Progrese in Cardiologie 2006

8/10/2019 Progrese in Cardiologie 2006

http://slidepdf.com/reader/full/progrese-in-cardiologie-2006 1/443



PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE– volumul I –

Volumul cuprinde materiale elaborate de membriGrupurilor de Lucru ale Societăţii Române de Cardiologie

Ediţie îngrijită deProf. dr. Radu Căpâlneanu

Media Med Publicis- 2006 -



Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

CĂPÂLNEANU, RADUProgrese în cardiologie / prof. dr. Radu Căpâlneanu - Bucureşti:Benett, 2006-vol.ISBN (10) 973-87129-4-7;

616.12

Tehnoredactare: Ionuţ Ceapă

Progrese în cardiologie©2006 - Editura Benett

e-mail: of [email protected]; www.mediamed.roToate drepturile asupra acestei ediţii sunt rezervate Editurii Benett.



SOCIETATEA ROMÂNĂ

DE CARDIOLOGIE

PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE– volumul I –



Cluj, 20 iulie, 2006

CUVÂNT ÎNAINTE

Ideea editării unei cărţi cu apariţie anuală, care să abordeze probleme „arzătoare“ la ordinea zilei dindomeniul cardiologiei, pare mai mult decât oportună în contextul ritmului alert cu care evoluează această specialitate. Cum ar trebui scrisă şi, poate mai important, de către cine ar trebui ea scrisă,sunt două întrebări la care am încercat un răspuns prin această primă ediţie.

Pentru colegii cardiologi, am considerat că ar fi benefică o asemenea apariţie editorială, având învedere multitudinea informaţiilor în care mulţi dintre noi ne pierdem, scăpându-ne adeseori esenţele.Aici am crezut că poate interveni ajutorul unor confraţi care, având preocupări prioritare în anumitedomenii de patologie sau de terapie, ar putea oferi sinteze deosebit de utile cardiologului practician.Cine ar fi aceştia ? Fiind convins că adevăraţii experţi îi vom găsi în Grupurile de lucru ale SocietăţiiRomâne de Cardiologie, am lansat această provocare care s-a concretizat, după cum se poate vedea,

într-o lucrare ce adună materiale extrem de interesante, propuse şi alcătuite de reprezentanţi saucolective de colegi din toate grupurile de lucru.

Ca atare, opiniile, sugestiile sau recomandările ce se vor regăsi în această carte aparţin în exclusivitate

autorilor şi reprezintă un punct de vedere personal sau de grup, care vor avea cu siguranţă un remar-cabil impact profesional.

Cum va fi primită o asemenea iniţiativă rămâne de văzut, oricum intenţia noastră este de a editaanual acest volum de „Progrese în cardiologie“, f ăcând eforturi de a creşte cât mai mult posibil ţinutaprofesională şi caracterul pragmatic al viitoarelor apariţii. Poate în anii care vor veni vom apela şi laexperţi din străinatate, iar daca aceştia vor fi tot români, cu atât mai bine.

Am convingerea că eforturile tuturor celor care au contribuit la apariţia acestui prim volum nu au fostzadarnice şi că această primă apariţie va fi urmată de multe altele. Pentru ca acest demers să poată deveni în timp o tradiţie, avem însă nevoie şi de sprijinul cititorilor noştri de la care aşteptăm în viitor

sugestii, critici sau chiar aprecieri.

Prof. Radu Căpâlneanu, MD, PhD, FESCPreşedintele SRC



CUPRINSCuvânt înainte

1. Noi factori de risc pentru boala aterosclerotică: cât sunt de importanţi? ..............................11 Dragoş Vinereanu, Andrea Ciobanu, Dan Lighezan, Mircea Cinteza - Grupul de lucru de Ateroscleroză

2. Abordarea actuală a stratificării riscului în sindroamele coronariene acute f ăr ă

supradenivelare de ST: utilitatea biomarkerilor .................................................................................32 Ruxandra Jurcuţ, Mihaela Rugină, Carmen Ginghină, Eduard Apetrei - Grupul de lucru de

Ateroscleroză

3. Terapia antitrombotică în sindroamele coronariene acute ..........................................................59

Doina Dimulescu - Grupul de lucru de Cardiopatie ischemic ă 4. Prevalenţa, tratamentul şi controlul hipertensiunii arteriale – ce au adus nou

ultimele ghiduri. Date epidemiologice din România (Studiul SEPHAR) .................................77 Maria Dorobanţu, Eduard Apetrei, Elisabeta Bădilă, Roxana Darabont - Grupul de lucru

de Hipertensiune Arterial ă

5. Evaluarea ecocardiografică în terapia de resincronizare cardiacă ...........................................109 Ruxandra Jurcuţ, Dragoş Cozma, Bogdan A. Popescu, Radu Ciudin, Carmen Ginghină - Grupul

de lucru de Ecocardiografie

6. Fibrilaţia atrială: certitudini şi controverse .........................................................................................129 Gheorghe Andrei Dan, Dan Dobreanu, Dan Dominic Ionescu - Grupul de lucru de

Electrofi ziologie şi Pacemaker 7. Noi abordări clinice şi terapeutice în insuficienţa cardiacă acută .............................................215 Gabriel Tatu-Chiţoiu, Dan Burghină, Călin Homorodean, Alexandru Nechită, Dan Mircea Olinic, Antoniu Petriş, Angela Sandu, Cristina Maria Spînu, Gabriel Tatu-Chiţoiu, Diana Zamfir - Grupul

de lucru de Cardiologie de Urgenţă

8. Tratamentul intervenţional în insuficienţa cardiacă: rolul terapiei de resincronizare ...301 Radu Gabriel Vătăşescu - Grupul de lucru de Insuficienţă Cardiac ă

9. Metode de tratament alternativ în insuficienţa cardiacă ischemică: angiogeneza

şi tratament cu celule stem .........................................................................................................................314 Şerban Bălănescu - Grupul de lucru de Insuficienţă Cardiac ă

10. Endocardita de proteză valvular ă .............................................................................................................341 Monica Băluţă, Marius Vintilă - Grupul de lucru de Insuficienţă Cardiac ă

11. Progrese terapeutice în cardiologia pediatrică: cardiologia intervenţională vs

tratamentul chirurgical ..................................................................................................................................377Manuel Chira - Grupul de lucru de Cardiologie pediatric ă

12. Recuperarea în insuficienţa cardiacă-recomandări actuale .........................................................417 Dan Gaiţă, Dumitru Zdrenghea, Claudiu Avram, Adina Avram - Grupul de lucru de Cardiologie

preventiv ă şi recuperare



GRUPUL DE LUCRU DE

ATEROSCLEROZ Ă



PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE / 11

NOI FACTORI DE RISC PENTRU BOALA ATEROSCLEROTIC Ă : CÂT SUNT DE IMPORTAN Ţ I?

