Colegiul Naţional de Medicină şi Farmacie “Raisa Pacalo”

Catedra Discipline Farmaceutice

Disciplina Chimia Farmaceutică

Studiul independent Subiectul: “BENZENSULFONAMIDELE

SI DERIVATII LOR”

Profesor Natalia Sîrbu

Gr. Didactic II

A elaborat eleva grupei 43. Jalbu Cristina

Chişinău, 2013

Planul lectiei:

1. Clasificarea benzensulfanilamidele;2. Nomenclatura;3. Modul de actiune a sulfanilamidelor;4. Relatiile dintre structura chimica si activitate;5. Sulfanilamidele – caractere organoleptice;6. Reactii de identificare a sulfanilamidelor;7. Metode de determinare cantitativa a sulfamidelor; 8. Derivatii sulfanilamidelor;9. Sulfanilamide diuretice.

1. Clasificarea benzensulfanilamidele

Se disting trei grupe importante de medicamente din clasa sulfanilamidelor:• sulfonamide cu acțiune antibacteriană; • sulfonamide hipoglicemice (antidiabetice); • sulfonamide diuretice;

În dependență de viteza de eliminare din organism sulfanilamidele cu acțiune bacteriostatică generală se împart în trei grupe:

• Sulfanilamide cu actiune de scurta durata (mai putin de 10 ore) • Sulfanimidele cu acţune de durată medie (10-24 ore) • Sulfanilamidele cu acţiune de lungă durată (mai mult de 24 ore)

2. Nomenclatura Toate sulfanilamidele bacteriostatice prezintă derivați ai p-aminobenzensulfonamidei-sulfanilamidei, streptocidului, obținuți prin substituirea atomului de hidrogen al grupei amino-(N4) ori atomului de hidrogen al grupei sulfamoil-

În cazul compușilor cu structura mai complexă se intrebuințează urmatoarele denumiri pentru diferiți radicali derivați de la sulfanilamidă:

3. Modul de actiune a sulfanilamidelorAsupra modului de actiune a sulfanilamidlor s-au emis mai multe teorii, dar trebuie mentionat ca nici una din ele nu pot lamuri toate aspectele acestei problem.Un din teorii numita “teoria metabolizmului esential” tine cont de asemanarile evidente dinte sulfanilamide si acizii p-aminobenzoici, care e considerate substanta indispensabila procesului normal de crestere si inmultire a celulelor vii, explicind activitatea bacteriostatica a sulfanilamidelor prin corelatia concurenta dintre acesti compusi si acidul p-aminobenzoic. Datorita acestor asemanari structural, sulfanilamidele inlocuesc acidup p-aminobenzoic in relatia enzimatica de formare a acidului dihidrofolic, care se sintetizeaza in celula microbiana din acid p-aminobenzoic, acid glutamic si dihidroproteina.Conform “teoriei ionizarii” activitatea sulfanilamidelor depinde de dradul lor de ionizare. Forma active a sulfanilamidelor este intotdeauna acea ionizata.

4. Relatiile dintre structura chimica si activitateO data cu sinteza numerosilor compusi sulfanilamidici s-au facut investigatii in ceea ce priveste relatiile dintre structura chimica si activitatea bacteriostatica. Concluziile pot fi rezumate in felul urmator:1. Pentru ca compusul sa posede activitate este necesara prezenta radicalului

sulfanilic. Aceasta parte a moleculei sulfanilamidei este principal pentru obtinerea efectului fiziologic;

2. Pozitia para- inte cei doi substituenti este indispensabila. Izomerii orto- si meta- sunt inactivi;

3. Introducerea pe nucleul benzenic a altor substituenti, indiferent in ce pozitii, determina scaderea activitatii;

4. Prezenta grupei amino- din pozitia 4 joaca un rol important; inlocuirea ei cu cu alti substituenti duce la micsorarea sau pierderea activitatii fiziologice;

5. Prin modificarile structurii molecule de streptocida se obtin diferiti cpmpusi active cu alt tip de actiune fiziologica.

5. Sulfanilamidele – caractere organoleptice;Sulfanilamidele sunt substanțe cristaline, de culoare albă sau usor gălbuie ,fără miros.Sunt puțin solubile în apă,mult mai solubile în metanol,solubile în acetonă,care este cel mai bun solvent al lor. Sînt solub. în acizi minerali diluați .

