TEZĂ DE DOCTORAT Doctorat...În 1967, Aaron Beck dezvoltă teoria cognitivă a depresiei, conform...

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „GR. T. POPA”

FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

TRATAMENTUL DE AUGMENTARE ÎN

DEPRESIA REZISTENTĂ

(REZUMAT)

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:

PROF. DR. VASILE CHIRIŢĂ

DOCTORAND:

DUMITRU ADRIAN CANTEMIR

IAȘI 2011

CUPRINS

1

CUPRINS PARTEA GENERALĂ Capitolul 1: Direcţii de dezvoltare în etiopatogenia tulburării depresive 1.1. Evoluţia cronologică a modelelor teoretice în tulburarea depresivă 3 1.2. Sistemul noradrenergic 4 1.3. Sistemul serotoninergic 5 1.4. Evidențe neuropatologice în depresie 6 1.5. Ipoteza neurotrofinelor 6 1.6. Plasticitatea sinaptică 7 1.7. Substanța P 8 Capitolul 2: Clasificarea tulburărilor depresive 2.1. Evoluția termenilor referitori la depresie din clasificările ICD și DSM 10 2.4. Comparaţii între ICD-10 și DSM IV-TR privind tulburarea depresivă 11 2.5. Limite şi controverse 12 Capitolul 3: Optimizarea tratamentului în depresiile rezistente 3.1. Definirea depresiei rezistente 13 3.4. Strategii terapeutice 3.4.1. Înlocuirea antidepresivelor 14 3.4.2. Combinarea antidepresivelor 14 3.4.3. Strategii de augmentare 16 PARTEA PERSONALĂ Capitolul 4: Proiect de cercetare clinică în tratamentul depresiei recurente, rezistentă la tratament Obiectivele cercetării 19 Ipoteze de lucru 19

CUPRINS

2

Capitolul 5: Aspecte clinice şi terapeutice în tratamentul farmacologic al tulburării depresive recurente, rezistentă la tratament (studiul clinic 1). Obiective 21 5.1. Material și metodă 21 5.2. Analiza rezultatelor. Discuții. 25 Capitolul 6: Factori clinici și terapeutici cu impact major asupra complianței la pacienții cu tulburare depresivă (studiul clinic 2). Material și metodă 43 Analiza rezultatelor. Discuții. 44 Capitolul 7: Evaluarea sistemului enzimatic oxidativ la pacienţii cu tulburare depresivă recurentă (studiul clinic 3). 7.1. Introducere 51 7.2. Material și metodă 51 7.3. Analiza rezultatelor. Discuții. 53 BIBLIOGRAFIE 59

1 DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII DEPRESIVE

3

CAPITOLUL 1 DIRECŢII DE DEZVOLTARE ÎN ETIOPATOGENIA TULBURĂRII DEPRESIVE

Cercetările privind tulburarea depresivă sunt în continuă creştere, date fiind amploarea fenomenului şi consecinţele sale în plan social şi financiar. Se anticipează că, păstrând ritmul actual de creştere, în anul 2020 depresia va ocupa locul al doilea într-un clasament general al bolilor, pe primul loc fiind situate bolile cardiovasculare. Fondurile totale alocate depresiei sunt comparabile cu cele corespunzătoare altor afecţiuni majore (neoplaziile, SIDA, cardiopatia ischemică). Costurile asociate depresiei sunt cu predilecţie costuri indirecte, incluzând productivitatea scăzută datorată absenteismului şi performanţei scăzute la locul de muncă, depresia reprezentând o adevărată povară pentru sistemele de sănătate din întreaga lume. Depresia afectează mai mult de 340 de milioane de oameni pe glob, şi aproximativ 18 milioane în SUA (263). Se justifică astfel efortul de a înţelege mecanismele complexe ale bolii şi de a găsi noi linii terapeutice, în condiţiile existenţei unui număr mare de cazuri refractare la tratament.

1.1. EVOLUŢIA CRONOLOGICĂ A MODELELOR TEORETICE ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ Din antichitate până în secolul 20, înţelegerea substratului tulburării depresive a

evoluat de la explicaţiile supranaturale la cele naturaliste, de la teorii reducţionale la cele pluraliste. Cunoaşterea acestor teorii ne ajută în înţelegerea modelelor recente dezvoltate la sfârşitul secolului XX. Prima încadrare medicală a pacientului depresiv a fost făcută de Hipocrate (460-370 î.Hr.), care a descris melancolia ca fiind o stare de aversiune faţă de mâncare la care se asociază deznădejdea, insomnia, iritabilitatea şi neliniştea. Termenul de ,,depresie” provine din termenul latin ,,deprimere” care înseamnă a apăsa în jos și a fost introdus în limba engleză abia în secolul al XVII-lea, iar primii care au folosit termenul de depresie în loc de melancolie au fost Griesenger şi Kraepelin la sfârşitul secolului al XIX-lea (200).În 1911 Karl Abraham publică primele teorii despre melancolie, în opinia lui, această stare fiind determinată de răsfrângerea instinctelor agresive asupra propriei persoane. Sentimentele de ură induc incapacitatea de a iubi, determinând apariţia depresiei şi a nevrozei obsesionale (4). Pornind de la ideea că noţiunea simplă de depresie defineşte doar un sindrom, Bleuler (1916) a descris o triadă depresivă, caracterizată prin: indispoziţie tristă, greutate în gândire şi inhibiţia funcţiilor centrifuge, la care a mai adăugat şi alte simptome accesorii ca: obsesii, iritabilitate, tulburări de percepţie şi altele (54). În 1917 Sigmund Freud publică lucrarea "Doliu şi melancolie", apropiind trăirea afectivă din melancolie de regretul puternic după "obiectul dispărut" (128). El a atras atenţia asupra asemănării dintre fenomenele legate de doliu şi simptomele tulburărilor depresive şi a sugerat că şi cauzele lor pot fi similare. Considerând pierderea a fi elementul declanşator comun, Freud denumeşte melancolia stare de doliu patologic şi încearcă să-i explice mecanismele. El emite supoziţia că relaţia cu obiectul a subiecţilor predispuşi acceselor melancolice este o dorinţă fundamentală, narcisistă şi ambivalentă. Această dorinţă se va putea cu uşurinţă raporta asupra eu-lui după dispariţia obiectului. Edward Bibring dezvoltă în 1953 modelul pierderii respectului de sine, considerând că starea depresivă provine din incapacitatea individului de a renunţa la idealuri irealizabile (45). El a arătat că autostima depinde nu numai de experienţele din stadiul oral, ci şi de eşecuri din stadiile ulterioare ale dezvoltării. Deoarece dezvoltarea personalităţii este


4

înrădăcinată social şi cultural, pierderea respectului de sine poate rezulta din amputări simbolice ale puterii, situaţiei sociale, identităţii.

Ipoteza aminelor biogene a fost lansată în 1965 de Joseph Schildkraut (338), profesor la Universitatea Harvard şi de Bunney şi Davis (68) de la National Institute of Mental Health. Primele ipoteze s-au referit în mod special la dezechilibrul sistemului noradrenergic. Implicarea serotoninei a fost intuită de Coppen (84, 85) în Anglia şi de Lapin şi Oxenkrug în Rusia (211). Ambele ipoteze au plecat de la două observaţii farmacologice. Prima, rezerpina, antihipertensiv cu acţiune centrală, ce acţionează prin scăderea depozitelor de amine biogene, precipită simptomatologia depresivă la unii pacienţi. A doua, medicamentele antidepresive stimulează sistemele aminergice cerebrale.

În 1967, Aaron Beck dezvoltă teoria cognitivă a depresiei, conform căreia instalarea bolii apare strâns legată de existenţa unor structuri cognitive rigide ale individului, responsabile de o interpretare sistematică negativă a evenimentelor (37). Originalitatea teoriei lui Beck constă în ipoteza acestuia care susţine că sentimentul de tristeţe este secundar unui deficit de adaptare al structurilor cognitive.

Ipoteza dezechilibrului dintre sistemele colinergic şi noradrenergic a fost propusă de Janowsky în 1972 (171). Teoria dopaminergică a fost formulată de Gessa, un farmacolog italian, deschizând cercetările privind implicarea dopaminei în depresia atipică, depresia bipolară şi manie (135). Deşi modelul aminelor biogene s-a dezvoltat retrospectiv, plecând de la observaţii asupra acţiunii antidepresivelor, el a determinat ulterior dezvoltarea noilor clase de antidepresive cu acţiune selectivă şi specifică pe anumiţi receptori, revoluţionând tratamentul tulburării depresive.

Martin Seligman propune în 1975 teoria neajutorării învăţate, starea depresivă fiind explicată ca un comportament deprins în urma experienţelor negative repetate (342). Individul găseşte inutilă orice acţiune personală care ar putea influenţa circumstanţele în care se află. Această teorie a generat legături plauzibile între experienţa anterioară a pacientului şi fenomenologia clinică.

1.2. SISTEMUL NORADRENERGIC În 1965, Schildkraut postulează rolul important al noradrenalinei (NA) în etiologia tulburării depresive (338). În favoarea ipotezei sale au venit următoarele argumente:

o acţiunea rezerpinei de precipitare a unui episod depresiv la pacienţi aflaţi în remisiune, prin scăderea depozitelor veziculare de catecolamine la nivel periferic şi central;

o precipitarea episoadelor depresive apare şi în urma folosirii α-metil-paratirozinei, prin blocarea sintezei de noradrenalină şi dopamină consecutiv inhibării tirozin-hidroxilazei;

o scăderea nivelului de noradrenalină şi 3 metoxi-4-hidroxifenil glicol (metabolit central al NA) în creierul pacienţilor depresivi care au comis suicid;

o creşterea densităţii β adrenoreceptorilor postsinaptici centrali (96). Corpul neuronilor noradrenergici se află situat în locus ceruleus, de aici trimiţând prelungiri spre cortexul cerebral, sistemul limbic, ganglionii bazali, hipotalamus şi talamus. O parte din prelungiri ajung la nivelul medulosuprarenalei, sursa principală de NA din circulaţia periferică. Stimulii neobişnuiţi cresc activitatea locusului ceruleus, aceasta fiind diminuată în timpul somnului. Procesele cognitive pot amplifica sau diminua răspunsul simpatoadrenal la stimulii interni sau externi.


5

1.3. SISTEMUL SEROTONINERGIC Serotonina (5HT) este mediatorul cel mai intens studiat. Charney et al demonstrează rolul serotoninei în tulburările afective (76). În sprijinul ipotezei serotoninergice vin:

o creşterea densităţii receptorilor corticali 5HT2a la pacienţii cu depresie care comit suicid;

o scăderea acidului 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) la pacienţii cu depresie severă (6); o creşterea receptorilor 5HT2a la nivelul membranei plachetare la pacienţii depresivi.

Există elemente ale sistemelor enzimatice şi ale receptorilor comune între neuroni şi plachete. În acest context se remarcă scăderea semnificativă a receptorilor 3H-5HT la pacienţii depresivi, proces reversibil în urma unui tratamentului (217). Această modificare apare indiferent de tipul antidepresivului putând fi considerată un marker al bolii. A fost demonstrată scăderea răspunsului agregant la 5HT in vitro, această modificare fiind reversibilă după instalarea remisiunii. S-a constatat şi o creştere a numărului de receptori 5HT2a, fenomen ce sugerează existenţa unei posibile deficienţe la nivelul proteinei G sau a sistemului inositol fosfat. Apare o scădere a expresiei situsului de legare a imipraminei, anomalie ce persistă după tratament, existând propunerea de a corela probabilitatea răspunsului la tratament cu numărul situsurilor de legare pentru imipramină. Un contraargument important a fost evidenţierea faptului că legarea 3H-paroxetinei, un ligand mai specific, nu este modificată. Modificările remarcate la nivelul membranei plachetare ar putea fi consecinţa variaţiei concentraţiei de glucocorticozi care apare în depresie şi a factorilor plasmatici cu greutate moleculară mică, factori ce influenţează negativ răspunsul la tratament (277).

O observaţie importantă a fost făcută de Delgaldo şi colab. în anii 90 a fost aceea că depleţia rapidă a triptofanului plasmatic determină recăderea la pacientul depresiv aflat în remisiune (89). Declanşarea simptomatologiei este rapidă (în mai puţin de 24 de ore), explicaţia fenomenului părând a fi scăderea concentraţiei serotoninei cerebrale. La pacienţii care au răspuns la desmipramină recăderea nu a apărut, o posibilă explicaţie fiind deficitul preponderent în sistemul noradrenergic. Ultimii ani au adăugat date importante ipotezei serotoninergice, un rol important avându-l îmbunătăţirea tehnicilor de dozare a mediatorilor. Studiile vizând depleţia rapidă a triptofanului s-au nuanţat. Delgado şi Price au studiat efectul depleţiei triptofanului la pacienţi cu depresie care nu au primit tratament iar rezultatele au fost surprinzătoare (89, 308). Simptomele pacienţilor nu s-au înrăutăţit spre deosebire de pacienţii aflaţi sub tratament. O explicaţie avansată a fost aceea că nivelul serotoninei este mult diminuat, astfel încât o nouă scădere a nivelului acesteia nu mai poate determina o exacerbare a simptomatologiei. Cercetările ulterioare au confirmat ipotezele iniţiale ale depleţiei triptofanului (3, 62, 222, 223). Bremner a efectuat testul după 2 săptămâni de la intrarea în remisiune şi a constatat că apariţia simptomelor depresive este mult diminuată (62). Astfel vulnerabilitatea la variaţia concentraţiei serotoninei se manifestă imediat după instalarea remisiunii şi scade pe măsură ce ne îndepărtăm de acest moment. Timpul de apariţie al simptomatologiei a fost stabilit în medie la 4-6 ore post depleţie. Acest interval scurt a dovedit că prezenţa sinaptică a serotoninei este mai importantă decât acţiunea asupra receptorilor postsinaptici, cu adaptare mai lentă. Astfel a fost contrazisă ipoteza conform căreia intrarea lentă în acţiune a antidepresivelor ar fi explicată de latenţa receptorilor serotoninergici postsinaptici. Studiile care au utilizat PET au confirmat rezultatele precedente obiectivând scăderea metabolismului ariilor cerebrale implicate în tulburarea depresivă (cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul orbitofrontal, amigdala, talamusul) (62). Pacienţii cu episoade depresive în antecedente au o vulnerabilitate crescută pentru reapariţia simptomelor. Leyton, Smith şi Moreno testează efectele depleţiei triptofanului la pacienţi aflaţi în remisiune, cu episoade depresive în antecedente şi care în momentul efectuării testării


6

nu primesc antidepresive (222, 259, 354). Două din aceste studii raportează rate mărite de recădere comparativ cu lotul de control (259, 354).

Moore şi colab. cercetează efectele depleţiei triptofanului asupra somnului la pacienţii depresivi aflaţi în remisiune, la un interval cuprins între 2 şi 13 luni de la încetarea simptomatologiei (257). La nici unul dintre pacienţi nu a apărut recăderea însă pe traseul EEG din timpul somnului apar modificări caracteristice depresiei: scăderea duratei totale a somnului, scăderea latenţei REM şi creşterea în durată şi intensitate a somnului REM. 1.4. EVIDENŢE NEUROPATOLOGICE ÎN DEPRESIE Cercetările vizează disfuncţia anumitor zone cerebrale şi importanţa acestora în geneza tulburării depresive. Acestea sunt focalizate în direcţia zonei hipocampice, însă modificări apar şi la nivelul ariilor frontale mediale (380), cortexul cingulat anterior şi ariile de asociaţie prefrontale (105). Sunt raportate o reducere a activităţii funcţionale şi o diminuare a volumului zonei subgenuale a cortexului prefrontal, demonstrate prin RMN şi PET. Ideea de sistem limbic ca punct esenţial în creierul emoţional a fost introdusă de neurologul Paul MacLean, cu peste 40 de ani în urmă (233). Considerat iniţial a avea un rol dominant în calea olfactivă, hipocampul este inclus conform conceptelor actuale în circuitele limbice, explicându-se astfel implicarea lui în expresia memoriei şi emoţiei. Studii multiple au confirmat prezenţa tulburărilor mnezice la pacienţii depresivi (32, 346). Tratamentul antidepresiv influenţează hipocampul, îmbunătăţind funcţia mnezică (2). O altă direcţie prioritară este studiul amigdalei şi ganglionilor bazali (104). LeDoux este primul cercetător care a descoperit rolul cheie jucat de nucleul amigdalian în circuitele emoţionale, hipocampului revenindu-i sarcina de a crea şi păstra "memoria afectivă" (212, 213). Paus şi Ide demonstrează existenţa asimetriei emisferice la depresivi (293, 164). Celulele gliale au atras atenţia neuropatologilor prin glioză, proces de proliferare specific astrogliilor, evidenţiat în boli inflamatorii şi degenerative (276). Populaţia glială afectată predominant este reprezentată de astrocite dar există şi o diminuare a numărului de microglii (31) şi oligodendrocite (287). Astrocitelor le revin numeroase funcţii în migrarea neuronală, sinaptogeneză, neurotransmisie şi plasticitatea sinaptică (285). La acestea se adaugă rolul de menţinere a structurii neuronale (378). Au fost descrise modificări ale celulelor gliale la nivelul amigdalei (59). A fost propus un model patogenetic centrat pe deficitul glial (312). Acesta explică în parte modificările parametrilor imagistici măsuraţi prin PET şi fMRI (381). Astrocitele exprimă la nivel membranar numeroşi transportori şi receptori pentru mediatori, modificarea lor contribuind la disfuncţiile biochimice evidenţiate în tulburările afective. Studii neurochimice in vitro şi in vivo vor trebui să nuanţeze diferenţierile citoarhitecturale constatate (131).

1.5. IPOTEZA NEUROTROFINELOR Neurotrofinele sunt compuşi proteici cu rol esenţial în dezvoltarea, funcţionarea şi

supravieţuirea celulelor neuronale. Dinamica acestor proteine reprezentate de BDNF (brain derived neurotrophic factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), IGF (insulin-like growth factor) şi FGF (fibroblast growth factor) a fost legată de modificările patogenice din tulburarea depresivă (26, 106, 165).

Una din cele mai interesante descoperiri din ultimii ani a fost făcută de Duman şi colab la Universitatea Yale (107). Aceştia, studiind efectul administrării cronice de antidepresive asupra creierului la şobolan au evidenţiat expresia unor proteine cu rol important în funcţionalitatea neuronală. Antidepresivele determină o creştere a monoaminelor la nivel presinaptic, urmând o activare a receptorilor postsinaptici cuplaţi la un mesager


7

secund. Activarea acestui sistem determină fosforilarea factorilor de transcripţie ce controlează expresia finală a unei proteine. Duman şi colab. şi-au focalizat cercetările pe activitatea factorului de transcripţie CREB (cAMP response-element binding protein). S-a remarcat că nivelul de ARN mesager şi nivelul CREB cresc după tratamentul cronic cu antidepresive, după un interval ce coincide exact cu răspunsul clinic. Ulterior au descoperit proteina şi receptorul specific şi le-au numit BDNF (brain-derived neurotrophic factor), respectiv TrkB (tropomyosin receptor-related kinase B) şi au demonstrat că şi nivelurile lor cresc ulterior tratamentului antidepresiv. Experimentele efectuate pe şobolanii expuşi la stres au demonstrat scăderea nivelurilor de BDNF, iar infuzia directă de BDNF la nivelul creierului animal are efect antidepresiv (353, 340). Aceste observaţii, alături de tulburările trofice ale diferitelor zone cerebrale, au conturat ipoteza neurodegenerativă în depresie, modularea BDNF de antidepresive determinând reversibilitatea fenomenelor (13). Stimularea electro-convulsivantă (ECS), văzută atât de mult timp cu riscuri potenţiale de a produce leziuni neuronale determină creşterea expresiei BDNF şi induce stimularea genezei şi dezvoltării neuronilor hipocampici (234).