Dragoş Vinereanu*, Andrea Ciobanu*, Mircea Cinteză*, Dan Lighezan**

* Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“,Bucureşti ** Institutul de Boli Cardiovasculare Timişoara, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş“,

Timişoara

Epidemiologia aterosclerozeiFactori noi de risc ai aterosclerozei - markeri de inflamaţie - factori de risc metabolici - factori trombogenici - markeri de ateroscleroză subclinică

Epidemiologia aterosclerozeiBolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate, fiind r ăs-

punzătoare de 50% din numărul total de decese şi de 30% din decesele survenite până la vârsta de 65 de ani. Bolile cardiovasculare sunt cauza decesului la unuldin 8 bărbaţi şi la una din 17 femei sub 65 de ani1.

Există încă diferenţe majore în ceea ce priveşte mortalitatea cardiovascular ă între diverse ţări europene, cu rate crescute de mortalitate în Europa Centrală şide Est (variind între 5 la 1000 de locuitori în Polonia şi 9 la 1000 de locuitori înUcraina şi Bulgaria) şi rate relative scăzute ale mortalităţii în Europa de Nord,Vest şi Sud (variind între 2 şi 4 la 1000 de locuitori). Raportarea mortalităţii pe grupe de vârstă şi sex în perioada 1980-2002 a ar ătat un model similar almortalităţii de orice cauză: curbe ascendente în Europa Centrală şi de Est (deexemplu Ucraina, Bulgaria şi România) şi curbe descendente în Europa de Nord,Vest şi Sud (cu excepţia Greciei) (Figura 1)2.

Peste 70% din totalul deceselor de natur ă cardiovascular ă sunt determinatede complicaţii ale aterosclerozei (aproape 50% sunt cauzate de boala coronariană şi alte 20% de accidentul vascular cerebral). Boala coronariană ischemică este,în prezent, principala cauză de mortalitate în lumea întreagă, fiind r ăspunzătoareanual de decesul a 3,8 milioane de bărbaţi şi a 3,4 milioane de femei (Figura 2 şi3). Accidentul vascular cerebral reprezintă a treia mare cauză de mortalitate şi principala cauză de handicap pe termen lung3.

Principala cauză de mortalitate prin boala coronariană ischemică sunt

sindroamele coronariene acute. Clasificarea clinică a acestora este prezentată în Figura 44. Din numărul total de pacienţi înrolaţi în Euro Heart Survey on Acute



12 / Grupul de lucru de Ateroscleroză

Coronary Syndromes, 57% nu au prezentat supradenivelare de segment ST,iar 47% aveau supradenivelare de segment ST. Dintre pacienţii care nu aveausupradenivelare de segment ST, 64% au fost externaţi cu diagnosticul de angină instabilă, 13% cu infarct miocardic non-Q şi doar 9% cu infarct miocardic cu

unda Q. Dintre pacienţii care aveau supradenivelare de segment ST, 65% au fostexternaţi cu diagnosticul de infarct miocardic cu unda Q5.

Figura 1. Mortalitatea cardiovascular ă standardizată pe grupe de vârstă şi sex la 1000 delocuitori2.

Figura 2. Numărul de decese în lume la populaţia cu vârste cuprinse între 15 şi 59 de ani3.

Mortalitatea intraspitalicească a fost de 1,0% pentru pacienţii cu angină instabilă, 5,8% pentru cei cu infarct miocardic non-Q şi 3,0% pentru pacienţii




factorii de risc majori au fost iniţial descrişi de studiul Framingham (FraminghamHeart Study, www.framingham.com/heart/timeline.htm) ( Tabelul 2).

Tabelul 1. Factorii de risc pentru ateroscleroză.

Categorie Factori de risc

Factori de risc conven ţ ionali

Factori predispozanţi Vârsta, sexul, istoricul familial, determinismul geneticFactori igieno-dietetici Fumatul, dieta, sedentarismul, factori psihosocialiFactori metabolici Dislipidemia, hipertensiunea, diabetul zaharat, obezitatea, sindromul metabolic

Noi factori de risc

Markeri de inflamaţie Proteina C-reactivă şi alţi markeriFactori metabolici Homocisteina, lipoproteina(a), calcificările coronarieneFactori trombogeni Fibrinogenul, D-dimerii defi brină, markerii de funcţie fi brinolitică, alţi factori de risc pentru tromboza arterială

Markeri de ateroscleroză Markerii de disfuncţie endotelială, rigiditatea arterială, grosimeasubclinică intima-media, indicele gleznă-braţ

Tabelul 2. Evenimente „istorice“ semnificative din Framingham Heart Study.

An Evenimente

1948 Debutul studiului Framingham Heart Study1960 Se descoper ă că fumatul creşte riscul de boală cardiacă1961 Se descoper ă că nivelul colesteroluluişi tensiunea arterială cresc riscul de boală cardiacă1967 Se descoper ă că activitatea fizică reduce riscul de boală cardiacă Se descoper ă că obezitatea creşte riscul de boală cardiacă

1974 Se descoper ă că diabetul creşte riscul de boală cardiacă 1978 Se descoper ă că factorii psihosociali cresc riscul de boală cardiacă1981 Se emite un raport important despre legătura dintre dietă şi boala cardiacă1990 Homocisteina este descrisă ca un posibil factor de risc pentru boala cardiacă1994 Lipoproteina(a) este descrisă ca un posibil factor de risc pentru boala cardiacă 1998 Descrierea unui model nou de predicţie a riscului, prin calcularea riscului unui subiect de a dezvolta boala coronariană

Factori noi de risc ai aterosclerozei

1. Markeri de inflamaţie1.1. Proteina C-reactiva

În prezent se consider ă că ateroscleroză este o boală inflamatorie. Procesulde aterogeneză implică infiltrarea şi reţinerea LDL-ului la nivelul intimeiarteriale. Aceste particule se modifică prin oxidare, eliberează fosfolipide şiactivează celulele endoteliale. Celulele endoteliale activate exprimă mai multetipuri de molecule de adeziune leucocitar ă, ca de exemplu molecula solubilă de

adeziune intercelular ă tip 1 (sICAM-1 = “soluble intercellular adhesion mole-cule 1”). Celulele care poartă receptori pentru sICAM-1 (de exemplu monocite




şi limfocite) ader ă la acest nivel. Migrarea secundar ă acestei ader ări, în spaţiulsubendotelial, prin joncţiunile inter-endoteliale, este urmată de activarea celu-lelor inflamatorii. Celulele activate în interiorul plăcii eliberează citokine proinfla-matorii (interferon-gama, interleukina-1, factorul de necroză tumorală TNF,

ligandul CD40 etc.), ceea ce va induce producţia unor cantităţi substanţiale deinterleukina-6. La rândul ei, interleukina-6 se deplasează de la locul inflamaţieicătre ficat, unde declanşează producţia unor mari cantităţi de reactanţi de fază acută, cum ar fi proteina C-reactivă (PCR), amiloidul seric A şi fi brinogenul8.

