Partea specialI.ObiectivePacienii infectai HIV prezint o susceptibilitate crescut la infecii bacteriene oportuniste. Deoarece este bine cunoscut faptul c reuita tratamentului antiinfecios este strns legat de cunoaterea sensibilitii la antibiotice a pricipalilor ageni patogeni, obiectivul acestui studiu const n evaluarea rezistenei la antibiotice a bacteriilor Gram-negative ce produc infecii oportuniste la pacienii infectai HIV.

II.Frecvena infeciilor oportuniste1211

10

87

Numr Pacieni

6

6

5

4

2

2

0 Haemophilus Pseudomonas E.coli Klebsiella Proteus

Dintre cei 31 de pacieni ai lotului de studiu, 6 (19%) au avut infecii cu Haemophilus, 7(23%) cu Pseudomonas, 11(35%) cu E.coli, 5(16%) cu Klebsiella i (7%) cu Proteus.

III.Fondul imunologic pe care s-au dezvoltat aceste infecii oportunisteNumrul de celule T CD4 + este un indicator general acceptat de competen imunologic a pacienilor cu infecie HIV, existnd o strns relaie ntre acesta i manifestrile clinice de SIDA. n timp ce numrul de limfocite CD4 + ofer informaii privind statutul imunologic actual al pacientului, nivelul ARN-HIV prezice ce se va ntmpla cu numrul de celule CD4 + n viitorul apropiat i, prin urmare, reflect prognosticul clinic. Studiul corelat al numrului de limfocite CD4+ i al ncrcturii virale au o valoare predictiv mult mai mare dect urmrirea separat a parametrilor. 1.Numrul de celule T CD4+ la depistare Nr. de celule CD4+/mm3 400

3 2

10 6

Nr. de celule T CD4+/mm3 la depistare

2.Numrul de celule T CD4+ actual Nr. de celule CD4+/mm3 400 Nr. de pacieni 4 4 9 3 3 8 Procent(%) 13 13 29 10 10 25

Nr. de celule T CD4+/mm3 actual

Din aceste date se observ o mbuntire a statusului imunologic al pacienilor, 65% dintre acetia avnd 200.000 copii/mm3, acesta ajungnd la 18(58%) fa de 24(77%) iniial.

IV.Modul de tratament1. Tratamentul antiretroviral

TARV Fr TARV Cu TARV

Nr. de pacieni 6 25

Procent(%) 19 81

Tratamentul antiretroviral la pacienii din lotul de studiu

Pacienii fr TARV (19%), din proprie iniiativ au abandonat tratamentul antiretroviral, contrar recomandrilor medicului. Dintre acetia, majoritatea au prezentat comorbiditi ca TBC, VHB, toxoplasmoz i lues (cea mai frecvent comorbiditate a fost TBC), cei mai multi erau fr ocuaie i cu studii medii. Un pacient era consumator de droguri intravenoase (heroin) i s-a externat la cerere. Un singur pacient se afla n stadiul A1, restul n stadii avansate (C3 cel mai frecvent). 2.Tratamentul antibiotic al infeciilor oportuniste cu bacterii Gram-negative

Corelaie ntre tratamentul antibiotic iniial (empiric) i cel definitiv, dup efectuarea antibiogramei

1413

1211

10

87

6

4

2

0 Tratament empiric meninut Tratament empiric nlocuit Tratament iniiat dup efectuarea antibiogramei

Dup cum se observ n graficul de mai sus, la 13 pacieni din lotul studiat (aproape 42%) s-a meninut tratamentul empiric, deoarece, dup efectuarea antibiogramei, germenii s-au dovedit a fi sensibili la medicamentul administrat iniial. n contrast cu aceti pacieni, 11 dintre ei (35,5%) au necesitat schimbarea tratamentului primit iniial, germenii dovedindu-se comform antibiogramei rezisteni la tratamentul administrat empiric. Un numr de 7 pacieni (22,5%) au primit tratament abia dup efectuarea antibiogramei. Acetia fie au fost stabili clinic, fie au prezentat manifestri atipice ale bolii.

V.Tipul de studiuStudiul de fa este un studio descriptiv observaional, retrospective, pe o serie de 31 de cazuri .

