REZISTENŢA REZISTENŢA ANTIINFECŢIOASĂ ANTIINFECŢIOASĂ DOBÂNDITĂDOBÂNDITĂ

Sistemul rezistenţei naturale recunoaşte molecule de suprafaţă care sunt:

• comune multor agenţi infecţioşi• neschimbate în cursul evoluţiei filogenetice• neexprimate de ţesuturilor gazdei

Patternuri microbiene (tipare)Agenţii microbieni care exprimă aceste tipare pot fi recunoscuţi şi eliminaţi de celule care utilizează sisteme neschimbate, bine conservate de recunoaştere, care includ patternurile de recunoaştere ale neutrofilelor şi macrofagelor

Paşi iniţiali în recunoaşterea Paşi iniţiali în recunoaşterea agenţilor infecţioşiagenţilor infecţioşi

Patternurile microbiene şi patternurile de recunoaştere

Lipopolizaharide bacteriene-1-3-glucan fungicLipofosfoglican la LeishmaniiHemaglutinine B şi V

CD11b/CD18 CD11c/CD18

CD14Receptori pentru

manoză

Eşecul rezistenţei naturale în Eşecul rezistenţei naturale în recunoaşterea agenţilor infecţioşi se recunoaşterea agenţilor infecţioşi se

produce când agentul infecţios:produce când agentul infecţios:

• nu exprimă la suprafaţă un pattern microbian comun

• îşi schimbă rapid moleculele de suprafaţă• evoluează mai rapid decât rezistenţa naturală

Recunoaşterea antigenspecifică prin sistemul imunităţii dobândite s-a dezvoltat pentru a depăşi

această problemă

Răspunsul celular la substanţeleRăspunsul celular la substanţele microbienemicrobiene

Recunoaştere înnăscută Recunoaştere dobândită

Diferite substanţe microbiene

INVARIABILĂINVARIABILĂ

Fiecare celulă recunoaşte o singură substanţă

FLEXIBILĂ şi FLEXIBILĂ şi VARIABILĂVARIABILĂ

Sistemul imunSistemul imun discrimineazã “selful” de “non-

self”; rãspunde prin efectori umorali

şi celulari care vor elimina ceea ce este strãin organismului, menţinând astfel individualitatea şi integritatea acestuia;

memoreazã acest rãspuns

Funcţionalitatea sistemului imun se Funcţionalitatea sistemului imun se bazeazã pe complementaritatea stericã bazeazã pe complementaritatea stericã dintre doi parteneridintre doi parteneri

AntigenAntigen - - non-selfnon-self, are capacitatea de a induce modificări , are capacitatea de a induce modificări biologice ale sistemului imun, care constau, în esenţă în apariţiabiologice ale sistemului imun, care constau, în esenţă în apariţia

• efectorilor imuni umoraliefectorilor imuni umorali (anticorpi) şi(anticorpi) şi • celularicelulari (limfocite sensibilizate).(limfocite sensibilizate). Receptorul pentru antigenReceptorul pentru antigen - - din partea organismuluidin partea organismului• anticorpanticorp în ser şi secreţii şi în ser şi secreţii şi • receptorreceptor pentru antigen când se constituie ca parte componentă pentru antigen când se constituie ca parte componentă

a membranei celulare a limfocitelor (BCR pentru limfocitul B şi TCR a membranei celulare a limfocitelor (BCR pentru limfocitul B şi TCR pentru limfocitul T).pentru limfocitul T).

Reacţiile imunologiceReacţiile imunologice • fiziologicefiziologice - asigură imunitatea organismului şi pe care omul - asigură imunitatea organismului şi pe care omul

încearcă să le provoace artificial prin imunizare pasivă (seroterapie) încearcă să le provoace artificial prin imunizare pasivă (seroterapie) sau activă (vaccinare). sau activă (vaccinare).

