SUBSTANTELE TISULARE ACTIVE SI ANTAGONISTII Substanele tisulare active sau autacoizii sunt substane ce se formeaza i elibereaza intr-un numar mare de esuturi fiind implicate in numeroase procese fiziologice i fiziopatologice. Se deosebesc de neurotransmiatori intrucat acetia sunt produi de catre structuri difereniate i au aciune limitata. Substanele tisulare active nu au in general utilizari farmacologice, dar cum pot produce nenumarate efecte nedorite, antagoniti ai acestor substane se folosesc ca medicament. Principalele substane tisulare active sunt: amine biogene (histamina i serotonina), polipeptide (kinine, angiotensina), produi ai endoteliului vascular (endotelina, oxid nitric), lipide biologie active (eicosanoide: prostagandine, prostacicline i leucotriene), PAF. 1. Histamina i substantele antihistaminice 1.1.Histamina este o amina biogena cu structura betaimidazol-etilaminica, ce se formeaza in organism prin decarboxilarea histidinei sub aciunea histidindecarboxilazei. Histamina este larg distribuita in organism. Se gasete in structurile de contact cu mediul inconjurator ce participa la dispozitivul de aparare al organismului impotriva agenilor straini (tract digestiv, piele, plamani), in esuturile cu dezvoltare rapida, in unii neuroni. Majoritatea histaminei endogene se formeaza insa in mastocitele i leucocitele bazofile, unde este depozitata in granule, alaturi de heparina i ATP. Histamina endogena are multiple functii fiziologice: stimuleaza secretia gastrica de acid clorhidric; este factor local de reglare a microcirculatiei; favorizeaza procesele anabolice de cretere i reparare celulara; stimuleaza terminatiile senzitive de prurit i durere; functioneaza ca neurotransmitator in anumite sinapse histaminergice din sistemul nervos central. Efectele histaminei sunt consecinta actionarii unor receptol specifici - receptorii histaminergici. S-a precizat existenta a trei tipuri de receptori histaminergici: H1 - localizati in muchiul neted bronic, gastro-intestinal i vascular - a caror actionare produce bronhoconstrictie, stimularea peristalticii digestive i vasodilatatie. Actionarea receptorilor H1 activeaz sistemul 1fosfolipaza C/IP3/DAG/Ca++(fosfolipazaC/fosfatidilinozitol/diaciIglicerol/calciu); H2 localizati in peretele gastric, miocard i muchiul neted vascular a caror actionare provoaca hipersecretie de acid clorhidric, deprimarea inimii i vasodilatatie. Actionarea acestor receptori activeaza sistemul adenilat ciclaza/ AMPciclic; H3 cu functie de autoreceptori presinaptici inhibitori, la nivelul terminatiilor histaminergice din sistemul nerves central i plexul mienteric. Actionarea acestor receptori determina scaderea influxului calcic. Eliberarea histaminei poate fi determinata de diferite agresiuni (fizice, chimice), de medicamente (morfina, d-tubocurarina, polimixine dextrani), de reactia antigen-anticorp, care induce degranularea mastocitara. Eliberarea histaminei prin reactia antigen-anticorp s-ar datora activarii unor proteaze, micorarii sintezei de AMPcic creterii concentratiei citoplasmatice a Ca++, ca i activarii metalismului acidului arahidonic. Histamina este putin utilizata clinic: In unele teste farmacologice de determinare a activitatii secretorii gastrice, pentru diagnosticul de feocromocitom i, rareori, pentru testarea reactivitatii bronice la astmatici. Antihistaminicele clasice sunt medicamente ce blocheaza selectiv receptorii H1 n timp ce medicamentele ce blocheaza receptorii H2 sunt denumite blocante H2. 1.1.2. Antihistaminicele (blocantele H1) sunt substante sintetice ce contin n structura lor gruparea etilen-amino, comuna cu histamina, ceea ce justifica afinitatea pentru receptorii H1. Antihistaminicele se comporta ca antagoniti H1 mpiedicand sau anuland efectele H1 ale histaminei: bronhoconstrictia, vasodilatatia i creterea permeabilitatii capilare (manifestari clinice ale reactiilor alergice). farmacodinamice proprii: efect sedativ (prometazina, difenhidramina), efecte antiemetice - fiind utile i n "raul de micare" (difenhidramina, prometazina, ciclizina), efecte antiparkinsoniene, (clorfenoxamina), ' In afara efectelor