SIMEPREVIR

1ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite

identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Profesionitii din domeniul sntii sunt

rugai s raporteze orice reacii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reaciilor

adverse.

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

OLYSIO 150 mg capsule

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare capsul conine simeprevir sub form de sare de sodiu, echivalent cu simeprevir 150 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsul conine lactoz 78,4 mg (sub form de lactoz

monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC

Capsule (capsul)

Capsul gelatinoas de culoare alb cu lungimea de aproximativ 22 mm, avnd inscripionat cu

cerneal neagr TMC435 150.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaii terapeutice

OLYSIO, n asociere cu alte medicamente, este indicat n tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la

pacieni aduli (vezi pct. 4.2, 4.4 i 5.1)

Pentru activitatea specific n funcie de genotipul virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.4 i 5.1.

4.2 Doze i mod de administrare

Tratamentul cu OLYSIO trebuie iniiat i monitorizat de un medic cu experien n managementul

HCC.

Doze

Doza recomandat de OLYSIO este de o capsul de 150 mg o dat pe zi, timp de 12 sptmni,

administrat mpreun cu alimente.

OLYSIO nu trebuie administrat ca monoterapie. OLYSIO trebuie utilizat n asociere cu alte

medicamente pentru tratamentul HCC (vezi pct. 5.1). Cnd este luat n considerare tratamentul cu

OLYSIO n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin la pacieni cu VHC genotipul 1a, pacienii

trebuie testai pentru prezena virusului cu polimorfismul NS3 Q80K, nainte de iniierea tratamentului

(vezi pct. 4.4). Consultai de asemenea i Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru

medicamentele care sunt utilizate n asociere cu OLYSIO.

Medicamentele recomandate pentru administrare concomitent i durata tratamentului pentru terapia

de asociere cu OLYSIO sunt prezentate n tabelul 1.

3Tabelul 1: Medicamentele recomandate pentru administrare concomitent i durata tratamentului

pentru terapia de asociere cu OLYSIO

Categoria de pacieni Tratament Durata

Pacieni netratai anterior i

pacieni care au prezentat

anterior recidive, cu VHC

genotipul 1 sau 41

OLYSIO +

peginterferon alfa +

ribavirin2

24 sptmni3

Tratamentul cu OLYSIO trebuie iniiat n

asociere cu peginterferon alfa i ribavirin i

trebuie administrat timp de 12 sptmni iar

apoi trebuie continuat timp de nc

12 sptmni cu peginterferon alfa i

ribavirin.

Pacieni care nu au

prezentatanterior rspuns

(inclusiv pacienii cu

rspuns parial i nul), cu

VHC genotipul 1 sau 41

OLYSIO +

peginterferon alfa +

ribavirin2

48 sptmni

Tratamentul cu OLYSIO trebuie iniiat n

asociere cu peginterferon alfa i ribavirin i

trebuie administrat timp de 12 sptmni iar

apoi trebuie continuat timp de nc

36 sptmni cu peginterferon alfa i

ribavirin.

Pacieni cu VHC

genotipul 1 sau 4, indiferent

de istoricul de tratament

anterior4

OLYSIO + sofosbuvir

(+/- ribavirin)5

12 sptmni (vezi pct. 4.4, 4.8 i 5.1)

1Include pacieni cu sau fr ciroz i cei cu infecie concomitent cu virusul imunodeficienei umane (HIV).

Recidiva sau lipsa rspunsului dup tratamentul anterior cu interferon (pegylat sau non-pegylat), cu sau fr

ribavirin (vezi pct. 5.1).2

Cnd este luat n considerare tratamentul cu OLYSIO n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin la

pacieni cu VHC genotipul 1a, nainte de iniierea tratamentului trebuie efectuat testarea pentru

polimorfismul NS3 Q80K (vezi pct. 4.4).3

Pacienii cu ciroz netratai anterior i cei care au prezentat recidive, care au infecie concomitent cu HIV,

trebuie s fie tratai timp de 48 sptmni. Tratamentul cu OLYSIO trebuie iniiat n asociere cu

peginterferon alfa i ribavirin i trebuie administrat timp de 12 sptmni iar apoi continuat cu

peginterferon alfa i ribavirin timp de nc 36 sptmni . Vezi grupe speciale de pacieni Infecie

concomitent VHC/ virusul imunodeficienei umane tip 1 (HIV-1).4

Include pacienii netratai anterior sau pacienii care au prezentat eec terapeutic la tratamentul anterior cu

peginterferon alfa i ribavirin, cu sau fr ciroz.5

Asocierea de OLYSIO cu sofosbuvir trebuie utilizat doar la pacienii cu intoleran sau care nu sunt

eligibili pentru terapia cu interferon i care necesit tratament urgent. Ribavirina se poate introduce pe baza

evalurii clinice a fiecrui pacient (vzi pct. 4.4, 4.8 i 5.1). Durata recomandat de tratament este de

12 sptmni. Poate fi avut n vedere o durat mai mare a tratamentului (pn la 24 de sptmni) cu

asocierea OLYSIO i sofosbuvir (cu sau fr ribavirin), n funcie de fiecare pacient n parte (vezi pct. 4.4,

4.8 i 5.1).

Consultai tabelul 2 pentru regulile de ntrerupere a tratamentului n funcie de valorile ARN VHC n

sptmnile 4, 12 i 24, pentru pacienii tratai cu OLYSIO, peginterferon alfa i ribavirin.

ntreruperea tratamentului la pacienii cu rspuns virusologic inadecvat n timpul tratamentului cu

OLYSIO, peginterferon alfa i ribavirin

Este puin probabil ca pacienii cu rspuns virusologic inadecvat n timpul tratamentului s obin un

rspuns virusologic susinut (RVS), prin urmare, la aceti pacieni se recomand ntreruperea

tratamentului. Valorile prag ale ARN VHC care impun ntreruperea tratamentului (adic regulile de

oprire a tratamentului) sunt prezentate n tabelul 2.

4Tabelul 2: Reguli de oprire a tratamentului la pacienii tratai cu OLYSIO n asociere cu

peginterferon alfa i ribavirin i care au rspuns virusologic inadecvat n timpul

tratamentului

ARN VHC Aciune

Sptmna 4 de tratament:

25 UI/ml

Se ntrerupe administrarea de OLYSIO, peginterferon alfa i

ribavirina


detectabil1

Se ntrerupe administrarea de peginterferon alfa i ribavirin

(tratamentul cu OLYSIO este finalizat n sptmna 12)


detectabil1

Se ntrerupe administrarea de peginterferon alfa i ribavirin

1Se recomand re-evaluarea ARN VHC n cazul n care ARN VHC este detectabil, dup ce anterior fusese nedetectabil,

pentru confirmarea valorilor ARN VHC nainte de ntreruperea tratamentului pentru VHC.

Nu exist reguli de oprire a tratamentului care s se aplice asocierii de OLYSIO i sofosbuvir.

Ajustarea dozelor sau ntreruperea tratamentului cu OLYSIO

Pentru a preveni eecul tratamentului, doza de OLYSIO nu trebuie redus sau ntrerupt. Dac

tratamentul cu OLYSIO este ntrerupt din cauza reaciilor adverse sau a rspunsului virusologic

inadecvat n timpul tratamentului, tratamentul cu OLYSIO nu trebuie reluat.

Ajustarea dozelor sau ntreruperea tratamentului cu medicamente utilizate n asociere cu OLYSIO n

tratamentul HCC

n cazul n care apar reacii adverse posibil asociate tratamentului cu medicamente utilizate n asociere

cu OLYSIO n tratamentul HCC, care necesit ajustarea dozelor sau ntreruperea unuia dintre

medicamente, consultai instruciunile prezentate n Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru

aceste medicamente.

n cazul n care tratamentul cu alte medicamente utilizate n asociere cu OLYSIO n tratamentul HCC

este ntrerupt definitiv din orice cauz, trebuie ntrerupt i tratamentul cu OLYSIO.

Omiterea unei doze

Dac se omite o doz de OLYSIO, iar pacientul sesizeaz acest lucru n termen de 12 ore de la ora

obinuit de administrare, pacientul trebuie s ia doza omis de OLYSIO mpreun cu alimente ct

mai curnd posibil, iar apoi s ia urmtoarea doz de OLYSIO la ora obinuit din program.

Dac trec mai mult de 12 ore de la ora obinuit de administrare a OLYSIO, pacientul nu trebuie s

mai ia doza omis de OLYSIO ci trebuie s reia administrarea de OLYSIO mpreun cu alimente la

ora obinuit din program.

Categorii speciale de pacieni

Vrstnici (peste 65 de ani)

Exist date limitate privind sigurana i eficacitatea OLYSIO la pacieni cu vrsta peste 65 de ani. Nu

sunt disponbile date privind sigurana i eficacitatea OLYSIO la pacieni cu vrsta peste 75 ani. Nu

este necesar ajustarea dozei de OLYSIO la pacienii vrstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficien renal

Nu este necesar ajustarea dozei de OLYSIO la pacienii cu insuficien renal uoar sau moderat.

La persoanele cu insuficien renal sever a fost observat creterea expunerii la simeprevir. OLYSIO

nu a fost studiat la pacienii infectai cu VHC cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei

sub 30 ml/min) sau cu boal renal n stadiu terminal, inclusiv la pacieni care necesit dializ. Se

recomand pruden la prescrierea OLYSIO la aceti pacieni, deoarece expunerea poate fi crescut la

pacienii infectai cu VHC cu insuficien renal sever (vezi pct. 5.2). Consultai Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate n asociere cu OLYSIO n ceea ce privete

utilizarea la pacieni cu insuficien renal.

MagdaHighlight

MagdaHighlight

MagdaHighlight

5Insuficien hepatic

Nu este necesar ajustarea dozei de OLYSIO la pacienii cu insuficien hepatic uoar sau moderat

(clasificarea Child-Pugh clasele A sau B). Expunerea la simeprevir este crescut semnificativ la

subiecii cu insuficien hepatic sever (clasificarea Child-Pugh clasa C) i nu se pot face

recomandri privind dozele la aceti pacieni (vezi pct. 5.2). Sigurana i eficacitatea OLYSIO nu au

fost studiate la pacienii infectai cu VHC cu insuficien hepatic moderat sau sever (clasificarea

Child Pugh clasele B sau C), prin urmare se recomand pruden deosebit la prescrierea OLYSIO la

pacieni cu infecie VHC i insuficien hepatic moderat sau sever.

Consultai Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate n asociere cu

OLYSIOn ceea ce privete utilizarea la pacienii cu ciroz decompensat (clasificarea Child Pugh

clasele B sau C).

Rasa

Din cauza datelor limitate, posibilele riscuri i beneficii ale tratamentului cu OLYSIO 150 mg trebuie

evaluate cu atenie nainte de utilizarea la pacienii est-asiatici (vezi pct. 5.2).