• imunopatologiceimunopatologice - defavorabile organismului - defavorabile organismului

1. Antigenul1. Antigenul

1.1.Definiţie1.2. Factori care influenţează antigenitatea1.3. Antigenele de histocompatilitate1.4. Antigenele microbiene

1.1. Antigenele. Definiţie.Substanţe pe care organismul le percepe ca non self, care produc un răspuns imunitar şi sunt capabile să reaţioneze cu receptorii specificiAntigenele complete

Imunogenitate: capacitatea de a induce un RI Antigenicitate:proprietatea de a reacţiona specific cu

efectorii imuni a căror producere o inducAntigene incomplete (Haptene)

Lipsite de imunogenitate AntigenicitateSunt imunogene numai în asociere cu un carrier. Efectorii

imuni rezultaţi vor reacţiona la un contact ulterior şi cu haptena liberă neasociată cu un carrier

EpitopiiEpitopiiEpitop – Epitop – partea unui antigen recunoscută de partea unui antigen recunoscută de organism ca organism ca non selfnon self..

-mai mulţi epitopi diferiţi –faţă de care Ag -mai mulţi epitopi diferiţi –faţă de care Ag sintetizează tot atâţia AC diferiţi sintetizează tot atâţia AC diferiţi - epitopi repetitivi (identici)- epitopi repetitivi (identici)

Paratop-Paratop-partea complementară e efectorului partea complementară e efectorului imunimunPoziţia epitopilorPoziţia epitopilor – esenţială în recunoaşterea – esenţială în recunoaşterea lor de către limfocitele lor de către limfocitele TT sau sau BB

Epitopi B – epitopi structuraliEpitopi B – epitopi structuraliEpitopii care vor fi recunoscuţi de anticorpi sau limfocitele B sunt proeminenţe ale unor molecule ghemuite la suprafaţa antigenului şi se numesc epitopi structurali sau epitopi B.

Aceşti epitopi nu sunt antigenici decât în stare nativă, denaturarea proteinei modificând aspectul acestor epitopi.

Epitop Epitop TT - secvenţial - secvenţial•Limfocitele T recunosc doar epitopi situaţi în interiorul moleculei de antigen şi care sunt peptide scurte (8-10 aminoacizi).• Aceşti epitopi liniari se numesc epitopi secvenţiali sau epitopi T. •Ei sunt recunoscuţi de limfocitelele T doar după procesarea antigenului de către macrofag şi după ce ajung la suprafaţa acestuia.

EpitopiDeci LB recunoaşte epitopul ca o

parte a moleculei intacte de Ag, recunoaşte haptena

LT îşi vede epitopul corespunzător doar după descompunerea moleculei, recunoaşte partea ascunsă din carrier

Antigenele Antigenele

• timodependente stimulând sistemul imun prin intermediul limfocitelor T după prelucrare macrofagică (proteine)

• timoindependente care stimulează direct limfocitele B, în stare nativă, fără intervenţia limfocitelor T (polizaharide, epitopi repetitivi)

1.2. Factorii care influenţează 1.2. Factorii care influenţează imunogenitateaimunogenitatea

Natura chimică: proteine, polizaharide, lipide Greutate moleculară peste 10.000 – discutabil Stabilitatea moleculei - gelatina

Doza Ritm Calea de administrare Cuplarea cu un adjuvant:

componentele de suprafaţă a bacteriilor care sunt asociate corpului bacterian cu rol de adjuvant

Calendar de vaccinări

antigene alogenice, care provin de la indivizii aceleiaşi specii şi împart specia în grupe. Un exemplu de astfel de antigene sunt antigenele eritrocitare care determină grupele sanguine,

antigene singenice, care provin de la acelaşi organism

autoantigene, care sunt substanţe proprii organismului ce au suferit o modificare, nemaifiind recunoscute ca “self” de sistemul imunitar

antigene xenogenice sunt antigene care provin de la o altă specie. Astfel de antigene, foarte importante în patologia umană, sunt antigenele bacteriene.