antihistaminice propriu-zise aceste substante au i efecte efecte anticolinergice periferice (difenhidramina, prometazina, clemastina), efect anestezic local (prometazina, difenhidramina); actiune de potentare a efectului deprimant central al bauturilor alcoolice i medicamentelor antianxioase.3Clasificare: Antihistaminicele sunt: -1.de prima generatie cu efecte sedative i anticolinergice marcate: -prometazina (romergan), -cloropiramina (nilfan), -clemastina (tavegyl) - i 2.de generatia a doua, de obicei fara efecte sedative i anticolinergice, dar cu actiune ndelungata : -astemizol (hismanal); -terfenadina (histadin); -cetirizina (zyrtec). Antihistaminicele din generatia I, care produc somnolenta i sedare marcata i prelungita, nu trebuie folosite n cursul zilei, de unde i denumirea de "antihistaminice de noapte". In stomatologie antihistaminicele de generatia 1 (prometazina) sunt folosite uneori pentru sedare preoperatorie, datorita efectelor sedative centrale i antiemetice, iar tripelenamina sol. 1% (piribenzamina) i difenhidramina HCI 1 % (benadryl) sunt uneori folosite pentru actiunea anestezica locala. Actiunea este suficienta, permitand extractii dentare, chiar extractia celui de-al 3-lea molar. Efectele substantelor antihistaminice sunt potentate de bauturile alcoolice, de aceea asocierea cu acestea este contraindicata. 1.1.3.BIocantele receptorilor H2 actioneaz ca antagoniti ai receptorilor H2 prevenind efectul excitosecretor gastric al histaminei. Consecutiv, sunt utile simptomatic in boala ulceroas. Principalele blocante H2 sunt: cimetidina, ranitidina, famotidina. 1.2. Serotonina i antiserotoninergicele Serotonina este un autacoid format prin hidroxilarea i decarboxilarea triptofanului, larg rspandit in organism: perete intestinal plachete, sistem nervos central.Periferic intervine in: stimularea peristaltismului intestinal, agregarea plachetar, vasoconstrictie in ateroscleroz i unele forme de hipertensiune esential. In sistemul nervos central, serotonina actioneaz ca neurotransmittor fiind implicat in: producerea somnului, in procesele mintale i afective, unele functii motorii i in functii vegetative - termoreglarea, reglarea tensiunii arteriale, voma, etc. In carcinoidoza intestinal cu celule argentafine secretorii de serotonin, aceasta produce: stimularea peristaltismului intestinal cu colici i diaree, hipotensiune arterial i tahicardie, bronhoconstrictie i dispnee, fenomene ce apar, dealtfel, sub form de crize (caracter paroxistic). Serotonina se comport ca agonist la nivelul unor receptori specifici receptori serotoninergici, care la randul lor, pot fi 5H1 (cu subtipurile 5H1A-D); 5H2 i 5H3. Medicamentele antiserotoninice sunt: metisergida (deseril), agonist partial al receptorilor serotoninergici, utilizat pentru profilaxia crizelor migrenoase i ca tratament simptomatic la bolnavii cu carcinoid (tumor intestinal secretoare de serotonin); ondansetronul (zofran) un antagonist al receptorilor serotoninergici in unele structuri centrale ce controleaz actul vomei, folosit ca antivomitiv, in strile de vom puin influenate de alte antiemetice - ex. voma post terapie citostatica. Alte categorii de medicamente pot 5 interfera dispoziia sau aciuneaserotoninei. Astfel, unele antidepresive impiedica recaptarea serotoninei in butonul presinaptic la nivelul sinapselor centrale, la nivelul carora aceasta acioneaza ca neurotransmiator, crescand disponibilul acesteia in fanta, cu corectarea unor tulburari de afect i, eventual, efecte analgezice. In ameliorarea simptomelor psihice de catre unele neuroleptice ar interveni i blocarea unor receptori serotoninergici din creier. 1.3. Kininele Kininele sunt peptide active sintetizate sub aciunea unor serinproteaze existente in plasma, denumite kalicreine. Principalele kinine sunt: bradikinina, kalidina i metionil-lizilbradikinina. Kininele au funcii fiziologice multiple, intervenind in: reglarea motilitaii gastro-intestinale, reglarea activitaii glandelor exocrine, indeosebi salivare i pancreatice etc. Intervin in iniierea i dezvoltarea procesului inflamator, prin vasodilataie, creterea permeabilitaii membranare, edem, stimularea terminaiilor senzitive pentru durere, contracia musculaturii netede. Efectele apar consecutiv actionrii unor receptori specifici - B1-3. Aprotinina (trasylol) este o polipeptid tisular folosit i ca medicament, deoarece inhib kalicreinele i deci, sinteza i efectele kininelor. 