1

TROMBOEMBOLISMUL PULMONAR (TEP)

CURSUL 14

2

CONSIDERAŢII GENETICE După Rudolf Virchow, 3 factori predispun la

tromboză venoasă:• 1. traumatisme locale la nivelul peretelui vascular,• 2. hipercoagulabilitatea,• 3. staza. Ipoteza actuală – unii dintre B cu TEP au o

predispoziţie genetică, care nu se exprimă clinic până în momentul în care există o condiţie favorizantă cum ar fi obezitatea, sarcina, intervenţii chirurgicale (Tabel 20).

3

Tabel 20 – Factori care pot precipita TEP (Harrison, 2001)

• Intervenţii chirurgicale, traumatisme• Obezitate• Contraceptive orale, sarcină, postpartum,

modificarea profilului hormonal postmenopauză• Cancer (uneori ocult) sau chimioterapie anticanceroasă• Imobilizare (şoc sau unităţi de terapie intensivă)

• Cateter venos central permanent

4

• Factorul V Leiden – cea mai frecv predispoziţie genetică la hipercoagulabilitate este reprezentată de rezistenţa la proteina endogenă anticoagulantă, proteina C activată. Fenotipul acestei rezistenţe este asociat cu o singură mutaţie punctiformă, denumită factorul V Leiden, la nivelul genei factorului V al coagulării. Această mutaţie constă în substituţia adeninei cu guanina la nivelul poziţiei 1691, şi provoacă la nivelul factorului V substituţia glutaminei cu arginina la poziţia 506. Factorul V Leiden reprezintă cea mai frecventă predispoziţie genetică la hipercoagulabilitate, celelalte descrise fiind cu mult mai rare: deficienţa proteinei S, tulburări ale plasminogenului, deficienţa proteinei C, deficienţa antitrombinei III.

5

FIZIOPATOLOGIE• 1. Embolizare – când trombii venoşi sunt dislocaţi

de la locul lor de formare, ei embolizează circulaţia pulmonară arterială sau, paradoxal, circulaţia arterială în cazul existenţei unui foramen ovale patent sau a unui defect septal atrial. Aproape jumătate dintre B cu tromboze venoase pelvine sau tromboze venoase profunde ale membrelor inferioare au TEP, care este de regulă asimptomatic. Tromboza izolată a gambelor precum şi cea a membrelor superioare prezintă deasemeni un risc (deşi mai redus) pt TEP. Tromboza izolată a gambelor este sursa cea mai comună a embolismului paradoxal.

6

• 2. Fiziologie – TEP poate avea următoarele efecte:– Creşterea rezistenţei vasculare pulm datorată obstrucţiei

vasculare sau agenţilor neurohumorali cum ar fi serotonina;– Afectarea schimburilor gazoase datorată creşterii spaţiului

mort alveolar prin obstrucţie vasculară şi hipoxemie prin hipoventilaţie alveolară în plămânul non-obstructiv, şunt dreapta-stânga, şi ineficienţa transferului monoxidului de carbon datorată scăderii suprafeţei de schimb gazos;

– Hiperventilaţie alveolară datorată stimulării reflexe a receptorilor de iritaţie;

– Creşterea rezistenţei aeriene datorată bronhoconstricţiei;– Scăderea complianţei pulmonare datorată edemului pulm,

hemoragiei pulmonare sau pierderii surfactantului.

7

• Insuf ventriculară dreaptă. Insuf cardiacă dr progresivă reprezintă de regulă cauza de deces pt B cu TEP. Pe măsură ce rezistenţa pulm vasculară creşte, tensiunea la nivelul peretelui ventricului dr creşte şi ea conducând la dilatarea ventricului şi tulburări funcţ ale acestuia. Drept urmare, septul interventricular proemină şi comprimă din interior ventriculul stâng N. Creşterea presiunii la nivelul peretelui ventriculului dr comprimă deasemeni artera coronară dr şi poate precipita ischemia miocardică precum şi infarctizarea ventriculului dr. Efectele funcţionale la nivelul ventricului stâng sunt reperezentate de scăderea întoarcerii venoase precum şi a presiunii arteriale sistemice, prin aceasta provocând ischemie miocardică datorată compromiterii perfuziei la nivelul arterei coronare. Decesul poate surveni prin colaps vascular.