Monteggia şi colab demonstrează că depleţia BDNF cerebral la şoarece influenţează negativ potenţarea pe termen lung (LTP) şi procesele de învăţare (252). Astfel, pierderea BDNF în stadiile iniţiale ale dezvoltării determină hiperactivitate, deficite pronunţate ale învăţării şi diminuarea importantă a capacității de extincţie a amintirilor asociate cu stimuli neplăcuţi (154). De asemenea, a fost demonstrată scăderea eficienţei de acţiune a desmipraminei după scăderea BDNF. Cercetările efectuate până în acest moment aduc în atenţie legătura între administrarea antidepresivelor pe termen lung şi sinteza de BDNF(313). Stimularea creşterii neuronale şi potenţialul neuroprotectiv al compuşilor activatori ai BDNF par a reprezenta căi promiţătoare de dezvoltare a unor noi compuşi farmacologici antidepresivi, în faza de cercetare clinică există preparatul BCI-540 (coluracetam) utilizat în tratamentul stărilor depresive asociate cu manifestări anxioase (număr de identificare a studiului clinic - ClinicalTrials.gov Identifier- NCT00621270) (404). Efectele tratamentului antidepresiv asupra BDNF şi a procesului de neurogeneză hipocampică fac posibile noi indicaţii pentru această clasă de medicamente, în afecţiuni neurodegenerative ca boala Alzheimer sau boala Parkinson. 1.6. PLASTICITATEA SINAPTICĂ

Cercetările în direcţia plasticităţii sinaptice şi a reţelelor neurale au luat amploare în ultimii ani (173). S-a demonstrat rolul esenţial al BDNF în reglarea conexiunilor dintre reţelele de neuroni. BDNF determină modificări ale conexiunilor acţionând asupra celor două forme de plasticitate sinaptică: potenţarea pe termen lung (LTP) şi inhibarea pe termen lung (LTD). Influenţarea conexiunilor la nivelul hipocampului determină modificări ale memoriei şi ale răspunsului la stres, în timp ce acţiunea asupra amigdalei joacă un rol important în răspunsul la teamă. Efectele antidepresivelor asupra BDNF şi a sistemelor de aminoacizi excitatori, explică rolul modulator al acestora asupra interconexiunilor sinaptice (365). A fost demonstrată creşterea numărului de conexiuni în girusul dentat al mamiferelor post ECS (365). Modificările au avut o durată mai mare de 40 de zile şi s-au dezvoltat progresiv, după fiecare şedinţă. Fenomenul de modulare sinaptică nu apare dacă înaintea electrostimulării se administrează ketamină (blocant NMDA) (301). S-au demonstrat efecte similare ECS după administrarea cronică de fluoxetină (366). Un număr mare de antidepresive acţionează asupra receptorului NMDA, influenţele asupra plasticităţii sinaptice dominând efectele trofice neurale (301).


8

1.7. SUBSTANŢA P

Substanţa P aparţine grupului de neurokinine cerebrale (NK), are structură polipeptidică şi este larg distribuită la nivelul sistemului nervos central şi periferic. A fost identificată în 1931 ca un component al extractelor cerebrale şi intestinale (382), având proprietăţi miorelaxante pe musculatura netedă. Efectele sale sunt de reglare a comportamentului afectiv şi a emezei la nivel cerebral şi de modulare a căii nociceptive la nivelul măduvei spinării. Substanţa P acţionează prin intermediul legării de receptorul NK1. Sistemul SP-NK1 este unul dintre cele mai bine studiate circuite din SNC, numeroase cercetări demonstrând expresia receptorilor NK1 la nivelul regiunilor implicate în reglarea comportamentului afectiv şi răspunsului la stres (amigdala, hipocampus, hipotalamus, cortex frontal, nucleii rafeului dorsal, locus ceruleus) (335). Studiile ulterioare au arătat că inactivarea farmacologică a receptorului NK1 are efecte potenţiale terapeutice în depresie şi anxietatea asociată acesteia, efecte corelate cu stimularea serotoninergică a neuronilor din rafeul dorsal. Efectul asupra sistemului serotoninergic este indirect, fiind modulat de neuronii noradrenergici din locus ceruleus (202). Studiile pe modele animale au confirmat aşteptările, antagoniştii receptorilor NK1 (aprepitant) având efect antidepresiv şi anxiolitic (202).

2. CLASIFICAREA TULBURĂRILOR DEPRESIVE

9

CAPITOLUL 2. CLASIFICAREA TULBURĂRILOR DEPRESIVE

Spre sfârşitul secolului al XIX-lea şi începutul secolului al XX-lea, fenomenologii

utilizează termenul de depresie sau depresie mentală făcând referire la sindromul clinic al melancoliei. Kraepelin stabileşte diferenţa între dispoziţia din faza depresivă a psihozei maniaco-depresive şi cea din paranoia (201). Tot acestuia îi este atribuită diferenţierea dintre simptomele depresive ce reprezintă polul negativ al psihozei maniaco-depresive şi cele din melancolie. Sistemele moderne de clasificare au adoptat aceste observaţii importante, distincţia între depresia bipolară şi cea unipolară rămânând un reper important atât în plan clinic cât şi terapeutic. Evoluţia complexă a criteriilor comune de clasificare a avut loc în secolul al XX-lea, fiind determinată de nevoia de comunicare a medicilor, de înţelegere a mecanismelor complexe ce determină aceste tulburări şi de stabilire a unor terapii eficiente. Cu toate că până în prezent nici o clasificare a stărilor depresive nu este perfectă, putem preciza că alături de clasificarea elaborată de Kielholz, ICD-10 şi DSM-IV TR, reprezintă cele mai serioase şi meritorii încercări din acest secol de a edifica o clasificare bazată pe un minimum de teorie şi un maxim de cunoştinţe dobândite (196, 405, 401).

Ţinând cont de clasificarea elaborată de Kielholz, depresiile psihogene pot fi împărţite în: depresie nevrotică, depresie de epuizare și depresie reactivă. Formele clinice pot avea aspect de inhibiţie sau de nelinişte psihomotorie şi revoltă împotriva destinului. Această denumire mai veche descrie cazuri care sunt consecinţa unor evenimente de viaţă grave, care provoacă simptomele depresive şi fără o vulnerabilitate preexistentă (195, 196). Recunoașterea depresiei endogene poate fi făcută urmărind semnele legate de evoluţia bolii. Depresia endogenă (primară), cel mai frecvent are debut şi rezoluţie rapidă. Chiar dacă prezintă evoluţie cronică, intervin frecvent schimbări bruşte, inexplicabile prin cauze externe. Faptul că fazele de stare se succed cu perioade relativ asimptomatice are valoare informativă importantă. La fel, tulburările bipolare – cu excepţia celor generate de boli somatice – au întotdeauna cauză endogenă. De asemenea, ciclarea sezonieră este un semn important de endogenitate (230). Pentru endogenitate pledează asocierea semnelor neurovegetative: trezirea în zori şi imposibilitatea de a adormi din nou, diminuarea apetitului alimentar, scăderea în greutate şi a libidoului. Sunt frecvente oscilaţiile circadiene ale simptomelor, ele fiind mai accentuate dimineaţa. Depresiile somatogene se întâlnesc la subiecţi care suferă de boli organice acute sau cronice (cerebrale sau extracerebrale), motiv pentru care orice pacient depresiv necesită examinări clinice, neurologice şi psihice complete, dublate la nevoie şi de alte investigaşii paraclinice necesare diagnosticării precise. Unele stări depresive constituie doar sindroame secundare ale unor boli somatogene sau psihice întâlnite în: parkinsonism, tiroidita autoimună, vasculopatii cerebrale, cardiopatii, absenţa acidului folic de proteine, fier, hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagneziemia, sindromul Cushing, hipertiroidie, mononucleoza infecţioasă, pelagră, feocromocitom, lupus eritematos sistemic, hepatita, etc., tratamente prelungite cu antidepresive, contraceptive, dependenţa de substanţe, etc., schizofrenie, stări postpsihotice; intoxicaţii cu arsen, brom, mercur, fosfaţi organici, vitamina A şi altele (127, 349).


10

2.1. EVOLUȚIA TERMENILOR REFERITORI LA DEPRESIE DIN CLASIFICARILE ICD ȘI DSM ÎNTRE 1948 ȘI 1992

În 1948 Organizaţia Mondială a Sănătăţii a adăugat manualului ICD-6 („International

Classification of Disease, Injuries and Causes of Death”) o secţiune corespunzătoare bolilor psihice (408). Patru ani mai târziu apare manualul DSM-I („Diagnostical and Statistical

Manual of Mental Disorders, First Edition”), alcătuit de Comitetul pentru nomenclatură şi statistică al Asociaţiei Americane de Psihiatrie (400). Acesta încearcă o revizuire complexă a nomenclaturii psihiatrice în conformitate cu conceptele psihiatrice şi neurologice ale vremii. DSM-I impune termenul de „tulburare” (disorder) pentru a descrie sindroamele psihiatrice, fiecare tulburare fiind împărţită în mai multe condiţii psihiatrice distincte numite „reacţii”. În acest sistem tulburările au fost clasificate în două mari grupe: o grupă în care apare o alterare a funcţionalităţii mentale ca urmare a unei afectări primare a creierului şi un al doilea grup rezultat al unor dificultăţi de adaptare a individului şi în care disfuncţionalitatea cerebrală este secundară tulburării psihiatrice. Datorită lipsei de acceptare internaţională a DSM I şi ICD-6 şi ulterior a ICD-7 (în care secţiunea tulburărilor psihice apare nemodificată) experţii OMS au încercat o îmbunătăţire a termenilor şi conceptelor. Astfel, în 1965, a apărut ICD-8, la elaborarea ei luând parte şi psihiatri americani. Clasificarea a fost aprobată în 1966 şi a fost pusă în practică în 1968. Tot în 1968 apare şi manualul DSM II, rezultat al colaborării experţilor americani cu cei OMS, manual ce urmăreşte îndeaproape ICD-8. Tulburările afective majore au fost denumite psihoze afective şi includeau „melancolia involuţională” şi faza depresivă a bolii maniaco-depresive. Nevroza depresivă a înlocuit termenul de reacţie depresivă nevrotică.

La începutul anilor ’70, un grup de cercetători de la Universitatea de Medicină din Washington, incluzându-i pe Robins şi Guze, dezvoltă criteriile Feighner (121), practica medicală internaţională având nevoie de criterii explicite care să uşureze abordarea diagnostică şi terapeutică. Spitzer şi colaboratorii ajustează criteriile Feighner pentru a le folosi în noile cercetări privind mecanismele neurobiologice din depresie, elaborând astfel criteriile RDC („Research Diagnostic Criteria”) (359).

Schimbarea majoră a nomenclaturii americane a avut loc o dată cu adoptarea DSM III (1980), importantă fiind dezvoltarea clasificărilor explicite, detaliate şi îndepărtarea de perspectiva descriptivă dezvoltată de Kraepelin la începutul secolului XX, inaugurându-se conceptul de evaluare multiaxială a tulburărilor psihice. Clasificarea internaţională nu a urmat modelul multiaxial, manualul ICD-9 menţinând abordarea din DSM II şi ICD-8. ICD-9 a menţinut conceptul de psihoză afectivă, definit ca tulburare severă a dispoziţiei însoţită de tulburări de percepţie, delir şi modificări importante ale comportamentului. În această categorie intrau psihoza maniaco-depresivă şi reacţia depresivă psihotică. ICD-9 a menţinut conceptul de depresie nevrotică şi tulburare de personalitate depresivă. Una dintre schimbările importante impuse de DSM III a fost diferenţierea primară între tulburarea depresivă majoră şi tulburarea bipolară. În categoria tulburărilor dispoziţiei au fost incluse tulburarea distimică şi cea ciclotimia. DSM III renunţă la termenii reacţie depresivă şi depresie nevrotică impuşi de DSM I şi DSM II. Alte tulburări ce nu se încadrează în grupul constituit de tulburarea depresivă majoră, tulburarea depresivă bipolară sau tulburarea distimică sunt încadrate ca tulburare bipolara II sau depresie atipică. DSM III impune conceptul de „tulburare de adaptare cu dispoziţie depresivă”. Criteriile DSM III au fost revizuite începând cu anul 1983, rezultatul fiind publicarea în 1987 a manualului DSM III-R. Schimbarea fundamentală priveşte abordarea multiaxială a tulburărilor pshice sub influența modelului bio-psiho-social. Diagnosticul este orientat pe cinci axe: axa I vizează tulburarea psihiatrică, axa II - tulburarea de personalitate, axa III - afecţiunile somatice, axa IV - factorii stresanți psihosociali şi de mediu, axa V – evaluarea globală a funcţionalităţii individului.


11

Noţiunea de „tulburare afectivă” a fost folosită pentru prima dată în anii 1960 de Winokur (392) şi caracteriza patologia maniaco-depresivă, incluzând depresiile nevrotico-reactive. Termenul într-o dimensiune mai restrânsă a intrat în DSM-III având o influenţă importantă asupra concepţiilor nosologice ale psihiatrilor americani. În DSM III, DSM IV şi ICD-10 în loc de „tulburări afective” se utilizează formula „tulburări ale dispoziţiei” (mood disorders), folosită în acest sens cu multe decenii în urmă de Gillespie (243). Se încearcă astfel delimitarea de tulburările depresive de scurtă durată (sindroamele anxioase pure, dificultăţi de adaptare), durata tulburărilor depresive putând varia între o lună şi aproximativ doi ani (17).

2.2. COMPARAŢII ÎNTRE ICD-10 ȘI DSM IV-TR PRIVIND TULBURAREA DEPRESIV Ambele sisteme utilizează simptome cheie: dispoziţia depresivă şi pierderea

interesului şi a plăcerii. Nici unul din sisteme nu atribuie o etiologie clară tulburării depresive şi nu face referire la răspunsul la tratament sau la prognosticul afecţiunii. Cele două clasificări împart opt simptome comune: dispoziţia depresivă, pierderea interesului, lipsa energiei sau

fatigabilitatea, tulburări ale somnului, tulburări ale apetitului alimentar, ideaţia suicidară,

dificultăţi de concentrare şi de luare a deciziilor, agitaţie sau inhibiţie psihomotorie. ICD-10 adaugă două simptome suplimentare: reducerea stimei şi încrederii în sine şi idei de vinovăţie

şi lipsă de valoare, reunite în DSM IV TR de criteriul idei de devalorizare sau de vinovăţie

excesivă sau inadecvată (care poate să fie delirantă). În modul de structurare al sistemelor există diferenţe majore: ICD-10 împarte simptomele în două grupe, prima conţine simptomele cheie – dispoziţia depresivă, pierderea interesului şi a plăcerii şi reducerea energiei ce duce la o fatigabilitate crescută şi la diminuarea activităţii; restul simptomelor alcătuind o grupă distinctă. Această dispunere a criteriilor uşurează diferenţierea episoadelor depresive în funcţie de numărul şi severitatea simptomelor. Prin contrast, DSM IV TR prezintă o listă de nouă criterii, fiind obligatorie pentru diagnostic prezenţa dispoziţiei depresive sau pierderea interesului şi a plăcerii. O altă diferenţă între cele două sisteme implică prezenţa sau absenţa simptomelor psihotice (delir, halucinaţii, stupor depresiv). În ICD-10 prezenţa acestora implică prezenţa unui episod depresiv sever (opt criterii din zece prezente). În DSM IV TR se precizează că simptomele psihotice apar tipic în cazurile severe, nefiind necesare toate cele opt simptome pentru a diagnostica depresia severă cu simptome psihotice. Criteriile ICD-10 nu iau în consideraţie doliul, pe când cele DSM IV TR exclud diagnosticul de depresie majoră în prezenţa acestuia. Criteriile privind recurenţa sunt și ele diferite. ICD-10 pune condiţia existenţei unui interval minim de două luni fără simptome, în timp ce DSM IV TR impune un interval de 2 luni consecutive în care nu sunt îndeplinite criteriile de diagnostic pentru episod depresiv major. DSM IV TR pune la dispoziţie specificatori multipli privind: statusul clinic, severitatea, remisiunea, prezenţa fenomenelor psihotice, a trăsăturilor catatonice, a trăsăturilor melancolice, fenomenele atipice, perioada postpartum. De asemenea există specificatori longitudinali: cu sau fără recuperare interepisodică completă, cu pattern sezonier, cu ciclare rapidă, termeni care nu se regăsesc în ICD-10. În concluzie, între cele două sisteme asemănări multiple și o bază de criterii comune, însă modul în care se efectuează diagnosticul este diferit. DSM IV utilizează în măsură mai mare specificatorii diagnostici, în timp ce ICD-10 stratifică exact episodul depresiv major, de la uşor la sever, în funcţie de numărul de simptome adiţionale prezente.


12

2.3. LIMITE ŞI CONTROVERSE Neajunsul principal al acestor clasificări este că o parte dintre depresiile uşoare pot fi diagnosticate de unul dintre sisteme, rămânând nediagnosticate de celălalt, fiind astfel influenţate rezultatele studiilor epidemiologice în populaţia generală. McConnell si colab. au aplicat protocolul SCAN („The Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry”) ce foloseşte ambele sisteme de clasificare (243). Diagnosticul de tulburare depresivă majoră a fost confirmat de SCAN doar la 12 din cei 18 pacienţi diagnosticaţi aplicând criteriile ICD-10 sau DSM IV TR separat. Ambele clasificări includ categoria „tulburări ale dispoziţiei nespecificate”. Aici intră tulburările ce nu întrunesc toate criteriile pentru un episod depresiv major. Acestea sunt întâlnite frecvent în practica clinică, fiind asociate cu costuri ridicate şi rate crescute de utilizare ale serviciilor medicale. Există argumente în ambele direcţii. Kessler şi colab (191) propun identificarea cu atenţie a cazurilor şi tratarea lor, prevenind astfel evoluţia posibilă spre forme severe, dificil de abordat terapeutic. Double (102) nu este de acord cu tendinţa de a creşte numărul de cazuri prin includerea celor paucisimptomatice, constatând existenţa unui adevărat „imperialism medical” şi „tendinţa de a medicaliza experienţa umană normală”. Narrow şi colab (265) propun o diminuare a criteriilor DSM, cu scopul explicit al scăderii numărului de cazuri tratate. Această măsură ar limita însă, cu siguranţă, explorarea factorilor genetici, a factorilor biologici şi psihosociali în etiopatogenia depresiei. Ambele sisteme încurajează specificarea de diagnostice adiţionale. Studiul comorbidităţilor a suscitat un interes crescut determinând una din cele mai mari cercetări epidemiologice din SUA , National Comorbidity Survey (193). Cercetătorii s-au divizat în două tabere – unii susţineau importanţa asocierilor între entităţi clinice validate, ceilalţi afirmau că ipoteza este doar un artefact al unor sisteme de clasificare artificiale. Kessler şi-a susţinut ulterior ipoteza din studiul National Comorbidity Survey din 1994, demonstrând ca tulburarea de anxietate generalizată este o condiţie independentă în comorbiditatea acesteia cu depresia (192). Astfel tulburarea de anxietate generalizată precede depresia şi rămâne după ce episodul depresiv se remite. Suprapunerea unui episod depresiv uşor pe parcursul evoluţiei distimiei a fost numită „depresie dublă” (183). Comorbiditatea dintre anxietate şi depresie apare frecvent adăugând simptome stării anxioase. Seligman (343) a demonstrat frecvenţa crescută a acestei asocieri la adolescenţi iar Birmaher (49) a lansat ipoteza că anxietatea ar fi puntea de legătură între distimie şi depresia majoră. Kendler şi colaboratorii (184) încearcă să investigheze „graniţa” dintre depresia majoră şi stările depresive uşoare, ce nu satisfac criteriile DSM IV. Metoda a constat în examinarea 1822 de perechi de gemeni de sex feminin, pe baza unui registru de evidenţă a populaţiei. Subiecţii au acuzat simptome de tip depresiv cu durată şi nivel de severitate variabile, ce satisfac sau nu pragul pentru episod depresiv major definit de criteriile DSM IV. S-a urmărit dacă variabilele luate în calcul (numărul de simptome, durata, şi impactul clinic al simptomelor influenţează episoadele depresive majore viitoare şi riscul apariţiei depresiei majore la sora geamănă. Studiul a încercat să răspundă la două întrebări:

1. Este depresia majoră un sindrom cu „puncte de rarefiere” la graniţe? 2. Este depresia majoră o convenţie diagnostică impusă unei populaţii cu dispoziţie

„continuă” a simptomelor depresive, simptome ce variază din punct de vedere al duratei şi severităţii.

A fost demonstrată absenţa discontinuităţii la graniţele impuse de DSM IV . Sindroamele ce au întrunit mai puţin de cinci criterii, au durat mai puţin de două săptămâni şi au avut un impact clinic uşor au generat implicaţii predictive importante şi repercusiuni asupra celuilalt geamăn. Aceste tulburări uşoare, aflate sub pragul de diagnostic, au determinat un risc important de apariţie al unor viitoare episoade depresive majore şi au determinat risc apariţie acestora și la celălalt geamăn.

3. OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI ÎN DEPRESIILE REZISTENTE

13

CAPITOLUL 3. OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI ÎN DEPRESIILE REZISTENTE 3.1. DEFINIREA DEPRESIEI REZISTENTE Una dintre primele propuneri de definire ale depresiei rezistente a fost propusă de World Psychiatric Association în 1974: absenţa răspunsului clinic la tratamentul cu antidepresive triciclice (150 mg Imipramină sau doza echivalentă a altui ATC) menţinut 4-6 săptămâni (410). Câteva dintre variantele propuse ulterior sunt:

o lipsa răspunsului terapeutic după două sau mai multe trialuri cu antidepresive diferite utilizate ca monoterapie;

o lipsa răspunsului terapeutic după patru sau mai multe trialuri cu diferite tipuri de antidepresive, incluzând terapia de combinare, augmentare şi terapia electroconvulsivantă ;

o dezvoltarea unui sistem de stadializare a rezistenţei la antidepresive (373). Stadiul I reprezintă lipsa de răspuns după cel puţin un trial monoterapeutic. Stadiul II adaugă condiţiilor din primul stadiu lipsa de răspuns la un al doilea antidepresiv neutilizat în stadiul I. În acelaşi mod stadiul V presupune eşecul celor patru trepte de farmacoterapie, însoţită de lipsa de răspuns la terapia electroconvulsivantă. Sistemul nu include augmentarea sau combinarea şi nu face referire la utilizarea psihoterapiei;

o scădere mai mică de 25% pe scala MADRS sau HAM-D la pacienţii care au primit doze corespunzătoare de medicamente (fluoxetină 40 mg, sertralină 150 mg, citalopram 40 mg, paroxetină 40mg) pe o perioadă de cel puţin 4 săptămâni.

3.2. STRATEGII TERAPEUTICE În momentul diagnosticării, cu certitudine, a depresiei rezistente medicul poate adopta una dintre următoarele alternative (189):

• Înlocuirea (switching) • Terapia de trecere (bridging) • Combinarea • Augmentarea • Terapia electroconvulsivantă • Terapii non-farmacologice

Înlocuirea este o strategie simplă şi determină o complianţă mai bună a tratamentului. Este şi una dintre variantele avantajoase din punct de vedere financiar. Un alt avantaj este potenţialul redus de apariţie al reacţiilor adverse medicamentoase. Terapia de trecere vizează situaţiile în care s-a obţinut un răspuns parţial. Astfel se adăugă unui al doilea agent pentru creşterea răspunsului terapeutic iar ulterior, dacă pacientul are o evoluţie pozitivă primul este retras. Combinarea utilizează ca agent secundar un antidepresiv, de preferat din altă clasă pentru creşterea eficienţei. Augmentarea presupune adăugarea unui alt medicament care, în mod obişnuit nu este utilizat în tratamentul tulburării depresive, dar îmbunătăţeşte efectul final (251). În cele mai multe situaţii augmentarea şi combinarea prezintă avantajul unui răspuns mai rapid datorat


14

atât neuropotenţării farmacologice cât şi absenţei perioadei de discontinuare, întâlnită în strategia de schimbare. Un alt avantaj potenţial al augmentării este reprezentat de menţinerea efectelor benefice obţinute până în acel moment, aceasta fiind preferată în situaţiile cu răspuns incomplet. 3.2.1. ÎNLOCUIREA ANTIDEPRESIVELOR ÎNLOCUIREA SSRI CU VENLAFAXINĂ Nierenberg şi colab (275) au raportat o rată de răspuns de 33% la 12 săptămâni, studiul fiind făcut pe un lot de 84 de pacienţi refractari la trei trialuri cu antidepresive anterioare sau la ECT. Un al doilea studiu multicentric condus de de Montigny şi colab (88) a urmărit un lot de 152 de pacienţi refractari la un singur tratament anterior şi a comunicat o rată de răspuns de 58% şi intrarea în remisiune la 28% dintre pacienţi. Poirer şi colab (305) compară, într-un studiu randomizat, dublu-orb venlafaxina şi paroxetina administrate la 122 de pacienţi cu depresie rezistentă la două trialuri terapeutice anterioare. Rezultatele comunicate, venlafaxină vs. paroxetină au fost: răspuns terapeutic 52% vs. 33% iar remisiune 42% vs. 20%. Este unul dintre puţinele studii controlate ce compară direct doi agenţi în terapia de înlocuire şi demonstrează că folosirea unui antidepresiv din altă clasă poate avea un avantaj important. ÎNLOCUIREA SSRI CU BUPROPION Acesta este o soluţie frecvent utilizată chiar dacă există puţine cercetări care să-i ateste eficienţa. Studiile efectuate urmăresc loturi mici de pacienţi şi demonstrează rate de răspuns inferioare altor preparate (139, 384). Un posibil avantaj al acestei strategii este reprezentat de riscul redus de apariţie al creşterii ponderale sau al disfuncţiilor sexuale (384).

ÎNLOCUIREA SSRI CU MIRTAZAPINĂ Mirtazapina este un preparat cu profil de siguranţă şi eficienţă ridicate. Fava şi colab (114) comunică o rată de răspuns de 48%, eficacitatea fiind similară la pacienţii rezistenţi la SSRI şi la cei care nu tolerează efectele secundare. Thase şi colab (372) au condus un studiu randomizat, dublu-orb, urmărind comparativ răspunsul la sertralină vs. mirtazapină pe un lot de 243 de pacienţi rezistenţi la fluoxetină, paroxetină sau citalopram. Mirtazapina a avut rezultate superioare în evaluările din săptămânile 3 şi 4 dar, la 8 săptămâni nu au existat diferenţe semnificative între cele două substanţe, ratele de remisiune fiind de 29% vs. 37%. Un avantaj potenţial al acestui compus este acela că trecerea se poate face imediat, fără să existe simptome de discontinuare nici în cazul paroxetinei. Reacţiile adverse potenţiale sunt reprezentate de sedare şi creştere ponderală. 3.2.2. COMBINAREA ANTIDEPRESIVELOR Medicii au fost în general refractari să combine vechile antidepresive datorită modurilor de acţiune comune sau interacţiunilor medicamentoase riscante. Dezvoltarea noilor antidepresive, cu mecanisme de acţiune multiple, au dat posibilitatea combinării acestora şi obţinerii unor efecte benefice la pacienţii refractari la tratament, ipoteză investigată de trialuri multicentrice recente (56, 81, 324) . Avantajele potenţiale ale metodei sunt :

o evită problemele legate de înlocuirea unui medicament şi posibila nemulţumire a pacientului datorită renunţării la acesta;


15

o adăugarea celui de-al doilea antidepresiv poate îndepărta simptomele reziduale neacoperite de primul;

o poate fi posibilă scăderea dozelor; o al doilea medicament poate îndepărta unele din efectele secundare ale

primului; o răspunsul mai rapid la tratament comparativ cu schimbarea medicamentului

(lipseşte intervalul de descreştere a dozelor sau pauza). Dezavantajele par a fi legate de scăderea complianţei, de posibilele efecte secundare aditive şi de costurile crescute (208). Medicul trebuie să monitorizeze reacţiile adverse şi interacţiunile potenţiale, o atenţie deosebită fiind necesară în cazul medicamentelor ce afectează citocromul P450. Nivelele serice crescute de antidepresive triciclice pot determina cardiotoxicitate, convulsii sau delirium (307). Este posibilă apariţia sindromului serotoninergic. O cercetare efectuată în anul 2010 confirmă încă o dată utilitatea combinării antidepresivelor cu mecanisme diferite de acţiune. Astfel au fost comparate loturi de pacienţi trataţi cu fluoxetină (20mg/zi) şi asocieri între mirtazapină (30mg/zi) cu fluoxetină (20mg/zi), venlafaxină (225mg/zi) şi, respectiv, bupropion (150mg/zi). Ratele de remisiune raportate (scor HAMD mai mic sau egal cu 7) au fost 25% pentru fluoxetină, 52% pentru asocierea fluoxetină + mirtazapină, 58% pentru mirtazapină + fluoxetină şi 46% pentru mirtazapină + bupropion (56). COMBINAREA SSRI CU MIRTAZAPINĂ SAU MIANSERIN Mirtazapina este un antidepresiv cu acţiune duală ce stimulează activităţile serotoninergică şi noradrenergică prin blocajul receptorilor adrenergici alfa2 şi a receptorilor serotoninergici 5HT2 şi 5HT3. Studiile observaţionale au arătat eficienţa mirtazapinei în doză între 15 mg/zi și 30 mg/zi în potenţarea efectelor SSRI (55, 72), rezultatele fiind confirmate de un studiu dublu-orb, placebo-controlat desfășurat ulterior (74). Asocierea SSRI cu mirtazapină poate diminua disfuncţiile sexuale legate de SSRI. Dezavantajele principale raportate sunt creşterea ponderală şi efectul sedativ prelungit (72).

COMBINAREA SSRI SAU A VENLAFAXINEI CU BUPROPION Deşi mecanismul de acţiune al bupropionei nu este pe deplin înţeles , se cunoaşte că aceasta modulează activitatea noradrenergică şi inhibă, într-o mică măsură recaptarea dopaminei. Aceste posibile implicaţii o recomandă pentru asocierea cu SSRI. Au fost raportate mai multe serii de cazuri ce şi-au propus să evalueze eficienţa asocierii (241, 358). Ratele de răspuns terapeutic comunicate depăşeau 70%. Au urmat cercetări pe loturi mici de pacienţi care au confirmat în parte aşteptările (188, 219). A fost avansată ipoteza că această combinaţie ar putea duce la apariţia tremorului şi a atacurilor de panică (396). Un avantaj potenţial pare a fi diminuarea disfuncţiilor sexuale induse de SSRI (21).


16

3.2.3 STRATEGII DE AUGMENTARE LITIUL Augmentarea cu litiu este cea mai studiată. A fost sugerată de de Montigny (87) şi dincolo de efectul farmacologic descoperit a propus o ipoteză neurochimică pentru această sinergie şi a motivat cercetările ulterioare din această direcţie. Există mai mult de 50 de studii care dovedesc utilitatea adăugării litiului la antidepresive (30, 66, 86, 148, 274). Litiul creşte transmiterea serotoninergică, acţionând asupra turnover-ului şi eliberării 5-HT. Dozele de litiu sunt între 600 şi 1200 mg/zi. Cercetările nu au demonstrat totuşi o corelaţie între litemie şi ameliorarea simptomelor depresive, deşi întârzierea obţinerii răspunsului necesită creşterea dozelor, dar cu riscul evenimentelor adverse. Studiile placebo controlate, pe un număr mare de pacienţi au demonstrat o rată de răspuns de aproximativ 50% (175, 362). Cele mai multe studii urmăresc adăugarea litiului la antidepresive triciclice dar există câteva care urmăresc efectul litiului asupra SSRI (180, 29) sau venlafaxinei (162). Litemia recomandată este 0,4-0,6 mEq/l corespunzătoare dozelor de 300-900 mg/zi. Dozele mai mici de 250 mg/zi nu s-au dovedit a fi mai eficiente decât placebo (362). Trebuie avute în vedere riscul supradozării, monitorizarea periodică a litemiei, a creşterii ponderale şi a funcţiilor renală şi tiroidiană. Nelson şi colab. (266) recomandă utilizarea litiului în depresia bipolară probabilă sau posibilă, în cazul persoanelor cu depresie rezistentă care au istoric probabil hipomaniacal sau rude de gradul I cu tulburare bipolară. Efectele adverse ale augmentării cu litiu sunt puţin probabile dacă se utilizează doze mici. La concentraţii de 0,5-1 mEq/l pot să apară tremor, creştere ponderală, polidipsie, poliurie. Concentraţiile > 2 mEq/l produc greţuri, diaree, ataxie, confuzie, disartrie. Pe parcursul tratamentului, trebuie monitorizată litemia, de asemenea funcţia tiroidei şi funcţia renală (29). TRIPTOFANUL Triptofanul a fost prima strategie utilizată, existând mai multe studii controlate care atestă eficienţa acestuia în combinaţie cu inhibitorii MAO şi antidepresivele tricilice (25, 84). Utilizarea lui a fost mult diminuată datorită riscului important de toxicitate, în special împreună cu SSRI (363).

HORMONII TIROIDIENI Augmentarea antidepresivelor cu hormoni tiroidieni a fost propusă de Prange şi colab. (306). Adăugarea cantităţilor mici de hormoni tiroidieni (25-50 mg T3) a fost utilizată ca augmentare în tratamentul depresiilor cu triciclice, IMAO şi SSRIs. Se consideră că T3 acţionează asupra senzitivităţii receptorilor, creşte eficienţa neurotransmisiei noradrenergice şi corectează anormalităţile subclinice tiroidiene. Un alt mecanism avansat de cercetători este reprezentat de compensarea unui hipotiroidism latent subclinic şi de corectarea unui „hipotiroidism cerebral” prezent în contextul unei eutiroidii periferice. Cercetările au corelat efectul benefic al hormonilor tiroidieni, în rolul de adjuvant alături de antidepresivele SSRI, rol explicat prin concentraţiile crescute de compuşi nucleotidici trifosfaţi la nivel cerebral (167) Deşi T4 este precursorul T3, utilizarea tirozinei este creditată cu o eficacitate mai mică. Cercetătorii adaugă hormonii tiroidieni imipraminei în tratamentul depresiei non-rezistente şi remarcă un răspuns mai bun la 2 săptămâni, care nu se menţine şi la 4 săptămâni. Asfel cercetătorii recomandă utilizarea acestor substanţe în depresia rezistentă. Cercetările ulterioare au confirmat eficacitatea T3 în sporirea răspunsului antidepresivelor triciclice (14). Rezultatele studiilor nu au fost concordante, unele cercetări atribuie efect superior hormonilor tiroidieni (19, 360) iar altele nu găsesc utilă folosirea acestora (137). Joffe şi colaboratorii

(176) compară eficacitatea litiului cu a hormonilor tiroidieni într-un studiu placebo-controlat la un lot mic de pacienţi rezistenţi la triciclice şi găseşte efecte comparabile ale celor două


17

clase de substanţe, cu o rată de răspuns uşor peste 50%. Dozele uzuale folosite sunt între 25 mcg/zi și 50 mcg/zi de T3, T3 fiind preferat datorită profilului farmacologic avantajos comparativ cu T4, eficienţa lor fiind similară (306). Dintre reacţiile adverse amintim fenomene alergice cutanate, nervozitatea, iritabilitate, irascibilitate, insomnia, cefalee, demineralizarea osoasă şi supresia cronică a tiroidei, transpiraţii, tremor şi tulburări de ritm cardiac. Se impune monitorizarea periodică a funcţiei tiroidiene. Evidenţe recente demonstrează administrarea hormonilor tiroidieni împreună cu antidepresivele SSRI (83, 229). AGENŢII PSIHOSTIMULANŢI Pornind de la rolul lor de potenţiatori dopaminergici psihostimulantele au fost utilizate în augmentarea terapiei cu triciclice (120, 389), inhibitori MAO (119), SSRI (367) şi venlafaxină (27). Substanţele cele mai utilizate au fost metilfenidat în doze de 10-40 mg/zi şi dextroamfetamina în doze de 5-20 mg/zi. Iniţial s-a sugerat că utilizarea lor ar îmbunătăţi răspunsul terapeutic, în aşteptarea intrării în acţiune a antidepresivului însă ipoteza nu a fost confirmată de cercetările ulterioare care au utilizat SSRI. Principalele probleme în folosirea acestor substanţe au fost riscul administrării la persoane cu abuz de substanţe în antecedente şi timpul relativ scurt de înjumătăţire. Reacţiile adverse mai frecvente au fost insomnia şi exacerbarea anxietăţii şi iritabilităţii. Utilizarea modafinilului, un psihostimulant cu profil farmacologic diferit, în doze de până la 200 mg/zi a demonstrat utilitatea acestuia în augmentarea SSRI şi a venlafaxinei (249). BUSPIRONA Buspirona este o azapironă cu acţiune parţial agonistă pe receptorii 5HT1A şi dopaminergici, fiind folosită în mod curent în tratamentul tulburărilor anxioase. Are efect antidepresiv la doze de 40-60 mg/zi. Datorită proprietăţilor serotoninergice buspirona poate augmenta SSRI cu rezultate bune şi profil de tolerabilitate favorabil (95, 170). Prescrisă în tratamentul de augmentare doza poate fi redusă la 15-30 mg/zi (174). Studiile controlate ulterioare nu au confirmat în totalitate aşteptările. Landen şi colab (210) au realizat un studiu dublu-orb, placebo-controlat care nu a demonstrat o eficacitate semnificativă a buspironei comparativ cu placebo (51% faţă de 47%). Un al doilea studiu controlat efectuat de Appelberg şi colab (18) a confirmat efectul benefic al buspironei la o săptămână de tratament (11,1% vs. 3,6%), însă îmbunătăţirea răspunsului la sfârşitul perioadei de urmărire (6 săptămâni) s-a păstrat doar pentru cazurile cele mai severe (37,5% vs. 18,2%). Un efect benefic suplimentar observat a fost diminuarea disfuncţiilor sexuale induse de SSRI (210).

ANTIPSIHOTICE Folosirea antipsihoticelor în tratamentul depresiei are o istorie îndelungată, existând mai multe studii controlate care le demonstrează eficienţa (270). O altă soluţie de îmbunătăţire a răspunsului la tratamentul antidepresiv este asocierea cu un preparat antipsihotic. Cercetările inițiale au verificat ipoteza conform căreia neurolepticele fenotiazinice convenționale prezentau o activitate antidepresivă, fie singure, fie administrate în combinaţie cu un antidepresiv triciclic (319). Utilizarea acestei asocieri a pierdut din popularitate în momentul înregistrării apariției efectelor secundare extrapiramidale și a riscului important de diskinezie tardivă la un procent important de pacienți. Cu toate acestea a rămas o indicație de primă intenție pentru pacienții cu depresie psihotică la care sunt prezente fenomenele halucinatorii sau delirante (182, 337). Un procent apropia de 10% din totalul tulburărilor depresive prezintă manifestări psihotice, în jur de 35% din această categorie de pacienți intrând în categoria depresiei bipolare. Trebuie sa remarcăm că simptomele psihotice nu sunt asociate numai cu depresia severă, ele putând apărea și în formele ușoare sau medii,


18

mai ales în formele asociate cu alte tulburări (sindromul de stres post-traumatic, tulburarea obsesiv-compulsivă, tulburarea de panică, dependența de substanțe, boli neurologice) (282). Ca terapie adjuvantă neurolepticele sunt utilizate extensiv în depresia severă cu manifestări psihotice și în cazurile clinice însoțite de agitație psihomotorie sau risc suicidar iminent (270). Introducerea antipsihoticelor atipice a sporit interesul în această direcţie, atitudine încurajată de incidența scăzută a parkinsonismului secundar, riscului diminuat de dikinezie tardivă și impactului diminuat asupra funcției cognitive (179). Ghidurile clinice actuale recomandă ca abordare de primă intenție asocierea unui antipsihotic atipic la tratamentul antidepresiv clasic (187). Antipsihoticele atipice pot augmenta acţiunea antidepresivelor prin blocarea receptorilor 5HT2A. Au un efect alfa 2 antagonist suplimentar şi determină creşterea eliberării de noradrenalină. Au fost asociate risperidona şi SSRI (10, 288), fluvoxamina şi risperidona (159). Studiul lui Hirose et al (159) a cuprins 36 de pacienţi cu depresie rezistentă. Dintre cei 30 de pacienţi care au finalizat tratamentul (6 săptămâni), 23 au avut remisiune completă, 5 au răspuns parţial şi 2 nu au răspuns. O altă combinaţie verificată a fost olanzapina asociată cu fluoxetină. Datele preclinice sugerau că această asociere ar influenţa în mod particular concentraţiile extracelulare de dopamină, serotonină şi noradrenalină (398). Astfel, utilizarea ei în depresia rezistentă părea promiţătoare. Cercetările ulterioare au confirmat aşteptările fiind obţinute rate de răspuns foarte bune (238, 348 , 377). Studiul observaţional condus de Simon (352) comunică rezultate promiţătoare în ceea ce priveşte asocierea dintre aripiprazol și antidepresivele SSRI. Acestui studiu i s-au adăugat cele conduse de Hellerstein şi colab (155) şi Berman şi colab (43) care au validat utilizarea acestei asocieri. Mai multe cercetări și serii de cazuri raportează utilitatea augmentării preparatelor SSRI cu risperidonă , după 4 săptămâni de asociere fiind decelate îmbunătățiri semnificative ale scorurilor scalei de evaluare a depresiei MADRS și a scalei de evaluare a anxietății HAMA (279, 314). Studiile de psihofarmacologie sugerează că neurolepticele de ultimă generaţie pot avea o activitate timoleptică. Există în literatură cazuri prezentate şi studii care sugerează că risperidona, clozapina şi olanzapina pot fi utile în anumite cazuri de pacienţi cu tulburări afective (245, 288). Tollefson şi colab. au demonstrat, într-un studiu dublu orb, că olanzapina ameliorează simptomele afective semnificativ mai mult decât haloperidolul într-un lot de pacienţi cu schizofrenie (375). Alţi autori raportează eficacitatea olanzapinei în depresia majoră cu simptome psihotice (322). Aceste date din literatură susţin beneficiul potenţial oferit de antipsihoticele de ultimă generaţie în asistenţa depresiei.

