INFECŢIA VIRALĂ PERINATALĂNou născutul dobândeşte infecţia virală de la mamă în două situaţii: fie intrauterin,

prin transmitere verticală, fie perinatal (intrapartum sau imediat postnatal). Infecţia virală congenitală a fost denumită clasic cu acronimul TORCH, care denumeşte un grup de virusuri: T = toxoplasmoza (care de fapt nu este virus), O = other = altele, R = rubeola, C = virus citomegalic, H = virus herpetic. Cunoştinţele şi situaţia epidemiologică actuală au lărgit gama agenţilor virali pe care nou născutul îi poate dobândi perinatal, asfel că TORCH a devenit un concept desuet, mai mult de interes istoric.

Boala incluziilor citomegalice (CMV). Virusul citomegalic face parte din grupa virusurilor herpetice, care are ca efect citopatologic incluzia intranucleară şi intracitoplasmatică într-o celulă de mari dimensiuni. CMV (cytomegalos virus) este specific speciei şi nu se transmite prin vectori, ci doar prin contact interpersonal, sânge sau produse de sânge (transfuzii). Majoritatea formelor clinice sunt asimptomatice iar formele grave se întâlnesc la gazdele cu imunitatea compromisă, nou născutul şi fătul fiind incluşi în acest grup. Incidenţa bolii la nou născut este variabil raportată (1% în SUA). O proporţie de 93% dintre aceştia este asimptomatică, 12% dintre cei simptomatici mor şi cei care supravieţuiesc au sechele. Dacă gravida se îmbolnăveşte, în oricare moment al sarcinii,ea poate transmite virusul fătului, intr-un procent de 30-40%. Forma simptomatica se manifesta la virsta de 2 saptamini prin greutate mica la naştere, icter, hepatosplenomegalie, peteşii, anemie, trombocitopeniepersîstentăşi hiperbilirubinemie mixtă, valori ridicate ale transaminazelor. Forma mai puţin severă evoluează cu microcefalie, corioretinită, calcificări periventriculare, retard mental, surditate.

Nou născutul se poate infecta intrapartum cu secreţiil e genitale infectate ale mamei sau postpartum prin sânge transfuzional. Infecţia intrapartum poate rămâne asimptomatică, dar cea dobândită prin sânge este gravă mai ales la marii prematuri, care dezvoltă anemie hemolitică, trombocitopenie, hepatosplenomegalie.

Examenul serologic negativ pentru CMV la copil şi mamă exclude acest diagnostic. Interpretarea unei serologii pozitive la nou născut este dificilă, fiind cunoscut transferul transplacentar de anticorpi IgG. IgM specifici pentru CMV sunt dovezi mai sigure de infecţie, cel mai sigur examen fiind CMV-ADN. Tratamentul specific antiviral cu ganciclovir în cazurile sigur diagnosticate are indicaţii limitate, din cauza efectelor toxice. Ca alternative au fost propuşi anticorpi monoclonali sau gamaglobulină hiperimună anti CMV.

Rubeola congenitală a fost descrisă ca prototip al infecţiilor virale cu transmitere verticală, dacă mamele nu au fost imunizate î ainte de sarcină şi se îmbolnăvesc în timp ce sunt gravide. Nou născutul este excretor de virus rubeolic şi poate fi o sursă de infecţie. îmbolnăvirea mamei înainte de 3 .ani de sarcină creşte riscul infecţiei congenitale la 80%, iar fătul suferă malformaţii congenitale de cord şi surditate în 100% dintre cazuri.

Afectarea multiiorganică manifestată ca sindrom plurimalformativ se datoreşte obstrucţiei vasculare prin necroze ale endoteliului. Trombocitopenia tranzitorie neonatală poate fi una din manifestările clinice. Alte localizări sunt pneumonia interstiţială, boala congenitală de cord (persistenţa canalului arterial, stenoza arterei pulmonare, anomalii ale arcului aortic, defect septal ventricular), hepatita neonatală cu hepatomegalie şi hiperbilirubinemie. Afectarea oculară este reprezentată de retinita cu imagine de „sare şi piper", în timp ce cataracta congenitală va fi diagnosticată după

perioada neonatală. Cunoscutul sindrom Gregg al rubeolei_cj5ngenitale este evident după perioada neonatală şi constă din surditate (87%), boală congenitală de cord (46%), retard mental sever (38%) şi cataractă sau glaucom (34%). Afectarea oculară este cea mai comună sechelă de care suferă cei care au fost infectaţi transplacentar cu virus rubeolic.Diagnosticul postnatal de rubeola congenitală se poate susţine prin izolarea virusului rubeolic din secreţiile orofaringiene şi urină, detecţia anticorpilor specifici IgM âhtirubeolici din sângele_ cordonului omb i l i c a l ş i persistenţa postnatală a titrurilor ridicate de anticorpi antirubeolici, dincolo de perioada în care se poate suspecta transferul transplacentar de IgG de origine materna. Nu exista nici un tratament specific al rubeolei congenitale. Preventia prin imunizare activa a populatiei feminine susceptibile pare metoda cea mai eficientă de profilaxie. Imunizarea vaccinalăîn timpul sarcinii (fiind disponibile vaccinuri antirubeolice cu virus viu) este contraindicată, din cauza riscului fetal.

TOXOPLASMOZA

Riscul infecţiei fetale este în relaţie cu vârsta de gestaţie la care s-a produs infecţia, riscul fiind mai mic când infecţia maternă apare în prima parte a sarcinii, dar severitatea infecţiei fetale este invers proporţională cu vârsta de gestaţie la care apare:

În primul trimestru rata de transmitere este 14%; În al II-lea trimestru rata de transmitere este 29%; În al III-lea trimestru rata de transmitere este 59%.