VI.Materiale i metodeLotul de studiu a fost alctuit din 31 de pacieni internai n Secia clinic de boli infecioase I aduli HIV/SIDA a Spitalului de Boli Infecioase i Tropicale Dr. Victor Babe Bucureti , n perioada 15.07.2008 18.05.2010. De la acetia s-au recoltat : sput(de la 9 pacieni), urin(de la 15 pacieni), material necroptic pulmonar(de la un pacient), exudat faringian(de la 3 pacieni), aspirat traheo-bronic(de la un pacient), snge(de la un pacient) i puroi de la nivelul plgilor(de la 2 pacieni).Pe baza caracterelor microbiologice, biochimice i de cultur s-au identificat agenii infecioi. S-a evaluat sensibilitatea la antibiotice a acestor bacterii prin testul de difuziune cu discuri( antibiograma cu discuri sau metoda Bauer-Kirby). S-au plasat pn la 12 discuri impregnate cu antibiotic pe un mediu de cultur standard cu agar, ce a fost anterior contaminat cu o suspensie standard de bacterii (1-2 x 108 CFU/mL). Plcile au fost incubate 18-24 h la 35C, cretere bacterian vizibil fiind observat doar n zonele n care concentraiile de medicament au fost inferioare MIC. Diametrele zonelor de inhibiie au fost msurate i comparate cu intervalele standard ce determin ncadrarea microbului ca : sensibil, sensibil intermediar, rezistent. Antibiograma s-a efectuat pentru urmtoarele antibiotice :

Agentul infecios Haemophilus Pseudomonas E.coli

Antibiotice AMC, A, CEC, CRO, CXM, CL, CIP, CLR, IPM, T, SXT, AZM, ETP AK, CFP, CAZ, CRO, CIP, GT, IPM, NET, TZP, TIC, TOB, MEM, PRL, FEP, ATM AK, AMC, A, ATM, KZ, CAZ, CRO, CXM, CL, CIP, GT, IPM, NA, NI, NOR, TZP, T, SXT, NET, ETP AK, AMK, A, ATM, KZ, CAZ, CRO, CXM, CL, CIP, GT, IPM, NA, NI, NOR, TZP, SU, T, SXT, NET, ETP, TGC, FEP, FOX, FR AK, A, ATM, KZ, CAZ, CRO, CXM, CL, CIP, GT, IPM, NA, NI, NOR, TZP, T, SXT, NEF, ETP, TGC, FEP, FOX

Klebsiella

Proteus

A= ampicilina, AK=amikacina, AMC= amoxicilina-clavulanat, ATM= aztreonam, AZM= azitromicina, CAZ= ceftazidim, CRO= ceftriaxona, CXM= cefuroxim, CL= colistin, CIP=ciprofloxacin, CFP= cefoperazona, CLR= claritromicina, CEC= ceclor, ETP= ertapenem, FEP= cefepim, FOX= cefoxitim, GT= gentamicina, IPM=imipenem, KZ= cefazolin, MEM= meropenem, NA= acid nalidixic, NI= nitrofurantoin, NOR= norfloxacin, NET= netilmicina, SXT= cotrimoxazol, T= tetraciclina, TGC= tigecylina, TIC= ticarcilina, TZP= piperacilina-tazobactam, TOB= tobramicina.

VII.Date demograficeLotul de studiu este alctuit din 31 de bolnavi HIV/SIDA ce au fost internai n Secia clinic de boli infecioase I - aduli HIV/SIDA a Spitalului de Boli Infecioase i Tropicale Dr. Victor Babe Bucureti , n perioada 15.07.2008 18.05.2010 pentru infecii oportuniste cauzate de Bacterii Gramnegative. 1.Distribuia n funcie de anul depistrii infeciei HIV

Numrul pacienilor

5 4 3 2 1 01 1 2 1 1 2 1 2 1 1

4 3 2 1 2 2

4

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Anul depistrii

2. La cei mai muli pacieni, infecia HIV s-a descoperit dup 1996 (n 2003 i 2009 s-au descoperit cele mai multe cazuri din lotul studiat). Un singur pacient de sex feminine a avut infecie HIV descoperit n 1987 (HIV congenital).

