Strategia DOTS (Directly Observed Therapy Strategy)

Dr Sabina Antoniu

Se bazează pe 5 elemente majore 1. Implicare politică cu susţinere financiară importantă şi constantă2. Detecţia cazurilor TBC prin diagnostic bacteriologic de calitate3. Tratament standardizat cu supravegherea şi sprijinirea pacientului4. Sistem efficient de aprovizionare cu medicamente antituberculoase şi system

de coordonare/control TBC efficient.5. Sistem de evaluare şi monitorizare şi de cuantificare a impactului therapeutic

al PNCT.

Organizarea programului naţional de control al TBCCoordonator naţional: Institutul Naţional de Pneumologie “Marius Nasta din BucureştiStructură organizatorică pe 3 nivele ierarhice:

1. Primul nivel: reţeaua de asistenţă medicală primară (medici de familie) care:a. asigură identificarea suspecţilor şi contacţilor de TBC b. administrează medicaţia antituberculoasă prescrisă de medicii

pneumologi sub directă observare c. participă la efectuarea anchetei epidemiologice

2. Al doilea nivel: a. Dispensarele teritoriale de poneumoftiziologieb. Reţeaua de laboratoare de bacteriologie BKc. Unităţi sanitare cu paturi de Pneumoftiziologied. Epidemiologul judeţean de la nivelul ASPJe. Coordonatorul Tehnic Judeţean (CTJ) de control al PNCT

3. Al treilea nivel :a. Institutul Marius Nasta desemnează prin Regulamentul Intern de

Organizare şi Funcţionare structurile responsabile, asigurând coordonarea tehnică , elaborând normele tehnice pentru medicii specialişti, personalul de laborator, asistenţii medicali, monitorizând implementarea prevederilor PNCT şi asigurând legătura între principalii partenerii implicaţi în activităţile de control al TBC

b. Comisia de Supervizare a PNCT: Institutul Marius Nasta, Ministerul Sănătăţoii Publice prin Autoritatea de Sănătate Publică, Agenţia Naţională pentru Programe de Sănătate, Comisia de Pneumologie-Alergologie-Imunologie, Casa Naţională de Asigurări de Sănătate, Casa Judeţeană de Asigurări de Sănătate, organizaţii nonguvernamentale şi alte ministere cu cu sisteme de asigurări proprii

c. Grupul de Lucru pentru Laboratoare

1

Obiectivele PNCT 2007-20111. Acoperirea cu DOTS a 100% din populaţie2. Menţinerea ratei de depistare a TBC la nivelul de peste 70%3. Atingerea şi menţinerea ratei de scucces de 85% pentru

cazurile de TBC pulmonară confirmate bacteriologic4. Reducerea ratei mortalităţii prin TBC la 8 la 100000 locuitori

Administrarea tratamentului antituberculos

Principii generale de tratament antituberculos1. Tratamentul antituberculos este standardizat2. Terapia antituberculoasă trebuie să fie etapizată : regim bifazic cu faza

intensivă şi faza de continuare 3. Tratamentul antituberculos se face cu asociere de antibiotice antituberculoase4. Se recomandă administrarea tratamentului sub directa observaţie 5. Este necesară regularitatea şi continuitatea administrării asigurându-se

întreaga cantitate de medicamente necesară pentru întreaga durată a tratamentului

6. Tratamentul trebuie să fie gratuit

Conduita medicala generala1. Administrarea se face de preferinţă sub directă observaţie (strict supravegheat

de către un cadrul medical sau membrul al familiei). Priza unica se

administrează a jeun de obicei dimineaţa sau in cazul simptomatologiei

digestive(greata, varsaturi, dureri epigastrice)) chiar inainte de culcare.

2. Se recomanda pacientului sa nu consume alimente (lichide, solide) aprox 2 ore

3. Se avertizeaza pacientul asupra posibilitatii aparitiei efectelor adverse si se

instruieste pacientul sa semnaleze asistentei medicale si medicului atunci cind

acestea apar.