Rata de apariţie a sechelelor severe la nou-născuţii infectaţi este: 41% dacă infecţia s-a produs în trimestrul I; 8% dacă infecţia s-a produs în trimestrul II; 0% dacă infecţia s-a produs în trimestrul III;

Semne cliniceCei asimptomatici (60-70%) pot prezenta una sau mai multe anomalii:

Pleiocitoză , Proteinorahie, Corioretinită, Calcificări intracraniene, Deficite neurologice cu debut tardiv, mai ales tulburări de vedere după luni sau

ani de la naştere. Pe copiii urmăriţi până la 7 ani s-a constatat dublarea frecvenţei surdităţii, creşterea incidenţei microcefaliei cu 60% şi cu 30% mai mulţi copii cu QI scăzut (<70). Hidrocefalia a debutat chiar după 7 ani la un copil cu infecţie subclinică în perioada perinatală

majoritatea copiilor cu infecţie subclinică vor dezvolta corioretinită, care în evoluţie devine atrofică şi pigmentară.

Infecţia simptomatică prezintă simptome de gravitate medie nespecifice, de tipul: Icter precoce şi prelungit, Hepatosplenomegalie, Anemie, Hidrocefalie prin stenoza apeductului Sylvius, Microcefalie. Doar 10% din nou-născuţii cu infecţie congenitală prezintă manifestări severe

prin asocieri diverse: febră, hepatosplenomegalie, hidro/microcefalie,

hiperbilirubinemie directă, corioretinită, anemie, limfadenopatie, anomalii ale LCR, convulsii, calcificări intracraniene.

La 10% din nou-născuţi boala poate evolua fatal. Naşterea prematură reprezintă 25-50% în infecţiile cu T. gondii

Diagnostic:A. Serologic: Detectarea în sânge a anticorpilor specifici de tipul: Ig M, Ig A, Ig G, Ig E:

R. Sabin-Feldman R. de imunfluorescenţă indirectă.

Ambele sunt de referinţă şi azi în determinarea titrului de anticorpi specifici antitoxoplasma.

R. de aglutinare sensibilizată R. ELISA

Ambele sunt specifice şi sensibile în determinarea Ig G. R. Immunosorbent Agglutination Assay (ISAGA) R. ELISA ,,dublu sandwich”

Sunt cele mai sensibile în determinarea Ig M şi Ig A.

B. Izolarea parazitului: Aduce un diagnostic de certitudine, dar şansele de a evidenţia parazitul folosind tehnicile directe sunt reduse. Se poate izola din:

Fragmente de placentă, Cordon ombilical, Sânge din cordon ombilical, Fragmente de ţesut – creier, muşchi scheletic – la necropsie.

Rata izolării parazitului din sângele periferic şi LCR la aproximativ 50% din nou-născuţii asimptomatici şi simptomatici creşte în prima săptămână şi scade ulterior.

ImagisticaTomografia computerizata poate arata calcificari ale ganglionilor bazali, leziuni la nivelul emisferelor cerebrale.

Radiografia toracica - cele mai frecvente aspecte in afectarea pulmonara sunt infiltratele interstitiale bilaterale; s-au mai descris adenopatii hilare bilaterale, revarsat pleural, infiltrate nodulare;

Nou nascut care a prezentat convulsii la varsta de 3 zile; diagnostic pozitiv – toxoplasmoza congenitala; CT cerebral arata hidrocefalie si calcificari periventriculare;

Tratament Profilactic

Prevenirea toxoplasmozei acute dobândite pe perioada sarcinii de gravida seronegativă;

Prevenirea transmiterii congenitale de la mamă la făt (profilaxie secundară) Screening la gravide.

Tratament la nou-născutToti nou-nascutii infectati trebuie tratati, fie ca au, fie ca nu au manifestari clinice de infectie. Schema actuala recomandata consta in:

Pirimetamină: 2 mg/kgc/zi; Sulfsalazin sau trisulfonamide: 100 mg/kgc/zi; Calcium leukovorin: 5-10 mg/kgc/zi;

Se asociaza prednison 1 mg/kg/zi cand este afectata macula sau cand proteinele LCR sunt peste 1g/dl la nastere.

INFECŢIA BACTERIANĂ PERINATALĂ

Epidemiologie.În timpul sarcinii şi până la ruptura membranelor amniotice, mediul

intrauterin care înconjoară fătul este steril. În timpul delivrenţei şi imediat

postnatal nou născutul vine în contact cu o multitudine de microorganisme şi, curând după naştere, are loc colonizarea tegumentelor, a tractului gastrointestinal şi respirator al nou născutului. Această „evoluţie” se petrece de obicei fără incidenţe şi numai unii nou născuţi dezvoltă stări de boală.

Colonizarea postnatală are loc în următorul ritm: 20-25% în prima zi, 60-65% între a 3-a şi a 5-a zi. Infecţiile nozocomiale transmise prin mâna personalului şi manevrele agresive de reanimare neonatală se constituie ca cele mai importante căi de contaminare „orizontală”.

Trebuie făcută distincţie între noţiunea de nou născut contaminat şi cea de nou născut infectat. Nou născutul contaminat (colonizat) se caracterizează prin culturi bacteriologice pozitive prelevate din axul aerodigestiv (culturi nazale, faringiene, coprocultura, culturi tegumentare), fără semne clinice de boală. Nou născutul infectat prezintă manifestări clinice, culturi centrale pozitive (hemocultura, urocultura, cultura LCR) asociate cu un sindrom inflamator biologic (creşterea numărului absolut al leucocitelor, al polimorfonuclearelor cu devierea la stânga a formulei leucocitare, trombocitopenie, creşterea valorilor proteinei C reactive, VSH, fibrinogen).

Factorii de risc pentru infecţia bacteriană neonatală precoce pot fi identificaţi la mamă şi făt. Dintre factorii materni, ruptura prematură a membranelor amniotice (RPM) este considerat cel mai semnificativ.

Dintre factorii fetali, unul dintre factorii de risc pentru sepsis este greutatea mică la naştere. Sepsis-ul este de 8 ori mai frecvent la categoria de greutate 1000-1500 g, în comparaţie cu categoria de greutate 2000-2500 g şi este de 26 ori mai frecvent la prematurii < 1000 g în comparaţie cu copiii > 2500 g. Dacă cei 3 factori de risc (greutatea foarte mică la naştere, RPM > 18 ore şi mamă febrilă în cursul travaliului) se combină, riscul de sepsis neonatal prin transmitere materno-fetală a infecţiei devine maxim.