Distribuia pe sexe Sex Masculin Feminin Nr. de pacieni 14 17 Procent(%) 45 55

18 16 14 1214

17

Nr. Pacieni

10 8 6 4 2 0 Masculin Feminin

Sex

Ponderea brbailor n lotul de studiu este mai mic dect cea a femeilor, cu toate c numrul bolnavilor HIV/SIDA de sex masculin, la nivel global, este mai mare dect al femeilor.

3. Distribuia pe grupe de vrst Grupa de vrst 20-29 ani 30-39 ani 40-49 ani >50 ani Nr. de pacieni 15 8 6 2 Procent(%) 48 26 19 7

Din acest tabel se observ c majoritatea infeciilor oportuniste au aprut la pacienii din grupa de vrst 20-29 ani (aproape 50%). Cele mai puine infecii au aprut la grupa de vrst >50 ani. Acest fapt se poate datora existenei unui numr mai mare de comorbiditi la vrste mai naintate, ce modific condiiile de adresabilitate la medic . Un alt motiv ar putea fi reprezentat de epidemiologia particular a infeciei HIV n Romnia, caracterizat de o inciden foarte mare a infeciilor nosocomiale cu HIV la nou-nscui n perioada 1987-1990. Mediana lotului s-a situat la vrsta de 30 de ani, n imediata apropiere a intervalului de maxim prevalen. Distribuia pacienilor n funcie de sex i grupe de vrst

1615

14

12

10

Nr. de pacieni

8

8 7

8

6

6

6

Masculin Feminin Total

43 3 2 1 1 2

2

0 20-29 ani 30-39 ani 40-49 ani >50 ani

Sex

4. Distribuia n funcie de mediul de provenien Mediul de provenien Urban Rural Nr. de pacieni 16 15 Procent(%) 52 48

Din graficul de mai sus se observ o distribuie aproximativ egal ntre mediile urban i rural.

5. Distribuia lotului n funcie de nivelul educaional Nivel educaional Fr studii Ciclu primar Ciclu gimnazial Nr. de pacieni 4 5 10 Procent(%) 13 16 32

coal profesional Liceu Studii Superioare

5 6 1

16 20 3

Se observ c aproape toi pacienii (97%) din lotul de studiu au un nivel sczut/mediu de colarizare. Se poate presupune c acest nivel de educaie este mai frecvent asociat cu infeciile oportuniste datorit unor cunotine de educaie sanitar deficitare,unei adresabiliti sczute la medic, precum i datorit unei compliane sczute la tratament, fapt ce favorizeaz cronicizarea infeciilor i recderile.

VII.Descrierea lotului de studiuLotul de studiu a fost alctuit din 31 de pacieni internai n Secia clinic de boli infecioase I aduli HIV/SIDA a Spitalului de Boli Infecioase i Tropicale Dr. Victor Babe Bucureti , n

perioada 15.07.2008 18.05.2010. 1.Repartiia pacienilor n funcie de modul de debut clinic al infeciei HIV Debut clinic Tipic Atipic Nr. pacieni 16 15 Procent(%) 52 48

Se observ o distribuie aproape egal n rndul pacienilor a modurilor de debut clinic.

2.Repartiia pacienilor n funcie de comorbiditile asociate Pacienii din lotul de studiu au prezentat urmtoarele comorbiditi : tuberculoz, infecie VHB, infecie VHC, Toxoplasmoz i Lues Comorbiditate Nr. de pacieni Procent(%)

TBC Infecie VHB Infecie VHC Toxoplasmoz Lues Fr comorbiditi

16 10 1 1 2 7

52 32 3 3 6 23

Din tabelul de mai sus observm c cea mai frecvent comorbiditate la pacienii din lotul de studiu a fost tuberculoza( 52%), urmat de infecia cu VHB( 32%). Infecia cu VHC, Toxoplasmoza i Luesul au avut o prevalen mai mic. Trebuie menionat faptul c au existat pacieni ce au prezentat mai multe comorbiditi associate (cele mai multe ntlnite la un singur pacient au fost 3: TBC, VHB i lues), precum i pacieni care nu au prezentat nici o comorbiditate (23%).

