8/14/2019 ToxicoII

1/34

Lecia la tema : TOXICOCINETICA

SUBSTANELOR OTRVITOARE

Planul leciei :

1.Transportul sangvin al substanelortoxice.

2. Distribuia tisular a substanelor toxice.

3. Biotransformarea toxicelor. 4.Eliminarea toxicelor din organism

8/14/2019 ToxicoII

2/34

Transportul sangvin al substanelor toxice.

Majoritatea toxicelor acioneaz asupra

esuturilor organismului i doar o mic parte dinele acioneaz strict la nivelul sangvin (heparina,hidrogenul sulfurat, unele veninuri naturale) oripredomina asupra acestuia (substane

methemoglobinizante i hemolizante: oxidul decarbon).

Transportul substanelor toxice se face fie prindizolvarea lor fizic n plasm, fie c sunttransportate pe un anumit transportor, de carese leag reversibil.

8/14/2019 ToxicoII

3/34

Dintre substanele exogene transportatepe cale sangvin sunt mai bine studiatemedicamentele i cosmeticele.

Dup cum se tie, capacitatea albuminelorde a lega substanele medicamentoase icosmeticele este limitat la aproximativ200 micrograme/ml ser pentru un

medicament standard cu greutateamolecular 200.

8/14/2019 ToxicoII

4/34

n cazul cnd aceast capacitate este depit,respectiv crete concentraia formei libere sauactive a medicamentului i a cosmeticelor.

Medicamentele i substanele toxice liposolubilei cu caracter acid sunt mai puternic legate deproteine.

Substanele liposolubile pot fi vehiculate desnge, fiind legate de lipoproteinele plasmaticesau, ntr-o anumit msur, de membraneleeritrocitare.

Eritrocitele au un rol deosebit de important ntransportul unor gaze, cum ar fi oxidul decarbon, gazul metan i protoxidul de azot.

8/14/2019 ToxicoII

5/34

Distribuia tisular a substanelor toxice.

Substanele toxice se distribuie la diferite organei sisteme pe cale sangvin.

Transferul acestora spre esuturi este un procesfizico-chimic, care decurge n baza principiilorgenerale ale difuziei i osmozei la nivel capilar.

Distribuia tisular a toxicelor circulante depindede o multitudine de factori hemodinamici, de

biodisponibilitatea tisular, de concentraiatoxicului n esuturi.

8/14/2019 ToxicoII

6/34

Dintre factorii determinani aihemodinamicii fac parte debitul cardiac,presiunea de perfuzie tisular, viteza de

circulaie a sngelui n capilare,caracteristicile reologice ale sngelui(hematocritul, coagulabilitateaintravascular).

8/14/2019 ToxicoII

7/34

Factorii determinani ai biodisponibilitii tisularea toxicului sunt: concentraia toxicului n snge,

constanta de ionizare i pH-ul sangvin. Concentraia toxicului n esuturi estedeterminat de gradul de liposolubilitate asubstanei chimice, de afinitatea fa de

proteine, starea morfofiziologic a endoteliuluicapilar i constantele acido-bazice ale mediuluiintracelular.

De exemplu, oxidul de carbon, pe msura

ptrunderii n organism, afecteaz toateconstantele hemodinamice (scade debitulsistolic, volumul circulant, crete viscozitateasanguin, presiunea venoas).

8/14/2019 ToxicoII

8/34

Ptrunderea substanelor toxice n sistemulnervos central i n lichidul cefalorahidian.

Pentru a ptrunde n spaiul extracelularcerebrospinal i n lichidul cefalorahidian (LCR),substanele chimice trebuie s aib capacitatea

de a trece prin bariera hematoencefalic. SNC se comport n procesul de distribuiefarmacologic ca un sistem tricompartimental:compartimentul vascular,

cel tisular cerebral i cel al LCR; ntre aceste compartimente pot avea loc

transferuri de substane.