Etiologie.Germenii cauzali cei mai întâlniţi în SUA sunt streptococul β hemolitic

de grup B, Escherichia Coli şi Listeria monocytogenes dacă ne referim la sepsisul cu debut precoce (primele 7 zile de viaţă), situaţie în care este suspectată transmiterea materno-fetală a infecţiei. Pentru sepsis-ul cu debut tardiv (> 7 zile), germenii cei mai întâlniţi sunt Stafilococcus aures, Enterobacteriaceae şi stafilococii coagulazo-negalivi, ultimii prezenţi în mod caracteristic în secţiile de prematuri. Rezistenţa la antibiotice a florei selecţionate de spital care determina infecţiile nozocomiale (sepsis cu debut tardiv) este notorie.

Manifestări cliniceSepsis neonatal este denumirea acceptată pentru infecţia sistemică care

evoluează în primele 30 de zile de viaţă. Germenele se găseşte în circulaţie şi poate fi pus în evidenţă prin hemocultura; în multe cazuri, nu se pot identifica sedii secundare de localizare a infecţiei. Această situaţie va fi distinsă de bacteriemia tranzitorie a nou născutului, care nu se însoţeşte de semne de boală. Tabloul clinic în sepsis este consecinţa acţiunii citokinelor proinflamatorii eliberate în cantitate excesivă, mai degrabă decât consecinţa acţiunii directe a germenilor sau produselor lor asupra ţesuturilor şi organelor, aşa cum se credea până relativ recent. Mecanismul fiziopatologic al sepsis-

ului, indiferent de etiologie, explică tabloul clinic destul de unitar al acestuia la nou născut, cu unele nuanţe dacă ne referim la sepsis cu debut precoce sau cu debut tardiv, care se disting prin germenii cauzali şi modalităţile diferite de dobândire a infecţiei. Unele precizări devin necesare şi ele se referă la caracteristicile legate de vârstă reactivitate. Semnele iniţiale de boala sunt subtile şi greu de interpretat de către persoane fără experienţă în neonatologie. Pentru nou născutul cu risc de sepsis, gradul de suspiciune a medicului trebuie să fie maxim.

Sepsis-nl neonatal cu debut precoce (primele 3 zile de viaţă) este, cel mai frecvent, consecinţa infecţiei cu streptococ β-hemolitic grup B care produce mamei endometrită, amniotită sau infecţie urinară, iar nou născutului o boală cu bacieriemie (cu incubaţie extrem de scurtă).

Debutul sepsis-ului cu GBS (incubaţie sub 3 zile) se caracterizează prin semne clinice ce pot fi atribuite cu uşurinţă unor cauze neinfecţioase (adesea detresei respiratorie a prematurului în lipsă de surfactant sau traumatismului obstetrical). Detresa respiratorie precocese asociază eu crize de apnee, şoc septic, meningită precoce. Se mai semnalează dificultăţi de termoreglare (hipo- sau hipertermie, tulburări ale stării de conştientă (somnolenţă, iritabilitate), refuzul alimentaţiei, vărsături, meteorism abdominal. Meningita poate fi concomitentă cu sepsis-ul neonatal (mai mult de 30% dintre cazuri), dar de obicei nu există semne clinice ce pot fi atribuite suferinţei sistemului nervos central. Convulsiile nu apar constant şi pot fi interpretate ca făcând parte din alte sfere etiologice.

Sepsis-ul neonatal cu debut tardiv (după vârsta de 5 zile). Noţiunea de „interval liber" în care evoluţia nou născutului nu a înregistrat anomalii este esenţială pentru definirea acestor infecţii, întotdeauna nozocomiale. Există riscul de subinterpretare a unor manifestări clinice subtile, ceea ce are drept consecinţă externarea nou născutului, care dezvoltă tabloul clinic la domiciliu, eludându-se elementul important de epidemie de secţie de neonatologie.

Sepsis-ul tardiv cu stafilococ coagulazo negativ (SCN) apare mai frecvent la prematurii plurispitalizaţi. Simptomatologia subtilă şi necaracteristică constă din crize de apnee, bradicardie, instabilitate termică, meteorism abdominal, ţipăt slab, hipotonie musculară. In stadiul următor, de şoc septic, se adaugă tulburări de perfuzie tisulară cu cianoză şi răcirea extremităţilor, timp de recolorare capilară întârziat, puls rapid şi abia perceptibil, hipotensiune arterială în afara unui sindrom acut de deshidratare (şoc cald). Intervenţia terapeutică poate fi ineficientă şi atunci se derulează rapid tabloul şocului refractar (hipotensiune, oligurie) şi sindromul disfuncţiei organice multiple. Tabloul clinic este foarte sugestiv pentru diagnostic, dar mortalitatea este foarte mare. Astfel, nou născutul prezintă semne de suferinţă cerebrală acută (comă, convulsii), icter, oligurie, hepalomegalie, detresă respiratorie de tip adult care conduce în final la hemoragie pulmonară, tulburări de hemostază prin trombocitopenie sau activarea coagulării intravasculare diseminate. Semnele „clasice" de meningită (comă, convulsii, opistotonus, hipertermie) sunt tardive şi se adaugă sindromului de disfuncţie multiorganică.

Investigaţii de laboratorDiagnosticul de laborator în sepsis este dominat de examenul bacteriologic

care urmăreşte identificarea germenului cauzal, precum şi sensibilitatea

acestuia la antibiotice. Doar culturile „centrale" au valoare pentru susţinerea diagnosticului. Hemocultura pozitivă autentifică bacteriemia, definitorie pentu susţinerea diagnosticului. Hemoculturile vor fi recoltate din venele periferice (ele având aceeaşi valoare ca şi cele recoltate din cateterul ombilical), cele din cateterul venos central probând adesea culturi fals pozitive. Un volum de l ml sânge pare a fi suficient, dar recoltarea a două hemoculturi succesive creşte şansa de pozitivitate. Cultura pozitivă din LCR, ca şi urocultura au semnificaţie asemănătoare, infectarea meningelui sau a tractului urinar făcându-se doar pe cale hematogenă la nou născut. Metodele clasice ale laboratorului de bacteriologie furnizează însă clinicianului rezultatele după un interval de timp inacceptabil de lung în comparaţie cu viteza de desfăşurare a proceselor fiziopatologice. Aceste metode au şi sensibilitate mică, în special privind diferenţierea de flora ubicuitară. Metodele moderne permit identificarea rapidă a antigenelor bacteriene, prin tehnica imunologică (ELISA), aglutinarea particulelor de latex etc. Nu există astfel de metode pentru germenii gram negativi implicaţi în sepsis-ul neonatal, cu excepţia Haemophilus influenzae tip B şi E. coli cu antigen capsular K |.

