1

AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR. 5233/2012/01-02-03-04; 5234/2012/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

innohep 10000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil n seringi preumplute innohep 10000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil n flacoane

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

innohep 10000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil n seringi preumplute Un ml soluie injectabil conine 10000 UI antifactor Xa.

innohep 10000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil n flacoane Un ml soluie injectabil conine 10000 UI antifactor Xa. Un ml soluie injectabil conine 10 mg alcool benzilic.

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil Soluie limpede, incolor sau slab colorat n galben

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaii terapeutice

-profilaxia trombozei venoase profunde la pacienii supui unor intervenii chirurgicale generale sau ortopedice.

-prevenirea coagulrii n circuitul circulaiei extracorporale n cursul hemodializei (cu o durat 4 ore).

4.2 Doze i mod de administrare

Profilaxia trombozei venoase postoperatorii la pacienii cu risc moderat de tromboz (chirurgie general) n ziua interveniei chirurgicale, se administreaz 3500 UI anti-Xa n injecie subcutanat, cu 2 ore naintea interveniei i postoperator, 3500 UI anti-Xa o dat pe zi, timp de 7-10 zile.

Profilaxia trombozei venoase la pacienii cu risc mare de tromboz (de exemplu artroplastia de old) Se administreaz 4500 UI n injecie subcutanat cu 12 ore naintea interveniei sau 50 UI anti-Xa/kg cu 2 ore naintea interveniei, apoi o dat pe zi, timp de 7-10 zile (35-40 zile).

n hemodializa pe perioad scurt (sub 4 ore) Se administreaz n bolus o doz de 2000-2500 UI anti-Xa n linia arterial a circuitului de dializ (sau intravenos), la nceputul dializei.

2

n hemodializa pe perioad lung (peste 4 ore) Se administreaz n bolus o doz de 2500 UI anti-Xa n linia arterial a circuitului de dializ (sau intravenos), la nceputul dializei, urmat apoi n perfuzie de 750 UI anti-Xa/or.

Ajustarea dozei

Creterea sau scderea dozei n bolus, dac este necesar, se face treptat cu cte 250-500 UI anti-Xa pn la obinerea unui rspuns satisfctor. n caz de transfuzii de snge sau de mas eritrocitar, se poate administra n bolus o doz suplimentar de 500-1000 UI anti-Xa.

Monitorizarea dozei:

Determinarea activitii plasmatice anti-Xa poate fi folosit pentru monitorizarea dozelor de innohep n timpul hemodializei. Activitatea plasmatic anti-Xa trebuie s fie de aproximativ 0,5 anti-Xa la o or dup administrare.

Heparinele cu greutate molecular mic, diferite, nu sunt n mod obligatoriu i echivalente. De aceea, trebuie respectat un mod de administrare specific i instruciuni de utilizare specifice pentru fiecare.

Copii

Nu exist experien privind utilizarea la copii.

Vrstnici:

Nu este necesar reducerea dozelor.

Insuficien hepatic: Trebuie luat n considerare o eventual reducere a dozelor la pacienii cu insuficien hepatic sever.

4.3 Contraindicaii

- Hipersensibilitate la tinzaparin sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1; - trombocitopenie mediat imun (tip II) indus de heparin, n timpul tratamentului sau n antecedente; - hemoragii acute severe sau afeciuni care predispun la hemoragii severe, definite ca hemoragii care ndeplinesc oricare unul dintre urmtoarele trei criterii: a) apar ntr-o zon critic sau organ critic (de exemplu intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular sau pericardial, intrauterin sau

intramuscular cu sindrom de compartimentare), b) determin scderea valorii hemoglobinei cu 20 g/L (1,24 mmol/L) sau mai mult, c) determin transfuzia a dou sau mai multe uniti de snge total sau mas eritrocitar. - endocardit septic.

innohep 10000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil n flacoane Flacoanele multidoz de innohep 10000 UI anti-Xa /ml soluie injectabil conin alcool benzilic 10 mg/ml. Aceast formulare nu trebuie administrat la prematuri i nou-nscui datorit riscului de sindrom Gasping.

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Anestezia neuraxial Se recomand pruden cnd se efectueaz anestezie neuraxial sau puncie lombar la pacienii care primesc doze profilactice de innohep, datorit riscului de hematoame spinale care pot duce la paralizie prelungit sau permanent. Un interval de minimum 12 ore trebuie lsat ntre ultima doz profilactic i inserarea acului sau a cateterului. Pentru tehnicile continue, o ntrziere similar trebuie asigurat nainte de ndeprtarea cateterului. Mai mult, innohep nu trebuie s fie administrat pn cel puin 4-6 ore dup administrarea anesteziei spinale sau dup ndeprtarea cateterului. Pacienii trebuie monitorizai atent pentru semnele i simptomele de leziune neurologic.