18 16 14 1216

Nr. de pacieni

10 8 6 4 2 0 TBC

10

7

2 1 1

VHB

VHC

Toxoplasmoz

Lues

Fr comorbiditi

Comorbiditi

3.Repartiia pacienilor n funcie de stadiul infeciei HIV Stadiu A1 A2 Nr. de pacieni 1 0 Procent(%) 3 0

A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3

0 0 1 3 0 2 24

0 0 3 10 0 6 78

30

25

24

20

Nr. de pacieni

15

10

53 2 1 1

0 A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3

Stadiu

Se observ c marea majoritate a infeciilor oportuniste cu bacterii Gram-negative la bolnavii HIV/SIDA apar n stadii avansate (78% n stadiul C3), ceea ce reflect statusul immunologic precar pe care s-au dezvoltat aceste infecii, comform cu ceea ce este descries i n literatura de specialitate.

4.Repartiia pacienilor n funcie de agentul etiologic al infeciei oportuniste n ordinea descresctoare a prevalenei, pacienii din lotul de studiu au avut infecii oportuniste cauzate de : E.coli(11 cazuri, 35%), Pseudomonas (7 cazuri, 23%), Haemophilus (6 cazuri, 19%), Klebsiella (5 cazuri, 16%) i Proteus(2 cazuri, 7%).

Din graficul de mai sus se observ c majoritatea pacienilor au avut infecii oportuniste cu E. coli. Acest lucru se poate datora faptului c majoritatea pacienilor au avut infecii de tract urinar, unde E. coli domin tabloul clinic (aproximativ 80% din cazurile de infecie urinar datorndu-se acestui germen). Pe de alt parte, din totalul lotului studiat, Proteus a avut cea mai mic pondere.

5.Repartiia pacienilor n funcie de evoluie Evoluie Vindecat Ameliorat Nr. de pacieni 7 14 Procent(%) 23 46

Decedat Externat la cerere

5 5

15,5 15,5

Majoritatea pacienilor( 69%) au avut un rspuns bun la tratament, la 14( 46%) dintre acetia observndu-se ameliorarea tabloului clinic iar la 7 ( 23%) obinndu-se chiar vindecarea. S-au nregistrat 5 (15,5%) decese, care s-au datorat n mare parte comorbiditilor i statusului imunologic precar (toi aceti pacieni aflndu-se n stadiul SIDA). Un numr de pacieni au efectuat externarea la cerere din motive personale, contrar recomandrilor medicului. Evoluia acestor pacieni nu se cunoate.

VIII.Criterii de selecie a lotului de studiu

Criteriile de selecie a lotului de studiu au fost : 1. Pacient internat n Secia clinic de boli infecioase I - aduli HIV/SIDA a Spitalului de Boli Infecioase i Tropicale Dr. Victor Babe Bucureti 2. Pacient adult, n vrst de minim 20 de ani 3. Pacient cu infecie HIV bine documentat (prin numrarea celulelor T CD4+ i prin determinarea ncrcturii virale) 4. Pacient cu infecie cauzat de bacterii Gram-negative 5. Pacient la care s-a efectuat antibiograma, n vederea orientrii tratamentului

IX.RezultateRezultatele antibiogramelor efectuate pentru fiecare pacient au fost sintetizate n tabelele i

diagramele de mai jos. 1.Sensibilitatea la antibiotice a bacteriilor din genul Haemophilus Antibiotic AMC A CEC CRO CXM CL CIP CLR IPM T SXT AZM ETP Nr. Tulpini Sensibile 5 6 5 6 2 3 6 6 6 3 2 6 5 Nr. Tulpini Rezistente sau Intermediare 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 Sensibilitate (%) 83 100 83 100 100 100 100 100 100 100 50 100 100

Haemophillus s-a dovedit a fi sensibil la majoritatea antibioticelor, lucru confirmat i de studiul efectuat n Laboratorul de Microbiologie Clinic (LMC) a Spitalului de Boli Infecioase i Tropicale Dr. Victor Babe din Bucureti, realizat n 2009. Sensibilitatea la trimetoprim-sulfametoxazol a Haemophilus a fost mai mic in lotul studiat fa de LMC (50% respectiv 71,6%). Motivul acestei discrepane poate fi datorat lotului mai mare inclus n studiul LMC (fiind mai semnificativ statistic fa de studiul curent). La restul antibioticelor, s-au gsit sensibiliti asemntoare.