Metode foarte moderne de diagnostic bacteriologic sunt cele de tipare moleculară (cu endonuclează de restricţie). Principalele avantaje ale noilor tehnici sunt rapiditatea obţinerii rezultatului, sensibilitatea şi specifi citatea metodei, care contracarează toate defectele metodelor clasice. In plus, prin tehnicile moleculare se identifică filiaţia cazurilor (foarte importantă din punct de vedere epidemiologic) şi se cercetează tipul de rezis tenţă la antibiotice. In neonatologie, ca de altfel în toate specialităţile medicale, rezistenţa crescândă a germenilor la antibiotice este o realitate de netăgăduit în etapa actuală. Această multirezistenţă bacteriană dirijează de fapt spectrul etiologic al infecţiilor nozocomiale în secţiile de neonatologie. Pentru motive practice, acesta ar trebui să fie întotdeauna cunoscut şi comunicat periodic.

Culturile şi colorarea gram a aspiratului gastric au o mică valoare predictivă şi o foarte mică specificitate, dovedind doar aspirarea unor secreţii infectate şi nu răspunsul inflamator al nou născutului. Acreditată în urmă cu două decenii ca metodă de diagnostic în neonatologie, această procedură trebuie eliminată din practica clinică.

Examinarea LCR este obligatorie dacă Ia un nou născut cu semne de sepsis se suspectează meningita. Nu se efectuează nou născuţilor asimplomatici, fără factori de risc. Este preferabil să fie efectuată înainte de antibioterapie. Culturile din LCR contribuie la identificarea agentului etiologic. Este neobişnuit ca un nou născut cu meningită să aibă o celularitate normală a LCR! Nu se efectuează PL unui nou născut „instabil" sau cu o diateză hemoragică necorectată. Un studiu retrospectiv efectuat pe 43 de cazuri de meningită neonalală a arătat că 12/43 aveau hemoculturi negative, 7/43 erau asimptomatici şi PL se efectua doar pentru că aveau diagnosticul de sepsis!

Celelalte examene de laborator utile în sepsis-ul neonatal ar putea fi subîmpărţite în două categorii, şi anume examene de laborator cu valoare predictivă şi examene care certifică şi stabilesc amploarea disfuncţiei organice multiple.

Examene de laborator cu valoare predictivă. Modificările hemogramei sunt esenţiale pentru confirmarea diagnosticului de sepsis. Reamintind fiziopatologia şocului septic, se poate remarca faptul că eliberarea citokine,

mediatori primari ai factorului de necroza tumorală (TNF), interleukină 1 (IL |), activarea moleculara endotelială, activarea sistemului complement, toate ca efect mobilizarea şi stimularea funcţiei opsonocitofagice a polimorfonuclearelor (PMN). Sub acţiunea citokinelor şi complementului, are loc o revărsare de PMN în torentul circulator. Hemograma oglindeşte fidel această etapă fiziopatologică şi se notează leucocitoza cu neutrofilie şi apariţia de elemente tinere (imature).

Identificarea acestor modificări are valoare predictiva pentru sesizarea etapelor iniţiale ale sepsisului. Valorile normale în primele 4 ore de viaţă sunt următoare: numărul mediu normal de leucocite este de 24.000/mm 3 (cu variaţii între 16.200-31.500/mm3), iar numărul mediu normal de PMN este de l5.622/mm3 (cu variaţii între 9.500-21.500/mm3). Indicele leucocitar (raportul I/T in care I = numărul de PMN tinere şi T = numărul total PMN) este în mod normal sub 0.2. Neutropenia la născut este declarată la un număr mai mic de 1500/mm. Dacă se suspectează sepsis precoce, numărătoarea se va face în următoarele 8-12 ore după naştere. Neutropenia a fost semnalată la copiii mamelor cu hipertensiune arterială sau preclampsie şi a fost etichetată ca un important factor de risc pentru infecţie neonatală. Există şi neutro penie tranzitorie în sepsis, care ar putea fi explicata de răspunsul medular neadecvat, consumpţia crescută sau creşterea activităţii PMN în endoteliu. Se ştie că interacţiunea leucocite-endoteliu reprezintă un eveniment central în generarea şi apoi amplificarea cascadei inflamat. Aderenţa leucocitelor de endoteliu este mediată de receptorii leucocitari din familia integrinelor (CD II-CD glicoproteine) situate pe leucocite, cărora le corespund liganzi specifici pe endoteliu.

Un număr de leucocite < 5000/mm3 un număr total de neutrofile < 1000/mn3 si devierea la stânga a formulei leucocitare, cu apariţia de elemente nesegmentate ( raport I/T > 0,2) sunt considerate sugestive şi pot fi interpretate ca semn de infecţie Ia nou născut. Această determinare se poate repeta la interval de 8-12 ore Ia nou născutul cu risc. Numărul absolut de neutrofile este mai semnificativ decât numărul total de leucocite. Neutropenia < 1750/mm3 este specifică pentru sepsis, dar numărul neutrofilelor > 2000/mm3 este mai sensibil.

