Termenul de dizabilitate are conotaκii negative, iar tendinκa actuală implică focusarea asupra expectaκiilor pozitive. Consecinκele sociale la care se expun pacienκii schizofrenici includ izolarea, ostracizarea, prejudecă╢ile, lipsa unui loc de muncă, vagabondajul, educaκia deficitară θi asistenκa socială precară. Mare parte din functionarea socială, familială ╞i profesională a pacien╢ilor cu schizofrenie pare să fie rela╢ionată cu func╢ionarea lor cognitivă. Numeroase studii de specialitate sugerează faptul că schizofrenia ar fi o tulburare neurocognitivă. Deficitele cognitive din schizofrenie sunt acum bine definite ╞i descrise: performan╢ă generală scăzută cu deficite dispropor╢ionate privind memoria ╞i func╢ia executivă. Disfunc╢iile cognitive, dincolo de dimensiunea simptomatică, pot fi predictive pentru evolu╢ia bolii, în special pentru func╢ionarea socială. Numero╞i factori pot influen╢a func╢iile cognitive: vârsta,

6  

sexul, durata bolii, iar deficitul cognitiv reprezintă cel mai puternic predictor al rezultatului func╢ional la pacien╢ii cu schizofrenie [1].

Primele mărturii scrise despre schizofrenie ne parvin din Ayur Veda (1400 î.e.n.) ╞i de la Areteu din Capodochia ( * stupiditate, absen╢ă, contemplare+ ).Pentru Hippocrate această boală este nebunia umană din * divinul pur+ , în timp ce al╢ii reu╞esc să deosebească tulburările acute de alienare cronică (Galen, Celsius). În ceea ce prive╞te pe ultimul, el a abordat mai pe larg această a treia specie de demen╢ă, reu╞ind să diferen╢ieze diversele tipuri de halucina╢ie.

Timothy Crow [2], de exemplu, atribuia originea schizofreniei unor -evenimente speciale care au marcat umanitatea ca specie separată. E. Fuller Torrey [3], pe de altă parte, argumenta că schizofrenia ca boală nici măcar nu a existat θi că ar fi fost rar întâlnită în urmă cu aproximativ 200 de ani, θi că această afecκiune ar fi apanajul revoluκiei industriale. Fiecare din aceste ipoteze are argumente convingătoare θi sunt susκinute de dovezi respectabile, dar rămân la nivel speculativ. În prezent, opinia generală susκine că schizophrenia este o afecκiune cu rădăcini istorice de necontestat în ciuda originii sale necunoscute. Se crede că importantele caracteristici ale schizofreniei s-au modificat gradual pe parcursul evoluκiei istorice.

Schizofrenia, ca entitate clinică distinctă, a fost delimitată pentru prima dată la sfârθitul secolului al XIX-lea de psihiatrul german Emil Kraepelin (1856-1926) sub denumirea de "dementia praecox". Kraepelin aduce o perspectivă nouă asupra psihozelor & perspective diacronică - clinico-evolutivă; el se delimitează clar de metodele esenκiale descriptive, simptomatice de până atunci. Kraepelin descrie două grupe principale de simptome ce caracterizează boala: "Pe de o parte, o slăbiciune a activităκii emoκionale, care constituie întotdeauna inima voinκei, asociată cu dispariκia activităκii mintale θi a instinctului de ocupaκie" [4].

Eugen Bleuler introduce pentru prima oară termenul de schizofrenie, întrucât el consideră că disocierea diverselor func╢ii psihice reprezintă caracteristica esen╢ială a acestei boli. Tot el a remarcat pentru prima oară că sub această denumire se reunesc, de fapt, mai multe boli distincte cu caracteristici comune [5]. Bleuler, care a inventat termenul de schizofrenie în secolul al XX-lea, a fost mai pu╢in convins, desigur, de evolu╢ia sa deteriorativă, dar a

7  

subliniat no╢iunea de tulburare fundamentală a gândirii ╞i a sentimentelor [6].

În 1937, Kurt Schneider (1887-1967) propune o metodă simplă de aplicare a conceptelor fenomenologice în diagnosticarea schizofreniei. [7]

Jaspers, fondatorul psihopatologiei moderne, de╢ine meritul de a fi folosit pentru prima oară conceptul de * proces schizofren + , în╢eles ca o stare psihopatologică cu o evolu╢ie progredientă, apărând ca un fenomen în întregime nou, ca o discontinuitate în biografie. [8]

Sigmund Freud a dat o viziune nouă asupra schizofreniilor. El considera psihoza drept o regresiune la stadiul narcisic, ajunsă în cazul schizofreniei, până la completa abandonare a dragostei * obiectivale ╞i o reîntoarcere la autoerotismul infantil+ . În viziunea psihanalitică, delirul este un * e╞ec al refulării+ , o * tentativă de vindecare a rupturii dintre , Eu ╞i lumea exterioară+ . [9]

In cea de-a doua jumătate a secolului XX, o dată cu apari╢ia medicamentelor neuroleptice, pendulul a inclinat intr-o altă direc╢ie, punându-se accent, mai ales, asupra chimiei creierului. Schizofrenia era acum considerată * o tulburare a dopaminei+ , bazată pe efectele psihotic-inductoare ale medicamentelor eliberatoare de dopamină ca amfetamina, ╞i eficacitatea antipsihotică a unor medicamente care blocau receptorii D2 [10]

CAPITOLUL II.

EPIDEMIOLOGIA SCHIZOFRENIEI INCIDENŢĂ. PREVALENŢĂ. FACTORI DE RISC

Cercetările în domeniul epidemiologiei schizofreniei

prezintă acelea╞i dificultă╢i ca ╞i cercetările în alte domenii ale unui cadru nosologic atât de contestat în ceea ce prive╞te limitele ╞i esen╢a însă╞i. Se pot constata diferen╢e în frecven╢a diagnosticului de la ╢ară la ╢ară, de la rasă la rasă, de la religie la religie, de la clinică la clinică, precum ╞i de la anotimp la anotimp. În prezent, schizofrenia are o rată de prevalenκă pe viaκa de aproximativ 1% în toate culturile. Numai în Statele Unite sunt probabil 2 milioane de indivizi afectaκi, la care debutul se situează în anii de adolescen╢ă târzie sau în al treilea deceniu de viaκa (70% din schizofrenii debutează până la vârsta de 30 de ani, iar 90% din totalul lor până la

8  

35 de ani) [11]. În lume apar câte 2 milioane de cazuri noi în fiecare an.[12]

Pattern-ul unui singur episod psihotic, cu o recuperare relativ completă ulterioară, cu o funcκionare socială premorbidă bună θi absenκa recidivelor, este mult mai frecventă în zonele cu un înalt nivel socio-economic, cronicitatea fiind probabil singurul factor care contribuie la creθterea prevalenκei [13].

Femeile diagnosticate cu schizofrenie tind să aibă o funcκionalitate premorbidă mult mai bună ca a bărbaκilor, mai puκine anomalii structurale cerebrale, număr scăzut de zile de spitalizare, recuperare completă post-psihotică θi un răspuns terapeutic mult mai bun la medicaκia neuroleptică.

CAPITOLUL III TEORII ETIOPATOGENICE ÎN SCHIZOFRENIE

Parcurgând literatura consacrată tulburărilor psihotice reiese

cu putere amploarea efortului dedicat descifrării cauzelor biologice ale schizofreniei. Descoperiri privind contributia genetică sau modul în care functionează creierul uman sunt mereu sub lumina reflectoarelor. În aceea╞i măsură apari╢ia constantă a noi neuroleptice atrage aten╢ia, dar ╞i marchează, distan╢a care rămâne de parcurs până la găsirea unui tratament optim. În paralel s-au dezvoltat interven╢ii psihoterapeutice mult mai pu╢in cunoscute chiar ╞i de către speciali╞ti.

În╢elegerea fiziopatologiei schizofreniei reprezintă cheia dezvoltării tratamentelor celor mai eficiente pentru această tulburare ╞i este obiectivul principal al multor cercetători. În vreme ce au loc progrese impresionante, încă există numeroase necunoscute când se vorbe╞te despre fiziopatologia schizofreniei. Există numeroase teorii privitoare la cauzele schizofreniei, fără însă ca cercetătorii să poată identifica până în prezent cauza exactă. III.1 Teoria biochimică

Factorii genetici au un rol important în etiologia schizofreniei, dar existenκa anomaliilor biochimice subliniază implicarea predispoziκiei pentru această afecκiune. Astfel, etipatogenia acestei tulburări este, încă, incomplet elucidată. Majoritatea cercetărilor clinice demonstrează implicarea cortexului

9  

prefrontal în fiziopatologia schizofreniei [14]. Anomaliile moleculare θi funcκionale de la diferitele niveluri reprezintă fundamentul deficitelor cognitive în schizofrenie. Schizofrenia se asociază cu modificări heterogene ale aminelor biogene, implicate fiind în special dopamina, serotonina, glutamatul θi sistemul GABA-ergic. Primul interes manifestat a fost asupra implicării sistemului dopaminergic θi cholinergic de la nivelul cortexului prefrontal [15].

