ATENTIE!!!! NU SE CER LA EXAMEN FORMULELE SUBSTANTELOR RESPECTIVE

CURSUL 12 SPECIFICUL ACŢIUNII TOXICE ÎN ANUMITE PERIOADE DE EXISTENTĂ A

ORGANISMULUI UMAN

Noţiuni de toxicologie perinatală

Trecerea toxicilor prin placentă permite atacul toxic al acestora asupra zigotului, embrionului sau fetusului, având ca rezultat fie letalitate embrionară, fie malformaţii şi întârziere a creşterii.

Timp de mai mulţi ani, noţiunea de barieră placentară a fost asociată cu conceptul că funcţia principală a placentei este aceea de protecţie a fetusului împotriva pătrunderii substanţelor nocive de la mamă. Cu toate acestea, placenta are multiple funcţii: de hrănire a fetusului, de asigurare a schimburilor de gaze, de a menţine sarcina prin reglări hormonale complexe. Majoritatea compuşilor nutritivi vitali necesari dezvoltării fetusului sunt transportaţi cu sisteme active de transport. De pildă, vitaminele, aminoacizii, glucidele, ionii de calciu şi cei de. fer sunt transportaţi de la mamă la fetus împotriva gradientulul de concentraţie. în schimb, majoritatea agenţilor toxici trec prin placentă prin difuziune pasivă

Recent s-a arătat că placenta conţine sisteme de transport activ care protejează fetusul de unele xenobiotice. De asemenea, placenta are capacităţi de biotransformare care pot împiedica unii toxici să ajungă la făt. . Majoritatea xenobioticelor pot trece prin placentă. Factorii determinanţi în trecerea prin membranele biologice prin difuziune pasivă (în particular coeficientul de partaj lipide-apă) sunt valabili şi în cazul transferul prin placentă. Concentraţia xenobioticului în diverse ţesuturi ale fetusului depinde de capacitatea acestora de a concentra compusul respectiv. Pe de altă parte, unele organe, de ex, ficatul, la fetus şi nou născut nu concentrează unele xenobiotice, astfel încât în ficat se găsesc concentraţii mai mici. în schimb, concentraţii mai mari de plumb şi dimetilmercur se găsesc în creier la fetus, din cauza insuficientei dezvoltări a barierei hematoencefalice.

Tipuri şi exemple de factori care acţionează ca toxici ai dezvoltării sunt prezentaţi în tabelul următor.

Tipul ExempleRadiaţii Terapeutice, radioiod, precipitaţii

radioactiveInfecţii Virusul rubeolei, citomegalovirusul,

virusul herpetic, sifilisul, virusul varicelei, toxoplasmoza

Traume sau dezechilibre materne Amniocenteză precoce, diabet, deficienţă de acid folie, alcoolism, hipertermie, fenilcetonurie, boli reumatice sau bloc cardiac congenital, sindrom Sjogren

Substanţe medicamentoase Inhibitorii enzimei de conversie (ex. captopril, enalapril), antibiotice (ex. tetracicline), antitumorale (ex. aminopterina, ciclofosfamida, 1

busulfan), antitiroidiene (ex. metimazol), anticoagulantele cumarinice (ex. warfarina), ioduri, săruri de litiu, dietilstilbestrol, misoprostol, retinoide (acid 13 - cis-retinoic, etretinat), talidomida, fluconazol (doze mari), chelatori (ex. penicilamina)

Toxici Fum de tutun, cocaina, etanol, oxid de etilena, metale (ex. compuşi organici ai mercurului, compuşi de plumb), abuzul de toluen

Toxicitatea alcoolului etilic asupra dezvoltării a reprezentat un motiv de îngrijorare de-a lungul timpului, dar numai o dată cu descrierea sindromului alcoolic fetal, de către Jones şi Smith la începutul anilor 1970, aceasta a fost recunoscută în mod clar şi acceptată. Sindromul alcoolic fetal constă în dismorfism, întârziere a creşterii intrauterine şi postnatale, întârziere a dezvoltării psihomotorii şi intelectuale şi alte anomalii majore sau minore nespecifice.

În cazul femeiior însărcinate consumatoare de cocaină, au fost raportate la nou născuţi malformaţii ale tractului genito-urinar, ca şi afectarea proceselor auditive.

Capacitatea vitaminei A în exces de a induce malformaţii (la nivelul feţei, membrelor, inimii, SNC, scheletului) este cunoscută de cel puţin 40 de ani.

Printre cauzele toxicităţii în etapele dezvoltării pot fi citate: Lipsa sistemelor enzimatice de detoxifiere ale fetusului Deficienţa ficatului în enzime oxidative, de reducere sau de hidroliză Activitatea slabă de conjugare

Vulnerabilitatea sistemului nervos central până în ultimul trimestru al sarcinii (când are loc histogeneza creierului)

Perioada dezvoltării este caracterizată prin schimbări ale mărimii, biochimiei şi fiziologiei, ale formei şi funcţionalităţii. în consecinţă, susceptibilitatea Ia toxicitatea diverselor xenobiotice este dependentă de etapele particulare ale dezvoltării. S-a demonstrat că expunerea la un toxic, pentru o perioadă scurtă (aprox. 6 ore), imediat după fertilizare, determină malformaţii în cazul a numeroase substanţe, printre care oxidul de etilena, etilmetan sulfonat, etilnitrozouree, trietilen melamină.

Expunerea la toxici în cursul preimplantării, în general nu determină efecte sau acestea sunt minore.

Perioada organogenezei, între săptămânile 3 şi 8 de gestaţie, este cea de susceptibilitate maximă la producerea de malformaţii. în această perioadă există, de asemenea, momente de vârf al susceptibilităţii la malformaţii. Sfârşitul organogenezei marchează începutul perioadei fetale (din zilele 56 - 58 până la naştere). Expunerea în această perioadă este mai probabil să determine efecte asupra creşterii şi maturării funcţionale (ex. anomalii ale SNC şi organelor de reproducere, printre care deficite comportamentale, mentale şi motorii, scăderea fertilităţii).

În faza embrionară diverse substanţe (teratogene) pot produce malformaţii, prin mutaţii genice.

2

Sunt considerate teratogene sigure, confirmate experimental, chinina, LSD, talidomida. în cazul talidomidei (care produce focomelie), compusul incriminat embriotoxic este un produs de degradre, N-ftalil-izo-glutamina.

Pe lângă teratogenele sigure, mai pot fi periculoase: antitumoralele - mai ales la începutul sarcinii (ex. Antimetaboliţii antagonişti ai

acidului folie pot produce malformaţii) hipnoticele, analgezicele şi anestezicele pot avea acţiune asupra creierului fetusului;

glutetimida este embriotoxică; derivaţii barbiturici deprimă respiraţia nou-născutului anticoagulantele pot provoca hemoragie fetală sulfamidele se leagă de proteine, se elimină încet şi pot produce icter nuclear. antibioticele (aminoglicozidele produc lezări labirintice, tetraciclinele pătarea

dinţilor) tuberculostaticele, ca şi tranchilizantele trebuie folosite cu precauţie antimalaricele pot fi avortive, în prima fază, apoi embriotoxice şi neurotoxice antitirioidienele, ca şi iodurile, pot duce la mărirea tiroidei fetusului opiaceele sunt contraindicate în timpul travaliului, putând produce depresiune

respiratorie şi cianoză la nou-născut antidiabeticele orale pot produce malformaţii, avort, uneori leziuni neurologice

ireversibile.De asemenea, în cursul sarcinii sunt interzise efedrina, vitamina K, fenacetina, cocaina,

camforul, fenolftaleina, oxichinoieina etc.

Noţiuni de toxicologie infantilă

Aceste noţiuni se referă la copiii până la doi ani şi jumătate, pentru care unele medicamente prezintă grad ridicat de periculozitate.

In cazul acestor copii se semnalează, de asemenea, intoxicaţii accidentale, în general prin neglijenţa părinţilor care nu iau măsuri corespunzătoare de păstrare a medicamentelor, acestea fiind adesea confundate cu bomboane.

Pe de altă parte, medicamentele ingerate de mamă în perioada de alăptare pot trece din laptele matern în organismul copilului, producând efecte toxice, acesta având sisteme enzimatice slab dezvoltate.

Laptele, având pH 6,6 (fiind, aşadar mai acid decât plasma) favorizează concentrarea în el a compuşilor bazici.

Dată fiind activitatea slabă a sistemelor enzimatice eritrocitare, nou-născuţii sunt sensibili la agenţi methemoglobinizanţi (nitriţi, sulfonamide, fenacetina, anestezice locale).

O serie de medicamente, ca penicilinele, morfina, atropină, codeina, cafeina pot produce la sugari reacţii alergice.

Antitiroidienele pot produce guşă la copiii mici.Acidul boric, în administrare externă, în soluţii cu concentraţii mai mari de 0,5%, poate fi

rezorbit percutanat şi poate produce sindrom dizenterie, cu hipertermie, convulsii, insuficienţă circulatorie, anurie, acidoză metabolică.

3

Cantităţi mici de alcool pot determina comă alcoolică la copii mici.Bismutul subnitric poate produce, la tratamente prelungite, eriteme, atingeri renale,

methemoglobinemie.Acidul acetilsalicilic poate produce la copiii mici hipertermie, acidoză metabolică, comă,

convulsii, iar aminofenazona, fenilbutazona şi cloramfenicolul, accidente hemoragice.Atropină se poate absorbi din colire, la nivelul mucoase oculare, producând midriază şi

tahicardie.Vitamina K poate produce anemie hemolitică.

SINTEZA LETALĂReprezintă un tip de biosinteză, exemplu de interferare în căile metabolice ale unei substanţe

exogene, principial netoxice, cu formarea unui produs toxic, incompatibil cu viaţa, prezenţa lui întrerupând definitiv fenomenele vitale.

