REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009 37

Abrevieri:NAFL(D) = Non Alcohoolic Fatty Liver (Disease)NASH = Non Alcohoolic Steato HepatitisAVC = Accident Vascular CerebralIMT = Intim Medie Thickness (carotide)HTA = Hipertensiune arterial

Steatoza hepatic non-alcoolic (NAFLD) estedefinit ca o steatoz hepatic macrovezicularneasociat cu consumul semnificativ de alcool (sub20-30 g alcool/zi). n prezent, NAFLD este consi-derat un proces patologic continuu, care are

posibilitatea s evolueze de la steatoza hepaticsimpl pur, la steatohepatita non-alcoolic(NASH), care presupune n plus elemente fibro-inflamatorii (1) tabelul 1.

Stadiile 3 i 4 ale NAFLD reprezint steato-hepatita non-alcoolic (NASH) care este definitprin prezena steatozei, inflamaiei lobulare ia oricreia dintre urmtoarele caracteristici: dege-nerescen vacuolar, corpii MALLORY i/saufibroz care progreseaz la ciroz i compli-caiile sale.

7EDUCAIE MEDICAL CONTINU

STEATOZA HEPATIC NON-ALCOOLIC IRISCUL DE BOLI CARDIOVASCULARE

Non-alcoholic hepatic steatosis and risk forcardiovascular diseases

Dr. Laura Diana Lupu, Prof. Dr. Dan OlteanuClinica Medicin Intern I, Spitalul Universitar de Urgen, Bucureti

REZUMATNAFLD este considerat un component al sindromului metabolic, avnd ca factori majori de risc obezitatea iinsulinorezistena.IMT carotidian este un marker al modificrilor precoce la nivelul peretelui arterial, iar pacienii cu NAFLD suntla risc crescut de a prezena IMT peste valorile normale i deci risc crescut pentru bolile cardiovasculare.Determinarea IMT carotidian prin ultrasonografie Doppler, modul B la pacienii cu ficat gras poate aducebeneficii n prevenia primar i n decizia de a trata bolile cardiovasculare existente, dar nediagnosticate.

Cuvinte cheie: NAFLD, sindrom metabolic, boal cardiovascular (risc).

ABSTRACTNAFLD is considered to be a part of the metabolic syndrome, having major risk factors like: obesity andinsulinoresistance.Carotidian IMT is a marker of early changes at the arterial wall and patients with NAFLD are at high risk topresent an IMT with raised values, thus a higher risk for cardiovascular diseases.Determination of carotidian IMT by Doppler module B at patients with fatty liver can bring positive outcome inthe primary prevention and in the decision to treat the cardiovascular diseases undiagnosed yet.

Cuvinte cheie: NAFLD, metabolicsyndrome, cardiovascular disease (risk).

Adres de coresponden:Dr. Laura Diana Lupu, Spitalul Universitar de Urgen, Splaiul Independenei, Nr. 169, Bucureti

38 REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

Factorii de risc major ai NAFLD sunt cei aisindromului metabolic (tabelul 2).

Tabelul 2. Criterii de definiie ale sindromuluimetabolic (3)

1) obezitatea abdominal circumferina abdominal de peste 102 cm la

brbai i peste 88 cm la femei;2) hipertrigliceridemia = 150 mg%;3) nivelul HDL colesterol: < 40 mg% la brbai < 50 mg% la femei4) tensiunea arterial crescut > 130/85 mmHg5) glicemia jeun crescut = 110 mg%

Pentru diagnosticul sindromului metabolic suntnecesari cel puin 3 factori dintre cei enumeraimai sus.

n prezent, NAFLD este considerat un compo-nent al sindromului metabolic, avnd drept factorprincipal rezistena la insulin i implicnd multipleaspecte nosologice (fig. 1) (4, 5).

Cei doi factori majori de risc care stau la bazasindromului metabolic sunt: obezitatea i insulino-rezistena. La numeroi pacieni sindromul meta-bolic culmineaz cu apariia diabetului zaharat tip

II, care crete riscul de boli cardiovasculare. Unavantaj al identificrii acestei asocieri particularede factori de risc const n faptul c reunete do-meniile cardiovascular i al diabetologiei, n pers-pectiva unui efort concertat i unificat de scderea riscului pentru ambele afeciuni.