8/14/2019 ToxicoII

9/34

De menionat c substanele care trecliber prin membrana celular, trec i prin

bariera hematoencefalic i invers.

Dup cum se tie, capilarele barierei

hematoencefalice, spre deosebire decelelalte sisteme capilare, sunt nvelite

ntr-un manon format din prelungiri

celulare gliale, ataate intim de membranabazal a endoteliului capilar.

8/14/2019 ToxicoII

10/34

ntre aceste prelungiri celulare gliale existjonciuni foarte strnse, care nu permit

trecerea substanelor chimice din sngespre lichidul intestinal cerebral.

De aceea pot ptrunde n SNC numai

substanele chimice care posed toatecalitile fizico-chimice corespunztoarecondiiilor de pasaj transmembranar

celular ( liposolubilitate, lipsa ncrcriielectrostatice, gradient mare deconcentraie).

8/14/2019 ToxicoII

11/34

Transferul transplacentar al toxicelor.

n toxicologia clinic are o deosebitimportan determinarea gradului deafectare a ftului la gravidele intoxicate.

n general, placenta prezint o membranbogat n lipide, cu o mare suprafa detransfer, din care cauz este foarte puinpermeabil pentru substanelehidrosolubile i cele ionizate.

8/14/2019 ToxicoII

12/34

Biotransformarea toxicelor

Sediul i fazele biotransformrii toxicelor.

Totalitatea transformrilor pe care lesufer compuii exogeni toxici reprezintbiotransformarea sau metabolizarea

acestora. Noiunea de compus exogen definete

acea substan care, ptruns n organism

pe diferite ci, nu este folosit pentruproducerea de energie sau pentrubiosinteza componenilor celulari i tisulari.

8/14/2019 ToxicoII

13/34

Organul n care se metabolizeaz, deexemplu, un toxic nu reprezint

ntotdeauna sediul principal al aciunii luitoxice. Astfel, alcoolul metilic se metabolizeaz n

ficat, dar aciunea toxic o exercit prin

metaboliii si, ndeosebi asupra retinei,sistemului nervos central i rinichilor;tetraetilul de plumb se metabolizeaz n

ficat, iar metaboliii, care iau natere dinbiotransfomarea lui, i exercit aciuneatoxic asupra SNC.

8/14/2019 ToxicoII

14/34

Biotransformarea substanelor toxicecomport, dup Williams, dou faze.

n prima faz, un compus (A), activ sauinactiv de vedere biologic, estetransformat, prin reacii de oxido-reducere

sau hidroliz ntr-un alt compus activ (B)sau inactiv (B1).

n faza a doua, compuii A, B, B1 se

transform ntr-un compus C, care este, ngeneral, rezultatul unor reacii de sintez,fiind inactiv din punct de vedere biologic.

8/14/2019 ToxicoII

15/34

Biotransformarea toxicelor n prima fazse realizeaz prin reacii de oxidare,

reducere i hidroliz, n rezultatul crora nmolecula toxicului apar unele grupereactive i cu polaritate crescut: - OH, -

SH, -COOH, -NH2. Toate aceste reacii sunt controlate de

enzime specifice din grupul oxidazelor,

reductazelor i hidrolazelor.

8/14/2019 ToxicoII

16/34

Procesul de biotransformare a toxicelor nfaza a doua const ntr-o reacie deconjugare sau sintez, pe parcursul creia

gruprile reactive ntroduse n moleculatoxicului n prima faz se combin cudiferii compui, printre care acidulglucuronic, sulfuric, glicolul, glutamina,

cisteina.

8/14/2019 ToxicoII

17/34

Putem meniona c nu toate substanele

toxice exogene se metabolizeaz n douetape.

Astfel, biotransformarea alcoolului etilic seface n ntregime n prima faz, iar cea afenolului, n cea de-a doua faz, deoarece

aceste substane posed grupri reactive.