III.2 Teoria genetică

Cei mai mul╢i speciali╞ti sunt de părere că unii mo╞tenesc susceptibilitatea de a se îmbolnăvi, iar boala este declan╞ată de evenimente exterioare, cum ar fi o infec╢ie virală care produce modificări biochimice în organism, sau o situa╢ie foarte stresantă din via╢a de adult, sau o combina╢ie a acestora.

Studii recente au indicat existen╢a unui risc de 8-18% de îmbolnăvire de schizofrenie la copiii care au un părinte ce suferă de această boală - chiar ╞i în cazul în care sunt adopta╢i de părin╢i sănăto╞i mintal. Dacă ambii părin╢i suferă de schizofrenie, riscul copilului cre╞te la 15-50%. În cazul gemenilor identici, dacă unul suferă de schizofrenie, riscul celuilalt de a se îmbolnavi este de 50-60%.[16] III.3 Factori constituționali

Bleuler ca onsiderat că o mare parte din anomaliile taxate că boli psihice constatate în familiile schizofrenilor sunt schizofrenii latente. Observaκia după care mulκi schizofreni de mai târziu sunt din tinereκe ciudaκi, retraθi, autiθti, pune problema dacă această atitudine este expresia unei dispoziκii sau debutul insidios al bolii însăθi. [17]

Pe baza studiilor asupra rudelor bolnavilor, a personalităκii prepsihotice θi a tabloului psihic după un puseu psihotic, Kretschmer a descris cunoscuta serie schizofrenie-schizoidie-schizotimie, paralelă cu seria psihoză maniaco-depresivă-cicloidie-ciclotimie [18].

Trăsăturile de caracter ale schizoizilor sunt grupate în trei categorii:

a. Nesociabil, liniθtit, rezervat, serios (lipsit de umor), ciudat; b.Timid, sfios, delicat, sensibil, nervos, excitat, iubitor al

naturii θi cărκilor; c. Docil, blând, cumsecade, calm, lipsit de afectivitate.

10  

III.4 Statusul premorbid. Factori de risc asociaţi

schizofreniei Mulκi autori raportează asocierea tot mai frecventă între

sarcină θi complicaκiile obstetricale apărute la naθtere în declanθarea ulterioară a schizofreniei. Aspectele cele mai mult discutate sunt cele ale complicaκiilor obsteticale survenite pe un teren genetic vulnerabil care cresc riscul de boală. Există un număr ridicat de factori de mediu asociati cu cresterea riscului de a dezvolta schizofrenie: complicatiile obstetricale [19], infectiile materne [20], diferite traume survenite la mamele copiilor care ulterior vor dezvolta schizofrenie [21, 22], perioade de inani╢ie în perioada sarcinii la mamelor copiilor care ulterior vor dezvolta schizofrenie [23], traumatisme craniene în copilărie [24] pentru a enumera doar câ╢iva.

III.5 Teoria neurodezvoltării În ultimii ani, etiopatogenia schizofreniei prezintă în prim

planul dezbaterilor precum ╞i al cercetărilor, teoria de neurodezvoltare, concept izvorât dintr-o seamă de dovezi epidemiologice, clinice sau neuropatologice care au căpătat, în timp, o oarecare coeren╢ă ╞tiin╢ifică. Aceasta aduce, dintre toate teoriile ce vizează planul biologic, o viziune integralistă ce cuprinde mai multe nivele de infrastructură ╞i suprastructură biologică. Teoria de neurodezvoltare a prezentat ca punct de pornire conceptualizarea realizată de Weinberger [25]. Astfel, , o leziune a creierului (cortex dorso-lateral prefrontal), dobândită devreme în cursul dezvoltării SNC, interac╢ionează cu un eveniment matura╢ional din timpul perioadei adulte precoce conducând la modificări ale comportamentului + . III.6 Teoria inflamatorie

Sindromul neuropsihiatric post-streptococic include coreea Syndenham, sindromul obsesivo-compulsiv, sindromul Tourette θi posibil ADHD-ul [26-33].

Asocierea psihozei cu coreea Sydenham, ca θi cu febra reumatismală chiar în absenκa coreei, a fost discutată pentru prima dată în secolul VII θi VIII, pornind chiar de la constatările lui Sydenham [34].

11  

Psihopatologia post-streptococică oferă un precedent în cazul acestei ipoteze, demonstrând că procesul infecκios poate declanθa o serie de reacκii inflamatorii care conduc la o varietate de sindroame psihice θi somatice, inclusiv în cazul psihozelor a căror etiopatogenie este cea vasculară.

Patogenitatea infecκiei streptococice este în funcκie de genotipul bacteriei θi de mecanismul inflamator mediat genetic a gazdei, θi ilustrează modul în care factori externi ubicvitari θi relativi benigni, poate conduce către manifestări grave sechelare, la un număr limitat de persoane predispuse genetic.

III.7 Teoria autoimună Neuropsihofarmacologia ╞i imunologia reprezintă la ora

actuală două dintre cele mai dinamice ramuri ale ╞tiin╢elor medicale. În prezent, numeroase studii de specialitate abordează interac╢iunile complexe dintre neuronii cerebrali ╞i celulele imune. Corelarea ipotezelor etiopatogenice din schizofrenie axată pe teoria neurodezvoltării a adus în centrul discu╢iilor posibile implica╢ii imunologice, sus╢inute de o serie de argumente.

CAPITOLUL IV

EVALUAREA DIAGNOSTICĂ ÎN SCHIZOFRENIE

Clasificarea tulburărilor psihice a fost ╞i este un subiect controversat. În prezent func╢ionează două clasificări de importan╢ă majoră: capitolul V (F) din Clasificarea Internaţională a Maladiilor

(ICD-10) ╞i a IV-a edi╢ie revizuită a Manualului de Diagnostic şi

Statistică a Tulburărilor Mintale (DSM IV-TR) [34, 35]. În ICD 10 schizofrenia este descrisă alături de tulburarea

schizotipală, tulburările delirante ╞i tulburările schizoafective, fiind de altfel cea mai comună ╞i cea mai importantă tulburare din acest grup. Tulburările schizoafective sunt incluse în aceea╞i sec╢iune.

DSM-IV foloseθte metoda diagnosticării bazată pe sindroame. Baza definirii sindromului clinic o reprezintă criteriile de includere (dovada manifestărilor observabile clinic) acompaniate de criteriile de excludere (diagnosticele diferenκiale), specificându-se care din diagnostice este principal ȋn cazul mai multor condiκii psihiatrice prezente.

Eforturile de conceptualizare a datelor clinice θi de diagnostic au drept scop crearea unor grupe nosografice omogene,

12  

susceptibile de a fi tratate mai eficient θi cu mai mare specificitate. Îmbunătăκirea taxonomiei schizofreniei, pe baza unor patternuri simptomatice specifice, a unor informaκii genetice θi a unor markeri enzimatici θi biochimici poate oferi indicaκii terapeutice eficiente θi sistematice.

IV.1. Subtipurile clinice în schizofrenie:

1. SCHIZOFRENIA PARANOIDĂ 2. SCHIZOFRENIA DEZORGANIZATĂ

(HEBEFRENICĂ) 3. SCHIZOFRENIA CATATONICĂ 4. SCHIZOFRENIA NEDIFERENȚIATĂ 5. SCHIZOFRENIA REZIDUALĂ 6. SCHIZOFRENIA SIMPLĂ 7. DEPRESIA POSTSCHIZOFRENĂ

IV.2. DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL AL SCHIZOFRENIEI

Diagnosticul diferenκial cel mai dificil de realizat, din punct de vedere clinic, este probabil cel al tulburărilor afective cu elemente psihotice incongruente cu dispoziκia. Polimorfismul formelor de debut, tipurile evolutive multiple, fac dificil diagnosticul diferenκial al schizofreniei. Delirul este una din trăsăturile caracteristice schizofreniei dar nu este un symptom specific acestei boli. Acesta rezultă în urma unui proces metabolic inadecvat de la nivelul creierului care poate fi secundar unei condiκii medicale generale, sau a unor substanκe de abuz.