Copii i adolesceni

Sigurana i eficacitatea OLYSIO la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani nu au fost nc stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Infecia concomitent cu VHC/virusul imunodeficienei umane de tip 1 (HIV 1)

Nu este necesar ajustarea dozei de OLYSIO la pacienii cu infecie concomitent cu VHC/HIV 1

(vezi pct. 4.8, 5.1 i 5.2).

Pacienii cu infecie concomitent cu VHC/HIV 1, indiferent de istoricul de tratament anterior pentru

VHC, trebuie tratai n acelai mod ca i pacienii infectai doar cu VHC, cu excepia pacienilor cu

infecii concomitente care prezint i ciroz hepatic, care trebuie tratai timp de 36 sptmni cu

asocierea peginterferon alfa i ribavirin, dup terminarea celor 12 sptmni de tratament cu

asocierea OLYSIO, peginterferon alfa i ribavirin (durata total a tratamentului de 48 sptmni).

V rugm s consultai pct. 4.4 i 4.5 pentru interaciuni relevante cu medicamente antiretrovirale.

Mod de administrare

OLYSIO trebuie administrat pe cale oral, o dat pe zi, mpreun cu alimente (vezi pct. 5.2). Capsula

trebuie nghiit ntreag.

4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Generaliti

Eficacitatea OLYSIO nu a fost studiat la pacieni cu VHC genotipurile 2, 3, 5 sau 6; prin urmare

OLYSIO nu trebuie utilizat la aceti pacieni (vezi pct. 5.1).

OLYSIO nu trebuie administrat ca monoterapie i trebuie prescris n asociere cu alte medicamente

pentru tratamentul HCC.

Dac celelalte medicamente care sunt utilizate n asociere cu OLYSIO pentru tratamentul HCC sunt

ntrerupte definitiv, trebuie ntrerupt i administrarea de OLYSIO (vezi pct. 4.2). Consultai

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele prescrise concomitent nainte de

iniierea tratamentului cu OLYSIO. Atenionrile i precauiile referitoare la aceste medicamente se

aplic i atunci cnd sunt utilizate n tratamentul de asociere cu OLYSIO.

6Nu exist date clinice cu privire la utilizarea OLYSIO pentru reluarea tratamentului la pacienii care au

prezentat eec teraputic la tratamentul pe baz de inhibitor de proteaz NS3-4A al VHC (vezi pct. 5.1

i 5.3).

Utilizarea simeprevir la pacienii infectai cu VHC genotipul 1a

Eficacitatea Simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin este redus substanial la

pacienii infectai cu hepatita C genotipul 1a cu polimorfismul NS3 Q80K la momentul iniial,

comparativ cu pacienii cu hepatita C genotipul 1a, fr polimorfismului Q80K (vezi pct. 5.1).

Testarea pentru prezena polimorfismului Q80K la pacienii cu VHC genotipul 1a este recomandat

atunci cnd se ia n considerare tratamentul cu OLYSIO n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.

Trebuie luat n considerare o terapie alternativ pentru pacienii infectai cu VHC genotipul 1a care

prezint polimorfismul Q80K sau n cazurile n care testarea nu este accesibil.

Datele disponibile sunt limitate pentru a evalua dac prezena polimorfismului Q80K la pacienii cu

VHC genotipul 1a reduce eficacitatea simeprevir atunci cnd OLYSIO este utilizat n asociere cu alte

antivirale cu aciune direct mpotriva VHC (vezi pct. 5.1). Pn cnd devin disponibile datele de

confirmare, trebuie luate n considerare testele pentru depistarea polimorfismului Q80K, nainte de

iniierea utilizrii de OLYSIO n asociere cu sofosbuvir la pacienii infectai cu VHC genotipul 1a.

Terapia fr interferon

Nu au fost investigate n studii clinice de faz 3 schemele terapeutice cu administrare de OLYSIO fr

interferon (vezi pct. 5.1). Nu au fost stabilite schema terapeutic optim i durata tratamentului.

Terapia cu OLYSIO fr interferon trebuie utilizat numai la pacienii care prezint intoleran sau

care nu sunt eligibili pentru terapia cu interferon i necesit tratament urgent.

Administrarea concomitent cu alte medicamente antivirale cu aciune direct mpotriva VHC

OLYSIO trebuie administrat doar n asociere cu alte medicamente antivirale cu aciune direct, n

cazul n care pe baza datelor disponibile se consider c beneficiile depesc riscurile. Nu exist date

care s susin administrarea de OLYSIO concomitent cu telaprevir sau boceprevir. Se preconizeaz

c aceti inhibitori de proteaz VHC prezint rezisten ncruciat, iar administrarea concomitent nu

este recomandat (vezi i pct. 4.5).

OLYSIO n asociere cu peginterferon alfa-2b

n studiile clinice, pacienii randomizai pentru tratament cu simeprevir n asociere cu peginterferon

alfa 2b i ribavirin au obinut rate RVS12 numeric mai mici i, de asemenea, au prezentat creterea

viremiei i recdere viral mai frecvent dect cei tratai cu simeprevir n asociere cu peginterferon alfa

2a i ribavirin (vezi pct. 5.1).

Sarcin i contracepie

OLYSIO trebuie utilizat n timpul sarcinii sau la femeile aflate la vrsta fertil doar dac beneficiul

justific riscul. Pacientele aflate la vrsta fertil trebuie s utilizeze o metod eficient de contracepie

(vezi pct. 4.6).

Contraindicaiile i atenionrile cu privire la sarcin i contracepie aplicabile n cazul

medicamentelor administrate concomitent se aplic i n cazul utilizrii acestora n cadrul

tratamentului de asociere cu OLYSIO.

Ribavirina poate cauza malformaii congenitale i/sau deces al ftului expus. Prin urmare, este

necesar o atenie deosebit pentru a evita sarcina la paciente precum i la partenerele pacienilor (vezi

pct. 4.6).

Fotosensibilitate

Au fost observate reacii de fotosensibilitate n contextul tratamentului de asociere cu OLYSIO (vezi

pct. 4.8).

Pacienii trebuie informai despre riscul reaciilor de fotosensibilitate i despre importana aplicrii

unor msuri adecvate de protecie solar n timpul tratamentului cu OLYSIO. Trebuie evitat

expunerea excesiv la soare i utilizarea dispozitivelor de bronzare n timpul tratamentului cu

MagdaHighlight

MagdaHighlight

MagdaHighlight

7OLYSIO. Dac apar reacii de fotosensibilitate, trebuie luat n considerare ntreruperea tratamentului

cu OLYSIO iar pacienii trebuie monitorizai pn la dispariia reaciei.

Erupii cutanate tranzitorii

n cazul terapiei de asociere cu OLYSIO s-au observat erupii cutanate tranzitorii (vezi pct. 4.8).

Pacienii cu erupii cutanate uoare pn la moderate trebuie monitorizai pentru a observa progresia

erupiei cutanate, inclusiv dezvoltarea unor semne la nivelul mucoaselor sau simptome sistemice. n

caz de erupii cutanate severe, tratamentul cu OLYSIO i alte medicamente administrate concomitent

pentru tratamentul HCC trebuie ntrerupt, iar pacienii trebuie monitorizai pn la dispariia

simptomelor.

Insuficien hepatic

Expunerea plasmatic la simeprevir este crescut n mod semnificativ la pacienii cu insuficien

hepatic sever (clasificarea Child Pugh clasa C). Sigurana i eficacitatea OLYSIO nu au fost studiate

la pacienii infectai cu VHC cu insuficien hepatic moderat sau sever (clasificarea Child Pugh

clasele B sau C) sau la pacieni decompensai; prin urmare se recomand pruden deosebit atunci

cnd se prescrie OLYSIO acestor pacieni (vezi pct. 4.2 i 5.2).

Teste de laborator n timpul tratamentului cu asocierea OLYSIO, peginterferon alfa i ribavirin

Valorile ARN VHC trebuie monitorizate n sptmnile 4 i 12 i dup cum este clinic indicat (vezi,

de asemenea, ghidurile privind durata tratamentului i regulile de oprire, pct. 4.2). Se recomand

utilizarea unui test cantitativ ARN VHC cu sensibilitate ridicat, pentru monitorizarea valorilor ARN

VHC n timpul tratamentului.

Consultai Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru peginterferon alfa i ribavirin, pentru

cerinele cu privire la testele de laborator ce trebuie efectuate la momentul iniial, n timpul

tratamentului i dup tratament, inclusiv investigaiile hematologice, biochimice (inclusiv enzime

hepatice i bilirubina) precum i testele pentru depistarea sarcinii.

Interaciuni medicamentoase

Nu se recomand administrarea OLYSIO concomitent cu substane care induc sau inhib moderat sau

puternic citocromul P450 3A (CYP3A4), deoarece acest lucru poate duce la o expunere semnificativ

mai mic sau respectiv mai mare la simeprevir.

V rugm s consultai pct. 4.5 pentru informaii cu privire la interaciunile medicamentoase.

Infecie concomitent cu virusul hepatitei B (VHB)

Sigurana i eficacitatea OLYSIO n tratamentul infeciei cu VHC la pacienii infectai concomitent cu

VHB nu au fost studiate.

Pacienii cu transplant de organe

Sigurana i eficacitatea OLYSIO nu au fost studiate la pacienii cu transplant de organe.

Excipientul capsulelor OLYSIO

Capsulele OLYSIO conin lactoz monohidrat. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la

galactoz, deficit de lactaz Lapp sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s ia

acest medicament.

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Medicamente care influeneaz expunerea la simeprevir

Principala enzim implicat n metabolizarea simeprevirului este CYP3A (vezi pct. 5.2) i pot aprea

efecte relevante clinic ale altor medicamente asupra farmacocineticii simeprevir, mediate prin

intermediul CYP3A4. Administrarea OLYSIO concomitent cu inhibitori moderai sau puternici ai

CYP3A4 poate crete semnificativ expunerea plasmatic la simeprevir, n timp ce administrarea

concomitent cu inductori moderai sau puternici ai CYP3A4 poate reduce semnificativ expunerea

plasmatic la simeprevir i poate duce la pierderea eficacitii (vezi tabelul 2). Prin urmare, nu este

MagdaHighlight

MagdaHighlight

8recomandat administrarea OLYSIO concomitent cu substane care sunt inhibitori sau inductori

moderai sau puternici ai CYP3A4.

Asimilarea hepatic a simeprevir este mediat de OATP1B1. Inhibitorii OATP1B1, cum sunt

eltrombopag sau gemfibrozil, pot duce la creteri uoare ale concentraiilor plasmatice de simeprevir.

Medicamente a cror metabolizare este influenat de utilizarea simeprevir

Simeprevir inhib uor activitatea CYP1A2 i activitatea CYP3A4 la nivel intestinal, n acelai timp

neafectnd activitatea CYP3A4 la nivel hepatic. Administrarea OLYSIO concomitent cu medicamente

care sunt metabolizate n principal de CYP3A4 poate avea ca rezultat creterea concentraiilor

plasmatice ale acestor medicamente (vezi tabelul 3). Simeprevir nu influeneaz activitatea CYP2C9,

CYP2C19 sau CYP2D6 in vivo. Simeprevir inhib OATP1B1 i transportorul P-gp. Administrarea

OLYSIO concomitent cu medicamente care sunt substraturi pentru OATP1B1 i transportorul P-gp

poate avea ca rezultat creterea concentraiilor plasmatice ale acestor medicamente (vezi tabelul 3).