8/14/2019 ToxicoII

18/34

Principalele reacii ale biotransformriitoxicelor.

n prima faz a biotransformriisubstanelor toxice au loc reacii deoxidare, reducere i hidroliz, iar n cea

de-a doua faz: reacii de conjugare sausintez.

Reaciile de oxidare intervin mai frecvent

n procesul de biotransformare asubstanelor toxice exogene.

8/14/2019 ToxicoII

19/34

Aceste reacii sunt declanate de ctre un

sistem enzimati unic i universal, localizatn diferite organe, sediul principal fiindreticolul endoplasmatic neted al celulelor

hepatice.

S-a constatat c substanele toxice

exogene supuse aciunii reaciilor deoxidare sunt mai puin nocive.

8/14/2019 ToxicoII

20/34

Exist ns substane ai cror produi de

oxidare sunt mai toxici dect compuiiiniiali.

Aa, de exemplu, aldehida formic estemai toxic dect alcoolul metilic; paraxonul

mai toxic dect parationul, acidul oxalic

mai toxic dect etilenglicolul.

8/14/2019 ToxicoII

21/34

Reaciile de reducere influeneaz maipuin procesul de biotransformare a

toxicelor dect reaciile de oxidare, dar,dup cum tim, fenomenul de reducereeste cuplat cu cel de oxidare n cadrul

reaciilor de oxido-reducere. Ca rezultat al reaciilor de reducere,

aldehidele se transform n alcooli primari,

cetonelen alcooli secundari, iarenzimele care reduc aceti compui segsesc n microsomii din ficat.

8/14/2019 ToxicoII

22/34

Biotransformarea prin hidroliz se reface laesteri, amide i glicozide, sediul transformrilor

respective fiind ficatul i plasma sangvin. Principalele reacii de hidroliz sunt:dezenterificarea, dezaminarea i scindareahidrolitic a glicozidelor.

Plasma sngelui uman posed o mare activitateesterazic, responsabil pentru hidrolizaprocainamidei i a altor compui, a crordezesterificare are loc, mai ales, n torentul

circulator, iar astfel de substane ca petidinasunt dezesterificate n ficat, la nivelulmicrosomilor hepatici, acolo unde se gsescesterazele specifice.

8/14/2019 ToxicoII

23/34

Procesul de coagulare sau sintez dintr-o

serie de reacii de sintez ntre doicomponeni, dintre care unul reprezintsubstana toxic i cellalt un component

endogen, deci un produs al organismului.

Prin urmare, conjugarea este principalul

mecanism de oxidare, n care suntimplicate procese de biosintez.

8/14/2019 ToxicoII

24/34

Compuii rezultai prin conjugare sunt, n ceamai mare parte, hidrosolubili, mai mult sau mai

puin polari i sunt eliminai din organism prinurin i bil.

De exemplu, conjugarea cu acidul glucuroniceste cea mai frecvent reacie, deoarece

agentul patogen de conjugare i sistemulenzimatic catalizator sunt prezente nmajoritatea organelor i esuturilor.

Acidul glucuronic se formeaz n organism dinglicogen, prin oxidarea fraciei de alcool primaral glucozei sub aciunea unei enzime specifice.

8/14/2019 ToxicoII

25/34

Procesul de glucuronoconjugare care decurge nficat i, n msur mai mic, n rinichi, intestin ipiele, reprezint principala cale de detoxicare, n

special n ultima faz de biotransformare atoxicelor i a unui mare numr de compuiendogeni.

Acidul glucuronic poate reaciona cu diferite

toxice, care conin grupri OH libere, formndcompui numii O-glucuronide; grupri SH,formnd S-glucuronide, grupri NH2, formndN-glucuronide.

Astfel, principalele clase de compui careformeaz glucuronidele sunt alcoolii, fenolii,tiolii, acizii carboxilici, aminele primare.