Denumirea acestui fenomen, rar, „sinteză letală", a fost dată de Peters în 1952.Un exemplu tipic pentru sinteza letală este reprezentat de ionul fluorură, cu rol important în

organism în arhitecturizarea oaselor şi a dinţilor.La doze mari de fluorură, însă (administrate uneori în osteoporoză), se poate petrece reacţia

acesteia cu acidul citric (din ciclul acizilor tricarboxiiici), cu formarea acidului fluorocitric şi întreruperea consecutivă a ciclului Krebs şi producerea morţii. Similar se petrec lucrurile şi în cazul fluoracetatului. în plus acidul fluorocitric acţionează ca antimetabolit competitiv al acidului citric, fixându-se pe o enzimă indispensabilă acestuia, citric dehidrogenaza (aconitaza), inhibând-o. în consecinţă, este blocată transformarea acidului citric în cis-aconitic, iar ciclul Krebs, furnizor de energie biohimică, este complet blocat. Ca rezultat, se acumulează citrat în mitocondrii, se produce blocarea glicolizei şi complexarea calciului de către citrat, ducând la apariţia convulsiilor. Aportul exogen crescut de substrat, chiar injectat subarahnoidian, nu ameliorează convulsiile şi nu determină reluarea ciclului Krebs.

Având în vedere că ionul fluorură interfera într-un proces metabolic comun majorităţii celulelor mamiferelor, ar trebui ca efectul toxic să fie acelaşi pentru toate speciile animale şi chiar pentru celulele tuturor organelor. Cu toate acestea, deşi mecanismul toxic este bine stabilit, nu s-au găsit explicaţii privind diferenţele între specii, ca şi între locurile atacului toxic.

4

COMBATEREA EFECTELOR TOXICE ALE SUBSTANŢELOR.

TRATAMENTUL INTOXICAŢIILOR

În cazul intoxicaţiilor acute trebuie aplicată o terapie cât mai specifică, ce vizează:> scăderea cantităţii de toxic din organism> neutralizarea toxicului> contracararea efectelor toxicului la diverse nivele Pentru îndeplinirea acestor obiective,

se iau următoarele măsuri:

1.Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinai

2.Eliminarea toxicului din organism (după absorbţie)

3. Neutralizarea acţiunii toxice prin mijloace fizice şi chimice (antidoturi fizice şi

chimice)

4.Combaterea acţiunii toxice prin antidoturi antagoniste (fiziologice)

1. Evacuarea toxicului din tractul gastrointestinai

> Are ca scop îndepărtarea din tractul gastrointestinai a toxicului neabsorbit> Se realizează pe căile digestive superioare, pe cale rectală şi pe căi speciale

1.1. Evacuarea pe căile digestive superioare

Se realizează cu ajutorul substanţelor vomitive sau prin spălătură gastrică.

a. VomitiveleSe indică pentru toxicii care se absorb lent din tubul digestiv. Contraindicaţii:

> pacienţi în stare de inconştienţă sau stare comatoasă (risc de aspiraţie pulmonară)> ingestia de substanţe corozive (risc de agravare a leziunilor la nivelul esofagului şi

mucoasei bucale)> intoxicaţia cu substanţe convulsivante (inducerea vomei poate precipita convulsiile)

> intoxicaţia cu hidrocarburi (risc de aspiraţie pulmonară)> copii sub 6 luni (reflex de deglutiţie slab dezvoltat)

Precauţii:> boli cardiovasculare grave> emfizem pulmonar> diateză hemoragică> vomă prealabilă intensă

Mijloace de provocare a vomei:> atigerea (iritarea) luetei> administrarea de substanţe vomitive

5

1. Siropul de IpecaObţinut din rădăcina speciilor Cephaelis ipecacuanha sau C. acuminata conţine emetină,

alcaloid cu acţiune vomitivă.Este vomitivul unanim acceptat în prezent, emeza producându-se prin mecanism mixt (central

- stimularea centrului vomei şi periferic - iritaţie gastrointestinală), efectul instalându-se în 15 - 30 de minute de la administrare.

Doza uzuală de sirop de ipeca la adult este de 30 ml, repetat la 20 -30 de minute dacă nu s-a produs voma. La copii ( 1 - 1 2 ani), doza de sirop de ipeca este de 15 ml sau 5 - 10 ml (6 - 12 luni). După vomitiv se administrează 250 - 300 ml apă; laptele întârzie declanşarea vomei.

în general, siropul de ipeca este sigur şi bine tolerat. Printre efectele adverse semnalate se numără: vomă persistentă, diaree, diaforeză, febră.

2. Sarea de bucătărieSe administrează două linguri la un pahar cu apă călduţă; soluţia, iritând puternic mucoasa

stomacală, provoacă evacuarea conţinutului gastric. în prezent, această măsură este considerată potenţial periculoasă, din cauza tendinţei de a . administra doze mari (pe baza credinţei că sunt lipsite de risc) şi a riscului ca, în condiţiile în care nu apare voma, să se producă absorbţia, ce pote duce la creşterea tonicităţii fluidului extracelular.

3. Apomorfina - stimulează centrul vomei, având acţiune rapidă ( 3 - 5minute). Are acţiune chiar atunci când centrul vomei este deprimat (intoxicaţii cufenotiazine, barbiturice, antihistaminice). în prezent este mai puţin utilizată (acţiuneadeprimantă centrală poate conduce la colaps cardiovascular)

4. Alte vomitive: făina de muştar (8 - 10 g la un pahar de apă), sulfatul de cupru (timpul de latenţă al efectului vomitiv este necontrolabil), emeticul (tartrat dublu de stibiu şi potasiu) - 0,10 - 0,15 g, este un bun vomitiv, dar poate produce deprimare cardiacă, iar la copii este contraindicat. Aceste vomitive sunt în prezent puţin utilizate.

b. Spălătura stomacală

În caz de colaps sau comă, când emeza este contraindicată, se recurge la spălătura stomacală.Este utilă chiar când s-a produs voma, deoarece o parte din toxic poate rămâne în stomac.

Indicaţii:> pacienţi în comă> pacienţi cu convulsii> în prima oră, până la maximum 4 - 6 ore post-ingestie; este esenţial să se facă în timp

util, adică atunci când toxicul se mai găseşte în stomac.Contraindicaţii:

> ingerare de substanţe corozive> intoxicaţie cu hidrocarburi> ingerare de obiecte ascuţite

Complicaţii:> Introducerea accidentală a tubului de lavaj în trahee

6

> Risc de aspiraţie pulmonară sau de perforare esofagiană, în condiţiile realizării necorespunzătoare a lavajului

> Scăderea marcată a temperaturii corpului, în condiţiile utilizării prea rapide a soluţiei de lavaj reci

Spălătura stomacală se realizează cu apă sau soluţie salină caldă, uneori cu soluţii conţinând neutralizante (carbonat acid de sodiu) sau alte substanţe (permanganat de potasiu ca agent oxidant, acetat de amoniu - pentru formaldehidă, gluconat de calciu (pentru acid oxalic, fluoruri etc., tanin ).

Protecţia căilor respiratorii trebuie făcută prin intubare (sondă oro- sau nasotraheală).Pacientul trebuie aşezat în decubit lateral stâng, cu capul uşor mai jos decât restul corpului,

pentru a permite spălarea conţinutului gastric şi a reduce riscul de aspirare a acestuia în plămâni. Se insera un tub orogastric (lung de 110 - 130 cm, cu diametrul de 8 - 12 cm şi marcat la 50 cm - tubul ajunge în stomac când semnul gradaţiei 50 este la nivelul buzelor), la capătul căruia se aduce o pâlnie prin care se introduce soluţia de spălare (porţiuni de 200 - 300 ml la adulţi şi de 5 0 - 100 ml la copii), ce se lasă în stomac 1 minut, apoi se drenează într-un vas colector. Pentru lavajul complet este necesar un volum de 2 L de lichid.

1.2. Evacuarea pe cale rectală

Pentru toxicii greu solubili, pe lângă spălătura stomacală, este indicat să se realizeze şi evacuarea toxicului din intestin. în acest scop se administrează un purgativ, chiar dacă s-a realizat spălătura intestinală (clisma).

a. PurgativeleSe indică pentru toxicii mai puţin solubili. în general, nu se folosesc purgativele drastice,

deoarece pot cauza iritarea intestinului şi pierderea unor cantităţi de apă şi electroliţi. Alegerea purgativului se face în funcţie de natura toxicului.Cele mai utilizate sunt purgativele saline; cele uleioase au unele contraindicaţii.

Precauţii:> se evită purgativele la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă (în special sărurile de

magneziu)> administrarea sărurilor de sodiu se evită la hipertensivi şi la pacienţi cu insuficienţă

cardiacă> se evită administrarea de purgative la pacienţi cu diaree severă, ileus dinamic, cu

tulburări electrolitice sau intervenţii chirurgicale intestinale recente

1. Sulfatul de sodiu sau de magneziuCel mai folosit în tratamentul intoxicaţiilor este sulfatul de sodiu; sulfatul de magneziu se

foloseşte din ce în ce mai rar, deoarece la pacienţi cu funcţie renală afectată, ionii de magneziu intraţi în circulaţie pot produce deprimare SNC.

Purgativele saline nu se administrează în cazul toxicilor corozivi, putând agrava leziunile intestinale.

7

2. Uleiul de parafinăEste un bun laxativ, utilizat în cazul toxicilor liposolubili; este eficient în cazul intoxicaţiilor

cu hidrocarburi lichide; doza uzuală la adulţi este de 150 - 200 ml, iar la copii de 3 ml/kg.

3. Uleiul de ricinEste purgativ energic, dar are multe contraindicaţii. Favorizează absorbţia unor toxici

liposolubili ca: santonina, cantaridina, insecticidele organoclorurate, organofosforice, unii solvenţi organici

b. Spălătura intestinală (clisma)

Are ca scop golirea intestinului.Se folosesc soluţii izotonice de clorura de sodiu sau soluţii conţinând substanţe neutralizante;

nu se foloseşte apa, deoarece aceasta poate favoriza absorbţia şi difuziunea la nivelul intestinului subţire

Este indicată în cazul intoxicaţiilor cu toxici minerali (compuşi de Hg, Bi, Pb, As).

1.3. Evacuări speciale

Pentru toxicii pătrunşi prin injectare subcutanată, hipodermică sau în cazul muşcăturilor de şerpi se recomandă efectuarea unei incizii în zona respectivă; se presează ţesutul pentru ca sângele care se scurge să antreneze şi toxicul sau veninul.

Deoarece veninul este inactiv per os se poate practica aspirarea cu gura a rănii (locul muşcat), cu condiţia ca cel care face această operaţie să să nu aibă leziuni în cavitatea bucală, care ar facilita absorbţia veninului; pentru a împiedica absorbţia se poate aplica şi un garou deasupra locului injecţiei sau muşcăturii.