8

DIAGNOSTIC 1. Sindroame clinice• TEP masiv– clinic: hipotensiune arterială sistemică,– anatomic: tromboembolism extins,– trat: terapia primară cu tromboliză sau embolectomie

oferă cele mai mari şanse de supravieţuire.• TEP moderat-întins– hipochinezie a ventricului dr la echografie dar presiune

arterială sistemică N,– trat optim este controversat; astfel de B ar putea

beneficia de terapie primară pt a preveni embolismul recurent.

9

• TEP mic-moderat– Sunt N atât funcţiile cordului dr cât şi presiunea arterială

sistemică;– prognostic bun cu terapie anticoagulantă adecvată sau filtru la

nivelul venei cave inferioare.• Infarctul pulmonar – indică de regulă un TEP mic, dar

extrem de dureros, deoarece se situează în vecinătatea pleurei bine inervate.

• Embolismul pulmonar non-trombotic – etiologii posibile: embolia grăsoasă după traumatisme directe şi fracturi ale oaselor lungi, embolisme tumorale sau gazoase. Utilizatorii de droguri i.v. îşi pot injecta ei însăşi diverse substanţe cum ar fi păr, talc sau bumbac.

• Embolismul cu lichid amniotic – se produce atunci când membranele fetale se rup sau se scurg pe marginile placentei.

10

2. Semne şi simptome• Dispneea cu tahipnee este simptomul cel mai frecv;• TEP masiv: dispnee, sincopă, hipotensiune, cianoză;• TEP mic, localizat distal în vecinătatea pleurei: junghi

pleuritic, tuse, hemoptizie;• Examen fizic:– La B tineri, anterior sănătoşi, cu excepţia anxietăţii, starea

generală se menţine bună, chiar şi în caz de TEP extins. Semne considerate „clasice”, cum ar fi tahicardia, hipotermia, distensia venelor gâtului, accentuarea zgomotului II la nivelul pulmonarei, pot lipsi. Uneori, se înregistrează o bradicardie paradoxală.

– La B vârstnici care se plâng de un vag disconfort toracic, confuzia cu ischemia coronariană acută, mai frecventă, poate întârzia diagnosticul.

11

3. Diagnostic diferenţial (Tab 21) – este extins şi dificil, TEP fiind considerat „marea mască” pt o serie de alte afecţiuni. Spre ex, dacă se presupune dg de TEP pe prezenţa dispneii, durerii toracice şi modificărilor scintigrafice, dg corect de pneumonie poate deveni evident 12 ore mai târziu odată cu apariţia opacit radiologice, purulenţei sputei, hipertermiei şi frisonului.

• În plus, unii B pot prezenta comorbidităţi cum ar fi pneumonia sau insuf cardiacă. Dacă ameliorarea clinică nu survine în ciuda unui trat corect bine condus, va fi luată în consideraţie posibila coexistenţă a unui TEP.

12

Tab 21 – Dg dif al TEP (după Harrison, 2001)

• Infarctul miocardic, angina instabilă• Pneumonii, bronşite, exacerbări ale BPOC• Insuficienţa cardiacă congestivă• Astmul bronşic• Pericardite• Hipertensiune pulmonară primară• Fracturi costale, pneumotorax• Costocondrite, „dureri musculoscheletice”,

anxietate

13

4. Metode de dg non-imagistice – mai sigure, mai ieftine, dar mai puţin specifice decât modalităţile imagistice de dg.

• Teste hematologice– nivelul crescut al dimerului D plasmatic 500 ng/ml

(determinat prin metoda latex-aglutinării calitative şi metoda ELISA, aceasta din urmă mai

sensibilă dar mai costisitoare) întâlnit în mai mult de 90% din cazuri, reflectă dezintegrarea plasminică a fibrinei şi indică tromboliza endogenă (chiar dacă ineficientă clinic). Deşi are o înaltă valoare predictivă şi poate fi folosit pt a exclude dg de TEP, nivelul dimerului D plasmatic nu este specific. Valori crescute se mai pot întâlni la B cu infarct miocardic, septicemie şi în aproape toate bolile sistemice.