1.4. Sistemul renin - angiotensin-aldosteron Sistemul renin-angiotensin-aldosteron este un sistem endocrin cu rol fiziologic principal de reglare a echilibrului electrolitic, a volemiei i a presiunii arteriale. Angiotensina, component efectoare a acestui sistem, actioneaz asupra unor receptori membranari specifici, notati AT 1 i AT2. Sistemul renin-angiotensin poate fi interferat medicamentos de o serie de substane utilizate n principal ca antihipertensive.1.5. Factori endoteliali cu funcii reglatoare Endotelina este o peptid produs de endoteliul vascular cu rol ndeosebi n reglarea activitatii cardiovasculare. Urmare a actionarii unor receptori specifici ETA i ETB larg distribuiti n organism (vase, miocard, plamani, rinichi, suprarenala, intestin, splina, SNC), produce: vasoconstrictie generalizata, stimularea functiei contractile a miocardului, contractia altor muchi netezi, proliferarea celulelor netede musculare, ca i eliberarea reactiva de oxid nitric, prostanoizi, hormon natriuretic atrial.Monoxidul de azot (NO) este o molecula de gaz toxic, sintetizat n organism din Larginina, sub actiunea unei enzime - nitroxid sintetaza. Monoxidul de azot este o molecula mesager care are ca efect primar creterea concentratiei celulare a GMPc (prin stimularea guanilat ciclazei). Denumit intial Factor de Relaxare Derivat din Endoteliu (EDRF), NO s-a dovedit larg distribuit n organism, avand numeroase actiuni (actiune periferice la (vasodilatatie sinapselor marcata, inhibarea functiilor rol plachetare, In inducerea sintezei unor neuropeptide cu rol n durere i inflamatie) i centrale nivelul glutamatergice, avand important plasticitatea celulelor nervoase ca i In realizarea mesajelor nociceptive). Efectul vasodilatator al nitratilor organici se realizeaza prin formarea de oxid nitric. 1.6. Lipide biologie active Lipidele biologic active sunt reprezentate prin eicosanoide i factorul activator plachetar. 1.6.1. Eicosanoidele Eicosanoidele reprezentate prin prostaglandine, prostacicline, tromboxani i leucotriene, sunt derivati ai acidului arahidonic, acid gras esential cu 20 de atomi de carbon, polinesaturat. Acidul arahidonic este desfacut din fosfolipidele membranare sub actiunea fosfolipazelor A2 i C (n mai mica masura) - enzime activate de diferiti stimuli 7chimici sau mecanici. Acidul arahidonic poate urma 2 cai metabolice: a ciclooxigenazei respectiv a lipooxigenazei. Ciclooxigenaza, enzima prezenta in stare activa la nivelul membranelor, determina formarea unor endoperoxizi ciclici instabili (PGG2 i PGH2) care sub actiunea unor enzime specifice formeaza prostaglandinele, prostaciclinele i tromboxanul, fiecare cu particularitati ale structurii inelare. Ciclooxigenaza se comporta ca o "enzima sinucigaa" - se autoinactiveaza prin oxidare spontana dupa aproximativ 1300 de cicluri de metabolizare a acidului arahidonic. Ciclooxigenaza exista sub 2 izoforme: COX1 responsabila de sinteza prostaglandinelor implicate in reglari fiziologice Iocale i COX2 existenta numai la nivelul tesuturilor patologice, responsabila de existenta unor cantitati crescute de prostaglandine indeosebi in reactiile inflamatorii. Lipooxigenaza, enzima citoplasmatica, transforma acidul arahidonic in hidroxiperoxizi (HPETE) care ulterior sunt redui la analogi hidroxi (HETE) sau formeaza leucotriene LTB4 LTC4 LTD4. Metabolitii acidului arahidonic au durata de viata extrem de scurta, fiind rapid desfacuti prin metabolizare, in principal hepatica i pulmonara, urmata de eliminare renala. Eicosanoidele sunt sintetizate in functie de necesitate i eliberate imediat din tesut, fa ra a fi depozitate. Ele intervin in reglarea i/sau modularea unei multitudini de functii celulare, in conditii fiziologice i patologice. Efectele variaza insa cu tipul eicosanoidului, doza i specia animala considerata. Astfel in conditii fiziologice la om: prostaglandinele produc vasodilatatie in majoritatea teritoriilor vasculare; PGF produce bronhoconstrictie iar PGE bronhodilatatie; PGE2 are "efect citoprotector gastric" prin inhibarea secretiei de acid clorhidric, creterea secretiei de mucus, ameliorarea circulatiei Iocale i favorizarea vindecarii ulceratiilor. PGE2 are de asemenea efecte renale - crete fluxul sanguin renal, crete salureza i secretia de renina.