Proteina C-reactivă este mai mult decât un marker de inflamaţie, influen-ţând direct vulnerabilitatea vascular ă prin câteva mecanisme, inclusiv expresiacrescută a moleculelor de adeziune locală şi a PAI-1 endotelial, precum şi redu-cerea eliber ării oxidului nitric endotelial7,9.

Activarea exagerată a celulelor inflamatorii poate destabiliza placa de aterom.Acestea inhibă formarea capsulei fi broase stabile şi atacă colagenul, ducândla ruptura plăcii şi la iniţierea formării trombusului. Au fost incriminate două tipuri de proteaze, metaloproteinaza matricei (MMP) şi cistein-protează, careatacă direct colagenul şi alte componente ale matricei tisulare8. Între timp, seeliberează local cantităţi mari de interleukina-6 şi amiloid seric10.

Studii recente au demonstrat că unii dintre mediatorii inflamaţiei pot preziceriscul de infarct miocardic (Figura 5)11,12. Dintre aceşti markeri, proteina C reactivă este cea mai bine studiată şi cu cea mai mare valoare predictivă. Şi, într-ade-

văr, un mare număr de studii epidemiologice prospective au demonstrat că proteina C reactivă, atunci când este măsurată cu teste de înaltă sensibilitate (hs-CRP = “high-sensivity C-reactive protein”), reprezintă un predictor puternic şiindependent de risc pentru diverse boli aterosclerotice, ca de exemplu infarctulmiocardic, accidentul vascular cerebral, boli arteriale periferice şi moartea su- bită cardiacă, la subiecţi aparent sănătoşi11. Mai mult decât atât, hs-CRP aduceinformaţii prognostice la pacienţii cu alţi factori de risc majori, cum ar fi

dislipidemia, sindromul metabolic şi hipertensiunea arterială (Figura 6)13-15. De

aceea, adăugarea ei la factorii de risc convenţionali ar putea ameliora evaluareariscului cardiovascular global7,16.Bazându-se pe aceste date, ghidurile recente recomandă folosirea hs-CRP

ca factor de risc independent la pacienţii consideraţi ca având risc intermediarde apariţie a bolilor cardiovasculare, conform estimării globale a riscului17.Concentraţii ale hs-CRP de 1, 1-3, şi peste 3 mg/l se vor interpreta ca risc scăzut,moderat şi, respectiv, înalt pentru boala aterosclerotică. Valori ale hs-CRP maimari de 10 mg/l pot reprezenta un r ăspuns de fază acută din cauza unei boliiinflamatorii concomitente sau a unei infecţii recente, şi ar trebui repetate în 2-3să ptămâni. Totuşi, valori ridicate în mod constant trebuie considerate ca având




risc foarte mare de viitoare evenimente acute aterosclerotice7,8,17. Determinărilede hs-CRP se pot face şi la pacienţii nespitalizaţi, deoarece nivelele acesteia suntstabile pe perioade întinse de timp, nu au variaţie circadiană şi nu sunt influenţatede ingestia de alimente7.

sICAM-1 = soluble intercellular adhesion molecule-1, HDLC = HDL cholesterol, hs-CRP = high-sensitivity C-reactive protein.

Figura 5. Riscul relativ de infarct miocardic pentru diver şi factori noi de risc11,12.

Figura 6. Supravieţuirea f ăr ă evenimente cardiovasculare printre subiecţi aparent sănătoşi, înconcordanţă cu concentraţia de hs-CRP şi LDL-colesterol (stânga), şi în funcţie de nivelele de

hs-CRP şi absenţa sau prezenţa sindromului metabolic (MS) (dreapta) (modificată din7,13,14).

Nivelele de hs-CRP sunt scăzute de diverse medicamente, cum ar fi statinele,fi braţii, niacina şi tiazolidindionele7,8. Deşi este de aşteptat ca subiecţii care auconcentraţii crescute de hs-CRP să beneficieze mai mult în urma unor intervenţiiagresive, nu există încă dovezi clare că scăderea acesteia per se va reduce risculde boală aterosclerotică17. Nivelele crescute ale hs-CRP ne pot ajuta în motivarea pacienţilor de a-şi schimba obiceiurile şi modul de viaţă şi în alegerea celui mai bun tratament în cazuri individuale; cum ar fi, de exemplu, prescrierea statinelorla pacienţii aflaţi la risc moderat, cu nivelul LDL-colesterolului sub 130 mg/




dl, dar cu concentraţii crescute de hs-CRP7,17,18. Această problemă importantă este direct investigată în studiul JUPITER; obiectivul principal al acestui studiueste să determine dacă tratamentul pe termen lung cu statina (rosuvastatina) vareduce rata evenimentelor cardiovasculare majore la indivizii cu nivelele de

LDL-colesterol <130 mg/dl (<3,36 mmoli/l), aflaţi la risc caridiovascular înaltdin cauza unui r ăspuns inflamator important, aşa cum arată nivelele de hs-CRP≥2 mg/l19.

1.2. Alţ i markeri infl amatori

Şi alţi markeri inflamatori au avut rezultate promiţătoare în aprecierea riscului bolii aterosclerotice. Aceştia sunt reprezentaţi de interleukina-6, moleculasolubilă de adeziune intercelular ă (sICAM= “soluble intercellular adhesion

molecule”), amiloidul seric A (Figura 5)11,12 şi, de asemenea, P-selectina, ligandul

CD40, precum şi markeri de activare leucocitar ă de tipul mieloperoxidazei.Sunt însă necesare studii suplimentare pentru a defini rolul acestor molecule camarkeri de risc şi contribuţia acestora la progresia bolii8. Rolul fi brinogenului ca potenţial factor de risc pentru boala aterosclerotică va fi discutat ulterior.

Câteva studii au realizat o legătur ă între infecţie şi inflamaţie cronică, pe de o parte, iar pe de alta, riscul de boală aterosclerotică. Mimetismul molecular întreantigenele de Chlamydia pneumoniae şi moleculele umane ar putea contribui laactivarea inflamaţiei. Şi, într-adevăr, s-au descoperit titruri crescute de anticorpi

anti-Chlamydia la pacienţii cu boală coronariană. Cu toate acestea, mai multestudii recente nu au reuşit să demonstreze că administrarea antibioticelor împotrivaChlamydia pneumoniae pot preveni sindroamele coronariene acute. Există şi alţigermeni care sunt studiaţi pentru posibila implicare în progresia aterosclerozei,cum ar fi H. pylori, herpesvirusurile familiale şi citomegalovirusul1,8.