– Conform PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis -

Studiu de investigare prospectivă a dg emboliei pulmonare), valoarea arterială a gazelor este de utilitate redusă pt dg TEP.

14

• Electrocardiograma–tahicardie sinusală, –fibrilaţie atrială sau flutter instalate recent,–undă S în DI, undă Q în DIII şi undă T

inversată în DIII,–ades axa QRS este 900,– inversiunea undei T în derivaţiile V1-V4

reflectă creşterea tensiunii la nivelul ventriculului drept.

15

5. Metode de dg imagistic non-invazive# Radiografia pulmonară– o imagine radiologică N sau aproape N sugerează TEP la

B dispneici;– imagini patologice: olighemia focală (semnul Westermark),

densitate în bandă deasupra diafragmului (semnul Hampton),

sau diametrului arterei pulmonare dr descendente (semnul Palla).

# Ultrasonografia venoasă – ajută la evidenţierea pierderii compresibilităţii venoase, ca prim criteriu al trombozei venoase profunde (TVP). Aproape ⅓ dintre B cu TEP nu au însă semne de TVP. În aceste situaţii, fie trombusul a embolizat deja plămânul, fie el se găseşte la nivelul venelor pelvine, pt care ultrasonografia nu este o metodă de dg adecvată.

16

# Scintigrafia pulmonară – metoda principală de dg imagistic non-invaziv;– scintigrama de perfuzie: se efectuează cu mici agregate de

albumină marcate cu radionuclizi emiţători de radiaţii gama care se injectează i.v. Absenţa sau scăderea perfuziei este cu mare probabilitate datorată TEP;

– scintigrama de ventilaţie: se efectuează cu gaze (xenon, kripton) radiomarcate. Ea indică spaţiile nonventilate;

– prezenţa TEP este sugerată cu mare probabilitate de scintigrama de perfuzie cu prezenţa a mai multe defecte de perfuzie segmentară în prezenţa unei ventilaţii N la scintigrama de ventilaţie;

– dg. de TEP este puţin probabil la B cu scintigramă N sau aproape N, fiind aproape 90% sigur la B cu modificări scintigrafice. Din păcate, mai puţin de ½ dintre B cu TEP confirmat angiografic au modificări scintigrafice, astfel încât 40% dintre B cu înaltă suspiciune clinică dar neconfirmaţi scintigrafic, se confirmă angiografic.

17

# CT toracic – CT cu substanţă de contrast este utilă pentru diagnosticul TEP central şi extins, dar mai puţin pentru TEP periferic. Senzitivitatea sa comparativ cu angiografia pulmonară (Massachusetts General Hospital) este de numai 60%.

# Echocardiografia – este o tehnică utilă pt triajul rapid al B cu afecţiuni acute, printre care şi TEP. În acest context poate diferenţia destul de bine între afecţiunile acute care au un trat radical diferit, cum ar fi infarctul miocardic acut, tamponada pericardică, disecţia de aortă şi TEP complicat cu insuf cardiacă dr. Detecţia insuf card dr datorate TEP ajută la aprecierea riscului, estimarea prognosticului şi stabilirea unui plan optim de trat.

18

6. Metode de diagnostic invazive # Angiografia pulmonară– angiografia pulmonară selectivă este cea mai specifică

explorare pt dg trombembolismului pulmonar;– poate detecta embolii de 1 – 2 mm; – dg de certitudine presupune vizualizarea unui defect de

umplere intraluminal în mai mult de o proiecţie;– semne secundare de TEP: ocluzia bruscă a vaselor (“cut-off”),

olighemia segmentară sau avascularitatea, fază arterială prelungită cu umplere lentă, vase periferice sinuoase, ascuţite;

– risc de deces (PIOPED): 0,5%;– utilă mai ales când scintigrama nu este concludentă.