Tabelul interaciunilor

Interaciunile stabilite i teoretice dintre simeprevir i medicamentele selectate sunt prezentate n

tabelul 3 (este prezentat valoarea medie a raportului celor mai mici ptrate, cu intervale de ncredere

de 90% (I 90%), creterea este indicat prin , scderea prin , nicio modificare prin ).

Studiile de interaciune au fost efectuate la aduli sntoi cu doza recomandat de 150 mg simeprevir

dat pe zi, dac nu se specific altfel.

Tabelul 3: Interaciuni i recomandri de dozaj n cazul utilizrii cu alte medicamente

Medicamente

clasificate n funcie

de ariile terapeutice

Efectele asupra concentraiilor plasmatice de

medicament

Valoarea medie a raportului celor mai mici

ptrate

(I 90%)

Recomandri privind

administrarea

concomitent

ANALEPTICE

Cafein

150 mg

ASC cafein 1,26 (1,21-1,32)

Cmax cafein 1,12 (1,06-1,19)

Cmin cafein nu a fost studiat

Nu este necesar ajustarea

dozei.

ANTIARITMICE

Digoxin

0,25 mg

ASC digoxin 1,39 (1,16-1,67)

Cmax digoxin 1,31 (1,14-1,51)

Cmin digoxin nu a fost studiat

(inhibarea transportorului P-gp)

Concentraiile de digoxin

trebuie monitorizate i

utilizate pentru ajustarea

dozei de digoxin pentru a

obine efectul clinic dorit.

Amiodaron

Disopiramid

Flecainid

Mexiletin

Propafenon

Chinidin

Nu au fost studiate. Se pot anticipa creteri

uoare ale concentraiilor plasmatice ale acestor

medicamente antiaritmice, atunci cnd aceste

medicamente sunt administrate pe cale oral.

(inhibarea enzimei CYP3A4 la nivel intestinal)

Pot s apar creteri uoare ale concentraiilor

plasmatice de simeprevir, din cauza inhibrii

CYP3A4 de ctre amiodaron.

Se recomand pruden i

monitorizarea

concentraiilor plasmatice

terapeutice ale

medicamentelor

antiartmice i/sau

monitorizare clinic (ECG

etc.) n contexul

administrrii pe cale oral.

ANTICOAGULANTE

Warfarin

10 mg

ASC S-warfarin 1,04 (1,00-1,07)

Cmax S-warfarin 1,00 (0,94-1,06)

Cmin S-warfarin nu a fost studiat


dozei. Cu toate acestea, se

recomand monitorizarea

raportului internaional

normalizat (INR).

MagdaHighlight

9ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepin

Oxcarbazepin

Fenobarbital

Fenitoin

Nu au fost studiate. Se anticipeaz o scdere

semnificativ a concentraiilor plasmatice ale

simeprevir.

(inducie puternic a CYP3A4)

Nu se recomand

administrarea OLYSIO

concomitent cu aceste

anticonvulsivante,

deoarece administrarea

concomitent poate duce

la pierderea efectului

terapeutic al OLYSIO.

ANTIDEPRESIVE

Escitalopram

10 mg o dat pe zi

ASC escitalopram 1,00 (0,97-1,03)

Cmax escitalopram 1,03 (0,99-1,07)

Cmin escitalopram 1,00 (0,95-1,05)

ASC simeprevir 0,75 (0,68-0,83)

Cmax simeprevir 0,80 (0,71-0,89)

Cmin simeprevir 0,68 (0,59-0,79)


dozei.

ANTIHISTAMINICE

Astemizol

Terfenadin

Nu au fost studiate. Astemizolul i terfenadina

pot cauza aritmii cardiace. Se pot anticipa

creteri uoare ale concentraiilor plasmatice ale

acestor antihistaminice.

(inhibarea enzimei CYP3A4 la nivel intestinal)

Nu se recomand


concomitent cu astemizol

sau terfenadin.

ANTI-INFECIOASE

Antibiotice (cu administrare sistemic)

Azitromicin Nu au fost studiate. Pe baza cii de eliminare a

azitromicinei, nu se anticipeaz interaciuni

medicamentoase ntre azitromicin i

simeprevir.


dozei.

Eritromicin

500 mg de trei ori pe

zi

ASC eritromicin 1,90 (1,53-2,36)

Cmax eritromicin 1,59 (1,23-2,05)

Cmin eritromicin 3,08 (2,54-3,73)




(inhibarea enzimelor CYP3A4 i a

transportorului P-gp att de ctre eritromicin

ct i de simeprevir)

Nu se recomand


concomitent cu

eritromicina administrat

sistemic.

Claritromicin

Telitromicin

Nu au fost studiate. Se poate anticipa creterea

concentraiilor plasmatice ale simeprevir.

(inhibare puternic a enzimei CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu

claritromicin sau

telitromicin.

Antifungice (cu administrare sistemic)

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol


semnificative ale concentraiilor plasmatice ale

simeprevir

(inhibare puternic a enzimei CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu

itraconazol,

ketoconazol sau

posaconazol cu

administrare sistemic.

MagdaHighlight

10

Fluconazol

Voriconazol



simeprevir

(inhibare uoar spre moderat a enzimei

CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu fluconazol

sau voriconazol

administrate sistemic.

Antimicobacteriene

Bedachilin Nu au fost studiate. Nu se anticipeaz

interaciuni medicamentoase relevante.


dozei.

Rifampicin1

600 mg o dat pe zi

ASC rifampicina 1,00 (0,93-1,08)

Cmax rifampicina 0,92 (0,80-1,07)

Cmin rifampicina nu a fost studiat

ASC 25-desacetil-rifampicina 1,24 (1,13-1,36)

Cmax 25-desacetil-rifampicina 1,08 (0,98-1,19)

Cmin 25-desacetil-rifampicina nu a fost studiat




(inducia enzimelor CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu

rifampicina, deoarece

administrarea




Rifabutina

Rifapentina

Nu au fost studiate. Se anticipeaz scderi


simeprevir.


Nu se recomand


concomitent cu rifabutina

sau rifapentina, deoarece

administrarea




ANTITUSIVE

Dextrometorfan

(DXM)

30 mg

ASC DXM 1,08 (0,87-1,35)

Cmax DXM 1,21 (0,93-1,57)

Cmin DXM nu a fost studiat

ASC dextrorfan 1,09 (1,03-1,15)

Cmax dextrorfan 1,03 (0,93-1,15)

Cmin dextrorfan nu a fost studiat


dozei.

BLOCANTE AI CANALULUI DE CALCIU (administrare oral)

Amlodipin

Bepridil

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Nisoldipin

Verapamil

Nu au fost studiate. Se poate anticipa creterea

concentraiilor plasmatice ale blocantelor

canalelor de calciu administrate oral.

(inhibarea enzimelor CYP3A4 la nivel intestinal

i a transportorului P-gp)

Poate s apar creterea concentraiilor

plasmatice de simeprevir, din cauza inhibrii

uoare a CYP3A4 de ctre amlodipin i din

cauza inhibrii moderate a CYP3A4 de ctre

diltiazem i verapamil.

Este necesar pruden i

se recomand

monitorizarea clinic a

pacienilor atunci cnd

aceste blocante ale

canalului de calciu sunt

administrate oral.

11

CORTICOSTEROIZI

Dexametazon

(administrare

sistemic)

Nu au fost studiate. Se anticipeaz scderea


(inducie moderat a enzimelor CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu

dexametazon

administrat sistemic,





Budesonid

Fluticazon

Metilprednisolon

Prednison

Nu au fost studiate. Nu se anticipeaz

interaciuni medicamentoase clinic relevante.


dozei.

MEDICAMENTE GASTROINTESTINALE

Antiacide

De exemplu,

hidroxid de aluminiu

sau magneziu,

carbonat de

calciu




dozei.

Antagoniti ai receptorilor H2

De exemplu,

cimetidina, nizatidina,

ranitidina




dozei.

Propulsoare

Cisaprida Nu au fost studiate. Cisaprida are potenialul de

a cauza aritmii cardiace. Este posibil creterea

concentraiilor plasmatice de cisaprid.

(inhibarea enzimelor CYP3A4 la nivel

intestinal)

Nu se recomand


concomitent cu cisaprida.

Inhibitori ai pompei de protoni

Omeprazol

40 mg

ASC omeprazol 1,21 (1,00-1,46)

Cmax omeprazol 1,14 (0,93-1,39)

Cmin omeprazol nu a fost studiat


dozei.

Dexlansoprazol

Esomeprazol

Lansoprazol

Pantoprazol

Rabeprazol




dozei.

MEDICAMENTE PENTRU INFECIA CU VHC

Antivirale

Sofosbuvir2

400 mg o dat pe zi

ASC sofosbuvir 3,16 (2,25-4,44)

Cmax sofosbuvir 1,91 (1,26-2,90)

Cmin sofosbuvir nu a fost studiat

ASC GS-331007 1,09 (0,87-1,37)

Cmax GS-331007 0,69 (0,52-0,93)

Cmin GS-331007 nu a fost studiat



Cmin simeprevir nu a fost studiat

Creterea expunerii

sofosbuvir observat n

substudiul preliminar de

farmacocinetic nu are

relevan clinic.

12

PRODUSE PE BAZ DE PLANTE MEDICINALE

Lapte de ciulin

(Silybum marianum)

Nu au fost studiate. Se anticipeaz creterea

concentraiilor plasmatice de simeprevir.

(inhibarea enzimelor CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu lapte de

ciulin.

Suntoare (Hypericum

perforatum)

Nu au fost studiate. Se anticipeaz scderea

semnificativ a concentraiilor plasmatice de

simeprevir.


Nu se recomand


concomitent cu suntoare,


concomitent cu produse

ce conin suntoare poate

duce la pierderea efectului


MEDICAMENTE PENTRU INFECIA CU HIV

Antiretrovirale antagoniti CCR5

Maraviroc Nu au fost studiate. Nu se anticipeaz



dozei pentru niciunul

dintre medicamente atunci

cnd OLYSIO este

administrat concomitent cu

maraviroc.

Antiretrovirale inhibitori de integraz

Raltegravir

400 mg de dou ori pe

zi

ASC raltegravir 1,08 (0,85-1,38)

Cmax raltegravir 1,03 (0,78-1,36)

Cmin raltegravir 1,14 (0,97-1,36)





dozei.

Antiretrovirale inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaz (INNRT)

Efavirenz

600 mg o dat pe zi

ASC efavirenz 0,90 (0,85-0,95)

Cmax efavirenz 0,97 (0,89-1,06)

Cmin efavirenz 0,87 (0,81-0,93)





Nu se recomand


concomitent cu efavirenz,





Rilpivirin

25 mg o dat pe zi

ASC rilpivirin 1,12 (1,05-1,19)

Cmax rilpivirin 1,04 (0,95-1,13)

Cmin rilpivirin 1,25 (1,16-1,35)





dozei.