O dată declanşată cascada citokinelor proinflamatorii concomitent cu bacteriemia, laboratorul sesizează şi prezenţa reactanţilor de fază acută (VSH, proteina C reactiva, fibrinogen), iar laboratoarele moderne identifică şi alti markeri cu valoare predictivă pentru sepsis, cum sunt creşterea lactacidemiei (valoare normală sub 2 mmoli/l tendinţa la hipoglicemie, creşterea nitraţilor şi nitritilor (paralel cu producţia de NO). Proteina C reactiva este un marker important de sepsis neonatal, dacă se fac doua determinări succesive şi se constată „pozitivarea ei” de la < 1 mg/dl (valoare negativă) la > 6 mg/dl (valoare foarte semnificativă). Lactacidemia peste 2 mmol/1 este demonstrată a fi semn precoce de sepsis neonatal şi exprimă hipoxie, metabolism hipoxic precum şi disfuncţie hepatică cu afectarea gluconeogenezei.

Interleukina 6 (IL 6) este un mediator al inflamaţiei. Responsabil de pozitivarea reactanţilor de fază acută. Creşte la toţi nou născuţii cu infecţie sistemică (sensibilitate de 90%). Valorile citokinelor la nou născut şi rolul lor in diagnosticul de sepsis neonatal sunt prezentate in tabelul 8.6.

Răspunsul la infecţia sistemică al organismului gazdă se caracterizează prin reacţie inflamatorie şi procoagulantă. Citokinele proinflamatorii (TNF,

IL1β IL6 ) sunt capabine sa activeze coagularea si sa inhibe fibrinoliza, în timp ce trombina ca factor procoagulant stimulează factorii proinflamatorii. Rezultatul final este o injurie endovas-culară difuză cu disfuncţie multiorganică, ce poate conduce la deces. Proteina C activată endogenă (vezi ”Starile de hipercoagulabilitate”), favorizează fibrinoliza si inhiba tromboza şi inflamaţia şi

se constituie ca un important modulator al stărilor de hipercoagulabilitate si eliberare excesivă de citokine proinflamatorii, caracteristic stărilor septicemice. Proteina C activată rezultă din convertirea unui precursor inactiv, prin cuplare cu trombomodulina. Aceste observaţii au condus la măsuri terapeutice foarte eficiente care utilizează proteina C activată obţinută prin inginerie genetică pentru tratamentul sepsisului grav, deoarece s-a demonstrat deja scăderea nivelului proteinei C activate la copiii cu sepsis.

Este unanim acceptat că un nou născut cu risc de infecţie si semne clinice minore, dar care asociază leucocitoză cu PMN şi deviere la stânga a formulei leucocilare, la care este autentificată şi prezenţa reactanţilor de fază acuta, poale fi etichetat şi tratat ca sepsis, înainte de confirmarea bacteriologică, deoarece eliberarea citokinelor proinflamatorii, care determină creşterea reactanţilor de fazi acută, este concomitentă cu bacteriemia şi declanşată de aceasta. Cele mai utilizate 5 criterii cu valoare predictivă pentru infecţia sistemică neonatală şi

accesibile în toate maternităţile din ţara noastră sunt următoarele:1. număr de leucocite < 5000/mm3

2. raportul leucocite nesegmentate/leucocite segmentate > 0.23. proteina C reactivă pozitivă (> 5 mg/dl)4. creşterea nivelului de haptoglobină5. VSH > 15 mm/oră.Dacă rezultatul acestor 5 teste este normal, probabilitatea de sepsis

neonatal este nulă. Dacă 3 din cele 5 criterii sunt pozitive, probabilitatea de infecţie sistemică este 90%! Metodele moderne de determinare a citokinelor vor creşte mult acurateţea diagnosticului, chiar înainte de a avea rezultatele bacteriologice.

Examene de laborator care demonstrează afectarea multisistemică. Examinarea LCR este obligatorie pentru recoltarea de culturi. Valorile obţinute vor fi interpretate adecvat, ţinând cont de particularităţile vârstei şi ştiind că în mod normal există un grad de pleiocitoză şi creşterea albuminorahiei la nou născut. LCR cu peste 100 celule/mm3 cu predominenţa PMN, cu proteinorahie peste 150 mg/dl şi glicorahie sub 40 mg/dl (interpretată cu prudenţă în relaţie cu glicemia) constituie un tablou care pledează pentru diagnosticul de meningită neonatală. Alterarea homeostaziei LCR este consecinţa multiplicării germenilor în spaţiul subarahnoidian, alterării permeabilităţii barierei hematoencefalice, a edemului cerebral şi a tulburărilor de autoreglare a fluxului sanguin cerebral. Pentru acestea au fost incriminaţi atât constituenţii peretelui bacterian (lipopolizaharide, peptidoglicani) cât şi mediatorii proinflamatori ai organismului gazdă (IL 1-interleukina 1, TNF-factor de necroză tumorală, PAF-factor activator plachetar). Interacţiunea critică între leucocite şi endoleliul microvascular cerebral, efectul antiinflamator al IL 10, activitatea proinflamatorie remarcabilă a IL8 în LCR şi rolul NO au fost recent reevaluate în înţelegerea fiziopatologiei meningitei bacteriene.

Nivelul citokinelor în perioada neonatală şi valoarea lor în diagnosticul de sepsis

Citokine Valori normale Sensibilitate SpecificitateTNF 13 pg/ml 75 88IL1β 10 pg/ml 83 86IL6 100 pg/ml 87 93IL8 300 pg/ml 91 93lCAM 400 pg/ml 64 68Proteina C reactivă 0.6 mg/dl 25 100Proteina C activată (APC)

0.23µ/ml-0.40 µ/ml

? ?

Se mai pot determina receptorii solubili pentru IL 6, receptorii solubili pentru CD 14, procalcitonina, TNFα, ICAM1. Unităţile de măsură: 1 mg = 10-

3, 1 µg = 10-6,1 ng= 10-9, 1 pg = 10-12 .

Referitor Ia obligativitatea efectuării PL la orice nou născut suspectat de sepsis neonatal, atitudinea modernă este mai nuanţată. Este general acceptat că un nou născut asimptomatic, cu hemoculturi negative este puţin probabil să prezinte diseminare hematogenă şi culturi pozitive ale LCR. Cazurile sporadice ar putea fi explicate doar prin bacteriemii tranzitorii, în situaţia inversă, un nou născut aparent asimptomatic dar cu hemoculturi pozitive (la care s-a exclus posibilitatea contaminării în cursul recoltării) necesită cercetarea LCR. Uneori, rezultatul analizei LCR la nou născut este dificil de interpretat. Un număr de 25-100 elemente/mm 3 poate fi întâlnit şi în absenţa meningitei.