6. Reactii de identificare a sulfanilamidelor; Sulfanilamidele care conțin grupa amină substituită preventiv se

hidrolizează prin fierbere cu HCl. Pentru cuplare FS recomandă să se folosească β-naftolul în mediu alcalin:

În urma acestor reacții se obține culoarea roșie-vișinie sau se formează un precipitat rosu-oranj.

Pentru a pune în evidentă sulful din molecula sulfanilamidelor,ele se încalzesc în prezența unui oxidant puternic (NaNO3 conc., perhidrolul, amestecul de KNO3, Na2CO3 și K2CO3). La adaugarea BaCl se obține un precipitat alb, insolubil de BaSO4:

Pentru identificarea sulfanilamidelor se folosește reacția de descompunere termică (piroliza),care conduce la formarea topiturilor colorate în brun-închis. La degradarea pirolitică a sulfanilamidelor cu conținut în molecula de sulf heterociclic (norsulfazol, etazolul),se degajă S, care poate fi identificat după miros sau prin reacția chimică:

7. Metode de determinare cantitativa a sulfamidelorDetreminarea cantitativa a sulfamidelor se bazeaza pe reactiile specific ale grupelor prezente in molecula.1. Metoda nitrometrica

Determinarea de bazeaza pe proprietatea sulfanilamidelor cu continut de grupa amina aromatic de a forma in mediu acid saruri de diazoniuTitrant: sol. 0,1N de NaNO2

Indicator: intern (tropeolina, rosu neutral, amestec de tropeolina 00 cu albastru de metilen); extern (hirtia inbibata cu amidon si KI).

2. Metoda de neutralizareEste bazata pe proprietatile acide ale sulfamidelor conditionate de hidrogenul grupei – SO2NH - .Titrant: sol. NaOHIndicator: timolftaleina.

3. Metoda bromatometricaSulfanilamidele se titreaza cu sol. de bromat de potasiu in mediu acid si in prezenta bromurii de potasiu. Sfirsitul titrarii se determina dupa decolorarea indicatorului.

4. Metoda iodcolorimetricaSulfanilamidele se titreaza cu sol. de colrura de iod, surplusul careia se determina iodometric.

5. Metode fizico-chimicPentru determinarea cantitativa a preparatelor sulfanilamide se folosesc:

Fotocolorimetria; Spectrofotometria; Polarografia, etc.

8. Derivatii sulfanilamidelorUn grup nou de compuşi organici, biologic activi, din clasa sulfanilamidelor. Analogii proximi sunt sulfanilamidele cunoscute, utilizate pe larg in practica medicală (streptocidul, sulfacidul, urosulfanul, norsulfazolul, etazolul, sulfadimezina, sulfadimetoxina, sulfapiridazina). Cercetările in vitro (6, 7, 14) au demonstrat că acest compus organic manifestă un spectru larg de acţiune antibacteriană. S-a stabilit că activitatea bactericidă a compuşilor daţi faţă de microorganismele grampozitive se manifestă la concentraţiile de 9,35-2000 μg/ml, iar faţă de microorganismele gramnegative – la concentraţia de 1000-2000 μg/ml ce prevalează activitatea sulfanilamidelor tradiţionale de la 2 pană la 428 ori in funcţie de specia microorganismelor .

A.StreptocidStreptocidum

Obţinere: Se obține prin tratarea CAS-ului cu NH3 după care urmează

hidroliza grupei acetiaminice:

Reactii de identificar:

1. La t° preparatului cu NaOH se simte miros de NH3:

2. La t° pe flacară într-o eprubetă uscată a cîtorva cristale de preparat se

formează o topitură albastru-violetă și se simte un miros de anilină şi NH3.

Descriere: Pulbere albă sau slab galbuie , cristalină, fără miros,p.t.=164-166°C. Solubilitate: Puțin solubilă în apă, ușor solubilă în apă fierbinte , puțin solubilă în alcool. Se dizolvă în acizi diluați și soluții diluate de hidroxizi alcalini.

3. La acțiunea oxidanților, de ex. a H2O2 şi a FeCl3, apare o culoare violet-roşie. Proprietati farmacologice:

Streptocida prezintă un preparat din grupa sulfanilamidelor, care manifestă acţiune antimicrobiană faţă de streptococi, meningococi, gonococi, pneumococi, colibacili etc.Farmacodinamica: Acţiunea preparatelor sulfanilamidice este legată în general de dereglarea formării de către microorganisme a factorilor de creştere necesari pentru dezvoltarea lor – acidului folic şi dehidrofolic şi a altor substanţe în molecula cărora intră acidul para-aminobenzoic. Sulfanilamidele care sunt asemănătoare după structura chimică cu acidul para-aminobenzoic sunt capturate de celula microbiană împreună cu acidul para-aminobenzoic şi în acest mod, dereglează decurgerea în celule a proceselor metabolice.