2. Noi factori de risc metabolici2.1. Homocisteina

Homocisteina este un aminoacid rezultat din catabolismul metioninei din

dietă. Este rapid metabolizată tot până la metionina în timpul procesului demetilare sau catabolizată în cisteină. Ambele căi metabolice sunt catalizate devitamine din grupul B, acid folic şi vitamina B12 (cobalamina) în prima reacţie,şi vitamina B6 (piridoxina) în ultima reacţie1,7. Nivelele plasmatice normale dehomocisteină sunt cuprinse între 5 şi 15 μmol/l. Măsurând nivelele de homo-cisteină la un interval de 2 până la 6 ore de la ingestia orală de metionina (0,1g/kg greutate corporală), se pot identifica pacienţii cu metabolism alterat alhomocisteinei, în ciuda nivelelor normale à jeun7. Cele mai frecvente cauze de

hiperhomocisteinemie includ tulbur ări ale căilor de metabolizare, congenitalesau dobândite.




Hiperhomocisteinemia sever ă (nivele plasmatice >100 μmol/l) se întâlneştela pacienţii cu defecte congenitale rare ale metabolismului metioninei şi esteasociată cu un risc înalt de dezvoltare prematur ă a aterosclerozei, precum şi atrombembolismului venos7. O creştere moderată a homocisteinei poate apărea ca

rezultat al unei mutaţii în codificarea genetică a enzimei metilen tetrahidrofolatreductaza (MTHFR = “methylene tetrahydrofolate reductase”), în care citozinaeste înlocuită cu timidina. Această variantă a enzimei are activitate redusă, ducândla creşteri ale concentraţiei de homocisteină de aproximativ 20%. Această mutaţieeste surprinzător de frecventă, circa 10% din populaţie fiind afectată homozigot(TT), 47% neafectată homozigot (CC) şi 43% heterozigoţi (CT)20. Cu toateacestea însă, creşterea de homocisteină fiind relativ mică şi impactul mutaţieivariind în funcţie de aportul de folat în populaţie, varianta TT este r ăspunzătoare

doar de o creştere de 21% a riscului de boală coronariană (OR 1,21; 95% CI1,06-1,39) şi o creştere nesemnificativă a riscului de accident vascular cerebral21.Astfel, nu există dovezi clare pentru a sprijini evaluarea genetică a MTHFR pentru predicţia riscului de boală aterosclerotică7.

Creşteri uşoare-moderate ale homocisteinei (nivele plasmatice >15 μmoli/l)se întâlnesc la 5-30% din populaţia generală, fenomen explicabil prin carenţelede acid folic, vitamina B6 şi vitamina B12 din dieta sau prin aportul excesivde metionină22. Alte cauze includ ingestia de antagonişti ai folaţilor, cum ar fi

metotrexatul sau carbamazepina, precum şi alterarea metabolismului homocistei-nei din cauza hipotiroidismului sau insuficienţei renale7.S-a demonstrat că un nivel ridicat de homocisteină se asociază cu un risc

de 1,3-2,8 ori mai mare de boala coronariană sau de accident vascular cerebral(Figura 5), independent de alţi factori de risc, incluzând nivelul colesterolului11,2

1,23,24. În acelaşi timp, analiza bazei de date a studiului Framingham a ar ătat că nivelul plasmatic al homocisteinei se asociază cu un risc crescut de dezvoltare ainsuficienţei cardiace printre pacienţii f ăr ă antecedente de infarct miocardic (HR

1,84 la bărbaţi şi HR 1,93 la femei)

25

.Mecanismele care pot explica efectele negative ale homocisteinei includdisfuncţia endotelială, oxidarea accelerată a LDL-colesterolului, r ăspunsul pro-inflamator şi efectul protrombotic7,21,26.

O meta-analiză recentă a demonstrat că un nivel de homocisteină cu 25% maimic se asociază cu scăderea riscului de boală coronariană cu 11%, respectiv cu19% pentru accident vascular cerebral26; şi totuşi, nu există dovezi că scădereamedicamentoasă a nivelelor de homocisteină, de exemplu prin suplimentarecu acid folic şi/sau vitamina B6/ B12, se asociază cu scăderea riscului cardio-vascular 1,7.




Mai mult decât atât, studiul NORVIT, recent publicat, a ar ătat că o combinaţieîn doze mari de acid folic şi vitamina B6 ar putea chiar creşte riscul de apariţie ainfarctului miocardic acut cu 21%, în ciuda faptului că reduce nivelul de homo-cisteină cu 28%27. De aceea, ghidurile actuale sugerează că dozarea homocisteinei

are importanţă numai la un număr restrâns de pacienţi, incluzându-i pe ceif ăr ă factori de risc convenţionali, în contextul insuficienţei renale, sau cei cuateroscleroză prematur ă sau istoric familial de infarct miocardic şi/sau accidentvascular cerebral la vârste tinere1,7.

2.2. Lipoproteina(a)

Lipoproteina(a) (Lp(a)), este o particulă de LDL, în care apolipoproteinaB-100 este legată printr-o punte bisulfhidr ă de apoproteina(a), o glicoproteină unică, omoloagă cu plasminogenul din punct de vedere chimic25. Deşi are un rol

fiziologic incert, această asemănare strânsă a ridicat ipoteza că Lp(a) ar inhibafi brinoliza endogenă prin competiţie cu legarea plasminogenului la endoteliu.Există peste 25 de forme de lipoproteina(a), demonstrând importanţa genomuluiîn determinarea nivelelor plasmatice7.

În comparaţie cu alţi factori de risc convenţionali sau mai noi, lipoproteina(a)are o valoare predictivă modestă pentru ateroscleroză (Figura 5)11. Într-o meta-analiză cuprinzând 27 de studii prospective, având peste 5400 de pacienţi înrolaţi,urmăriţi pe o perioadă medie de 10 ani, subiecţii cu nivelul de lipoproteina(a)

crescut au avut un risc de doar 1,6 ori mai mare (95% CI 1,4-1,8) decât cei cunivelul de lipoproteina(a) redus26. În plus, nu există teste comerciale standardizate pentru determinarea Lp(a). În cele din urmă, trebuie menţionat că nu s-au descrismetode terapeutice care să scadă nivelul de Lp(a), cu excepţia dozelor mari deniacin7. De aceea, ghidurile actuale nu recomandă metodele de screening pentrunivelele de Lp(a)1,7.

2.3. Calcifi cările coronariene

Calcificările coronariene apar exclusiv ca leziuni aterosclerotice la nivelul

stratului intimal şi nu se întâlnesc în pereţii arterelor coronare normale. Gradulde extensie a calcificărilor coronariene se corelează cu extinderea totală a plăcilorcoronariene. Totuşi, prezenţa calciului la nivel coronarian nu reflectă obligatoriunici severitatea stenozelor coronariene, nici instabilitatea plăcilor de aterom28.