In etapa disfuncţiei organice multiple există acidoză (pH sub 7,3), tulburări hidroelectrolitice, retenţie azotată, hipoxie (P0 2 sub 50 mmHg), hipercapnie (PCO, peste 50 mmHg), creşterea valorilor bilirubinei (ambele fracţiuni) şi ale transaminazelor serice, scăderea valorilor protrombinei, tulburări ale hemostazei care demonstrează instalarea CID, trombocitopenie.

Forme clinice localizate de infecţie bacteriană neonatală

In afara infecţiei bacteriene sistemice, descrisă până acum, infecţia neonatală se poate prezenta sub formă localizată, situaţie în care examenul clinic poate decela o simptomatologie sugestivă.

Meningita bacteriană la nou născut este asociată în majoritatea cazurilor sepsisului neonatal; 30-35% dintre nou născuţii cu sepsis au localizare meningeală a infecţiei (meningită purulentă).

Semnele şi simptomele infecţiei SNC nu pot fi distinse de cele din septicemia neonatală. Letargia, problemele de alimentaţie şi tulburările de reglare temperaturii sunt cele mai frecvente. Detresa respiratorie, vărsăturile, diareea, distensia abdominală sunt frecvente. Adesea se asociază cu semne de şoc toxico-septic (cioza, colaps, hipotensiune sistemică, oligoanurie). Convulsiile

şi bombarea fontanelei sunt comune. Puncţia lombara este indispensabilă pentru diagnostic.

Tratamentul antibiotic de primă intenţie, administrat înaintea rezultatelor bacteriologice, constă în asocierea cefotaximului, în doză de 100 mg/kg/zi, cu gentamicina 3-5 mg/kg/zi, doze divizate în două administrări pe pe cale intravenoasă. După prima săptămână de tratament doza de cefotaxim se

dublează (200 mg/kg/zi, divizat în 3-4 administrări/zi). Administrarea gentamicinei intratecal sau intraventricular nu prezintă nici un beneficiu comparativ cu administrarea pe cale sistemică. Durata tratamentului continuu este de 2 săptămâni după sterilizarea LCR, în total 21 zile pentru germenii gram negativi şi circa 14 zile în meningitele cu germeni gram poziitiv. Examinarea LCR se repetă după 48 de ore de la iniţierea tratamentului. Dacă metodele imagistice arată prezenta de empiem subdural, abces cerebral sau ventricular poate fi necesară intervenţia neurochirurgicală. Este indicată administrarea de imunoglobuline intravenos (vezi tratamentul sepsis-ului). Precocitatea instituirii tramentului este esenţială. Mortalitatea în meningita neonatală este considerabilă; mortalitatea globală este de 10-30%, dar variază în funcţie de agentul etiologic şi de locul unde se face raportarea. Sechelele imediate şi la distanţă sunt frecvente. Complicaţiile acute includ hidrocefalia comunicantă şi necomunicantă, colecţia subdurala, ventriculila. Abcesul cerebral este prezent în 70% dintre meningitele cu Citrobacter. Complicaţiile la distantă includ dificultăţi perceptuale şi de învăţare. Circa 30-50% din supravieţuitori au probleme neurologice diverse. Recurenţa meningitei bacteriene neonatale se înregistrează la aproape 10% dintre cazuri.

Otita medie supurată la nou născut constituie o localizare a diseminării septicemice şi este produsă, cel mai frecvent, de streptococ β-hemolitic grup A, stafilococ şi germeni coliformi. Orice otită supurată la nou născut va fi evaluată ca o infecţie severă şi va fi tratată în spital cu antibiotice administrate i.v., altfel există un risc crescut detransformare în otomastoidită.

Enteritele grave neonatale pot fi datorate rotavirusurilor, dar frecvent sunt infecţii cu Escherichia coli enteropatogen sau enterotoxigen. In acest caz, copiii prezintă diaree apoasă şi sindrom grav de deshidratare. Shigella este un alt agent etiologic „clasic" al diareilor neonatale, ca şi Salmonella, Campylobacter şi Yersinia. In orice secţie de nou născuţi în care au apărut cazuri de enterită se va urmări probabilitatea transmiterii orizontale a infecţiei, prin mâinile personalului. Diferenţierea rapidă între germenii enterotoxigeni şi enteroinvazivi se va face prin coprocitogramă. Izolarea copiilor bolnavi este obligatorie şi se impun măsuri epidemiologice drastice, sepsisul cu punct de plecare infecţia enterală constituind o eventualitate severă şi frecventă în condiţiile maternitatilor din ţara noastră.

Artrita supurată şi osteomielita sunt relativ greu de diagnosticat la nou născut. Agentul etiologic „clasic" este Stafilococcus aureus, dar mai sunt posibile infecţii cu streptococ β-hemolilic grup B, Neisseria gonorrhea, Klebsiella, Proteus şi Escherichia coli. De obicei, infectarea are loc hematogen, la copiii cu bacteriemie. Osteomielita are localizare metafizară, dar osteomielita proximală femurală şi humerală (unde cartilajul de creştere este intraarticular)

se complică cu artrita septică. Artrita septică humerală este greu de diagnosticat şi este sugerată de poziţia braţului, care imită paralizia de plex brahial. In orice infecţie septică osteoarticulară, primul semn este imobilitatea segmentului respectiv, cu aspect pseudoparalitic. Sunt posibile afectări articulare multiple concomitente. Primul examen radiologie nu sugerează diagnosticul, eventual obiectivează o depărtare a periostului de os şi tumefacţia părţilor moi. Puncţia articulară pentru izolarea germenului devine obligatorie. Examenul ecografic sau CT al articulaţiei identifică însă mai bine leziunile osoase precoce. Oricare segment osos poate fi afectat, dar cele mai întâlnite sedii de osteomielita sunt la femur, humerus, tibie, radius şi maxilar. Atrag atenţia imobilitatea segmentului, eventual roşeaţa şi tumefacţia. Artrita septică apare prin contaminare de la osteomielita de vecinătate, pe cale hematogenă sau secundar unor factori traumatici locali. Germenii sunt identici cu cei din osteomielita.

