1

SUPRARENALA

ANATOMIE, EMBRIOLOGIE ŞI HISTOLOGIE

Anatomie Glandele suprarenale sunt în număr de două şi sunt situate

retroperitoneal, în contact cu polii renali superiori uneori coborând pe marginea medială a acestora, până la hilul renal.

Forma este asemănată cu o virgulă sau cu o piramidă, la care i se descriu “cap”, “corp” şi “coadă”. Uneori capul prezintă prelungiri laterale, care formează “aripile” glandei.

Diviziune: Suprarenala (SR) este formată din două zone cu origine embriologică diferită: - La exterior este corticosuprarenala (CSR), care are origine

mezodermică. CSR ocupă 80-90% din volumul glandei şi secretă hormonii glucocorticoizi, mineralocorticoizi şi androgenii suprarenalieni

- La interior este medulosuprarenala (MSR), care are origine neuro-ectodermică. MSR ocupă 10-20% din volumul glandei şi secretă catecolamine.

- Suprarenala (SR) e înconjurată la exterior de o capsulă fibroasă.

Culoare: corticala e galben stralucitoare, medulara este roşie-vişinie

Consistenţa: corticala este destul de fermă, medulara este moale. Medulara se topeşte imediat după moarte, de aceea mult timp s-a crezut că SR e formată numai din corticală.

Dimensiuni: ~5 cm lungime, 2-3 cm lăţime, ~1 cm grosime. Greutatea: 4 g/glandă (8-10 g ambele);

Raporturi: - SR dreaptă: anterior: peritoneul parietal, VCI, uneori primul

unghi duodenal şi parenchimul hepatic; posterior: diafragmul; medial: plexul solar, artera diafragmatică superioară şi VCI; lateral: polul superior şi marginea mediala a rinichiului drept

- SR stângă: anterior: peritoneul parietal, stomacul, coada pancreasului şi vasele splenice; posterior: diafragmul; medial: pancreasul; lateral: polul superior şi marginea mediala a rinichiului stâng.

Vasculariaţia: Deşi CSR şi MSR nu au origine embriologică comună vascularizaţia este unică.

- Vascularizaţia arterial este foarte bogată, dar nu pătrunde prin hil. Există 12-15 arteriole de fiecare parte. Arterele suprarenaliane superioare (2-3 la număr) ramuri din a. frenică superioară, artera suprarenaliană mijlocie ramură din aortă, arterele suprarenaliane inferioare (2-3 la număr) ramuri din artera renală

- Vascularizaţia venoasă: venele suprarenaliane confluează într-o venă centrală care părăseşte SR prin hil. Vena suprarenaliană dreaptă VCI, vena suprarenaliană stangă vena renală stângă

Histologie 1. Capsula la exterior 2. Corticosuprarenala e formată din 3 zone

a. Zona glomerulară - e zona externă, îngustă (15%), situată periferic sub capsulă - e formată din celulele mici dispuse în grămezi sferice (semănând cu

glomerulii renali), cu nuclei mici

- secretă hormonii mineralocorticoizi (aldosteron). - Secreţia acestei zone este reglată prin sistemul renină-

angiotenisnă-aldosteron (SRAA) b. Zona fasciculată

- este zona centrală, cea mai bine reprezentatată (70%) - este constituită din cordoane celulare cu dispoziţie radială - secretă predominant glucocorticoizii (cortizol) dar secretă şi

androgeni. - secreţia este reglată de ACTH.

c. Zona reticulată - subţire (15%), zona cea mai internă a CSR - e formată din cordoane de celule care se anastomozază în reţea - secretă predominant androgeni (DHEA/DHEAS şi androstendion)

dar produce şi mici cantităţi de glucocorticoizi. Zona fasciculată şi cea reticulată funcţinează ca o unitate fiind sub controlul ACTH-ului.

3. Medulosuprarenala La om medulo-suprarenala (MSR) se află în centrul suprarenalei,

fiind înconjurată de corticosuprarenala. La alte specii (ex. peşti) acestea sunt organe separate. MSR reprezintă 10-20% din greutatea suprarenalei, are culoare roşie-vişinie şi nu există o demarcaţie clară între MSR şi CSR.

Microscopic, MSR e formată din celule cromafine (feocromocite). Celule cromafine se găsesc în MSR şi în ganglionii nervoşi simpatici. Aceste celule conţin un număr mare de granule, în care stochează hormonii secretaţi de medulosuprarenală: catecolaminele (adrenalină noradrenalină, dopamină).

2

FIZIOLOGIE

Coticosuprarenala secretă 3 tipuri de hormoni: 1. Glucocorticoizii (cortizol, cortizon) 2. Mineralocorticoizi (aldosteron, DOC) 3. Androgeni suprarenalieni (DHEA/DHEA-S, androstendion)

Hormonii glucocoticoizi - cortizolul SINTEZA

Cortizolul este secretat în zonele fasciculată şi reticulată ale CSR, acestea fiind singurele care au echipamentul enzimatic necesar sintezei. Secreţia are un ritm circadian cu maxim la trezire între orele 7-9 dimineaţa şi un minim în jurul orei 22. Ritmul secreţiei este determinat de ritmul secretor al ACTH-ului, care la rândul sau este dependent de ritmul secreţiei hipotalamice de CRH, care depinde de ritmul somn-veghe.

TRANSPORTUL Cortizolul circulă legat de proteine plasmatice: în principal legat de

transcortină (CBG) şi albumină. Principalul rol al acestei legături este acela de a evita pierderea urinară (numai cortizolul liber fiind filtrat la nivelul glomerulilor renali).

METABOLISMUL Metabolizarea se face predominant hepatic iar eliminarea e

predominant renală sub formă de 17 hidroxi-corticosteroizi (17OH-CS). O mică parte se elimină sub formă liberă (cortizolul liber urinar 0,5%).

REGLAREA Reglarea secreţiei de cortizol e realizată de către ACTH, care

stimulează secreţia şi hiperplazia CSR. Cortizolul plasmatic are acţiune frenatoare (feedback negativ) asupra secreţiei hipotalamice de CRH şi hipofizare de ACTH.

EFECTELE BIOLOGICE Metabolismul glucidic – cortizolul e un hormon hiperglicemiant Creşte producţia hepatică de glucoză prin diminuarea

glicogenogenezei şi mai ales prin stimularea neoglucogenezei prin creşterea substratului (aminoacizi şi glicerol) şi activarea enzimelor gluconeogenezei şi creşterea secreţiei de glucagon.

Inhibă captarea glucozei de către celulele adipoase şi musculare prin reducerea numărului de receptori pentru insulină şi prin diminuarea sistemului transportor transmembranar al glucozei. Prin aceste acţiuni determină insulinorezistenţă.