Calcificările coronariene pot fi apreciate non-invaziv prin tomografie compu-terizată cu fascicul de electroni (EBCT = “electron beam computed tomography”)sau prin tomografie computerizată cu secţiuni multiple (MSCT = “multislice

computed tomography”). Utilizarea EBCT este limitată de costurile ridicate şi

disponibilitatea redusă. MSCT având costuri considerabil mai mici, ar puteafi utilizată pe scar ă largă1. Extinderea calcificărilor arteriale coronariene este




exprimată prin „scorul Agatston“, care este un paramentru simplu ce conţine atâtaria, cât şi densitatea plăcilor calcificate, detectând masa de calciu ≥1 mg29. Alţi parametrii, de tipul volumului total de calciu (mm3), masa de calciu (mg) saudensitatea de calciu (mg/mm3) sunt mai dificil de măsurat şi probabil că nu sunt

superioare scorului Agatston1

.O meta-analiză a patru studii în care s-a măsurat scorul de calcificarecoronariană prin EBCT la subiecţi asimptomatici a evidenţiat un risc relativ alapariţiei evenimentelor coronariene de 2,1 (95% CI 1,6-2,9) pentru un scor decalcificare arterială coronariană de 1 la 10030. În plus, un studiu recent a demonstratvaloarea de predictor puternic şi independent de boală cardiacă a calcificărilorcoronariene la vârstnici31; se ştie că la aceştia ele nu sunt o prezenţă neobişnuită,fiind întâlnite la 29% din bărbaţi şi la 15% din femei f ăr ă alţi factori de riscconvenţionali32. Riscul relativ de evenimente coronariene a fost de 3,1 (95% CI,1,2-7,9) pentru nivele ale calcificărilor de la 101 la 400, 4,6 (95% CI, 1,8-11,8) pentru nivele ale calcificărilor de la 401 la 1000, şi 8,3 (95% CI, 3,3-21,1) pentrunivele ale calcificărilori >1000, comparativ cu nivele ale calcificărilor de la 0 la10031.

Prin combinarea estimării calcificărilor coronariene cu informaţiile provenitedin evaluarea factorilor de risc convenţionali, se poate modifica riscul estimat după modelul Framingham, în special la pacienţii având risc intermediar, categorieîn care luarea deciziilor clinice este cea mai nesigur ă (Figura 7). Acest grup de

pacienţi, cu scor de risc Framingham la 10 ani <20% şi un scor al calciului de peste 100, ar putea beneficia de terapia cu statine, chiar şi la nivele scăzute alelipidelor 28,31,33.

Figura 7. Riscul relativ de boală coronariană în funcţie de scorul de risc Framingham şi decategoriile scorului de calciu. În comparaţie cu categoria de referinţă (subiecţi cu un scor de

calciu de la 0 la 100 şi un scor de risc Framingham la 10 ani <20%), se observă o creştere ariscului odată cu creşterea scorului de calciu şi a scorului de risc Framingham (modificat din31).




Conform ghidurilor actuale, evaluarea arterelor coronare pentru depistarea prezenţei calciului ar trebui efectuată la subiecţi asimptomatici, atunci cândmedicul consider ă insuficientă aprecierea standard a riscului cardiac, în vedereaoptimizării măsurilor terapeutice ulterioare1,34.

3. Factori trombogenici3.1. Fibrinogenul şi D-dimerii de fi brina

Fibrinogenul mediază calea finală de formare a trombusului şi este undeterminant important al vâscozităţii sanguine şi al agregării plachetare. În plus,fi brinogenul este, ca şi proteina C reactivă, un reactant de fază acută, crescând întimpul procesului inflamator. De aceea, nu este surprinzător faptul că fi brinogenula fost printre cei dintâi noi factori de risc evaluaţi7.

Numeroase studii epidemiologice au raportat asocieri pozitive între riscul de boală aterosclerotică şi nivelele plasmatice ale fi brinogenului. O meta-analiză recentă a unui număr de 31 de studii prospective, incluzând 154 211 subiecţi,a demonstrat, în cadrul fiecărui grup de vârstă, o asociere liniar ă a nivelelor defi brinogen cu riscul de mortalitate prin boala coronariană şi accident vascularcerebral. Astfel, hazard ratio ajustat în funcţie de vârstă şi sex, pentru o creşterecu 1 g/l a nivelului de fi brinogen, a fost de 2,42 (95% CI 2,24-2,60) pentru boalacoronariană şi de 2,06 (95% CI 1,83-2,33) pentru accidentul vascular cerebral.Hazard ratio s-a redus până la aproximativ 1,80 după o ajustare suplimentar ă

pentru alţi factori de risc vasculari, inclusiv proteina C reactivă (Figura 8)35.

Figura 8. Hazard ratio pentru boala coronariană şi accidentul vascular cerebral, în funcţie denivelul fi brinogenului35.

În ciuda acestor date, dozareafi

brinogenului are utilitate limitată în practicaclinică din mai multe motive: (1) standardizarea testelor de dozare este inadecvată;




4.1. Markeri de funcţ ie endotelială

Endoteliul normal, un organ autocrin, paracrin şi endocrin, joacă un rol cheieîn protecţia vascular ă împotriva aterosclerozei, prin reglarea tonusului vascular,scăderea nivelului de lipide, inflamaţie, creştere vascular ă şi trombogeneză.

Factorii de risc convenţionali pot favoriza şi stimula procesul de ateroscleroză prin inducerea disfuncţiei endoteliale, ca urmare a diminuării biodisponibilităţiioxidului nitric (NO), principalul mediator al funcţiilor endoteliale mai susmenţionate43.

Endoteliul disfuncţional îşi poate pierde capacitatea de a-şi exercita efectul protectiv la nivelul sistemului vascular, devenind astfel un important factorîn dezvoltarea şi progresia procesului aterosclerotic43,44. Acest lucru nu estesurprinzător, de vreme ce există dovezi clare ca ateroscleroză implică iniţial

infi

ltrarea LDL-colesterolului prin endoteliul disfuncţional, urmată de oxidarea luila nivelul intimei arteriale. Această modificare a LDL-ului conduce la eliberareade fosfolipide, care potenţează disfuncţia endotelială, cu activarea procesuluiinflamator şi eliberarea factorilor de creştere, ducând la proliferarea celulelormusculare netede vasculare şi producere de colagen în matrix-ul celular 44.