Farmacocinetica: După durata eliminării din organism streptocida este un preparat cu acţiune de scurtă durată. Absorbţia şi viteza de eliminare în mare măsură este determinată de mărimea dozei şi frecvenţa administrării preparatului. La administrarea internă streptocida se absoarbe rapid. Concentraţia maximă a preparatului în sînge se atinge în decurs de 1-2 ore după administrare. După 4 ore ea se depistează în lichidul cefalorahidian.

Este excretat în mare măsură (90-95%) prin rinichi. Doza maximă din sînge se micşorează cu 50% de obicei timp de 8 ore. Excreţia cu urina a 50% se petrece timp de 16 ore.

Indicatii terapeutice: În tratamentul anginei, erizipelului, cistitei, pielitei, enterocolitei pentru profilaxia şi tratamentul infecţiilor de origine traumatică.

Contraindicatii: Hipersensibilitate, maladii a sistemului hematopoetic, nefroză, nefrită, boala Bazedov, icter, dermatită. La administrarea îndelungată a streptocidei e necesar de efectuat periodic analiza generală a sîngelui.Este contraindicat în graviditate şi mamelor care alăptează.

Interactiuni cu alte medicamente: Barbituricele inhibă acţiunea streptocidei. La administrarea concomitentă cu preparate antiinflamatorii nesteriodiene creşte numărul reacţiilor adverse; cu anestezice locale scade acţiunea antimicrobiană, cu nitrofuranele apare pericolul dezvoltării anemiei şi methemoglobinemiei.Incompatibil cu gentamicina, monomicina, canamicina.

Forme de livrare: Comprimate a cîte 0,3 g sau 0,5 g în folii de contur N 10, pulbere, unguente si emulsii.

Conservarea :Lista B. În ambalaj bine închis.

B. Streptocid solubilStreptocidum solubile

Obtinere:Se obţine la condensarea Streptocidului cu HO-CH2 -SO2ONa:

Reactii de identificare: La încalzirea preparatului cu H2SO4 conc. în prezenta acidului

salicilic se ivește culoarea zmeurie ca rezultat al formării produsului de condensare a aldehidei formice și a acidului salicilic. Totodată SO2 degajat poate fi identificat prin urmatoarele reacții:

Determinarea cantitativa: Metoda nitrometrica.

C.Sulfacil de sodiu Sulfacilum Natrium

Metode de identificare: se obține un precipitat la acțiunea cu soluție de CuSO4 de

culoare albastru-verzuie.Determinarea cantitativa:

metoda nitrometrica.

Intrebuintari: Avantajul sulfacilului de sodiu față de alte preparate sulfanilamide este ca

soluțiile de acest preparat au un pH=9-9,5 și se întrebuințează în practica

oftalmologică în tratamentul ulcerației corneei sub formă de soluții 20-30%.Sulfacilul de sodiu este indicat in conjuctivita, prevenirea blefaritei, ulcer purulent.Conservare :In loc intunecos, la o temperatura de la 15 pina la 250C.

D.NorsulfazolNorsulfazolum

Descriere: Pulbere cristalină, albă sau galbuie, Solubiliatea :solubilă în apă:

Descriere: Pulbere marunt cristalină, incoloră sau slab galbuie, fără miros. Solubiliatea :Foarte greu solubilă în apă; se dizolvă în acizi minerali și în soluții alcaline.

Reactii de identificare:

• În mediu alcalin și în prezența sulfatului de cupru, formează un precipitat violet- cenușiu.

• Pentru identificarea norsulfazolului se folosesc , de obicei, reacțiile de diazotare și de cuplare cu β-naftol, cînd se formează o colorație sau un precipitat roșu.

• Prin încalzire în absența apei(direct în flacară) produsul se descompune rezultînd amoniac, hidrogen sulfurat și anilină.

Indicatii:Norsulfazolul este efectiv în infecțiile cu :

Norsul-fazolul este indicat în : • meningite acute • pneumonii • gonoree • otite • amigdalite • dizenterii bacilare

Forme de livrare: Pulbere; Comprimate.

Stafilococi Streptococi Pneumococi Gonococi Meningococi

E.SulfadimezinaSulfadimezinum

Reactii de identificare: Cu soluție de CuSO4 -se formează un precipitat galben-verzui, care trece

repede în cafeniu. Cu soluția de nitroprusiat de sodiu sulfadimezina formează o culoare violetă.