Ali INNRT

(Delavirdin,

Etravirin,

Nevirapin)

Nu au fost studiate. Se anticipeaz modificarea


(inducia [etravirin sau nevirapin] sau

inhibarea [delavirdin] enzimelor CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu

delavirdin, etravirin sau

nevirapin.

Antiretrovirale inhibitori nucleozidici sau nucleotidici de revers transcriptaz (INRTN(t))

Fumarat de tenofovir

disoproxil 300 mg o

dat pe zi

tenofovir AUC 1,18 (1,13-1,24)

tenofovir Cmax 1,19 (1,10-1,30)

tenofovir Cmin 1,24 (1,15-1,33)

simeprevir AUC 0,86 (0,76-0,98)

simeprevir Cmax 0,85 (0,73-0,99)

simeprevir Cmin 0,93 (0,78-1,11)


dozei.

13

Ali INRT

(Abacavir, didanozin,

emtricitabin,

lamivudin, stavudin,

zidovudin)




dozei.

Antiretrovirale inhibitori de proteaz (IP)

Darunavir/ritonavir3

800/100 mg o dat pe

zi

ASC darunavir 1,18 (1,11-1,25)

Cmax darunavir 1,04 (0,99-1,10)

Cmin darunavir 1,31 (1,13-1,52)

ASC ritonavir 1,32 (1,25-1,40)

Cmax ritonavir 1,23 (1,14-1,32)

Cmin ritonavir 1,44 (1,30-1,61)

ASC simeprevir 2,59 (2,15-3,11) *

Cmax simeprevir 1,79 (1,55-2,06) *

Cmin simeprevir 4,58 (3,54-5,92) *

* darunavir/ritonavir + 50 mg simeprevir comparativ cu

monoterapia cu simeprevir150 mg.

(inhibare puternic a enzimelor CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu

darunavir/ritonavir.

Ritonavir1

100 mg de dou ori pe

zi




(inhibare puternic a enzimelor CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu ritonavir.

Ali IP HIV potenai

cu ritonavir sau

nepotenai (de

exemplu, atazanavir,

(fos)amprenavir,

lopinavir, indinavir,

nelfinavir, saquinavir,

tipranavir)

Nu au fost studiate. Se anticipeaz modificarea

concnetraiilor plasmatice ale simeprevir.

(inducia sau inhibarea enzimelor CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu orice IP

HIV, cu sau fr ritonavir.

Medicamente ce

conin cobicistat


semnificativ a concentraiilor plasmatice de

simeprevir.

(inhibarea puternic a enzimelor CYP3A4)

Nu se recomand


concomitent cu

medicamente ce conin

cobicistat.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Rosuvastatin

10 mg

ASC rosuvastatin 2,81 (2,34-3,37)

Cmax rosuvastatin 3,17 (2,57-3,91)

Cmin rosuvastatin nu a fost studiat

(inhibarea transportorului OATP1B1)

A se stabili treptat cu

atenie doza de

rosuvastatin i a se utiliza

cea mai mic doz

necesar, n acelai timp

monitoriznd sigurana n

contextul administrrii

concomitente cu OLYSIO.

Pitavastatin

Pravastatin


concentraiilor plasmatice de pitavastatin i

pravastatin.

(inhibarea transportorului OATP1B1)


atenie doza de

pitavastatin i

pravastatin i a se utiliza

cea mai mic doz





14

Atorvastatin

40 mg

ASC atorvastatin 2,12 (1,72-2,62)

Cmax atorvastatin 1,70 (1,42-2,04)

Cmin atorvastatin nu a fost studiat

ASC 2-OH-atorvastatin 2,29 (2,08-2,52)

Cmax 2-OH-atorvastatin 1,98 (1,70-2,31)

Cmin 2-OH-atorvastatin nu a fost studiat

(inhibarea transportorului OATP1B1 i/sau a

enzimelor CYP3A4)


plasmatice de simeprevir din cauza inhibrii

OATP1B1 de ctre atorvastatin.


atenie doza de

atorvastatin i a se utiliza

cea mai mic doz





Simvastatin

40 mg

ASC simvastatin 1,51 (1,32-1,73)

Cmax simvastatin 1,46 (1,17-1,82)

Cmin simvastatin nu a fost studiat

ASC simvastatin metabolit acid 1,88

(1,63-2,17)

Cmax simvastatin metabolit acid 3,03

(2,49-3,69)

Cmin simvastatin metabolit acid nu a fost

studiat


enzimelor CYP3A4)


atenie doza de

simvastatin i a se utiliza

cea mai mic doz





Lovastatin Nu au fost studiate. Se anticipeaz creterea

concentraiilor plasmatice lovastatin.


enzimelor CYP3A4)


atenie doza de lovastatin

i a se utiliza cea mai mic

doz necesar, n acelai

timp monitoriznd

sigurana n contextul

administrrii concomitente

cu OLYSIO.

Fluvastatin Nu au fost studiate. Nu se anticipeaz



dozei.

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol i

noretindron

0,035 mg o dat pe zi/

1 mg o dat pe zi

ASC etinilestradiol 1,12 (1,05-1,20)

Cmax etinilestradiol 1,18 (1,09-1,27)

Cmin etinilestradiol 1,00 (0,89-1,13)

ASC noretindron 1,15 (1,08-1,22)

Cmax noretindron 1,06 (0,99-1,14)

Cmin noretindron 1,24 (1,13-1,35)


dozei.

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporin

100 mg

ASC ciclosporin 1,19 (1,13-1,26)

Cmax ciclosporin 1,16 (1,07-1,26)

Cmin ciclosporin nu a fost studiat



OATP1B1 de ctre ciclosporin.


dozei la administrarea

concomitent cu OLYSIO.

Se recomand

monitorizarea


ale ciclosporinei.

15

Tacrolimus

2 mg

ASC tacrolimus 0,83 (0,59-1,16)

Cmax tacrolimus 0,76 (0,65-0,90)

Cmin tacrolimus nu a fost studiat



OATP1B1 de ctre tacrolimus.


dozei la administrarea

concomitent cu OLYSIO.

Se recomand

monitorizarea


de tacrolimus.

Sirolimus Nu au fost studiate. Pot s apar creteri sau

scderi uoare ale concentraiilor plasmatice de

sirolimus.

Se recomand

monitorizarea


de sirolimus.

ANALGEZICE OPIOIDE

Metadon4

30-150 mg o dat pe

zi, doz

individualizat

ASC R(-) metadon 0,99 (0,91-1,09)

Cmax R(-) metadon 1,03 (0,97-1,09)

Cmin R(-) metadon 1,02 (0,93-1,12)


dozei.

Buprenorfin

Naloxon




dozei.

INHIBITORI DE FOSFODIESTERAZ DE TIP 5

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil


uoare ale concentraiilor plasmatice de

inhibitori PDE-5.


intestinal)

Pot s apar creteri uoare ale concentraiilor


uoare a OATP1B1 de ctre sildenafil.


dozei cnd OLYSIO este

administrat concomitent

cu doze de sildenafil,

vardenafil, sau tadalafil

indicate n tratamentul

disfunciei erectile.

Poate fi necesar ajustarea

dozei inhibitorului de

PDE-5 cnd OLYSIO este

administrat concomitent

cu sildenafil sau tadalafil

cu administrare pe termen

lung n doze utilizate

pentru tratamentul

hipertensiunii arteriale

pulmonare. A se lua n

considerare iniierea

tratamentului cu cele mai

mici doze de inhibitori

PDE-5 i a se crete doza

la nevoie, cu monitorizare

clinic corespunztoare.

16

SEDATIVE/ANXIOLITICE

Midazolam

Oral: 0,075 mg/kg

Intravenos:

0,025 mg/kg

Oral:

ASC midazolam 1,45 (1,35-1,57)

Cmax midazolam 1,31 (1,19-1,45)

Cmin midazolam nu a fost studiat

Intravenos:

ASC midazolam 1,10 (0,95-1,26)

Cmax midazolam 0,78 (0,52-1,17)

Cmin midazolam nu a fost studiat

(inhibare uoar a enzimelor CYP3A4 la nivel

intestinal)

Concentraiile plasmatice

de midazolam nu au fost

modificate n contextul

administrrii

intravenoase, deoarece

simeprevir nu inhib

enzimele CYP3A4 la nivel

hepatic.

Este necesar pruden la

administrarea acestui

medicament cu indice

terapeutic ngust

concomitent cu OLYSIO

administrat pe cale oral.

Triazolam (oral) Nu au fost studiate. Se pot anticipa creteri

uoare ale concentraiilor plasmatice de

triazolam.


intestinal)

Este necesar pruden la

administrarea acestui

medicament cu indice

terapeutic ngust

concomitent cu OLYSIO

administrat pe cale oral.

STIMULANTE

Metilfenidat Nu au fost studiate. Nu se anticipeaz



dozei.

Direcia sgeii (=cretere, =scdere, =nicio modificare) pentru fiecare parametru farmacocinetic se bazeaz pe un

interval de ncredere de 90% al raportului mediei geometrice acesta fiind n cadrul (), sub () sau peste () intervalul de

0,80 1,25.1

Acest studiu privind interaciunile a fost efectuat cu o doz mai mare dect doza recomandat pentru simeprevir

evalund efectul maxim asupra medicamentului administrat concomitent. Recomandrile de doze sunt valabile pentru

doza recomandat de simeprevir de 150 mg o dat pe zi.2

Comparaie care are la baz controale istorice. Interaciunea dintre simeprevir i medicament a fost evaluat ca parte a

unui substudiu preliminar pentru evaluarea farmacocineticii n cadrul unui studiu de faz II efectuat la 22 pacieni cu

infecie cu VHC. Sigurana i eficacitatea simeprevir n asociere cu sofosbuvir nu au fost stabilite n cadrul unui studiu

de faz III.3

Doza de simeprevir n acest studiu privind interaciunile a fost de 50 mg atunci cnd a fost administrat concomitent cu

darunavir/ritonavir, comparativ cu 150 mg n grupul de tratament cu simeprevir n monoterapie.4

Interaciunea ntre simeprevir i medicament a fost evaluat n cadrul unui studiu de farmacocinetic efectuat la aduli

cu dependen de opioide care urmau tratament stabil de ntreinere cu metadon.*

Ketoconazol: n ateptarea unei clasificri ATC suplimentare

4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile studii adecvate i bine controlate cu simeprevir la femeile gravide. Studiile

efectuate la animale au demonstrat efecte asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). OLYSIO

trebuie utilizat n timpul sarcinii sau la femeile aflate la vrsta fertil doar dac beneficiul justific

riscul. Pacientele aflate la vrsta fertil trebuie s utilizeze o metod eficient de contracepie.