SXT CEC AMC ETP T CIP CL AZM IPM CLR CXM CRO A 0 20 40

50 83 83 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

Antibiotic

60

80

100

120

Sensibilitate(%)

2.Sensibilitatea la antibiotice a bacteriilor din genul Pseudomonas

Antibiotic AK CFP CAZ CRO CIP GT IPM NET TZP TIC TOB MEM PRL FEP ATM

Nr. Tulpini Sensibile 5 3 6 2 5 3 2 4 5 3 5 4 7 5 3

Nr. Tulpini Rezistente sau Intermediare 2 4 0 5 2 3 3 2 0 3 1 2 0 1 3

Sensibilitate (%) 71 43 100 29 71 50 40 66 100 50 83 66 100 83 50

Pseudomonas s-a dovedit a prezenta rezisten la mai multe antibiotice dect Haemophillus, dintre care cea mai mare la ceftriaxon (doar 29% dintre pacieni au avut infecii cu germeni sensibili), urmat de imipenem i cefoperazon (n jur de 40%). Jumtate dintre pacieni au avut infecii cu germeni sensibili la aztreonam, ticarcilin i gentamicin. Sensibiliti cuprinse ntre 66 i 83% s-au nregistrat la meropenem, ciprofloxacin, amikacin i tobramicin. Pseudomonas a fost sensibil la piperacilin-tazobactam i ceftazidim la toi pacienii. Comparativ cu studiul LMC, au existat unele discrepane privind sensibilitile la antibiotice, dintre care cele mai importante au fost ceftriaxon (29% fa de 64%), imipenem (40% fa de 85%), cefoperazon (43% fa de 77%), aztreonam (50% fa de 77%), ticarcilin (66%fa de 75%) i meropenem (66% fa de 86%). Sensibiliti asemntoare s-au nregistrat la restul antibioticelor.

CRO IPM CFP ATM TIC GT MEM NET CIP AK FEP TOB TZP CAZ PRL 0 20

29 40 43 50 50 50 66 66 71 71 83 83 100 100 100

Antibiotic

40

60

80

100

120

Sensibilitate(%)

3.Sensibilitatea la antibiotice a bacteriilor din genul E. Coli Antibiotic AK AMC A ATM KZ CAZ CRO CXM CL CIP GT IPM NA NI NOR TZP Nr. Tulpini Sensibile 11 8 4 9 6 9 10 8 1 8 6 11 7 7 8 5 Nr. Tulpini Rezistente sau Intermediare 0 3 6 1 2 1 1 1 0 3 1 0 4 0 3 2 Sensibilitate (%) 100 73 40 90 75 90 91 89 100 73 86 100 64 100 73 71

SU T SXT NET ETP TGC FEP

2 3 4 1 1 1 1

9 3 6 0 0 0 0

18 50 40 100 100 100 100

Sensibilitatea la E. coli s-a dovedit a fi asemntoare cu studiul LMC la majoritatea antibioticelor. Cele mai mari divergene au fost la trimotoprim-sulfametoxazol (40% fa de 59%), urmat de piperacilin-tazobactam (71% fa de 80%) i netilmicin (100% fa de 84%). Cea mai sczut sensibilitate s-a nregistrat la ampicilin (40% din germeni au fost sensibili).