Obezitatea reprezint condiia cel mai frecventasociat cu NAFLD. Obezitatea are efecte negativeasupra strii de sntate, prin posibila afectare amultiplelor organe i sisteme:

cardiovascular (insuficien cardiac, boalcoronarian, AVC, HTA, dislipidemie);

articulaii (osteoartrita); metabolism (diabet zaharat, gut, displipi-

demie); aparat respirator (apnee n somn); neoplazii (sn, esofag, colo-rectal, endome-

trial); renal (litiaz renal, afeciuni vezicale); insuficien venoas cronic.Implicaiile cardiovasculare ale obezitii sunt

redate n figura 2.NAFLD este considerat a fi manifestarea

hepatic a sindromului metabolic, care include:obezitatea, diabetul zaharat tip II, dislipidemia, HTAi a fost asociat etiologic cu rezistena la insulin.

Obezitatea central i rezistena la insulin, suntrecunoscute ca factori importani n patogenezasindromului metabolic.

Relaia dintre ficat i rezistena la insulin estebidirecional: pe de o parte existena rezisteneila insulin i hiperinsulinismul secundar determininjurie hepatic prin acumulare de grsimi, iar pede alt parte afectarea hepatic agraveaz insulino-rezistena, transformnd scderea toleranei laglucoz n diabet zaharat manifest, prin alterareamecanismului insulinic (6).

Prevalena NAFLD este crescut n lume dincauza creterii ponderii obezitii i diabet zaharat

Tabelul 1. Stadiile NAFLD (2)

Figura 1. Componentele sindromului metabolic (modificat dup 4,5)

39REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

tip II (7). NAFLD este prezent la 10-24% dinpopulaia general, din diverse ri i este strnslegat de rezistena la insulin i markerii stresuluioxidativ i disfunciei endoteliale (8).

Populaia cu sindrom metabolic are risc pentruboala cardiovascular, incluznd boala coro-narian i AVC (9). Diferii markeri neinvazivi aiafectrii precoce a peretelui arterial sunt disponibilin mod curent, cum ar fi: grosimea peretelui ar-terial, disfuncia endotelial i calcificarea artereicoronare (10).

Ultrasonografia Doppler, modul B la nivelcarotidian permite evaluarea noninvaziv a gro-simii intim medie la nivel carotidian (IMT) iprezena i extinderea plcilor aterosclerotice laacelai nivel.

Studii recente au artat c pacienii cu NAFLDau IMT carotidian semnificativ mai crescut fade pacienii fr NAFLD, independent de factoriide risc clasici ai sindromului metabolic (11).

Studii epidemiologice au sugerat o cretere aincidenei evenimentelor cardiovasculare majorela pacienii cu NAFLD (12).

Recent, a fost descris o asociere strns ntreNAFLD i disfuncia endotelial msurat prinvasodilataia arterei brahiale mediat de flux, unmarker de ncredere al aterosclerozei precoce (13).

Studiul efectuat de Silvia Sookoian (14) a artatc IMT carotidian este strns asociat cu NAFLD,astfel, la pacienii cu steatoz hepatic se observo cretere de 13% a IMT, comparativ cu pacieniifr steatoz. Rezultatele studiului au implicaiiclinice importante, cum ar fi:

ateroscleroza carotidian ar trebui s fiesuspectat cnd sunt prezente modificricaracteristice steatozei hepatice observate la

ecografie. Plcile aterosclerotice carotidienesunt ntlnite mai frecvent la pacienii cuNAFLD;

asocierea ntre enzimele hepatice i atero-scleroza carotidian, precum i relaia poten-ial strns ntre valorile ALT (aspartatalanil amino transferaza) i GT ( glutamiltranspeptidaza) cu IMT carotidian;

pacienii depistai cu ateroscleroz carotidianar trebui evaluai pentru steatoz hepatic.