4. PROIECT DE CERCETARE CLINICĂ ÎN TRATAMENTUL DEPRESIEI RECURENTE, REZISTENTĂ LA TRATAMENT

19

CAPITOLUL 4 PROIECT DE CERCETARE CLINICĂ ÎN TRATAMENTUL DEPRESIEI RECURENTE, REZISTENTĂ LA TRATAMENT OBIECTIVELE CERCETĂRII Ținând cont de complexitatea temei propuse și multitudinea ariilor de interes, teza de doctorat a urmat 3 direcții distincte: 1. Corelații clinico - terapeutice în tulburarea depresivă recurentă, acordând o atenție sporită ratelor de răspuns și remisiune și legăturilor dintre acestea și calitatea vieții pacientului. 2. Evaluarea rolului atitudinii față de medicament și a tolerabilității medicamentului asupra complianței pacientului. 3. Evaluarea impactului recurenței tulburării depresive asupra sistemului enzimatic antioxidativ. Scopul final al acestei teze este reprezentat de conturarea unui program de asistenţă clinică a pacienților cu tulburarea depresivă și pune accentul pe importanța identificarea precoce a simptomelor depresive reziduale, aplicarea unui tratament medicamentos adecvat condus și pe o durată suficientă de timp. Informarea pacientului asupra posibilității apariției efectelor adverse legate de creșterea concentrației aminelor biogene și identificarea și gestionarea acestor evenimente par a fi pârghii eficiente de control și creștere a acceptabilității unui tratament de lungă durată, cum este cel indicat în tulburarea depresivă recurentă.

IPOTEZE DE LUCRU

1. Rezultatele obținute în termenii ratelor de răspuns și remisiune, utilizând clase diferite de substanțe antidepresive, reprezintă un subiect intens dezbătut în literatura de specialitate, fără a avea rezultate unanim acceptate. În cazul primului studiu am pornit de la ipoteza nulă că nu ar exista diferențe între strategiile folosite în mod uzual în prezența răspunsului terapeutic nesatisfăcător la pacienții tratați cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, compuși incluși în prima linie de tratament de ghidurile terapeutice universal acceptate din Europa și Statele Unite (402, 406). Studiul propus de noi este de tip analitic, prospectiv, în care am verificat răspunsul terapeutic pe un lot de 114 pacienți diagnosticați cu tulburare depresivă, repartizați în patru grupe de tratament. Obiectivul principal a fost compararea eficacității creșterii dozei tratamentului antidepresiv SSRI cu 50% cu alte strategii de tratament, schimbarea antidepresivului cu o substanță din clasa inhibitorilor recaptării serotoninei și noradrenalinei, adăugarea la antidepresivul SSRI a unei doze de timostabilizator (lamotrigină) și adăugarea la antidepresivul SSRI a unei doze de antipsihotic atipic (quetiapină). Secundar, a fost urmărită evoluția manifestărilor anxioase comorbide, și influența răspunsului terapeutic asupra calității vieții. Centrarea pe simptomele reziduale și rezistență la tratament demonstrează asocierea acestor coordonate cu scăderea calității vieții și

4. PROIECT DE CERCETARE CLINICĂ ÎN TRATAMENTUL DEPRESIEI RECURENTE, REZISTENTĂ LA TRATAMENT

20

impact asupra funcționalității individului, utilizarea extensivă a serviciilor medicale psihiatrice și de asistență primară, risc suicidar important și în consecință, scăderea speranței de viață, independent sau în asociere cu suferințele organice comorbide.

2. Durata adecvată a tratamentului antidepresiv și administrarea corectă a dozelor în faza de continuare duc la rate de recădere mult diminuate și par a consolida răspunsul terapeutic obținut (134, 403). În pofida dovezilor științifice numeroase în direcția tratamentului de consolidare cu o durată de 9 - 12 luni ulterior remisiunii există din ce în ce mai multe evidențe care demonstrează existența unor procente semnificative de pacienți care întrerup administrarea medicamentelor în primele săptămâni (67,221). O direcție interesantă de cercetare este cea care analizează motivele și factorii determinanți pentru discontinuare. Corelațiile cu clasa medicamentelor utilizate, tolerabilitatea pacientului, efectele secundare întâlnite și percepția lor de către pacient, credințele și așteptările pacientului de la un tratament farmacologic par a reprezenta puncte de turnură importante în această fază de consolidare terapeutică. Ipoteza de studiu a fost constituită de utilitatea evaluării atitudinii pacientului față de medicament și importanța comunicării medic-pacient în etapa de inițiere a tratamentului antidepresiv. Ulterior a fost apreciat impactul acestor tehnici asupra complianței și a menținerii tratamentului în perioada de consolidare.

3. Plecând de la datele publicate în literatură ce dovedesc implicarea dezechilibrelor între sistemele pro și antioxidative în etiopatogenia tulburărilor neuropsihice (schizofrenie, boala Parkinson, sindroame demențiale) (271) am efectuat un studiu clinic prospectiv, controlat care să investigheze activitatea unor markeri ai stresului oxidativ de referință (superoxid dismutaza, glutation peroxidaza și malonaldehida). Sisteme studiate acționează la nivele diferite în cascada de metabolizare a radicalilor liberi, astfel orice dezechilibru funcțional putând determina o intensificare a reacțiilor de stres oxidativ. Cercetările recente sugerează ipoteza unei legături între patologia depresivă și accelerarea procesului de îmbătrânire, subliniind modificările neuropatologice hipocampice şi efectele metabolice, asupra sistemului vascular cerebral, a sistemului neuroendocrin şi imunitar întâlnite în patologia afectivă (393).

5. ASPECTE CLINICE ŞI TERAPEUTICE ÎN TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL TULBURĂRII DEPRESIVE RECURENTE, REZISTENTĂ LA TRATAMENT

21

CAPITOLUL 5 ASPECTE CLINICE ŞI TERAPEUTICE ÎN TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL TULBURĂRII DEPRESIVE RECURENTE, REZISTENTĂ LA TRATAMENT

OBIECTIVUL PRIMAR Obiectivul primar al studiului a constat în evaluarea unor strategii terapeutice

(creșterea dozei, inițierea tratamentului cu un antidepresiv SNRI, augmentare cu timostabilizator și augmentare cu quetiapină) aplicate în cazul absenței răspunsului terapeutic sau în eventualitatea unui răspuns incomplet la un lot de pacienți cu depresie recurentă, tratat cu antidepresive SSRI cel puțin 6 săptămâni înainte de vizita de includere (V1). Parametrul de eficacitate principal urmărit a fost reprezentat de variația scorurilor scalei de evaluare a depresiei Hamilton aplicată în ziua inițierii tratamentului (V2), la 3 săptămâni (V3) și la şase săptămâni (V4), la finalul perioadei de urmărire a pacienţilor.

OBIECTIVE SECUNDARE

1. Evaluarea variaţiilor scorurilor scalelor CGI–S (Clinical Global Impressions – Severity of Illness scale) şi CGI-I (Clinical Global Impressions – Improvement scale). Suplimentar au fost urmărită evoluţia pacienţilor cu scor CGI-I 1 (foarte mult îmbunătăţit) şi 2 (mult îmbunătăţit).

2. Stabilirea numărului de pacienţi care îndeplinesc criteriile de răspuns terapeutic şi remisiune în cele patru grupe de tratament.

3. Efectul tratamentelor propuse asupra funcţionării globale utilizând componenta vizuală a scalei de evaluare a calităţii vieţii EQ-5D.

4. Evaluarea anxietătăţii comorbide evaluate cu ajutorul scalei de evaluare a anxietăţii Hamilton (HAMA). 5.1. MATERIAL ȘI METODĂ În această cercetare ne-am propus observarea a 114 pacienți timp de 6 săptămâni

urmând regulile unui studiu prospectiv, randomizat, deschis, cu loturi paralele. Studiul s-a desfășurat timp de 22 luni (ianuarie 2009 – noiembrie 2010) urmărind pacienți din clinicile a V-a a Spitalului Clinic de Psihiatrie “Socola” respectând principiile etice ale Declarației de la Helsinki. În studiu au intrat pacienți care nu au răspuns la tratamentul cu antidepresive ISRS (sertralină, paroxetină, citalopram, escitalopram sau fluvoxamină) care a durată de cel puțin șase săptămâni înaintea vizitei de includere. La vizita de includere și în zilele următoare pacientul a fost evaluat cu atenție, somatic și psihiatric, au fost aplicate scalele de evaluare psihometrice și s-a efectuat un bilanț paraclinic. Ulterior folosindu-se un tabel de randomizare (generare aleatoare de numere) pacienții au fost distribuiți într-unul din cele patru loturi de tratament: lotul 1 (creșterea cu 50% a dozei antidepresivului SSRI), lotul 2 (schimbarea tratamentului cu un antidepresiv din clasa SNRI - venlafaxina în doza de 75 mg/zi), lotul 3 (adăugarea la antidepresivul SSRI a unei doze de 25 mg/zi de lamotrigină cu creșterea acesteia la 50 mg/zi după 2 săptămâni de tratament), lotul 4 (adăugarea la antidepresivul SSRI a unei doze de 100 mg/zi de quetiapină cu creșterea acesteia la 200mg/zi după 2 săptămâni de tratament).


22

PERIOADA DE STUDIU I: SCREENING Perioada de includere a durat şapte zile, între vizita 1 (V1) şi vizita 2 (V2). Bilanţul

efectuat la V1 a inclus bilanț paraclinic, examen somatic, electrocardiogramă, evaluarea stării psihice. Am utilizat Inventarul major al depresiei (ICD-10) pentru verificarea diagnosticului la vizita de includere şi identificarea subiecţilor care îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru tulburare depresivă. Rezultatele testelor de la prima vizită au fost obţinute şi interpretate înainte de V2. Pentru ca subiectul să poată continua participarea în studiu, a fost necesar ca toate criteriile de înrolare să fie îndeplinite. Nu a fost obligatorie finalizarea testelor de evaluare într-o singură zi. Pentru completarea tuturor procedurilor au putut fi alocate trei zile. Pacienții au continuat tratamentul anterior cu antidepresiv din clasa SSRI între vizita 1 și vizita 2.

PERIOADA DE STUDIU II Această fază se întinde pe o perioadă de 6 săptămâni, în care subiecţii vor fi evaluaţi

după 3 săptămâni (V3) şi la şase săptămâni (V4). Pe parcursul acestei faze pacienţii vor primi tratament antidepresiv cu inhibitor selectiv al recaptării serotoninei în doză cu 50% mai mare decât ce administrată anterior vizitei 2, sau cu venlafaxină, sau cu antidepresiv SSRI la care se adaugă o doză de augmentare de 50mg de lamotrigină sau cu antidepresiv SSRI la care se adaugă o doză de augmentare de 200 mg de quetiapină.

CRITERII DE INCLUDERE

1. Subiecţii trebuie să îndeplinească criteriile pentru tulburare depresivă recurentă, episod actual moderat sau sever ICD-10; criterii acceptate și utilizate în mod curent în Spitalul Clinic de Psihiatrie „Socola” .

2. Pacienţi de sex feminin sau masculin, cu vârsta între 18 și 75 de ani; care și-au exprimat acordul și au semnat consimțământul informat.

3. Fiecare dintre subiecţi trebuie să aibă capacitatea de înţelegere a testelor şi disponibilitatea de completa chestionarele de autoevaluare utilizate pe parcursul cercetării.

4. Pacienții au urmat tratament cu un antidepresiv ISRS (sertralină, paroxetină, citalopram, escitalopram sau fluvoxamină) administrat în doza terapeutică minimă eficace din prospectul medicamentului, cu o durată de cel puțin șase săptămâni înaintea vizitei de includere și la care au avut un răspuns clinic nesatisfăcător.

5. Scorul total pe scala Hamilton cu 17 itemi mai mare sau egal cu 18. (corespunzător depresiei moderate sau severe).

6. Scorul de cel puţin 4 pe scala CGI-S. 7. Utilizarea unei metode contraceptive acceptată medical, atât timp cât pacienții

urmează tratament medicamentos. CRITERII DE EXCLUDERE

1. Pacienţi cu vârsta sub 18 ani şi peste 75 de ani. 2. Încadrarea în scala psihometrică de evaluare HAMD-17 cu scor total între 1 și

17. 3. Pacienţi care au refuzat indicaţia terapeutică. 4. Pacienţi care au refuzat includerea în lotul de studiu. 5. Riscul suicidar crescut. 6. Pacienții cu diagnosticați cu tulburare depresivă cu simptome psihotice la

vizita de includere.


23

7. Pacienți diagnosticați cu tulburare afectivă organică de tip depresiv. 8. Pacienții diagnosticați la vizita de includere, sau anterior acesteia (necesitând

tratament în prezent) cu următoarele afecțiuni: o Tulburare de panică o Fobie socială o Anxietate generalizată o Tulburare obsesiv-compulsivă o Tulburare de stress post-traumatic o Reacție acută de stress o Abuz sau dependență de substanțe (inclusiv alcool) o Tulburări ale instinctului alimentar (anorexie / bulimie nervoasă) o Tulburare afectivă bipolară o Tulburare schizoafectivă

9. Prezenţa unei tulburări comorbide de personalitate. 10. Pacienții diagnosticați cu utilizare nociva de alcool în antecedente și care nu

acceptă încetarea aportului de alcool în perioada studiului. 11. Pacienții care au început o intervenție psihoterapeutică în ultimele 3 luni sau

cei care intenționează să o înceapă în perioada de studiu. 12. Pacienți cu comorbidități psihiatrice, neurologice sau medicale (schizofrenie,

boală Alzheimer, sindroame demențiale de alte cauză, boli cerebro-vasculare, epilepsie, deteriorare cognitivă sau sindroame psihiatrice determinate de traumatisme cerebrale, hipoxie, cauze infecțioase, endocrine, metabolice sau tumori maligne).

13. Orice afecţiune somatică severă, instabilă sau cu risc vital previzibil; bolile hepatice, renale, gastroenterologice, cardiovasculare, endocrinologice, neurologice, imunologice sau hematologice. Sunt incluse în această categorie:

o infarct miocardic acut în ultimele 12 luni o angină pectorală instabilă o insuficiență cardiacă congestivă o hipertensiune arterială necontrolată medicamentos

14. Hipertiroidismul sau hipotiroidismul necontrolat terapeutic. 15. Afecțiuni concomitente diagnosticate în prealabil care pot fi exacerbate de

medicamentele cu acțiune noradrenergică: tahiaritmii, glaucom cu unghi îngust, retenție urinară sau glaucom cu unghi închis.

16. Necesitatea administrării unor medicamente neincluse pe lista medicației concomitente acceptate.

17. Femei însărcinate sau care alăptează. CRITERII DE DISCONTINUARE

1. Retragerea consimțământului informat. 2. Necesitatea transferului într-un serviciu supravegheat în cazul apariției

manifestărilor psihotice sau a ideației suicidare. 3. Necesitatea utilizării unor medicamente neincluse pe lista medicației

concomitente admise. 4. Non-complianța pacientului.


24

MEDICAȚIA CONCOMITENTĂ Tratamentul farmacologic utilizat pentru tratarea unor eventuale comorbidităţi poate influenţa tabloul clinic sau poate interacţiona cu medicaţia de studiu modificându-i farmacocinetica. În documentele de studiu au fost notate medicamentele administrate cu 30 de zile înaintea vizitei de includere (V1). De asemenea au fost consemnate tratamentele asociate episodic sau administrat cronic. Medicamentele psihotrope, cu excepția inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (cu excepția fluoxetinei) și a compușilor sedativ-hipnotici, nu trebuie să facă parte din schema terapeutică a pacienților cu cel puțin 6 săptămâni înainte de includere. Pe parcursul studiului se poate încerca descreşterea dozei, în funcţie de tabloul clinic. Pacienții vor fi instruiți să nu ia aceste medicamente cu o seară dinaintea vizitelor de control. De asemenea, pacienții vor fi instruiți să nu varieze consumul obișnuit al băuturilor cu conținut de cofeină și, în cazul fumătorilor să păstreze un nivel relativ constant al numărului de țigarete. Medicamentele antitusive si cele pentru virozele respiratorii ce conțin pseudoefedrină sau antihistaminice vor fi administrate pe termen scurt fără a depăși 3 zile pe săptămână. Administrarea statinelor este permisă daca doza utilizată a fost constantă în ultimele 3 luni și dacă pacientul are un bilanț funcțional hepatic în limite normale efectuat înaintea vizitei de includere. Administrarea medicamentelor normotensive (cu excepția betablocantelor) trebuie să fie făcută la o doză constantă, stabilă cu cel puțin 3 luni înaintea includerii, iar valorile tensionale vor fi atent monitorizate pe parcursul cercetării. Medicamentele sedativ hipnotice sunt permise în administrare continuă doar în situația în care pacienții iau o doză stabilă începând cu 2 săptămâni înaintea vizitei inițiale. În folosirea intermitentă nu este recomandată administrarea mai mult de 3 zile pe săptămână. Medicamentele acceptate sunt: zolpidem (până la 10 mg/zi), zopiclon (până la 7,5 mg/zi), clonazepam (până la 2 mg/zi), nitrazepam (până la 5 mg/zi), diazepam (până la 10mg/zi). Nu se vor administra benzodiazepine cu mai puţin de 8 ore înainte de orice evaluare psihiatrică. Psihoterapia permisă pe parcursul studiului este cea de susţinere (suportivă), de scurtă durată. Cura cronică de contraceptive orale trebuie începută înainte de V2. Orice modificare în această terapie va conduce la excluderea subiectului. Variabila primară pentru măsurarea eficacității tratamentului în acest studiu clinic a fost variația scorului HAMD între V2 (prima zi de administrare a noii scheme de tratament) și V5 (după șase săptămâni de tratament). Evaluările clinice au fost repetate la vizita 3 și vizita 4. Pentru ca pacienţii să fie consideraţi în remisiune scorul de referinţă a fost unul mai mic sau egal cu 6. Evaluări adiționale ale eficacității tratamentului utilizate au fost variațiile scorului HAMD la vizita 3 (după 3 săptămâni); scorurile scalelor CGI-S și CGI-I precum și procentul pacienților cu scor CGI-I 1 (foarte mult îmbunătățit) sau scor CGI-I 2 (mult îmbunătățit). Calitatea somnului a fost evaluată urmărind dinamica itemilor 4, 5 şi 6 ai scalei de evaluare a depresiei Hamilton, itemi dedicaţi insomniei. ANALIZA STATISTICĂ Datele au fost obţinute din foile de observaţie clinică a pacienţilor selectaţi, chestionare, scalele psihometrice aplicate şi interviul efectuat au fost introduse într-o bază de date folosind programul Microsoft Excel, componentă a pachetului Microsoft Office 2007. Informaţiile au fost prelucrate statistic prin intermediul programului MedCalc 11.4.2., rezultatele fiind prezentate sub forma de tabele, reprezentări grafice şi teste statistice dedicate. Compararea valorilor medii a fost realizată în cadrul prezentului studiu cu ajutorul testelor ANOVA şi a analizei de covarianţă ANCOVA. Pragul de semnificaţie unanim acceptat este

5. ASPECTE CLINICE ŞI TERAPEUTICE ÎN TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL TULBURĂRII DEPRESIVE RECURENTE, REZISTENTĂ LA

de 95% adică p=0,05. (p=0.05).atât semnificaţia este mai puternică.Echivalentele neparametrice testele Mann-Whitney U (pentru două grupuri) şi Kruskalgrupuri. Pentru studiul asocierii variabilelor am utilizat specifice de corelaţie Pearson

5.3. ANALIZA REZULTATELOR. 5.3.1. REZULTATE PRIVIND POPULAPacienții incluși în studiu au avut vârsta cuprinsă între 28 și 68 de ani, cu o valoare

medie de 44,05 ± 11,88 ani, reper apropiat de valoarea medianei (42.00), aceasta asigurând o distribuție normală în lotul de studiu

Fig. 5.1. Distribuția pacienţilor pe grupe de vârstă Incidența maximă în p

intervalul de vârstă 31-40 și cel între 41a sexului feminin n=68 (59,65%) valorile corespunz(40,35%). A fost decelată prezen26 pacienți (22,80%.) Cercetările au evidenţiat un risc crescut pentru rudele de gradul I ale pacienţilor cu tulburări afective să facă la rândul lor boala, tdemonstrată în tulburarea bipolară I. depresii bipolare, susţinând existenţa unui subgrup aparţinând unei unui subgrup aparţinând unei baza unor studii de linkage, a unei transmiteri legate de cromozomul X. Sîn familiile de bolnavi depresivi bipolari cu transmitere din tată în fiu. Tot prin studii de linkage au stabilit transmiterea pe baza locus

Un număr de 36 de paciensau utilizare nocivă de alcool iar după interviul de la vizita de includere episoade de abuz etanolic la 72 de pacienreferitor la estimarea cantității și frecvența perioadelor de abuz criteriile NIAAA (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholismincludere, a fost aplicat testul AUDITpentru identificarea episoadelor anterioare de abuz de alcoolseparat, în funcţie de sexul subiectului. La bărbaţi, se consideră că un consum mai mare de 14 unităţi săptămânale sau peste 4 unităţi la o ocazie, iar pentru femei, un consum mai mare de 7 unităţi săptămânal sau peste 3 unit

0

5

10

15

20

25

30


05). Cu cât valoarea lui p este mai mică decât această valoare cu atât semnificaţia este mai puternică.