Infecţiile cutanate ale nou născutului se produc prin localizarea germenilor la acest nivel, unde realizează pustule, vezicule, celulita sau abcese. Germenii cei mai comuni sunt stafilococul auriu, streptococul coagulazo-negativ dar şi cei enterici gram negativi. Pustulele (care apar uneori după un interval liber, după externarea din maternitate) se datorează infecţiei stafilo-cocice. Stafilococul auriu secretor de toxine realizează leziuni buloase şi suprafeţe întinse dezepitelizate, sugerând arsurile de gradul II. Leziunile cutanate se datoresc toxinei şi nu este surprinzător ca hemoculturile să rămână negative. Celulita este în mod notoriu de etiologie stafilococică şi evoluţia ei, prin progresie „în pată de ulei”, este patognomonică. Omfalita denumeşte suprainfecţia bontului şi a cicatricii ombilicale, din care se elimină o secreţie purulentă. Tegumentele din jur pot fi edemaţiate şi eritematoase. Culturile sunt pozitive de obicei pentru germeni gram pozitivi sau gram negativi, inclusiv germeni din grupul Clostridium. Dacă evoluţia infecţiei nu a fost stopată, ne putem aştepta la complicaţii severe, cum ar fi celulita peretelui abdominal, peritonita, flebita venei ombilicale, tromboza venelor hepatice, abces hepatic (care survine mai ales după cateterizarea septică a venei ombilicale pentru exsanguinotransfuzie sau tratament intrafunicular).

Conjunctivita (oftalmia neonatală) şi celulita orbitală sunt relativ rar întâlnite datorită profilaxiei practicate curent. Oftalmia gonococică devine aparentă în primele 5 zile de viaţă, este bilaterală şi poate conduce la cheratită şi orbire. Germenele cel mai întâlnit acum în conjunctivita neonatală este Chlamydia şi cel mai de temut este Pseudomonas aeruginosa, din cauza endoftalmiei necrozante pe care o condiţionează. Conjunctivita cu Chlamydia atrage atenţia în a 2-a, a 3-a săptămână de viaţă, prin edemul important al pleoapelor şi secreţia purulentă copioasă. Culturile şi examenul frotiului din secreţia conjunctivală, colorat cu Giemsa şi albastru de metilen, sunt obligatorii. In mod ideal, orice gravidă ar trebui cercetată prin culturi endocervicale înainte de naştere tratamentul parturientelor infectate fiind cea mai buna metodă profilactică pentru infecţia nou născutului.

TratamentTratamentul sepsis-ului neonatal presupune mai multe obiective,

conforme cu complexitatea afectării organice şi funcţionale care survine în infecţia sistemică.

1. Tratamentul antenatal (in utero) vizează copii cu risc de infecţie materno-fetală cu GBS (sarcină <37 săptămâni, RPM > 18-24 ore, mamă febrilă > 38°C in cursul travaliului). Există consens în a se administra mamei terapie antibiotică i.v. în doza de încărcare, fiind ampicilina 2 g, fie penicilină G 5 milioane U.I., urmat de tratament de întreţinere administrat i.v. cu ampicilina lg la fiecare 4 ore, respectiv penicilină G 2,5 mil. U.I. i.v. la fiecare 4 ore, până în momentul delivrentei. Această metodă a scăzut remarcabil incidenţa sepsis-ului neonatal precoce cu GBS.

Imediat după naştere se vor recolta hemograma si hemocultură tuturor nou născuţilor din sarcini cu risc de sepsis precoce. Există două posibilităţi:

- nou născutul este asimptomatic. In acest caz prudent să primească totuşi timp de 48-72 ore tratament antibiotic i.v. cu ampicilina + gentamicina administrate la 12 ore, până la sosirea rezultatelor de laborator. In acest timp, supravegheat clinic copilul poate rămâne asimptomatic. In cazul in care culturile sunt negative, se sistează antibioterapia.

- dacă nou născutul are semne clinice (scor Apgar < 5, detresă respiratorie precoce), va primi terapie ca în sepsis, deoarece orice nou născut dintr-o sarcină cu risc este potenţial infectat. Examinarea LCR se face conform principiilor enunţate. Dacă LCR nu este franc pozitiv pentru diagnosticul de meningită, dar este interpretabil, este prudent ca nou născutul să fie tratat cu antibiotice timp de 10-14zile. Ca intr-o meningită.

Atitudinea terapeutică ulterioară depinde de rezultatul examenelor de laborator.

2. Tratamentul antibacterian vizează sterilizarea infecţiei si constă din tratamentul antibiotic şi administrarea de imunoglobuline ca suport pentru anticorpi specifici, cu rol de potenţare a posibilităţilor precare de apărare imunologică de care dispune nou născutul. Tratamentul antibiotic va fi început imediat după recoltarea culturilor, în prezenţa unei suspiciuni clinice la care se adaugă prezenţa reactanţilor de fază acută, a leucocitozei cu predominenţa PMN. In etapa iniţială, el este empiric şi „acoperă" un spectru antibacterian corespunzator celor mai frecvenţi germeni. Se optează încă pentru asocierea de ampicilina (penicilină) plus aminoglicozide, administrate în PEV la 8-12 ore. Această etapă este acceptată doar până la obţinerea antibiogramei. Alţi autori preferă „startul" cu cefalosporine de generaţia a III-a (cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon) care acoperă spectrul antibacterian corespunzator germeni lor gram pozitivi (inclusiv stafilococul, stafilococul coagulazo-negaliv) şi germenilor gram negativi comuni. Cel mai utilizat antibiotic la nou născut cefotaximul. Acest medicament se distinge prin eficacitate remarcabilă, toleranţă bună chiar la nou născut si o buna difuziune în LCR. Se semnalează însă rapiditate instalarea rezistenţei germenilor gram negativi la cefalosporine, de aceea se preferă ca aceste antibiotice sa nu facă parte din medicamentele de „start" ale tratamentului „empiric”. Condiţii epidemiologice particulare, cazuri clinic asemanatoare cu germeni deja identificaţi si cu sensibilitate determinată impun uneori această terapie iniţială.