Importana NAFLD i relaia sa cu sindromulmetabolic este recunoscut n prezent, stimulndinteresul n studierea implicaiilor pe care le-aravea NAFLD n dezvoltarea i progresia bolii car-diovasculare. ntr-un studiu efectuat de G. Targher,Ch. Day et al (15), pe un numr de 60 de pacienicu NASH, diagnosticat prin puncie biopsie he-patic (PBH), 60 de pacieni cu hepatit croniccu virus C, 35 de pacieni cu hepatit cronic cuvirus B i 60 de pacieni sntoi alctuind lotulmartor, s-a comparat grosimea intim mediecarotidian (IMT) un index al aterosclerozei pre-coce ntre diversele categorii de pacieni. IMT s-amsurat prin examen ecografic Doppler, rezul-tatele acestui studiu s-au concretizat astfel (16):

comparativ cu lotul de control (martor),pacienii cu NASH i cei cu hepatit B sauC, prezint IMT crescut i plci ateroscle-rotice carotidiene;

IMT carotidian este crescut i plcile atero-sclerotice sunt mai ntinse la pacienii cuNASH, fa de cei cu hepatit B sau C;

NAFLD este independent asociat cu IMTcrescut i plci aterosclerotice carotidiene(17) i prezice riscul de evenimente cardio-vasculare viitoare;

Figura 2

40 REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

Mecanismele prin care NASH si hepatitele cuvirus B i C pot contribui la dezvoltarea i pro-gresia bolii cardiovasculare nu sunt pe deplin elu-cidate. Se presupune c NASH i hepatita C potaciona ca un stimul pentru o cretere ulterioar arezistenei la insulin i dislipidemie, ducnd laateroscleroz accelerat. Aceast ipotez estebazat parial pe studii prospective, care au de-monstrat c NASH i hepatita cu virus C pot preziceapariia diabetului zaharat tip II, independent deobezitate (18).

Un mecanism comun, care leag NASH, he-patita B, hepatita C i boala cardiac poate fi ex-plicat prin creterea stresului oxidativ hepatic iinflamaie cronic, care s-a demonstrat a fi impli-cate n patogeneza bolii cardiovasculare (19).

Aceti factori au, de asemenea, rol importantn progresia bolilor hepatice. Frecvena crescut aplcilor aterosclerotice carotidiene la pacienii cuNASH, comparativ cu pacienii cu hepatit B sauC, poate fi explicat prin predominana inflamaieihepatice n NASH.

Scderea concentraiei adiponectinei, o pro-tein secretat de esutul adipos, cu proprieti anti-inflamatorii i antiaterogene (20) poate reprezentaun alt mecanism comun, care leag NASH, he-patita C i boala cardiovascular. S-a demonstratc hipoadiponectinemia se coreleaz cu severitateahistologiei NAFLD, independent de rezistena lainsulin i alte componente ale sindromului meta-bolic (21, 22).

S-a observat c un IMT < 0,86 mm determinun risc redus de dezvoltare a bolii cardiovasculare,n timp ce un IMT > 1,10 mm prezint un risccrescut de dezvoltare a bolii cardiovasculare (23).

Rezultatele acestui studiu subliniaz importanaevalurii riscului cardiovascular global la pacieniidiagnosticai cu NASH, sau hepatit B sau C;pacienii care prezint un IMT carotidian crescutar putea fi candidai nu numai pentru tratamentulagresiv al bolii hepatice, dar i pentru tratamentulagresiv al factorilor de risc cardiovascular.

NASH, hepatita C i B sunt asociate cu semnetimpurii de ateroscleroz, independent de factoriide risc clasici, rezistena la insulin i componen-tele sindromului metabolic. Nu se poate stabili orelaie cauzal sau temporal ntre bolile hepaticecronice, ateroscleroza carotidian i sindromulmetabolic.

Date recente au artat c pacienii cu NAFLDau un risc crescut de boal cardiovascular, nfuncie de prevalena crescut a condiiilor asociatecu sindromul metabolic (24).

ntruct IMT carotidian este un marker al mo-dificrilor precoce la nivelul peretelui arterial,incluznd ateroscleroz i/sau hipertrofia vascu-lar, iar pacienii cu NAFLD sunt la risc crescutde a prezenta IMT peste valorile normale, se reco-mand detecia de rutin a IMT carotidian prinultrasonografie Doppler-modul B, la pacienii cuficat gras. Aceasta poate aduce beneficii n pre-venia primar i n decizia de a trata boala cardio-vascular existent, dar nediagnosticat, la pa-cienii cu ficat gras.