Îndepărtarea toxicilor de pe piele sau mucoase se poate realiza prin spălare cu apă rece. Ca regulă generală, orice soluţie utilizată pentru spălarea mucoaselor nu trebuie să fie iritantă.

Îndepărtarea toxicilor de pe piele este necesară în special în cazul toxicilor liposolubili care se pot absorbi pe această cale, chiar prin pielea intactă; în cazul pielii cu leziuni, absorbţia toxicilor este facilitată.

2. Eliminarea toxicilor din organism (după absorbţie)Eliminarea toxicului absorbit se poate face pe următoarele căi:

pe cale pulmonară: toxicii gazoşi şi volatili pe cale renală: toxicii hidrosolubili pe cale sudorală: metale grele, alcool etc prin sângerare (cazuri excepţionale: derivaţi barbiturici, sindrom

hemolitic)

2.1. Eliminarea toxicilor pe cale pulmonară

8

în cazul intoxicaţiilor cu toxici gazoşi sau volatili, care se elimină pe cale pulmonară, victima trebuie scoasă din atmosfera viciată, dusă la aer curat şi eventual i se face respiraţie artificială.

a. Respiraţia artificială

Are caracter de urgenţă în cazul intoxicaţiilor cu toxici gazoşi sau volatili. Se aplică pentru a grăbi eliminarea toxicului prin plămâni şi pentru a menţine respiraţia victimei la ritmul normal. Scopurile respiraţiei artificiale:

> să restabilească circulaţia normală a aerului în plămâni, prin reproducerea mişcărilor respiratorii

> să stimuleze centrul respirator, în vederea revenirii automatismului cardiac> să excite reflex centrii circulatori prin restabilirea automatismului cardiac> să întreţină circulaţia sanguină, prin mişcările care îi sunt imprimate victimei

Respiraţia artificială este contraindicată în cazul toxicilor care produc edem pulmonar: clor, fosgen, dioxid de azot, dioxid de sulf etc.

Metode de respiraţie artificială: Metoda Schaffer - victima este culcată pe partea ventrală, cu braţele întinse de-a

lungul capului. Salvatorul se aşează pe coapsele victimei, sprijinindu-se pe genunchi de o parte şi de alta a acesteia, cu mîinile întinse şi degetele răsfirate, astfel ca degetele mari să se atingă şi execută o apăsare pe spate, la nivelul ultimelor coaste, după care urmează o relaxare, când are loc inspiraţia. Aceste işcări se repetă de cea 15 ori pe minut, reglate după propria respiraţie a salvatorului.

Metoda Holger-Nielson - victima este aşezată pe partea ventrală, cu capul într-o parte şi braţele întinse de-a lungul capului. Operaţia are ia bază principiul de tracţiune-presiune şi se execută în patru timpi:

1. salvatorul îngenunchiat şi aplecat deasupra capului victimei, cu braţele întinse şi degetele răsfirate, apasă pe spatele acesteia în regiunea omoplaţilor, când se provoacă expirarea aerului din plămâni

2. la încetarea apăsării, prin relaxarea toracelui, se realizează inspiraţia.3. salvatorul aflat în poziţie aproape verticală, prinde braţele victimei deasupra coastelor

şi, prin tragere înainte cu o uşoară ridicare, are loc inspirarea aerului4. prin revenirea braţelor la poziţia iniţială are loc expiraţia

Operaţia se execută de 10-20 de ori pe minut. Metoda Emerson - victima este aşezată pe partea ventrală, cu braţele întinse de-a

lungul capului. Salvatorul îi ridică şoldurile, apoi i le coboară. Această metodă poate fi combinată cu cea a lui Schaffer: întâi se execută mişcările şoldurilor şi apoi operaţiile din metoda Schaffer (apăsările şi relaxările de pe ultimele coaste).

Metoda Silvester-Brosch - victima este aşezată pe spate, iar salvatorul în genunchi, la capul ei. Se trag braţele victimei spre salvator (inspirare), apoi se reunesc braţele şi se apasă pe torace (expirare).

Metoda Eve (balansoarului) - victima este aşezată pe o scândură (plasată pe un suport cilindric) cu faţa în jos şi cu braţele întinse de-a lungul capului şi este fixată de mâini şi de

9

picioare cu chingi. Prin mişcările balansoarului, capul victimei este când sus, când jos, iar inspirarea şi expirarea sunt rezultatul acestor mişcări.

Metoda de insuflare „gură la gură" şi „gură la nas" - foarte eficientă. Intoxicatului, aşezat în decubit dorsal i se insuflă prin gură sau prin nas aerul expirat de către salvator. în insuflarea gură la gură, capul victimei se ţine puţin pe spate şi se întrerupe comunicaţia nazală în cursul insipraţiei. în varianta gură la nas, închiderea gurii se face ţinând capul cu mâna stângă şi apăsând cu mâna dreaptă maxilarul inferior spre cel superior. Prin insuflări repetate, cu pauze scurte, se restabileşte respiraţia victimei.

Respiraţia artificială se continuă până la semnele certe ale morţii (rigiditate cadaverică, lividitate, micşorarea pupilei etc).

b. Oxigenoterapia

Prezintă importanţă în tratamentul asfixiilor provocate mai ales de oxidul de carbon sau gaze sufocante.

Oxigenoterapia se practică în trei variante:1. Inhalarea de oxigen sub mască închisă2. Inhalarea de oxigen sub mască neermetică

3. Inhalarea de oxigen într-un spaţiu supraîncărcat cu oxigen („cortul de oxigen").Pentru prima variantă se folosesc măştile Legendre-Nicloux sau Fermez, iar inhalarea

oxigenului este însoţită şi de aplicarea respiraţiei artificiale.în cea de-a doua variantă, masca neermetică permite evacuarea vaporilor de apă şi a

dioxidului de carbon; are dezavantajul că pierde din excesul de oxigenîn cea de-a treia variantă, camera de oxigen permite reglarea curentului de oxigen şi absorbţia

dioxidului de carbon rezultat din expiraţia victimei.în cazul unor substanţe ca meprobamat şi glutetimidă, se recomandă intubaţia traheală,

deoarece prin administrarea obişnuită de oxigen există pericolul producerii spasmului glotic.

c. Carbogenoterapia

Se bazează pe proprietatea dioxidului de carbon de a fi un excitant al centrului respirator. Se utilizează amestecul ce conţine 5 -7 volume de dioxid de carbon la 100 de volume de oxigen (sau 95% oxigen şi 5% dioxid de carbon). Acest amestec are următoarele avantaje:

- măreşte profunzimea mişcărilor respiratorii- accelerează ventilaţia şi circulaţia pulmonară, ca şi schimburile de gaze

- menţine echilibrul dioxidului de carbon în sânge- favorizează (prin C02) disocierea oxihemoglobinei şi dizolvarea oxigenului în sânge.

Inhalarea se întrerupe când victima prezintă accelerarea pulsului sau palpitaţii.Carbogenoterapia are următoarele contraindicaţii: - sfixii cu acidoză

- intoxicaţii cu gaze sufocante

10

2.2. Eliminarea pe cale renală (diureza)

Este indicată pentru substanţele eliminabile renal, mai ales pentru cele care pot fi reabsorbite tubular.

Pe aceastră cale se elimină toxicii solubili, utilizându-se în acest scop diverse substanţe diuretice:1. Lichide: apă minerală, lapte, infuzie de tei sau stigmate de porumb, de cozi de cireşe etc.2. Diverse substanţe: lactoză 50 - 100 g la 1 - 2 I apă, cafeină, teofilină, acid etacrinic, furosemid.

Acidul etacrinic are acţiune directă asupra rinichilor şi latenţă scurtă a efectelor. Utilizarea lui necesită precauţii din cauza riscului de a provoca alcaloză metabolică.

Furosemidul creşte diureza având acţiune diuretică intensă şi cu latenţă scurtă. Se administrează ca atare (20 mg) sau sub fromă de perfuzie (20 mg/L).3. Glucoza 5% sau 10% - în cazuri de insuficienţă renală provocată de toxici prin acţiune directă asupra tubilor renali (ex. săruri de metale grele) nu se administrează lichide, ci pentru a restabili diureza se administrează parenteral ser glucozat; glucoza are dezavantajul că nu rămâne în spaţiul extracelular, se poate reabsorbi tubular parţial şi este metabolizată.4. Manitolul este un bun diuretic, fiind puţin metabolizat, se distribuie în totalitate extracelular, nu este iritant venos şi nici necrozant paravenos.

Se foloseşte soluţie 10% în glucoza 5%; singur se administrează până la 10 g/oră. Uneori se foloseşte asociat: 5 mg furosemid şi 5 g manitol/oră. Dozele diuretice se ajustează în funcţie de răspunsul diuretic, ele variind de la caz la caz.

2.3. Eliminarea toxicilor pe cale sudoralăUnii toxici, cum sunt sărurile de metale grele (care pot genera leziuni renale), dar mai ales

alcoolul au tendinţa de a se elimina prin transpiraţie. Pentru a favoriza eliminarea acestor toxici se recomandă băi de aer cald, băi de aburi sau ceai de flori de soc.

2.4. Sângerarea

Când toxicul este staţionar mult timp în sânge, în special în eritrocite (ex. derivaţii barbiturici), pentru eliminarea lui se indică sângerarea. Sângerarea este indicată şi utilă în intoxicaţiile cu substanţe hemolizante (nitro- şi aminoderivaţi aromatici, nitriti etc).

Dacă este nevoie de sângerare, de obicei se asociază cu o transfuzie de sânge.

11

CURSUL 13

. ANTIDOTURI

În sens larg, antidoturile reprezintă substanţe care contracarează nocivitatea toxicilor, transformându-i, printr-un proces chimic, în compuşi inofensivi pentru organism sau reducându-le nocivitatea printr-un fenomen fizic. Astfel, antidoturile pot să adsoarbă, să neutralizeze sau să combată efectele toxicului, acţionând prin:

1. fenomene fizice2. fenomene chimice3.pe cale fiziologică (antidoturi antagoniste)

Antidotismul presupune un fenomen fizic (de ex. adsorbţie) sau interacţiuni chimice (de ex. formarea de compuşi foarte puţin solubili, insolubili, solubili dar puţin disociaţi, complexarea sau neutralizarea), având drept consecinţă reducerea (parţială sau totală) a toxicităţii.