Condiκiile medicale generale (sinonim pentru condiκiile medicale non-psihiatrice) sunt numite organice. Când o manifestare psihotică este asociată unei condiκii medicale generale, este dificil de cuantificat relaκia cauzală. Dacă asocierea este pur întâmplătoare, sau condiκia medicală este consecinκa parκială sau totală a manifestărilor discomportamentale, sindromul psihiatric este o tulburare psihotică primară. Alterarea funcκionalităκii cerebrale ca θi consecinκă imediată a unei afectări organice trebuie imediat luată în calcul atunci când funcκionalitatea premorbidă a pacientului are substrat organic. Substanκele psihoactive sunt de multe ori responsabile de apariκia unui episod psihotic. Aceste substanκe

13  

active pot fi droguri de abuz, medicaκia, toxine exogene care au efect fiziologic direct asupra statusului mental al pacientului.

Alte diagnostice secundare care se impun în cazurile de schizofrenie sunt: a.tulburarea psihotică scurtă (durată scurtă de cel puκin o zi, dar cu

remisiune în mai puκin de o lună, cu recuperare completă ulterioară) b. tulburarea schizofreniformă (durată de cel puκin o lună dar mai

puκin de 6 luni) c. tulburarea delirantă (cuprinde deliruri nonbizare, care nu

întrunesc criteriile de schizofrenie θi o durată de cel puκin o lună) d. tulburarea delirant indusă (în care o persoană acceptă

necondiκionat însuθindu-θi chiar delirurile unei persoane delirante cu care se află în strânsă legătură) e. tulburare psihotică fără specificaκie (categorie reziduală) IV. 3 STADIALIZAREA SCHIZOFRENIEI

Schimbarea fundamentală de la reconceptualizarea schizofreniei ca ╞i o tulburare a neurodezvoltării este no╢iunea de traiectorie a tulburării. Dacă tulburarea începe în via╢a pre- sau perinatală, atunci psihoza din adolecen╢a târzie ar trebui considerată nu ca fiind un debut al bolii ci ca un stadiu tardiv al acesteia. Într-adevăr, se poate spune că există patru stadii ale schizofreniei, de la risc la prodrom, psihoză ╞i dizabilitate cronică. [36] (Tabel 1).

Tabel 1 Stadiile evolutive ale schizofreniei

Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV

Risc pre-simptomatic

Prodrom (pre-psihotic) Psihoza acută Boală cronică

Caracterisitici Vulnerabilitate genetică, Mediul de via╢ă Expunere

Deficite cognitive, comportamentale ╞i sociale;

Gânduri ╞i comportamente anormale, evolu╢ie cu remisiuni ╞i recăderi

Pierderea func╢ionalită╢ii, complica╢ii medicale, încarcerare

Diagnostic Secven╢e genetice Istoric familial

SIPS, evaluare cognitivă, imagistică

Interviu clinic, pierderea insight-ului

Interviu clinic

Dizabilitate Niciuna sau deficit cognitiv u╞or

Schimbări ale func╢iilor sociale ╞i ╞colare

Pierderea acută a func╢ionalită╢ii, suferin╢ă familială acută

Dizabilitate cronică, ╞omaj, persoane fără adăpost

Intervenţii Necunoscute Training cognitiv?

Medica╢ie, Interven╢ii

Medica╢ie, interven╢ii

14  

PUFA? Suport familial?

psihosociale psihosociale, servicii de reintegrare

SIPS (Structured Interview for Prodromal Syndromes)

IV. 4 ASPECTE PARACLINICE ÎN SCHIZOFRENIE

IV.4.1 Datele de laborator, exprimate prin tulburări ale activităκii electrofiziologice, biochimice, enzimatice θi imagistice, servesc, actualmente, mai mult investigaκiilor θtiinκifice, decât necesităκii practice, care poate fi satisfăcută doar prin analiza manifestărilor clinice. Din punct de vedere neuropsihologic, eforturile au fost considerabile, încercându-se prin baterii de teste standardizate, localizarea anomaliilor discrete de la nivelul centrelor neuronale.

Testarea neuropsihologică este un instrument prin care se încearcă înκelegerea funcκionării reκelei neuronale, integritatea sa, în vederea stabilirii unor programe de reabilitare, dar mai ales pentru monitorizarea în evoluκie a tratamentului.

Imagistica cerebrală (CT sau IRM) demonstrează la nivel cortical, anomalii la nivelul scizurii sylviene θi interemisferice, un volum cranian scăzut, volum redus al substanκei cenuθii (mai ales emisferul stâng anterior), hipofrontaleitate, scăderea de volum a lobului temporal, parietal inferior. La nivelul sistemului limbic (mai ales emisferul stâng), s-a constatat o scădere de volum a hipocampusului, amigdalei, girusului parahipocampal, bulbului olfactiv. IV.4.2. Teste psihologice

Dintre testele psihologice, scalele de cotare pot fi utilizate ca asistenκă în diagnostic θi pentru evaluarea eficacităκii tratamentului. Caracteristica esenκială în schizofrenie o reprezintă o deteriorare cognitivă, emoκională, perceptuală θi comportamentală a individului. Expresia manifestărilor clinice evoluează diferenκiat de la pacient la pacient, dar întotdeauna sever (în lipsa tratamentului) θi cu tendinκă la cronicizare. Deteriorarea neuropsihică a pacientului schizofrenic poate fi stabilită cu ajutorul mai multor teste, care în general, pot fi împărκite în trei categorii: Teste specifice manifestărilor psihotice se efectuează pe baza unor chestionare;

15  

scale de evaluare a funcκionalităκii globale θi deteriorării neuropsihice; metode de evaluare cu ajutorul observaκiei.

CAPITOLUL V DEFICITUL COGNITIV ÎN SCHIZOFRENIE

V.1. INTRODUCERE

Ini╢ial, au fost propuse două dimensiuni ale schizofreniei: una pozitivă (idei delirante, halucina╢ii, dezorganizarea gândirii ╞i comportamentului) ╞i una negativă (aplatizare afectivă, avoli╢ie). Liddle a introdus apoi un model alcătuit din trei factori, sindromul de distorsiune a realită╢ii (simptomele pozitive), sindromul de dezorganizare (tulburări formale ale gândirii, afecte inadecvate, comportament dezorganizat) ╞i sindromul de sărăcire psihomotorie sau negativ. Încă de la descrierea schizofreniei de Kraepelin ╞i Bleuler, tulburările proceselor cognitive prosexic, asociativ ╞i voli╢ional au fost considerate drept trăsături esen╢iale ale acestei categorii diagnostice. Astfel, în încercarea sa de a clasifica tulburările psihice, Emil Kraepelin a adoptat termenul de * demen╢ă precoce+ pentru a defini o stare caracterizată prin psihoză precoce ╞i deteriorare cognitivă. Bleuler a redenumit schizofrenia în 1911, accentuînd concep╢ia sa despre boală ca o blocare a conexiunii între afectul persoanei, gândire ╞i percep╢ie, el văzând deficitele cognitive ca fiind parte integrantă a tulburării [37]. Simptomele cognitive ╞i negative care fuseseră specificate de Kraepelin ╞i Bleuler au fost mai târziu umbrite de simptomele pozitive, care erau mai u╞or de observat ╞i identificat. Research Diagnostic Criteria (RDC), care a fost realizat pentru a formaliza diagnosticul tulburărilor psihice, accentua simptomele Schneideriene, ╞i această tradi╢ie a fost continuată în DSM-III ╞i IV [37], Astfel, de╞i simptomele negative au fost adăugate ca ╞i criterii de diagnostic pentru schizofrenie în DSM-IV, cogni╢ia a rămas totu╞i neinclusă în criteriile oficiale de diagnostic. Câteva studii au dat gre╞ în încercarea de a demonstra o corela╢ie semnificativă între simptomele pozitive ╞i func╢ionalitatea individului [38], sugerând că diagnosticul ╞i tratamentul axat pe

16  

simptomele Schneideriene de prim-rang nu reprezintă aspectele cheie ale tulburării.

Numeroase studii au arătat că, de╞i simptomele pozitive sunt cele mai spectaculoase ╞i evidente, simptomele negative ╞i cele cognitive sunt în realitate cele care afectează prognosticul pacientilor în cea mai mare măsura, fiind în acela╞i timp ╞i cele mai persistente.