(pentru variabilele calitative) al acestor sunt reprezentate de Whitney U (pentru două grupuri) şi Kruskal-Wallis (pentru 3 sau mai multe

Pentru studiul asocierii variabilelor am utilizat testul Pearson Chi-pătrat ( şi Spearman.

ANALIZA REZULTATELOR. DISCUŢII 5.3.1. REZULTATE PRIVIND POPULAȚIA STUDIATĂ

ții incluși în studiu au avut vârsta cuprinsă între 28 și 68 de ani, cu o valoare 11,88 ani, reper apropiat de valoarea medianei (42.00), aceasta asigurând o

ție normală în lotul de studiu. În figura 5.1 este ilustrată distribuția pe grupe de vârstă.

ția pacienţilor pe grupe de vârstă

ța maximă în populația de studiu selectată se întâlnește la valori apropiate înși cel între 41-50 de ani. Distribuția pe sexe indică o preponderen

=68 (59,65%) valorile corespunzătoare sexului masculin fiind nprezența episoadelor depresive în antecedentele heredocolaterale la

Cercetările au evidenţiat un risc crescut pentru rudele de gradul I ale pacienţilor cu tulburări afective să facă la rândul lor boala, transmiterea genetică fiind demonstrată în tulburarea bipolară I. Mendlewicz, în anii ‘70, a realizat o serie de studii pe depresii bipolare, susţinând existenţa unui subgrup aparţinând unei ereditățiunui subgrup aparţinând unei eredități monogenice. În acest ultim caz, s-a emis supoziţia, pe baza unor studii de linkage, a unei transmiteri legate de cromozomul X. S-au efectuat şi studii în familiile de bolnavi depresivi bipolari cu transmitere din tată în fiu. Tot prin studii de

tabilit transmiterea pe baza locus-ului HLA situat pe cromozomul 6 (Un număr de 36 de pacienți (31.57%) au avut în antecedente un diagnostic de abuz

sau utilizare nocivă de alcool iar după interviul de la vizita de includere au fost identificate soade de abuz etanolic la 72 de pacienți (63,15%) (figura 5.2). Pentru această evaluare

ții și frecvența perioadelor de abuz au fost utilizate drept reper National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism) (407

a fost aplicat testul AUDIT (The Alcohol Use Disorder Identification Test)pentru identificarea episoadelor anterioare de abuz de alcool. Abuzul de alcool este definit separat, în funcţie de sexul subiectului. La bărbaţi, se consideră că un consum mai mare de 14 unităţi săptămânale sau peste 4 unităţi la o ocazie, iar pentru femei, un consum mai mare de 7 unităţi săptămânal sau peste 3 unităţi la o ocazie. O unitate standard de băutură include 12 g

21 - 30

ani

31 - 40

ani

41 - 50

ani

51 - 60

ani

61 - 70

ani

23

29 28

20

14

5. ASPECTE CLINICE ŞI TERAPEUTICE ÎN TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL TRATAMENT

Cu cât valoarea lui p este mai mică decât această valoare cu

al acestor sunt reprezentate de Wallis (pentru 3 sau mai multe

pătrat (χ2), testele

ȚIA STUDIATĂ ții incluși în studiu au avut vârsta cuprinsă între 28 și 68 de ani, cu o valoare

11,88 ani, reper apropiat de valoarea medianei (42.00), aceasta asigurând o ția pe grupe de vârstă.

ște la valori apropiate în pe sexe indică o preponderență

ătoare sexului masculin fiind n=46 ța episoadelor depresive în antecedentele heredocolaterale la

Cercetările au evidenţiat un risc crescut pentru rudele de gradul I ale ransmiterea genetică fiind

Mendlewicz, în anii ‘70, a realizat o serie de studii pe ți poligenice şi a

a emis supoziţia, pe au efectuat şi studii

în familiile de bolnavi depresivi bipolari cu transmitere din tată în fiu. Tot prin studii de ului HLA situat pe cromozomul 6 (248).

au avut în antecedente un diagnostic de abuz au fost identificate

. Pentru această evaluare, au fost utilizate drept reper

(407) şi, la vizita de (The Alcohol Use Disorder Identification Test) (70)

Abuzul de alcool este definit separat, în funcţie de sexul subiectului. La bărbaţi, se consideră că un consum mai mare de 14 unităţi săptămânale sau peste 4 unităţi la o ocazie, iar pentru femei, un consum mai mare de 7

ăţi la o ocazie. O unitate standard de băutură include 12 g


26

de alcool şi poate fi reprezentată de 180 ml de vin, 360 ml de bere, 45 ml băutură spirtoasă.

Fig. 5.2. Distribuţia procentuală a pacienţilor cu abuz sau utilizare nocivă de alcool în antecedente

Studii epidemiologice numeroase au demonstrat asocierea frecventă a abuzului sau

dependenței etanolice cu tulburarea depresivă (152, 278 , 82). Explicația acestei legături puternice a fost căutată de cercetători în două direcții. Pe de o parte s-a pus problema dacă nu cumva cauza este un cumul de factori genetici și de mediu care apar în ambele categorii de tulburări (185, 232). Pe de altă parte s-a pus problema dacă legătura dintre cele două condiții nu este una de tip cauză efect. Au fost multiple cercetări care au identificat apariția unei patologii adictive urmare a “automedicației” pacientului cu alcool etilic în diferite forme de consum. Pacientul folosește alcoolul în încercarea de a face față simptomelor depresive (141, 205). Alte cercetări urmează relația de cauzalitate în sens invers, urmărind apariția simptomelor depresive ca urmare a aportului frecvent și a creșterii progresive a ingestiei de alcool (385).În funcție de statusul marital pacienții se împart în 4 categorii : căsătoriți n=45 (39.47%), necăsătoriți n=24 (21.05%), divorțați n=19 (16,67%) sau văduvi n=26 (22,80) (figura5.3). Literatura de specialitate raportează o nivel scăzut al tulburării depresive şi o incidenţă mai mică a tulburărilor de personalitate, anxietăţii generalizate, sindromului de stres posttraumatic şi abuzului de substanţe la pacienții căsătoriți (5, 146).

Fig. 5.3. Distribuția pacienților în funcție de statusul marital

31.57%

63.15%

0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%

100.00%

Diagnostic de abuz sau

utilizare nociva de alcool

in antecedente

Diagnostic de abuz dupa

aplicarea testului AUDIT

27.19%

22.81%24.56%

25.44%

Căsătorit

Necăsătorit

Divorțat

Văduv


27

Aplicarea analizei de covarianţă (ANCOVA) demonstrează o corelaţie statistic semnificativă (p=0.01) între statusul marital, căsătorit vs. necăsătorit şi impresia clinică globală la includerea în studiu (V1). Ipoteza nu se verifică şi în cazul numărului total de episoade depresive în antecedente (p=0.524).

Fig. 5.4. Distribuția pacienților în funcție de nivelul educațional.

Fig. 5.5. Corelații între nivelul educațional și numărul total de episoade depresive

7.02%

48.24%

36.84%

7.90%

Școală primară

Gimnaziu

Liceu

Studii

universitare

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

studii

Ep MDD total

facultate gimnaziu liceu primar


28

Fig. 5.6. Distribuția pacienților în funcție de ocupație.

Fig. 5.7. Corelații între ocupație și numărul total de episoade depresive

23.68%

36.84%

19.30%

20.18%

Salariat

Fără

ocupație/Șom

er

0

1

2

3

4

5

6

7

8

ocupatie

Ep MDD total

casnic focupatie pens salariat

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

ocupatie

Ep MDD total

casnic focupatie pens salariat


29

Lot 1 (n=28) Lot 2 (n=31)

(SSRI + 50%) (Venlafaxina)

Diagnostic, n (%)

Episod depresiv 6 (21.4) 9 (29.0)

Tulburare depresivă recurentă 22 (78.6) 22 (71.0)

Număr al episoadelor depresive în total, medie (SD) 4.0 (2.9) 4.1 (3.0)

Număr al episoadelor depresive în ultimul an, medie (SD) 0.4 (0.5) 0.3 (0.5)

Ideație autolitică în antecedente, n (%) 12 (42.8) 12 (38.7)

Ideație autolitică în ultimele 6 luni, n (%) 9 (32.1) 8 (25.8)

Tipul asistenței psihiatrice acordate, n (%)

Asistența ambulatorie 9 (32.1) 10 (32.2)

Spitalizare de zi 7 (25.0) 9 (29.0)

Spitalizare la pat 12 (42.9) 11 (35.5)

Scor HAMD total, medie (SD) 26.7 (7.6) 29.1 (7.6)

Scor HAMD, item 1, medie (SD) 2.6 (0.8) 2.5 (0.7)

Pacienți cu scor HAMD total ≥25, n (%) 12 (42.2) 17 (54.8)

Scor CGI-S, medie (SD) 4.5 (0.6) 4.7 (0.7)

Scor HAMA total, medie (SD) 10.1 (6.9) 9.2 (6.9)

Scor EQ-5D (VAS) medie (SD) 53.1 (8.5) 60.4 (8.1)

Antidepresiv SSRI utilizat înainte de V1, n (%)

Sertralină 14 (50) 18 (58.1)

Paroxetină 4 (14.3) 4 (12.9)

Escitalopram 9 (32.1) 3 (9.7)

Fluvoxamină 1 (3.6) 0 (0.0)

Utilizare medicație hipno-inductoare, n (%)

Utilizare intermitentă 6 (21,4) 8 (25.8)

Utilizare continuă 19 (67.8) 23 (74.2)

Tabelul 5.10. Date clinice urmărite la vizita 2 distribuite pe loturile de pacienți studiate


30

Lot 3 (n=29) Lot 4 (n=26)

(Lamotrigină) (Quetiapină)

Diagnostic, n (%)

Episod depresiv 5 (17.2) 11 (42.3)

Tulburare depresivă recurentă 24 (82.8) 15 (57.7)

Număr al episoadelor depresive în total, medie (SD) 5.1 (3.0) 3.8 (2.9)

Număr al episoadelor depresive în ultimul an, medie (SD) 0.4 (0.5) 0.2 (0.4)

Ideație autolitică în antecedente, n (%) 10 (34.5) 11 (42.3)

Ideație autolitică în ultimele 6 luni, n (%) 8 (27.6) 7 (26.9)

Tipul asistenței psihiatrice acordate, n (%)

Asistența ambulatorie 9 (31.0) 8 (30.76)

Spitalizare de zi 4 (13.8) 7 (26.9)

Spitalizare la pat 17 (58.6) 11 (42.3)




Scor CGI-S, medie (SD) 4.4 (0.5) 4.3 (0.6)

Scor HAMA total, medie (SD) 8.7 (5.9) 9.3 (6.6)

Scor EQ-5D (VAS) medie (SD) 66.7 (5.1) 67.1 (6.7)

Antidepresiv SSRI utilizat înainte de V1, n (%)

Sertralină 16 (55.2) 19 (73.1)

Paroxetină 3 (10.3) 0 (0)

Escitalopram 9 (31.0) 7 (26.9)

Fluvoxamină 0 (0) 0 (0)

Utilizare medicație hipnoinductoare, n (%)

Utilizare intermitentă 20 (68.9) 19 (73.1)

Utilizare continuă 9 (31.0) 7 (26.9)

Tabelul 5.11. Date clinice urmărite la vizita 2 distribuite pe loturile de pacienți studiate

Analizând prezența ideației suicidare global, în antecedente, la pacienții din loturile studiate am obținut următoarele rezultate: în grupul celor trataţi cu SSRI un procent de 42,86% (12 pacienți), în grupul tratat cu venlafaxină un procent de 41,93% (13 pacienți), în grupul celor trataţi cu SSRI şi lamotrigină un procent de 34.48% (10 pacienți) și în grupul celor trataţi cu SSRI şi quetiapină un procent de 42.31% (11 pacienți) (figura 5.8). Aceste rate


31

ridicate de prezență a ruminațiilor și ideației autolitice sunt concordante cu datele studiilor consacrate și confirmă importanța gestionări terapeutice adecvate a episoadelor depresive.

Fig. 5.8. Prezența ideației suicidare în antecedente la cele 4 grupe de studiu.

Analizând datele publicate în literatura de specialitate dovezile constatăm că o procent apropiat de 90% din pacienții suicidari suferă de cel puțin o tulburare psihiatrică majoră (diagnosticabilă pe axa I DSM) iar între acestea tulburarea depresivă reprezintă cea mai frecventă asociere în aceste situații (156, 318). Prezența unui episod depresiv major în asociere cu evenimentele suicidare este raportată a fi între 60% și 85%. În aceste situații aspectele discrepante sunt reprezentate de existența unor contacte medicale repetate înaintea episodului final și proporția mica a pacienților cu simptome depresive care a primit asistență specializată și tratament farmacologic adecvat (156, 231). În ariile geografice din care provin datele farmacologice (America de Nord și Europa Vestică) îngrijorarea este în mod special focalizată pe tratamentul tulburării depresive în centrele de asistență medicală primară. Procentul pacienților depresivi care comit un act suicidar și își sfârșesc astfel viața se apropie de 15% (262). Studiile efectuate în rândul pacienţilor internaţi în spitale de psihiatrie, au arătat de asemeni că 30,3 % din totalul de sinucideri înregistrate în rândul pacienţilor, au fost comise de bolnavi cu tulburări afective, în timp ce pentru pacienţii cu schizofrenie s-a înregistrat o rată de 21,9 %, iar pentru tulburările de personalitate 24,6 % (399).

0.00%

5.00%

10.00%

15.00%

20.00%

25.00%

30.00%

35.00%

40.00%

45.00%

50.00%

SSRI (50%)

Venlafaxina

SSRI + LAM

SSRI + QUE

24.00%

25.00%

26.00%

27.00%

28.00%

29.00%

30.00%

31.00%

32.00%

33.00%

SSRI (50%)

Venlafaxina

SSRI + LAM

SSRI + QUE


32

Fig. 5.9. Prezența ideației suicidare în intervalul de 6 luni înainte de evaluare inițială la cele 4 grupe de studiu.

Analizând prezența ideației suicidare în ultimele 6 luni dinaintea includerii în studiu, la pacienții din loturile studiate am obținut următoarele rezultate: în grupul celor trataţi cu SSRI un procent de 32.14% (9 pacienți), în grupul tratat cu venlafaxină un procent de 32.25% (10 pacienți), în grupul celor trataţi cu SSRI şi lamotrigină un procent de 27.59% (8 pacienți) și în grupul celor trataţi cu SSRI şi quetiapină un procent de 26.92% (7 pacienți) (figura 5.9).

Fig. 5.10. Corelaţii între prezenţa ideaţiei suicidare în antecedente şi scorul total înregistrat pe scala Hamilton la V1

Analiza statistică ANOVA și testul Student-Newman-Keuls demonstrează o corelație semnificativă statistic între prezența simptomelor suicidare și severitatea simptomelor depresive cuantificate cu ajutorul scorului total al scalei Hamilton la includerea în studiu. (p < 0.001). Datele sunt ilustrate grafic în figura 5.10. Studii din ultimele două decenii s-au focalizat asupra relaţiei dintre ideaţia suicidară, tentativele de suicid şi suicidul realizat, cu depresia, dar şi în cazurile de comorbiditate, ca de exemplu cea dintre depresie şi anxietate sau atacurile de panică. Rezultatele au arătat o rată mai mare a ideaţiei suicidare în depresiile pure, iar pentru tentativele suicidare, rata mai mare s-a înregistrat la grupul de comorbiditate între depresia majoră şi atacuri de panică, fobii sau abuzul de substanţe. Comorbiditatea pare deci să reprezinte un important factor de risc pentru tentativele suicidare în cadrul depresiilor (336). Testul Anova și testul Student-Newman-Keuls confirmă această legătură și la pacienții din cercetarea noastră (P < 0.001).

15

20

25

30

35

40

45

Suicid global

HAMD t V1

Da Nu


33

Fig. 5.11. Corelaţii între prezența manifestărilor anxioase comorbide evaluate cu ajutorul scalei HAMA și prezența ideației autolitice în intervalul de 6 luni dinaintea vizitei de includere.

Studiile care au încercat să identifice medicamentele administrate pacienților suicidari în urma apelării rețelei de asistență primară au identificat ca foarte frecvent acestea erau reprezentate de compuși vitaminici și preparate anxiolitice (326). Deşi identificarea precoce a comportamentului suicidar poate fi făcută de cele mai multe ori cu uşurinţă, datele publicate dovedesc că tratamentul acestor pacienţi este de multe ori nepotrivit cu situaţia clinică (286). Nu există o adevărată compatibilitate între studii şi nici o acurateţe a rezultatelor, datorită problemelor de diagnostic. Atât criteriile de definire ale bolilor mintale, cât şi criteriile de considerare a unui suicid sau tentativă de suicid diferă şi manifestă instabilitate de abordare. Este recunoscut de către cercetători faptul ca un număr destul de redus de acte suicidare este legat de tulburări psihotice. În rest, rămâne la latitudinea celui care efectuează cercetarea dacă va lua în studiu o reacţie depresivă tranzitorie, clasificând-o ca boală sau ca răspuns normal la situaţii cu potenţial stresant.

Dificultăţile pot apare şi privind modalitatea de evaluare a prezenţei unei boli mintale în momentul comiterii unui act suicidar. Dacă acest act se finalizează, se apelează la un diagnostic retroactiv, utilizându-se evaluarea psihologică retrospectivă, prin care se developează istoria psihiatrică a individului. Această metodă iniţiată de Edwin Shneidman şi colab., poate fi aplicată şi supravieţuitorilor unei tentative suicidare serioase (227, 351). Dar, trebuie luat în considerare faptul că o asemenea experienţă poate altera radical condiţia psihiatrică a individului, nemaiputându-se evalua un stadiu mintal anterior. Pe de altă parte, datele obţinute de la cei cu tentative suicidare mai puţin serioase, nu pot fi corelate cu informaţiile obţinute în cazul unor acte suicidare săvârşite, deoarece reprezintă două grupuri diferite (77).

Soluţia ar putea fi recunoaşterea atentă a simptomelor şi informarea profesioniştilor din reţeaua medicală de asistenţă primară în direcţia managementului şi soluţiilor terapeutice accesibile în aceste situaţii. Cu siguranţă, recunoaşterea precoce în special de către medicii de familie şi conducerea unui tratament adecvat în sindroamele depresive ar rezolva o parte a acestei probleme (236).

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Suicid 6 luni

HAM-A V1

Da Nu


34

5.3.2. REZULTATE PRIVIND EFICIENȚA MEDICAMENTELOR ADMINISTRATE.

După trei săptămâni de studiu scorul total HAM-D prezintă variaţii semnificative statistic comparativ cu lotul tratat cu antidepresive SSRI ( variaţie medie -3.5796) doar în lotul tratat cu venlafaxină (-7.8342; p=0.0003). Pentru lotul tratat cu SSRI şi lamotrigină variaţia medie obţinută a fost -5.9018 (p=0.1534) iar pentru lotul tratat cu SSRI şi quetiapină a fost -5.6830 (p=0.2907). (figura 5.12). Dinamica variaţiilor medii ale scorului HAMD înregistrată la evaluarea finală (tabel 5.13, figura 5.12.), după şase săptămâni de la schimbarea tratamentului, demonstrează,după analiza statistică, efectuată reduceri semnificative pentru toate cele trei loturi, cea mai importantă reducere a fost înregistrată în lotul tratat cu venlafaxină (-12.36; p<0.0001), urmat de SSRI + lamotrigină (-10.22; p=0.0034) şi de cel tratat cu SSRI + quetiapină (-9.14; p=0.0660). Datele statistice sunt prezentate pe larg în tabelul 5.15.