Indicatii:Este indicată în special în infecțiile:

• pneumococice acute • și ale căilor urinare

Forme de livrare: comprimate; pulbere.

F.Ftalazol Phthalazolum

Descriere:Pulbere cristalină , albă sau slab galbuie, cu gust amar

Solubilitatea:insolubilă în apă și eter, foarte greu solubilă în alcool.

Descriere: Pulbere microcristalină albă sau slab galbuie . Solubiliatea :Greu solubilă în apă și în alcool, solubilă în acizi diluați și în

soluții alcaline.

Obtinere:

Se obține prin cocsificarea în sobe electrice a norsulfazolului în prezența anhidridei ftalice:

Identificarea:Se realizeaza dupa produsele hidrolizei.Determinarea cantitativa:Determinarea cantitativa se efectueaza acido-bazic in mediu neaposIndicatii:

• toxiinfecții alimentare ;• dizenterie microbiană;• infecții cu colibacili;• enterocolită acută .

Forme de livrare: pulbere; comprimate.

G. SulfadimetoxinaSulfadimetoxinum

Reactii de identificare: reacția sulfadimetoxinei cu CuSO4 in mediu slab alcalin => precipitat verde.Determinarea cantitativa:Determinarea cantitativa se face nitrometric.Indicatii: Sulfadimetoxina se întrebuințează:

• la tratarea infecțiilor urinare ;• la tratarea infecțiilor biliare ;• în profilaxia infecțiilor căilor respiratorii.

Descriere:Pulbere cristalină, albă sau puțin galbuie, fără miros. Solubilitatea:Insolubilă în apă, puțin solubilă în alcool, ușor solubilă

în acizi minerali diluați și în soluții alcaline.

Forme de livrare: pulbere; comprimate a cite 0,5g.

H. SulfapiridazinaSulfapyridazinum

Rectii de identificare: Reacția cu CuSO4 în mediu slab alcalin duce la formarea unui precipitat

verde.Determinarea cantitativa:Determinarea cantitativa se efectueaza nitrometric.Indicatii: Sulfapiridazina se folosește :

• împotriva infecțiilor căilor urinare • Împotriva infecţiilor intestinale • în infecțiile sistemice.

Forme de livrare: pulbere; comprimate a cite 0,5g

9. SULFANILAMIDE DIURETICEDeosebit de active sînt sulfanilamidele cu inel tiazolidinic:

Descriere:Pulbere albă cristalină sau cu nuanță galbuie, fără miros, cu gust amărui Solubilitatea:Insolubilă în apă, puțin solubilă în alcool, ușor

solubilă în acizi minerali diluați și soluții alkaline.

Proprietati diuretice (saluretice) prezintă şi unii derivaţi ai sulfamidelor cu nucleu benzenic-furosemida şi oxodolină(clortalidonă).

A.FurosemidăFurosemidum

Rctii de identificare:Furosemida da reacțiile caracteristice pentru grupele carboxilică și sulfamidă. Determinarea cantitativa:Determinarea cantitativa se realizeaza prin metoda nitrometrica sau acido bazica.Indicatii:

• edeme cardiace • edeme hepatice • edeme renale • edeme pulmonare • edeme cerebrale • edeme gravidice • în hipertensiunea arterială se asociază cu medicamente hipotensive

Forme de livrare: • comprimate a cîte 0,04 g • sol. de 1% a 2ml în fiole

Descriere:Pulbere albă cristalină, sensibilă la aer și la lumină.Solubilitatea:aproape insolubilă în apă și în cloroform, solubilă în alcool și în soluții de hidroxizi alcalini .

B.DiclotiazidăDichlothiazidum

Reactii de identificare: la tratarea diclotiazidei cu clorură de cobalt cade precipitat de culoare albastră-

verzuie .Determinarea cantitativa: Determinarea cantitativa este bazata pe reactia de oxidare cu sulfatul de ceriu pina la clortiazida. Surplusul de sulfat de ceziu se determina iodometric.

Indicatii:Se utilizeaza ca remediu diuretic la boala hipertona si glaucoma.Forme de livrare:Comprimate a cita 0,025g si 0,1gConservare:La loc uscat, tabelul B.

Descriere:Pulbere cristalină, fără miros cu gust amar Solubilitatea:Putin solubila in apa si alcool, se dizolvă în

soluții de hidroxizi alcalini cu formarea sărurilor.