În ultimii ani, rolul central al deficitelor cognitive în schizofrenie a fost pe deplin acceptat [39], atât de mult, încât deficitele cognitive au devenit noile ╢inte pentru dezvoltarea de noi tratamente [40]. Factorii care au condus la concluzia conform căreia factorii cognitive reprezintă caracteristicele centrale în schizofrenie sunt discuta╢i în continuare. V. 2 DEFICITELE COGNITIVE – CARACTERISTICELE CENTRALE ÎN SCHIZOFRENIE

V.2.1. Persistența în timp și stadiul clinic

O multitudine de dovezi recente indică faptul că diminuarea abilită╢ilor cognitive reprezintă o caracteristică centrală în schizofrenie. Deteriorarea severă a performan╢ei la testele cognitive (două devia╢ii standard sub media înregistrată la indivizii sănăto╞i, de control) în câteva domenii ale cogni╢iei, reprezintă dovezi puternice în ceea ce prive╞te importan╢a deficitului cognitiv în schizofrenie. Unul dintre motivele, pentru care deficitele cognitive sunt considerate caracteristici centrale ale schizofrenie, este acela că ele persistă în timp chiar dacă apar schimbări majore în ceea ce prive╞te simptomatologia. V.2.2 Deficitele cognitive şi vulnerabilitatea genetică

Un al doilea motiv pentru care deficitele cognitive reprezintă deficitele centrale în schizofrenie este acela că ele sunt prezente în forme mai attenuate la rudele de gradul întâi ale pacien╢ilor schizofreni. Datorită faptului că rudele de gradul întâi prezintă un risc pentru schizofrenie de aproape 10 ori mai mare comparativ cu popula╢ia generală ╞i că adesea pot avea aceea╞i susceptibilitate genetică ca ╞i membrii familiei afecta╢i de boală,

17  

deficitele cognitive ar putea reflecta aspectele cheie ale vulnerabilită╢ii genetice pentru această tulburare psihică. V.2.3. Deficitele cognitive – factor de prognostic pentru debutul schizofreniei

Un al treilea motiv pentru care deficitele cognitive sunt

văzute ca elemente de bază ale schizofreniei este sus╢inut de faptul că anumite deficite cognitive preced θi prezic debutul schizofreniei. Studiile longitudinale care să urmărească grupuri de indivizi cu grad ridicat de risc de dezvoltare a schizofreniei din copilărie până la vârsta adultă sunt foarte pu╢ine. Aceste studii realizate recent au evaluat copii născu╢i din mame schizofrene ╞i au arătat faptul că memoria imediată, unele abilită╢i motorii ╞i aten╢ia evaluate în copilărie pot prezice psihozele schizofrenice din perioada de adult tânăr. V.2.6 Deficitele cognitive anticipează funcţionalitatea în schizofrenie

În cele din urmă, un al patrulea motiv pentru care

deficitele cognitive pot fi considera caracteristicile de bază ale schizofreniei este faptul că acestea pot anticipa funcκionarea socială θi independen╢a pacien╢ilor după debutul de schizofreniei. Spre deosebire de simptomele pozitive ╞i negative, deficitele cognitive se corelează puternic cu func╢ionalitatea individului. Literatura de specialitate eviden╢iază o corela╢ie longitudinală între abilitatea cognitivă ca bază ╞i estimările ulterioare ale func╢ionalită╢ii individului [41; 43], sugerând că deficitele cognitive reprezintă cheia ╞i probabil factorul care limitează reabilitarea persoanelor cu schizofrenie. Dovezi care sus╢in această concluzie au fost eviden╢iate în ultimii ani, θi implică atât analize transversale θi longitudinale cât θi mai multe forme de evaluare a rezultatelor funcκionale [42, 43]. Într-adevăr, deficitele cognitive au fost considerate a fi un factor limitant pentru funcκionarea de zi cu zi în schizofrenie [43]. V.2.7. Diagnosticul diferenţial al deficitelor cognitive din SCH cu cele din alte patologii psihiatrice

18  

O cunoa╞tere mai exactă a caracteristicelor deficitului cognitiv în schizofrenie, ar putea ajuta la realizarea unui diagnostic diferen╢ial mai exact fa╢ă de psihozele afective. Concluziile exper╢ilor în cogni╢ie din cadrul proiectului Measurement And

Treatment Research to Improve Cognition în Schizophrenia

(MATRICS) au fost acelea că , schizofrenia ╞i tulburarea schizoafectivă au acela╞i model al deficitului cognitiv, care este distinct fa╢ă de cel întâlnit în depresia majoră ╞i tulburarea bipolară, precum ╞i fa╢ă de cel din demen╢a Alzheimer + [186]. Acest grup de exper╢i au ajuns la aceste concluzii având la bază o serie de studii care au eviden╢iat faptul că în schizofrenie deficitul cognitiv este mai profund decât acela din depresia majora sau tulburarea bipolară, mai stabil în cursul evolu╢iei bolii ╞i mult mai corelat cu starea clinică. Rezultatele meta-analizelor asupra profilului cognitiv al pacien╢ilor cu schizofrenie, depresie majoră ╞i tulburarea bipolară sunt descrise în figura 1.

Fig. 1 Profilul cognitiv în schizofrenie, depresia

majoră şi tulburarea bipolară; Verb Mem (D), delayed verbal

memory; Verb Mem (I), immediate verbal memory; Vis Mem, visual

memory; Trails B, Trail Making Test, B; WCST, Wisconsin Card

Sorting Test; BD, Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) block

design test; Voc, WAIS vocabulary [44].

V.2.8. Neurobiologia deficitului cognitiv din schizofrenie

Depistarea precoce a inabilită╢ilor ╞i defectelor cognitive devine o ╢intă a preocupărilor clinicianului, corelarea lor

19  

cu un substrat neurobiologic ╞i fiziopatologic, reprezentând o bază pentru abordările terapeutice.

Fără a contesta importan╢a testelor cognitive, este posibil ca domeniul să poată progresa spre o perspectivă sistemică asupra deficitului cognitiv în schizofrenie. Luând abilită╢ile cognitive generalizate ca valoare nominală, ce ipoteze neurobiologie ╞i fiziopatologice ar fi răspunzătoare de aceste tulburări?

Prin studii de neuroimagistică, MRI ╞i CT, s-a putut eviden╢ia un model de disconectivitate verticală între circuitele corticale ╞i subcorticale, fiind implica╢i predominent cortexul prefrontal, hipocampusul ╞i nucleii talamici. Această perturbare a conectării circuitelor cortico-subcorticale a fost definită drept dismetrie cognitivă, tulburare primară în schizofrenie [45], caracterizată prin dificultă╢i de selectare, procesare, coordonare ╞i răspuns al informa╢iei.

Anomalii ale SNC care ar putea sta la baza disfunc╢iei cognitive generalizate în schizofrenie sunt reprezentate de: 1) reduceri extensive ale substan╢ei cenu╞ii ╞i ale re╢elei neuronale; 2) diminuarea densită╢ii mielinice la nivelul tracturilor majore din substan╢a albă; 3) diminuarea integrării semnalului neuronal; 4) anomalii asociate neurotransmi╢ătorilor excitatori ╞i inhibitori, glutamat ╞i acidul س-aminobutiric (GABA); 5) diminuarea volumului hipocampusului. V.2.9 Deficitul cognitiv – evaluare diagnostică

Deficitele cognitive sunt considerate ca fiind centrale în cadrul tabloului fiziopatologic al tulburărilor psihotice, în special al schizofreniei, cele mai consistente fiind constatările în ceea ce prive╞te tulburările de aten╢ie, memorie ╞i a func╢iilor executive.

Grupul MATRICS (Measurement and Treatment

Research to Improve Cognition în Schizophrenie) a determinat ╞apte dimensiuni cognitive separate care sunt afectate în schizofrenie. V.2.10 Deficitele cognitive – tratamente actuale, perspective

Spre deosebire de antipsihoticele tipice care nu îmbunătă╢esc

cogni╢ia ╞i pot altera memoria datorită proprietă╢ilor antimuscarinice ╞i antidopaminergice accentuate, studii recente arată că

20  

antipsihoticele atipice asigură îmbunătă╢iri în toate ariile învă╢ării, vitezei de procesare, fluen╢ei verbale ╞i abilită╢ilor motorii.

Date preliminare sugerează că niciun antipsihotic atipic nu este superior sau inferior altuia, din punct de vedere al func╢iei cognitive generale, dar apar diferen╢e în privin╢a vigilen╢ei/aten╢iei ╞i a fluen╢ei verbale.

PARTEA PERSONALĂ STUDIUL I – EVALUAREA DEFICITULUI COGNITIV ÎN

SCHIZOFRENIE ŞI A EFECTELOR ANTIPSIHOTICE ATIPICE ASUPRA ACESTUIA

1. INTRODUCERE

Studiul asupra deficitelor cognitive în schizofrenie ce

urmează a fi prezentat, este motivat de faptul că func╢ia cognitivă este marcat deteriorată la cea mai mare parte a pacien╢ilor cu schizofrenie, deficitele cognitive fiind considerate, în ultimul timp, ca fiind simptomele centrale în schizofrenie, în detrimentul simptomelor pozitive ╞i negative care erau considerate până nu demult ca având importan╢ă majoră în această tulburare. Antecedente ale acestor deficite cognitive au fost eviden╢iate încă din copilăria pacien╢ilor schizofreni, deficitul cognitiv fiind aproape complet dezvoltat la momentul primului episod psihotic la majoritatea pacien╢ilor schizofreni. Sub acest aspect apare necesitatea studierii acestor simptome cognitive, care complică tabloul clinic psihiatric ╞i care, conform rezultatelor studiilor din literatură, a╞a cum am arătat în capitolele anterioare, ar putea avea un rol predictiv în schizofrenie.

