Smeureanu Florentina-MariaSeria 5 Grupa 50

Proto-oncogenele

Cercetatorii americani in biologie celulara  Harold Varmus și J. Michael Bishop au constatat că oncogenele virale provin din gene normale (proto-oncogene), care sunt prezente în toate celulele mamiferelor și care joacă un rol critic, cand functioneaza normal, în creștere celulară și dezvoltare.

Distincția dintre termenii proto-oncogen si oncogen consta in activitatea de sinteza de proteine a genei. O proto-oncogena este o gena care prin activitatea proteica are capacitatea de a induce transformare celulara daca sufera o dauna genetica. O oncogena este o gena care a suferit unele daune genetice și, prin urmare, produce o proteina capabila de transformare celulară.

Procesul de activare a proto-oncogenei in oncogena poate include transducția retrovirala sau integrarea retrovirala, mutatii punctiforme, mutatii de insertie, amplificare ge nica, translocatie cromozomiala și/sau interactiuni intre proteine.

Celulele se confruntă în mod constant cu decizia de a prolifera (prin diviziunea celulară), diferenția (prin exprimarea de proprietati specializate, care diferențiază un țesut sau organ de celelalte), sau de a declansa apoptoza. Implicate în aceste decizii sunt un număr mic de gene -aproximativ 100 din zeci de mii de gene care alcătuiesc genomul uman. Genele sunt codificate în moleculele de ADN ale cromozomilor, care se gasesc in nucleul celulei. O genă poate fi gândita ca o reteta pe care o urmeaza celula pentru a face o proteina, fiecare gena oferind direcții pentru o proteina diferita.

Genele care reglementeaza cresterea celulelor pot fi împărțite în două categorii: proto-oncogene, care încurajează cresterea celulara, si genele supresoare tumorale, care le inhiba. Mulți dintre agenții cunoscuti in a provoca cancer (substantele chimice, virusurile și radiațiile) își exercită efectele prin inducerea de schimbări în aceste gene sau prin interferarea cu functiile proteinelor codificate de aceste gene. Mutatiile in proto-oncogene au tendința de a suprastimula cresterea celulelor, păstrând celula activă atunci când ar trebui să fie în repaus.

Celula normala este capabila de a repara un prejudiciu genetic de acest fel prin intermediul mecanismelor sale de corectare a ADN-ului, a căror funcție este de a identifica și repara defectele segmentelor de ADN care apar în cursul normal al vieții unei celule. Cu toate acestea, în cazul în care mecanismele celulelor de reparare sunt defecte, se vor acumula mutații și daune genetice care nu au fost reparate si vor fi reproduse și asa vor trece la toate celulele fiice ori de câte ori celula se divide.   În acest fel funcționarea defectuoasa in repararea ADN-ului contribuie la geneza unor forme de cancer.

Atunci când o celula simte ca ADN-ul său a fost deteriorat, aceasta se va opri din diviziune până când prejudiciul va fi reparat. Dar atunci când prejudiciul este masiv, celula poate abandona orice încercare de reparare și, în loc, va activa un program de sinucidere numit apoptoza, sau moarte celulara programata. Durata de viata a unei celule poate fi prelungită din mai multe cauze, de exemplu, un exces de molecule care impiedica programul de suicid pot fi prezente, sau moleculele care declanseaza procesul pot fi defecte. Prelungirea semnificativă a vieții unei celule creste sansele ca acesta sa acumuleze mutații în ADN-ul său si sa transforme celula. Astfel, eșecul unei celule de a muri atunci când ar trebui este un alt factor care poate contribui la carcinogeneza (dezvoltarea cancerului).

THELONGER YOU LIVE,THE BIGGER ARETHE CHANCES TO GO NUTSUn număr mare de oncogene au fost identificate in retrovirusuri și toate au dus la descoperirea

unor proto-oncogene, care sunt parte integrantă in controlului creșterii celulelor. Proto-oncogenele controleaza creșterea și diviziunea celulelor prin codificarea unor proteine care formeaza o semnalizare de tip cascadă. Aceasta cascada transmite mesaje dinspre exterior la nucleu, unde exista

un aparat numit ceasul ciclului molecular. În același timp, genele supresoare de tumori codifica pentru o cascada de semnale similare inhibitoare care converg, de asemenea, spre ceasul ciclului celular. Ciclului celular este un proces în patru etape, în care celula creste in dimensiuni (etapa G 1), copiaza ADN-ul său (etapa S), se pregătește să se divida (etapa G 2), și se divide (etapa M). Pe baza mesajelor stimulatoare și inhibitoare pe care le primește, ceasul "decide" dacă celula ar trebui să treaca mai departe in ciclul celular si sa se divida. În cazul în care ceva nu merge bine in cascada de semnalizare - de exemplu, dacă o moleculă stimulatoare este in exces sau o moleculă inhibitorie este inactivata - capacitatea de luare a deciziilor a ceasului poate fi afectată. Astfel, celula a facut primul pas spre a deveni o celula tumorala.

Proteinele care joaca un rol in stimularea diviziunii celulare pot fi clasificate în patru grupuri: factori de crestere, receptori pentru factorul de crestere, traductoare de semnal si proteine regulatoare nucleare (factori de transcriere). Pentru ca un semnal stimulator sa ajunga la nucleu și sa "activeze" diviziunea celulara, cele patru etape principale trebuie să aibă loc. În primul rând, un factor de crestere trebuie sa se lege de receptorul de pe membrana celulelor. În al doilea rând, receptorul trebuie să devină temporar activat prin acest eveniment. În al treilea rând, această activare trebuie să activeze, la randul ei, un semnal care să fie transmis, sau transdus, de la receptorul de pe suprafata celulei la nucleul din interiorul celulei. În cele din urmă, factorii de transcriere nucleari trebuie să inițieze transcrierea genelor implicate in proliferarea celulelor. (Transcrierea este procesul prin care ADN-ul este transformat în ARN. Proteinele sunt apoi sintetizate în conformitate cu matrita ARN, și, prin urmare, transcrierea e un prim pas esential în sinteza de proteine.).

