UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

CORESPONDENŢE CLINICE ŞI PARACLINICE ÎN TUMORILE EPITELIALE

ALE OVARULUI

Conducător Ştinţiific,

Prof. Univ. Dr. NICOLAE RÂCĂ

Doctorand,

LORENA DIJMĂRESCU

CRAIOVA

-2011-

Chiar când te afli pe drumul cel bun, poţi fi

călcat în picioare, dacă stai pe loc.

Mark Twain

OVARUL - ÎNTRE NORMAL ŞI PATOLOGIC

Aflat la frontiera între discipline, disputat de endocrinologi, anatomo-patologi şi

ginecologi, organul care reprezintă, în cel mai fericit caz, numai 0.01% din greutatea

femeii, este în pofida expansiunii ştiinţelor şi tehnicii biomedicale, în continuare o mare

necunoscută.

Screening-ul pentru cancerul de ovar reprezintă o provocare pentru clinicieni, este

un subiect încă insuficient explorat pe plan naţional, iar pe plan internaţional, deşi au fost

stabilite o serie de criterii, rezultatele sunt încă destul de controversate şi incomplet

studiate. Un diagnostic precoce preoperator, prin metode neinvazive al naturii

benign/malign al maselor anexiale, care să faciliteze alegerea unei atitudini terapeutice

optime, care include şi atitudinea conservatoare, este necesar, întrucât un aspect foarte

important este incidenţa mare a acestor formaţiuni în perioada reproductivă.

Astfel, diagnosticul trebuie pus cu mult discernământ pentru a nu se sacrifica în

mod inutil un ovar sau din contră, să fie lăsată să evolueze o patologie malignă.

Patogeneza carcinomului ovarian, nu este cunoscută datorită lipsei unui model de

progresie a tumorii. Bazat pe o revizuire a celor mai recente studii clinicopatologice şi

moleculare, neoplaziile epiteliale de suprafaţă se împart în două categorii mari: de tip I şi

de tip II, care corespund la două căi principale de tumorigeneza. Tumorile de tip I

încadrează tumori maligne de grad inferior, care apar într-un mod treptat de la tumori

limită şi tumori de tip II care încadrează tumorile maligne de grad înalt şi la care

leziunile morfologice precursoare nu au fost identificate, aşa-numitele cu dezvoltare de

novo [17,18,34].

Acum, când riscurile progresiunii chistadenomului seros în chistadenocarcinom

sunt demonstrate este necesară o analiză riguroasă a posibilităţilor şi limitelor

diagnosticului pozitiv, diferenţial şi terapiei leziunilor ovariene, succesul constând într-o

supraveghere strictă atât preoperatorie cât şi postoperatorie.

Datele din literatură relevă progresele medicale în care noţiunea simbol – chistul

ovarian - este eliberată de elementele de ignoranţă. Programul coerent de screening şi

prevenţie a factorilor de risc se constituie într-o provocare a lumii medicale de ridicare a

standardului de viaţă, la pacientele care parcurg o anumită etapă a unei leziuni ovariene

cu potenţial evolutiv.

În România cancerul ovarian este a treia cauză de deces prin patologie malignă,

fiind pe locul cinci ca incidenţa după cancerul de sân, de col uterin, colo-rectal şi

pulmonar.

Incidenţa la nivel mondial a cancerului de ovar este de 2%, iar în România atinge

4,6 % [153], probabil datorită lipsei unui program de detecţie precoce.

SCORURI DE MALIGNITATE APLICABILE ÎN PATOLOGIA OVARIANĂ

În cazul diagnosticului precoce al cancerului ovarian, prognosticul acestuia este

foarte bun. Din pacate, în 70 % din cazuri diagnosticul este stabilit în stadii avansate,

când rata de supravieţuire este foarte mică; doar 10 - 30 % dintre aceste paciente

supravieţuiesc la 1 an.

Simptomele cancerului ovarian sunt legate de prezenţa unei formaţiuni anexiale şi

sunt adesea vagi şi nespecifice. Principalul scop diagnostic al evaluării unei astfel de

formaţiuni este de a determina dacă este benignă sau malignă. Se estimează că 5 - 10 %

din femei apelează la o procedură chirurgicală pentru o suspiciune de cancer ovarian, care

se confirmă în 1.3 – 2.1 % din cazuri. Având în vedere că majoritatea formaţiunilor

anexiale sunt benigne este foarte important să se poată stabili preoperator dacă o pacientă

are un risc crescut de cancer ovarian, în scopul abordarii unei atitudini terapeutice

adecvate.

S-a încercat evaluarea şi stratificarea acestui risc prin mai mulţi algoritmi de

diagnostic, care au inclus mai multe variabile, stabilite clinic şi paraclinic, în funcţie de

care se stabilesc scoruri de malignitate.

La începutul lunii februarie 2010, compania Abbott - lider mondial în

diagnosticul in vitro - a supus aprobării FDA un nou test diagnostic util în

monitorizarea pacientelor cu cancer ovarian epitelial - Architect HE4 (Human

Epididymal Protein 4). Dacă va primi aprobarea, acest important test imunologic va fi

primul test automat de acest tip.

HE4 este un marker pentru detectarea precoce a cancerului ovarian. Ţesutul

ovarian normal prezintă o expresie minimă a HE4, în timp ce, la pacientele cu cancer

ovarian apare o supra-expresie. Atunci când este combinat cu CA125, HE4 ridică nivelul

de sensibilitate pentru detectarea cancerului ovarian. HE4 este în mod constant exprimat

la pacientele cu cancer ovarian şi a demonstrat o sensibilitate crescută şi specificitatea

peste nivelul CA125 ca marker unic.

PREMISELE, OBIECTIVELE ŞI IPOTEZA LUCRĂRII DE DOCTORAT

5.1. SCOPUL SI OBIECTIVELE STUDIULUI

Pornind de la dorinţa şi necesitatea de a identifica o posibilă rezolvare a

problemelor ridicate de aspectul complex al ovarului tumoral, a cărui incidenţă este

crescută în perioada reproductivă şi postmenopauzală, am considerat necesară

aprofundarea interrelaţiei clinico- terapeutice şi a aspectelor fiziologice, fiziopatologice,

histopatologice şi imunohistochimice prin realizarea lucrării de faţă, cu titlul

“Corespondenţe clinice şi paraclinice în tumorile epiteliale ale ovarului”.