19

# Flebografia de contrast – a fost înlocuită de ultrasonografie deoarece are multiple efecte adverse şi inconveniente: este scumpă, poate induce flebite sau alergii la substanţa de contrast. Este utilă atunci când există discrepanţe între suspiciunea clinică şi rezultatele ultrasonografiei. Este deasemeni necesară pt dg trombozei izolate de gambă precum şi al TVP recurente. Un test recent de medicină nucleară care utilizează un peptid sintetic ce se leagă preferenţial de receptorii glicoproteici IIb/IIIa ai plachetelor activate va înlocui probabil flebografia de contrast în practica clinică. Acest test permite evidenţierea TVP acute, şi mai ales diferenţierea ei de forma cronică.

7. Diagnostic integrat – Fig.6

20

TRATAMENT 1. Terapia primară şi secundară• Terapia primară în TEP constă în: – embolectomie, – lizarea cheagului prin tromboliză.

• Anticoagularea cu heparină şi warfarină sau plasarea unui filtru la nivelul venei cave inferioare reprezintă prevenţia secundară a TEP recurent, mai degrabă decât terapia primară.

• Terapia primară va fi rezervată B cu risc înalt pt efecte secundare adverse. Când funcţia ventricului dr se menţine N, B au de regulă un prognostic bun numai cu terapie anticoagulantă.

21

2. Terapia adjuvantă – constă în:

• ameliorarea durerii (în special cu agenţi anti-inflamatori nesteroidieni);

•oxigenoterapie;• suport psihologic;• agoniştii -adrenergici (ex: Dobutamina) cu efect

inotrop pozitiv şi vasodilataţie pulmonară, pot fi folosiţi pt trat insuf cardiace dr şi al şocului cardiogen.

22

3. Heparina• Heparina nefracţionată îşi exercită efectul anticoagulant prin

următoarele acţiuni:– accelerează activarea antitrombinei III, – inhibă anumiţi factori ai coagulării: trombina (factorul IIa), factorul

IXa, Xa, XIa şi XIIa.• În acest mod heparina previne formarea de trombi adiţionali

şi permite mecanismelor fibrinolitice endogene să lizeze cheagul care deja s-a format.

# Heparinele cu greutate moleculară joasă• Avantaje faţă de heparina nefracţionată: – capacitate mai redusă de legare cu proteinele plasmatice şi celulele

endoteliale,– biodisponibilitate mai mare, – răspunsul legat de doză mai previzibil, – timp de înjumătăţire mai lung.

23

# Doze• Ex de laborator necesar pt urmărirea trat cu heparină în TEP este

timpul de tromboplastină parţial activată. • Administrarea de heparină nefracţionată în bolus se face în TEP

cu o doză de 5000-10000 unităţi, urmată de perfuzarea continuă a 1000-1500 unităţi/oră.

• Enoxaparina – utilizată iniţial numai pt profilaxie, se indică actual şi în trat TEP cu TVP în doză unică zilnică de 1,5 mg/kg s.c. sau 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi.

• Dalteparina – se indică numai pt profilaxie, nu şi pt trat TEP. # Complicaţii

• Complicaţiile heparinoterapiei (mai frecv şi mai severe pt heparina nefracţionată) în TEP sunt: – trombocitopenia, – hemoragia, – osteopenia şi osteoporoza.

24

În cazul hemoragiilor intracraniene ce pun în pericol viaţa se poate administra sulfat de protamină. Pot exista creşteri ale nivelului transaminazelor, dar sunt rar asociate cu o toxicitate evidenţiabilă clinic.

4. Warfarina• Warfarina, antagonist al vit K, previne activarea prin -

carboxilare a următorilor factori ai coagulării:II, VII, IX, X• Efectul anticoagulant complet al warfarinei se instalează de

obicei după 5 zile, chiar dacă timpul de protrombină, utilizat pt monitorizare, creşte mult mai rapid. La începutul trat cu warfarină, nivelul proteinelor C şi S scade, fapt ce crează un potenţial trombogenic. Prin asocierea heparinei şi a warfarinei timp de 5 zile, efectul procoagulant al warfarinei este contracarat. Astfel heparina acţionează ca un “pod” până când se obţine efectul anticoagulant complet al warfarinei.