Deoarece OLYSIO trebuie administrat concomitent cu alte medicamente n tratamentul HCC,

contraindicaiile i atenionrile aplicabile acestor medicamente se aplic i utilizrii n cadrul

tratamentului de asociere cu OLYSIO (vezi pct. 4.3).

La toate speciile de animale expuse la ribavirin au fost demonstrate efecte teratogene i/sau

embriocide semnificative. Este necesar atenie extrem pentru a evita sarcina la paciente i la

partenerele pacienilor. Pacientele aflate la vrst fertil i pacienii ale cror partenere sunt la vrsta

fertil trebuie s utilizeze o metod eficient de contracepie n timpul tratamentului cu ribavirin i

dup finalizarea tuturor tratamentelor cu ribavirin, pe durata de timp specificat n Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru ribavirin.

17

Alptarea

Nu se cunoate dac simeprevir sau metaboliii si se excret n laptele uman. Atunci cnd a fost

administrat la femelele de obolan care alpteaz, simeprevir a fost detectat n plasma puilor alptai,

ca efect al excreiei simeprevir n lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-

nscui/sugari. Trebuie luat decizia fie de a ntrerupe alptarea, fie de a ntrerupe/de a se abine de la

tratamentul cu OLYSIO, avnd n vedere beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului

pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul simeprevir asupra fertilitii la om. n studiile la animale

nu s-au observat efecte asupra fertilitii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

OLYSIO nu are nici o influen sau are influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje. Terapia de asociere cu OLYSIO i alte alte medicamente pentru tratamentul

HCC poate afecta capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Consultai

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente administrate concomitent n ceea

ce privete efectul potenial al acestora asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Utilizare n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin

Profilul general de siguran al simeprevir administrat n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin la

pacieni cu infecie cuVHC genotipul 1 care nu fuseser tratai anterior sau care nu au prezentat eec

terapeutic la tratamentul anterior cu interferon administrat cu sau fr ribavirin se bazeaz pe date

cumulate din 2 studii clinice de faz IIb (studiile C205 i C206) i din 3 studii clinice de faz III

(studiile C208, C216 i HPC3007). Datele cumulate din studiile de faz IIb i III au inclus 1486

pacieni care au utilizat simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin (din care 924 de

pacieni urmau s fie tratai cu simeprevir 150 mg o dat pe zi, timp de 12 sptmni ) i 540 de

pacieni la care s-a administrat placebo, n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.

n datele de siguran cumulate din studiile de faz III, majoritatea reaciilor adverse raportate n

timpul tratamentului de 12 sptmni cu simeprevir au fost de grad 1 pn la 2 ca severitate. Reaciile

adverse de grad 3 sau 4 au fost raportate la 3,1% din pacienii tratai cu simeprevir n asociere cu

peginterferon alfa i ribavirin, comparativ cu 0,5% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo n

asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. Reacii adverse grave au fost raportate la 0,3% dintre

pacienii tratai cu simeprevir (2 reacii de fotosensibilitate ce au necesitat spitalizare) i la niciunul

dintre pacienii la care s-a administrat placebo n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.

n timpul primelor 12 sptmni de tratament, reaciile adverse raportate cel mai frecvent (cu o

inciden 5%) au fost greaa, erupiile cutanate tranzitorii, prurit ( dispnee, cretere a bilirubinemiei

i reacii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4).

ntreruperea administrrii de simeprevir sau placebo din cauza reaciilor adverse a avut loc la 0,9%

dintre pacienii tratai cu simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.

Profilul de siguran al simeprevir este comparabil ntre pacienii cu infecie VHC genotipul 4 i cei

cu infecie genotipul 1.

Reaciile adverse n format tabelar

Reaciile adverse sunt raportate n tabelul 3. Reaciile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme i

organe (ASO) i n funcie de frecven: foarte frecvent ( 1/10), frecvente ( 1/100 i < 1/10), mai

puin frecvente ( 1/1000 i < 1/100), rare ( 1/10000 i < 1/1000) i foarte rare (< 1/10000).

18

Tabelul 4: Reacii adverse la terapia de asociere dintre simeprevir i peginterferon alfa i

ribavirin raportate la pacieni aduli cu infecie VHC genotipul 1 (studii cumulate de faz III,

C208, C216 i HPC3007; primele 12 sptmni de tratament; setul de analiz cu intenie de

tratament)

Aparate, sisteme i organe Categoria de

frecven

simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin

N=781

Afeciuni respiratorii, toracice

i mediastinale

foarte frecvente dispnee*

Tulburri gastro-intestinale Foarte frecvente

frecvente

grea

constipaie

Tulburri hepatobiliare frecvente Cretere a bilirubinemiei *

Afeciuni cutanate i ale

esutului subcutanat

foarte frecvente

frecvente

erupii cutanate tranzitorii*, prurit*

reacii de fotosensibilitate*

*vezi pct. de mai jos pentru detalii suplimentare

Descrierea reaciilor adverse selectate

Erupii cutanate tranzitorii i prurit

n timpul tratamentului cu simeprevir cu durata de 12 sptmni, s-au observat erupii cutanate

tranzitorii la 21,8% i prurit la 21,9% din pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 16,6% i

14,6% din pacienii la care s-a administrat placebo, peginterferon alfa i ribavirin (toate gradele;

studii cumulate de faz III). Majoritatea evenimentelor de erupii cutanate tranzitorii i prurit aprute

la pacienii tratai cu simeprevir au fost de severitate uoar sau moderat (gradul 1 sau gradul 2).

Erupii cutanate tranzitorii i prurit de grad 3 au aprut la 0,5% i respectiv 0,1% dintre pacienii tratai

cu simeprevir. ntreruperea tratamentului cu simeprevir din cauza erupiilor cutanate sau pruritului a

avut loc la 0,8% i 0,1% din pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 0,3% i respectiv la niciunul

din pacienii la care s-a administrat cu placebo, peginterferon alfa i ribavirin.

Cretere a bilirubinemiei

n timpul tratamentului cu simeprevir cu durata de 12 sptmni creterea bilirubinemiei s-a raportat

la 7,4% din pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 2,8% din pacienii la care s-a administrat

placebo, peginterferon alfa i ribavirin (toate gradele; studii cumulate de faz III) Creterea

bilirubinemiei de grad 3 sau grad 4 s-a raportat la 2% i respectiv 0,3% dintre pacienii tratai cu

simeprevir (studii cumulate de faz III). ntreruperea tratamentului cu simeprevir din cauza creterii

bilirubinemiei a fost rar (0,1%; n=1). Pe perioada administrrii de simeprevir n asociere cu

peginterferon alfa i ribavirin, creterea valorilor concentraiilor plasmatice ale bilirubinei directe i

bilirubinei indirecte nu a fost asociat, n general, cu creterea valorilor serice ale transaminazelor

hepatice, aceste valori revenind la normal dup ncheierea tratamentului.

Reacii de fotosensibilitate

n timpul tratamentului cu simeprevir cu durata de 12 sptmni, au fost raportate reacii de

fotosensibilitate la 4,7% din pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 0,8% din pacienii la care s-

a administrat placebo, peginterferon alfa i ribavirin (toate gradele; studii cumulate de faz III).

Majoritatea reaciilor de fotosensibilitate la pacienii tratai cu simeprevir au fost de severitate uoar

pn la moderat (gradul 1 sau 2); 0,3% dintre pacienii tratai cu simeprevir au prezentat reacii grave

ce au dus la spitalizare (vezi pct. 4.4).

Dispnee

n timpul tratamentului cu simeprevir cu durata de 12 sptmni, dispneea a fost raportat la 11,8%

din pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 7,6% din pacienii la care s-a administrat placebo,

peginterferon alfa i ribavirin (toate gradele; studii cumulate de faz III). Au fost raportate doar

evenimente de grad 1 i 2 i nu au existat evenimente care s duc la ntreruperea oricruia dintre

medicamentele de studiu. La pacienii cu vrsta > 45 ani, dispneea a fost raportat la 16,4% din

pacienii tratai cu simeprevir, comparativ cu 9,1% din pacienii la care s-a administrat cu placebo,

peginterferon alfa i ribavirin (toate gradele; studii cumulate de faz III).

MagdaHighlight

MagdaHighlight

19

Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator

Nu au existat diferene ntre cele dou grupuri de tratament n ceea ce privete valorile hemoglobinei,

neutrofilelor sau trombocitelor. Valorile anormale ale investigaiilor diagnostice rezultate ca urmare a

tratamentului care au fost observate cu o inciden mai mare la pacienii tratai cu simeprevir,

comparativ cu pacienii la care s-a administrat cu placebo, peginterferon alfa i ribavirin sunt

prezentate n tabelul 5.

Tabelul 5: Valori anormale ale investigaiilor diagnosticerezultate ca urmare a tratamentului (cea mai

grav toxicitate conform OMS de grad 1- 4) observat cu o inciden mai mare la pacienii tratai cu

simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin (studii cumulate de faz III, C208, C216 i

HPC3007; primele 12 sptmni de tratment; setul de analiz cu intenie de tratament)

Parametru de laborator Intervalul toxicitii conform

OMS

Simeprevir +

peginterferon alfa + ribavirin

N=781

n (%)

Chimie

Fosfataza alkalin

Grad 1 1,25 i 2,50 x LSVN 26 (3,3%)

Grad 2 > 2,50 i 5,00 x LSVN 1 (0,1%)

Hiperbilirubinemia

Grad 1 1,1 i 1,5 x LSVN 208 (26,7%)

Grad 2 > 1,5 i 2,5 x LSVN 143 (18,3%)

Grad 3 > 2,5 i 5,0 x LSVN 32 (4,1%)

Grad 4 > 5,0 x LSVN 3 (0,4%)

LSVN = Limita superioar a valorilor normale

Utilizarea n asociere cu sofosbuvir, cu sau fr ribavirin

n studiul HPC2002, la evaluarea tratamentului cu simeprevir n asociere cu sofosbuvir, cu sau fr

ribavirin, nu au fost identificate noi rezultate privind sigurana, altele dect cele observate n cazul

administrrii de simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. Cele mai frecvente (>10%)

evenimente adverse raportate n timpul perioadei de tratament de 12 sptmni cu simeprevir n

asociere cu sofosbuvir au fost oboseal (25%), cefalee (21%), grea (17%), insomnie (14%) i prurit

(11%). Pacienii tratai cu ribavirin n asociere cu simeprevir i sofosbuvir au avut o cretere a

frecvenei (>10%) erupiilor cutanate (15%) i anemiei (11%), comparativ cu cei care nu au utilizat

ribavirin (4% i respectiv 0%). Alte evenimente adverse raportate au fost reacii de fotosensibilitate

(7% la pacienii tratai cu simeprevir n asociere cu sofosbuvir comparativ cu 6% la pacienii tratai cu

simeprevir n asociere cu sofosbuvir i ribavirin) i cretere a bilirubinemiei (0% comparativ cu 9%,

respectiv).