Complexitatea şi importanţa deosebită a problematicii analizate m-au dirijat în

intenţia de a realiza un studiu detaliat în această direcţie, deoarece supraevaluarea

diagnostică este frecventă, iar impactul încadrării nosologice ca şi interrelaţia cu calitatea

vieţii femeii (statusul postchirurgical şi pierderea potenţialului reproductiv) reprezintă un

concept major ce trebuie luat în seamă.

Scopul urmărit a fost acela de a preciza corelarea diagnosticului precoce al

cancerului ovarian, postoperator, în funcţie de aspectul morfologic şi histopatologic, dar

şi preoperator cu scorurile de malignitate prin utilizarea unor markeri tumorali cu

specificitate şi senzitivitate înaltă.

Obiectivele propuse a fi atinse sunt următoarele:

5.1.1. Implicaţiile fiziopatologice şi implicaţiile practice ale factorilor de risc şi

leziunilor ovariene nontumorale.

5.1.2. Corelarea gradului de leziune ovariană şi diagnosticul precoce,

evidenţiată prin utilizarea unor scoruri de malignitate (simptomatice, ecografice şi

serice).

5.1.3. Corelarea diferiţilor parametrii ecografici cu un diagnostic precoce şi

standardizarea unui examen ecografic

5.1.4. Corelarea valorilor de cutt-of ale markerilor tumorali cu aspectul

histopatologic al leziunii ovariene.

Pentru atingerea acestor obiective mi-am propus efectuarea mai multor studii care

se completează reciproc şi sunt în strânsă legătura:

Un studiu clinic şi analiza statistică a datelor care se referă la datele

demografice ale cazurilor luate în studiu, scoruri utilizate bazate pe date

clinice şi paraclinice obiective, cât mai rapid şi uşor de obţinut. Datele

sunt prelucrate statistic, iar analiza statistică a datelor a fost realizată prin

utilizarea unor indicatori statistici, aplicaţi la cazuistica studiată.

Un studiu al caracteristicilor sonografice în care mi-am propus să

analizez cei mai fiabili parametri ecografici utilizaţi, frecvenţa examenelor

ecografice şi de asemenea standardizarea unui examen ecografic.

Un studiu imunologic în care mi-am propus să analizez, ca metodă uşor

de abordat în practica medicală, care este nivelul seric al unor markeri

tumorali (CA125, HE4) prin tehnica imunoenzimatică ELISA, EIA

utilizând kituri speciale. Am luat în considerare aceste investigaţii având

în vedere că nivelul plasmatic al markerilor tumorali sunt specifice

severităţii răspunsului antigenic al organismului şi poate fi corelat cu

evoluţia sau prognosticul pacientelor.

Un studiu histopatologic prin care mi-am propus studierea histologică a

diferitelor aspecte lezionale maligne şi non maligne care sunt întâlnite mai

frecvent în practică.

Un studiu imunohistochimic prin care am încercat elucidarea diagnostică

a unor cazuri speciale şi corelaţia markerilor de imunohistochimie cu

gradul de evolutivitate al leziunii ovariene.

5.2. MATERIAL ŞI METODĂ

În abordarea acestui deziderat am realizat un studiu retrospectiv efectuat pe un lot

de 329 paciente cu formaţiuni tumorale anexiale, examinate şi tratate în perioada ianuarie

2005 – martie 2010. Studiul s-a desfăşurat în Clinica Obstetrică- Ginecologie din cadrul

Spitalului Clinic Municipal Filantropia şi Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă din

Craiova pacientele fiind evaluate ecografic, serologic şi încadrate într-o grupă de risc

ceea ce a dus la stabilirea protocolului terapeutic cu sau fără intervenţie chirurgicală,

completat cu obţinerea datelor histopatologice.

Au fost selecţionate paciente cu vârste între 19 şi 71 ani care prezentau formaţiuni

tumorale anexiale, diagnosticate clinic si ecografic, în serviciul ginecologie, dar şi alte

specialităţi (gastro-enterologie şi medicină internă), prin simptomatologie abdominală

nespecifică. Aspectele ecografice de includere în lot au fost reprezentate de apariţia

imaginilor ecografice suspecte. Este de precizat o axiomă a examinării ecografice a

ovarelor, şi anume, ovarul care nu este vizibil ecografic este considerat normal.

În perioada menţionată pacientele introduse în studiu, prin completarea fişei de

selectare şi semnarea unui consimţământ informat, au fost supuse unui protocol de

investigare stabilind setul de parametri cuantificabili, specifici de urmărire a cazurilor. S-

a avut în vedere evaluarea clinică şi serologică, elaborându-se ulterior managementul

adaptat fiecărui caz.

Date generale ale cazurilor studiate

Pentru a căuta caracteristici diferite ale pacientelor diagnosticate cu patologie

ovariene, am divizat pacientele în mai multe loturi :

lotul 1: paciente diagnosticate clinic şi ecografic cu patologie ovariană- 329

cazuri

lotul 2: selectat din lotul 1, paciente diagnosticate cu tumori ovariene, supuse

intervenţiei chirurgicale la care studiul clinic şi ecografic a cuprins şi o dozare

serologică CA125, scor de risc malign RMI corelat cu rezultatele histopatologice

- 122 cazuri (37.08% din lotul 1)

lotul 3: selectat din lotul 2 , la care s-a adăugat şi dozarea serologică a HE4, scor

de risc malign ROMA- 48 cazuri ( 39.34% din lotul 2)

lotul 4: selectat din lotul 1 la care s-a efectuat analiza CA125 din lichidul

intrachistic- 43 cazuri (35.24%)

lotul 5: selectat din lotul 2 la care s-a efectuat imunohistochimia pieselor de

exereză anexială- 8 cazuri ( 6.55%)

Lotul 6 : selectat din lotul 2 la care s-a efectuat complementar examen imagistic

de tip CT/ RMN – 36 de cazuri ( 29.50%).