Fig. 5.12. Reducerile medii ale scorului total HAMD în dinamică pentru cele patru grupe de tratament

Fig. 5.13. Ratele de remisiune la V4 (6 săptămâni) pentru cele patru grupe de tratament

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

V2 V3 (3 sapt) V4 (6 sapt)

SSRI + 50% Venlafaxina SSRI+LAM SSRI+QUE

7.14%

19.35%

10.35%

7.69%

0.00%

5.00%

10.00%

15.00%

20.00%

25.00%

SSRI (50%)

Venlafaxina

SSRI + LAM

SSRI + QUE


35

Fig. 5.14. Ratele de răspuns la V4 (6 săptămâni) pentru cele patru grupe de tratament

Numărul de pacienţi care întrunesc criteriile de remisiune la V4, după 6 săptămâni de tratament (fig. 5.13.) a fost mai mare în grupul pacienţilor trataţi cu venlafaxină (6 pacienţi reprezentând 19.35%), urmat de grupul celor trataţi cu SSRI şi lamotrigină (3 pacienţi reprezentând 10.35%), de grupul celor trataţi cu SSRI şi quetiapină (2 pacienţi reprezentând 7.69%) şi în final de al celor trataţi cu o doză mai mare cu 50% de SSRI (2 pacienţi reprezentând 7.14%) (figura 5.13). În cazul schimbării antidepresivului SSRI cu unul cu mecanism dual de acțiune (venlafaxina) rata de remisiune obținută în studiul nostru este concordantă cu datele publicate în literatură (117). Trialul de multicentric de referință STAR*D (117) raportează o rată de răspuns de 20% la schimbarea antidepresivului, inferioară rezultatelor publicate anterior, Quitkin și colab. (311) și Petersen și colab. (300) raportând rate de remisiune între 27% și 50%. Din punct de vedere farmacologic această abordare terapeutică nu acționează selectiv la nivelul receptorilor serotoninergici ci implică o inhibiţie suplimentară a recaptării noradrenalinei. Datele publicate în literatură referitoare la augmentarea cu lamotrigină sunt variate. Studiile open-label publicate (129, 339) raportează o îmbunătăţire a simptomelor după adăugarea unei doze de lamotrigină la tratamentul antidepresiv. Există un singur studiu placebo-controlat, dublu-orb, randomizat care nu demonstrează efecte ale lamotriginei superioare placebo (333). Referitor la augmentarea cu quetiapină ratele de remisiune şi răspuns din cercetarea noastră sunt inferioare celor obţinute în literatură (16, 101). Cercetările au evaluat efectul quetiapinei de augmentare al paroxetinei şi venlafaxinei, rezultatele fiind înregistrate atât în ameliorarea simptomelor depresive reziduale cât şi în diminuarea manifestărilor anxioase (247). Analiza de covarianţă demonstrează o corelaţie statistic semnificativă între diferenţa scorului CGI la V4, scorul CGI înregistrat la V1 (p=0.011), şi grupa de tratament din care face parte pacientul (p=0.004). În ceea ce priveşte diferenţele între medicamentele administrate celor patru grupe de tratament diferenţa este statistic semnificativă doar în privinţa lotului tratat cu venlafaxină (p=0.0019) (tabelul 5.16).

10.71%

35.48%

13.79%15.38%

0.00%

5.00%

10.00%

15.00%

20.00%

25.00%

30.00%

35.00%

40.00%

SSRI (50%)

Venlafaxina

SSRI + LAM

SSRI + QUE


36

Fig.5.15. Diferenţele medii ale scorului CGI la V4 (6 săptămâni) pentru cele patru grupe de tratament Rezultatele obţinute comparând evoluţia scorurilor HAMD pe cele patru loturi de tratament pot raportate la procentul pacienţilor ce au scor CGI-S=0 sau scor CGI-S=1 la vizita finală. Valorile obţinute au fost: pentru lotul tratat cu SSRI 14.28% (n=28), pentru cel tratat cu SSRI şi venlafaxină 41.93% (n=31), pentru cel tratat cu SSRI şi lamotrigină 34.48% (n=29) iar pentru cel tratat cu SSRI şi quetiapină 26.92% (n=26). Figurile 5.16 și 5.17 ilustrează aceste date.

Fig. 5.16. Procentul de pacienţi care au fost evaluaţi cu scor CGI-S 0 sau 1 la vizita finală

Fig. 5.17. Procentul de pacienţi care au fost evaluaţi cu scor CGI-I 1 la vizita finală

-0.67

-1.74

-1.21-1.35

-2.00

-1.50

-1.00

-0.50

0.00

SSRI (50%)

Venlafaxina

SSRI + LAM

SSRI + QUE

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

SSRI (50%)

Venlafaxina

SSRI + LAM

SSRI + QUE

10.71%

16.13%

10.34%

7.69%

0.00%

2.00%

4.00%

6.00%

8.00%

10.00%

12.00%

14.00%

16.00%

18.00%

SSRI (50%)

Venlafaxina

SSRI + LAM

SSRI + QUE


37

Fig. 5.18. Analiza statistică ANOVA aplicată pentru corelaţia între CGI-I la V4 şi grupa de tratament

Fig. 5.19. Scăderile medii ale scorului HAMA înregistrate la V4. Analizând modificările înregistrate în direcția îmbunătățirii calității somnului (suma itemilor 4,5 și 6 ai scalei de evaluare a depresiei Hamilton) reținem o dinamică pozitivă la toate grupele de studiu cu rezultatele cele mai bune la grupul pacienților tratați cu venlafaxină (scădere medie a scorului -1.24) și la foarte mică distanță grupul celor tratați cu SSRI și quetiapină (scădere medie a scorului -1.1). Datele sunt reprezentate grafic în figurile 5.20. și 5.21.

1

2

3

4

5

Tratament dupa v2

CGI-I V4

Lamotrigina Quetiapina SSRI Venlafaxina

-2.96

-3.91

-0.93

-2.38

-4.50

-4.00

-3.50

-3.00

-2.50

-2.00

-1.50

-1.00

-0.50

0.00

SSRI (50%)

Venlafaxina

SSRI + LAM

SSRI + QUE


38

Fig. 5.20. Dinamica mediilor itemilor legați de insomnie ai scalei Hamilton la cele 4 grupe de tratament.

Fig. 5.21. Diferențele între mediile sub-scorului Hamilton pentru insomnie comparativ cu lotul tratat cu SSRI + 50% la vizita 4. În urma analizei statistice aplicate celor patru loturi reținem scăderea statistic semnificativă (p < 0.001) a sumei itemilor HAMD legați de insomnie. Ameliorarea cea mai mare a itemilor legați de insomnie este întâlnită în subgrupul pacienților tratați cu venlafaxină (scăderea mediei scorurilor -2.2581). Datele sunt ilustrate în figura 5.20. și tabelul 5.21.

3.25

3.74

3.1

3.65

2.46

1.48 1.59 1.58

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

SSRI (50%) Venlafaxina SSRI + LAM SSRI + QUE

Vizita 1

Vizita 4

0

-1.24

-0.8

-1.1

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

SSRI (50%) Venlafaxina SSRI + LAM SSRI + QUE

Vizita 4


39

Fig.5.22. Analiza statistică ANOVA aplicată pentru a demonstra efectul tratamentului asupra îmbunătățirii sub-scorului HAMD referitor la insomnie după 6 săptămâni de tratament.

Studiile largi epidemiologice au demonstrat prezenţa simptomelor legate de insomnie la 20%-35% din populaţia generală cu impact clinic şi asupra funcţionării globale a individului la 10-20% (284). În schimb sunt publicate puţine studii care să urmărească legăturile dinte insomnie şi suferinţele psihiatrice majore. Factorii de risc importanţi pentru insomnia cronică sunt reprezentaţi de comorbidităţile somatice, sexul feminin, înaintarea în vârstă şi prezenţa simptomelor depresive subclinice sau a tulburării depresive majore (283, 225 , 181 ,281). Legătura a fost explorată şi indirect, existând dovezi că insomnia poate fi un factor important de risc pentru depresie. Weissman si colab. au examinat datele din studiul Epidemiologic Catchment Area şi au subliniat că insomnia independentă de o tulburare psihică majoră este un important factor de risc pentru apariţia unui episod depresiv major, tulburare de panică sau adicţie de alcool în intervalul de 12 luni ulterior evaluării (125, 387). Conform unor cercetări adiţionale aceste modificări apar în categorii largi populaţionale atât la persoanele vârstnice cât şi la tineri (228, 64). Repetând calculele statistice folosind metoda covarianței am încercat să descoperim dacă există diferențe statistic semnificative între grupele studiate și dacă efectul benefic asupra insomniei este mai important pentru o anumită grupă. Datele obținute ne arată diferențe statistic semnificative la compararea lotului tratat cu SSRI cu cel tratat cu quetiapină (diferența medie -1.1053, p=0.0074, eroarea standard 0.3330, interval de confidență 95% -2.0003-0.2103). De asemenea, am obținut diferențe semnificative statistic la compararea lotului tratat cu SSRI cu cel tratat cu SSRI și venlafaxină (diferența medie -1.2459, p=0.0010, eroarea standard 0.3202 interval de confidență 95% -2.1063-0.3855). Datele sunt detaliate în tabelul 5.22. În urma analizei statistice global, în încercarea de investigare a corelaţiilor între prezenţa anxietăţii comorbide şi severitatea insomnie evaluată prin subscorul scalei Hamilton am constata prezenţa unei corelaţii statistic semnificative între aceşti parametri (P=0.0017, r=0.29, CI 95% între 0.1121 şi 0.4500) verificate la testele de regresie şi egalizare a varianţei.

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

Tratament dupa v2

DIF HAMD sleep

Lamotrigina Quetiapina SSRI Venlafaxina


40

Lot 1 Lot 2

(SSRI + 50%) (Venlafaxină)

(n=28) (n=31)

Scor HAMD total

Scor total la includere, medie (SD) 26.7 (7.6) 29.1 (7.6)

Variaţie după 6 săptămâni (V4) , medie (SD) -5.21 (8.42) -13.96 (9.03)

Diferenţă faţă de lotul de referinţă (SSRI+50%)

Medie NA -7.16

95%CI (de la -11.44 la -2.87)

Valoarea p NA 0.0001



Scor CGI-S

La includere medie (SD) 4.5 (0.6) 4.7 (0.7)

Variaţie după 6 săptămâni (V4), medie (SD) ` -0.67 (1.16) -1.80 (1.19)


medie NA -1.06`

95%CI NA (de la -1.83 la -0.29)


Scor CGI-I

Scor 1 sau 2 după 6 săptămâni (V4) n(%) 3 (10.71%) 5 (16.13%)


Medie NA -0.99

(95%CI) NA (de la -1.62 la -0.35 )


Scor HAMA


Variaţie după 6 săptămâni (V4), medie (SD) -2.96 (5.56) -4.32 (5.79)


Medie -0.53 -0.68

(95%CI) (de la -1.31 la 0.24) (de la -1.48 la 0.12)

Valoarea p 0.416 0.15

Scor EQ-5D (VAS)


Tabelul 5.24. Parametrii de urmărire ai eficacităţii tratamentului la loturile de pacienți studiate


41

Lot 3 (n=) Lot 4 (n=)

(Lamotrigină) (Quetiapină)


Variaţie după 6 săptămâni (V4) , medie (SD) -9.00 (7.05) -9.88 (5.25)


Medie -4.35 -4.27

(95%CI) (de la -8.67 la -0.02) (de la -8.67 la 0.16)

Valoarea p 0.048 0.0660


Scor CGI-S

La includere medie (SD) 4.45 (0.51) 4.42 (0.5)



Medie -0.53 -0.68

(95%CI) (de la -1.31 la 0.24) (de la -1.48 la 0.12)


Scor CGI-I

Scor 1 sau 2 după 6 săptămâni (V4) n(%) 3 (10.34%) 2 (7.69%)


Medie -0.49 -0.61

(95%CI) (de la -1.14 la 0.14) (de la -1.27 la 0.05)


Scor HAMA




Medie -0.53 -0.68

(95%CI) (de la -1.31 la 0.24) (de la -1.48 la 0.12)


Scor EQ-5D (VAS)


Tabelul 5.25. Parametrii de urmărire ai eficacităţii tratamentului la loturile de pacienți studiate


42

5.4. CONCLUZII

1. În asistenţa clinică şi ambulatorie, dezideratul medicului psihiatru trebuie să fie obţinerea remisiunii complete şi nu doar a răspunsului terapeutic și prelungirea tratamentului în faza de consolidare.

2. Remisiunea completă constituie un important factor de protecție care previne recăderile şi recurenţele precum şi severitatea episoadelor ulterioare.

3. În pofida unui tratament farmacologic cu antidepresive SSRI bine condus, procente importante din pacienți nu prezintă răspuns terapeutic sau au un răspuns parțial și continuă să aibă simptome depresive reziduale.

4. Etapele ulterioare de tratament converg spre schimbarea antidepresivelor cu compuși din clase diferite, augmentarea antidepresivelor cu alți compuși. În studiul de față au fost folosite antipsihoticele atipice (quetiapina) și anticonvulsivantele (lamotrigina).

5. În această cercetare au fost observate îmbunătăţiri importante ale scorului total HAMD în toate grupele de studiu, diferenţele sunt statistic semnificative faţă de lotul de referinţă (SSRI + 50%) efectul cel mai puternic înregistrându-se la pacienţii trataţi cu venlafaxină (-12.36; p<0.0001).

6. Dinamica pozitiva a fost anticipată de la vizita intermediară efectuată la 3 săptămâni însă scorul total HAM-D prezintă variaţii semnificative statistic doar în lotul tratat cu venlafaxină (-7.8342; p=0.0003).

7. Pacienţii care întrunesc criteriile de remisiune la V4, după 6 săptămâni de la schimbarea tratamentului au prezentat următorul model de distribuție: grupul tratat cu venlafaxină (19.35%), urmat de grupul celor trataţi cu SSRI şi lamotrigină (10.35%), de grupul celor trataţi cu SSRI şi quetiapină (7.69%) şi în final de al celor trataţi cu o doză mai mare cu 50% de SSRI (7.14%).

8. Rezultatele obținute prin evaluarea depresiei cu ajutorul scalei HAMD au fost confirmate de evoluția parametrilor secundari de eficacitate. Astfel, procentele pacienţilor cu scor CGI-S=0 sau scor CGI-S=1 la vizita finală sunt: pentru lotul tratat cu SSRI 14.28% (n=28), pentru cel tratat cu SSRI şi venlafaxină 41.93% (n=31), pentru cel tratat cu SSRI şi lamotrigină 34.48% (n=29) iar pentru cel tratat cu SSRI şi quetiapină 26.92% (n=26).

9. În ceea ce privește efectul benefic asupra insomniei , datele obținute favorizează lotului tratat cu SSRI și quetiapină (diferența medie -1.1053, p=0.0074, eroarea standard 0.3330, interval de confidență 95% -2.0003-0.2103). De asemenea, am obținut diferențe semnificative statistic la compararea lotului tratat cu SSRI cu cel tratat cu SSRI și venlafaxină (diferența medie -1.2459, p=0.0010, eroarea standard 0.3202 interval de confidență 95% -2.1063-0.3855). Datele sunt detaliate în tabelul 5.17.

10. Corelaţiile dintre tulburarea depresivă şi suferințe care includ manifestări depresive suferă datorită suprapunerii simptomatologiei. Aceste fenomene se constată mai ales în cazul scalelor de evaluare, în care există itemi similari pentru anxietate şi depresie, care influenţează diagnosticul şi evaluarea severităţii acestora. Impactul se extinde şi asupra studiilor ştiinţifice privind comorbiditatea depresiei cu anxietatea, alcoolismul şi abuzul de droguri, tulburările de personalitate de cluster C precum şi, în egală măsură, asupra sindroamelor depresive care însoţesc numeroase boli somatice.

11. Astfel, depresia este o tulburare sub-diagnosticată sau diagnosticată eronat, îndeosebi la nivelul reţelei de asistenţă medicală primară acest demers având consecințe importante asupra evoluției și prognosticului pacientului.

6 FACTORI CLINICI ȘI TERAPEUTICI CU IMPACT MAJOR ASUPRA COMPLIANȚEI LA PACIENȚII CU TULBURARE DEPRESIVĂ.

43

CAPITOLUL 6 FACTORI CLINICI ȘI TERAPEUTICI CU IMPACT MAJOR ASUPRA COMPLIANȚEI LA PACIENȚII CU TULBURARE DEPRESIVĂ (STUDIUL CLINIC 2). MATERIAL ŞI METODĂ În această cercetare desfăşurată pe o perioadă de 5 luni, în intervalul noiembrie 2010 – martie 2010, au fost incluşi treizeci şi patru de pacienţi internaţi sau asistaţi în regim de internare de zi în cadrul clinicii a V-a a Spitalului Clinic de psihiatrie “Socola”, diagnosticaţi cu episod depresiv sau tulburare depresivă recurentă în conformitate cu criteriile ICD-10. Au fost incluşi în cercetare pacienţi de sex feminin sau masculin, cu vârsta peste 18 ani; care și-au exprimat acordul de a participa și au semnat consimțământul informat (anexa 8). Subiecţii trebuie să îndeplinească criteriile pentru tulburare depresivă recurentă, episod actual moderat sau sever ICD-10; criterii acceptate și utilizate în mod curent în Spitalul Clinic de Psihiatrie „Socola” şi trebuie să aibă capacitatea de înţelegere a testelor şi disponibilitatea de participa la interviurile de evaluare pe parcursul cercetării. Un alt criteriu de includere a fost ca pacientul să prezinte o exacerbare a simptomatologie depresive cauzată de întreruperea sau modificarea schemei terapeutice recomandate de medicul specialist. Nu au fost incluşi pacienţii cu diagnostic dual (prezenţa unei alte tulburări psihice majore: tulburare de panică, fobie socială, anxietate generalizată, tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de stres post-traumatic, reacție acută de stres, abuz sau dependență de substanțe, tulburări ale instinctului alimentar (anorexie / bulimie nervoasă, tulburare afectivă bipolară, tulburare schizoafectivă). De asemenea nu au fost incluşi pacienţii cu tulburări de personalitate comorbide, cei cu risc suicidar crescut şi cei cu depresie cu manifestări psihotice. Pentru evaluarea pacienţilor au fost utilizate următoarele instrumente: scala de evaluare a depresiei Montgomery - Asberg (MADRS) pentru cuantificarea severităţii sindromului depresiv, scala de evaluare a anxietăţii Hamilton (HAM-A), scala GSRS (scala de evaluare a simptomatologiei gastrointestinale), scala ADCQ (Chestionarul complianței la tratamentul antidepresiv). Chestionarul complianței la tratamentul antidepresiv (ADCQ) Acest chestionar evaluează atitudinea pacientului și convingerile acestuia privind tratamentul antidepresiv și fost dezvoltat de Demyttenaere și colab (91). Scala este alcătuită din 33 de itemi grupați în patru categorii: prima categorie conține 15 itemi și explorează relația medic-pacient, fiind focalizată pe diferite aspecte ale contactului și comunicării între pacient și medicul curant; a doua categorie conține 7 itemi ce se referă la efectele medicamentului asupra personalității pacientului; a treia categorie conține 8 itemi și investighează credințele pozitive legate de tratamentul antidepresiv iar ultima categorie conține 3 itemi și se referă la atitudinea partenerului de viață sau a familiei în legătură cu diagnosticul și tratamentul urmat de pacient. Fiecare item este cotat cu un scor ce variază între 1 și 4; scorurile mari pe fiecare din cele patru componente favorizează o atitudine pozitivă față de tratamentul antidepresiv și o complianță ridicată.


44

Prelucrarea statistică Pentru analiza informațiilor demografice în cazul variabilelor continue (vârstă, scor MADRS, număr de episoade anterioare, durata tratamentului actual, scorul HAMA, scorul GSRS) au fost calculate valorile medii și deviația standard. Pentru variabilele categoriale / nominale (vârsta, tipul antidepresivului administrat, asocierea medicației anxiolitice) au fost calculate frecvențe și echivalențe procentuale. Pentru analiza legăturilor între itemii scalei ADCQ și o parte din variabilele categoriale am utilizat testul Chi-pătrat. Coeficientul de corelație Pearson între scorurile fiecărei categorii a scalei ADCQ și unele variabile continue. Pentru compararea variabilelor continue cu cele categoriale am utilizat coeficientul de corelație Spearman. O valoare p<0.05 a fost considerată criteriu de semnificaţie statistică. Informaţiile răspunsurile la interviu şi scalele de evaluare au fost prelucrate statistic prin intermediul programului MedCalc 11.4.2 şi a programului Microsoft Excel, rezultatele fiind prezentate sub forma de tabele, reprezentări grafice şi teste statistice dedicate. ANALIZA REZULTATELOR. DISCUȚII. DATE DEMOGRAFICE Au fost evaluați 34 de pacienți (12 de sex masculin și 22 de sex feminin). Vârsta medie a pacienților a fost 39.91 ± 11.69 ani. Pentru 8 (23.53%) pacienți diagnosticul a fost de episod depresiv, restul de 24 (76,47%) fiind diagnosticați cu tulburare depresivă recurentă. Diagnosticul a fost stabilit respectând criteriile de diagnostic ICD-10 (405). Durata medie de tratament până la întrerupere a fost 18.06 ± 12.14 zile. Un număr de 6 pacienți (17.65%) au prezentat antecedente familiale pentru tulburare depresivă. Media scorului MADRS la evaluare a fost 33.56 ± 7.88 . Media scorului HAMA a fost 10.2353 ± 6.88. În tabelele 6.4., 6.5. și 6.6 sunt reprezentați pe larg itemii chestionarului complianței la tratamentul antidepresiv. Dacă ne referim la categoria 1 ce privește relația medic-pacient. Mai mult de jumătate din pacienți (8.8% au acordat 1 punct și 55.9% au acordat 2 puncte) acordă cotări negative duratei interviului (item 3). Un procent important din pacienți (35.3% au acordat 1 punct și 20.6% au acordat 2 puncte) consideră insuficiente explicațiile referitoare la modul de acțiune al antidepresivelor și efectele lor secundare (item 5). Un procent apropiat de 40% (39.2%) acordă cotări nesatisfăcătoare la itemul 6, considerând că nu au fost ascultate cu atenție părerile și credințele lor despre medicament. Mai mult de 80% din pacienții relatează că nu au primit un mesaj de încredere crescută în această cale terapeutică (item13). Aproape trei sferturi din pacienți (73.5%) nu au acordat coeficienți favorabili de cotare felului în care s-au simțit înțeleși (item 14) și mai mult de jumătate spun că nu au remarcat că este esențial că tratamentul trebuie respectat cu rigurozitate (item 15).