Alte grupe speciale de pacieni

Pacieni cu infecie concomitent cu HIV-1

Profilul de sigran al simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin este comparabil ntre

pacienii cu infecie VHC genotipul 1, cu sau fr infecie concomitent cu HIV-1

Insuficien hepatic

Expunerea la simeprevir este crescut semnificativ la pacieni cu insuficien hepatic sever (vezi

pct. 4.2 i 5.2). A fost observat o tendin de cretere a incidenei concentraiiloe plasmatice crescute

de bilirubin, o dat cu creterea expunerii plasmatice la simeprevir. Aceste creteri ale valorilor

bilirubinemiei nu au fost asociate cu niciun rezultat advers privind sigurana hepatic. A fost raportat

o inciden crescut a anemiei la pacieni cu fibroz avansat.

Raportarea reaciilor adverse suspectate

Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru

permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din

20

domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului

naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V*.

4.9 Supradozaj

Experiena cu privire la supradozajul cu simeprevir la om este limitat. La subiecii aduli sntoi

crora li s-au administrat doze unice de pn la 600 mg sau doze de pn la 400 mg cu administrare o

dat pe zi, timp de 5 zile, i la pacienii aduli infectai cu VHC care au utilizat doza de 200 mg o dat

pe zi timp de 4 sptmni, reaciile adverse au fost n concordan cu cele observate n studiile clinice

la doza recomandat (vezi pct. 4.8).

Nu exist un antidot specific pentru supradozajul cu OLYSIO. n caz de supradozaj cu OLYSIO, se

recomand aplicarea msurilor obinuite de susinere a funciilor vitale, de exemplu, monitorizarea

statusului clinic al pacientului.

Simeprevir se leag n proporie mare de proteinele plasmatice, prin urmare, este puin probabil ca

dializa s duc la eliminarea semnificativ a simeprevir (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1 Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antivirale de uz sistemic, antivirale cu aciune direct, codul ATC:

J05AE14.

Mecanism de aciune

Simeprevir este un inhibitor specific al serin-proteazei NS3/4A a VHC, care este esenial pentru

replicarea viral. n cadrul unei analize de biochimie, simeprevir a inhibat activitatea proteolitic a

genotipului 1a i 1b recombinant al proteazei NS3/4A a VHC, cu valori mediane Ki de 0,5 nM i

respectiv 1,4 nM.

Activitatea antiviral in vitro

Valorile mediane EC50 i EC90 ale simeprevir mpotriva unui replicon HCV genotipul 1b au fost de

9,4 nM (7,05 ng/ml) i respectiv 19 nM (14,25 ng/ml). Repliconii himerici purttori ai unor secvene

NS3 provenite de la pacieni cu VHC genotipul 1a i genotipul 1b netratai anterior cu IP prezentau o

modificare median (fold change- FC) a valorilor simeprevir EC50 de 1,4 (N=78) i respectiv 0,4

(N=59), comparativ cu repliconul de referin al genotipului 1b. Polimorfismul Q80K la momentul

iniial al izolatelor genotipului 1a i 1b a determinat o valoare median FC a EC50 pentru simeprevir de

11 (N=33) i respectiv 8,4 (N=2). Valorile mediane FC pentru simeprevir mpotriva izolatelor genotip

2, genotip 3 i genotip 4 testate au fost de 25 (N=4), 1014 (N=2), i respectiv 0,3 (N=8). n prezena

serului uman 50%, activitatea repliconilor simeprevir s-a redus de 2,4 ori. In vitro, asocierea de

simeprevir cu interferon, ribavirin, inhibitori NS5A sau NS5B a dus la efecte aditive sau sinergice.

Activitate antiviral in vivo

Datele privind monoterapia pe termen scurt cu simeprevir din studiile C201 (genotipul 1) i C202

(genotipul 2, 3, 4, 5 i 6) la pacienii tratai cu simeprevir 200 mg o dat pe zi timp de 7 zile sunt

prezentate n tabelul 6.

Tabelul 6: Activitatea antiviral a simeprevir 200 mg n monoterapie (studiile C201 i C202)

Genotip Modificri mediane (SE) ale valorilor ARN HCV n zilele 7/8

(log10 UI/ml)

Genotipul 1 (N=9) -4,18 (0,158)

Genotipul 2 (N=6) -2,73 (0,71)

Genotipul 3 (N=8) -0,04 (0,23)

Genotipul 4 (N=8) -3,52 (0,43)

21

Genotipul 5 (N=7) -2,19 (0,39)

Genotipul 6 (N=8) -4,35 (0,29)

Rezisten

Rezistena n culturi celulare

Rezistena la simeprevir a fost caracterizat n repliconi ce conineau celule VHC genotipul 1a i 1b.

Nouzeci i ase la sut din repliconii genotipul 1 selectai pentru simeprevir prezentau una sau mai

multe substituii de aminoacizi n domeniul proteazei NS3, n poziiile 43, 80, 155, 156, i/sau 168,

substituiile n poziia D168 a NS3 fiind cel mai frecvent observate (78%). n plus, rezistena la

simeprevir a fost evaluat n teste replicon cu VHC genotipul 1a i 1b utiliznd mutaii direcionate pe

site i repliconi himerici purttori ai unor secvene NS3 derivate din izolatele clinice. Substituiile de

aminoacizi n domeniul proteazei NS3, n poziiile 43, 80, 122, 155, 156, i 168 au redus activitatea

simeprevir in vitro. Substituiile de tipul D168V sau A, i R155K au fost asociate, n general, cu

reduceri semnificative ale sensibilitii la simeprevir in vitro (FC a EC50 > 50), n timp ce alte

substituii, cum sunt Q80K sau R, S122R, i D168E prezentau in vitro rezisten redus (FC a EC50

ntre 2 i 50). Alte substituii, cum sunt Q80G sau L, S122G, N sau T nu au redus activitatea

simeprevir (FC a EC50 2). Substituiile de aminoacizi n domeniul proteazei NS3, n poziiile 80,

122, 155, i/sau 168, asociate in vitro cu rezisten redus la simeprevir cnd apar singure, au redus

activitatea simeprevir cu mai mult de 50 de ori n cazul unei combinaii de substituii.

Rezistena n studiile clinice

n cadrul unei analize cumulate, la pacieni tratai cu 150 mg simeprevir n asociere cu peginterferon

alfa i ribavirin, care nu au obinut RVS n studiile clinice controlate de faz IIb i faz III,

substituiile de aminoacizi care au aprut n domeniul proteazei NS3 la poziiile 80, 122, 155 i/sau

168 au fost observate la 180 din 197 (91%) pacieni. Substituiile D168V i R155K singure sau n

combinaie cu alte mutaii la aceste poziii au aprut cel mai frecvent (tabelul 7). S-a demonstrat c

majoritatea acestor substituii emergente au redus activitatea simeprevir mpotriva VHC n teste

replicon cu culturi de celule.

La pacienii care nu au nregistrat RVS au fost observate tipare specifice VHC subtipul genotipului 1

de substituii de aminoacizi aprute ca urmare a tratamentului cu simeprevir. Pacienii cu VHC

genotipul 1a prezentau predominant substituii R155K singure sau n combinaie cu substituii de

aminoacizi n domeniul proteazei NS3, n poziiile 80, 122 i/sau 168, n timp ce pacienii cu VHC

genotipul 1b prezentau de cele mai multe ori o substituie D168V emergent (tabelul 7). La pacienii

cu VHC genotipul 1a, care aveau la momentul iniial o substituie de aminoacizi Q80K, n caz de eec

terapeutic s-a observat cel mai frecvent o substituie R155K emergent.

Tabelul 7: Substituii de amino-acizi rezultate ca urmare a tratamentului n cadrul studiilor

cumulate de faz IIb i faz III: pacienii care nu au obinut RVS cu doza de 150 mg

simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin (setul de analiz cu intenie de

tratament)

Substituii emergente

de amino-acizi n NS3

Toate genotipurile

N=197

% (n)

Genotipul 1a1

N=116

% (n)

Genotipul 1b

N=81

% (n)

Orice substituie n

domeniul proteazei NS3,

n poziiile 43, 80, 122,

155, 156, sau 1682

91,4% (180) 94,8% (110) 86,4% (70)

D168E 15,7% (31) 14,7% (17) 17,3% (14)

D168V 31,0% (61) 10,3% (12) 60,5% (49)

Q80R3

7,6% (15) 4,3% (5) 12,3% (10)

R155K 45,2% (89) 76,7% (89) 0% (0)

Q80X+D168X4

8,1% (16) 4,3% (5) 13,6% (11)

R155X+ D168X4

9,1% (18) 12,9% (15) 3,7% (3)

22

Q80K3, S122A/G/I/T

3,

S122R, R155Q, D168A,

D168F3, D168H,

D168T, I170T5

Sub 10% Sub 10% Sub 10%

1Poate include civa pacieni cu alt genotip VHC n afar de 1a/1b.

2Singur sau n combinaie cu alte substituii (include combinaiile).

3Substituiile au fost observate n combinaie cu alte substituii aprute n una sau mai multe din poziiile 80, 122, 155

i/sau 168 ale domeniului de proteaz NS3.4

Pacienii cu aceste combinaii sunt inclui, de asemenea, i pe alte linii unde sunt descrise substituii individuale. X

reprezint amino-acizi multipli. Alte mutaii duble sau triple au fost observate cu frecvene mai mici.5

Doi pacieni au prezentat substituie unic I170T emergent.

Observaie - la momentul eecului terapeutic nu au fost observate substituii n domeniul de proteaz NS3 n poziiile 43 i

156 asociate cu reducerea activitii simeprevir in vitro.

n studiul HPC3011 la pacieni cu infecie genotipul 4, 20 din 22 (91%) pacieni care nu au obinut

RVS prezentau substituii emergente de aminoacizi la NS3 n poziiile 80, 122, 155 i/sau 168 (n

principal D168V), similare cu substituiile emergente de aminoacizi observate la pacienii cu infecie

genotipul 1.

n studiul HPC2002 la pacieni cu infecie genotipul 1 tratai cu simeprevir n asociere cu sofosbuvir,

cu sau fr ribavirin, 4 din 5 pacieni (80%) cu recidiv prezentau substituii emergente de aminoacizi

R155K sau D168E. Nu au fost observate substituii emergente de aminoacizi asociate cu rezistena la

sofosbuvir.

Persistena substituiilor asociate cu rezistena

Persistena substituiilor de aminoacizi n domeniul NS3, asociate cu rezistena la simeprevir, a fost

evaluat dup eecul tratamentului

n cadrul analizei cumulate, la pacieni tratai cu doze de 150 mg simeprevir n asociere cu

peginterferon alfa i ribavirin, n studii de faz IIb i faz III, variantele asociate cu rezistena la

simeprevir aprute ca urmare a tratamentului nu mai erau detectabile la 90 din 180 de pacieni (50%)

la sfritul studiilor, dup o urmrire median de 28 sptmni (interval 0-70 sptmni). La 32 din 48

de pacieni (67%) cu mutaii unice D168V aprute ca urmare a tratamentului i la 34 din 66 (52%)

pacieni cu mutaii unice R155K aprute ca urmare a tratamentului, respectivele variante emergente nu

au mai fost detectate la ncheierea studiilor.