REZULTATE ŞI DISCUŢII

Evaluarea celor 122 de paciente rămase în studiu s-a făcut pe baza unui algoritm

diagnostic – RMI, care a inclus examinare clinică, examinare ecografică (structura

peretelui intern, grosimea peretelui formaţiunii, prezenţa septurilor şi ecogenitatea) şi

testare serologică pentru CA125. După obţinerea rezultatelor pacientele au fost încadrate

în grupele benign/ malign.

Rezultatele corelării RMI cu examenul histopatologic au fost încadrate in trei

categorii: supraevaluare, subevaluare si diagnostic corect. Am înregistrat o rata de

subevaluare de 0,2% ( tumori care s-au dovedit a fi maligne), supraevaluare 65%

(tumori care s-au dovedit a fi benigne ) şi o rată de diagnostic corect 33,8%.

STUDIUL ECOGRAFIC ÎN DIAGNOSTICUL LEZIUNILOR OVARIENE

Ecografia, în special prin abord transvaginal, reprezintă metoda de elecţie în

detectarea tumorilor ovariene. Deşi, caracteristicile sonografice ale maselor anexiale nu

sunt standardizate şi reproductibile, ecografia poate orienta către un diagnostic

histopatologic, neputându-l substitui, prin stabilirea unor elemente sugestive.

Deoarece, leziunile ovariene, se pot manifesta printr-o mare diversitate şi

complexitate, mai mult decât alte tumori genitale, nu este corect să aşteptăm un

diagnostic histologic prin utilizarea ecografiei, ci doar o corectă caracterizare a acestora.

În studiul efectuat, un procent de 15.5% din cazurile de ovar cu dimensiuni de

peste 10cm, a fost diagnosticat ecografic şi s-a corelat cu examenul histopatologic de

leziune malignă.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

peste 10 cm 5-10 cm sub 5 cm

Leziune benignă Leziune malignă

Diagrama 7.1. Corelaţii dimensionale ale maselor anexiale cu tipul de leziunehistopatologică

Pentru masele tumorale sub 10cm, procentul de diagnostic corect de leziune

malignă a fost de aproximativ 5%, ceea ce relevă faptul că deşi este cea mai fiabilă

caracteristică ecografică, este şi cea mai puţin specifică.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

malign Benign

>0.4 <=0.4

Diagrama 7.3. Incidenţa benign/malign conform cut-off RI raportat la

numărul pacienţilor

Valoarea PI şi RI se corelează cu o diferenţiere netă între leziuni maligne şi

benigne ovariene în funcţie de valorile atribuite. Astfel, în cazul tumorilor ovariene

maligne numărul celor care au avut un cut-off RI <0.4 şi PI<1 a fost de 6, faţă de 2

cazuri în care valoarea a fost >0.4, respectiv 1. În cazurile de leziune benignă, numărul

celor care au avut un cut-off > 0.4, respectiv 1 a fost mult mai mare decât cel al

pacienţilor care au prezentat un cut-off < 0.4/1 , 91 faţă de 23.

Diagrama 7.4. Scor Sassone- Curba ROC

În cazul acestui scor ecografic există o diferenţă statistic semnificativă în

distribuţia histopatologică a leziunilor ovariene în funcţie de valoarea de cut-off,

deoarece la testul Chi pătrat am obţinut valoarea 31.254, care depăşeşte pragul de

încredere de 95% pentru tabele de incidenţă 2x2 (3.840, corespunzând unui p<0.05) cât şi

pe cel de încredere de 99% tabele de incidenţă 2x2 (6.630, corespunzând unui p<0.01).

Pentru tabelul de incidenţă al Odds Ratio, am obţinut valoarea OR=26.546, cu un

interval de încredere 5.94 şi 100.83. Pentru tabelul de incidenţă al Relative Risk obţinem

valoarea RR=11.209, cu un interval de încredere 3.913 şi 64.420.

Cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1, iar OR>1 şi RR >1,

putem afirma că valoarea scorului Sassone>9 arata un risc semnificativ statistic mai

mare de malignitate.

Rezultatele analizei statistice pentru valoarea indicilor velocimetrici

Studierea cazurilor introduse în studiu şi introducerea ecografiei Doppler color ca

metodă de diagnostic a permis utilizarea indicilor velocimetrici într-un scor ce poate

reprezenta un model predictiv de probabilitate pentru malignitate pe baza unor criterii

obiective clinice.

ROC Curve / Sassone / AUC=0.879

Sp=0.717,Sz=0.900

Sp=0.739,Sz=0.850

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

False negative rate (1 - Specificity)

Fals

e po

sitiv

e ra

te (S

ensi

tivity

)

Diagrama 7.5. Valori ale PI-Curba ROC

Realizarea curbei ROC ne-a arătat o senzitivitate de 0.800 şi o specificitate de

0.859 a acestui scor de predicţie , cu o limită de 1 a PI şi 0.4 a RI , această limită fiind

utilă în folosirea prognostică a valorii scorului pentru probabilitatea de malignitate.

Analiza Odds Ratio a arătat în acest tabel de incidenţă, valoarea OR=26.312, cu

un interval de încredere 8.014 şi 81.636. Deoarece în intervalul de încredere nu este

inclusă şi valoarea 1, iar OR >1, putem afirma că valoarea PI< 1 şi RI< 0.4 arată o

posibilitate semnificativ statistic mai mare de malignitate.

Astfel, ecografia transvaginală are un potenţial înalt pentru detectarea leziunilor

ovariene suspecte, mai ales când este îmbunătăţită prin utilizarea CDS. Asfel, recomand

urmărirea ecografică anuală a pacientelor cu risc.