45

În În dezacord De acord Cu totul total dezacord de acord

n% n% n% n%

1. Medicul mi-a explicat suficient ce înseamnă depresie 4(11.8) 10(29.4) 6(17.6) 14(41.2)

2. Am primit sprijin psihologic și încurajări din partea 2(5.9) 1(2.9) 10(29.4) 21(61.8)

medicului

3. Medicul a avut timp suficient să-mi asculte problemele. 3(8.8) 19(55.9) 7(20.6) 5(14.7)

4. Medicul a avut suficient timp să discute cu mine despre 2(5.9) 21(61.8) 8(23.5) 3(8.8)

problemele mele emoționale

5. Medicul mi-a oferit explicații despre medicamentele 12(35.3) 7(20.6) 6(17.6) 9(26.5)

pentru depresie, felul în care acestea acționează și

efectele lor secundare

6. Medicul a ascultat ce cred eu despre medicamentele 2(5.9) 12(35.3) 16(47.0) 4(11.8)

pentru depresie

7. Medicul a discutat despre cauzele depresiei în cazul meu. 3(8.8) 8(23.5) 16(47.0) 7(20.6)

8. Am simțit că medicul înțelege felul în care mă simt

și gândurile mele triste 2(5.9) 7(20.6) 15(44.1) 10(29.4)

9. Am simțit că sunt ascultat cu atenție atunci când am 11(32.3) 14(41.2) 7(20.6) 2(5.9)

spus ce înseamnă să te simți atât de trist

10. Medicul a fost interesat de problemele mele 8(23.5) 15(44.1) 4(11.8) 7(20.6)


n% n% n% n%

11. Medicul mi-a arătat suficientă atenție atunci când i-am 11(32.3) 13(38.2) 8(23.5) 2(5.9)

spus ce cred și ce simt eu despre medicamentele

pentru depresie

12. Medicul m-a ascultat cu atenție atunci când i-am 1(2.9) 11(32.3) 13(38.2) 9(26.5)

explicat de ce cred eu că am făcut depresie

13. Medicul m-a determinat să am încredere că 9(26.5) 21(61.8) 3(8.8) 1(2.9)

medicamentele antidepresive sunt folositoare pentru

starea mea

14. Am simțit că medicul înțelege felul în care mă simt 7(20.6) 18(52.9) 6(17.6) 3(8.8)

15. Medicul mi-a spus că e foarte important să iau 3(8.8) 16(47.0) 6(17.6) 9(26.5)

medicamentele în fiecare zi

Tabelul 6.3. Detalierea itemilor chestionarul complianței la tratamentul antidepresiv (ADCQ)

Categoria 1 (percepția relației medic-pacient)


46

Date publicate în literatură pe eșantioane mari de pacienți raportează date surprinzătoare : peste 50% din pacienți părăsesc cabinetul medicului fără să afle sau să-și amintească date exacte privind durata tratamentului pe care trebuie să-l urmeze (67). Astfel trebuie încurajată repetarea informațiilor esențiale în timpul vizitelor de control și existența unui suport de informare scris cu care pacientul să plece după consultație și la care să apeleze la domiciliu. Discutarea efectelor adverse posibile în timpul intervenției terapeutice pare a fi asociată cu rate scăzute de discontinuare prematură. Informarea pacienților în avans despre efectele adverse posibile cresc toleranța fiziologică la compusul farmacologic și senzația de teamă din momentul în care pacienții citesc prospectul medicamentului fără a fi informați (50).


n% n% n% n%

16. Corpul tău poate deveni dependent de medicamentele 3(8.8) 10(29.4) 14(41.2) 7(20.6)

pentru depresie.

17. Atunci când iei antidepresive o lungă perioadă de timp 2(5.9) 7(20.6) 22(64.7) 3(8.8)

este greu să le întrerupi

18. Corpul poate să devină imun (să nu mai răspundă) la 10(29.4) 18(52.9) 4(11.8) 2(5.9)

medicamente

19. Medicamentele îți pot modifica personalitatea 1(2.9) 9(26.5) 17(50) 7(20.6)

20. Atunci când iei antidepresive ai mai puțin control asupra 9(26.5) 18(52.9) 5(14.7) 2(5.9)

gândurilor și sentimentelor tale

21. Dacă mai faci zile de pauză poți să previi să devii imun 11(32.3) 13(38.2) 7(20.6) 3(8.8)

la acțiunea medicamentelor

22. Dacă iei antidepresive în mod continuu la un moment 3(8.8) 4(11.8) 19(55.9) 8(23.5)

dat nu mai știi dacă ele mai sunt necesare


Categoria 2 (percepția autonomiei)

În ceea ce privește influența medicamentului asupra autonomiei persoanei (tabel 6.4) datele obținute sunt:

� mai mult de 60% din pacienți (61.8%) își exprimă îngrijorarea în legătura cu riscul de a deveni dependent de medicamentul antidepresiv(item16);

� persistă îngrijorarea că întreruperea medicamentelor va fi un proces dificil la mai mult de 70% din pacienți (item17);

� există credința că medicamentul poate face schimbări importante a felului de a fi a persoanei și a structurii personalității la 70.6% din pacienți (item 19)

� 55.9% cotează cu 1 și 23.5% cotează cu 2 răspunsul la itemul 22 și își exprimă astfel neîncrederea în utilitatea unui tratament de lungă durată.


47


n% n% n% n%

23.Problemele mele emoționale pot fi vindecate de

medicamentele antidepresive 9 (26.5) 12 (35.3) 7 (20.6) 4 (11.8)

24.În zilele în care te simți mai trist este de ajutor să

iei o doză mai mare 2 (5.9) 8 (23.5) 14 (41.2) 10 (29.4)

25. Cred că depresia a apărut doar datorită felului în

care sunt eu (a personalității) 6 (17.6) 10 (29.4) 7 (20.6) 11 (32.3)

26. Luând antidepresive cauzele care au determinat

depresia vor dispărea 9 (26.5) 13 (38.2) 8 (23.5) 4 (11.8)

27. Antidepresivele mă vor întări și în felul acesta

voi fi în stare să fac față mai eficient problemelor 8 (23.5) 15 (44.1) 6 (17.6) 5 (14.7)

28. Antidepresivele mă vor ajuta să mă îngrijorez

mai puțin 12 (35.3) 10 (29.4) 8 (23.5) 4 (11.8)

29. Dacă o să mă simt mai bine o să pot să iau mai

puține medicamente decât mi-au fost prescrise 2 (5.9) 7 (20.6) 16 (47.0) 9 (26.5)

30. Dacă uit să iau o doză într-o zi pot să iau o doză

mai mare în ziua următoare. 3 (8.8) 5 (14.7) 15 (44.1) 11(32.3)


Categoria 3 (credințe pozitive legate de antidepresiv)

La analiza itemilor din a treia categorie a chestionarului ADCQ (credințe pozitive legate de tratamentul antidepresiv) remarcăm următoarele : 21 de pacienți (58.8%) nu cred că problemele lor emoționale pot fi vindecate de antidepresive și răspund cu 1 sau 2 la itemul 23. În același registru notăm un procent important de răspunsuri negative (mai mult de 65%) la itemul 27 (medicamentele mă întăresc și astfel voi putea să fac față problemelor). O proporție importantă rămân cu convingerea că doza medicamentului poate fi variată în funcție de dispoziție. Astfel mai mult de 70% din pacienți cred că în zilele în care te simți mai rău este de ajutor o doză mai mare de medicament (item 24). Un procent foarte important (76.4%) cred că dacă uită o doză de medicament trebuie să ia o doză mai mare în ziua următoare (item 30). Mai mult de 70% din pacienți sunt convinși că dacă se vor simți mai bine vor putea lua în continuare o doză mai mică decât cea recomandată (item 30), răspunsul este astfel concordant cu cel de la itemul 22 și ne explică atitudinea pacientului în fața unui tratament de lungă durată. Exprimările detaliate în valori absolute și procentuale sunt detaliate în tabelul 6.5.


48


n% n% n% n%

31. Partenerul meu este de acord că medicamentele 9 (26.5) 14 (41.2) 7 (20.6) 4 (11.8)

antidepresive sunt potrivite pentru starea mea actuală

32.Partenerul meu este de acord că diagnosticul meu 7 (20.6) 12 (35.3) 10 (29.4) 5 (14.7)

de depresie este corect

33. Medicamentele antidepresive pot corecta efectele 8 (23.5) 16 (47.0) 8(23.5) 2 (5.9)

stresului și ale depresie asupra creierului.

Tabelul 6.6. Detalierea itemilor chestionarul complianței la tratamentul antidepresiv (ADCQ) Categoria 4 (înțelegerea cu partenerul de viață)

La analiza ultimului registru al chestionarului un procent de 67.7% relatează că partenerul de viață nu este de acord cu tratamentul antidepresiv urmat (item 31). De asemenea, un procent important (55.8%) din pacienți își exprimă îngrijorarea privitoare la lipsa de încredere a pacientului în diagnostic (item 32). La ultimul item al scalei mai mult de 70% din pacienți își exprimă neîncredere în mecanismul de acțiune al tratamentului. Răspunsurile de la itemul 33 pot fi privite în oglindă cu cele de la itemul 22 și reflectă convingerea pacienților că depresia nu este o tulburare psihică ce necesită tratament ci mai degrabă reacție la evenimentele de viață și la stres a fost efectuată analiza statistică pentru aceste variabile. Metoda utilizată pentru stabilirea corelațiilor a fost calcularea coeficientului de corelație Spearman și a intervalelor de confidență și predicție. În ceea ce privește simptomele gastrointestinale cotate pe scala GSRS am constat o corelație statistic semnificativă între scorurile pe această scală și durata de timp până la întreruperea tratamentului (r=-0.637, p=0.0001). Datele sunt reprezentate în figura 6.1. ilustrează distribuția variabilelor pe cele 2 coordonate.

Fig. 6.1. Distribuția scorurilor GSRS în funcție de durata în care pacientul a urmat tratamentul antidepresiv

0 10 20 30 40 50 60

0

2

4

6

8

10

12

14

durata tratament (zile)

GSRS


49

Fig.6.2. Ilustrarea intervalelor de confidență (linie punctată neagră) și de predicție (linie punctată roșie) pentru corelațiile între GSRS și durata de tratament.

Am observat o corelație statistic semnificativă între scorurile anxietății evaluate pe scala HAMA și durata de timp până la întreruperea tratamentului (r=-0.615, p=0.0001). Datele sunt reprezentate în figura 6.3. ilustrează distribuția variabilelor pe cele 2 coordonate.

Fig. 6.3. Distribuția scorurilor HAMA în funcție de durata în care pacientul a urmat tratamentul antidepresiv

Fig.6.4. Ilustrarea intervalelor de confidență (linie punctată neagră) și de predicție (linie punctată roșie) pentru corelațiile între scorurile HAMA și durata de tratament.

0 10 20 30 40 50 60

-15

-10

-5

0

5

10

15

20


GSRS

0 5 10 15 20 25

0

10

20

30

40

50

60

HAM-A


0 5 10 15 20 25

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

HAM-A



50

Cercetarea noastră este concordantă cu datele publicate în literatură și subliniază că o proporție importantă din pacienți nu conștientizează necesitatea unui tratament susținut, de lungă durată punând la îndoială utilitatea acestuia după instalarea remisiunii. Conform studiului condus de Demyttenaere și colab (90) aderența la tratament scade constant din momentul inițierii acestuia. Motivul cel mai important de neaderența în faza inițială a tratamentului pare a fi neîncrederea în demersul terapeutic. Ayalon și colab. deosebesc factori intenționali și non/intenționali de non-complianță. În categoria intențională enumeră: îngrijorarea legată de posibilele reacții adverse medicamentoase și fenomenul de stigmatizare asociat tratamentului psihiatric (23). Discontinuarea neintenționată pare a fi legată de capacitatea de disfuncția cognitivă ce poate fi accentuată în sindroamele depresive severe și de capacitatea de discernământ critic asupra bolii (214). Studiul condus de Shigemura si colab. (350) relatează detalii interesante legate de modalitatea de dozaj a medicamentelor. Astfel pacienții non-complianți se selectează din categoria celor care primesc preparatul împărțit în mai multe doze. Surprinzător clasa din care face parte antidepresivul nu influențează complianța în această cercetare. În concluzie putem spune că acceptarea tratamentului antidepresiv și menținerea corespunzătoare a acestui demers terapeutic este multidimensională, rolurile determinante fiind jucate de atitudinea și credințele pacientului legate de medicament, de atitudinea critică asupra bolii, de înțelegerea resorturilor și a modului în care acționează compușii antidepresivi, de suportul și înțelegerea familie. Un alt aspect demn de menționat este cel legat de tolerabilitate și explicare a efectelor secundare frecvente și a coexistenței simptomelor anxioase care, pot determina rate înalte de non-complianță și discontinuare.

7. EVALUAREA SISTEMULUI ENZIMATIC OXIDATIV LA PACIENŢII CU TULBURARE DEPRESIVĂ RECURENTĂ

51

CAPITOLUL 7 EVALUAREA SISTEMULUI ENZIMATIC OXIDATIV LA PACIENŢII CU TULBURARE DEPRESIVĂ RECURENTĂ (STUDIUL CLINIC 3) 7.1. INTRODUCERE Au fost publicate în literatură cercetări multiple care au dovedit implicarea componentei stresului oxidativ în etiopatogenia mai multor boli din sfera neuropsihiatrică. Amintim aici de schizofrenie, boala Parkinson şi de sindroamele demenţiale (271, 291). A fost sugerată ipoteza unei legături directe între depresie şi accelerarea procesului de îmbătrânire, prin modificările neuropatologice hipocampice şi efectele metabolice, asupra sistemului vascular cerebral, a sistemului neuroendocrin şi imunitar. (158, 393). Sunt relativ puţine studii care investighează rolul stresului oxidativ în tulburarea depresivă iar rezultatele raportate au fost variabile şi contradictorii. În timpul episoadelor depresive a fost raportată creşterea malonildialdehidei (MDA), un marker al peroxidării lipidice și, totodată scăderea activității sistemului de protecție antioxidativă reprezentat de glutation peroxidază (GPX) (130, 199). De asemenea este raportată intensificarea activității catalazei (130) și a superoxid dismutazei (SOD) în episoadele depresive (199). Scopul cercetării noastre a fost acela de a investiga activitatea SOD, GPX și MDA la pacienți cu tulburare depresivă recurentă comparativ cu un lot de control. Aceste sisteme antioxidante acționează la nivele diferite în cascada de metabolizare a radicalilor liberi, astfel orice dezechilibru funcțional putând determina o intensificare a reacțiilor de stres oxidativ. 7.2 MATERIAL ȘI METODĂ 7.2.1 POPULAȚIA STUDIATĂ În acest studiu prospectiv, controlat, desfăşurat pe o durată de 8 luni, în intervalul aprilie 2010 – decembrie 2010, au fost incluşi douăzeci şi şase de pacienţi internaţi sau asistaţi în regim de internare de zi în cadrul Spitalului Clinic de psihiatrie “Socola”, diagnosticaţi cu tulburare depresivă recurentă în conformitate cu criteriile ICD-10. Pentru evaluarea gradului de severitate a fost utilizată scala Hamilton pentru depresie, în varianta cu 17 itemi (149). Scorurile între 18 şi 24 au fost considerate etalon pentru depresia moderată, iar cele peste 24 au identificat cazurile de depresie severă. Respectând criteriile de înrolare, pacienţii cu comorbidităţi pe axa I a tulburărilor psihice majore au fost excluşi (n=3). De asemenea excluşi 3 pacienţi cu boli cardiace neechilibrate. A fost efectuat un bilanţ de laborator ce a inclus hemoleucogramă, electroliţi serici, teste funcţionale hepatice şi teste funcţionale tiroidiene. Unul din pacienţi a fost exclus pentru anomalii de funcționare ale glandei tiroide (nodul tiroidian hipersecretant). Astfel în etapa ulterioară a studiului au fost recrutaţi 21 de pacienţi (12 de sex feminin, 9 de sex masculin, cu vârsta între 21 şi 62 de ani). A fost recrutat un lot de control din cadrul personalului din spital, asemănător lotului de studiu în direcţia vârstei, sexului şi proporţiei de fumători. Subiecţii din lotul de control au evitat autoadministrarea unor medicamente cu cel puţin 2 săptămâni înainte de recoltarea probelor biologice. Pentru lotul de control criteriile de excludere au fost: existenţa unei suferinţe psihice sau somatice, ținând cont în această direcţie şi de evaluarea paraclinică.


52

7.2.2. DETERMINĂRI BIOCHIMICE PENTRU CUANTIFICAREA STRESULUI OXIDATIV Am ales dozarea următorilor markeri ai stresului oxidative:

o Superoxid dismutaza (SOD) Este enzima implicată în reacţia de catalizare şi transformare a anionului superoxid în oxigen molecular şi peroxid de hidrogen, reprezentând un mecanism biologic primar de apărare împotriva superoxidului. Anionul superoxid este una dintre cele mai reactive specii de oxigen şi este produs într-o categorie largă de procese endogene normale, inclusiv în autooxidarea hemoglobinei, în hidroxilarea oxidazei microzomale cu funcţii mixte sau în procesul de fagocitoză granulocitară.

o Malondialdehida (MDA) Rezultă din descompunerea endoperoxizilor lipidici cu acid tiobarbituric în mediu acid. Creşterea concentraţiei MDA este un marker al peroxidării acizilor graşi cu mai mult de trei legături duble, existând o relaţie direct proporţională între aceasta şi nivelul peroxizilor lipidici. În reacţia dintre TBA şi NDA se formează un produs galben-roz cu absorbţie specifică l=532nm. Intensitatea coloraţiei depinde de numărul de duble legături din acidul gras polinesaturat şi este apreciată prin citirea spectrofotometrică în această bandă.

o Glutation peroxidaza (GPX) Catalizează reacţiile de reducere a peroxidului de hidrogen şi a hidroperoxizilor organici la apă, utilizând ca donator de electroni glutationul sau în anumite cazuri tioredoxina, ori glutaredoxina.

7.2.3. DESIGNUL STUDIULUI Studiu a fost unul prospectiv, controlat, desfăşurat pe o durată de 8 luni, (aprilie 2010 – decembrie 2010) și a cuprins 2 perioade: Perioada de studiu I (1 săptămână): În această perioadă s-a efectuat examenul fizic, istoricul psihiatric, evaluarea stării psihice, includerea conform criteriilor și semnarea consimțământului informat. Pacienții au urmat tratament farmacologic în acest interval. Perioada de studiu II (1 săptămână): În această etapă subiecților le-au fost recoltate probe de sânge venos în vederea cuantificării nivelului de stres oxidativ şi a fost completată evaluarea clinică. 7.2.4. METODE DE PRELUCRARE STATISTICĂ A REZULTATELOR Informaţiile obţinute din foile de observaţie, răspunsurile la interviu şi scala de evaluare şi rezultatele testelor paraclinice au fost prelucrate statistic prin intermediul programului MedCalc 11.4.2 , rezultatele fiind prezentate sub forma de tabele, reprezentări grafice şi teste statistice dedicate.


53

Rezultatele au fost exprimate ca medii ± SD. Pacienţii cu tulburare depresivă recurentă au fost comparaţi cu lotul de control utilizând testul t pentru grupuri independente. Pacienţii cu tulburare depresivă moderată şi severă şi subiecţii din lotul de control au fost comparaţi utilizând testul de prelucrare statistică Mann-Whitney. O valoare p<0.05 a fost considerată criteriu de semnificaţie statistică. 7.3. ANALIZA REZULTATELOR ŞI DISCUŢII La prelucrarea datelor obţinute am remarcat o scădere semnificativă statistic a activităţii SOD şi GPX la pacienţii cu depresie recurentă comparativ cu lotul de control. Aceste rezultate sunt reprezentate grafic pentru SOD în figurile 7.1.-7.4. iar pentru GPX în figurile 7.5.-7.8.