Antagonismul (antidotismul fiziologic) se realizează prin acţiune farmacodinamica la acelaşi nivel la care acţionează toxicul, dar în sens contrar acestuia, având ca rezultat anularea (cel puţin parţială) a efectelor toxicului.

Antidoturile trebuie să îndeplinească două condiţii esenţiale: să anihileze cât mai repede şl mai complet toxicul, transformându-l într-un compus

inactiv; să fie lipsite de toxicitate, astfel încât să poată fi administrate în doze mari, fără

consecinţe nocive asupra organismului..1. Antidoturi care acţionează prin fenomene fizice

Reprezentanţii acestui grup de antidoturi sunt:1.cărbunele activat2.bentonitele

Aceste antidoturi acţionează prin adsorbţie. Cel mai mult folosit este cărbunele activat; bentonitele îşi exercită de obicei acţiunea printr-un mecanism ireversibil.

Cărbunele activatDate fiind porozitatea fină şi suprafaţa mare, cărbunele activat adsoarbe o diversitate de

substanţe toxice ingerate, limitând astfel absorbţia acestora. De asemenea, în doze orale repetate (cărbune activat seriat), cărbunele activat poate creşte viteza de eliminare în cazul substanţelor cu volum mic de distribuţie şi care suferă circulaţie enterohepatică (ex. digitalice, glutetimidă, izoniazidă, salicilaţi, fenotiazine etc.) sau difuzează din sânge (circulaţia intestinală) în lumenul intestinal (ex. fenobarbital, teofilină). Cel mai bun este considerat cărbunele vegetal, acesta reţinând din stomac substanţe toxice atât minerale, cât şi organice.

Puţine substanţe toxice nu sunt adsorbite de cărbunele activat.

12

Tabelul nr. 1 Exemple de substanţe toxice neadsorbite de cărbunele activat

acizi minerali etilenglicol hidroxizi cianuri metanol fluoruri etanol compuşi ai metalelor:

Li, Fe, Hg, Pb

Se administrează după emeză sau spălătură gastrică; datorită eficacităţii remarcabile, unele studii recomandă utilizarea cărbunelui activat ca alternativă la cele două proceduri menţionate anterior.

Doza uzuală de cărbune activat este de 1 g/kg (sau 10 părţi cărbune la 1 parte toxic, dacă se cunoaşte cantitatea de toxic ingerată), administrat sub formă de suspensie în apă (eventual cu corectori de gust), prin ingerare sau pe tubul orogastric sau nasogastric.

In prezent, cărbunele activat senat are utilitate în intoxicaţii cu teofilină sau în intoxicaţii grave cu fenobarbital, carbamazepină, aspirină, chinină, dapsonă. în doze repetate, cărbunele activat se administrează la 4 -8 ore, 15 - 20 g oral sau prin tub gastric. La fiecare a doua - a treia doză de cărbune se asociază un purgativ.

Este importantă administrarea cât mai rapidă, de preferat în prima oră de la ingestie şi nu mai târziu de 4 - 6 ore.

Cărbunele activat este lipsit de toxicitate; rareori pot apărea reacţii adverse de tipul: constipaţie, uneori diaree, deshidratare şi hipernatriemie (din cauza asocierii purgativelor, cu precădere în cazul dozelor repetate de cărbune activat). De asemenea, pot apărea uneori complicaţii cauzate de aspiraţia o dată cu conţinutul gastric (datorită distensiei abdominale).

Precauţii şi contraindicaţii: cărbunele activat poate reduce, împiedica sau întârzia absorbţia orală a unor antidoturi

(de ex. N-acetilcisteina); capacitatea de adsorbţie este limitată de prezenţa alimentelor în stomac; cărbunele activat este contraindicat în caz de ileus sau obstrucţie intestinală, ingestie

de substanţe corozive.

2. Antidoturi care acţionează prin fenomene chimice

Antidoturile care acţionează prin fenomene chimice se clasifică astfel:1. antidoturi generale2. antidoturi ale acidozei3. antidoturi cu acţiune indirectă4. antidoturi speciale5. antidoturi care acţionează prin reducere6. antidoturi care acţionează prin oxidare7. antidoturi cu grupe oximice (reactivatori de colinesterază)

8. antidoturi care acţionează prin chelatare:

- antidoturi cu grupe tiolice13

- antidoturi de tip complexoni

9. vitamine ca antidoturi

14

3.Antidoturi generale

Având un spectru larg de acţiune, aceste antidoturi se mai numesc şi universale. Cel mai frecvent utilizate sunt următoarele:

1. Laptele - prin proteinele pe care le conţine, acţionează asupra multortoxici, cu precădere minerali, formând compuşi insolubili (îndepărtaţi ulterior prin'vomismente sau spălătură stomacală, deoarece ajunşi în intestin ar putea regeneratoxicul).

Este indicat: în intoxicaţii cu toxici corozivi (deoarece protejează mucoasa gastrică); în intoxicaţii cu acid oxalic, cu fluoruri (formează cu aceştia compuşi insolubili).

Este contraindicat în intoxicaţii cu substanţe toxice solubile în grăsimi (pesticide organoclorurate, organofosforice, fosfor, cantaridină etc), deoarece poate favoriza (creşte) absorbţia acestora.

2. Albuşul de ou - acţionează, de asemenea, prin proteinele sale,formând cu toxicii minerali compuşi insolubili. în acelaşi timp, acţionează caemolient, diminuând efectele substanţelor corozive. Se administrează sub formă deapă albuminată ( 5 - 6 albuşuri de ou sau aprox. 10 g albumină la 1 litru de apă);după administrare se recomandă spălătură stomacală.

Este indicat în cazul toxicilor corozivi (reduce iritaţia şi întârzie absorbţia).3. Apa de săpun (7- 8 g săpun neutru la un pahar cu apă) este mai puţin folosită. Precipită

metalele grele sub formă de stearaţi insolubili. După administrare, soluţia de săpun se îndepărtează prin spălătură stomacală.

4. Taninul (soluţie 0,3 - 0,5%) - precipită metalele grele, numeroase heterozide şi alcalolzi (excepţie morfina). După administrare, este necesară şi spălătură gastrică.

în cazul alcaloizilor, pentru a împidica dizolvarea precipitatelor în mediul acid din stomac, antidotului l se adaugă carbonat acid de sodiu.

5. Sulfura de fer (II), FeS - administrată sub formă de pulbere fină, încontact cu sucul gastric generează hidrogen sulfurat, care precipită sărurilemetalelor grele şi ale unor semimetale sub formă de sulfuri insolubile.

6. Antidotum metalorum - se prepară prin amestecarea a două soluţii:I - soluţie de hidroxid de sodiu, saturată cu un curent de hidrogen sulfurat

II - soluţie de sulfat de magneziu şi carbonat acid de sodiuDupă amestecare, soluţia se răceşte, se saturează cu hidrogen sulfurat, se repartizează în

flacoane de 125 ml, care se închid cu dopuri de cauciuc roşii. în timp se depune sulf, iar soluţiile nu mai pot fi utilizate.

Antidotul, preparat astfel, se adaugă la apele de spălătură gastrică acidulate cu acid acetic diluat sau sare de lămâie, în cazul intoxicaţiilor cu metale şi semimetale, pe care le precipită sub formă de sulfuri insolubile (As2S3, Sb2S3, Bi2S3,Ag2S, CdS, CuS, HgS, TI2S etc).

15

7. Soluţia Lugol (soluţia apoasă de iod şi iodură de potasiu) se administrează în intoxicaţii cu alcaloizi (o lingură la un pahar cu apă), pe care îi precită sub formă de periioduri de culoare galben-brună până la brun-negru. La administrare se adaugă soluţiei şi carbonat acid de sodiu, deoarece precipitatele de alcaloizi sunt solubile în sucul gastric.

8. Antidotul Jannel - este o suspensie ce conţine sulfura de fer, hidroxid feros şi exces de hidroxid de magneziu, preparându-se prin amestecarea a două soluţii:

soluţia A: sulfat feros (140 g) în 700 ml apăsoluţia B: sufura de sodiu (110 g), oxid de magneziu (79 g) în 600 ml apă Se păstrează în sticle brune şi se administrează câte o jumătate de pahar, la intervale de 20 -

30 de minute, fiind indicat în intoxicaţiile cu: metale grele compuşi anorganici ai arsenului acid cianhidric şi cianuri cu care formează precipitate insolubile. Nu este eficient în

intoxicaţiile cu alcaloizi.9. Antidotul Fuchs - se prepară în momentul folosirii, prin amestecarea unei suspensii de

oxid de magneziu cu o soluţie de sufat feric, astfel încât conţine sulfat de magneziu şi hidroxid de fer (III). Hidroxidul feric este antidot al arsenului, iar sulfatul de magneziu acţionează atât ca purgativ, cât şi ca antidot al ionilor Ba2* şi Pb2* (îi precipită din tractul gastrointestinal ca sulfaţi insolubili).10. Antidotul universal (conţine cărbune activat, oxid de magneziu, tanin) este în prezent mai puţin utilizat, deoarece, după unele păreri, eficacitatea antidotului este discutabilă (constituenţii săi se inactivează reciproc, de ex. taninul este adsorbit de cărbunele activat) şi, în plus, absorbţia taninului din tractul gastrointestinal poate conduce la fenomene toxice. Administrarea se face sub formă de suspensie (15 g într-o jumătate de pahar de apă) în intoxicaţii cu acizi, hidroxizi alcalini, metale grele, arsen, alcaloizi şi heterozide. După administrare, se aplică spălătură stomacală sau se administrează purgativ.

3.2. Antidoturi ale acidozei

1. Carbonatai acid de sodiuEste un agent tampon care corectează acidoza şi, prin alcalinizarea urinii, creşte eliminarea

renală a unor substanţe acide (ex. salicilaţi, fenobarbital); în plus, împiedică depunerea tubulară renală a mioglobinei, la pacienţi cu rabdomioliză. în administrare orală (sau în lavaj gastric) formeză săruri insolubile cu ferul, împidicând absorbţia acestuia.