STUDIUL IMUNOLOGIC ÎN DIAGNOSTICUL LEZIUNILOR OVARIENE

Utilizarea CA125 şi HE4 în evaluarea preoperatorie a maselor tumorale

anexiale

Studiind valoarea CA125 în serul celor 79 de paciente cu tumori suspecte de a fi

maligne prin aspectele ecografice şi/sau simptomatologie sau conform valorilor persistent

ROC Curve / PI / AUC=0.899

Sp=0.859,Sz=0.800

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

False negative rate (1 - Specificity)

Fals

e po

sitiv

e ra

te (S

ensi

tivity

)

înalte ale markerului, la valori peste 35 U/ml, am constatat că numai 9 s-au corelat cu

examenul histopatologic.

S- au obţinut astfel rate de :

• Supraevaluare diagnostică - 88.61%

• Subevaluare diagnostică - 0%

• Diagnostic corect - 11.39 %

Tabel 8.1. Distribuţia cazurilor în funcţie de nivelul CA125 iniţial şi la 6luni

Screening la 6 luninr/%

CA125Screeninginiţialnr/%

CA125Scazut

CA125Crescut

Ca125Staţionar

Premenopauză 48 (60.75) 7(8.86) 12(15.18) 29(36.70)

Postmenopauză 31(39.25) 1(1.26) 11(13.92) 19(24.05)

TOTAL 79(100) 8(10.12) 23(29.10) 48(60.75)

Tabel. 8.3. Corelaţii ale valorilor CA125 cu tipul de leziune histopatologică lalotul studiat

Nrcaz

ValoarecrescutăCA125

% ValorialeCA125

Valoaremedie

Benign 114 41 35.96 <2.2-

115

15.53

Borderline 2 2 100.00 <3.2-

1640

85.7

Malign 6 5 83.33 <6-1110 92

Prezintă o înaltă senzitivitate, dar o specificitate redusă, în corelaţie cu rezultatele

histo-patologice ale specimenelor recoltate. Specificitatea sa redusă îl face insuficient ca

test screening în detecţia precoce a cancerului ovarian.

Valoarea predictivă pozitivă a CA 125 a fost de 94 % pentru femeile în

postmenopauză, cu o valoare predictivă negativă de 80 %, neexistând diferenţe statistice

în corelaţie cu alte studii.

Pentru pacientele în premenopauză, detecţia CA 125 a avut o senzitivitate de 85

%, cu o specificitate de 88 % şi o valoare predictivă pozitivă de 83 %.

Cu toate acestea, având în vedere că subevaluarea a fost 0 %, putem spune că,

nivelurile normale ale markerului seric reprezintă un factor de predicţie certă pentru

leziuni ovariene nonmaligne.

Diagrama 8.8. Curba ROC – Valori ale CA125 în lotul iniţial luat în studiu

Pentru tabelul de incidenţă de mai sus obţinem valoarea RR=9.630, cu un interval

de încredere 2.310 şi 26.547. Cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1,

iar RR >1, putem afirma că valoarea CA125>35U/ml arata un risc semnificativ statistic

mai mare de malignitate.

Astfel, am constatat că CA125 prezintă o înaltă senzitivitate , dar o specificitate

redusă, în corelaţie cu rezultatele histo-patologice ale specimenelor recoltate.

Specificitate sa redusă îl face insuficient ca test screening în detecţia precoce a cancerului

ovarian [65, 141].

Din lotul de 122 paciente au fost selecţionate aleatoriu 48 paciente (chitul

achiziţionat de la compania Fujirebio, prin intermediul Laboratorului Tody Bucureşti

conţine 50 de probe, dintre care două au fost folosite pentru calibrarea aparatelor de

ROC Curve / CA125 / AUC=0.855

Sp=0.728,Sz=0.800

Sp=0.652,Sz=0.900

Sp=0.685,Sz=0.850

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

False negative rate (1 - Specificity)

Fals

e po

sitiv

e ra

te (S

ensi

tivity

)

măsură), care conform protocolului de investigaţii au fost supuse intervenţiei

chirurgicale.

HE4 pmol/L ( Valoare medie)

267.4

51.242.2

47.3

0 50 100 150 200 250 300

Tumori maligne

Tumori benigne

Endometrioza

Boală inflamatorie pelvină

HE4 pmol/L ( Valoare medie)

Diagrama 8.5. Valori medii ale HE4 corelate cu tipul histopatologic de leziune

5

16

1

4142

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

>=70 pM/ml <70pM/ml Total

Malign Benign

Diagrama 8.6 Incidenţa malignităţii conform cut-off HE4 raportat lanumărul pacienţilor

Studiul diagramei obţinute prin raportarea procentuală a valorii HE4 la valoarea

cut-off de peste 70 pmol/ml relevă un procent de corelare de 98.88% cu rezulatatul

histopatologic pentru tumorile benigne şi de 82.71% pentru tumorile maligne.

Valoarea Odds Ratio (OR)=618.000 şi are un interval de încredere 47.901 şi

3652.929. Cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1, iar OR >1, putem

afirma că valoarea HE4 > 70 arată o posibilitate semnificativ statistic mai mare de

malignitate.

Valoarea Relative Risk (RR) este =77.522, cu un interval de încredere 17.774 şi

615.287. Cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1, iar RR >1, putem

afirma că valoarea HE4>70 arată un risc semnificativ statistic mai mare de malignitate

Diagrama 8.9. Valori ale HE4 în lotul studiat - Curba ROC

Din studiul prezentat rezultă că:

nivelurile de HE4 sunt crescute în mai mult de 50.0% din cazurile în care CA125 nu

este exprimat;

rezultatele testului combinat au o senzitivitate şi o specificitate mai mare decât

CA125 ca marker unic;

corelarea cu rezultatele histopatologice arată că CA125 şi HE4 sau HE4 singur are o

sensibilitate mai mare la pacientele cu neoplasme ovariene;

ca marker unic HE4 a fost mai sensibil decât CA125;

combinaţia HE4 şi CA125 a fost mai sensibilă decât un marker unic.