3

Hemoragie

Se recomand pruden cnd innohep este administrat pacienilor cu risc de hemoragie. Pentru pacienii cu risc de hemoragii majore vezi pct. 4.3. Asocierea cu medicamente care afecteaz funcia plachetar sau sistemul de coagulare trebuie evitat sau monitorizat cu atenie (vezi pct. 4.5).

Injeciile intramusculare innohep trebuie administrat prin injecie subcutanat i nu intramuscular. Datorit riscului de hematom, n timpul tratamentului cu innohep trebuie evitat tratamentul intramuscular cu alte medicamente.

Trombocitopenia indus de heparin Datorit riscului de trombocitopenie mediat imun indus de heparin (tip II), se recomand numrtoarea trombocitelor naintea nceperii tratamentului cu tinzaparin i periodic dup aceea. Administrarea innohep trebuie ntrerupt la pacienii care dezvolt trombocitopenie mediat imun indus de heparin (tip II).

Hiperpotasemia

Medicamentele heparinice pot determina supresia secreiei adrenale de aldosteron, avnd drept rezultat hiperpotasemia. Factorii de risc includ diabetul zaharat, insuficiena renal cronic, acidoza metabolic preexistent, valoarea crescut a potasiului seric nainte de tratament, terapia concomitent cu medicamente care cresc valorile serice ale potasiului i utilizarea innohep pe termen lung. La pacienii cu risc, concentraia potasiului trebuie msurat naintea nceperii tratamentului cu innohep i monitorizat periodic ulterior. Hiperpotasemia determinat de heparin este, de obicei, reversibil dup oprirea tratamentului, totui, dac tratamentul cu innohep este considerat neaprat necesar, se pot lua n considerare i alte msuri (scderea aportului de potasiu, ntreruperea administrrii altor medicamente care afecteaz balana potasiului).

Proteze valvulare

La momentul actual nu exist studii adecvate care s evalueze eficacitatea i sigurana utilizrii innohep n prevenire trombozelor valvulare la pacienii cu proteze valvulare. De aceea nu este recomandat utilizarea innohep n acest scop.

Insuficiena renal Se recomand pruden la pacienii cu insuficien renal foarte sever (clearance-ul creatininei < 20 ml/min).

Atenionri privind excipienii: Flacoanele multidoz de innohep conin 10 mg/ml alcool benzilic.. Alcoolul benzilic poate provoca reacii toxice i alergice la sugari i copii sub 3 ani.

innohep 10000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil conine mai puin de 1 mmol (23 mg) sodiu pe doz, adic practic nu conine sodiu.

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Efectul anticoagulant al innohep poate fi crescut de alte medicamente care influeneaz hemostaza, cum sunt cele care inhib funcia plachetar (acidul acetil salicilic i alte antiinflamatoare nesteroidiene), trombolitice, antagonitii de vitamina K, proteina C activat, inhibitori de molecul mic anti Xa i anti IIa. Astfel de combinaii trebuie evitate sau monitorizate cu atenie (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina

Tratamentul anticoagulant al femeilor gravide necesit implicarea medicului specialist.

Studiile la animale nu au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Conform unui numr mare de date privind femeile gravide (peste 2200 de rezultate obinute din sarcini) nu s-au evideniat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale tinzaparinei.. Tinzaparina nu

4

traverseaz placenta. innohep poate fi administrat pe parcursul tuturor trimestrelor de sarcin dac este necesar din punct de vedere clinic.

Anestezia epidural Datorit riscului de hematom spinal, tratamentul cu innohep este contraindicat la pacientele care primesc anestezie neuraxial. Prin urmare, anestezia epidural la gravide trebuie ntotdeauna amnat cel puin 24 de ore dup administrarea ultimei doze terapeutice de innohep. Dozele profilactice pot fi utilizate atta timp ct se asigura un interval minim de 12 ore ntre ultima administrare de innohep i inserarea acului sau a cateterului (vezi pct. 4.4).

Femeile gravide cu valve cardiace prostetice

Au fost raportate eecuri terapeutice la femeile gravide cu valve cardiace prostetice la administrarea de tinzaparin n doze terapeutice anticoagulante, sau a altor heparine cu greutate molecular mic. Nu este recomandat utilizarea tinzaparinei la aceast populaie.