25

# Doze• Doza uzuală de iniţiere a trat cu warfarină la adultul

de talie medie este de regulă de 5 mg. Doze de 7,5-10 mg pot fi utilizate la obezi sau la adulţii tineri cu talie înaltă care au fost sănătoşi până în acel moment. B denutriţi sau care au primit cure prelungite de antibiotice şi au probabil deficite de vitamina K ar trebui să primească doze mai mici iniţiale de warfarină, de 2,5 mg. Timpul de protrombină este standardizat prin folosirea indicatorului numit INR (International Normalized Ratio), a cărui valoare în cursul unui trat bine condus trebuie să fie de 2,5-3.

26

# Complicaţii– hemoragia – dacă este importantă poate fi tratată cu

crioprecipitat sau plasmă proaspătă îngheţată (de regulă 2 unităţi). Pt o hemoragie mai puţin importantă sau un INR crescut în absenţa sângerării, se va administra vitamină K, în doză iniţială de 5-10 mg s.c. Cu această doză INR va ajunge la valori terapeutice în cca 6 ore. Nivelul INR poate fi restabilit şi cu vitamina K orală;

– necroză cutanată – complicaţie rară, datorită scăderii nivelului proteinei C;

– va fi evitată în timpul sarcinii, mai ales între săptămânile 6-12 de gestaţie, putând induce embriopatii. Se poate administra însă post-partum deoarece nu influenţează lactaţia.

# Durata anticoagulării• Durata optimă a anticoagulării nu este bine precizată.

Schulman a comunicat o rată de recidivă de 14% în cursul următorilor 2 ani la B care au primit 6 luni de trat

27

• Această rată este de 2 ori > la B care au primit numai 6 săpt de trat. Din aceste motive se recomandă o durată a trat anticoagulant de cel puţin 6 luni pt primul episod de TEP.

• Durata anticoagulării în TEP la un B cu cancer nevindecat sau obezitate importantă ar trebui sa fie timp nedefinit.

5. Inserţia de filtre la nivelul venei cave inferioare• Implantarea unui filtru al venei cave inf are următoarele

indicaţii: – anticoagularea nu se poate efectua din cauza sângerarii

active, – tromboză venoasă recurentă în ciuda unui trat

anticoagulant corect efectuat, – prevenirea TEP recurent la B cu insuf cardiacă dr care nu

sunt candidaţi pt tromboliză,– profilaxie la pacienţii cu risc extrem de crescut.

28

6. Tromboliza• Terapia trombolitică poate redresa rapid insuf cardiacă dr, fapt

ce conduce la ratei de decese prinTEP recurent• Tromboliza în TEP produce următoarele efecte: – dizolvă o mare parte a trombusului arterial pulmonar obstruant

anatomic, – previne descărcarea continuă de serotonină şi alţi factori

neurohumorali care, în caz contrar, ar putea conduce la exacerbarea hipertensiunii pulmonare,

– dizolvă o mare parte din masa trombusului situat la nivelul venelor pelvine sau al venelor profunde ale membrelor inferioare, prin aceasta scăzând riscul de TEP recurent.

• Regimul trombolitic preferat: activatorul tisular al plasminogenului recombinant este administrat în doze de 100 mg în perfuzie periferică continuă timp de 2 ore. Pacientii cu tromboembolism pulmonar raspund la tromboliză pâna la 14 zile de la producerea TEP.

29

• Contraindicaţii: – bolile intracraniene, – intervenţiile chirurgicale recente, – traumatismele.

7. Trombendarterectomia pulmonară – se indică la B cu hipertensiune pulm secundară TEP, dispneici.

8. Profilaxie – este de maximă importanţă din 2 motive: TEP este dificil de recunoscut şi trat este costisitor. Din fericire, există o mulţime de mijloace profilactice mecanice şi farmacologice care pot fi utilizate. (Tabel 23).