Am constatat că HE4 şi ROMA au afişat cea mai bună performanţă de

diagnosticare. HE4 în analiza statistică, a arătat o senzitivitate şi specificitate de 0.950,

respectiv 0.957, ca limite utile în folosirea prognostică a valorii HE4 pentru probabilitatea

de malignitate.

Analiza imunologica a fluidului intrachistic

Scopul acestui studiu este stabilirea unei relaţii între determinarea nivelului

CA125, estradiol şi progesteron în fluidul intrachistic şi caracteristicile sonografice, în

concordanţă cu aspectul histopatologic obţinut în urma intervenţiei chirurgicale.

ROC Curve / HE4 / AUC=0.993

Sp=0.957,Sz=0.950

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.2 0.4 0.6

Valori peste 500pg/ml indică o leziune benignă, funcţională, corelându-se cu

chisturile funcţionale în toate cazurile investigate. Valoarea progesteronului în paralel cu

E2 confirmă natura benignă a leziunii la valori peste 40 ng/ml.

Prin corelaţia CA125, E2, P în fluidul intrachistic s-au obţinut 4 rezultate fals-

pozitive şi nici un rezultat fals- negativ.

Riscul de diseminare a unei tumori maligne după puncţia biopsică nu este bine

stabilit [81]. De aceea puncţia biopsică este rezervată numai pentru cazurile cu risc pentru

intervenţia chirurgicală sau pentru chisturile suspecte în perioada reproductivă.

CORELAŢII ECOGRAFICE, SEROLOGICE ŞI HISTOPATOLOGICE ÎN

DIAGNOSTICUL LEZIUNILOR OVARIENE

Studiul actual are drept scop evaluarea performanţei predictive a algoritmului

ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), care utilizează o combinaţie de 2

markeri ( proteina epididimală umană 4 -HE4 şi CA125 ) în comparaţie cu indexul de

risc malign (RMI) care utilizează numai CA125 şi un scor ecografic, pentru a evalua

riscul de cancer ovarian epitelial (EOC), la femeile cu o masa pelvină detectabilă.

Pentru a putea face o analiză pertinentă a scorurilor prognostice utilizate, în

vederea studierii fiabilităţii şi a aplicabilităţii lor asupra prognosticului de malignitate, am

realizat o analiză statistică a fiecărui scor în parte, pentru stabilirea unui cut-off, o limită

desemnată, în cazul nostru o valoare, de la care se poate stabili dacă există probabilitatea

sau nu a unei degenerări maligne.

Corelaţii diagnostice ale RMI cu tipul de leziune histopatologică

Pacientele încadrate în acest lot (122), au fost evaluate preoperator ecografic şi

serologic (CA125) şi clasificate într-o grupă cu risc malign atunci când valoarea RMI a

fost peste 200. În urma corelării cu rezultatele histopatologice obţinute pe piesele de

exereză chirurgicală am obţinut o rată de :

Supraevaluare 65%

Subevaluare 0.2%

Diagnostic corect 33.8%

Se remarcă corelarea cu diagnosticul histopatologic, al scorului la un cut-off >200

la 7 paciente (87.5%), faţă de 1 singură pacientă (12.5%) care a prezentat leziune

ovariană malignă la un cut-off inferior valorii de <200 atribuită. Acelaşi lucru se remarcă

şi pentru leziunile benigne unde numărul acestora este mult mai mare la un cut-off de sub

200, 79 paciente (69.30%), faţă de pacientele care au prezentat un cut-off de peste 200,

respectiv 35 paciente (30.70%).

Prin realizarea curbei ROC, am stabilit şi senzitivitatea şi specificitatea, când

scorul RMI ia diverse valori, remarcându-se o senzitivitate de 0.950 şi o specificitate de

0.859, ca limite utile în folosirea prognostică a valorii scorului RMI pentru probabilitatea

de malignitate, în conformitate cu studiile de specialitate în care se citează o sensibilitate

a RMI de 83.33%, o specificitate de 94.12%, o valoare predictivă pozitivă de 89.29% şi o

valoare predictivă negativă de 90.57% [181, 190].

Diagrama 10.3 Curba ROC pentru RMI, obţinută la pacientele din lotul

studiat

Pentru tabelul de incidenţă, obţinem valoarea OR=95.462, cu un interval de

încredere 14.114 şi 637.930. Cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1,

iar OR >1, putem afirma că valoarea scorului RMI>200 arată o posibilitate semnificativ

statistic mai mare de malignitate.

ROC Curve / MRI / AUC=0.972

Sp=0.859,Sz=0.950

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

False negative rate (1 - Specificity)

Fals

e po

sitiv

e ra

te (S

ensi

tivity

)

Diagrama 10.6. Scor ROMA premenopauză- Curba ROC

Diagrama 10.7. Scor ROMA postmenopauză - Curba ROC

Deoarece la testul Chi pătrat am obţinut valoarea 88.235, care depăşeşte pragul de

încredere de 95% pentru tabele de incidenţă 2x2 (3.840, corespunzând unui p<0.05) cât şi

pe cel de încredere de 99% tabele de incidenţă 2x2 (6.630, corespunzând unui p<0.01),

putem afirma că în acest caz există o diferenţă statistic semnificativă în modul de

distribuţie al leziunilor maligne în funcţie de valoarea scorului ROMA premenopuză.

ROC Curve / ROMA postmenopauză / AUC=0.994

Sp=0.978,Sz=0.950

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

False negative rate (1 - Specificity)

Fals

e po

sitiv

e ra

te (S

ensi

tivity

)

ROC Curve / CA125 / AUC=0.855

Sp=0.728,Sz=0.800

Sp=0.652,Sz=0.900

Sp=0.685,Sz=0.850

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

False negative rate (1 - Specificity)

Fals

e po

sitiv

e ra

te (S

ensi

tivity

)

Efectuarea testului exact al lui Fisher, la care obţinem o valoare a lui p ~ 0, indică,

din nou, diferenţe foarte înalt semnificative statistic între numărul leziunilor maligne la

subiecţii cu ROMA premenopuză mai mic, respectiv mai mare decât 12.5.