4. Se avertizeaza ca rifampicina coloreaza saliva, lacrimile si urina in rosu.

5. În cazul apariţiei efectelor adverse (vezi mai jos)

2

Medicamente antituberculoase de linia intii

Isoniazida(Hidrazida acidului isonicotinic) Administrare zilnică 5 mg/kgc/zi, doza maxima zilnica permisa 300 mg*Administrare 3/7: 15 mg/kgc doza maxima 900 mg** doze pentru adult

Mecanism de actiune :

efect bactericid pe germenii intracelulari si extracelulari cu

multiplicare rapida

inhiba sinteza acizilor micolici care sunt compusi structurali ai

peretelui mycobacterian

Efecte adverse

Efecte toxice acute

Efecte toxice cronice

Factori de risc ce potenţează toxicitatea H :

1. statusul de acetilator lent (mai frecvent in rindul rasei albe si negre decit al

celei galbene) : H este inactivata la nivel hepatic prin acetilare iar forma

acetilata inactiva are efect toxic hepatic şi se elimina urinar. Deficitul de

enzima de acetilare expune oragnismul la acumularea de hidrazida,şi apariţia

de efecte adverse cronice. Acetilatorii rapizi (etilicii cronici) pot prezenta

hepatotoxicitate prin producere excesivă de metabolit acetilat.

2. deficitul de vitamina B6 (pyridoxina) : H se leaga in mod normal de compusul

pyridoxal fosfat (forma activa a vitaminei B6) , vit B6 fiind totodata si

cofactor ce stimuleaza sinteza de GABA. Deficitul de B6 aparut acut( cel mai

frecvent) sau cronic( mai rar) in urma ingestiei unei overdoze de H (toxicitate

acuta) sau a acumularii H in organism (toxicitate cronica) conduc la aparitia de

efecte toxice neurologice de tip acut sau cronic

3. varsta avansata

4. afectiuni preexistente (hepatita, alcoolism, neuropatie)

3

Efecte toxice acute : apar in urma ingestiei acute a cel putin 1.5g H (overdoza de 15

g fiind de obicei fatala daca nu este tratata prompt si adecvat).

Simptomatologia apare rapid (45’pina la 2 ore de la ingestie) iar triada tipica apare la

doze da mai mult de 200 mg/kg si este reprezentata de

Convulsii

Acidoza metabolica

Coma

La doze mai mici simptomatologia este de tip predominant digestiv.

Efecte toxice cronice :

Neuropatia periferica  apare mai frecvent la alcoolici, malnutriti, diabetici, si

este favorizata de statusul de acetilator lent (parestezii)

Hepatotoxicitatea (sindrom citolitic) favorizat de utilizarea concomitenta de

carbamazepin, fenitoina, alcool si rifampicina

Lupus indus medicamentos : (ANA pozitiv)

Simptomatologie psihiatrica : mania, depresie, tulburare obsesiv-compulsiva

datorita deficitului de piridoxina si ca ar actiona ca un inhibitor de

monoaminoxidaza

Profilaxia neuropatiei hidrazidice : Vit B6 per os 50 mg /zi doza profilactica zilnica

Rifampicina Administrare zilnică 10 mg/kgc/zi, doza maxima zilnica admisa 600 mg/zi*Administrare 3/7 10 mg/kgc, doza maxima admisa 600 mg*

Mecanism de actiune :Efect bactericid asupra mycobacterii cu multiplicare rapida si lenta , prin inhibarea

sinteza ARN micobacterian prin blocarea ARN polimerazei ADN dependente

Efecte adverse1. Hematologice : trombocitopenie( tratament intermitent cu doza mare), anemia

hemolitica acuta

2. Renale : Insuficienta renala acuta( mecanism imun mediat de anticorpii

antirifampicina) asociata frecvent cu hemoliza

1, 2 apar prin mecanism imun şi impun oprirea R cu individualizarea tratamentului