Funcţia endotelială este cel mai des măsurată non-invaziv, ca r ăspunsvasodilatator la stresul de forfecare în artera brahială, tehnică cunoscută subdenumirea de „vasodilataţie mediata de flux“ (FMD = “ fl ow-mediated vasodila-

tation”). Stresul parietal este indus prin eliberarea manşetei sfigmomanometru-

lui după umflarea acesteia la maxim, timp de 5 minute (minimum 50 mmHg peste presiunea sistolică, cu scopul de a opri fluxul de sânge arterial), la nivelulantebraţului. Se va induce astfel, o stare de flux crescut de scurtă durată lanivelul arterei brahiale (hiperemie reactivă), care provoacă eliberarea oxiduluinitric cu vasodilataţie secundar ă, care poate fi vizualizată şi cuantificată prinultrasonografie de înaltă rezoluţie. Vasodilataţia mediată de flux (FMD) esteexprimată ca modificarea diametrului post-stres parietal, sub forma unui procentdin diametrul de bază43.

Deşi această tehnică apreciază numai funcţia vasomotorie a endoteliului,ea este o metodă atr ăgătoare, deoarece este non-invazivă şi permite efectuareade măsur ători repetitive43. Mai mult, există date importante care sugerează că disfuncţia endotelială evaluată la nivelul antebraţului reprezintă un markerde evenimente cardiovasculare viitoare (Figura 9)44. Având în vedere faptul că vasodilataţia mediată de flux este în prezent o metodă în plină expansiune, fiinddisponibila din punct de vedere comercial pe toate aparatele de ecocardiografie, putem presupune ca evaluarea funcţiei endoteliale va fi un important pas înaprecierea riscului cardiovascular în viitorul apropiat. Totu

şi, este nevoie de

cercetări suplimentare pentru a putea estima cât de mult va adăuga această




tehnică la aprecierea actuală a scorurilor de risc, precum şi modul în care poatefi utilizată pentru monitorizarea tratamentului.

Microalbuminuria este un alt marker de funcţie endotelială, ce indică hiper- permeabilitatea endoteliului faţă de aceste macromolecule. O valoare a secreţiei

urinare de albumina de peste 10 mg/dl (corespunzătore unui raport între albumină/creatinină în urină >1 mg/mmol) se asociază cu o creştere semnificativă a risculuide boală aterosclerotică în populaţia generală1.

Figura 9. Rata de evenimente cardiovasculare totale (fatale şi nonfatale) şi valorile medii ale

creşterii procentuale ale funcţiei endoteliale (modifi

cat din44

).

4.2. Rigiditatea arterială

Disfuncţia endotelială şi ateroscleroza incipientă favorizează scăderea elastici-tăţii arteriale; de aceea, creşterea rigidităţii arteriale este considerată în prezentun marker de ateroscleroză subclinică.

Rigiditatea sau reducerea complianţei arterelor mari modifică timpul de re-flectare a undei arteriale. Ejecţia ventricular ă generează o undă a pulsului prima-

r ă (anterogradă), care se îndepărtează de inimă cu aşa-numita „viteză a undei pulsului“ (PWV= “ pulse wave velocity”). Această undă este reflectată de la




nivelul arborelui arterial, generând o undă retrogradă, direcţionată către inimă. Lasubiecţii tineri, viteza undei pulsului este mică, şi astfel, unda pulsului reflectată ajunge la nivelul aortei după închiderea valvei aortice. De aceea, presiuneasistolică în aortă r ămâne nemodificată, iar unda retrogradă creşte presiunea

centrală diastolică, cu o creştere a presiunii de pefuzie coronariană; acesta este principalul mecanism fiziologic de creştere a perfuziei coronariene în timpuldiastolei. La pacienţii cu factori de risc, cum ar fi hipertensiune arterială saudiabet zaharat, viteza undei pusului este crescută de la 5 la cca 20 m/s, ducând lao întoarcere precoce a undei retrograde din periferie către aortă. Astfel, aceastaajunge la aortă în timpul ejecţiei ventriculului stâng, adăugând un surplus de presiune şi crescând presiunea arterială sistolică centrală, cu scăderea presiuniiarteriale diastolice şi, în consecinţă, şi a pefuziei coronariene45,46.

Consecinţele sunt reprezentate de creşterea postsarcinii ventriculului stângşi a consumului miocardic de oxigen, împreună cu scăderea fluxului de sângecoronarian la nivel subendocardic în timpul diastolei47. Aceste mecanisme suntincriminate în apariţia disfuncţiei subendocardice a ventriculului stâng, deoareceeste demonstrat faptul că rigiditatea arterială poate cauza disfuncţia straturilormusculare subendocardice ale ventriculului stâng48. În plus, recent s-a ar ătat că rigiditatea arterelor mari reprezintă un predictor independent al mortalităţii deorice cauză şi de cauză cardiovascular ă la pacienţii hipertensivi49,50.

Viteza undei pulsului se măsoar ă în mod uzual ca raportul dintre distanţa

între două puncte de pe traiectul undei pulsului şi timpul de parcurgere aacestei distanţe. Sunt disponibile din punct de vedere comercial diverse aparate(Complior). Valorile obişnuite variază de la 5 m/s la 20 m/s45. Recent, noi programe informatice (Aloka) sunt disponibile pentru măsurarea într-un singur punct a vitezei undei pulsului la nivelul arterei, carotide. Totuşi, acest softwareeste încă în curs de validare şi necesită mai multe dovezi pentru implementareasa în practica clinică.

Conform ghidurilor actuale, măsurarea rigidităţii arteriale ar putea îmbunătăţi

aprecierea riscului cardiovascular global şi, de asemenea, s-ar putea dovedi oţintă terapeutică mai eficientă decât simpla măsurare a tensiunii arteriale, însă aceste ipoteze au nevoie de evaluare ulterioar ă51.

4.3. Grosimea intima-medie

Grosimea intima-medie (IMT = “intima-media thickness”) la nivelul arterelorcarotide este un marker de ateroscleroză subclinică. Se măsoara cu transductorulde ultrasunete cu frecvenţă înaltă (≥8 MHz) pentru ambele artere carotide. Ovaloare mai mare de >1,3 mm este considerată anormală1.

Subiecţii f ăr ă boală cardiovascular ă cunoscută, dar care au IMT crescut aurisc ridicat de boală coronariană sau de accident vascular cerebral. Astfel, o




îngroşare a IMT carotidian cu 0,2 mm s-a asociat cu o creştere de 33% a risculuirelativ de infarct miocardic şi de 28% pentru accidentul vascular cerebral52. Maimult, un studiu recent a ar ătat că valoarea IMT creşte odată cu avansarea boliicoronariene, pacienţii cu IMT mediu peste 1,15 mm având o probabilitate de

94% de boală coronariană53

. În plus, în alt studiu recent, IMT a fost independentasociată cu riscul de accident vascular cerebral, de 1,68 (95% CI 1,25-2,26)54.Măsurarea IMT ar putea îmbunătăţi aprecierea riscului cardiovascular glo-

bal. Şi, într-adevăr, s-a demonstrat recent ca scorul de risc Framingham a crescut progresiv in concordanta cu cresterea IMT. Astfel, odata cu cresterea IMT,scorul de risc Framingham la 10 ani a crescut progresiv între 10% şi 20% în prezenta placilor carotidiene, şi între 5% si 20% în absenţa plăcilor carotidiene54.Mai mult decat atât, IMT-ul carotidian poate fi utilizat ca un marker surogat cuscopul monitorizarii efectelor unor diverse medicamente, cum ar fi statinele sau blocantele canalelor de calciu, pe regresia procesului de ateroscleroză52.