Metabolismul lipidic Are acţiune lipolitică, care pare să fie mediată de catecolamine.

Prin lipoliză se eliberează acizi graşi şi glicerol (acesta fiind utilizat ca substrat pentru neoglucogeneză).

Metabolismul proteic Înhibă încorporarea aminoacizilor în proteine (efect antianabolic)

crescând amino-acizii plasmatici, care constituie un substrat important pentru neoglucogeneză.

Metabolismul hidric Impiedică intratarea apei în sectorul intracelular, menţinând

volumul lichidian extracelular. Metabolismul osos şi creşterea În exces cortizolul inhibă dezvoltarea cartilajelor de creştere,

perturbă sinteza matricei proteice a osului şi diminuează mineralizarea, prin inhibarea absorbţiei intestinale de calciu şi creşterea eliminării sale urinare.

Acţiunea asupra SNC Cortizolul are efect tonic asupra SNC, fiind considerat un hormon al

stării de veghe. În exces determină euforie, excitaţie până la sindroame psihiatrice acute. În deficitul de cortizol apare astenia şi apatia.

Sistemul digestiv Cortizolul creşte aciditatea gastrică, sinteza de pepsină şi

diminează mucusul gastric Sistemul cardio-vascular Menţine volumul plasmatic prin retenţia de sodiu şi apă. Creşte

sensibilitatea musculaturii netede vasculare la catecolamine. Creşte inotropismul cardiac.

Acţiunea antiinflamatorie este un efect dependent de doză Acţiunea imunologică apare la doza farmacologice mari. Scade

nivelul de anticorpi circulanţi, prin inhibarea ţesutului limfoid în special la nivelul timusului

Hormonii androgeni suprarenalieni

SINTEZA Sinteza hormonilor androgeni suprarenalieni se face la nivelul

zonei reticulate şi fasciculate a CSR. Androgenii suprarenalieni sunt: DHEA (dehidro-epiandrosteronul), DHEA-S (dehidro-epiandrosteronul sulfat), androstendionul. Normal CSR secretă cantităţi nesemnificative de testosteron

TRANSPORTUL plasmatic se face legat de proteinele plasmatice, în principla de SHBG şi albumină. Proporţia de androgeni liberi e foarte mică.

METABOLISMUL e rapid (t ½ scurt 20-30 min – excepţie DHEA-S care are un t ½ de 7 ore). Metabolizarea se face în principal hepatic rezultând 17 ceto-steroizi (17-CS), care vor fi eliminaţi renal în urină. Principalii metaboliţi sunt androsterona şi etiocolanolona.

REGLAREA se află sub acţiunea ACTH, care stimulează secreţia de androgeni, în schimb nivelul de androgeni nu are rol frenator asupra secreţiei de ACTH.

EFECTELE BIOLOGICE nu sunt foarte bine cunoscute. Principalul rol pare a fi de substrat pentru alte sinteze hormonale în

principal testosteron Prepubertar secreţia de androgeni suprarenalieni (adrenarha)

apare cu ~1 an înainte de iniţierea secreţei de hormoni sexoizi gonadali şi are rol în dezvoltarea pilozităţii axilo-pubiene.

Hormonii mineralocorticoizi - aldosteronul Mineralocorticoizi sunt: aldosteronul, DOC (11-

deoxicorticosterona), 18 OH-DOC. Aldosteronul este cel mai potent mineralocorticoid.

3

SINTEZA Sinteza aldosteronului se face exclusiv în zona glomerulară, pe

când DOC şi 18OH-DOC poate fi sintetizat şi în zona fasciculată şi zona reticulată, această cale de sinteza a mineralocorticoizilor devenind importantă în unele tulburări de sinteză ale aldosteronului precum şi în defectele enzimatice din hiperplazia congenitala de suprarenală.

Sinteza de aldosteron este de 50-250 µg/zi, are un ritm nictemeral paralel cu al ACTH-ului, cu maximul intre orele 0-8 şi minimul între 16-18.

TRANSPORTUL Aldosteronul se leagă slab de CBG

1 (transcortina) spre deosebire

de steroizii produşi la nivelul fasciculatei şi circulă în cea mai mare parte legat de albumină. Aldosteronul liber e de ~ 40% .

METABOLISMUL Timpul de înjumătăţire plasmatică e scurt, 15-20 minute, fiind rapid

inactivat (metabolizat) la nivel hepatic, prin formarea tetrahidoraldosteronul (THA), care e principalul sau metabolit. Un alt metabolit este aldosteron 18-glucuronid, şi este format la nivel renal şi reprezintă aproximativ 5-10% din aldosteronul secretat urinar. Eliminarea metaboliţilor se face pe cale renală şi doar o mică cantitate de aldosteron liber apare la nivel urinar.

ACŢIUNILE ALDOSTERONULUI Acţiunile aldosteronului se realizează prin intermediul SR1 (steroid

receptor type 1). Aldosteronul şi mineralocorticoizii în general au 2 roluri principale:

1) reglarea volumului extracelular 2) menţinerea în limite normale ale Na

+ şi K

+ în lichidul

extracelular Sediul principal al acţiunii aldosteronului este la nivelul rinichiului

( t.c.d. şi tubii colectori), acţionând asupra canalelor de Na şi asupra pompei Na/K-ATP dependentă din membrana bazolaterală

EFECTELE ALDOSTERONULUI: Menţine echilibrul hidro-electrolitic al compartimentului

extracelular: - ↑ reabsorbţia de NaCl ↑ vol. extracelular - ↑ secreţia de K

+

- ↑ secreţia de H+

- ↑ eliminările urinare de Mg2+

CONSECINŢELE EXCESULUI DE ALDOSTERON 1) HTA 2) hipersodemie (Na↑) 3) hipopotasemie (K↓) 4) alcaloza metabolică (↓H

+)

5) hipomagnezemie (↓Mg2+

) 6) efect inotrop pozitiv pe miocard – HVS şi remodelarea VS 7) ↓ ARP

2

REGLAREA SINTEZEI DE ALDOSTERON 1. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Angiotensina II e principalul stimulator al secreţiei de aldosteron. Sinteza angiotensinei II porneşte de la angiotensinogen, care este sintetizat la nivel hepatic, acesta e transformat în angiotensină I, reacţie catalizată de renină (sintetizata la nivel renal) şi mai apoi angiotensina I este transformată în angiotenzină II, reacţie catalizată de enzima de conversie (sintetizată la nivel pulmonar).