SU SXT A T NA TZP NOR CIP AMC KZ GT CXM CAZ ATM CRO FEP TGC ETP NET NI CL AK IPM 0

18 40 40 50 64 71 73 73 73 75 86 89 90 90 91 100 100 100 100 100 100 100 100

Antibiotic

20

40

60

80

100

120

Sensibilitate(%)

3.Sensibilitatea la antibiotice a bacteriilor din genul Klebsiella Antibiotic AK AMC A ATM KZ CAZ CRO Nr. Tulpini Sensibile 5 2 0 2 2 2 2 Nr. Tulpini Rezistente sau Intermediare 0 3 5 2 2 3 3 Sensibilitate (%) 100 40 0 50 50 40 40

CXM CL CIP GT IPM NA NI NOR TZP SU T SXT NET ETP TGC FEP FOX

1 1 2 1 5 1 2 1 1 1 0 1 1 2 2 1 2

2 1 3 3 0 2 1 3 1 1 4 3 0 0 0 1 0

33 50 40 25 100 33 66 25 50 50 0 25 100 100 100 50 100

Att acest studiu, ct i n cel realizat de LMC, toate tulpinile de Klebsiella au fost rezistente la ampicilin. n contrast cu aceasta, toate (sau marea majoritate) au fost sensibile la amikacin i imipenem. Divergene s-au semnalat la norfloxacin (25% fa de 62%), trimetoprim-sulfametoxazol (25% fa de 56%), cefuroxim (33% fa de 47%), ciprofloxacin (40% fa de 60%), precum i la netilmicin (100% fa de 53%).

T A NOR GT SXT NA CXM CIP CRO CAZ AMC FEP SU TZP CL KZ ATM NI FOX TGC ETP NET AK IPM 0 20

25 25 25 33 33 40 40 40 40 50 50 50 50 50 50 66 100 100 100 100 100 100

Antibiotic

40

60

80

100

120

Sensibilitate(%)

5.Sensibilitatea la antibiotice a bacteriilor din genul Proteus

Antibiotic AK AMC A KZ CAZ CRO CIP GT IPM NA NOR SU T SXT ETP

Nr. Tulpini Sensibile 2 2 1 1 2 2 2 1 2 2 1 1 0 1 1

Nr. Tulpini Rezistente 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0

Sensibilitate (%) 100 100 50 100 100 100 100 100 100 100 100 100 0 100 100

n cazul genului Proteus, att in acest studiu ct i in studiul realizat de LMC, sensibilitatea a fost egal la ampicilin (50%), i imipenem (100%). Rezultate asemntoare s-au obinut la amoxicilinclavulanat, ceftazidim, ceftriaxon, amikacin, aztreonam (peste 90%). Discrepanele cele mai mari s-au nregistrat la cloramfenicol (100% fa de 40%), teicoplanin (100% fa de 3%), trimetoprimsulfametoxazol (100% fa de 45%) i acid nalidixic (100% fa de 60%).

T A ETP SXT SU NOR IPM50 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

Antibiotic

GT NA CIP CRO CAZ KZ AMC AK 0 20 40 60 80

100

120

Sensibilitate(%)

Concluzii:

1. Majoritatea pacienilor la care au aprut infecii oportuniste se aflau n stadiul C3, annd un status immunologic precar. 2. Escherichia coli a fost cel mai frecvent germen ntlnit la pacienii cu infecii oportuniste. 3. Raportul pe sexe al bolnavilor din lotul studiat a fost n favoarea femeilor (n contrast cu datele nregistrate la nivel global). 4. Majoritatea pacienilor din lotul studiat a prezentat comorbiditi, dintre care cea mai frecvent a fost infecia TBC. 5. Infeciile oportuniste au aprut n mare parte la pacieni cu nivel educaional sczut/mediu. 6. Tratamentul empiric al infeciilor oportuniste a fost meninut la majoritatea pacienilor, deoarece, dup efectuarea antibiogramei, germenii s-au dovedit a fi sensibili la tratamentul primit iniial. 7. Cu puine excepii, infeciile nu au creat probleme de tratament, majoritatea germenilor dovedindu-se sensibili la tratamentul antibiotic. 8. Antibioticele la care germenii au prezentat cea mai mare rezisten au fost: tetraciclina, ampicilina, ceftriaxona, norfloxacina gentamicina i trimetoprim-sulfemetoxazol. 9. Marea majoritate a pacienilor care au primit tratament antibiotic, s-au vindecat sau au obinut o ameloiorare (cu mici excepii la cei care au decedat din cauza comorbiditilor); la un numr mic de pacieni nu se cunoate evoluia intruct s-au externat la cerere, in ciuda recomandrilor medicului.