Indicaţii: acidoză metabolică gravă, în intoxicaţii cu metanol, etilenglicol, salicilaţi; se

administrează 0,5 - 1 mEq/kg i.v., în bolus, repetat, după cum este necesar, până la corectarea pH-ului la 7,4.

pentru alcalinizarea urinii, în scopul creşterii eliminării salicilaţilor şi fenobarbitalului sau pentru a împidica depunerea renală a mioglobinei (în caz de rabdomioliză); se administrează 100 mEq în 1 I glucoza 5%, 2 - 3 ml/kg/h. pH-ul urinar este verificat frecvent, debitul fiind ajustat pentru a-l menţine la 6 - 7.

16

în intoxicaţii cu antidepresive triciclice, 0,5 - 1 mEq/kg i.v. în bolus, pentru a corecta manifestările de cardiotoxicitate şi a menţine pH-ul sanguin la 7,45 -7,5.

în intoxicaţii masive, prin ingerare, cu săruri de fer, soluţie 1 - 2%, 4 -5 ml/kg, spălătură gastrică.

Contraindicaţii: alcaloză metabolică sau respiratorie, hipernatremie; edem pulmonar; nu se utilizează oral, în cazul intoxicaţiilor prin ingerare de acizi minerali (prin

dezvoltarea unor cantităţi mari de dioxid de carbon, în urma neutralizării, leziunile sunt agravate, conducând la perforarea stomacului).

2. Lactatul de sodiu se utilizează sub formă de soluţie M/6, fiind indicat în stări de acidoză, tulburări de ritm, comă diabetică. Este contraindicat în insuficienta hepatică gravă, în alcaloză, în acidoză lactică. Prezintă riscul de încărcare sodică a organismului.

3, Trometamol (Trometamina, Tris, THAM) este din punct de vedere chimic un aminoalcool (2-amino-2-hidroximetilpropan-1,3-diol, trihidroximetil aminometan) ce acţionează ca agent tampon, acceptor de protoni, având ca rezultat corectarea acidozei. Reacţionează cu dioxidul de carbon, cu formarea de ion carbonat acid, fără a mări ventilaţia pulmonară:

Acţionează, de asemenea, ca diuretic osmotic; creşte fluxul urinar şi pH-ul urinar, favorizând eliminarea toxicilor acizi slabi.

Se utilizează sub formă de soluţie izotonică 0,3M, sub formă de perfuzielentă.

Este indicat în: acidoză metabolică sau respiratorie; acidoză din boli cardiovasculare, acidoză diabetică şi renală; intoxicaţii cu barbiturice şi salicilaţi (grăbeşte eliminarea renală).

Antidoturi cu acţiune indirectă

Nu acţionează direct asupra xenobioticului, ci asupra unei substanţe endogene pe care o transformă într-un compus capabil să reacţioneze cu toxicul (având mare afinitate faţă de acesta).

Exemplul dovedit clasic îl oferă intoxicaţia cianhidrică: se administrează un agent methemoglobinizant care dă naştere unei cantităţi (controlate) de methemoglobină, iar aceasta, având mare afinitate faţă de ionul cianură, îl scoate (îl extrage) de pe citocromoxidază (mai precis citocrom a3 oxidat), pe care o blocase (întrerupând respiraţia celulară şi provocând asfixia internă), cu formarea de cianmethemoglobină.

Exemple de astfel de antidoturi sunt: nitrit de sodiu, nitrit de izoamil, albastru de metilen, tionina, acid ascorbic, dietilamino-4-fenol (N,N-dietll-p-aminofenol). Acesta din urmă, deşi

17

administrat în doze care să nu ducă la formarea a mai mult de 30% metHb, s-a dovedit nefrotoxic, în experimente animale (pe şobolan). Mecanismul este probabil similar celui descris pentru p-aminofenol, cu care se aseamănă structural.

Alte exemple de antidoturi indirecte şi situaţi în care sunt folosite acestea sunt: Na2S203: pentru CN- (accelerează ritmul de formare a SCN-); Albastru de metilen, tionina, acid ascorbic: pentru combaterea

methemoglobinemiei; Etanolul: pentru metanol şi etilenglicol; NaCI: pentru Br-; Br- este mai hidrosolubil decât CI- şi îl înlocuieşte pe acesta din

mediile biologice => fenomene toxice; administrarea de ser fiziologic concomitent cu salidiuretice determină o diureză salină forţată (se elimină atât NaCI cât şi NaBr);

Oxigenul hiperbar (2-3 atm.): pentru CO; Citocrom c: uneori în intoxicaţia cu CO; nu este un antidot propriu-zis; el întrerupe

lanţul reacţiilor care conduc la hipoxie celulară; Pseudocolinesteraza exogena (liofilizată) sau plasma: în intoxicaţiile cu COF

(compuşi organofosforici) joacă rol de tampon fiziologic ("silent receptor") suplinind colinesteraza plasmatica inhibată.

Antidoturi speciale

Acestea se limitează la un grup mai restrâns de toxici, sunt specifice şi eficiente.1. Zaharatul de calciu, se prepară din zaharoză, var stins şi apă distilată.

Este util în intoxicaţiile cu: acid oxalic (în cazul cărora se poate utiliza şi clorura de calciu, întrucât precipită

oxalatul de calciu, greu solubil) fluoruri fenol

deoarece precipită aceşti toxici sub formă de săruri de calciu insolubile.2. Clorura de sodiu se indică în intoxicaţia cu azotat de argint, deoarece precipită ionul Ag+ sub formă de clorura de argint (AgCl), greu solubiiă.3. Limonada sulfurică (soluţie de acid sulfuric 0,2%) - se utilizează ca antidot în intoxicaţii cu săruri de bariu sau plumb, deoarece precipită ionii respectivi sub formă de sulfaţi insolubili. în acelaşi scop se pot utiliza şi purgativele saline ca sulfatul de sodiu sau sulfatul de magneziu. 4. Laptele de magneziu - suspensia de oxid de magneziu (40 - 50 g la 1Lapă), se utilizează în spălătură stomacală (3 linguri la 1L apă) în intoxicaţii cu aciziminerali (fiind şi un bun agent de neutralizare) sau cu compuşi oxigenaţi ai arsenului (pe care îi precipită).

Prezintă avantajul că, având caracter slab alcalin, nu produce lezări locale; are în plus şi acţiune purgativă slabă.

5. Antidotum arsenici (hidroxid feric gelatinos) - se prepară din soluţie de clorură ferică şi suspensie de oxid de magneziu şi este indicat în intoxicaţii cu arseniţi şi arsenaţi, pe care îi precipită sub formă de săruri insolubile (acţionează asemănător antidotului Fuchs). Se administrează 2 - 4

18

linguri la intervale de 10 minute, după fiecare administrare provocându-se voma (compuşii formaţi surit solubili în sucul gastric).

6.Antidotum Thalii este albastrul de Berlin (hexacianoferatul (II) feric) are afinitate pentru taliu şi cesiu, pe care îi leagă din tractul gastrointestinal sub formă de complecşi, care se elimină apoi prin fecale. Este util în intoxicaţii cu compuşi ai taliului şi în cazul contaminării cu cesiu radioactiv (scade timpul de înjumătăţire al cesiului radioactiv cu aproximativ 1/3).

În intoxicaţia acută cu taliu, se administrează iniţial 3 g, oral sau prin sondă gastrică, apoi 3 - 20 g în 24 de ore, divizat în doze egale sau 250 mg/kg corp/zi, în 4 doze. Administrarea se continuă 2 - 3 săptămâni sau până când excreţia urinară a taliului în 24 de ore devine mai mică de 0,5 mg.

În cazul contaminării cu cesiu radioactiv, se administrează oral 500 mg de 6 ori pe zi (la intervale de 2 ore), timp de câteva zile până la 3 săptămâni.

Cel mai frecvent efect advers este constipaţia. De asemenea, produce colorarea fecalelor în negru.

În unele ţări este disponibil sub formă de produse farmaceutice - capsule (Antidotum Thalii - Heyl, Radiogardase-Cs).

Antidoturi care acţionează prin reducere

Rongalita (formaldehidsulfoxilatul de sodiu, CH2(OH)S02Na) reduce unele metale (Hg, Bi) din sărurile lor.

Se utilizează în spălătură stomacală (soluţie 5%) sau se poate administra prin ingerare (soluţie 10/100 sau 10/200, la care se adaugă zeamă de lămâie sau de portocală).

Antidoturi care acţionează prin oxidare

Permanganatul de potasiu, în prezent rar folosit, oxidează unii toxici organici (morfina, stricnina, atropină, picrotoxina, fenonul, creozotul). De asemenea, oxidează şi compuşi anorganici (fosforul la acid fosforic, acidul cinahidric şi cianurile la cianaţi), conducând la compuşi mai puţin toxici.

Eficacitatea antidotică este accentuată în mediu alcalin şi este limitată de causticitatea pentru mucoasa gastrică. Se utilizează sub formă de soluţie diluată 1/1000 - 1/5000, în spălătura stomacală.

Antidoturi cu grupe oximice (reactivatori de colinesterază)

Molecula substanţei reactivatoare a colinesterazei blocate de un inhibitor, de exemplu un pesticid organofosforic, are o structură complementară complexului enzimă-inhibitor, de exemplu acetilcolinesteraza fosforilată; toţi aceşti reactivatori conţin un atom de azot cuaternar (de regulă un grup metil-piridiniu) şi o grupă oximică, al cărei oxigen nucleofil se poziţionează aproape de atomul de fosfor electrofil al grupului dialchil-fosfat, inhibitorul efectiv rămas încă fixat pe restul serinic al centrului esterazic al enzimei (după ce prin "conlucrarea" dintre restul ei serinic şi cel histidinic enzima reuşeşte să se debaraseze de "grupul detaşabil", "leaving group", fără acţiune inhibitoare).

19

Exemple de reactivatori de colinesterază:

AChE este o proteină alosterică de tip colagenic, cu M de circa 250000, formată din patru subunităţi poiipeptidice, probabil identice. Suprafaţa activă a acestor subunităţi conţine un centru anionic, care leagă capătul cationic al ACh şi un centru esterazic, situat la 0,7 nm de cel anionic, care leagă şi hidrolizează legătura esterică din structura transmiţătorului. Grupa anionică aparţine unui rest glutamat. Pentru hidroliză sunt importante în structura sediului esterazic o grupă - OH serinică şi nucleul imidazolic histidinic învecinat.

Interacţia ACh-AChE şi etapele hidrolizei ACh, descrise în continuare, sunt prezentate în figura următoare:

20

Interacţia ACh-AChE şi hidroliză ACh

1 Pătrunderea în fanta sinaptică a ACh şi orientarea spaţială a acesteia, favorizată de formarea temporară de legături de hidrogen între ACh şi proteinele din vecinătate.