Stimularea secreţei de renină e pasul iniţial al sistemului RAA şi aceasta se produce ca rezultat al:

1 CBG = corticosteroid binding globulin/transcortina 2 ARP = activitatea reninei plasmatice

scăderii perfuziei renale, care stimulează baro-receptorii sistemul celular juxtaglomerular: hTA sistemică (şoc hemoragic/dehidratare/ICC), hTA renală (stenoza arterei renale), hTA relativă (posturală/ortostatică)

scăderea Na +

, care stimuleaza chemo-receptorii maculei densa

stimularea sistemului nervos simpatic, prin nervii renali 2. Creşterea concentraţia de K plasmatic este un mecanism de

reglare a sintezei de aldosteron, independent de SRAA. Potasiul stimulează direct zona glomerulară, aldosteronul fiind unul dintre principalii reglatori ai homeostaziei K-ului

3. ACTH -ul nu are un efect susţinut asupra secreţiei de aldosteron, de aceea se consideră a fi un regulator minor.

4

EXPLORAREA PARACLINICĂ A CSR

EVALUAREA SECREŢIEI DE GLUCOCORTICOIZI

A. DOZĂRI HORMONALE STATICE

1. Cortizolul

CORTIZOLUL PLASMATIC Măsurătoarea cortizolemiei are o valoare limitată (scăzută) în

evaluarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenalienă (axa HPA), datorită patternului episodic al secreţiei cortizolului şi al creşterii acestuia în timpul stressului (inclusiv cel din momentul recoltării). Cortizolemia este o măsurătoare “punctuală”, ce poate fi folosită ca screening (totuşi trebuie avută în vedere limitările sale importante), de obicei fiind folosit pentru ciclul de cortizol sau în conjuncţie cu teste dinamice asupra axei HPA. Cortizolemie măsoară cortizolul total (liber+legat) din plasmă.

Indicaţii: evaluarea axei HPA Interpretare

valorile crescute ridică problema unui hipercorticism trebuie confirmat printr-un test de mică inhibiţie la dexametazonă

valorile scăzute ridică problema unui hipocorticism trebuie confirmat printr-un test de stimulare la Synacthen

Datorită valorii limitate a cortizolemiei suspiciunea ridicată trebuie confirmată printr-un test dinamic.

Valorile normale: Cortizolemia 8AM = 70-220 ng/ml Cortizolemia 18 = 50-165 ng/ml

CICLUL DE CORTIZOL Secreţia de cortizol are o ritmicitate nictemerală cu valori maxime

la orele 7-9 dimineaţa şi minime spre ora 22. Această ritmicitate este impusă de ritmicitatea secreţiei hipotalamice de CRH.

Metoda. Pentru efectuarea unui ciclul de cortizol se efectuează cel puţin o cortizolemie matinală (8AM) si una vesperală (ora 18-24)

Interpretare Normal: valorile cortizolemie la ora 18 sunt ½ din cele matinale Patologic: dispariţia ciclului de cortizol (valorile vesperale sunt

sensibil egale cu cele matinale) semnifică pierderea controlului hipotalamic asupra secreţiei de cortizol hipercorticism autonom. Singura formă de hipercorticism în care ritmul de cortizol este păstrat este hipercorticismul reactiv din obezitate, alcoolism, depresie (sindrom pseudo-Cushing) .

CORTIZOLUL LIBER URINAR Principiul testului. O mică parte din cortizol (0,5%) se elimină urinar,

nemetabolizat, sub formă de cortizol liber urinar. Fiind o măsurătoare pe 24 de ore este mai sensibil decât cortizolul plasmatic, deorece reflectă într-o manieră globală secreţia de cortizol de pe parcursul unei zile.

Interpretare

hipercorticism (sdr. Cushing, pseudo-Cushing)

hipocorticism (ICSR3 primară şi secundară)

Valorile normale: 95-375 μg/24 ore

3 ICSR=insuficienţă corticosuprarenală

2. 17-hidroxi-corticosteroizii (17OH-CS) Principiul testului. Metabolizarea cortizolului se face predominent

hepatic iar eliminarea sa se face predominat pe cale renală sub formă de 17 OH-CS.

Metoda. Dozarea metaboliţilor urinari ai glucocorticoizilor se face din urina pe 24 de ore, oferind o informaţie asupra secreţie de glucocorticoizi de pe parcursul unei zile. Determinarea metaboliţilor urinari a fost folosită înainte ca determinarea plasmatică şi urinară a cortizolului să fie posibilă. E puţin folosită în prezent.

Interpretare

hipercorticism (sdr. Cushing, pseudo-Cushing)

hipocorticism (ICSR primară şi secundară) Valorile normale: femei: 3-5mg/24 ore; bărbaţi: 5-7mg/24ore

Notă: Ca la orice recolatare a urinii pe 24 de ore, pacientul trebuie să fie instruit să golească vezica în dimineaţa în care se începe recoltarea (de obicei ora 7), următoarele micţiuni timp de 24 de ore fiind recoltate într-un recipient curat; se recoltează inclusiv urina din dimineaţa celei de a 2-a zile (urina strânsă in cursul nopţii), pentru a realiza astfel un ciclu complet de 24 de ore. Se va măsura precis volumul urinii, care se notează şi din aceasta un eşantion se trimite spre laborator pentru efectuarea dozării.

3. ACTH-ul Principiul testului. Reglarea secreţiei de cortizol este realizată de

către ACTH (hormonul corticotrop), care este secreta de adenohipofiză, care stimulează secreţia şi hiperplazia celulelor CSR. Secreţia de ACTH are un ritm nictemeral cu un maxim în jurul orei 5-6 şi un minim în jurul orei 18 ce imprimă ritmul nictemeral al secreţiei de cortizol.

Metodă. ACTH-ul se recoltează din sânge venos, dimineaţa la trezire (pe vârful secreţiei de ACTH şi cortizol). ACTH-ul se recoltează simultan cu cortizolemia, interpretarea celor două în conjuncţie permiţând efectuarea diagnosticului. Metoda este mai pretenţioasă deorece necesită îngheţarea imediată a probelor recoltate.

Indicaţii. Diagnosticul afecţiunilor suprarenaliene. Principala utilitate a ACTH-ului plasmatic este de a diferenţia formele hipofizare de cele periferice (suprarenaliene) ale disfuncţiilor suprarenaliene.