30

Tab 22 – Ghid de trat pt TEP (după Harrison, 2001)

• 1. Trat trombozei venoase profunde (TVP) sau al TEP cu nivele terapeutice de heparină intravenoasă nefracţionată, doze adaptate de heparină subcutanat sau heparine cu greutate moleculară mică pt cel puţin 5 zile şi coincizând în parte cu anticoagularea orală pt cel puţin 4-5 zile. Trat pe termen lung cu heparină va fi luat în consideraţie pt TEP masiv sau TVP ilio-femurală severă.

• 2. Pt cei mai mulţi dintre B, heparina şi anticoagularea orală pot fi începute împreună şi heparina întreruptă după 5-6 zile dacă nivelul INR a fost terapeutic pt 2 zile consecutive.

• 3. Terapie orală anticoagulantă continuă pt cel puţin 3 luni cu o valoare a INR de 2,5 (între 2 şi 3).

31

• 4. B cu reversibilitate sau factori de risc limitaţi în timp pot fi trataţi 3-6 luni. B cu un prim episod de tromboză venoasă profundă idiopatică ar trebui trataţi cel puţin 6 luni. B cu tromboză recurentă sau cei cu factori de risc persistenţi (cancer,

deficienţă de inhibitor, prezenţa de Ac antifosfolipidici) ar trebui trataţi indefinit.• 5. Tromboza izolată a gambei trebuie tratată cel puţin 3 luni.• 6. Utilizarea agenţilor trombolitici va fi individualizată,

clinicianului revenindu-i decizia asupra modului de utilizarea a acestor agenţi. B cu TEP hemodinamic instabili sau tromboză masivă ilio-femurală sunt cei mai buni candidaţi.

• 7. Plasarea unui filtru la nivelul venei cave inferioare se recomandă dacă există contraindicaţii sau ineficienţă a anticoagulării, pentru embolismul cronic recurent cu hipertensiune pulmonară, în concurenţă cu embolectomia pulmonară chirurgicală sau endarterectomia pulmonară.

32

• Tabel 23 – Profilaxia TEP (după Harrison, 2001)

Proteză totală de şold sau de genunchi; fractură de şold sau pelvis• Warfarină (Coumadin), INR 2-2,5, x 4-6 săptămâni• Heparine cu greutate moleculară joasă (ex: enoxaparin – Lovenox), 30 mg s.c. de 2 ori

pe zi• IPC warfarină (Coumadin)

Chirurgia cancerelor ginecologice• Warfarină (Coumadin), INR 2-2,5, IPC• Heparină nefracţionată 5000 u la 8 ore IPC• Dalteparin (Fragmin) 2500 u odată pe zi IPC• Enoxaparin 40 mg s.c. odată pe zi Chirurgie urologică• Warfarin (Coumadin), INR 2-2,5 IPC Chirurgie toracică• IPC plus heparină nefracţionată, 5000 u la 8 ore Chirurgie generala la persoanele cu risc (ex: VTE anterior, cancer, obezitate)

• IPC sau şosete cu compresie gradată plus heparină nefracţionată, 5000 u la 8 ore

• Dalteparin (Fragmin) 5000 u s.c. sau Enoxaparin (Lovenox), 40 mg s.c. odată pe zi

33

Chirurgie generală, ginecologică sau urologică (fără VTE anterior) pt afecţiuni necanceroase

• Şosete cu compresie gradată plus heparină nefracţionată 5000 u la 12 ore

• Dalteparin 2500 u s.c. odată pe zi• Enoxaparin 40 mg s.c. odată pe zi• IPC singură Neurochirurgie, chirurgie oculară sau alte chirurgii când

anticoagularea profilactică este contraindicată• Şosete cu compresie gradată IPC Condiţii medicale• Şosete cu compresie gradată heparină, 5000 u la 8-12 ore• IPC singură• Enoxaparin (Lovenox) 40 mg s.c. odată pe zi• NOTĂ: IPC – compresie pneumatică intermitentă; VTE –

tromboembolism venos.