Totodată, disfunc╢ia cognitivă exercită un impact considerabil asupra calită╢ii vie╢ii pacientului, func╢ionării socio-profesionale ╞i rezultatelor fin╢ionale în general, prin efectele negative exercitate asupra aten╢iei, func╢iei de execu╢ie, abilită╢ilor motorii ╞i capacită╢ii vizuo-spa╢iale. Având în vedere importan╢a func╢iei cognitive în ceea ce prive╞te func╢ionalitatea individului, tendin╢ele actuale ale psihofarmacologiei sunt axate pe dezvoltarea unor medica╢ii care să trateze deficitele cognitive în schizofrenie.

Diferen╢ele ob╢inute în cadrul diverselor studii în ceea ce prive╞te profilul efectelor cognitive arată că func╢ia cognitivă este o altă variabilă după care vor trebui apreciate medicamentele

21  

antipsihotice atipice, putând fi un factor important de luat în considerare în alegerea unui medicament antipsihotic în cadrul terapiei individualizate.

Segmentul de populaκie ales pentru desfăθurarea studiului reprezintă un element important pentru reprezentativitatea sa. Tema propusă se referă la studierea sub anumite aspect a domeniilor deficitelor cognitive la pacien╢ii cu schizofrenie ╞i eficacitatea antipsihoticelor atipice aflate în uz la ora actuală.

Locul desfăθurarii studiului a fost Spitalul Clinic

Universitar , Socola‖ Iaθi, cercetare desfăθurată în perioada 2008-

2011. Selecκia cazurilor clinice s-a făcut pe baza criteriului clinic de încadrare, criteriu susκinut de sistemele de clasificare a bolilor psihice DSM IV θi ICD-10, precum θi criteriul psihologic prin folosirea a numeroase instrumente de evaluare psihologică pentru diagnosticarea tulburărilor psihice prezente.

1. Criteriul clinic & conform acestui criteriu au fost selectionaκi pentru studiu acei pacienκi care au beneficiat de un diagnostic medical corect investigat θi de un diagnostic psihiatric standardizat conform sistemului de clasificare internaκional ICD- 10 θi DSM IV-TR, a căror simptomatologie era suficient de evocatoare θi corespundea criteriilor clinice înscrise în sistemul de diagnostic ce constituie obiectul studiului;

2. Criteriul psihologic & conform acestui criteriu au fost selectionaκi pentru studiu acei pacienκi care au beneficiat de un examen psihometric ce au susκinut manifestările clinice evidenκiate θi luate în discuκie.

2. OBIECTIVELE STUDIULUI: Cercetarea a urmărit o serie de obiective, după cum

urmează: Stabilirea importan╢ei deficitului cognitiv în rândul

pacien╢ilor schizofreni Cunoa╞terea mai exactă a caracteristicelor deficitului

cognitiv ╞i delimitarea acestora de simptomele negative din schizofrenie

22  

Compararea efectelor neurocognitive ale olanzapinei, quetiapinei, risperidonei, ziprasidonei, clozapinei, sertindolului

Demonstrarea rela╢iei dintre nivelul deficitelor cognitive în schizofrenie ╞i func╢ionalitatea socială, precum ╞i cu complian╢a la tratament ╞i calitatea vie╢ii.

3. DESCRIEREA METODELOR ŞI TEHNICILOR DE LUCRU UTILIZATE

lotul 1 & 20 de subiec╢i trata╢i cu olanzapină, lotul 2 & 20 de subiec╢i trata╢i cu quetiapină, lotul 3 & 20 de subiec╢i trata╢i cu risperidonă, lotul 4 & 20 de subiec╢i trata╢i cu aripiprazol, lotul 5 & 20 de pacien╢i trata╢i cu ziprasidonă, lotul 6 & 20 de pacien╞i trata╢i cu clozapină lotul 7 & 20 de subiec╢i trata╢i cu sertindol.

4. DESIGN-UL STUDIULUI

Vizitele din cadrul studiului au fost realizate lunar, până la nivelul săptămânii 40 (vizita 10) fiind realizate în total 10 vizite până la finalul studiului. Evaluările neurocognitive au fost realizate ini╢ial la nivelul vizitei 1 (până la 2 săptămâni de la începerea tratamentului), în săptămâna 12 la nivelul vizitei 3 ╞i în săptămâna 40 sau când pacientul iese din studiu, indiferent daca e înainte de săptămâna 40.

5. REZULTATE

Scala PANSS

Administrarea de antipsihotice atipice a avut ca rezultat îmbunătă╢irea scorurilor PANSS-G.

23  

Folosind testul Chi-pătrat urmărim dacă sunt diferen╢e între loturile studiate din punct de vedere al scorului PANSS-G, care cuantifică psihopatologia generală a loturilor. Se observă că nu au fost înregistrate diferen╢e semnificative statistic (21,324=²ص, p=0,068), loturile fiind omogene din punct de vedere statistic ╞i al scorurilor totale la scala PANSS-G.

Fig. 4 Prezentarea comparativă a dinamicii mediilor scorurilor

PANSS-G la momentele Vi, V3 şi V10

24  

Fig 5 Repartiţia loturilor în funcţie de subscorul simpt pozitive şi

subscorul simpt negative la Vi

Scala CGI Acest parametru care cuantifică severitatea deteriorării

clinice globale a simptomatologiei a înregistat modificări în sensul scăderii valorilor medii în toate loturile investigate.

Fig. 6 Reprezentarea grafică a variaκiei scalei CGI între cele trei

momente pe loturile studiate

CGI ‐ S 

25  

Se observă din datele prezentate mai sus că s-a ob╢inut o îmbunătă╢ire clinică globală la toate loturile studiate. Scala AIMS

Scala evaluării mi╞cărilor involuntare (AIMS) a relevat

următoarele aspecte:

Fig. 7 Reprezentarea grafică comparativă a variației scalei AIMS

între cele trei momente pe loturile studiat

Scala GAFS Scala de evaluare GAF este un cumul de informaκii care

evaluează statusul pacientului din punct de vedere clinic, social, psihologic θi ocupaκional pe un continuum ipotetic bazat pe judecată clinică.

Valorile medii ale scorului GAF sunt semnificativ mai mari la momentul V10 la toate loturile investigate ceea ce traduce o ameliorare a statusului bio-psiho-social al pacientului schizofrenic după tratamentul cu antipsihotice atipice.

26  

Fig 8. Reprezentarea grafică a variației scalei GAF între

momentele Vi şi V10 pe loturi de tratament

Scala HQLS

Rezultatele func╢ionale au fost măsurate ╞i cu ajutorul Heinrichs-Carpenter Quality of Life Scale (HQLS), subliniind dimensiunile sociale ╞i voca╢ionale.

Scorurile aferente subscalelor au fost calculate ca scoruri medii pentru itemii corespunzători fiecărei scale. S-a calculat un scor total reprezentând suma scorurilor tuturor subscalelor.

27  

Fig.9 Repartiţia loturilor în funcţie de rezulatele

scorurilor HQLS la momentul Vi

Fig.10 Repartiţia loturilor în funcţie de rezulatele scorurilor HQLS

la momentul V3

28  

Fig.11 Repartiţia loturilor în funcţie de rezulatele scorurilor HQLS

la momentul V10

Fig. 12 Repartiţia loturilor în funcţie de rezulatele scorurilor

subscalei vocaţionale (HQLS) prezentată comparative la momentele

Vi, V3 şi V10

29  

Fig. 13 Repartiţia loturilor în funcţie de rezulatele scorurilor

subscalei sociale (HQLS) prezentată comparative la momentele Vi,

V3 şi V10

Scala ITAQ (Insight and Treatment Attitude Questionnaire)

30  

Fig. 14 Repartiţia loturilor în funcţie de scorul total ITAQ la

momentul Vi

Fig. 15 Repartiţia loturilor în funcţie de scorul total ITAQ la

momentul V3

31  

Fig.16 Scorurile medii la scala ITAQ prezentate comparativ pe

loturi de studiu

32  

Fig. 17 Repartiţia loturilor în funcţie de scorurile subscalelor ITAQ

la momentul Vi

Fig. 18 Repartiţia loturilor în funcţie de scorurile subscalelor ITAQ

la momentul V3

33  

Fig. 19 Repartiţia loturilor în funcţie de scorurile subscalelor ITAQ

la momentul V10

Tabel 6 Corelatiile Pearson intre modificarile la nivelul scorului compus la bacteria neurocognitiva CATIE ╞i schimbarile din punct de vedere al simptomatologiei clinice de la momentul Vi la V3 ╞i V10 la pacientii tratati cu Olanzapina, Quetiapina ╞i Risperidona