Interpretare Normal ACTH-ul creşte atunci când cortizolemia scade şi scade

atunci când nivelele de cortizol sunt crescute. Valorile normale: ora 8 : 6-56 pg/ml

Cortizol ACTH

Sdr. Cushing - ACTH independent (adenom SR,

adenocarcinom SR, hiperplazie SR bilaterală micro/macronodulară)

- ACTH dependent

Boala Cushing (adenomul hipofizar secretant de ACTH)

sdr. Cushing paraneoplazic (secreţie ectopică de ACTH)

N/

ICSR (insuficientă corticosuprarenaliană) - Boala Addison - Hipopituitarism (ICSR secundară) - Hiperplazia adrenală congenitală

N /

5

B. DOZARI HORMONALE DINAMICE

B1. Testele de frenaj cu dexametazonă Principiul: Testele de frenaj se bazează pe faptul că administrarea

unui glucocorticoid potent inhibă prin feedback negativ secreţia hipofizară de ACTH şi consecutiv inhibă întreg axul corticotrop cu scăderea corticosteroizilor plasmatici şi urinari. Se utilizează dexametazona

4 (DXM), deoarece este glucocorticoidul care are cea mai

puternică acţiune frenatoare asupra ACTH-ului şi nu se metabolizează urinar sub formă de 17OH-CS şi nu interferă cu dozarea plasmatică a cortizolului

Indicaţii. Testele de frenaj sunt indicate în explorarea pacienţilor cu semne clinice sau biochimice de hipercorticism. Testele de frenaj oferă în plus indicii asupra formei etiopatogenetice a unui sdr. Cushing.

(1) TESTELE DE MICA INHIBIŢIE LA DEXAMETAZONĂ Indicaţii. Se utilizează ca primă etapă în confirmarea unei suspiciuni

de sdr. Cushing indiferent de cauză. Utilitate. Permite diferenţierea între un hipercorticism autonom

(sindrom Cushing) de un hipercorticism reactiv (sindrom pseudo-Cushing).

Testul de mică inhibiţie „over-night” cu 1mg DXM (testul Bricaire)

Metoda. Se administrează 1 mg DXM p.o., la ora 23 şi dimineaţa următoare (8AM) se recoltează cortizolul plasmatic. În mod normal cortizolemia (8AM) scade sub <18ng/ml (50nmol/L) ceea ce demonstrează păstrarea mecanismelor normale de feedback negativ, deci integritatea axului corticotrop. Testul fiind uşor de efectuat este cel mai adesea utilizat ca metodă screening în ambulatoriu.

Testul de mică inhibiţie „standard” 2x2 (testul Liddle 2x2)

Metoda. Se administrează 2 zile consecutiv câte 2mg/zi de DXM (4x1 tb/zi – 2 zile = 1tb DXM p.o tot la 6 ore timp de 2 zile) şi se recoltează în a 3-a zi fie cortizolemia de ora 8, fie urina pe 24 de ore, din care se dozează 17-OHCS şi 17CS. Normal cortizolemia (8AM) scade sub <18ng/ml (50nmol/L) şi metaboliţii urinari scad cu peste 50% faţă de valoarea iniţială.

Interpretare. Ambele teste de mică inhibiţie au aceiaşi semnificaţie. Normal cortizolemia scade < 18ng/ml la testul Bricaire, respectiv metaboliţii urinari scad sub <50% din valoarea iniţială, la testul 2x2 indicând integritatea axului corticotrop. În acest caz o hipercortizolemie documentată se datorează de obicei unei hipertonii a axului corticotrop sdr. pseudo-Cushing (ex. hipercorticismul reactiv din obezitate, alcoolism, depresie severă, când apare o hipersecreţie hipotalamică de CRH datorită unei hipertonii funcţionale).

Dacă cortizolul plasmatic sau metaboliţii urinari nu scad (sau nu scad corespunzator), acest lucru indica o hipersecreţie autonomă de glucocorticoizi = sdr. Cushing şi se impune dozarea ACTH-ului. Dacă ACTH-ul e scăzut ne indică o formă de sindrom Cushing ACTH-independent (adenom de CSR, adenocarcinom de CSR, hiperplazie macro/micronodulară bilaterală de CSR), iar dacă e crescut ne indică un sindrom Cushing ACTH-dependent (boală Cushing sau secreţie ectopică/paraneoplazică de ACTH), iar în acest caz se face testul de mare inhibiţie la DXM pentru lămurirea formei etiopatogenetice.

4 Dexametzona - cpr. de 0,5mg

(2) TESTELE DE MARE INHIBIŢIE LA DEXAMETAZONĂ Indicaţii: Se efectuează atunci când testul de mică inhibiţie 2x2

este negativ (=sdr. Cushing) Utilitate. Permite diagnosticul diferenţial între boala Cushing

(adenomul hipofizar secretant de ACTH) şi celelalte forme de sindrom Cushing.

În contextul în care s-a dozat ACTH-ul, prin care se poate face diferenţierea între o formă de sindrom Cushing ACTH dependentă de una ACTH independentă, indicaţia marii inhibiţii se restrânge la diagnosticul diferenţial al formelor ACTH-dependente (boală Cushing vs sdr. Cushing paraneoplazic)

Principiul. Acest test se bazează pe faptul că la pacienţi cu boală Cushing, axa corticotropă este supresibilă la administrarea unor doze suprafiziologice de glucocorticoizi, deoarece celulele hipofizare din structura adenomului hipofizar corticotrop, păstrează receptori pentru glucocorticoizi, dar mecanismul de feedback negativ apare doar la doze mai mari ale glucocorticoizilor.

În sdr. Cushing paraneoplazic (prin secreţia ectopică de ACTH) celulele tumorale maligne, care secrete ACTH nu au receptori pentru glucocorticoizi şi nu răspund prin feedback negativ. Tumorile suprarenaliene secretante de cortizol (adenomul de CSR, adenonocarcinomul, displazia micro/macronodulară) au secreţie complet autonomă iar administrarea DXM chiar în doze mari nu realizează frenaj deorece acest tip de secreţie e independentă de ACTH.

Testul de mare inhibiţie „over-night” cu 8mg DXM Metoda: Se obţine o cortizolemie (bazală) matinală (ora 8AM) iar la

ora 23-24 se administrează 8mg DXM p.o. cu măsurarea cortizolemiei matinale din dimineaţă următoare. La pacienţii cu boală Cushing cortizolemia scade cu peste 50% faţă de valoarea bazală. Pacienţii cu tumori adrenale sau sindrom ACTH ectopic nu răspund la inhibiţie.

Testul de mare inhibiţie „standard” 2x8 (pe metaboliţii urinari – testul Liddle 2x8)

Metoda: Se efectuează prin administrarea timp de 2 zile a 8 mg de DXM (4x4tb/zi-2zile). Se recoltează urina pe 24/ore înainte de test şi în a treia zi cu măsurarea 17OHCS şi 17CS. Pacienţii cu boală Cushing au o scădere a metaboliţilor urinari <50% faţă de valorile bazale. Pacienţii cu tumori adrenale sau sindrom ACTH ectopic care nu răspund la inhibiţie.