3. Gastrointestinale: epigastralgii, anorexie, greaţă, vărsături, diaree uşoară

până la colită pseudomembranoasa cu Clostridium difficile

4. Respiratorii : sindrom astmatic manifestat prin dispnee (rar colaps, soc)

5. Hepatotoxicitatea sindrom citolitic, sindrom colestatic

4

6. Sindrom pseudogripal

Interacţiunile medicamentoase ale rifampicinei

Rifampicina este un puternic inductor al cytocromului P450 si de aceea poate

accelera inactivarea hepatica a mai multor medicamente :

Anticoagulante orale(warfarin)

Antidiabetice orale : sulfonyluree

Contraceptive orale ce contin estrogeni

Anticonvulsivante: fenitoina, diazepam

Glucocorticoizi

Digoxin

Teofilina

Inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei pentru infecţia HIV

Barbiturati

Verapamil

Medicamente ce inhiba citocromul P450 pot creşte concentraţia serică a

Rifampicinei:

Inhibitorii de proteaza (ritonavir) pentru infecţia HIV

Pirazinamida Administrare zilnica 20-30 mg/kgc/zi, doza maxima 2000 mg*

Mecanism de actiune : analog structural al nicotinamidei, actiune bactericida pe

bacteriile cu crestere intracelulara in mediu acid

Efecte adverseMinore : eritem tegumentar (vasodilatatie indusa de acidul nicotinic si derivatii sai),

manifestari digestive dispeptice, acnee, artralgii (prin cresterea concentraţiei de acid

uric, de aceea este de evitat în guta), hiperuricemie

Majore : hepatotoxicitatea

Etambutolul Adm zilnica 15-25 mg/kgc/zi, doza maxima 1600 mg* Mecanism de actiune bacteriostatic pe germenii cu multiplicare exponentiala ,

interfera cu sinteza ARN mycobacterian ce codifica acidul mycolic, si transferul

acestuia catre peretele microbian(creste permeabilitatea peretelui microbian)

5

Tulburari vizuale prin nevrita optica, tulburari de vedere rosu/verde la doza

mai mare de 25 mg/kc/zi, avind ca factor favorizant afectarea renala

preexistenta (de aceea nu se adm la copii de sub 6 ani la care depistarea

acestor efecte adverse este dificila)

rash, prurit, urticaria,

trombocitopenie

precautie la pacientii cu afectare renala preexistenta, varsta avansata

Streptomicina Administrare zilnică 20 mg/kgc/zi max 1g/zi(max 750 mg la G<50 kg)Mecanism de actiune : aminoglicozid bactericid prin inhibarea sintezei compusilor

proteici bacterieni(blocheaza subunitatea 30S a ribozomilor bacterieni intereferind

formarea ARN m)

Afectarea nerv VIII (risc crescut cind se asociaza aspirina, diureticele de

ansa) : sindrom vestibular, ototoxicitate, apar prin mecanism cumulativ

nefrotoxicitate

prurit, rash

Conduita terapeutică în cazul apariţiei efectelor adverse

Măsuri generale: Verificare dozelor antituberculostaticelor administrate

Diagnosticul diferenţial cu manifestări clinice/sindroame care nu nu sunt

efecte adverse (ex diagnosticul diferenţial al unui sindrom citolitic hepatic)

Raportarea acestora la farmacologul spitalului si ulterior la Agenţia Naţională

a Medicamentului

Măsuri specifice: Tratamentul intoxicaţiei cu hidrazidă : spalaturi gastrice, carbune activ 10X

doza de H ce se presupune că a fost ingerată sau doza standard de 50 g daca

doza ingerata nu este cunoscuta, dializa daca tratamentul anticonvulsivant si

adm de B6 nu sunt eficiente. Adm de Vit B6 : gram de B6 la gram de H (5g iv

in 3-5min la adult repetabila pina la disparitia convulsiilor si 70 mg/kgc la

copil). Anticonvulsivante : lorazepam este drogul de electie in status

epilepticus 0.044 mg /kg iv (0.05 mg/kgc la copil), diazepam 5-10 mgIV

repetabile la 10-15 min max 30 mg, midlazolam 0.01-0.05 mg/kg iv.