Fig. 7.1. Activitatea specifică SOD în lotul de control (n=11) şi în serul pacienţilor depresivi (n=21, p<0.0001).

Fig. 7.2. Distribuţia valorilor concentraţiei SOD la loturile de pacienţi studiate.

0.2

0.3

0.4

0.5

Depression *** Control

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

Depression *** Control


54

Fig.7.3. Activitatea specific SOD la lotul de control (n=11), la pacienţii cu depresie moderată (n=10, p=0.0014) şi la cei cu depresie severă (n=11, p=0.0001).

Fig. 7.4. Distribuţia valorilor concentraţiei SOD la pacienţii cu depresie severă şi la cei din lotul de control.

Fig. 7.5. Activitatea specifică Gpx în lotul de control (n=11) şi în serul pacienţilor depresivi (n=21, p< 0.0001).

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

SOD (U/m

l)

Control Moderate ** Severe ***

SOD (U/m

l)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

Control Severe

0.07

0.08

0.09

0.10

0.11

0.12

0.13

0.14

0.15

Control Depression ***


55

Fig. 7.6. Distribuţia concentraţiei GPX la pacienţii cu tulburare depresivă şi la cei din lotul de control.

Fig.7.7. Activitatea specifică GPX la lotul de control (n=11), la pacienţii cu depresie moderată (n=10, p<0.0001) şi la cei cu depresie severă (n=11, p<0.001).

Fig. 7.8. Distribuţia valorilor concentraţiei GPX la loturile de pacienţi studiate.

GPX (mU/m

l)

0.0

0.1

0.2

Control Depression ***

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

0.16

Gpx (mu/m

l)

Control Moderate *** Severe ***

0.0

0.1

0.2

Gpx (mU/m

l)

Control Moderate *** Severe ***


56

La analiza datelor de laborator a fost decelată o concentraţie crescută a malondialdehidei, nivelele fiind semnificativ ridicate în subgrupul pacienţilor cu depresie severă (fig. 7.9.-7.12).

Fig. 7.9. Activitatea specifică a malondialdehidei la lotul de control (n=11) şi în serul pacienţilor cu tulburare depresivă (n=21, p=0.0448).

Fig. 7.10. Distribuţia valorilor concentraţiei malondialdehidei la loturile de pacienţi studiate.

Fig. 7.11. Distribuţia valorilor concentraţiei malondialdehidei la pacienţii cu depresie severă.

55

60

65

70

75

80

Control Depression *

40

50

60

70

80

90

100

110

Control Depression *

MDA (nM/m

l)

50

60

70

80

90

100

110

Control Severe


57

Fig.7.12. Activitatea specifică MDA la lotul de control (n=11), la pacienţii cu depresie moderată (n=10, p=0.2599) şi la cei cu depresie severă (n=11, p=0.0165). Cercetarea noastră a demonstrat o diminuare a activităţii specifice atât pentru SOD cât şi pentru GPX alături de asocierea înalt semnificativă cu gradul de severitate al tulburării depresive. Datele publicate în literatură sunt eterogene. În concordanţă cu cercetarea noastră sunt datele publicate de Herken şi colab. (157) care demonstrează scăderea activităţii specifice SOD la pacienţii cu depresie, modificare reversibilă după tratamentul antidepresiv. Khanzode şi colab.(194) au publicat date care atestă creşterea activităţii specifice SOD la nivelul sistemelor enzimatice din hematii şi lipsa modificărilor în ceea ce priveşte activitatea GPX la pacienţii cu tulburare depresivă. Srivastava şi colab. (361) au demonstrat lipsa modificărilor sistemelor enzimatice SOD şi GPX la nivel leucocitar la pacienţii depresivi. Bilici şi colab. (48) au raportat o corelaţie între modificarea activităţii SOD şi gradul de severitate al tulburării depresive, reversibilă în timp, după iniţierea tratamentului antidepresiv. În ceea ce priveşte concentraţia serica a MDA, datele obţinute în studiul nostru demonstrează o scădere a activităţii malondialdehidei la pacienţii depresivi, însă aceasta are semnificaţie statistică doar în cazul celor cu depresie severă. Rezultatele sunt concordante cu datele publicate de Selley si colab. (344) şi Ozcan şi colab. (290). Cercetările în teritoriul dezechilibrelor enzimatice oxidative la pacienţii cu sindroame depresive au legat modificările induse de produşii oxidativi de scăderea acizilor graşi omega-3 (297) şi de creşterea produşilor intermediari de peroxidare lipidică (48, 334). Alte zone de vulnerabilitate legate de reacţiile oxidative sunt reprezentate de distrucţia la nivelul ADN (126), scăderea nivelului seric al vitaminei C (194) şi vitaminei E (289). Un studiu ce a analizat pacienţi cu tulburare depresivă majoră a raportat concentraţii scăzute ale acidului uric şi scăderea capacităţii antioxidante plasmatice totale comparativ cu lotul de control. Concentraţia plasmatică a peroxizilor şi indexul stresului oxidativ au înregistrat valori ridicate (395). În plus au fost decelate corelaţii semnificative statistic între indexul stresului oxidativ şi scorul total obţinut cu ajutorul scalei de evaluare a depresiei Hamilton. Intensificarea stresului oxidativ apare atunci când producerea de radicali liberi de oxigen depăşeşte capacitatea de neutralizare a sistemelor antioxidante. Consecinţele acestui dezechilibru se regăsesc în distrucţiile proteinelor, lipidelor şi la nivelul ADN, structurile cerebrale fiind deosebit de sensibile din acest punct de vedere (113). Luând în discuţie importanţa sistemelor oxidative în cadrul proceselor de îmbătrânire, se pare că expunerea

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

MDA (nM/m

l)

Control Moderate Severe **


58

repetată şi prelungită la efectul radicalilor liberi este răspunzătoare de grăbirea proceselor legate de înaintarea în vârstă şi agravarea comorbidităţilor somatice la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive (168). În acest sens reţinem ipoteza agravării suferinţelor cardiovasculare prin exacerbarea reacţiilor oxidative la nivel lipoproteic şi activitatea scăzută a paraoxonazei, direct implicată în exacerbarea aterogenezei şi în patogenia anginei pectorale (334). În concluzie rezultatele cercetării noastre demonstrează că tulburarea depresivă recurentă, şi în special depresia severă este corelată cu modificări ale sistemului enzimatic oxidativ. Aceasta a fost evidenţiată prin diminuarea nivelelor de activitate a sistemelor antioxidative reprezentate de superoxid dismutază şi glutation peroxidază şi prin creşterea nivelului malondialdehidei, ca marker al peroxidării lipidice. Acest studiu, alături de celelalte publicate în literatură încearcă să răspundă întrebărilor legate de rolul reacţiilor oxidative şi a sistemelor de protecţie antioxidativă în etiopatogenia tulburării depresive. Rămâne deschisă calea cercetărilor viitoare care să edifice şi să clarifice aceste mecanisme şi să verifice dacă utilizarea unor compuşi antioxidativi ar putea reprezenta un tratament adjuvant util în depresia recurentă.

BIBLIOGRAFIE

59

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ (Indicii din text corespund bibliografiei din varianta completă a tezei)

aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS, Mathew SJ: Safety and efficacy of repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2010; 67:139–145.

Afifi, T., Cox, B., & Enns, M. (2006). Mental health profiles among married, never-married, and separated/divorced mothers in a nationally representative sample. Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology, 41, 122-129.

Alexopoulos GS, Canuso CM, Gharabawi GM, et al. Placebo-controlled study of relapse prevention with risperidone augmentation in older patients with resistant depression. Am J Geriatr Psychiatry 2008 Jan; 16 (1): 21-30.

Altar, C. A. (1999) Neurotrophins and depression. Trends in Pharmacological Sciences, 20, 59-61.

Anderson I, Ferrier I, Baldwin R, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2000 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2008;22: 343–96.

Anderson IM, Sarsfield A, Haddad PM. Efficacy, safety and tolerability of quetiapine augmentation in treatment resistant depression: an open-label, pilot study. J Affect Disord 2009 Sep; 117 (1-2): 116-9.

Bachis, A., Mallei, A., Cruz, M.I., et al., 2008. Chronic antidepressant treatments increase basic fibroblast growth factor and fibroblast growth factor-binding protein in neurons. Neuropharmacology 55, 1114–1120.

Basco M.R., Rush A.J. (1995): Compliance with pharmacotherapy in mood disorders. Psychiatr Ann, 25:269-279.

Berman RM, FavaM, Thase ME, et al. Aripiprazole augmentation in major depressive disorder: a double-blind, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. CNS Spectr 2009 Apr; 14 (4): 197-206.

Bilici M, Efe H, Koroglu MA, Uydu HA, Bekaroglu M, Deger O. 2001. Antioxidative enzyme activities and lipid peroxidation in major depression: alterations by antidepressant treatments.

Blier, P., Ward, H.E., Tremblay, P., Laberge, L., Hébert, C., Bergeron, R., 2010. Combination of antidepressant medications from treatment initiation for major depressive disorder: a double-blind randomized study. Am. J. Psychiatry 167 (3), 281–288.

Brânzei P. “Itinerar Psihiatric” Ed. Junimea, Iaşi, 1979.

Bull SA, Hu XH, Lee JY, et al: Discontinuation of use and switching of antidepressants: influence of patient-physician communication. JAMA 288:1403–1409,2002.

Carpenter LL, Milosavljevic N, Scnecter JM. Augmentation with open-label atomoxetine for partial or non-response to antidepressants. J Clin Psychiatry 2005;66:1234-1238.

Chiriţă V, Papari A (Coord.): Tratat de psihiatrie. Edittura Fundaţiei Andrei Şaguna, Constanţa, 2002, ISBN 973-8146-61-5.

Clayton P, Auster T. Strategies for the Prevention and Treatment of Suicidal Behavior Focus, January 1, 2008; 6(1): 15 - 21.

Connolly KR, Thase ME: If at first you don't succeed: a review of the evidence for antidepressant augmentation, combination and switching strategies. Drugs 2011; 71:43–64.

Demyttenaere, K. (1997). Compliance during treatment with antidepressants. Journal of Affective Disorders, 43, 27-39.

Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S, Kammerer WA, Quezado Z, Luckenbaugh DA, Salvadore G, Machado-Vieira R, Manji HK, Zarate CA Jr: A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:793–802.

Doree JP, Des Rosiers J, Lew V, et al. Quetiapine augmentation of treatment-resistant depression: a comparison with lithium. CurrMed Res Opin 2007 Feb; 23 (2): 333-41

Duman, C.H., Schlesinger, L., Terwilliger, R., et al., 2009. Peripheral insulin-like growth factor-I produces antidepressant-like behavior and contributes to the effect of exercise. Behav. Brain Res. 198, 366–371.

Eschweiler GW, Vontheim R, Bode R, et al. Clinical efficacy and cognitive side effects of bifrontal versus right unilateral electroconvulsive therapy (ECT): a short-term randomized controlled trial in pharmaco-resistant major depression. J Affect Disord 2007 Aug; 101 (1-3): 149-57.

Fava M, Dunner DL, Greist JH, et al. Efficacy and safety of mirtazapine in major depressive disorder patients after SSRI treatment failure: an open-label trial. J Clin Psychiatry 2001;62:413–420.

Fava M, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. A comparison of mirtazapine and nortriptyline following two consecutive failed medication treatments for depressed outpatients: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006 Jul; 163 (7):1161-72.

Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, Markopoulou K, Masterson B, Poon L, Cleare AJ: A multidimensional tool to quantify treatment resistance in depression: The Maudsley staging method. J Clin Psychiatry 2009; 70:177–184.

BIBLIOGRAFIE

60

Fekadu A, Wooderson SC, Markopoulo K, Donaldson C, Papadopoulos A, Cleare AJ: What happens to patients with treatment-resistant depression? A systematic review of medium to long term outcome studies. J Affect Disord 2009; 116:4–11

Gabriel A. Lamotrigine adjunctive treatment in resistant unipolar depression: an open, descriptive study. Depress Anxiety 2006; 23 (8): 485-8.

Hansen R et al (2008). Meta-analysis of major depressive disorder relapse and recurrence with second-generation antidepressants. Psychiatric Services, 59:1121-30.

Hellerstein DJ, Batchelder S, Hyler S, et al. Aripiprazole as an adjunctive treatment for refractory unipolar depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008 Apr; 32 (3): 744-50.

Jacobsen FM: Possible augmentation of antidepressant response by buspirone. J Clin Psychiatry 1991;52:217–220.

Kendler KS, Prescott CA, Myers J, Neale MC. The structure of genetic and environmental risk factors for common psychiatric and substance use disorders in men and women. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(9):929-937.

Kennedy SH, Young AH, Blier P. Strategies to achieve clinical effectiveness: Refining existing therapies and pursuing emerging targets. J Affect Disord. 2011 Aug;132 Suppl 1:S21-8.

Kraepelin E. (1913): Psychiatrie. (8 Aufl.), Barth, Leipzig.

Lam R.W., Kennedy S.H., Grigoriadis S., et al., 2009. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults. III. Pharmacotherapy. J. Affect. Disord. 117 (Suppl 1), S26–S43.

LeDoux, J. Emotion and the Limbic System Concept. Concepts in Neuroscience,2,1992.

Lee, M.-S., Lee, H.-Y., Kang, S.-G., Yang, J., Ahn, H., Rhee, M., Ko, Y.-H., Joe, S.-H., Jung, I.-K., & Kim, S.-H. (2010). Variables influencing antidepressant medication adherence for treating outpatients with depressive disorders. Journal of Affective Disorders, 123, 216–221.

Leuchter AF, Lesser IM, Trivedi MH, Rush AJ, Morris DW, Warden D, Fava M, Wisniewski SR, Luther JF, Perales M, Gaynes BN, Stewart JW: An open pilot study of the combination of escitalopram and bupropion-SR for outpatients with major depressive disorder. J Psychiatr Pract 2008; 14:271–280.

Lisanby SH: Electroconvulsive therapy for depression. N Engl J Med 2007; 357:1939–1945.

Lojko D, Rybakowski JK. L-thyroxine augmentation of serotonergic antidepressants in female patients with refractory depression. J Affect Disord 2007 Nov; 103 (1-3):253-6.

McDowell I., Newell C. (2006): Measuring Health. A Guide to Rating Scales and Questionnaires, Third Edition. Oxford University Press.

McGrath PJ, Stewart JW, Harrison W, et al. Treatment of tricyclic refractory depression with a monoamine oxidase inhibitor. Psychopharmacol Bull 1987;23:169–172.

McIntyre A, Gendron A, McIntyre A. Quetiapine adjunct to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) or venlafaxine in patients with major depression, comorbid anxiety, and residual depressive symptoms: a randomized, placebo-controlled pilot study. Depress Anxiety 2007;24:487–494.

Montgomery SA, Henry J, McDonald G et al. Selective serotonin reuptake inhibitors: meta-analysis of discontinuation rates. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 47–53.

Murphy E: The Course and Outcome of Depression in Late Life. In Diagnosis and Treatment of Depression in Late Life: Results of the NIH Consensus Development Conference Edited by: Schneider LS, Reynolds CF, Lebowitz BD, Friedhoff A. Washington DC , American Psychiatric Press; 1994:81-98.

Narrow, W. E., Rae, D. S., Robins, L. N., et al., Revised prevalence estimates of mental disorders in the United States: using a clinical significance criterion to reconcile 2 surveys’ estimates. Arch. Gen. Psychiatry 2002, 59, 115–123.

Nelson JC. The Use of Antipsychotic Drugs in the Treatment of Depression. New York, NY: PMA Publishing Corp.; 1987

Nelson JC. The use of antipsychotic drugs in the treatment of depression. In: Zohar J, Belmaker RH, eds. Treating Resistant Depression. New York, NY: PMA Publishing Corporation; 1987:131–146.

Nierenberg AA, Amsterdam JD: Treatment-resistant depression: definition and treatment approaches. J Clin Psychiatry 1990; 51(suppl):39–47.

O‘Connor M, Silver H. Adding risperidone to selective serotonin reuptake inhibitor improves chronic depression. J Clin Psychopharmacol. 1998;18:89-91.

Ohayon MM. Epidemiological study on insomnia in a general population. Sleep 1996;19(3):S7-15.

Ohayon MM. Epidemiology of insomnia: What we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev 2002;6(2):97-111.

Oliet SHR, Piet R, Poulain DA. Control of glutamate clearance and synaptic efficacy by glial coverage of neurons. Science 2001; 292: 923–6.

BIBLIOGRAFIE

61

Padurariu M, Ciobica A, Hritcu L, Stoica B, Bild W, Stefanescu C. Changes of some oxidative stress markers in the serum of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Neurosci Lett 2010; 469: 6-10.

Phelps LE, Brutsche N, Moral JR, Luckenbaugh DA, Manji HK, Zarate CA Jr: Family history of alcohol dependence and initial antidepressant response to an N-methyl-D-aspartate antagonist. Biol Psychiatry 2009;65:181–184.

Reimherr, F.W., Amsterdam, J. D., Quitkin, F. M., et al (1998) Optimal length of continuation therapy in depression: a prospective assessment during long-term fluoxetine treatment. American Journal of Psychiatry, 155, 1247-1253.

Rihmer Z: Suicide risk in mood disorders. Curr Opin Psychiatry 2007, 20(1):17-22.

Robinson RG, Kubo KL, Starr LB, Rao K, Price TR: Mood disorders in stroke patients: importance of location of lesion. Brain 1984; 107:81–93.

Rush AJ, Trivedi MH, Stewart JW, Nierenberg AA, Fava M, Kurian BT, Warden D, Morris DW, Luther JF, Husain MM, Cook IA, Shelton RC, Lesser IM, Kornstein SG, Wisniewski SR: Combining Medications to Enhance Depression Outcomes (CO-MED): acute and long-term outcomes of a single-blind randomized study. Am J Psychiatry 2011; 168:689–701.

Sackeim HA, Dillingham EM, Prudic J, Cooper T, McCall WV, Rosenquist P, Isenberg K, Garcia K, Mulsant BH, Haskett RF: Effect of concomitant pharmacotherapy on electroconvulsive therapy outcomes: short-term efficacy and adverse effects. Arch Gen Psychiatry 2009; 66:729–737.

Sackeim HA, Prudic J, Fuller R, Keilp J, Lavori PW, Olfson M: The cognitive effects of electroconvulsive therapy in community settings. Neuropsychopharmacology 2007; 32:244–254.

Schindler F, Anghelescu IG. Lithium versus lamotrigine augmentation in treatment resistant unipolar depression: a randomized, open-label study. Int Clin Psychopharmacol 2007 May; 22 (3): 179-82.

Shelton RC, Tollefson GD, Tohen M, et al. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. Am J Psychiatry 2001;158:131–134.

Simon JS, Nemeroff CB. Aripiprazol augmentation of antidepressants for the treatment of partially responding and nonresponding patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2005;66:1216-1220.

Trivedi MH, Thase ME, Osuntokun O, et al. An integrated analysis of olanzapine/fluoxetine combination in clinical trials of treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2009; 70 (3): 387-96.

Ullian EM, Sapperstein S, Christopherson K, Barres BA. Control of synapse number by glia. Science 2001; 291: 657–61.

Vraşti R., Eisemann M. (1996): Depresii – noi perspective. Edit. All, Bucureşti.

Wang J, Patten SB. Prospective study of frequent heavy alcohol use and the risk of major depression in the Canadian general population. Depress Anxiety. 2002;15(1):42-45.

Weissman MM, Livingston B, Leaf PJ, Florio L-P, Ilolzer C: Affective disorders. In Psychiatric Disorders in America: The Epidemiologic Catchment Area Study, LN Robins, DA Regier, editors. Free Press, New York, 1991.

Wolkowitz OM, Epel ES, Reus VI, Mellon SH. Depression gets old fast: do stress and depression accelerate cell aging? Depress Anxiety 2010; 27(4): 327-338.

***American Psychiatric Association. Diagnostic And Statistical Manual Of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.

***American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder, third edition. Arlington (VA): American Psychiatric Association; 2010 Oct.

***ICD–10. Clasificarea tulburărilor mentale și de comportament. Simptomatologie și diagnostic clinic, coord. Academician prof. dr. Mircea Lăzărescu, Editura All Educational, București, 1998.

***National Institute for Clinical Excellence. Depression: the treatment and management of depression in adults. Clinical Guideline 90. London: NICE, 2009. http://guidance.nice.org.uk/CG90 (accessed 6 Jan 2010).

TEZĂ DE DOCTORAT Doctorat...În 1967, Aaron Beck dezvoltă teoria cognitivă a depresiei, conform...

Documents

Transcript of TEZĂ DE DOCTORAT Doctorat...În 1967, Aaron Beck dezvoltă teoria cognitivă a depresiei, conform...