Interpretare Dacă cortizolemia, repectiv metaboliţii urinari scad corespunzator

boală Cushing (adenom hipofizar secretant de ACTH) Dacă cortizolemia, repectiv metaboliţii urinari nu scad sau nu scad

corespunzator tumoră suprarenaliană sau sdr. Cushing paraneoplazic. Diferenţierea ulterior între cele 2 forme se face pe baza ACTH-ului. În sdr. Cushing paraneopazic ACTH-ul e crescut iar în tumorile adrenale ACTH-ul e scăzut

B2. Testele de stimulare Principiul: Testele de stimulare au ca scop testarea răspunsului

secretor al CSR, explorând rezerva suprarenaliană. Se fac în principal în caz de suspiciune de ICSR.

(1) TESTUL LA SYNACTHEN (ACTH1-24) Principiul testului: ACTH-ul este stimulul fiziologic al secreţiei CSR

de glucocorticoizi şi androgeni suprarenalinei. Testul evaluează integritatea funcţională a glandelor SR şi rezerva funcţională a CSR.

Metodă. Pregătire: Testul poate fi efectuat în orice moment al zilei nu este

necesar ca pacientul să fie nemâncat. Testul e util doar dacă pacientul nu a primit steroizi.

6

Testul scurt la Synacthen: se administrează intravenos sau intramuscular 250µg ACTH1-24 sintetic (Synacthen®) şi se măsoară cortizolul la 0’, 30’, 60’. Normal cortizolului plasmatic creştere peste > 180 pg/ml (180-200 pg/ml) la 60’.

Testul prelungit la Synacthen - se administrează 1mg ACTH1-24 depot intramuscular (Synacthen Depot®) şi se măsoară

– fie cortizolemia la 4 ore normal creşte >360 ng/ml – fie metaboliţii urinari 17 OH-CS şi 17-CS din următoarele de

24 ore normal minim dublarea valorilor metaboliţilor urinari

Indicaţii 1. Test screening pentru ICSR (se măsoară cortizolemia) 2. Test screening pentru CAH (sdr. adreno-genital, se măsoară

cortizolemia şi 17-OH-progesteronul) Interpretare

Normal: cortizolemia, respectiv metaboliţii urinari ai glucorticoizilor cresc (peste valorile menţionate mai sus) ceea ce exclude o ICSR.

Patologic: Pacienţii cu ICSR primară nu prezintă creşterea valorilor cortizolemiei sau prezintă o creştere insuficientă, ceea ce semnifică distrucţia parenchimului suprarenalian într-un procent de peste 80% .

Nota: Trebuie menţionat că testul nu poate face diferenţa între formele primare şi cele centrale de ICSR, deorece în formele centrale datorită lipsei de stimulare prin ACTH se produce o atrofie a SR. În acest caz se poate obţine un răspuns pozitiv dacă stimularea (cu Synacthen) este repetată de 3-4 ori. În ICSR central atrofia SR apare după o perioadă de aprox. 3 luni. În această perioadă pacienţii pot să răspundă normal la stimularea cu ACTH. Testul are valoare scăzută atunci când este efectuat imediat după intervenţii chirurgicale în zona hipotalamo-hipofizară sau în cazul ICSR acută (ex. sdr. Sheehan)

Un hipocortizolism, care răspunde la stimularea cu Synacthen sugerează o ICSR centrală (fie prin deficit hipofizar de ACTH fie prin insuficienţă hipotalamică de CRH) şi necesită efectuarea unui test de stimulare cu insulină.

(2) TESTUL HIPOGLICEMIEI PROVOCATE CU INSULINĂ (TESTUL DE TOLERNAŢĂ LA INSULINĂ )

Principiul testului. Neuroglicopenia asociată hipoglicemiei severe (<40mg/dl) induce stimularea axei hipotalamo-hipofizare evidenţiind în principal capacitatea hipofizei de secreţie a ACTH şi STH ca răspuns la stress.

Pregătire: testarea se face a-jeune. ECG-ul trebuie sa fie normal. Se face în condiţii de spitalizare cu pacientul în poziţie culcată. Pacientului trebuie să fie avertizat asupra reacţilor adverse din timpul procedurii. Se montează o linie i.v. (perfuzie cu ser fiziologic). Se pregăteşte o seringă cu 30-50 ml cu glucoză 50% sau soluţie perfuzabilă de glucoză 20% pentru cazurile de hipoglicemii severe.

Procedura Se administreaza insulină rapidă (Actrapid®) în doză suficientă

pentru obţinerea unei hipoglicemii sub 40 mg/dl care este esenţială. Doza de insulină e de: 0,1 UI/kg la subiecţii “sănătoşi”, 0,15 UI/kg -

la cei care au insulino-rezistenţă: obezi, diabet zaharat, la cei cu sdr. Cushing sau acromegalie şi 0,05 UI/kg la pacienţi suspecţi de hipopituitarism (care au risc crescut de a dezvolta hipoglicemii severe).

Se măsoară glicemia, GH-ul şi/sau cortizolul la 0’, 15’, 30’, 45’, 60’, 90’ şi 120’. Pentru un rezultat satisfăcător trebuie obţinută o hipoglicemie sub 40mg/dl, care apare la 20-35 minute după administrarea de insulină.Dacă la 45 de min. nu se obţine hipoglicemie <40 mg/dl se administrează încă ½ din doza de insulina calculată şi se recoltează din nou la 30’ şi 60’. Proba se termină prin administrarea unei mese cu cabohidraţi cu absorbţie rapidă sau glucoza p.o.

Dacă apar semne de hipoglicemie severă (ex: anxietate extremă, tulburări de ritm cardiac, convulsii, comă) se administrează glucoza i.v 25-50ml glucoză 50% (0.4ml/kg) urmată de administrarea a 50-100mg hidrocortizon i.v. (sau 4mg DXM iv), dacă pacientul e cu hipopituitarism, după care se administreaza perfuzie cu soluţie glucozată 5% - 100ml/oră.