Rezultatul testului Chi pătrat pentru datele din tabelul de incidenţă pentru

algoritmul ROMA postmenopuză, am obţinut o valoare de 81.215 rezultat care a fost

comparat cu valoarea prag care indică o dependenţă semnificativă, p<0.05 (prag de 95%)

sau o dependenţă înalt semnificativă, p<0.01 (prag de 99%) între cei doi factori de

clasificare. Am obţinut diferenţe foarte înalt semnificative statistic între numărul

leziunilor maligne la subiecţii cu ROMA postmenopauză mai mic, respectiv mai mare

decât 14.4.

În cazul indicatorilor RR şi OR, intervalul de încredere are următoarea

interpretare: pentru OR=563.667, cu un interval de încredere 55.572 şi 5717.271.

Valoarea RR=77.727, cu un interval de încredere 7.663 şi 788.388.

Dar cum în intervalul de încredere nu este inclusă şi valoarea 1, iar RR >1, putem

afirma că valoarea ROMA postmenopauză>14.4 arata un risc semnificativ statistic mai

mare de malignitate.

CONCLUZII

1. Diagnosticul precoce al cancerului de ovar reprezintă încă, o provocare a

medicinei moderne. Evaluarea maselor anexiale constituie o problematică în continuă

derulare la nivel mondial, cu o abordare multidisciplinară: ginecologică, oncologică,

imunologică, histopatologică, imagistică, aşa cum se structurează în cadrul manifestărilor

ştiinţifice internaţionale de specialitate.

2. În ultimii ani a existat o explozie de progrese importante în inginerie

biomedicală. În momentul de faţă, nu există un biomarker cu specificitate 100% şi

sensibilitate pentru detectarea precisă a stadiului incipient al cancerului ovarian epitelial.

3. CA-125: Nu este un biomarker seric ideal pentru depistarea cancerului ovarian.

CA-125 nu are o sensibilitate suficientă sau o specificitate înaltă pentru a justifica

utilizarea lui ca marker unic de screening pentru cancerul ovarian.

4. Pacientele diagnosticate cu o afecţiune ovariană, înrolate în studiul iniţial (329)

au fost atent evaluate după completarea fişelor specifice de screening şi orientate spre

terapia conservatoare sau chirurgicală( 122 - 37.08%). Selecţia riguroasă a pacientelor

supuse exerezei ovariene a fost confirmată de follow-up-ul acestor cazuri: de-a lungul

celor 5 ani de cercetări personale, rezultând că nici o pacientă din lotul studiat nu a

prezentat semnele unei patologii ovariene cu potenţial evolutiv.

5. Din studiul fişelor de selectare se conturează ideea că patologia tumorală

ovariană este mai frecventă la segmentul populaţional cu vârste ce se suprapun peste

perioada reproductivă, mai ales din mediul urban, în timp ce patologia malignă este

apanajul decadei 5 sau 6 de viaţă. Înainte de diagnosticul serologic şi sonografic este

necesară stabilirea unor caracteristici particulare, corelate cu diverse variabile: vârsta,

mediul de provenienţă, statusul menstrual, statusul gestativ, obiceiuri alimentare, fumatul,

patologie infecţiosă, care pot încadra pacienta într-o grupă de risc.

6. Din studiul personal se defineşte profilul endocrino-social al pacientelor care

pot dezvolta o leziune ovariană cu indicaţie chirurgicală, într-o anumită etapă a vieţii şi

care în mod special ar trebui să se supună unor consulturi ginecologice susţinute: pacientă

aflată în perioada reproductivă cu dereglări menstruale, cu volum ovarian crescut, CA125

crescut.

7. Clinica afecţiunilor ovariene. Pe grupa de vârstă 19-24 ani predomină lipsa

simptomatologiei sau durerile pelviabdominale, în relaţie cu fenomenele inflamatorii.

Sângerările neregulate apar mai ales la grupa de vârstă 40-49 ani, adică premenopauză,

fiind probabil asociate cu meno-metroragiile de preclimax, care au necesitat o investigaţie

mai atentă. Tulburările urinare şi digestive sunt mai ales apanajul menopauzei.

8. Din punct de vedere histopatologic constelaţia leziunilor ovariene a fost

dominată de leziunile benigne. Incidenţa maximă a tumorilor epiteliului de suprafaţă în

decada a 5-a pentru formele benigne şi respectiv, în decada a 6-a pentru formele maligne

sugerează posibilitatea tranziţiei de la benign la malign. În plus, prezenţa în cadrul

aceleiaşi tumori a aspectelor borderline şi maligne sau a celor benigne, borderline şi

maligne, susţine această posibilitate evolutivă de la benign la malign, trecând prin stadiul

borderline.

9. Imunohistochimia. Pentru un diagnostic corect, unele forme slab diferenţiate de

tumori seroase maligne necesită investigaţii complementare imunohistochimice cu

ajutorul unui panel de anticorpi ce include CK7, CK 20, CA 125, CEA, receptori

estrogenici şi progesteronici şi oncoproteina p53.

10. Ecografia 3D permite analiza complexă a structurii formaţiunilor ovariene

putând în unele situaţii înlocui tomografia computerizată. Valorile parametrilor vasculari

3D-PD par a fi un promiţător instrument de predicţie a cancerului ovarian în masele

complexe anexiale vascularizate.

11. Valoarea predictivă pozitivă a CA 125 a fost de 94 % pentru femeile în

postmenopauză, cu o valoare predictivă negativă de 80 %, nexistând diferenţe statistice în

corelaţie cu alte studii. Pentru pacientele în premenopauză, detecţia CA 125 a avut o

senzitivitate de 85 %, cu o specificitate de 88 % şi o valoare predictivă pozitivă de 83 %.

Cu toate acestea, având în vedere că subevaluarea diagnostică a fost 0 %, putem spune că,

nivelurile normale ale markerului seric este un factor de predicţie certă pentru leziuni

ovariene nonmaligne.