-Prostaglandinele influenteaza motilitatea uterului gravid. Prostaciclinele produc vasodilatatie i bronhodilatatie i inhiba agregarea plachetara. Tromboxanul produce vasoconstrictie i favorizeaza agregarea plachetara. Leucotrienele de tipul LTB4 au actiune chemotactica fata de polimorfonucleare, monocite i eozinofile iar cele de tipul LTC4 i LTD4 scad tensiunea arteriala prin deprimare cardiaca i scaderea volemiei, dar la doze mari produc arterioloconstrictie. Efectul eicosanoidelor se realizeaza prin actionarea unor receptori specifici. Formarea complexului eicosanoid-receptor activeaza fie adenilat ciclaza cu creterea disponibilului de AMPc (pentru inhibarea agregarii plachetare prin prostaciclina) fie fosfolipaza C cu formare de inozitol trifosfat, diacilglicerol i creterea concentratiei intracelulare de Ca2+ (pentru contractia muchilor netezi prin prostaglandine sau pentru actiunea leucotrienelor). Eicosanoidele sunt de asemenea implicate in numeroase stari fiziopatologice. Amintim efectul algogen al prostaglandinelor, prostaciclinelor i LTB4; actiunea proinflamatorie a prostaglandinelor i prostaciclinelor; participarea leucotrienelor in patogenia astmului bronic; interventia sistemului tromboxan-prostaciclina in procesul de trombogeneza.La nivelul cavittii bucale prostaglandinele actioneaza att asupra tesuturilor mai ct i asupra mentinerii integritatii osoase. in conditii fiziologice prostaglandinele au efect : citoprotector al mucoasei bucale, prin stimularea secretiei de mucus, actiune aniinflamatoare i efect de meninere a integritaii structurilor osoase.De asemenea prostaglandinele sunt implicate in geneza i intreinerea unor procese patologice: procese inflamatorii ale cavitatii bucale i aparatului odontoalveolar, ca i in transformarile maligne de la acest nivel. Este dovedita participarea prostaglandinelor in initierea i intretinerea bolii parodontale. S-a stabilit ca PGE2 determina eritem gingival, edern, degradarea colagenului i pierderea de substanta osoasa. Substantele medicamentoase cu actiune 9 asemanatoare eicosanoidelor sausubstantele medicamentoase care antagonizeaza efectul eicosanoidelor au utilizari terapeutice. Astfel dinoprost (PGF2) i dinoproston (PGE2) sunt folosite ca ocitocice (in caz de avort incomplet sau pentru a provoca avort terapeutic in trimestrul doi al sarcinii); alprostadil (PGE1) i epoprostenol (prostaciclin) sunt folosite ca vasodilatatoare; misoprostolul (analog al PGE1) i enprostilul (analog al PGE2) sunt folosite pentru efectul citoprotector in boala ulceroasa. Substante cu actiune de antagonizare a eicosanoidelor de tipul antiinflamatoarelor steroidlene (care inhiba fosfolipaza A2) i antilnflamatoarelor nesteroidiene (care inhiba ciclooxigenaza) au efecte: antiinflamatoare, analgezice, antipiretice, antiplachetare i ulcerigene. 1.6.2. Factorul activator plachetar (PAF) Factorul activator plachetar (platelet activating factor) ia natere din fosfatidil colina, la nivelul endoteliului vascular i al unor celule sanguine (PMN, macrofage sensibilizate, bazofile i plachete). PAF-ul are: -efecte proinflamatorii (produce vasodilatatie, crete permeabilitatea capilara, favorizeaza exudarea, favorizeaza acumularea neutrofilelor, are efect algogen etc.); -intervine in unele reactii alergice (astm bronic) ca i in agregarea plachetelor. Efectele apar prin actionarea unor receptori membranari specifici cu activarea fosfolipazei C (i implicit a sistemului fosfaditil inozitol - Ca) i a fosfolipazei A2 (cu desfacere de acid arahidonic i sinteza de prostanoizi). Efectele PAF-ului sunt antagonizate de medicamente de tipul cromoglicatului (utilizat in profilaxia crizelor de astm bronic alergic) i glucocorticoizilor.