Indicaţii

- La pacienţi cu suspiciune de insuficienţă hipofizară corticotropă în contextul unor afecţiuni hipotalamo-hipofizare (ex. adenom hipofizar)

- la pacienţii la care există riscul unei ICSR centrale recent instalate (intervenţii chirurgicale în zona hipotalamo-hipofizară, radioterapie hipofizară, traumatism cranian, apoplexie hipofizară etc.) pot fi testaţi în orice moment, spre deosebire de evaluarea ACTH-ului sau testului la Synacthen, care nu sunt utile în ICSR centrale recent instalate

- dacă se doreşte confirmarea unui deficit simultan de GH Contraindicaţii:

Testul e destul de rar utilizat datorită numeroaselor contraindicaţii. 1. vârstnici > 60 ani 2. boala ischemică (trebuie făcut întodeauna înainte un ECG), 3. boli convulsivante (epilepsie) 4. hipopituitarism sever (cortizol8AM < 60 ng/ml) 5. în cazul suspiciunii hipocorticismului patent

La pacienţii la care se suspicionează ICSR este obligatorii efectuarea în prealabil a unui test de stimulare la Synacthen pentru a evalua rezerva adrenală, şi numai dacă acesta e pozitiv (atestând existenţa unei rezerve CSR acceptabile) se poate face ITT, deorece în condiţiile unei ICSR există riscul unei hipoglicemii severe şi prelungite la insulină.

Interpretare Normal: dacă se obtine o hipoglicemie de sub 40mg/dl

- cortizolul plasmatic trebuie să crească peste 180-200 ng/ml - GH-ul creşte peste > 10 ng/ml.

În hipopituitarism cortizolul nu creşte peste 180ng/ml. Pacienţii cu valori border-line între 130-170ng/ml au ICSR parţială şi necesită de obicei substituţie numai in perioadele de stress. GH-ul nu creşte peste 10ng/ml.

EVALUAREA SECREŢIEI DE ANDROGENII SUPRARENALIENI

1. Hormonii androgeni suprarenalieni

(DHEA, DHEA-S, Androstendion) Sinteza hormonilor androgeni suprarenalieni se face la nivelul zonei

reticulate şi fasciculate a CSR. Androgenii suprarenalieni sunt: DHEA (dehidro-epiandrosteronul), DHEA-S (dehidro-epiandrosteronul sulfat) şi androstendionul. (vezi fiziologia). Cu excepţia DHEA-S, aceşti androgeni sunt secretaţi şi la nivel gonadic (nu au origine exclusiv suprarenaliană)

Interpretare: - sunt crescuţi in sindroamele care evoluează cu hiperandrogenie

o hiperandrogenii suprarenaliene: sindrom Cushing, tumorile suprarenaliene virilizante, hiperplazia suprarenaliană bilaterală congenitală (ex. deficitul de 21-hidroxilază)

o hiperandrogenii ovariene: sindromul ovarelor micropolichistice - sunt scăzuti în ICSR, insuficienţa gonadică Valorile normale: DHEA= 1,3-9,8 ng/ml, Δ4- Androstendionul: 0,5-2,5 ng/ml

17 cetosteroizii (17-CS) Metabolizarea androgenilor CSR se face rapid la nivel hepatic

rezultând 17 cetosteroizi care sunt eliminaţi prin urină. Metoda: Dozarea metaboliţilor urinari ai androgenilor CSR se face

din urina pe 24 de ore. Interpretare: la fel ca mai sus Valorile normale: femei: 7-10mg/24 ore, bărbaţi: 10-15mg/24ore

7

EVALUAREA SECREŢIEI DE MINERALOCORTICOIZII

1. Teste indirecte- ionograma serică şi

urinară Datorită acţiunii asupra electroliţilor secreţia de mineralocorticoizi

poate fi apreciată indirect prin ionograma serică şi urinară.

Ionograma serică

Ionograma urinară

Excesul mineralocorticoid (ex. hiperaldosteronismul primar)

K ↓ Na ↑/VN

K ↑ Na ↓

deficitul mineralocorticoid (ex. ICSR)

K ↑ Na ↓

K ↓ Na ↑

Valori normale Ionograma serică Na=135-145 mEq/L K = 3,5-5,5 mEq/L Cl=93-105 mEq/L

Ionograma urinară Na=40-220 mEq/L sau 4-5gr/24 ore K=30-90 mEq/L sau 2-2,5 gr/24 ore Cl=110-250 mEq/L Raportul Nau/Ku ~2

2. Aldosteronul Aldosteronul plasmatic (AP) VN: 5-20 ng/dl

Minim 6 ore de repaus înainte de recoltare (dimineaţa la trezire). E o dozare punctuală şi se recoltează împreună cu cu ARP pentru calcularea raportului AP/ARP (VN ≈ 10) Metaboliţii urinari – sunt cel mai frecvent utilizaţi - aldosteronul urinar VN: 7-10 μg/24h e superior celui seric pentru

că nu e influenţat de ritmul circadian şi ortostatism - tetrahidro-aldosteron VN: 40-60 μg/24h - 18- glucuronid aldosteron VN: 5-20 μg/24h

Interpretare (şi pt. aldosterone şi pt. metabolite) ↑ în hiperaldosteronismul primar şi secundar ↓ în ICSR

ARP (activitatea reninei plasmatice) ARP evaluează activitatea SRAA. ARP estimează indirect secreţia de

renina prin măsurarea angiotensinei I (AI) Interpretare ↓ în hiperaldosteronismul primar ↑ hiperaldosteronismul secundar (ex. tumori secretante de renină)

şi în ICSR

TESTE IMUNOLOGICE

ANTICORPII ANTI-SUPRARENALIENI Evidenţierea lor e importantă in caz de ICSR indicând etiologia

autoimună. În cursul evoluţiei bolii, după câţiva ani anticorpii încep să scadă pe măsură ce antigenul dispare făcând dificilă afirmarea etiologiei autoimune. Principalii anticorpi anti-suprarenalieni sunt anti-17hidroxilază, anti 21-hidroxilază, anti-SCC.

EXPLORAREA MORFOLOGICĂ

RADIOGRAFIA ABDOMINALĂ “PE GOL” Permite evidenţierea unor calcificări bilaterale în aria SR sugestive

pentru etiologia TBC a unei ICSR, dar pot apărea şi unilateral într-o tumora malignă.

Deplasarea în jos a rinichiului în cazul dezvoltării unor tumori voluminoase ale SR

ECOGRAFIA ABDOMINALĂ Ecografia e folosită pe scară largă deoarece e accesibilă şi ieftină şi

e prima explorare morfologică la care se apelează. Abordul ecografic al SR este însă dificil datorită situaţie profunde (care limitează abordul anterior) şi prezenţa coastelor (care jenează abordul posterior şi laterar).

Suprarenalele normale nu se evidenţiază ecografic. Suprarenala dreaptă e mai accesibilă decât cea stângă. În mâinile unui ecografist experimentat ecografia evidenţiază tumori cu diametrul de peste 1cm în dreaptă şi 2 cm în stânga. Ecografia identifică 70-90% dintre tumorile suprarenaliene. Aspectul e de formaţiune moderat hipoecogenă, omogenă înconjurată de o zonă hiperecogenă reprezentată de grăsimea perirenală. În cazul tumorilor maligne ecografie e utilă în evidenţierea semnelor de invazie vasculare şi ecidenţierea determinărilor secundare hepatice.

TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ (CT) Este examinarea de elecţie pentru explorarea imagistica a

suprarenalei, având cea mai mare rezoluţie. Se efectuează secţiuni axiale la distanţă de 5mm. Pacientul trebuie să fie a-jeune şi să fie capabil să menţină o apnee repetată de 20 sec. La nevoie se face injectare de substanţă de contrast iodată. Prezenţa clipurilor metalice în abdomen poate jena explorarea. Informaţiile oferite se referă la volumul, forma, conturul şi raporturile cu structurile învecinate fără a fi posibilă caracterizarea tisulară.

Forma SR e asemuită cu un V răsturnat în dreapta şi un Y răsturnat în stânga. Cel mai important aspect este conturul glandelor care trebuie să fie concav sau rectiliniu; orice convexitate a conturului este patologică.

REZONANŢA MAGNETICA NUCLEARĂ (RMN) Este o explorare cu rezoluţie mai mică decât CT-ul. E de preferat la

femeia gravidă şi copii sau atunci când CT-ul a evidenţiat o formaţiune tumorală care ridică suspiciunea de malignitate.

SCINTIGRAFIA SUPRARENALIANĂ Scintigrafia cu 6-iodmetil-19 norcolesterol (marcat cu I123 sau 131)

permite studiul fixării radiotrasorului în CSR (colesterolul fiind materia primă pentru sinteza hormonilor suprarenalieni)..

Scintigrafia cu metaiodobenzilguanidină (MIBG) marcată cu iod radioactiv (I

123 sau I

131) permite studiul fixării radiotrasorului în MSR.

Benzilguanidina, un derivat de guanetidină, este un fals neurotransmiţător (asemănător cu noradrenalina), care s-a evidenţiat că se acumulează selectiv în celulele care sintetizează şi depozitează catecolamine. MIBG se fixează selectiv la nivelul medulosuprarenalei permiţând localizarea feocromocitoamelor. Metoda permite evidenţierea feocromocitoamelor extrasuprarenaliene (paraganglioame) iar în cazul feocromocitoamelor maligne permite identificarea metastazelor

PUNCŢIA GHIDATĂ ECOGRAFIC Puncţia ghidată ecografic e riscantă având în vedere raporturile şi

situaţia profundă a glandelor suprarenale. Cel mai mare risc este se referă la puncţionarea unui eventual feocromocitom şi declanşarea unei crize potenţial fatale. Metoda e folosită doar excepţional.

8

HORMONII MEDULOSUPRARENALEI

OH

CH2

CH

NH2

COOH

OH

CH2

OH

CH

NH2

COOH

OH

CH2

OH

CH2

NH2

OH

CH

OH

CH2

NH2

OH

OH

CH

OH

CH2

NH

OH

CH3

Tirozin DOPA Dopamin

(dihidroxifenilalanina)

PNMT

(feniletanolamine-N-metil-Hidroxilaza decarboxilaza b-hidroxilaza transferaza)

Fenilalanina BIOSINTEZA CATECOLAMINELORHO

HO

nucleu catecol

TIROZINA DOPA DOPAMINA NORADRENALINA ADRENALINA(NOREPINEFRINA) (EPINEFRINA)

CATECOLAMINELE (CA)

BIOSINTEZA

adrenalina (epinefrina) – e sintetizată “aproape” exclusiv în MSR (în consecinţă în SR-ectomia bilaterală adrenalina dispare din circulaţie în timp ce NA e doar puţin modificată)

noradrenalina (norepinefrina) - provine în cea mai mare măsură din terminaţiile nervoase simpatice ≈ 90% dar se mai secretă şi în SNC şi MSR.

dopamina – se secretă în principal în creiere (rol de neurotransmiţător), dar şi în neuronii simpatici (noradrenergici), MSR

MSR secretă

Adrenalină – 80%

Noradrenalină – 20%

Dopamină – mici cantităţi

SECREŢIA DE CATECOLAMINE

secreţia din MSR e mediată prin eliberarea de acetilcolină din fibrele preganglionare.

stimuli ai secreţiei: exerciţiul fizic, stress psihic, durerea (AP, IMA), hTA , hemoragii, intervenţii chirurgicale, hipoglicemia, anoxia, hipercapnia, frigulşi alţii stimuli de stressanţi

TRANSPORTUL – în circulaţie sunt legaţie de albumină

METABOLISMUL Metabolizarea şi inactivarea CA se face pe mai multe căi. Există 3

căi pentru inactivare: 1. Inactivarea prin recaptare a) neuronii simpatici sunt capabili să recapteze rapid NA care este

restocată în granulele de secreţie. 85% dintre CA sunt recaptate şi doar 15% scapă în circulaţie

b) celulele periferice pot capta catecolaminele printr-un mecanism de difuziune pasivă, captarea urmată apoi de degradare enzimatică.

2. Inactivarea enzimatică a) metilarea la nivel hepatic sub acţiunea catecol-oro-

metiltransferazei (COMT) duce la formarea metoxaminelor: metanefrina, normetanefrina şi 3-metoxitiramina care sunt

fie excretate renal ca atare, fie ulterior dezaminate în acid vanilmandelic (VMA)

b) dezaminarea sub acţiunea mono-amin-oxidazei (MAO), enzimă mitocondrială care duce la formarea de VMA

c) conjugarea cu sulfat, glucuronil 3. Excreţia renală este un proces de inactivare rapidă, dar

interesează doar un mic procent din catecolaminele circulante

Metabolismul Dopaminei

COMT = cathecol-O-metil-transferaza MAO = mono-amino-oxidaza

CA sunt rapid metabolizate la compuşi inactivi

1. metanefrine 2. VMA 3. catecolamine conjugate

Raportul dintre diferitele căi de metabolizare se reflectă în raportul concentraţiilor urinare: 50% metanefrine, 35% VMA, 10% catecolamine conjugate şi <5% catecolamine libere.

9

EVALUAREA PARACLINICĂ

1. Catecolaminele şi metanefrinele Catecolaminele şi metaboliţii plasmatici

CATECOLAMINELE PLASMATICE Dozarea catecolaminelor plasmatice (adrenalina şi noradrenalina) e

puţin utilizată în scop diagnostic (niciodată ca screening) datorită variaţiilor fiziologice mari mai ales în condiţii de stress (fizic, psihic, metabolic, alimentar), au t½ scurt şi deoarece o parte din feocromocitoame secretă intermitent catecolamine. Sunt utile când eşantionul e obţinut în paroxisme.