Patologia hepatic asociat cu sindromul meta-bolic a devenit una dintre problemele majore desntate public, indiferent de regiunea demo-grafic, etnie sau vrst. Este important identi-ficarea factorilor de risc i stabilirea unui diagnosticcorect n stadiile precoce ale bolii.

BIBLIOGRAFIE

1. Caldwell SH, Hylton A The clinical outcome of NAFLD includingcryptogenic cirrhosis. In: Farrell GC, George I, Hall P, Mc CulloughAJ(eds) - Fatty liver disease. NASH and related disorders, BlackwellPubl. Ltd., 2005: 168-180.

2. Mattconi CA, Younossi ZM et al Nonalcoholic fatty liverdisease: a spectrum of clinica land pathological severity.Gastroenterology 1999; 116: 1413-1419.

3. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA 2001; 285:2486-2497.

4. Bugianesi E et al Non-alcoholic fatty liver and insulin resistance:a cause effect relationship? Dig Liver Dis. 2004; 36: 165-173.

5. Grundy SM, Brewer HB et al Definition of metabolic syndrome.Circulation 2004; 109: 433-438.

6. Donnelly KL, Smith CI et al Sources of fatty acids stored in liverand secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liverdisease, J.Clin.Invest.2005; 115: 1343-1351.

7. Farrell GC, Larter CZ Nonalcoholic fatty liver disease fromsteatosis to cirrhosis. Hepatology 2006; 43; S99-S112.

8. Angulo P GI epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease.Aliment Pharmacol. Ther 2007; 25: 883-889.

9. Lakka HM, Lakka TA et al The metabolic syndrome and totaland cardiovascular disease mortality in middle-aged men, JAMA2002; 288: 2709-2716.

10. Simon A, Megnien JL, Levenson J Coronary risk estimationand treatment of hypercholesterolemia. Circulation 1997; 96:2449-2452.

11. Simon A, Chironi G et al Intima-media thickness: a new tool fordiagnosis and treatment of cardiovascular risk. J.Hypertens 2002; 20:159-169.

12. Hamaguchi M et al Nonalcoholic fatty liver disease is a novelpredictor of cardiovascular disease. Word J.Gastroenterol. 2007; 13:1579-1584.

41REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

13. Villanova N, Bugianesi E et al Endotelial Dysfunction andcardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease,Hepatology 2005; 42: 473-480.

14. Sookoian S, Pirola CJ Non-alcoholic fatty liver disease isstrongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review,J.of Hepatol., vol.49, no.4, 2008, 600-607.

15. Targher G, Bertolini L, Padovani R et al Differences andsimilarities in early atherosclerosis between patients with non-alcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis B and C, J. ofHepatol. 46 (2007): 1126-1132.

16. Adams LA, Angulo P Recent concepts in non-alcoholic fatty liverdisease, Diabet Med. 2005; 22: 1129-1133.

17. Targher G, Bertolini L et al Relations between carotid arterywall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fattyliver disease. Diabetes care 2006; 29: 1325-1330.

18. Hanley AJ, Williams K et al Liver markers and development ofthe metabolic syndrome. The insulin resistance atherosclerosis study.Diabetes 2005; 54: 3140-3147.

19. Lind L Circulating markers of inflammation and atherosclerosis,Atherosclerosis 2003; 169: 203-214.

20. Matsuzawa Y, Kihara S et al Adiponectin and metabolicsyndrome, Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2004; 24: 29-33.

21. Hui JM, Hodge A et al Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatoly 2004; 40: 46-54.

22. Musso G, Gambino R et al Adipokines in NASH: post-prandiallipid metabolism as a link between adiponectin and liver disease.Hepatology 2005; 42: 1175-1183.

23. OLeary DH, Polak JF et al Distribution and correlates ofsonographically detected carotid artery disease in the CardiovascularHealth Study. The CHS Collaborative Research Group.. Stroke1992; 23: 1752-1760.

24. Villanova N, Bugianesi E et al Endothelial dysfunction andcardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology 2005; 42: 473-480.