Datele din cadrul unui studiu de urmrire pe termen lung, aflat n curs de desfurare (studiul

HPC3002) la pacienii care nu au obinut RVS cu un tratament pe baz de simeprevir administrat ca

parte a unui studiu anterior de faz IIb, au artat c la 70% (16/23) din aceti pacieni mutaiile

emergente nu au mai fost detectate dup o perioad medie de urmrire de pn de 88 de sptmni

(interval 47-147 sptmni).

Nu se cunoate impactul clinic pe termen lung al apariiei sau persistenei substituiilor asociate cu

rezistena la simeprevir.

Efectul polimorfismelor VHC la momentul iniial asupra rspunsului la tratament

Analizele au fost efectuate pentru a explora asocierea dintre substituiile de aminoacizi n domeniul

NS3/4A care apar n mod natural la momentul iniial (polimorfisme) i rezultatul tratamentului.

Polimorfismele aprute la momentul iniial n domeniul proteazei NS3 n poziiile 43, 80, 122, 155,

156, i/sau 168, asociate cu reducerea activitii simeprevir in vitro au fost, n general, mai puin

frecvente (1,3%) la pacienii cu infecie VHC genotipul 1, n cadrul studiilor de faz IIb i de faz III

(n=2007; studiile C208, C216, HPC3007, C206), cu excepia substituiei Q80K la pacieni cu VHC

genotipul 1a . Prevalena observat a polimorfismului Q80K la momentul iniial la populaia general

de studiu din cadrul studiilor de faz IIb i faz III, a fost de 14%, 30% la pacienii cu VHC genotipul

1a i de 0,5% la pacienii cu VHC genotipul 1b. n Europa, prevalena observat a polimorfismului

Q80K n genotipul 1 era n general de 6% (76/1,254), 19% (73/377) la pacienii cu VHC genotipul 1a

i de 0,3% (3/877) n genotipul 1b.

23

Polimorfismul Q80K nu a fost observat la pacieni cu genotipul 4 (studiul HPC3011).

n analiza cumulat a studiilor de faz III - C208 i C216 i n studiul HPC3007, prezena

polimorfismului Q80K la momentul iniial a fost asociat cu scderea ratelor RVS la pacienii cu

VHC genotipul 1a tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin, comparativ cu

pacienii cu VHC genotipul 1a tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin dar

fr polimorfism Q80K (tabelul 8).

Tabelul 8: Ratele SVR121

n funcie de genotipul/subtipul VHC i prezena sau absena

polimorfismului Q80K la momentul iniial la pacieni cu VHC genotipul 1 la care s-a administrat

simeprevir/placebo n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin (setul de analiz cu

intenie de tratament)

Toi pacienii cu

VHC

genotipul 1a2

Pacieni cu VHC genotipul 1a2

-

prezena/absena polimorfismului

Q80K la momentul iniial3

Toi pacienii cu

VHC genotipul 1b

Prezen Absen

Pacieni cu mono-infecie VHC (studiile C208, C216, HPC3007 i C206)

Pacieni netratai anterior (studii cumulate C208 i C216)

Simeprevir 75% (191/254) 58% (49/84) 84% (138/165) 85% (228/267)

Placebo 47% (62/131) 52% (23/44) 43% (36/83) 53% (70/133)

Pacieni care au prezentat anterior recidive (studiul HPC3007)

Simeprevir 70% (78/111) 47% (14/30) 79% (62/79) 86% (128/149)

Placebo 28% (15/54) 30% (6/20) 27% (9/34) 43% (34/79)

Pacieni cu rspuns parial anterior (studiul C206)

Simeprevir4

56% (14/25) 38% (3/8) 65% (11/17) 88% (38/43)

Placebo 13% (1/8) 0% (0/2) 17% (1/6) 7% (1/15)

Pacieni cu rspuns nul anterior (studiul C206)

Simeprevir4

42% (11/26) 75% (3/4) 38% (8/21) 58% (14/24)

Placebo 0% (0/7) 0% (0/0) 0% (0/7) 33% (3/9)

Pacieni cu infecie concomitent VHC/HIV 1 (studiul C212)

Pacieni netratai anterior

Simeprevir 77% (33/43) 86% (12/14) 72% (21/29) 90% (9/10)

Pacieni care au prezentat anterior recidive

Simeprevir 83% (10/12) 33% (1/3) 100% (9/9) 100% (3/3)

Pacieni cu rspuns parial anterior

Simeprevir 67% (6/9) 100% (1/1) 62% (5/8) 100% (1/1)

Pacieni cu rspuns nul anterior

Simeprevir 54% (13/24) 50% (6/12) 58% (7/12) 75% (3/4)

1RVS24 pentru studiul C206.

2Poate include civa pacieni cu alt genotip VHC n afar de 1a/1b.

3Numrul de pacieni din grupul de tratament cu simeprevir: doar pacieni cu date secveniale disponibile.

4Grupul de tratament cumulat cu simeprevir 150 mg.

Observaie: n studiile C208, C216, HPC3007 i C206, trei pacieni cu infecie VHC genotipul 1b prezentau la momentul

iniial polimorfism Q80K. Toi trei pacienii aveau RVS12.

VRS12/24: rspuns virusologic susinut 12/24 sptmni dup ncheierea planificat a tratamentului (EOT).

n analiza cumulat a studiilor C208 i C216, un procent de 69% (58/84) din pacienii cu infecie VHC

genotipul 1a care au fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin i care

prezentau polimorfism Q80K la momentul iniial a fost eligibil pentru tratament cu durata total de 24

sptmni, ntrunind criteriile RGT definite n cadrul protocolului (valori ARN VHC < 25 UI/ml

detectabile sau nedetectabile n sptmna 4 i ARN VHC nedetectabil n sptmna 12). La aceti

pacieni, rata RVS12 a fost de 78%. aizeci i trei la sut (53/84) din pacienii cu infecie VHC

genotipul 1a care au fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin i care

prezentau polimorfism Q80K aveau valori ARN VHC nedetectabile n sptmna 4 (rspuns

virusologic rapid, RVR). La aceti pacieni, rata RVS12 a fost de 79%. Douzeci la sut (17/84) din

24

pacienii cu infecie VHC genotipul 1a care au fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon

alfa i ribavirin i care prezentau polimorfism Q80K aveau valori ARN VHC 25 UI/ml n

sptmna 4; la aceti pacieni rata RVS12 a fost de 12%.

n studiul HPC3007, un procent de 80% (24/30) din pacienii cu infecie VHC genotipul 1a care au

fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin i care prezentau polimorfism

Q80K la momentul iniial a fost eligibil pentru tratament cu durata total de 24 sptmni, ntrunind

criteriile RGT definite n cadrul protocolului (valori ARN VHC < 25 UI/ml detectabile sau

nedetectabile n sptmna 4 i ARN VHC nedetectabil n sptmna 12). La aceti pacieni rata

RVS12 a fost de 58%. Patruzeci i trei la sut (13/30) din pacienii cu infecie VHC genotipul 1a care

au fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin i care prezentau

polimorfism Q80K la momentul iniial aveau valori ARN VHC nedetectabile n sptmna 4 (RVR).

La aceti pacieni rata RVS12 a fost de 77%. Treisprezece la sut (4/30) din pacienii cu infecie VHC

genotipul 1a care au fost tratai cu simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirini care

prezentau polimorfism Q80K au avut valori ARN VHC 25 UI/ml n sptmna 4. Niciunul din

aceti pacieni nu au atins RVS12.

Rezisten ncruciat

S-a demonstrat c unele dintre substituiile de aminoacizi n domeniul proteazei NS3 rezultate ca

urmare a tratamentului, detectate la pacienii tratai cu simeprevir care nu au obinut RVS n studiile

clinice (de exemplu, R155K) pot reduce activitatea anti-VHC a telaprevir, boceprevir, i a altor IP

NS3/4A. Impactul expunerii anterioare la simeprevir la pacienii care nu au atins RVS asupra

eficacitii schemelor terapeutice ulterioare pe baz de IP VHC NS3/4A nu a fost stabilit. Nu exist

date clinice cu privire la eficacitatea simeprevir la pacienii cu antecedente de expunere la IP NS3/4A

telaprevir sau boceprevir. Variantele cu rezisten la simeprevir care au fost studiate au rmas sensibile

la inhibitorii reprezentativi nucleozidici i non-nucleozidici ai polimerazei VHC i la inhibitori de

NS5A. Variantele care prezint substituii de aminoacizi ce confer sensibilitate redus la inhibitorii

NS5A (L31F/V , Y93C/H), inhibitori nucleozidici (S96T, S282T) i inhibitori non-nucleozidici

(C316N , M414I/L, P495A) au rmas sensibile la simeprevir in vitro.

Eficacitate i siguran clinic

Eficacitatea simeprevir n asociere cu pegintereferon alfa i ribavirin la pacienii cu infecie VHC

genotipul 1 a fost evaluat n dou studii de faz III la pacieni netratai anterior (studii C208 i C216),

un studiu de faz III la pacieni care au avut o recidiv dup terapia anterioar pe baz de interferon

(studiul HPC3007), un studiu de faz IIb la pacieni care au prezentat eec terapeutic la tratamentul

anterior cu peginterferon i ribavirin (inclusiv pacieni cu recidive anterioare, cu rspuns parial i

rspuns nul) (studiul C206), i un studiu de faz III la pacieni cu infecie concomitent cu VHC

genotip 1 i HIV-1, care nu utilizaser tratament pentru VHC sau au prezentat eec terapeutic la

tratamentul anterior (studiul C212). n plus, rspunsul n timpul tratamentului i date preliminare

privind RVS sunt disponibile dintr-un studiu de faz III aflat n curs de desfurare la pacieni cu

infecie VHC genotipul 4 care nu utilizaser tratament anterior sau au prezentat eec terapeutic la

tratamentul anterioar (studiul HPC3011). Eficacitatea simeprevir ca parte a tratamentului fr

interferon, cu sau fr ribavirin, a fost evaluat n cadrul unui studiu de faz 2a la pacieni cu VHC

gentipul 1 fr rspuns anterior cu scor de fibroz METAVIR ntre F0-F2 sau la pacieni netratai

anterior i fr rspuns anterior cu scor de fibroz METAVIR ntre F3-F4 i cu boal hepatic

compensat (studiul HPC2002).

Pacienii cu recidive anterioare au fost pacienii care aveau ARN VHC nedetectabil la sfritul

tratamentului anterior pe baz de interferon i aveau ARN VHC detectabil n perioada de urmrire;

pacienii cu rspuns anterior parial erau pacienii cu o reducere anterioar n timpul tratamentului 2

log10 a valorilor ARN VHC fa de momentul iniial n sptmna 12 i cu ARN VHC detectabil la

sfritul tratament anterior cu peginterferon i ribavirin, iar pacienii cu rspuns nul erau pacienii cu

o reducere anterioar n timpul tratamentului 2 log10 a valorilor ARN VHC fa de momentul iniial

n sptmna 12 n timpul tratamentului anterior cu peginterferon i ribavirin. Pacienii din aceste

studii aveau afeciuni hepatice compensate (inclusiv ciroz), ARN VHC de cel puin 10000 UI/ml, i

histopatologie hepatic ce corespundea HCC.