Corela╢ia negativă arată că o îmbunătă╢ire a cogni╢iei implică o diminuare a simptomatologiei *p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001

Tabel 7 Corelatiile Pearson intre modificarile la nivelul scorului

compus la bacteria neurocognitiva CATIE ╞i schimbarile din punct de vedere al simptomatologiei clinice de la momentul Vi la V3 ╞i V10 la pacientii tratati cu Aripiprazol, Ziprasidona, Clozapina ╞i

Sertindol Aripiprazol Ziprasidona Clozapina Sertindol V3 V10 V3 V10 V3 V10 V3 V10

CGI-S -0,25 -0,43** -0,12 -0,24 -0,36

-0,18 -0,38 -0,14

PANSS Scorul

subscalei pozitive

-0,34* -0,21* -0,11* -0,13* -0,22

-0,17 -0,14 -0,11

Scorul subscalei negative

-0,23** -0,58*** -0,21 -0,12 -0,21***

-0,24 -0,13 -0,10

Olanzapina Quetiapina Risperidona V3 V10 V3 V10 V3 V10

CGI-S -0,15 -0,59** -0,25 -0,38 -0,32 -0,11

PANSS Scorul

subscalei pozitive

-0,26* -0,41* -0,21* -0,24* -0,12 -0,07

Scorul subscalei negative

-0,33** -0,65*** -0,11 -0,32 -0,41*** -0,44

Scorul subscalei psihopatologiei generale

-0,24* -0,42* -0,04 -0,16 -0,33** -0,31

Scorul total -0,32** -0,56** -0,13 -0,25 -0,39** -0,33

34  

Scorul subscalei psihopatologiei generale

-0,22* -0,32* -0,24 -0,26 -0,43**

-0,21 -0,15 -0,10

Scorul total

-0,22** -0,36** -0,23 -0,15 -0,29**

-0,23 -0,13 -0,11

Corelatia negativa arata ca o imbunatatire a cognitiei implica o diminuare a simptomatologiei *p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001

In saptamana 12 (V3), corela╢ia par╢ială între modificările la nivelul scorului compus al bateriei de teste neurocognitive ╞i modificările subscorurilor H-CQLS a fost de 0,13 (p=0,04) pentru rezultatele din sfera vocatională ╞i 0,16 (p=0,005) pentru rezultatele ocupationale. Aceste corelatii partiale au fost usor mai mari la momentul V10, ╞i anume: r=0,24 (p=0,005) ╞i 0,34 (p=0,001). În acest studiu, a fost demonstrat faptul ca exista o corelatie pozitiva, în sensul ca pacientii care au prezentat o imbunatatire cognitivă la momentul V10 au prezentat de asemenea, beneficii în domeniile sociale ╞i occupationale, ceea ce sugerează o relevan╢ă func╢ională pentru ameliorarea cognitiei.

Tabel 8 Corela╢ia par╢ială între scorul compus neurocognitiv ╞i scorurile H-QLS

Scor HQLS V3 V10 Subscala voca╢ională 0,13 (p=0,04) 0,24 (p=0,005) Subscala ocupa╢ională 0,16 (p=0,005) 0,34 (p=0,001)

35  

Fig 20 Corela╢ia par╢ială între scorul compus neurocognitiv ╞i scorurile H-QLS

CAPITOLUL VIII NEUROCOGNIŢIA ŞI COGNIŢIA SOCIALĂ ÎN

SCHIZOFRENIE – IMPLICAŢII ÎN FUNCŢIONALITATEA PACIENTULUI SCHIZOFREN – STUDIU CLINIC

A. IPOTEZE DE LUCRU

1.Deficitele neurocognitive reprezintă predictori puternici ai rezultatului func╢ional la pacien╢ii cu schizofrenie.

2.Terapiile cognitiv-comportamentale sunt adjuvante acceptabile, eficiente ╞i sigure, ce ac╢ionează complementar terapiei antipsihotice în vederea ameliorării func╢iilor cognitive la pacien╢ii cu schizofrenie.

B.OBIECTIVE

1.Demonstrarea corela╢iilor între nivelul deficitelor cognitive în schizofrenie ╞i func╢ionalitatea socială (cogni╢ia socială), precum ╞i complian╢a la tratament ╞i calitatea vie╢ii.

36  

În acest studiu vom încerca să demonstrăm rela╢ia dintre ameliorarea deficitului cognitiv ╞i modificările la nivelul func╢ionalită╢ii ╞i calită╢ii vie╢ii. În plus, vom analiza cauzele discontinuită╢ii tratamentului ╞i legătura acesteia cu psihopatologia, calitatea vie╢ii ╞i efectele secundare.

2.Eviden╢ierea ameliorării cogni╢iei sociale după administrarea antipsihoticelor atipice versus terapia combinată: antipsihotice atipice plus interven╢ii psihologice

De╞i medicatia neuroleptică si-a demonstrat în mod clar eficacitatea în tratamentul psihozelor, ╞i mai ales al schizofreniei, interventiile psihologice în schizofrenie îsi păstrează un rol semnificativ. Terapiile cognitiv-comportamentale sunt adjuvante acceptabile, eficiente ╞i sigure, ce actionează complementar terapiei antipsihotice, dar cercetările în domeniu sunt încă la început.

C.DESCRIEREA METODELOR ╝I TEHNICILOR DE LUCRU UTILIZATE

Acest studiu a fost unul de tip observa╢ional, prospectiv. Loturile de studiu au fost constituite din pacien╢i cu

diagnostic de schizofrenie, conform ICD-10, pacien╢i interna╢i în Spitalul Clinic de Psihiatrie , Socola + Ia╞i ╞i afla╢i sub tratament cu antipsihotice atipice în perioada de includere în studiu.

În cadrul vizitei 1 (V1), a fost făcută selec╢ia pacien╢ilor care corespund criteriului de diagnostic, vârstă, dar ╞i de antecedente patologice personale. În plus, a fost efectuat examenul clinic, anamneza ╞i explorările paraclinice. Rezultatele testelor screening au fost ob╢inute ╞i interpretate înainte de următoarea vizită. Pentru ca subiectul să poată continua participarea la studiu, a fost necesar ca toate criteriile de înrolare să fie îndeplinite. Nu a fost obligatorie finalizarea testelor într-o singură zi. Pentru completarea tuturor procedurilor au fost alocate două zile, în care:

/ Au fost invita╢i pacien╢ii să ia parte la acest studiu, au primit explica╢ii în ce constă acesta (care sunt posibilele riscuri ╞i avantaje) ╞i au semnat consim╢ămîntul informat;

/ Au fost consemnate datele de identificare ╞i principalele date antropometrice, precum ╞i anamneza socio-profesională;

/ Au fost consemnate, deasemenea, diagnosticul ╞i durata bolii;

37  

/ Au fost notate antecedentele personale patologice ╞i antecedentele heredo-colaterale;

/ Au fost verifica╢i o serie de parametri fiziologici (indicele de masă corporală, tensiunea arterială, pulsul, temperatura);

/ A fost efectuată o electrocardiogramă; / Pentru femei s-a efectuat un test de sarcină; / A fost prelevat sânge în vederea realizării examenului de

laborator (hemoleucogramă, uree, creatinină, glicemie, TGP, TGO, lipide serice, proteine totale);

/ simptomele psihiatrice au fost evaluate utilizând Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS & 37).

/ Au fost aplicate bateriile de teste CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) ╞i BACS (Brief Assessment of Cognition în Schizophrenia) pentru evaluarea neurocognitivă;

/ Au fost evaluate calitatea vie╢ii pacien╢ilor utilizând scala HQLS (Heinrichs Quality of Life Scale) ╞i cogni╢ia socială la momentul vizitei ini╢iale.

În cadrul vizitei a 2-a, numărul total de pacien╢i a fost împăr╢it în două loturi, astfel: lotul I & jumătate din numărul total de pacien╢i au primit în continuare tratament cu antipsihotice, iar cealaltă jumătate din pacien╢i, reprezentând lotul II, au fost supu╞i unei terapii combinate: antipsihotice atipice + psihoterapie. La acest nivel s-a realizat o reevaluare a calită╢ii vie╢ii pacien╢ilor utilizând scala HQLS (Heinrichs Quality of Life Scale), a neurocogni╢iei, aplicând bateriile de teste CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) ╞i BACS (Brief Assessment of Cognition în Schizophrenia) pentru evaluarea neurocognitivă ╞i a cogni╢iei socială. Celelalte vizite, respectiv vizitele 3-10, au fost vizite realizate săptămânal, constând în ╞edin╢e de psihoterapie cognitiv-comportamentală, realizate numai la pecien╢ii din lotul II.