Antibioterapia de şoc împotriva stafilococului auriu rămâne oxacilina, nafcilina si meticilina. Stafilococul rezistent Ia toate antibioticele β-lactamice este cunoscut în literatura mondială ca MRSA (methiciline -resistant Stafiloccocus aureus). Pentru acest grup de germeni, antibioticul de şoc este vancomicina în administrare i.v. 15 mg/kg la 12 ore pentru prematuri şi la 8 ore pentru nou născuţii la termen.

Stafilococul coagulazo-pozitiv poate fi încă foarte sensibil la penicilina. Pentru speciile rezistente la penicilină se recomandă melicilină, oxacilina şi nafcilina, iar pentru germenii rezistenţi şi la acestea rămâne vacomicina, ca şi în cazul stafilococului auriu. Experienta referitoare la tratamentul sepsis-ului neonatal meropenem (Mevonem), nu este vastă dar în cazuri grave cu germeni gram negativi multirezistenţi Rezultatele au fost remarcabile.

3. Imunoterapia sepsis-ului neonatal.Terapia cu imunoglobuline pentu administrare i.v. (IGIV) imită

transportul transplacentar de imunoglobuline, deoarece nou născutul este considerat o gazdă cu imunitatea compromisă prin lipsa de dezvoltare a multiplelor componente ale sistemului imun. Dacă este vorba de un prematur, durata scurtă a gestaţiei se corelează cu un transfer insuficient de IgG de la mamă la făt şi magnitudinea acestei deficienţe este direct proporţională cu scurtarea gestaţiei. Există imunoglobuline specifice anti GBS. dar curent se utilizează în ţara noastră IGIV nespecifice (preparatul Octagam sau Humaglobim sau produsul autohton al Institutului Dr. I. Cantacuzino). Orice IGIV are în compoziţie anticorpi opsonizanţi împotriva majorităţii germenilor patogeni. Se administrează profilactic la prematuri sau curativ în sepsis, în doză de 500-750 mg/kg/doză, perfuzată timp de 2-6 ore. Pentru prevenirea septicemiei cu debut tardiv la prematuri se recomandă în doză de 500-750 mg/kg/doză, administrată în ziua a 3-a - a 7-a şi se repetă, în funcţie de condiţiile epidemiologice, la fiecare 7-14 zile. Administrarea orală de IgA şi IgG exogen pentru prevenirea EUN este eficientă, dacă produsul este accesibil.

Transfuzia de neutrofile în cazurile de sepsis neonatal cu granulocilopenie semnificativă a demonstrat creşterea supravieţuirii, dacă aceasta se datoreşte depleţiei medulare. Acest produs biologic poate avea importante efecte adverse la nou născut.

4. Tratamentul şocului septic.Proteina C activată obţinută prin inginerie genetică (Drotrecogin alfa) are

proprietăţi antitrombotice, antiinflamatorii şi profibrinolitice. Administrarea ei produce o scădere paralelă cu doza a nivelului markerilor procoagulanţi şi proinflamatori la pacienţii cu sepsis sever. Studiile au demonstrat o importantă scădere a ratei mortalităţii prin sepsis, deşi s-a înregistrat o creştere a procentului de sângerări cu 3,5% în comparaţie cu un lot martor. Acţiunea favorabilă se explică prin acţiunile biologice ale produsului (inhibă generarea trombinei prin inactivarea factorilor Va şi VIIa), scade inflamaţia (scade nivelul seric de IL6). Efectul antiinflamalor se exercită indirect, prin inhibiţia generării trombinei; scade activitatea plachetară, degranularea mastocitelor şi eliberarea citokinelor proinflamatorii. Iniţierea precoce a acestui tratament este esenţială. O unitate de proteina C activată este egală cu cantitatea de proteină C activată dintr-un ml de plasmă normală. Doza utilizată este de 100 Ul/kg/i.v.. în primele 15-20 de minute. După această

primă doză, nivelele proteinei C activate, ale fibrinogenului şi ale produşilor de degradare a fibrinogenului se normalizează, astfel că următoarele doze, care se administrează i.v. la interval de 8-12 ore, au rolul de a menţine rezultatele obţinute. Durata medie a tratamentului a fost de circa 9 zile şi nu s-au înregistrat efecte adverse importante. Cea mai mare experienţă în pediatrie cu acest preparat este comunicată în tratamentul purpurelor fulminans, infecţioase sau neinfecţioase.

5. Tratamentul specific al infecţiilor neonatale localizate.Infecţiile cutanate beneficiază de toaletă locală, tratament local cu pulbere

de bacitracină şi neomicină, (preparatul Neobasept, Baneocin), dar de obicei este necesar tratament parenteral antistafilococic cu oxacilină 50 mg/kg la fiecare 12 ore în prima săptămână, crescînd doza la 150-200 mg/kg/zi în 3-4 prize pentru nou născutul la termen, după prima săptămână de viaţă.

Oftalmia gonococică neonatală confirmată bacteriologic impune tratamentul cu cefotaxim 100 mg/kg/zi i.v. (i.m.) sau ceftriaxon 125 mg/zi i.m. (i.v.). Dacă suşa este sensibilă la penicilină, doza de 100.000 u.i./kg/zi administrată în două prize zilnice va fi iniţiată imediat după diagnostic. Durata tratamentului este de 7-10 zile.

Osteomielita se tratează iniţial cu oxacilină+gentamicinâ, până se identifică agentul etiologic şi sensibilitatea acestuia la antibiotice. Durata tratamentului va fi prelungită încă 3-4 săptămâni după dispariţia semnelor clinice locale sau generale. Orice colecţie purulentă (inclusiv intraarticulars) va fi drenată, la nevoie chirurgical. Artrita septică impune imobilizarea articulaţiei.