12. Realizarea curbei ROC pentru scorul ecografic Sassone ne-a arătat o

senzitivitate de 0.800 şi o specificitate de 0.859 a acestui scor de predicţie , cu o limită de

0.4 a PI , această limită fiind utilă în folosirea prognostică a valorii scorului pentru

probabilitatea de malignitate.

13. MRI. Prin realizarea curbei ROC pentru MRI, am stabilit şi senzitivitatea şi

specificitatea, când scorul MRI ia diverse valori, se remarcă o senzitivitate de 0.950 şi o

specificitate de 0.859, ca limite utile în folosirea prognostică a valorii scorului MRI

pentru probabilitatea de malignitate.

14. HE4. Calcularea curbei ROC ne-a arătat o senzitivitate şi specificitate de

0.950, respectiv 0.957, ca limite utile în folosirea prognostică a valorii HE4 pentru

probabilitatea de malignitate.

15. ROMA este un sistem de punctaj simplu care prezintă o performanţă

excelentă de diagnostic pentru detectarea de EOC în post-menopauză, dar nu şi în pre-

menopauză. Algoritmul ROMA - HE4 şi CA 125- aplicat a clasificat cu succes 93.8 %

din EOC corect încadrate ca fiind cu risc ridicat.

16. Combinaţia nivelelor serice crescute ale CA 125 şi HE4 se corelează cu riscul

de cancer epitelial ovarian, iar un nivel crescut de CA 125, fără creşterea nivelului de

HE4 se corelează cu o afecţiune benignă. Un nivel de HE4 crescut şi CA 125 normal

sugerează prezenţa unui alt tip de cancer ( de exemplu, cel endometrial).

17. Ecografia transvaginală reprezintă metoda cea mai utilă în diagnosticarea

corectă a maselor anexiale în postmenopauză, vizualizarea ovarelor fiind dificilă la

femeile în vârstă, mai ales dacă prezintă histerectomie în antecedente sau prezintă un

BMI crescut.

18. Evaluarea Doppler trebuie să completeze examinarea unui ovar tumoral.

Urmărirea sonografică este recomandată în caz de apariţie a chisturilor ovariene simple,

mai mici de 3 cm, intervenţia chirurgicală fiind recomandată în cazurile de chisturi de

dimensiuni mari şi aspect complex, cu modificări ale indicilor velocimetrici.

19. În timp ce caracteristicile morfologice sonografice reprezintă primele criterii

de diagnostic diferenţial benign/ malign, studiul lichidului intrachistic privind CA 125,

E2, P poate confirma diagnosticul. Cu toate acestea în cele mai multe cazuri este necesară

confirmarea histo-patologică.

20. Ovarul tumoral corect investigat cu parcurgerea etapelor clinico- paraclinice

de diagnostic amintite poate fi supus unui protocol de supraveghere conservator în special

la pacientele care nu şi-au terminat planificarea familială.

21. Obţinerea unor date noi în ceea ce priveşte „calitatea vieţii . Ca o chintesenţă a

acestor ani de studiu am fost preocupată de posibilităţile de a ameliora calitatea vieţii la

femeile cu patologie ovariană prin explicarea noţiunii de leziune ovariană, cu scăderea

impactului noţiunii de tumoră de ovar, care este des uzitată. Se acceptă în literatura de

specialitate noţiunea de leziune ovariană tumorală şi non-tumorală. De asemenea am

constatat impactul negativ al existenţei unei tumori ovariene în perioada reproductivă,

pacientele optând de multe ori pentru intervenţie chirurgicală, înainte de parcurgerea

platformei de diagnostic, chiar cu riscul de a nu-şi încheia planificarea familială.

22. Utilizarea unui mijloc neinvaziv de discriminare între masele maligne

ovariene şi leziunile benigne este important având în vedere că aproximativ 20% din

femei vor dezvolta un chist ovarian la un moment dat în viaţa lor. Fără mijloace adecvate

de a discerne potenţialul malign al acestor tumori, o proporţie considerabilă dintre aceste

femei vor fi supuse unei intervenţii chirurgicale inutile.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Alcázar JL, Jurado M Three-dimensional ultrasound for assessing women

with gynecological cancer: a systematic review.Gynecol Oncol. 2011

Mar;120(3):340-6. Epub 2010 Nov 16.

2. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on

Gynecologic Practice. Committee Opinion No. 477: the role of the

obstetrician-gynecologist in the early detection of epithelial ovarian

cancer.Obstet Gynecol. 2011 Mar;117(3):742-6.

3. Anderson MR, Goff BA, Lowe KA, et al. Use of a symptom index, CA125,

and HE4 to predict ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2010;116(3):378–383

4. Ayhan A, Gultekin M, Dursun P. Textbook of Gynecological Oncology,

ESGO Publication, 2009, 190-215

5. Bandiera E, Romani C, Specchia C, Zanotti L, Galli C, Ruggeri G, Tognon

G, Bignotti E, Tassi RA, Odicino F, Caimi L, Sartori E, Santin AD,

Pecorelli S, Ravaggi A. Serum Human Epididymis Protein 4 and Risk for

Ovarian Malignancy Algorithm as New Diagnostic and Prognostic Tools for

Epithelial Ovarian Cancer Management.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.

2011 Nov 15.

6. Chen FC, Oskay-Ozcelik G, Buhling KJ et al. Prognostic value of serum

and ascites levels of estradiol, FSH, LH and prolactin in ovarian cancer.

Anticancer Res. 29, 1575–1578 (2009).

7. Cooke, S. L. et al. Genomic analysis of genetic heterogeneity and evolution

in high-grade serous ovarian carcinoma. Oncogene 29, 4905–4913 (2010).].

8. De Bock GH, Hesselink JW, Roorda C, De Vries J, Hollema H, Jaspers JP,

Kok T, Werker PM, Oosterwijk JC, Mourits MJ.Model of care for women at

increased risk of breast and ovarian cancer. . Maturitas. 2011 Nov 9.

9. Dehari R, Kurman RJ, Logani S, et al. The development of high-grade

serous carcinoma from atypical proliferative (borderline) serous tumors and

low-grade micropapillary serous carcinoma: a morphologic and molecular

genetic analysis. Am J Surg Pathol 2007; 31: 1007–1012.