25

La pacienii netratai anterior i la cei cu recidive anterioare, durata total a tratamentului cu

peginterferon alfa i ribavirin n studiile de faz III a fost ghidat n funcie de rspuns. La aceti

pacieni, durata total planificat a tratamentului pentru VHC a fost de 24 sptmni, dac se ntruneau

urmtoarele criterii de tratament ghidat n funcie de rspuns (RGT) definite n protocol : ARN VHC <

25 UI/ml detectabil sau nedetectabil n sptmna 4 I ARN VHC nedetectabil n sptmna 12.

Valorile plasmatice de ARN VHC au fost msurate utiliznd testul pentru VHC: COBAS TaqMan

(versiunea 2.0), pentru utilizare cu sistemul High Pure (limita de detecie 25 UI/ml LLOQ i 15

UI/ml). Regulile de oprire a tratamentului pentru VHC au fost folosite pentru a se asigura c pacienii

cu rspuns virusologic inadecvat n timpul tratamentului vor ntrerupe tratamentul n timp util. n

studiul de faz III, C212, durata general a tratamentului cu peginterferon alfa i ribavirin la pacienii

cu ciroz netratai anterior i la pacienii care au prezentat anterior recidive nu a fost ghidat n funcie

de rspuns; aceti pacieni au fost tratai pe o durat total fix de 48 sptmni cu peginterferon alfa i

ribavirin, cu 12 sptmni de simeprevir.

RVS (vindecare virusologic) a fost definit ca valori ARN VHC nedetectabile la 24 sptmni dup

ncheierea planificat a tratamentului n studiul de faz IIb i a fost definit ca ARN VHC 800000 UI/ml; 74% aveau scor

METAVIR pentru fibroz F0, F1 sau F2, 16% aveau scor METAVIR pentru fibroz F3, iar 10%

aveau scor METAVIR pentru fibroz F4 (ciroz), 48% aveau VHC genotipul 1a, iar 51% VHC

genotipul 1b, 17% din populaia total i 34% din pacienii cu genotip 1a aveau polimorfism Q80K la

momentul iniial, 29% aveau genotipul IL28B CC, 56% genotipul IL28B CT, iar 15% genotipul IL28B

TT. n studiul C208, toi pacienii au utilizat peginterferon alfa 2a, n studiul C216, 69% dintre

pacieni au utilizat peginterferon alfa 2a iar 31% au utilizat peginterferon alfa 2b.

Procentul pacienilor care au ntrerupt ntregul tratamentul din cauza unui eveniment advers a fost de

2% n grupul de tratament cu simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin, comparativ cu

1% n grupul la cere s-a administrat placebo n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin. ntreruperea

tratamentului doar cu simeprevir sau doar a administrrii de placebo din cauza unui eveniment advers

a fost de 1% n ambele grupuri de tratament. Tabelul 9 prezint ratele de rspuns la tratament la

pacienii aduli cu infecie VHC genotipul 1, netratai anterior.

Tabelul 9: Rezultatul tratamentului la pacienii aduli cu infecie VHC genotipul 1, netratai anterior

(date cumulate din studiile C208 i C216; setul de analiz cu intenie de tratament)

Rezultatul tratamentului Simeprevir

N=521

% (n/N)

Placebo

N=264

% (n/N)

RVS12 general 80% (419/521)1

50% (132/264)

Rezultatul la pacienii fr RVS12

Eec n timpul tratamentului2

8% (42/521) 33% (87/264)

26

Recdere viral3

11% (51/470) 23% (39/172)

RVS12 absent4

3% (13/521) 2% (6/264)

Simeprevir: 150 mg simeprevir timp de 12 sptmni, n asociere cu peginterferon alfa-2a sau -2b i ribavirin timp de 24

sau 48 de sptmni; Placebo: placebo timp de 12 sptmni, n asociere cu peginterferon alfa-2a sau -2b i ribavirin timp

de 48 de sptmni. RVS12: rspuns virusologic susinut timp de 12 sptmni dup ncheierea planificat a tratamentului

(EOT).1

p < 0,0012

Eecul n timpul tratamentului a fost definit ca proporia de pacieni cu ARN VHC detectabil, confirmat la EOT

(inclusiv, dar fr a se limita la pacienii care ntruneau regulile specificate n protocol pentru oprirea tratamentului

i/sau prezentau creterea viremiei).3

Ratele de recdere viral sunt calculate cu un numitor de pacieni cu ARN VHC nedetectabil la EOT real. Include

4 pacienii tratai cu simeprevir care au prezentat o recdere dup RVS12.4

Pacieni cu date lips la momentul evalurii RVS.

Optzeci i opt la sut (459/521) din pacienii tratai cu simeprevir au fost eligibili pentru o durat total

de tratament de 24 sptmni, ntrunind criteriile RGT definite n cadrul protocolului (ARN VHC < 25

UI/ml detectabil sau nedetectabil n sptmna 4 i ARN VHC nedetectabil n sptmna 12); la aceti

pacieni rata RVS12 a fost de 88%.

aptezeci i opt la sut (404/521) din pacienii tratai cu simeprevir aveau ARN-VHC nedetectabil n

sptmna 4 (RVR); la aceti pacieni rata RVS12 a fost de 90%. Procentul de pacieni tratai cu

simeprevir cu valori ARN-VHC < 25 UI/ml detectabile n sptmna 4 a fost de 13% (70/521); 67%

au atins RVS12.

apte la sut (35/521) din pacienii tratai cu simeprevir aveau ARN VHC 25 UI/ml n sptmna 4;

la aceti pacieni rata RVS12 a fost de 20%.

n ambele studii, C208 i C216, adugarea simeprevir la asocierea peginterferon alfa i ribavirin nu a

crescut severitatea raportat de pacient a strii de oboseal, simptomelor depresive sau a afectrii

muncii i a activitilor cotidiene comparativ cu cea observat la pacienii tratai cu peginterferon alfa

i ribavirin. n plus, la pacienii tratai cu simeprevir s-a observat o reducere semnificativ a duratei

de timp (sptmni) cu oboseal i afectare a muncii i a activitii cotidiene, n comparaie cu cei

tratai cu asocierea peginterferon alfa i ribavirin.

Ratele RVS12 au fost statistic semnificativ mai mari pentru grupul de tratament cu simeprevir

comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, n funcie de sex, vrst, ras, IMC, genotipul i

subtipul VHC, valoarea ARN VHC la momentul iniial (mai mic sau egal cu 800000 UI/ml, mai mare

de 800000 UI/ ml), scorul METAVIR pentru fibroz i genotipul IL28B. Tabelul 10 prezint ratele

RVS n funcie de scorul METAVIR pentru fibroz i genotipul IL28B.

Tabelul 10: Ratele RVS12 n funcie de scorul METAVIR pentru fibroz i genotipul IL28B la

pacienii aduli cu infecie VHC genotipul 1, netratai anterior (date cumulate din studiile C208 i

C216; setul de analiz cu intenie de tratament)

Subgrup Simeprevir

% (n/N)

Placebo

% (n/N)

Scorul METAVIR pentru fibroz

F0-2 84% (317/378) 55% (106/192)

F3-4 68% (89/130) 36% (26/72)

F4 60% (29/48) 34% (11/32)

Genotipul IL28B

CC 95% (144/152) 80% (63/79)

CT 78% (228/292) 41% (61/147)

TT 61% (47/77) 21% (8/38)

Simeprevir: simeprevir 150 mg timp de 12 sptmni n asociere cu peginterferon alfa-2a sau -2b i ribavirin timp de 24

sau 48 de sptmni; Placebo: placebo timp de 12 sptmni cu peginterferon alfa-2a sau -2b i ribavirin timp de

48 sptmni. RVS12: rspuns virusologic susinut timp de 12 sptmni dup EOT planificat.

27

Ratele SVR12 au fost statistic semnificativ mai mari la pacienii care au utilizat asocierea simeprevir

cu peginterferon alfa 2a sau asocierea peginterferon alfa 2b i ribavirin (88% i respectiv 78%),

comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo cu peginterferon alfa 2a sau peginterferon alfa

2b i ribavirin (62% i respectiv 42%) (studiul C216).

Eficacitatea la aduli cu infecie VHC genotipul 1 care au prezentat eec terapeutic la tratamentul

anterior

Studiul HPC3007 (PROMISE)

Acesta a fost un studiu de faz III, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu 2 brae

de tratament, efectuat la pacieni cu infecie VHC genotip 1 care au recidivat dup terapia anterioar

pe baz de interferon. Pacienii au fost tratai o dat pe zi, timp de 12 sptmni, cu doza de 150 mg

simeprevir sau li s-a administrat placebo, plus peginterferon alfa 2a i ribavirin, urmate de 12 sau 36

sptmni de tratament cu peginterferon alfa 2a i ribavirin n conformitate cu criteriile RGT definite

n protocol. Pacienii din grupul de control au utilizat timp de 48 de sptmni asocierea peginterferon

alfa 2a i ribavirin.

Cei 393 pacieni nrolai n studiul HPC3007 aveau o vrst medie de 52 ani (interval: 20-71 ani, cu

3% peste 65 de ani); 66% erau brbai; 94% aparineau rasei caucaziene, 3% aparineau rasei negre sau

afro-americane, 2% asiatici, iar 7% hispanici; 26% aveau un IMC 30 kg/m2; 84% aveau o valoare

ARN VHC > 800000 UI/ml; 69% aveau scor METAVIR pentru fibroz F0, F1 sau F2, 15% aveau

scor METAVIR pentru fibroz F3, i 15% scor METAVIR pentru fibroz F4 (ciroz); 42% aveau

VHC genotipul 1a, iar 58% VHC genotipul 1b; 13% din populaia total i 31% din pacienii cu

genotip 1a aveau polimorfism Q80K la momentul iniial; 24% aveau genotipul IL28B CC, 64%

genotipul IL28B CT, iar 12% genotipul IL28B TT. Terapia anterioar pentru VHC pe baz de

interferon fusese peginterferon alfa 2a/ribavirin (68%) sau peginterferon alfa 2b/ribavirin (27%).

Procentul pacienilor care au ntrerupt toate tratamentele din cauza unui eveniment advers a fost de

0,4% n grupul de tratament cu simeprevir n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin, comparativ

cu niciunul n grupul la care s-a administrat placebo n asociere cu peginterferon alfa i ribavirin.

Niciunul dintre pacieni nu a ntrerupt monoterapia cu simeprevir din cauza unui eveniment advers.

Tabelul 9 prezint ratele de rspuns pentru grupurile la care s-a administr

SIMEPREVIR

Documents

Transcript of SIMEPREVIR