2. Fixarea enzimei pe substrat este datorată trecerii hidrogenului sub formă de proton de pe-OH serinic pe azotul histidinic, când rămâne disponibilă la oxigen o pereche de electroni care este trimisă în coordinaţie spre carbonul central al grupei ester.

3. Are loc migrarea hidrogenului ca proton de pe azotul histidinic pe oxigenul aparţinător restului colinic (se desprinde colina) şi fixarea prin punte de hidrogen a unei molecule de apă pe azotul histidinic; colina se desprinde, fiind slab legată de centrul anionic.

4. Se scindează heterolitic legătura oxigenului serinic cu carbonul grupei acetil, se desprinde proton din molecula de apă şi se fixează pe oxigenul serinic (devenit negativ), în timp ce ionul hidroxid (HO-) rămas din molecula de apă se leagă de cationul acetiliu formând acid acetic; viteza reacţiei de hidroliză este foarte mare: în 10-3 secunde sunt hidrolizate 2x1012 molecule de ACh.

În principiu, etapele interacţiunii dintre unitatea enzimatică (AChE) şi inhibitorul organofosforic respectă succesiunea din cadrul procesului de hidroliză a ACh, cu următoarele deosebiri:• compuşii organofosforici, lipsiţi de azotul cuaternar, interacţionează numai cu centrul esterazic al AChE• stabilitatea complexului „enzimă fosforilată" este foarte mare, viteza reacţiei de hidroliză fiind extrem de mică

Etapele interacţiei şi inhibiţiei AChE de către compuşii organofosforici sunt exemplificate în figura următoare, pentru clorpirffos-oxon, metabolit a! clorpirifosului (perfect similar se desfăşoară mecanismul în cazul paraoxonului, metabolit al parationului).

Etapele Inhibiţiei AChE de către compuşii organofosforiciReactivarea este o reacţie de echilibru, oxima reacţionând fie cu enzima fosforilată fie cu

esterul organofosforic liber, nelegat, produsul fiind o oximă fosforilată, care ea însăşi poate fi un

21

inhibitor colinesterazic puternic dacă este stabilă în mediu apos. în general oxima fosforilată este degradată rapid de apă (sau se autodescompune în acid dietilfosforic şi a-cian metilpiridiniu).

Reactivarea de către pralidoximă a AChE inhibată de organofosforic

O limitare practică în folosirea reactivatorilor de tip oxime este legată de incapacitatea acestor substanţe de a reactiva acetilcolinesteraza „îmbătrânită". Enzima "îmbătrânită" este de fapt complexul enzimă-organofosforic în care a avut loc o O-dezalchilare (în cazul de faţă O-deetilare) parţială. Efectul antidotal este corelat cu promptitudinea administrării reactivatorilor, procesul de "îmbătrânire" a colinesterazei fosforilate diminuând sau anulând reactivarea enzimei.

Antidoturi care acţionează prin chelatareÎn acest grup sunt încadrate substanţe organice care complexează majoritatea toxicilor

minerali, cu precădere metalele grele. Metalele cu cifră de coordinare mai mare formează complecşi mai stabili decât cele cu cifră de coordinare mică.

Chelatorii folosiţi ca antidoturi trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

să chelateze metalele grele scoţându-le din complecşii (formaţi prin legarea de structuri biochimice fundamentale, ex. cu proteiene, inclusiv enzime) de la diferite nivele unde produc tulburări funcţionale;

să chelateze toxicii metalici circulanţi;

atât chelatorii, cât şi chelaţii formaţi să fie lipsiţi de toxicitate;

să nu conducă prin biotransformare la metaboliţi toxici;

constanta de chelatare pentru metalul toxic să fie mare, în condiţii variate de pH, inclusiv în urina acidă (pentru a preveni disocierea complexului la trecerea prin rinichi, având drept consecinţă exercitarea acţiunii toxice a toxicului metalic asupra epiteliilor tubulare);

22

constanta de chelatare pentru bioelemente să aibă valoare mică, pentru a nu priva organismul de elemente indispensabile activităţii unor enzime importante;

să aibă greutate moleculară mică şi să fie solubili în apă pentu a difuza uşor în organism;

să se elimine uşor prin urină şi prin bilă.

Antidoturile care acţionează prin chelatare sunt clasificate în două grupe:1. Antidoturi cu grupe tiolice2. Antidoturi de tip complexoni

Antidoturi cu grupe tioliceAcestea acţionează prin chelatare asupra:- toxicului metalic liber din circulaţie, inactivându-i- toxicului metalic legat de structuri biochimice fundamentale (ex. enzime)

1. Dimercaprolul (DMP, BAL, ditiopropanol, 2,3-dimercaptopropanol)

A fost sintetizat în cursul celui de-al doilea război mondial, în 1941 de către Stocken şi Thompson, în cadrul eforturilor de a dezvolta un antidot al lewisitei (clorvinil diclor arsina), gaz de luptă vezicant. Cercetările au fost focalizate asupra compuşilor cu grupe tiolice, cunoscându-se capacitatea arsenului de a reacţiona cu aceştia. Astfel, s-a demonstrat că 2,3 - dimercaptopropanolul (DMP) formează cu compuşii arsenului un chelat foarte stabil, relativ netoxic. Peters a introdus DMP-ul ca antidot al lewisitei, din acest motiv, iniţial, acest compus a fost cunoscut sub denumirea de BAL (British anti-Lewisite).

DMP se prezintă ca un lichid uleios, cu miros dezagreabil, de mercaptan, solubil în apă, dar instabil în soluţie apoasă, solubil în lipide; din acest motiv, formele farmaceutice parenterale existente sunt soluţii uleioase (în ulei de măsline).

DMP acţionează ca agent de chelatare, legând ionul metalic liber, dar şi deplasându-l din complexul cu proteinele şi enzimele (cu precădere cele cu grupe tiolice), în intoxicaţiile cu arsen şi mercur; astfel sunt reactivate enzimele cu grupe tiolice inhibate de toxicii respectivi. Rezultate bune se obţin şi în cazul intoxicaţiilor acute cu stibiu, bismut, nichel, crom. De asemenea, se indică în intoxicaţia cu aur şi ca terapie adjuvantă în encefalopatia acută saturnină.

În intoxicaţiile cu compuşi ai arsenului (ex. lewisita), chelatorul reacţionează cu toxicul după schema următoare:

23

În general, antidotul acţionează prin grupele tiol proprii pentru a scoate toxicul mineral din complexul format la nivelul grupelor tiolice ale enzimei (enzima inhibată), astfel:

a. Inhibarea enzimei de către compusul cu As

b. reactivarea enzimei prin intervenţia DMP

Astfel, prin intervenţia DMP sunt eliberate grupele tiol ale enzimelor (citocromoxidaza, piruvatoxidaza din creier etc), restabilindu-se activitatea enzimatică, consecutivă inhibării enzimelor în special de către ionii metalelor grele. DMP formează cu ionii metalici chelaţi mai stabili decât cei ai enzimelor blocate; aşadar, este vorba de o chelatare competitivă, în urma căreia sunt eliberate grupele tiol esenţiale pentru activitatea enzimatică.

În cazul intoxicaţiilor acute cu mercur, se pot forma două tipuri de chelaţi: unul puţin solubil, dar foarte puţin disociabil (I) altul stabil, solubil, care se elimină renal (II)

DMP este contraindicata: hidrargirism şi în intoxicaţiile cu compuşi organomercurici; intoxicaţii cu cadmiu, seleniu, fer (se formează chelat toxic); intoxicaţii cu taliu, telur, vanadiu (ineficient); afecţiuni hepatice şi renale.

DMP are potenţial nefrotoxic; posologia administrării este strictă, sub supraveghere medicală, pentru a se evita supradozările. Administrarea se face i.m. profund, 3 mg/kg corp, la 6 ore, în primele 2 zile, ulterior de 2 ori pe zi, timp de o săptămână.

2. Unitiolul

24

Acţionează similar DMP-ului, dar măreşte conţinutul în glicogen al muşchiului cardiac (deosebire de DMP care îl micşorează).

Rezultate bune se obţin în intoxicaţiile cu As şi Hg.3.Dimercaptosuccinat de sodiuAre specificitate mai mare decât alţi agenţi chelatori pentru anumiţi toxici minerali (plumb,

arsen, mercur, argint).Se absoarbe bine oral. Chelaţii formaţi sunt solubili în apă şi se elimină uşor pe cale renală.

Este mai puţin toxic decât DMP-ul.

4.Ditiocarb (dietilditiocarbamatul de sodiu)

Structura sa corespunde unei părţi din disulfiram. Se recomandă în intoxicaţiile cu nichel. Se mai poate folosi în alcoolism, când inhibă aldehid dehidrogenaza (care conţine zinc).

5.Penicilamina (D-penicilamina )Izolată în 1953 din urina pacienţilor cu afecţiuni hepatice aflaţi în tratament cu penicilină,

penicilamina este un produs de degradare a penicilinei, din punct de vedere chimic p,p- dimetilcisteina.

Descoperirea proprietăţilor chelatoare a condus la utilizarea la pacienţii cu boala Wilson (degenerescentă hepatolenticulară, afecţiune ereditară caracterizată prin acumulare de cupru în ţesuturi şi organe, în special în ficat şi encefal, din cauza unui deficit în ceruloplasmină) şi în intoxicaţii cu metale.

Este chelator eficient pentru cupru, mercur, zinc, plumb, cobalt; chelaţii formaţi (prin perechile de electroni de la azot şi sulf) sunt eliminaţi renal.

25

D-penicilamina are avantajul că este mai puţin toxică decât forma L; este solubilă în apă şi stabilă în soluţie. Un alt avantaj este reprezentat de posibilitatea administrării orale, penicilamina absorbindu-se bine oral. Absorbţia este influenţată însă de alimente, antiacide şi săruri de fer (scad absorbţia).

În cazul plumbului, eficienţa D-penicilaminei, mai mică decât cea a EDTACaNa2, este dependentă de modul de administrare (adminitrarea i.v. este mai eficientă decât cea orală).