Excipieni innohep flacoane conine alcool benzilic. Deoarece acesta poate s traverseze placenta, trebuie folosite n timpul sarcinii formulrile de innohep fr alcool benzilic (seringile).

Alptarea Datele la animale arat c excreia innohep n laptele matern este minim. Nu se cunoate dac tinzaparina se excret n laptele uman. Dei absorbia oral a heparinelor cu greutate molecular mic este improbabil, nu se poate exclude un risc la nou-nscui/sugari. La pacienii cu risc, incidena tromboembolismului venos este n special ridicat n timpul primelor 6 sptmni dup natere. Trebuie luat decizia fie de a ntrerupe alptarea fie de a ntrerupe/de a se abine de la tratamentul cu innohep avnd n vedere beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitate

Nu sunt disponibile studii clinice cu innohep referitoare la fertilitate.

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

innohep nu are nicio influen sau are o influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacii adverse

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt evenimentele hemoragice, anemia secundar sngerrilor i reaciile la locul de injectare.

Sngerrile pot fi prezente n orice organ i au diferite grade de severitate. Complicaiile pot s apar mai ales cnd sunt administrate doze mari. Dei sngerrile majore sunt neobinuite, au fost raportate n cteva cazuri decesul sau dizabilitatea permanent.

Trombocitopenia mediat imun indus de heparin (tip II) n mare msur se manifest intre zilele 5 i 14 de la administrarea primei doze. Mai mult, a fost descris o form cu debut rapid la pacienii expui anterior la heparin. Administrarea innohep trebuie ntrerupt n toate cazurile de trombocitopenie mediat imun indus de heparin (vezi pct. 4.4).

n cazuri rare innohep poate determina hipoaldosteronism asociat cu hiperpotasemie i acidoz metabolic. Pacienii cu risc sunt cei cu diabet zaharat sau insuficien renal (vezi pct. 4.4).

Reacii alergice grave pot s apar uneori. Acestea includ cazuri rare de necroz cutanat, erupie cutanat toxic (de exemplu sindrom Stevens-Johnson), angioedem i anafilaxie. Tratamentul trebuie ntrerupt imediat la cea mai mic suspiciune a unor astfel de reacii severe.

5

Rar au fost raportate cazuri de priapism.

Estimarea frecvenei reaciilor adverse se bazeaz pe analiza datelor cumulate din studiile clinice i raportrile spontane.

Reaciile adverse sunt prezentate conform clasificrii MedDRA System Organ Class iar reaciile adverse individuale sunt prezentate ncepnd cu reacia raportat cel mai frecvent. n cadrul fiecrei grupri n funcie de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii.

Foarte frecvente 1/10

Frecvente 1/100 i

6

locul de administrare, hemoragie, durere, prurit,

noduli, eritem i extravazare)

4.9 Supradozaj

Hemoragia este complicaia principal a supradozajului. Datorit perioadei de injumtire relativ scurte a innohep (vezi capitolul 5.2) hemoragiile minore pot fi tratate conservator dup ntreruperea tratamentului. Hemoragiile grave pot necesita administrarea antidotului sulfat de protamin. Pacienii trebuie supravegheai cu atenie.

5. PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1 Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antitrombotice, grupul heparinei, codul ATC: B01AB10

Tinzaparina sodic este o heparin cu greutate molecular mic de 6500 Daltoni (5500-7500 Daltoni), de origine porcin, cu un raport anti-Xa/anti-IIa ntre 1,5 i 2,5. Tinzaparina sodic este produs prin depolimerizarea enzimatic a heparinei nefracionate convenionale. Ca i heparina convenional, Tinzaparina sodic acioneaz ca anticoagulant prin potenarea inhibrii de ctre antitrombina III a factorilor de coagulare activai, n primul rnd a factorului Xa. Activitatea biologic a tinzaparinei sodice este standardizat n raport cu primul "standard internaional pentru heparinele cu greutate molecular mic" i exprimat n uniti internaionale anti-Xa (UI). Activitatea anti-Xa a tinzaparinei sodice nu este mai mic de 70 i mai mare de 120 UI /mg. Valoarea caracteristic a masei moleculare medii a tinzaparinei sodice este de aproximativ 6500. Procentul masic al lanurilor mai mici de 2000 nu este mai mare de 10,0%. Procentul masic de lanuri ntre 2000 i 8000 variaz ntre 60,0% i 72,0% (tipic 66%). Procentul masic de lanuri mai mari 8000 variaz ntre 22,0% i 36,0%.