De la nivelul săptămânii 40 (vizitei 10), vizitele devin săptămânale, la 50% din pacien╢ii răma╞i în studiu aplicându-se rerapii de reabilitare cognitivă ╞i comportamentală, neurocogni╢ia ╞i cogni╢ia sociale fiind cuantificate la începutul aplicării acestor metode ╞i la sfâr╞itul terapiei, comparativ, la pacien╢ii care au

38  

beneficiat de aceste metode asociate farmacoterapiei, cu aceia la care a fost continuat doar tratamentul cu antipsihotice.

Vizita 11 s-a realizat la o evaluare finală a calită╢ii vie╢ii pacien╢ilor utilizând scala HQLS (Heinrichs Quality of Life Scale), a neurocogni╢iei, aplicând bateriile de teste CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) ╞i BACS (Brief Assessment of Cognition în Schizophrenia) pentru evaluarea neurocognitivă ╞i a cogni╢iei socială.

În cadrul acestui studiu au fost utilizate 4 teste specifice evaluării cogni╢iei sociale: două specifice percep╢iei emo╢iilor ╞i două percep╢iei sociale. Cele două teste ale percep╢iei emo╢ionale au fost reprezentate de Facial Emotion Identification Test ╞i Voice

Emotion Identification Test. Cele două măsurători ai percep╢iei sociale au fost

reprezentate de Half-Profile of Nonverbal Sensitivity ╞i Interpersonal

Perception Task-15. E.REZULTATE

Rezultatele testelor neurocognitive la cele doua loturi la momentul V2

39  

Magnitudinea ameliorarii neurocognitive la momentul V11 fa╢ă de V2 prezentată comparativ la cele două loturi

Reparti╢ia loturilor în func╢ie de rezulatele scorurilor HQLS la

momentul V2

40  

Reparti╢ia loturilor în func╢ie de rezulatele scorurilor HQLS la

momentul V11

La lotul II, la care s-au aplicat metodele de reabilitare cognitivă prin psihoterapie cognitiv-comportamentală s-a observat îmbunătă╢ire a scorului total HQLS în special a scorului subscalei sociale.

Evaluarea eficacită╢ii tehnicilor de reabilitare cognitiv-comportamentală pe termen scurt a arătat o îmbunătă╢ire a cogni╢iei sociale la lotul care a fost supus unei terapii combinate (antipsihotice ╞i psihoterapie cognitiv.comportamentală) spre deosebire de lotul la care numai terapia farmacologică cu antipsihotice nu a arătat o îmbunătă╢ire semnificativă a rezultatelor testelor aplicate.

41  

CAPITOLUL IX DEFICITUL COGNITIV – CANDIDAT

ENDOFENOTIPIC PENTRU SCHIZOFRENIE? STUDIU CLINIC

IX.I INTRODUCERE Primul episod de schizofrenie apare, de obicei, în timpul

maturită╢ii timpurii, dar este precedat de multe ori de o lunga perioada prodromala ╞i unele semne pot fi detectate chiar încă din timpul copilăriei. Studii recente ale fazei prodromale a schizofreniei au raportat deficite cognitive similare cu cele ale pacien╢ilor sever afecta╢i, dar de magnitudine mai mică, inclusiv în ceea ce prive╞te deficitele de aten╢ie, func╢ia executivă ╞i memoria de lucru IX.2. Ipoteza studiului Copiii neafecta╢i ai pacien╢ilor diagnostica╢i cu schizofrenie prezintă deficite cognitive, chiar în absen╢a simptomelor psihotice sau a debutului schizofreniei. IX.3. Obiectivele studiului Obiectivul principal al acestui studiu a fost de a evalua dacă deficitele cognitive sunt prezente la copiii, neafecta╢i încă de boală, ai pacien╢ilor diagnostica╢i cu schizofrenie ╞i dacă acest deficit cognitiv ar putea fi un bun predictor pentru dezvoltarea psihozei mai târziu. IX.4. Metode: Participan╢i Au fost recruta╢i în studiu un număr de 60 de indivizi care a fost împăr╢it în două loturi, ╞i anume:

1. Lotul I- 50 de copii (35 băie╢i, 15 fete; intervalul de vârstă = 6-16 ani), care prezentau cel pu╢in unul dintre părin╢i diagnosticat cu schizofrenie conform criteriilor de diagnostic pentru schizofrenie din Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition TR (DSM-IV TR).

2. Lotul II - 10 copii cu părin╢i sănăto╞i au fost recruta╢i, de asemenea, reprezentând grupul de control (Niciunul dintre subiectii de control nu au avut diagnostic pe Axa I a tulburărilor, cu niciun istoric personal de tulburări psihotice sau neurologice; nici membrii familiei, până la a treia genera╢ie, nu au prezenta o tulburare psihotică cunoscută).

42  

Vizitele din cadrul studiului au fost realizate anual, pe parcursul celor 3 ani de studiu. Au fost aplicate bateriile de teste neurocognitive BACS (Brief Assessment of Cognition în Schizophrenia) comparativ, la cele doua loturi de studiu la fiecare vizită efectuată.

Dinamica performan╢elor cognitive înregistrate la nivelul lotului I (cu risc crescut dezvoltare a schizofreniei)

Rezultatele testelor neurocognitive corespunzătoare lotului II (de

control, indivizi fără risc de dezvoltare a schizofreniei)

43  

Performan╢ele cognitive la momentul V3, prezentate comparativ, la

cele două grupuri

Studiul a demonstrat demonstrat că func╢ionarea intelectuală u╞or deficitară sau elemente mai specifice, cum ar fi aten╢ia sau memoria de scurtă durată în copilărie ╞i adolescen╢ă, reprezintă un factor de risc pentru schizofrenie.

CAPITOLUL X.

PROIECT-PROGRAM DE DIAGNOSTIC PRECOCE ŞI REABILITARE COGNITIVĂ A

ADOLESCENŢILOR CU RISC DE DEZVOLTARE A SCHIZOFRENIEI

Deficitul cognitiv ar putea juca un rol important în

diagnosticul schizofreniei chiar înainte de instalarea fazei prodromale a schizofreniei. Astfel, a╞a cum am prezentat anterior, rezultatele studiului realizat de noi au eviden╢iat faptul că, evaluarea cognitivă a copiilor ai căror parinti aveau diagnosticul de schizofrenie, a indicat faptul că deficitele neurocognitive (memoria de lucru ╞i aten╢ia), pot fi detectate în copilăria timpurie, în jurul vârstei de cel pu╢in de 9 ani, ╞i preced cu mul╢i ani alte tipuri de simptome.

44  

Se ╞tie că primul episod de schizofrenie apare, de obicei, în timpul maturită╢ii timpurii, dar este precedat de multe ori de o lungă perioadă prodromală ╞i unele semne pot fi detectate chiar încă din timpul copilăriei. Studii recente ale fazei prodromale a schizofreniei au raportat deficite cognitive similare cu cele ale pacien╢ilor marcat afecta╢i, dar de magnitudine mai mică, inclusiv în ceea ce prive╞te deficitele de aten╢ie, func╢ia executivă ╞i memoria de lucru.

Ace╞ti marker cognitivi pot fi de mare ajutor în posibilitatea predic╢iei psihozei încă din perioadele prodromale, înainte de apari╢ia primelor simptome clinice. Acest lucru sugerează posibilitatea că interven╢ia cognitivă precoce ar putea influen╢a multiplele componente de vulnerabilită╢ii pentru schizofrenie. În acest semns am încercat schi╢area unui proiect program, ale cărui etape vor fi următoarele:

• Identificarea popula╢iei cu risc crescut • Detectarea cazurilor • Crearea serviciilor specializate pentru terapia precoce a

persoanelor cu risc crescut, centre care să: -furnizeze informa╢ii despre riscul de dezvoltare a psihozei, - aplicea metode de tratament specific ╞i individualizat. 

CAPITOLUL XI. CONCLUZII

În concluzie, deficitele cognitive reprezintă caracteristicile

centrale în schizofrenie; ele precedă ╞i înso╢esc dezvoltarea simptomelor psihotice ╞i sunt cele care influen╢ează func╢ionarea socio-profesională a pacien╢ilor diagnostica╢i cu schizofrenie. De aceea, îmbunătă╢irea cogni╢iei este înso╢ită de ameliorarea func╢ionalită╢ii sociale. Astfel, atât antipsihoticele atipice cât mai ales terapia combinată, adică administrarea de antipsihotice atipice la care se adaugă metode de psihoterapie cognitiv-comportamentală, îmbunătă╢esc cogni╢ia ╞i au ca rezultat o func╢ionalitate socială mai bună a pacian╢ilor cu schizofrenie. Totodată, deficitele cognitive în general ╞i deficitul memoriei de lucru în special, ar putea avea un rol predicitv în dezvoltarea episoadelor psihotice la persoanele cu risc crescut; astfel identificarea precoce a acelor indivizi care vor prezenta în viitor episoade psihotice la care s-ar putea aplica precoce tehnici de

45  

reabilitare cognitivă ╞i de antrenament al abilită╢ilor sociale ar avea ca rezultat prevenirea sau măcar întârzierea ╞i diminuarea intensită╢ii simptomelor psihotice.