D-penicilamina poate reacţiona cu aminoacizi cu sulf sau cu substanţe cu grupe disulfurice. De exemplu, scindează cistina, această reacţie stând la baza dizolvării calculilor de cistină şi explicând utilitatea clinică a penicilaminei la bolnavi cu calculi cistinici şi cistinurie (scade cantitatea de cistină din urină şi împiedică formarea calculior).

În artrita reumatoidă, penicilamina ameliorează starea clinică a pacienţilor şi probele de laborator. Mecanismul de acţiune al penicilaminei în artrita reumatoidă nu este elucidat. Acţiunea antiinfiamatoare implică probabil stimularea imunităţii celulare. Dintre ipotezele formulate, sunt de menţionat scăderea concentraţiei factorului reumatoid, explicată prin desfacerea punţilor disufurice ale macroglobulinelor, intervenţia la nivelul sistemului imun (interacţiune cu receptorii membranari limfocitari), modificări metabolice (interferarea sintezei de ADN, a colagenului şi mucopolizaharidelor).

Utilizări experimentale sunt citate în tratamentul cirozei biliare şi sclerodermiei.

26

Penicilamina reacţionează cu grupele aldehidice printr-o condensare aldolazică; astfel, cu piridoxalfosfatul formează un derivat de tiazolidină:

Din acest motiv se administrează asociat cu piridoxină ( 1 0 - 2 5 mg/zi), pentru a preveni efectele inhibitorii asupra enzimelor piridoxal-dependente. Deficienţa în piridoxină este un efect toxic mai rar în cazul formei D a penicilaminei.

Reacţiile adverse sunt majoritatea sunt de natură imunologică. La începutul tratamentului pot apărea erupţii pruriginoase benigne. De asemenea, s-au semnalat accidente hematologice (trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză) şi afectarea rinichiului (nefropatie prin complexe imune). Rareori se dezvoltă sindroame care arată tulburări imunologice grave: lupus eritematos sistemic, dermatomiozită, miastenia gravis.

Penicilamina este contraindicată în caz de alergie la peniciline, insuficienţă renală, boli autoimune (lupus eritematos diseminat, miastenia gravis, dermatoze grave). De asemenea, este contraindicată administrarea concomitentă a altor medicamente deprimante hematopoietice (ex. săruri de aur, imunosupresive, antimalarice).

Administrarea penicilaminei se face oral, pe stomacul gol, în doze diferenţiate în funcţie de scopul tratamentului. Ca agent chelator se administrează până la 1 - 2 g/zi, fracţionat în 4 prize.

27

CURSUL 14

Antidoturi de tip complexoni

1.EDTA-CaNa2 (edetatul de calciu şi sodiu, etilendiamintetracetatul disodic monocalcic)Funcţionează ca agent de chelatare pentru o serie de metale di- şi trivalente,

în particular pentru plumb, formând complecşi solubili în apă, eliminaţi renal.

Acidul edetic (acid etilendiaminotetracetic, acid versenic, Complexon III), ca şi sarea lui disodică (versenat de sodiu) complexează numeroase metale, dar, întrucât leagă şi calciul din organism, ducând la fenomene de tetanie hipocalcică, a fost înlocuit cu EDTACaNa2 (sare disodică, chelat calcic). Acesta funcţionează ca un schimbător de ioni, având avantajul posibilităţii de substituire uşoară a ionului de calciu cu un alt ion metalic. Astfel, EDTACaNa2 va chelata numai metalele care au o afinitate mai mare pentru etilendiaminotetracetatul disodic decât ionul de calciu, pe care îl pot înlocui. în intoxicaţia cu plumb, schimbă ionul de calciu cu ionul de plumb, complexonatul de plumb fiind mai stabil decât cel de calciu (kst = 5,01x1010):

Aciduletilendiaminotetracetic se poate utiliza sub formă de EDTA - Mg pentru a modifica proporţia relativă a ionilor de calciu şi potasiu, în aritmiile determinate de digitalice, când are loc complexarea calciului printr-o reacţie de dublu schimb:

În aritmiile induse de digitalice se utilizează şi EDTANa2.EDTANa2Ca este indicat în intoxicaţia acută şi cronică cu plumb, inclusiv în intoxicaţia cu

plumb tetraetil; atunci când se manifestă encefalopatie acută saturnina, se recomandă administrarea asociată a DMP. Are utilitate, de asemenea, în intoxicaţiile cu zinc, cupru, mangan, crom, nichel şi cu unii radioizotopi (plutoniu, radiu, uraniu, ytriu).

Este ineficient în intoxicaţiile cu mercur, aur, arsen.A fost testat sub formă de unguente pentru protecţia pielii contaminate cu metale grele sau

radioactive.Administrarea se face parenteral, de regulă i.v. în intoxicaţiile acute cu plumb, determină

eliminarea rapidă a acestuia din sânge şi din depozitele uşor accesibile.Doza uzuală este de 20 - 30 mg/kg corp/zi, în 3 - 6 prize, de regulă în perfuzie (uneori i.m.

profund), timp de 5 zile. Se evaluează eficienţa clinică prin dozarea plumbului sanguin şi urinar şi a protoporfirinei eritrocitare.

28

Se administrează cu precauţie la pacienţi cu disfuncţii renale, din cauza nefrotoxicităţii (proteinurie, hematurie, necroză tubulară acută). Aceasta poate fi prevenită prin hidratarea adecvată, evitarea dozelor mari, terapia intermitentă. Monitorizarea funcţiei renale în cursul tratamentului este esenţială.

Se evită administrarea i.v. rapidă (poate produce hipertensiune intracraniană).Administrarea prelungită poate conduce la deficit de zinc şi vitamina B6.

2.Edetatul de cobalt (EDTACO2, Kelocyanor)Este antidot specific în intoxicaţia cianhidrică, ionul Co2+ legând ionii cianură, cu formarea

unui complex stabil, , eliminabil prin urină.

Antidotul este comercializat sub formă de soluţie injectabilă (fiole cu 300 mg edetat cobaltos), sub numele de Kelocyanor.

Se administrează i.v., iniţial o fiolă (300 mg) în 1 - 2 minute, apoi se administrează lent 50 ml soluţie de glucoza cu vitaminele B1, B2, C şi PP. De obicei, după aproximativ 15 minute se administrează EDTACaNa2, pentru a complexa ionii de cobalt care nu au legat cianura.

Edetatul de cobalt reprezintă o terapie specifică şi eficientă în intoxicaţia cianhidrică; acţionează mai rapid decât antidoturile cu acţiune indirectă şi decât hidroxicobalamina, dar riscul privind toxicitatea cobaltului îl recomandă ca antidot de "linia a doua” în intoxicaţia cianhidrică.

Poate produce hipertensiune arterială, ocazional, vărsături şi rar, reacţii anafilactice. De asemenea, s-a semnalat tahicardie ventriculară şi edem laringeal (necesitând intubaţie) după administrarea i.v. a edetatului de cobalt.

3.Complexonul IV (DCTA, diamino-ciclohexan-tetraacetatul de sodiu şi de calciu)Este indicat în intoxicaţiile cu săruri de cadmiu. Este mai puţin toxic decât edetamina.

4.BAETA (acidul oxidietilaminotetraacetic, acidul bis-2-aminoetil-eter-tetraacetic)Se foloseşte sub formă de sare sodică, cu rezultate bune în intoxicaţia cu stronţiu radioactiv.

5.Deferoxamina (desferioxamina, Desferal)Izolată din ciuperca Streptomices pilosus, deferoxamina este un compus cu trei resturi de acid

hidroxamic, care leagă ferul trivalent prin legături covalente puternice.

29

Complexul format (ferioxamina), de culoare roşie, este solubil în apă şi este excretat renal, colorând urina în roz, roz-portocaliu (aspect de "vin rose").

Constanta de formare a acestui complex este foarte mare comparativ cu a complecşilor altor ioni metalici. Deferoxamina are afinitate remarcabilă pentru ionul feric (ka = 1031) şi o afinitate foarte mică pentru calciu (ka = 102).

Studii in vitro au arătat că, deferoxamina complexează ferul din hemosiderină şi feritină şi, într-o măsură mai mică, din transferină. Nu complexează ferul din citocromi şi hemoglobina. De asemenea, nu leagă o serie de ioni metalici biologic activi (Co2+, Mn2+).

Este indicată în tratamentul intoxicaţiei acute cu Fe şi în boli de stocare a ferului, de exemplu în hemocromatoză (hemosideroză). în hemocromatoză idiopatică (boală determinată de o anomalie metabolică) are loc absorbţia excesivă a ferului, care este depozitat mai ales în ficat şi splină. în ultimul timp se discută şi utilitatea în intoxicaţia cu aluminiu (a fost utilizată pentru chelatarea aluminiului la pacienţi dializaţi).

Reacţii adverse: hipotensiune arterială (la administrarea i.v. rapid); reacţii alergice (erupţii cutanate, şoc anafilactic); dureri, abcese la locul injectării; cataractă (ocazional, la tratamente de durată lungă); degenerări retiniene, hemeralopie, hipoacuzie (la administrarea prelungită, în doze

mari, la pacienţi cu talasemie).Deoarece este slab absorbită oral şi, chiar creşte absorbţia ferului când este administrată pe

această cale, deferoxamina se administrează parenteral (i.v. sau im).În intoxicaţii moderate cu săruri de fer, se administrează uzual i.v., în doze de 15

mg/kgcorp/oră; doza maximă cumulată este de 6 g/zi.

30

În hemocromatoză, se administrează iniţial 1 g o dată i.m.; doza de întreţinere este de 0,5 g/zi.În prezent, se află în investigare clinică un chelator al ferului, cu eficacitate orală, deferiprona

(1,2- dimetil-3-hidroxipiridin-4-ona), util la pacienţii cu talasemie majoră şi la cei la care administrarea deferoxaminei este contraindicată.

6.Acidul aurin tricarboxilic (aluminona)

Este antidot specific în intoxicaţiile cu beriliu.