10. Fleischer AC, Lyshchik A, Andreotti RF, Hwang M, Jones HW 3rd,

Fishman DA.Advances in sonographic detection of ovarian cancer:

depiction of tumor neovascularity with microbubbles.AJR Am J

Roentgenol. 2010 Feb;194(2):343-8. Review

11. Fleischer AC, Toy EC, Lee W, Manning FA, Romero R, Sonography in

Obstetrics and Gynecology, Principles and Practice, Seventh Edition, 870-

932

12. Ginger J. Gardner, MD; Elizabeth L. Jewell, MD Current and Future

Directions of Clinical Trials for Ovarian Cancer Cancer Control. Cancer

Journal of the Moffitt Cancer Center 2011;18(1):44-51. © 2011 H. Lee

Moffitt Cancer Center and Research Institute, Inc.

13. Goff BA, Lowe KA, Kane JC, Robertson MD, Gaul MA, Andersen MR

Symptom Triggered Screening for Ovarian Cancer: A Pilot Study of

Feasibility and Acceptability. Gynecol Oncol. 2011 Nov 4.

14. Gojnić M, Branković M, Maksimović M, Parapid B, Dugalić V, Jeremić K,

Gutić B. Postmenopausal palpable ovary and ovarian cancer. Clin Exp

Obstet Gynecol. 2011;38(3):265-8.

15. Goonewardene TI, Hall MR, Rustin GJ. Management of asymptomatic

patients on follow-up for ovarian cancer with rising CA-125 concentrations.

Lancet Oncol. 8, 813–821 (2007)

16. Greenlee RT, Kessel B, Williams CR, Riley TL, Ragard LR, Hartge P, Buys

SS, Partridge EE, Reding DJ., Prevalence, incidence, and natural history of

simple ovarian cysts among women >55 years old in a large cancer

screening trial, Am J Obstet Gynecol. 2010 ;202(4):373-382.

17. Goff BA, Mathews B, Andrilla CH, Miller JV, Trivers KF, Berry D,

Lishner DM, Baldwin LM, How are symptoms of ovarian cancer managed?

A study of primary care physicians, Cancer, oct 2011:117(19):4414-23

18. Gupta N, Rajwanshi A, Dhaliwal LK, Khandelwal N, Dey P, Srinivasan R,

Nijhawan R Fine needle aspiration cytology in ovarian lesions: an

institutional experience of 584 cases. Cytopathology. 2011 Aug 25. doi:

10.1111/j.1365-2303.2011.00896

19. Koutlaki N, Nikas I, Dimitraki M, Grapsas X, Psillaki A, Mandratzi J,

Liberis A, Liberis V. Transvaginal aspiration of ovarian cysts: our

experience over 121 cases.Minim Invasive Ther Allied Technol. 2011

May;20(3):155-9. Epub 2010 Nov 17.

20. Kudla MJ, Alcázar JL.Does sphere volume affect the performance of three-

dimensional power Doppler virtual vascular sampling for predicting

malignancy in vascularized solid or cystic-solid adnexal masses? Ultrasound

Obstet Gynecol. 2010 May;35(5):602-8.

21. Kurjak A, Prka M, Arenas JM, Sparac V, Merce LT, Corusic A, Ivancic-

Kosuta M. Three-dimensional ultrasonography and power Doppler in

ovarian cancer screening of asymptomatic peri- and postmenopausal

women. Croat Med J. 2005 Oct;46(5):757-64.

22. Kurman RJ, Ellenson LH, Ronnett BM, Blaunsteins- Pathology of the

Female Genital Tract, Sixth Edition, Springer, 579-624,679-998

23. Lachance JA, Choudhri AF, Sarti M, Modesitt SC, Jazaeri AA, Stukenborg

GJ; ). A nomogram for estimating the probability of ovarian cancer;

Gynecologic Oncology (Jan 2011)

24. Montagnana M, Danese E, Giudici S, Franchi M, Guidi GC, Plebani M,

Lippi G HE4 in ovarian cancer: from discovery to clinical application. Adv

Clin Chem. 2011;55:1-20.

25. Montagnana M, Danese E, Ruzzenente O, Bresciani V, Nuzzo T, Gelati M,

Salvagno GL, Franchi M, Lippi G, Guidi GC. The ROMA (Risk of Ovarian

Malignancy Algorithm) for estimating the risk of epithelial ovarian cancer

in women presenting with pelvic mass: is it really useful? Clin Chem Lab

Med. 2011 Mar;49(3):521-5. Epub 2011 Feb 3.

26. Moore RG, Brown AK, Miller MC et al. Utility of a novel serum tumor

biomarker HE4 in patients with endometrioid adenocarcinoma of the uterus.

Gynecol. Oncol. 110, 196–201 (2008).

27. Moore RG, McMeekin DS, Brown AK et al. A novel multiple marker

bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in

patients with a pelvic Communicates the crucial need for accurate

endometrial cancer (EC)/ovarian cancer (OC) biomarkers. The authors note

the poor prognosis associated with advanced-stage detection of either

disease, along with the favorable prognosis typical of patients for which

early detection is realized.. Gynecol Oncol. 2009;112(1):40-6.

28. Park Y, Lee JH, Hong DJ, Lee EY, Kim HS. Diagnostic performances of

HE4 and CA125 for the detection of ovarian cancer from patients with

various gynecologic and non-gynecologic diseases. Gynecol Oncol. 2011

Nov 4.

29. Peltecu G, Trope GC. Gynecological Oncology, 2010, 3-13, 143-159, 357-

462

30. Society of Gynecologic Oncologists Staging of Gynecologic Malignancies

Handbook. 3rd ed SGO; Chicago, IL: 2010. Female Patient (Parsippany).

2011; 36(4): 30–35. Jori S. Carter, MD, Levi S. Downs, Jr, MD, Ovarian

Cancer Tests and Treatment Clin Biochem. 2011 Jul;44(10-11):884-8. Epub

2011 Apr 22.