Având la bază aceste concluzii ale studiilor efectuate, am considerat utilă dezvoltarea ╞i implementarea unui proiect de reabilitare cognitivă a adolescen╢ilor cu risc crescut de dezvoltare a psihozei în viitor.

46  

BIBLIOGRAFIE

1. Michael Davidson, Valentin Matei - Cognitive functioning as an endophenotype to investigate schizophrenia, Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. IX, nr. 1, 2007;

2. Crow, T. J. (2007) How and why genetic linkage has not solved the problem of psychosis: review and hypothesis. American

Journal of Psychiatry, 164, 13& 16; 3. Fuller Torrey E., Surviving Schizophrenia: A Manual for

Families, Consumers, and Providers, 5th ed. (2006); 4. Kraepelin E. & , Klinische Psychiatrie, în Psychiatrie, Bd

III, Barth, Leipzig, 1913; 5. Bleuler E.- , Dementia praecox oder Gruppe der

Schizophrenie în Handbuch de Psychiatrie (edit. Aschaffenburg), Deuticke, Leipzig und Wien, 1911

6. Bleuler, E. Dementia Praecox or the Group of Schizophrenias (International Universities Press, 1950

7. Schneider K: Klinische Psychopathologie [Clinical Psychopathology], 5th ed. Hamilton MW, trans. New York, Grune&Stratton, 1959;

8. Karl Jaspers, (1913): General Psychopathology, Heidelberg University

9. Gorgos C. (sub red.) (1992): Dic╢ionar enciclopedic de psihiatrie, Edit. Medicală, Bucure╞ti, vol. I, 1987, vol II,1988, vol. III, 189, vol. IV;

10. Lieberman, J. A. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs în patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209& 1223 (2005);

11. Kaplan I.H., Sadock I.B., Grebb A.I (2003) Synopsis of Psychiatry. Williams anD Wilkins., Baltmore, 9th Edition, 560-572;

12. Barbato A: Schizophrenia and Public Health . Geneva, World Health Organization, 1996;

13. Henry A. Nasrallah, MD, and Donald J. Smeltzer, MA: Contemporary Diagnosis and Management of The patient with schizophrenia, 2002: 27-28;

14. Samanin R, Garattini S: The pharmacology of serotonergic drugs affectin appetite, în Nutrition and the Brain, Vol

47  

8. Edited by Wurtman RJ, Wurtman JJ. New York, Raven, 1990, pp 163-192;

15. Gottesman II: Schizophrenia Genesis: The Origins of Madness. New York, WH, Freeman and Company, 1991;

16. Sham P. C., O'Callagham E., Takei N., Murray G. K., Hare E. H., Murray R. M. (1992) : Schizophrenia following per-natal exposure to influenza epidemics between 1939 and 1960, Br. J

Psychiatry 160:461; 17. Bleuler E.- , Dementia praecox oder Gruppe der

Schizophrenie în Handbuch de Psychiatrie (edit. Aschaffenburg), Deuticke, Leipzig und Wien, 1911;

18. Lahti, A. C., Koffel, B., LaPorte, D. & Tamminga, C. A. (1995) Subanesthetic doses of ketamine stimulate psychosis în schizophrenia. Neuropsychopharmacology 13:9 19;

19. McNeil TF., Cantor-Graae E., and Weinberger DR., Relationship of obstetric complications and differences în size of brain structures în monozygotic twin pairs discordant for schizophrenia, Am. J. Psychiatry, 2000. 157:203-12;

20. Torrey EF., et al., Seasonality of births în schizophrenia and bipolar disorder: a review of the literature, Schizophr. Res, 1997. 28:1-38.

21. Huttunen M., Maternal stress during pregnancy and the behavior of the offspring. în Early Influences Shaping the Individual, Adv. Sci. Inst. Ser.: Life Sci, 1989:168-82.

22. van Os J. and Selten J., Prenatal exposure to maternal stress and subsequent schizophrenia: the May 1940 invasion of The Netherlands, Br. J. Psychiatry, 1998. 172:324-26.

23. McClellan JM., Susser E., and King MC., Maternal famine, de novo mutations, and schizophrenia, JAMA, 2006. 296:582-4.

24. AbdelMalik P., et al., Childhood head injury and expression of schizophrenia în multiply affected families, Arch.

Gen. Psychiatry, 2003. 60:231-36; 25. Weinberger, D.R. Implications of normal brain

development for the pathogenesis of schizophrenia. Archives of

General Psychiatry, 1987; 44:660-669 26. Swedo S, et al.: High prevalence of obsessive-

compulsive symptoms în patients with Sydenham's Chorea. Am J

Psychiatry 1989, 146:246-249.

48  

27. Swedo SE, Leonard HL, Kiessling LS: Speculations on antineuronal antibodymediated neuropsychiatric disorders of childhood. Pediatrics 1994, 93:323-326.

28. Asbahr F, Negrao A, Gentil V, Zanetta D, da Paz J, Marques-Dias M, Kiss M: Obsessive compulsive and related syndromes în children and adolescents with rheumatic fever with and without chorea: a prospective 6 month study. Am J Psychiatry 1998, 155:1122-1124.

29. Garvey MA, Swedo SE: PANDAS: the search for environmental triggers of pediatric neuropsychiatric disorders. Lessons from rheumatic fever. J Child Neurol 1998, 13:413-423.

30. Bottas A, Richer MA: Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS). Pediatr Infect Dis J 2002, 21:67-71.

31. Moore D: Neuropsychiatric aspects of Sydenham's Chorea. J Clin Psychiatry 1996, 57:407 414.

32. Mercadante M, Busatto GF, Lombroso P, Prado L, Rosario-Campos M, do Valle R, Marques-Dias M, Kiss M, Leckman J, Miguel EC: The psychiatric symptoms of rheumatic fever. Am J Psychiatry 2000, 157:2036-2038.

33. Van Der Horst L: Rheumatism and psychosis. Foli

Psychiatr Neurol Neurochir Neerl 1948, 1/2:56-54. 34. *** American Psychiatric Association: Diagnostic and

Statistical Manual of Mental Disorder, Text Revised. Washington, DC, American Psychiatric Press, 2001.

35. Clasificarea Interna╢ională a Maladiilor (1994) & CIM-X-OMS, Edit. Medicală, Bucure╞ti.

36. Yung, D., A. R., Bechdolf, A. & Amminger, P. Back to the future: predicting and reshaping the course of psychotic disorder. Arch. Gen. Psychiatry 65, 25-27 (2008);

37. Andreasen, N. C. - The evolving concept of schizophrenia: from Kraepelin to the present and future. Schizophrenia Research 1997, 28, 105 -109

38. Green, M. F. - What are the functional consequences of neurocognitive deficits în schizophrenia? American Journal of

Psychiatry 1996, 153, 321 -330 39. Gold, J. M., & Green, M. F. (2005). Neurocognition în

Schizophrenia. în B. J. Sadock & V. A. Sadock (Eds.), Kaplan &

49  

Sadock’s comprehensive textbook of psychiatry (Vol. 8th, pp. 1436&1448). Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins.

40. Gold, J. M. (2004). Cognitive deficits as treatment targets în schizophrenia. Schizophrenia Research, 72(1), 21& 28.

41. Green,M. F., Kern, R. S., & Heaton, R. K. (2004). Longitudinal studies of cognition and functional outcome în schizophrenia: Implications for MATRICS. Schizophrenia

Research, 72(1), 41& 51. 42. Green, M. F. (1996). What are the functional

consequences of neurocognitive deficits în schizophrenia? American

Journal of Psychiatry, 153(3), 321& 330 43. Carlsson R., Nyman H., Ganse G., Cullberg J.

Neuropsychological functions predict 1- and 3-year outcome în first-episode psychosis. Acta Psychiatr. Scand. 2006;113:102& 111

44. Richard S. E. Keefe and Wayne S. Fenton - How Should DSM-V Criteria for Schizophrenia Include Cognitive Impairment? Schizophrenia Bulletin 2007 33(4):912-920

45. Andreasen NC, Paradiso S,O0 Leary D S. Cognitive dysmetria as an integrative theory of schizophrenia: a dysfunction în cortical-subcortical-cerebellarcircuitry? SchizophrBull.1998;24:203&218

46. Sellin AK, Shad M, Tamminga C., CNS Spectr. Vol 13, No 11, 2008;