4.4. Indicele gleznă -braţ

Indicele gleznă-braţ de tensiune arterială (ABI = “ Ankle-brachial blood

pressure index”) este un test uşor de realizat, f ăr ă costuri ridicate, reproductibilşi neinvaziv, utilizat pentru detectarea aterosclerozei subclinice1.

Din punct de vedere tehnic, echipamentul necesar este reprezentat de omanşetă clasică de tensiometru şi de un senzor Doppler ultrasonic. Se măsoar ă

tensiunea arterială sistolică la nivelul arterei brahiale bilateral, folosind detectorulDoppler plasat în fosa antecubitală. Se aplică apoi manşeta de tensiometru lanivelul gleznei, iar cu ajutorul senzorului Doppler se măsoar ă tensiunea arterială sistolică în artera tibială posterioar ă stângă şi dreaptă şi arterele pedioase dorsale.Se calculează indicele ABI pentru fiecare membru inferior, fiind raportul întrecea mai mare valoare dintre cele două tensiuni arteriale sistolice măsurate lanivelul membrului inferior (tibială posterioar ă şi pedioasă dorsală) şi mediadintre tensiunile arteriale brahiale stângă şi dreaptă. În cazul în care apare odiscrepanţă mai mare de 10 mmHg între valorile tensiunii arteriale ale celor două braţe, cea mai mare măsur ătoare este introdusă în formula de calcul a indiceluiABI. De asemenea, este necesar ă măsurarea tensiunilor la nivelul ambelormembre inferioare şi calcularea indicelui ABI pentru fiecare membru inferiorîn parte. Un indice ABI <0,9 arată o stenoză ≥50% între aortă şi arterele distaleale membrului inferior, iar valori progresiv scăzute ale indiceului ABI indică ungrad mai sever de obstrucţie55.

Un studiu recent publicat a ar ătat că, după ajustarea tuturor factorilor de riscconvenţionali, un indice ABI scăzut ≤0,9 este un predictor independent de risc

pentru infarctul miocardic fatal (OR 1,69; 95% CI 1,06-2,69). În plus, adăugareaacestui parametru (ABI) a crescut semnificativ acurateţea de apreciere a riscului




de infarct miocaridc fatal, prin comparaţie cu utilizarea numai a factorilor derisc convenţionali. De aceea, este foarte probabil ca indicele ABI să fie inclus însistemele de scor de risc cardiovascular, îmbunătăţind astfel acurateţea acestora;această ipoteză mai are însă nevoie de cercetare56.

Concluzii

Boala aterosclerotică, de tipul bolii coronariene şi accidentului vascular cerebral, reprezintă principala cauză de mortalitate şi morbiditate în lume. Există însă diferenţe majore în ceea ce priveşte mortalitatea în diverse ţări europene,menţinându-se rate crescute de mortalitate în Europa Centrală şi de Est şi ra-te relativ scăzute de mortalitate în Europa de Vest, Nord şi Sud. Un procentcu prins între 70% şi 90% din riscul de boală aterosclerotică poate fi explicat prin diferite asocieri între factorii de risc convenţionali, cum ar fi fumatul, disli-

pidemia, hipertensiunea, diabetul zaharat, obezitatea, factori psihosociali, dietanecorespunzătoare şi sedentarismul. Dintre facorii mai noi de risc pentru atero-scleroză, cei mai bine descrişi sunt marker-ii de inflamaţie; cel mai probabil,ei ar trebui incluşi în modelele viitoare de estimare a riscului global. În modsimilar, ar trebui utilizate noi metode pentru diagnosticul aterosclerozei în fazelesale subclinice, permiţând un diagnostic precoce şi optimizarea tratamentului pacienţilor.

Bibliografie

1 De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen K., et al. European guidelines on cardio-vascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European andother societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted

by representatives of eight societies and by invited experts). Eur. J. Cardiovasc. Prev.Rehabil. 2003; 10(Suppl 1): S1-S78.

2 Scholte op Reimer W.J.M., Gitt A.K., Boersma E., Simoons M.L. (eds.). CardiovascularDiseases in Europe. Euro Heart Survey and National Registries of Cardiovasculardiseases and Patient Management – 2004. Sophia Antipolis; European Society ofCardiology; 2004.

3 Mackay J., Mensah G.A. (eds.). The Atlas of Heart Disease and Stroke. Published bythe World Health Organization in collaboration with the Centers for Disease Control andPrevention; 2004.

4 The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee.Myocardial infarction redefined. A consensus document of The Joint European Societyof Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition ofMyocardial Infarction. Eur. Heart J. 2000; 21: 1502-13.

5 Rosengren A., Wallentin L., Simoons M., et al. Cardiovascular risk factors and clinical presentation in acute coronary syndromes. Heart 2005; 91: 1141–1147.

6 Hasdai D., Behar S., Wallentin L., et al. A prospective survey of the characteristics,

treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and theMediterranean basin The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart




Survey ACS). Eur. Heart J. 2002; 23: 1190-1201.7 Zipes D.P., Libby P., Bonow R.O., Braunwald E. (eds.). Braunwald’s Heart Disease. A

Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier Saunders, 2005.8 Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N. Engl. J.

Med. 2005; 352: 1685-95.

9 Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive proteinon human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165-8.

10 Maier W., Altwegg L.A., Corti R., et al. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction locally increased interleukin-6 and serum amyloidA but decreased C-reactive protein. Circulation 2005; 111: 1355-1361.

11 Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular diseasedetection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-9.

12 Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., et al. C-reactive protein and other markersof inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med.2000; 342: 836-43.

13 Ridker P.M., Rifai N., Rose L., et al. Comparison of C-reactive protein and low-densitylipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N. Engl. J.Med. 2002; 347: 1557-65.

14 Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R., et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome,and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14,719 initially healthyAmerican women. Circulation 2003; 107: 391-97.

15 Blake G.J., Rifai N., Buring J.E., et al. Blood pressure, C-reactive protein, and risk offuture cardiovascular events. Circulation 2003; 108: 2993-9.

16 Ridker P.M., Wilson P.W., Grundy S.M. Should C-reactive protein be added to metabolicsyndrome and to assessment of global cardiovascular risk? Circulation 2004; 109: 2818-

25.17 Smith S.C. Jr., Anderson J.L., Cannon R.O., et al. CDC/AHA Workshop on markers

of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: report from the clinical practice discussion group. Circulation 2004; 110: 550-3.