5.2 Proprieti farmacocinetice

Biodisponibilitatea innohep este de aproximativ 90% dup injectarea subcutanat. Timpul de njumtire prin absorbie este de 200 minute. Activitatea antifactor Xa este maxim dup 4-6 ore de la administrarea subcutanat. Timpul de njumtire prin eliminare este de aproximativ 80 minute. Tinzaparina sodic se elimin n principal pe cale renal sub form neschimbat. Principalul avantaj al utilizrii innohep n comparaie cu heparina convenional se refer la profilul farmacocinetic. Biodisponibilitatea este superioar. Timpul de njumtire este mai lung, ceea ce permite administrarea ntr-o singur injecie subcutanat pe zi. Proprietile farmacocinetice ale innohep au fost studiate n timpul sarcinii. Datele rezultate din monitorizarea farmacocinetic secvenial a 55 sarcini sugereaz c proprietile farmacocinetice nu difer fa de statutul de non-sarcin. A fost observat doar o scdere minim, nesemnificativ statistic, a nivelului anti-Xa n stadiile avansate de gestaie.

5.3 Date preclinice de siguran

n general, heparinele nu sunt toxice, ceea ce este valabil i pentru innohep. Cea mai important reacie advers observat n studiul toxicitii acute, subacute i cronice, ct i referitor la funcia de reproducere i la riscul mutagen a fost hemoragia determinat de dozele foarte mari.

Dup administrare intramuscular a heparinelor cu mas molecular mic la animale a fost observat apariia hematomelor necrotizante. Intr-un studiu cu durat de 12 luni, la obolan, a fost observat apariia osteoporozei. Studiile cu heparina cu mas molecular mic n doze pn la 25 mg/kg, la obolan i iepure, nu au evideniat un potenial teratogen. Fetuii expui prenatal la doze de 10 mg/kg au avut o greutate corporal mic.

7

6. PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienilor

innohep 10000 UI anti Xa/ml soluie injectabil n seringi preumplute Acetat de sodiu trihidrat

Hidroxid de sodiu

Ap pentru preparate injectabile

innohep 10000 UI anti Xa/ml soluie injectabil n flacoane Acetat de sodiu trihidrat

Alcool benzilic

Hidroxid de sodiu

Ap pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibiliti

innohep se administreaz n injecii subcutanate (cu excepia dializei) i nu trebuie amestecat cu alt soluie injectabil. innohep este compatibil cu soluia izotonic de clorur de sodiu (0,9%) sau soluia izotonic de glucoz 5%. Nu se va administra mpreun cu alt soluie perfuzabil.

6.3 Perioada de valabilitate

innohep 10000 UI anti Xa/ml soluie injectabil n seringi preumplute 3 ani

innohep 10000 UI anti Xa/ml soluie injectabil n flacoane 2 ani

A se utiliza maxim 14 zile de la prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original.

6.5 Natura i coninutul ambalajului

innohep 10000 UI anti Xa/ml soluie injectabil n seringi preumplute Cutie cu 2 seringi preumplute a 0,35 ml (3500 UI anti-Xa) soluie injectabil, cu dispozitiv de siguran pentru ac, introduse ntr-un suport din plastic cu capac verde

Cutie cu 10 seringi preumplute a 0,35 ml (3500 UI anti-Xa) soluie injectabil, cu dispozitiv de siguran pentru ac, introduse ntr-un suport din plastic cu capac verde

Cutie cu 2 seringi preumplute a 0,45 ml (4500 UI anti-Xa) soluie injectabil, cu dispozitiv de siguran pentru ac, introduse ntr-un suport din plastic cu capac albastru

Cutie cu 10 seringi preumplute a 0,45 ml (4500 UI anti-Xa) soluie injectabil, cu dispozitiv de siguran pentru ac, introduse ntr-un suport din plastic cu capac albastru

innohep 10000 UI anti Xa/ml soluie injectabil n flacoane Cutie cu 10 flacoane din sticl incolor a 2 ml (20000 UI anti Xa) soluie injectabil, cu dop de cauciuc de culoare cenuie deschis, armtur de etanare din Al lcuit n auriu i caps de siguran din PP de culoare portocalie

6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale.

8

7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Leo Pharma A/S,

Industriparken 55, DK 2750 Ballerup Danemarca

8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

5233/2012/01-02-03-04

5234/2012/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Rennoirea autorizaiei-Decembrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2012