31

Vitaminele ca antidoturi

1. Acidul folie si acidul folinic: antidoturi pentru citostatice (aminopterina, metotrexat - care acţionează ca antimetaboliţi ai acidului folie)

2. Vitamina Ki cu rol de coenzimă în sinteza complexului protrombinic -este antidot specific pentru anticoagulante orale (derivaţi de cumarină şi indandionă)

3. Hidroxicobalamina (vitamina Bna) - în intoxicaţia cu CN-

4. Piridoxină (vitamina Bs): în intoxicaţia cu izoniazidă (HIN) - care este însoţită de scăderea piridoxemiei.

Antidoturi antagoniste (fiziologice)

Aceste antidoturi contracarează acţiunea exercitată de toxic. Antagonismul poate fi realizat printr-o acţiune:

directă sau competitivă (la nivel de receptori; antagonistul combate efectele toxice acţionând asupra altui receptor decât toxicul, dar aflat într-un complex funcţional comun)

indirectă sau necompetitivă (antagonism funcţional)Un exemplu pentru acţiunea directă sau competitivă este reprezentat de cloralhidrat şi

stricnina, stricnina excitând acele zone din SNC pe care cloralhidrâtul le inhibă. Pentru acţiunea indirectă sau necompetitivă un bun exemplu îl constituie curara şi stricnina: curara provoacă paralizia extremităţilor nervoase extramusculare, ceea ce împiedică convulsiile produse de stricnina; nu poate împiedica însă moartea pentru că nu acţionează asupra creierului.

În cadrul tratamentului antagonist, ca şi al celui simptomatic se utilizează următaorele categorii de substanţe :

a. stimulante psihomotorii

b. stimulante bulbare c. stimulante medulare d. alte antidoturi antagoniste

a. Stimulante psihomotoriiExcită scoarţa cerebrală stimulând funcţiile superioare psihice, motorii şi senzitive.1. CafeinaCafeina (1,3,7 trimetilxantina) este unul dintre alcaloizii purinici („derivaţi purinici") ce se

găseşte în principal în seminţele arborelui de cafea (Coffea arabica). Este prezentă, de asemenea, în frunzele de ceai (Thea sinensis) şi cotiledoanele seminţelor de cacao {Theobroma cacao).

32

Cafeina stimulează SNC, efectele fiind însă mai slabe şi de durată mai scurtă decât cele ale amfetaminelor. în doze mai mari, cafeina stimulează centrii vagal, vasomotor şi respirator determinând bradicardie, vasoconstricţie şi creşterea ritmului respirator. Potenţează efectele analgezicelor şi antipireticelor.

În asociere cu măsuri de susţinere, cafeina se indică pentru tratarea depresiei respiratorii cauzată de intoxicaţii şi supradozări cu deprimante SNC. Eficacitatea este discutabilă, efectele de scurtă durată, ca şi existenţa unor antidoturi specifice pentru unele intoxicaţii cu deprimante SNC (ex. flumazenil pentru benzodiazepine, naloxon pentru analgezice opioide) au determinat restrângerea utilizării cafeinei ca analeptic în intoxicaţii cu deprimante SNC, recomandându-se, pentru astfel de situaţii, alte măsuri terapeutice de susţinere.

2. MetilfenidatAmfetamina heterociclică (esterul metilic al acidului a-fenil- a-

(2-piperidiI)-acetic), metilfenidatul (Centedrin, Ritalin) are acţiune stimulantă psihomotorie mai slabă decât a amfetaminei.

Efectele simpatomimetice sunt reduse. Se indică în supradozări de anestezice generale şi de hipnotice. Are, de asemenea, utilitate în narcolepsie.

b. Stimulante bulbare (analeptice)

Substanţele aparţinând acestei categorii pot acţiona prin stimularea directă a centrului respirator sau pot acţiona în principal asupra metabolismului dioxidului de carbon (efect indirect, prin stimularea chemoreceptorilorglomusului carotidian).

Acţionează predominant asupra centrilor bulbari, în ordine descrescândă, asupra centrului respirator, vasomotor, vagal.

1. Bemegrid

Bemegridul (P -etil- P-metil-glutarimida) are structură apropiată de cea a glutetimidei şi a barbituricelor hipnotice.

Stimulează centrii bulbari producând creşterea amplitudinii mişcărilor respiratorii, tahicardie, hipertensiune arterială.

Antagonizează efectele deprimantelor centrale, fiind indicat în special în intoxicaţii şisupradozări cu barbiturice. De asemenea, se indică în înanesteziologie, pentru trezirea din somnul barbituric. Se administrează i.v. (ex. produsul Ahypnon, soluţie injectabilă), 50 mg, repetat la 3 - 10 minute), până la apariţia efectului; în intoxicaţiile grave se poate ajunge la o doză de 1 - 1,5 g. Pentru trezirea din somnul barbituric se administrează 25 - 50 mg, repetat până la o doză totală de 200 mg.

33

2. Pimeclon

Din punct de vedere chimic piperidino-metilen-ciclohexanona, pimeclonul este un analeptic respirator, cu acţiune similară lobelinei, cu efect mai slab asupra centrului vasomotor. Pimeclonul (ex. produsul Karion) se administrează i.v. fiind util în anesteziologie pentru grăbirea eliminării anestezicelor volatile.

3. NicetamidaN,N -dietilamida acidului nicotinic, este analeptic respirator prin efect direct asupra centrului

bulbar şi reflex, prin stimularea chemoreceptorilor glomusului carotidian, accelerând şi crescând amplitudinea mişcărilor respiratorii.

Este indicată în supradozarea deprimantelor SNC şi insuficienţă respiratorie. La doze mari produce fenomene de excitare a SNC, tremor, convulsii.

Pentetrazolul şi picrotoxina, stimulante bulbare, utilizate în trecut în intoxicaţiile cu deprimante centrale au în prezent utilizare redusă, cu precădere în farmacologia şi toxicologia experimentală. în doze mari au acşiune convulsivantă.

c. Stimulantele medulare sunt în prezent mai puţin folosite.

Reprezentantul tipic al stimulantelor medulare este stricnina, alcaloid cu nucleu indolic, din seminţele de Strychnos nux vomica, stricnina produce hiperreflectivitate medulară, cu creşterea tonusului muşchilor striaţi. Creşte tonusul centrilor bulbari (respirator, vasomotor), stimulează cortexul senzitiv. Indicaţiile privind utilizarea în astenie, pareze şi paralizii, incontinenţă urinară sunt controversate.

d. Alte antidoturi antagoniste

1. NaloxonNaloxonul este un derivat de semisinteză, obţinut prin substituţia cu un radical alil la N17 al

oximorfonei.Este antagonist opioid pur (acţionează prin blocarea

competitivă a receptorilor opioizi μ, Κ, σ în SNC); fiind lipsit de proprietăţi agoniste, poate fi administrat în doze mari fără a produce depresie respiratorie sau deprimare SNC; principala utilitate clinică este reprezentată de antagonizarea efectelor opioide în intoxicaţia acută cu morfinomimetice (naturale, de semisinteză sau de sinteză). Cel mai important simptom al supradozării opiaceelor, deprimarea respiratorie, este rapid antagonizat de către naloxon (se

34

constată o creştere a ritmului respirator în 1-2 minute). în ultima vreme se află în studiu şi eficacitatea sa în combaterea comei etilice.

35

Se administrează i.v., iniţial 0,4 - 0,8 mg (la adulţi; la copii doza uzuală este de 0,03 - 0,1 mg/kg). Doza se poate repeta la 2 - 3 minute; în anumite situaţii sunt necesare doze mari (până la 5 mg) pentru combaterea supradozării unor morfinomimetice cu timp de înjumătăţire lung. La pacienţii cu dependenţă de morfinomimetice precipită sindromul de abstinenţă.

2. NalorfinaDerivat de semisinteză al morfinei, nalorfina (N-

alilnormorfina) acţionează ca antagonist competitiv la nivelul receptorilor μ şi ca agonist la nivelul receptorilor κ. Utilizarea nalorfinei ca antidot în intoxicaţia acută cu morfină şi morfinomimetice se bazează pe proprietăţilor sale antagoniste. Efectele agoniste proprii ale acestei substanţe (în special efectul deprimant respirator şi cel hipotermizant) limitează utilizarea nalorfinei ca antidot în intoxicaţia acută cu opiacee.

3. AtropinaEste un alcaloid cu nucleu tropanic, derivat al tropanolului, prezent în frunzele şi rădăcina de

Atropa belladona (fam Solanaceae); este un racemic, ester al tropinei cu acid (±) tropic şi rezultă prin racemizarea hiosciaminei.

Este parasimpatolitic, acţionând prin blocarea receptorilor colinergici muscarinici. Antagonizează efectele muscarinice consecutive acumulării de acetilcolină, având efectele utile în tratamentul intoxicaţiilor cu insecticide organofosforice şi carbamice, ciuperci (genurile Clitocybe, Inocybe).

Se administrează cât mai precoce, i.v. (sulfat de atropină), iniţial în doză de 1-2 mg, care se repetă la 5 - 10 minute până la apariţia semnelor de atropinizare. în intoxicaţia cu organofosforice, dependent de garvitatea acesteia, se poate ajunge la doze masive (câteva grame).

4. PilocarpinaAlcaioidul principal izolat din speciile de Pilocarpus (P.

jaborandi, P.pennatifolius şi P.microphyllus) din familia Rutaceae. Are acţiune parasimpatomimetică. Se recomandă în intoxicaţiile cu atropină, acţionând contrar acesteia.

5. LobelinaAlcaloid cu nucleu piperidinic, existent în părţile aeriene

înflorite ale plantei Lobelia inflata. Are utilzare limitată ca medicament de urgenţă în crizele de angor pectoris, în asfixiile nou-născuţilor, precum şi în colapsul cauzat de intoxicaţiile cu gaze (mai ales monoxid de carbon) sau substanţe narcotice (opiu, morfină). Măreşte ritmul şi amplitudinea mişcărilor respiratorii; stimulează centrul respirator deprimat de morfinomimetice sau deprimante SNC.

36

6. Flumazenoll

Antagonist specific al benzodiazepines, el însuşi o benzodiazepină (1,4 -imidazobenzodiazepină), flumazenilul (Anexafe® - Roche) reversează rapid coma dinsupradozările cu benzodiazepine. Cu toateacestea,deoarece supradozarea benzodiazepinelor este rareori fatală sau extrem de gravă, rolul unui antagonist specific este controversat. Nu are efect în coma indusă de alcool sau opiacee. Flumazenilul acţionează ca antagonist competitiv al receptorilor benzodiazepinici, contracarând efectele deprimante ale acestora.

Se administrează i.v. 0,2 - 0,3 mg, repetat până la o doză totală de 1 - 2 mg. Lipsa răspunsului clinic sugerează altă etiologie a intoxicaţiei, nu supradozare cu benzodiazepine.

37