Provenienţa antigenelorProvenienţa antigenelor

1.3.1.3. Antigenele de Antigenele de histocompatibilitate (MHC)histocompatibilitate (MHC) (HLA)

Un grup de gene de histocompatibilitate-complex MHC, care codifică Gp membranare împotriva cărora se îndreaptă RISunt considerate a fi cauză a rejetului de grefă• MHC I (domenii: α1, α2, α3,β1) – pe toate celulele

nucleate(absente pe hematii)• MHC II (domenii: α1, α2, β1, β2) – doar pe CPA (pe

macrofage)• MHC III

MHC I şi MHC II - recunoaşterea Ag de către LT, deci iniţiază RI-constituind baza rezistenţei antiinfecţioase dobândite

Responsabile de restricţia imunologică

Complexul major de histocompatibilitate MHC

LT recunosc Ag străine doar dacă sunt în asociaţie cu MHC

LTh(CD4) recunosc Ag doar în asociaţie cu MHCII; Ag vor fi prezentate LTh doar de macrofage şi LB (baza restricţiei imunologice)

LTc (CD8) vânează celulele organismului care devin non-self, prin modificarea structurii antigenice de suprafaţă(prin pătrundere de virus, în cazul microorganismelor ic, sau a transformării tumorale). Ele recunosc Ag doar de suprafaţă doar în asociaţie cu MHC I.

Complexul major de histocompatibilitate MHC

MHC IMHC I MHC IIMHC II

1

2

3

1

2

Ag

MC – celule nucleate MC / macrofag

Limfocite Tc (CD8) Limfocite Th (CD4)

Ag

1.4. Antigene bacteriene1.4. Antigene bacteriene

antigenele capsulare (Streptococcus pneumoniae, Klebsiella, Bacillus anthracis, antigenul de înveliş Vi al bacilului tific, antigenul K al bacilului coli enteropatogen etc.),

antigenele de perete (antigenul O din peretele bacteriilor gram-negative, proteina M a streptococului de grup A),

exoenzimele (coagulaza, hemolizinele secretate de Staphylococcus aureus, fibrinolizinele streptococului beta-hemolitic de grup A etc.),

exotoxinele (difterică, tetanică, diferitele enterotoxine etc.)

Răspunsul imun : în funcţie de habitat ( extra sau intracelular)

SuperantigeneSuperantigene•Sunt Ag care stimulează în mod dramatic , necontrolat proliferarea LT, care au în structura receptorului lor pentru Ag anumite specificităţi vß, fără să se supună restricţiei MHC•Nu se leagă de TCR, ci de partea laterală a TCR şi a moleculelor MHC aCPA.•Toxine bacteriene(enterotoxinele stafilococice,toxina şocului toxic)•Nu induc un răspuns adaptativ ci o activare a masivă a citokinelor cu febră, hipertoxicitate sistemică, imunosupresia şi şoc.•Ele nu necesită prelucrare macrofagică

Receptorii pentru antigen ai limfocitelorPâna în anii 1960 nu se cunoşteau funcţiile limfocitelor.

Limfocitele T şi B sunt inactive pâna la întâlnirea cu un antigen.

Ambele exprimă RECEPTORI PENTRU ANTIGEN

L

Fiecare receptor pentru antigen se leagă de un ag diferitFiecare celulă are o specificitate pentru un singur antigen

BReceptorul limfocitului B este un anticorp legat

de membrană - IMUNOGLOBULINĂ DE SUPRAFAŢĂ

TReceptorul limfocitului T nu este un anticorp de suprafaţă ci o moleculă distinctă

RECEPTOR PENTRU ANTIGEN - TCR

Organele limfoide

Organe limfoide perifericeGANGLIONII LIMFATICIPULPA ALBA A SPLINEI

MALT(ţesutul limfoid asociat mucoaselor

Activarea limfocitelor T şi BFixarea antigenului

Ţesut organizat în care limfocitele interacţionează cu celule non limfoide

Sediul maturării & iniţierii răspunsurilor imune adaptative

ORGANE LIIMFOIDE CENTRALE

ORGANE LIMFOIDE PERIFERICE

Organe limfocide centrale

THYMUS – maturarea limfocitelor T

MĂDUVA OSOASĂ – Maturarea limfocitelor B

Determinanţi antigenici

În imunitate, anticorpii blochează frecvent centri activi ai moleculelor care sunt impilicate în infecţie. Aceşti centri activi trebuie să fie într-o conformaţie corectă pentru a se lega de celule şi they rarelz mutate