8/14/2019 ToxicoII

26/34

Paralel cu glucuronoconjugarea decurge isulfoconjugarea, proces limitat cantitativ n aafel, nct ceea ce nu poate detoxica prinsulfoconjugare, se detoxic pringlucuronoconjugare.

n timp ce glucuronoconjugare are loc n

microsomii hepatici, mucoasa intestinal, rinichii chiar n piele, reacia de sulfoconjugare seproduce n fraciunea solubil a hepatocitelor imai puin n celulele intestinale.

Compuii care iau natere n urma reaciilor desulfoconjugare au caracter puternic acid i suntuor excretabili.

8/14/2019 ToxicoII

27/34

Toxicele care pot fi metabolizate sunt, ngeneral, substane liposolubile, capabile spenetreze barierele lipoproteice celulare,

devenind astfel substane pentru conjugrimicrosomale ale hepatocitelor.

Pentru cea mai mare parte din toxice enzimeleimplicate n mecanismele de detoxifiere sunt

strine metabolismului intermediar comun. Aceste enzime localizate n reticulul

endoplasmatic al hepatocitelor, nu au caracterspecific absolut.

Enzimele microsomale, responsabile demetabolismul oxidativ, reductor al toxicelor suntsupuse unor influene diverse.

8/14/2019 ToxicoII

28/34

Eliminarea toxicelor din organism Cile de eliminare i factorii care influeneaz

elim inarea toxicelor . Noiunea de eliminare a toxicelor se refer

la ndeprtarea natural a toxicelor

absorbite, care se gsesc n snge, limf,lichidul interstiial, celule i esuturi.

O parte din toxice se elimin nescimbate,

dar cea mai mare parte se elimin subform de metabolii, formai n rezultatul debiotransformare.

8/14/2019 ToxicoII

29/34

Fiecare toxic are o comportare proprie nceea ce privete calea de eliminare, formasub care este eliminat, precum i viteza i

durata eliminrii, particulariti influenatede o multitudine de factori fizico-chimici ibiologici.

8/14/2019 ToxicoII

30/34

Principalele organe prin care se eliminsubstanele toxice exogene sunt tractul

digestiv i plmnii, la care se adaugpielea i glandele mamare.

Gradul, viteza i durata eliminrii toxicelorsunt n funcie de mai muli factori, dintrecare cei mai importani prezint calea de

eliminare, proprietile fizico-chimice aletoxicelor, calea de ptrundere n organism,doza absorbit.

8/14/2019 ToxicoII

31/34

Eliminarea renal a toxicelor exogene

este un fenomen complex, implicndurmtoarele procese: filtrarea glomerular,reabsorbia tubular pasiv sau activ isecreia tubular.

8/14/2019 ToxicoII

32/34

Excreia biliar a substanelor toxice

este rezultatul funciei hepatice de epurare

antitoxic. Substanele excretate biliar sunt clasate

dup particularitile fizico-chimice n patru

categorii: anionii polari puternici ca, deexemplu, conjugaii glucuronici aisubstanelor chimice exogene; cationii

puternic ionizai ca, de exemplu, compuiicu amoniu cuaternar; substanele neutreneionizate, compuii organometalici.

8/14/2019 ToxicoII

33/34

Substanele toxice sunt eliminate i prin lapte.

Laptele este o suspensie de mici picturi lipidice

n ap n care sunt dizolvate substaneanorganice, lactoza i cazeina.

Deoarece pH-ul laptelui difer de cel al plasmei,va fi diferit i distribuia substanelor ionizabile.

Totui n lapte se secret att substane bazice,ct i acide.

Numeroase substane toxice exogene, n special

medicamentele, se elimin prin glandelemamare cu laptele.

8/14/2019 ToxicoII

34/34

Eliminarea toxicelor prin plmni.

Plmnul constituie organul principal deeliminare pentru toxicele gazoase ipentru cele volatile , sunt eliminate prin

plmni gazele (oxigenul, oxidul decarbon, hidrogenul sulfurat) i substanelevolatile (eterul etilic, cloroformul, alcoolul

etilic, acetona, petrolul, unele hidrocarburiclorurate etc.).