Oricare dintre cele patru etape descrise mai sus poate fi sabotată de o proto-oncogena defectuasa și să conducă la transformarea maligna a celulei. Un bun exemplu al acestui defect

poate fi văzut în familia RAS de oncogene. Oncogena RAS are un singur defect în secvența de nucleotide și, ca urmare, există o schimbare a unui singur aminoacid în proteina pentru care codifică. Proteina RAS este importantă în calea de transducție a semnalului; proteina mutant codificata de o gena mutanta   RAS   trimite în mod constant semnale de activare de-a lungul cascadei, chiar și atunci când nu este stimulata să facă acest lucru.   Proteina hiperactivă RAS se găseste în aproximativ 25 la suta din toate cazurile de cancer umane, inclusiv in carcinoame ale pancreasului, pulmonare, de colon.

Deși retrovirusurile pot induce dezvoltarea tumorii la animale, doar câteva cazuri de proto-oncogene transformate in oncogene prin inserare retrovirala sunt cunoscute la om. Cu toate acestea, diferite forme de mutatie genetica pot converti la om proto-oncogena într-o oncogena. Trei mecanisme principale au fost identificate: translocație cromozomială, amplificarea genica, și mutație punctiforma.

Translocația cromozomialaTranslocația cromozomială a fost legată de mai multe tipuri de leucemii si limfoame

umane. Prin translocație cromozomială, un segment dintr-un cromozom se rupe și se alătură la un alt cromozom. Ca urmare a unui astfel de eveniment, doua gene separate pot sa se uneasca. În unele cazuri, gena nou creată duce la dezvoltarea tumorii. Acesta este cazul așa-numitului cromozom Philadelphia, prima translocatie care să fie legată de un cancer uman - leucemie mieloida cronica. Cromozomul Philadelphia se găsește la mai mult de 90 la suta dintre pacientii cu leucemie

mieloida cronica . Acest exemplu bine cunoscut de translocație implică fuziunea unei proto-oncogene numita C-ABL, care este sit uata pe cromozomul 9, la un sit (locus) de pe cromozomul 22, cunoscut ca un BCR (Breakpoint Cluster Region ). BCR si gena c-ABL produce o oncogena hibrid, BCR-ABL, care produce o proteina mutanta, care reglementeaza aberant proliferarea celulara. Mecanismul exact prin care proteina nou creata BCR-ABL dă naștere la leucemie nu este încă înțeles.

Uneori, translocatiile nu generează o gena noua, dar plaseaza o gena intacta sub controlul unui element reglator care, în mod normal, actioneaza pe o alta gena. Această situație are loc in aproximativ 75 la suta din cazurile de limfom Burkitt. În celulele pacientilor cu acest cancer, o proto-oncogena numita c-myc este mutata de la sit-ul său de pe cromozomul 8, la un sit de pe cromozomul 14. În noua locație gena c-myc este poziționata langa un semnal de comutare, sau regiune promotor, pentru gena imunoglobulinei G. Ca urmare, proteina myc codificata de gena c-myc este produsa în mod continuu. 

Amplificare genicaAmplificarea genica este un alt tip de anomalie cromozomiala prezenta in unele tumori

umane. Aceasta implică o creștere a numărului de copii ale unei proto-oncogene, o aberație, care, de asemenea, poate duce la producerea excesiva de proteina codificata de proto-oncogena. Amplificarea  proto-oncogenei N-myc  este văzuta în aproximativ 40 la suta din cazurile de neuroblastom, o tumoare a sistemului nervos simpatic, care de obicei apare la copii. Cu cat este mai mare numărul de copii a genei N-myc, cu atat este mai avansata boala. Amplificarea proto-oncogenei c-ErbB2 (HER2) este văzuta în unele forme de cancer la san. 

Mutatia punctiformaUn alt mecanism prin care o proto-oncogena poate fi transformată într-o oncogena este

mutația punctiforma. Pentru a înțelege ce este o mutatie punctiforma, trebuie mai întâi explicat că moleculele de ADN- si pana la urma genele ce sunt codificate pe lungimea lor - sunt compuse din "caramizi" numite nucleotide. O proto-oncogena poate fi transformată într-o oncogena printr-o modificare a unei singure nucleotide. Această modificare poate fi ștergerea unei nucleotide, inserarea unei nucleotide suplimentare sau înlocuirea unei nucleotide cu alta. Mutațiile punctiforme, de asemenea, pot fi cauzate de radiații sau substanțe chimice care perturba ADN-ul. Cu toate acestea, indiferent de tipul sau cauza unei astfel de mutatii, se schimbă de obicei secvența de aminoacizi a proteinei codificate și modifică astfel functia proteinei.

O mutație punctiforma poate creste functia proteica-asa cum se intampla cu familia RAS de proto-oncogene- sau poate întrerupe sinteza de proteine, astfel încât o mică cantitate de proteine se produce sau nu se mai produce deloc.

Bibliografie :http://themedicalbiochemistrypage.org/oncogene.phphttp://www.britannica.com/nobelprize/article-224757