6

Efecte adverse minore: nu necesită întreruperea sau individualizarea

tratamentului

o Anorexie, greaţă (H,Z,R): controlul funcţiei hepatice, administrarea

medicaţiei cu un prânz sau la culcare

o Dureri articulare (Z): aspirina

o Arsuri-parestezii la nivelul membrelor inferioare (H): piridoxina

(vitamina B6) 100 mg/zi

o Colorarea urinii în portocaliu (R): se asigură pacientul că e un

fenomen normal

Efecte adverse majore: de obicei necesită întreruperea temporară a

tratamentului standardizat sau definitiva cu individualizarea lui

o Prurit, (H,R,Z,S): dacă pruritul este redus se administrează

antihistaminice, prurit generalizat rash cutanat, se opreşte medicaţia

şi se reintroduce la 2-3 zile după remisiune în ordinea R, H, E, Z

o Surditate (fără dop de ceară), vertij sau nistagmus (S): se

înlocuieşte cu E

o Hepatotoxicitate (H,R,P): tratamentul se opreşte dacă TGO,

TGP5N la un pacient asymptomatic sau 3N la un pacient

symptomatic

o Confuzie se suspectează insuficienţa hepatică (H,R,Z): se întrerupe

tratamentul şi se investighează funcţia hepatică

o Alterarea acuităţii vizuale(E): se întrerupe

o Şoc, purpura, insuficienţa renală acută (R) se întrerupe R

Clasificarea cazurilor de tuberculoză Caz nou : un pacient care nu a urmat niciodată tratament pentru TBC, sau

care a urmat tratament mai puţin de 1 lună Retratament :

o Recădere : pacient cu anterior TBC care a fost declarat vindecat sau cu tratament încheiat şi care este din nou diagnosticat cu TBC cu bacteriologice pozitivă

o Tratment după eşec : un pacient care a început un nou regim după ce precedentul a fost ineficace (bacteriologie pozitivă la luna a 4 de tratament)

o Tratament după abandon : pacient cu bacteriologie pozitivă după o întrerupere de 2 luni sau mai mult sau după ce a pierdut mai mult de 20% din prize

7

o Cronic : retratament după un eşec al unui retratament

Categorii terapeutice Categoria I: pacienţi noi cu TBC pulmonară sau extrapulmonară

– Durata tratamentului: Faza intensivă: 2(luni)HRZE 7/7 sau HRZES 3 luni dacă

pozitiv la T2 Faza de continuare: 4(luni)HR sau 6(luni)HE 3/7 prelungita la

6-10 luni dacă TBC extrapulmonară este severă Categoria II:

– Recădere fără chimiorezistenţă– Tratament după abandon– Eşec în tratament

Durata tratamentului: Faza intensivă: 2(luni)HRZES 1 HRZE 7/7 Faza de continuare: 5HRE 3/7

Tratament individualizat: – cazuri cronice (frotiu pozitiv persistent după re-tratament administrat

sub directă observare) şi MDR-TB)– alte forme de TB cu reacţii adverse severe

Monitorizarea eficienţei tratamentului antituberculos în tuberculoza pulmonară

Clinică– Creştere în greutate, afebrilitate, dispariţia tusei

Radiologică– Reducerea cavităţilor, ştergerea infiltratelor, fibrozarea nodulilor

Bacteriologică: cea mai importantăCategoria I Categoria II

Momentul diagnosticului (3 produse) T0

Momentul diagnosticului (3 produse) T0

Sfârşitul fazei iniţiale (2 produse) T2 (+1)

Sfârşitul fazei iniţiale (2 produse) T3(+1)

În faza de continuare (2 produse) T4

În faza de continuare (2 produse) T5

La sfârşitul tratamentului (2 produse) T6

La sfârşitul tratamentului (2 produse)T8

Referinţe Tuberculoza : curs pentru studenti. http://www.srp.ro/curs_universitar.pdf

8

Sub redactia C Didilescu, C Marica. Tuberculoza, trecut, prezent, viitor.

Editura Universitara « Carol Davila », 2004.

Program National de Control al Tuberculozei 2007-2011

eMedicine - Toxicity, Isoniazid : Article by C Crawford Mechem . www.emedicine.com/EMERG/topic287.htm

9