METANEFRINELE PLASMATICE LIBERE Dozarea metanefrinelor plasmatice libere (metanefrina şi

normetanefrina) arată o sensibilitate şi o specificitate foarte bună. În utimul timp încep să fie recomandate ca analiză screening de primă intenţie pentru detectarea feocormocitoamelor, dar se utilizează şi în urmărirea lor.

Valorile normale exclud diagnosticul de feocromocitom. Valorile de 3-4X crescute confirmă diagnosticul de feocormocitom. Valorile 1-3x necesită evaluări repetate pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului de feocromocitom.

Catecolaminele şi metaboliţii urinari CATECOLAMINELE URINARE LIBERE

Creşterea CA urinare libere cu valorile peste dublul valorii normale sunt sugestive pentru diagnosticul de feocromocitom, dar la fel ca şi cele plasmatice au o sensibilitate inferioara metanefrinelor.

METANEFRINELE URINARE Metanefrinele urinare totale reprezintă testul screening cel mai

discriminativ pentru feocromocitom. Valorile normale exclud diagosticul de feocromocitom, valorile 2x crescute confirmă diagnosticul.

ACIDUL VANIL MANDELIC (VMA) Sensibilitate şi specificitate destul de scazute. VMA creşte în

feocromocitom.

DOPAMINA URINARĂ Nu e un test sensibil pentru feocromocitom, majoritatea fiind de

origine renală. La pacienţii diagnosticaţi DOPAu – normală e predictiv pentru benignitatea unui feocromocitom deja demonstrat, dacă e crescută malignitatea nu poate fi exclusă

2. Teste dinamice Sunt puţin folosite deorece sunt periculoase. Testele de stimulare

(ex. testul la glucagon) pot produce crize hipertensive periculoase în caz de feocromocitom, iar testele de inhibiţie (ex. testul la regitină) pot produce hipotensiune şi bradicardie severă.

3. Explorări imagistice Similar cu cele prezentate anterior.

10

EXPLORAREA PARACLINICĂ ÎN SINDROMUL CUSHING ŞI INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALIANĂ

EXPLORAREA PARACLINICĂ ÎN SINDROMUL CUSHING

În cazul unei supiciuni clinice sau paraclinice de sindrom Cushing diagnosticul se face in felul următor. 1. Screening – testul de mică inhibiţie “over-night” cu 1 mg DXM.

Inhibiţia corespunzătoare a cortizolului exclude sindromul Cushing, lipsa de inhibiţie trebuie confirmată prin teste suplimentare

2. Confirmarea hipercorticismului autonom se face prin demonstrarea unor valori neadecvate (în sensul unui sdr. Cushing) la cel puţin două din următoarele trei teste: cortizol liber urinar/24 ore, profil de cortizol, test de mică inhibiţie standar 2x2

3. Diagnosticul etio-patogenetic, în cazul unui sindrom Cushing confitrmat:

- Dozarea ACTH-ului permite diferenţierea unui sindrom Cushing ACTH dependent de unul ACTH independent

- În cazul unui sindrom Cushing ACTH-dependent, diferenţierea dintre o boala Cushing şi un sindrom Cushing paraneoplazic (secreţie paraneoplazică de ACTH) se face prin testul de mare inhibiţie la DXM (“over-night” cu 8mg DXM sau testul 2x8)

4. Explorări suplimentare În cazul unei boli Cushing se face explorarea imagistică a hipofizei

(RMN hipofizar cu substanţă de contrast, câmp-vizual ş.a.m.d) şi explorarea funcţională a liniilor hormonale hipofizare (TSH+FT4, GH+IGF1, FSH/LH+testosteron/estradiol, PRL)

În cazul unui sindrom Cushing paraneoplazic trebuie identificat originea neoplasmului

În cazul unui sindrom Cushing ACTH-independent trebuie pusă în evidenţă tumora suprarenaliană secretantă, stabilirea caracterului său malign sau benign şi stabilirea uni sau bilateralităţii. Acest lucru se face prin evaluări imagistice: CT suprarenalian (RMN, eco) şi scintigrafie CSR cu iod-metil colesterol.

EXPLORAREA PARACLINICĂ ÎN INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALIANĂ

În cazul unei supiciuni clinice sau paraclinice de sindrom ICSR diagnosticul se face in felul următor.

1. Screening - Cortizolemie ora 8. Valorile <30ng/dl confirmă diagnosticul,

valorile>180ng/dl infirmă diagnosticul. Valorile intermediare necesită evaluarea prin test la Synacthen.

- Test la Synacthen. Lipsa de răspuns a cortizolemiei la stimulare peste 180ng/dl confirmă diagnosticul de ICSR. Răspunsul normal în general exclude ICSR cu excepţia ICSR centrale recent instalate. 2. Stabilirea localizării leziunii (central vs periferic)

- Dozarea ACTH permite această diferenţiere. ACTH-ul este crescut în forma primară şi scăzut în cea centrală. Din punct de vedere clinic această diferenţiere e sugerată de următoarele aspecte: în forma primară apare hiperpigmentaţia tegumentului şi mucoaselor (datorită creşterii sintezei POMC care este precursorul ACTH-ului s şi al MSH-ului), în forma centrală lipseşte hiperpigmentarea (Addison alb). In forma centrală lipseşte deficitul mineralocorticoid (secreţia acestora nu e dependentă de ACTH ci de sistemul RAA), clinic traducânduse prin absenţa hipotensiunii ortostatice.

- În forma primară este important stabilirea severităţii deficitului mineralocorticoid pentru a ştii dacă e necesară subtituţia terapeutică a acestui deficit. Acest lucru se face prin evaluarea ionogramei serice şi urinare şi dozarea aldosteronului cuplat cu ARP 3. Stabilirea etiologiei

- În forma primară pentru a. etiologia TBC pledează: VSH-ul crescut, IDR la tuberculină

(hiperergic), rgf. toracică (sechele de TBC pulmonar / focar activ), rgf. abdominală pe gol (calcifieri punctiforme în aria SR - absenţa lor nu exclude diagnosticul), CT suprarenalian (SR mărite, inomogene, zone de necroză şi calcifieri)

b. etiologia autoimună: vârsta tânără, absenţă antecedentelor TBC, coexistentă unor boli autoimune, CT-ul suprarenalian (atrofia SR bilaterală), anticorpi antisuprarenalieni (scad după câtiva ani pe măsură ce antigenul dispare).

- În forma centrală e necesară explorarea imagistică a hipofizei (RMN hipofizar cu substanţă de contrast, câmp-vizual ş.a.m.d) şi explorarea funcţională a liniilor hormonale hipofizare (TSH+FT4, GH+IGF1, FSH/LH+testosteron/estradiol, PRL)