18 Sabatine M.S., Braunwald E. Another look at the age-old question which came first, theelevated C-reactive protein or the atherothrombosis? J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45:244-5.

19 Ridker P.M. JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention ofcardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoproteincholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the

JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292-7.20 Frosst P., Blom H.J., Milos R., et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease:a common mutation in methylenetetrahydrofoloate reductase. Nat. Genet. 1995; 10:1113.

21 Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence oncausality from a meta-analysis. BMJ 2002; 325: 1202-6.

22 Hoogeven E.K., Kostense P.J., Jacobs C., et al. Hyperhomocysteinemia increases riskof death, especially in type 2 diabetes. 5-year follow-up of the Hoorn study. Circulation2000; 101; 1506-11.

23 Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality

in patients with coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 1997; 337; 230-36.24 Zylberstein D.E., Bengtsson C., Bjorkelund C., et al. Serum homocysteine in relation




to mortality and morbidity from coronary heart disease: a 24-year follow-up of the population study of women in Gothenburg. Circulation 2004; 109: 601-6.

25 Vasan R.S., Beiser A., D’Agostino R.B., et al. Plasma homocysteine and risk ofcongestive heart failure in adults without prior myocardial infarction. JAMA 2003; 289;1251-7.

26 Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart diseaseand stroke: a meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2015-22.

27 Bonaa K.H., Njolstad I., Ueland P.M., et al; NORVIT Trial Investigators. Homocysteinelowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med.2006; 354: 1578-88.

28 Pletcher M.J., Tice J.A., Pignone M, et al. What does my patient’s coronary arterycalcium score mean? Combining information from the coronary artery calcium scorewith information from conventional risk factors to estimate coronary heart disease risk.BMC Medicine 2004; 2: 31-42.

29 Agatston A.S., Janowitz W.R., Hildner F.J., et al. Quantification of coronary artery

calcium using ultrafast computed tomography. J. Am. Coll. Cardiol. 1990; 15: 827-32.30 Pletcher M.J., Tice J.A., Pignone M., et al. Using the coronary artery calcium score to

predict coronary heart disease events. A systematic review and meta-analysis. Arch.Intern. Med. 2004; 164: 1285-92.

31 Vliegenthart R., Oudkerk M., Hofman A., et al. Coronary calcification improvescardiovascular risk prediction in the elderly. Circulation 2005; 112: 572-7.

32 Oei H.S., Vliegenthart R., Hofman A., et al. Risk factors for coronary calcification inolder subjects. The Rotterdam Coronary Calcification Study. Eur. Heart J. 2004; 25: 48-55.

33 Greenland P., LaBree L., Azen S.P., et al. Coronary artery calcium score combined with

Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA 2004; 291:210-5.

34 O’Rourke R.A., Brundage B.H., Froelicher V.F., et al. American College of Cardiology/American Heart Association Expert Consensus document on electron-beam computedtomography for the diagnosis and prognosis of coronary artery disease. Circulation2000; 102: 126-40.

35 Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma fi brinogen level and the risk of majorcardiovascular diseases and nonvascular mortality. An individual participant meta-analysis. JAMA 2005; 294: 1799-809.

36 Pradhan A.D., LaCroix A.Z., Langer R.D., et al. Tissue plasminogen activator antigen

and D-dimer as markers for atherothrombotic risk among healthy postmenopausalwomen. Circulation 2004; 110: 292-300.37 Koenig W., Rothenbacher D., Hoffmeister A., et al. Plasma fi brin D-dimer levels and

risk of stable coronary artery disease: results of a large case-control study. Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21: 1701-5.

38 Boekholdt S.M., Bijsterveld N.R., Moons A.H., et al. Genetic variation in coagulationand fi brinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systematicreview. Circulation 2001; 104: 3063-8.

39 Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., et al. Factor V Leiden: The CopenhagenCity Heart Study and 2 meta-analyses. Blood 2002; 100: 3-10.

40 Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A,and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial




circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am. Heart J. 2003; 146: 948-57.

41 Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., et al. Meta-analysis of genetic studies inischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000controls. Arch. Neurol. 2004; 61: 1652-61.

42 Whincup P.H., Danesh J., Walker M., et al. von Willebrand factor and coronary heartdisease. Prospective study and meta-analysis. Eur. Heart J. 2002; 23: 1764–70.

43 Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J., et al. Guidelines for the ultrasoundassessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery. AReport of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J. Am. Coll. Cardiol.2002; 39: 257–65.

44 Perticone F., Ceravolo R., Pujia A., et al. Prognostic significance of endothelialdysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001; 104: 191-6.

45 London G.M., Guerin A. Influence of arterial pulse and reflective waves on systolic blood pressure and cardiac function. J. Hypertens. 1999; 17 suppl 2: S3-6.

46 O’Rourke M.F. Wave travel and reflection in the arterial system. J. Hypertens. 1999; 17suppl 5: S45-7.

47 Ohtsuka S., Kakihana M., Watanabe H., et al. Alterations in left ventricular wall stressand coronary circulation in patients with isolated systolic hypertension. J. Hypertens.1996; 14: 1349-55.

48 Vinereanu D., Nicolaides E., Boden L., et al. Conduit arterial stiffness is associated withimpaired left ventricular subendocardial function. Heart. 2003; 89: 449-50.

49 Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R., et al. Aortic stiffness is an independent predictor ofall-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37:1236-41.

50 Blacher J., Asmar R., Djane S., et al. Aortic pulse wave velocity as a marker ofcardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33: 1111-7.

51 Safar M.E., London G.M. for The Clinical Committee of Arterial Structure and Function,on behalf of the Working Group on Vascular Structure and Function of the EuropeanSociety of Hypertension. Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension:recommendations of the European Society of Hypertension. J. Hypertens. 2000; 18:1527-35.

52 de Groot E., Hovingh G.K., Wiegman A., et al. Measurement of arterial wall thicknessas a surrogate marker for atherosclerosis. Circulation 2004; 109: III33-8.

53 Kablak-Ziembicka A., Tracz W., Przewlocki T., et al. Association of increased carotid

intima-media thickness with the extent of coronary artery disease. Heart 2004; 90: 1286-90.54 Touboul P.J., Labreuche J., Vicaut E., et al. GENIC Investigators. Carotid intima-media

thickness, plaques, and Framingham risk score as independent determinants of strokerisk. Stroke 2005; 36: 1741-5.

55 Greenland P., Abrams J., Aurigemma G.P., et al. Prevention Conference V. Beyondsecondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention.

Noninvasive tests of atherosclerotic burden. Writing Group III. Circulation 2000; 101:E16-22.

56 Lee A.J., Price J.F., Russell M.J., et al. Improved prediction of fatal myocardial infarction

using the ankle brachial index in addition to conventional risk factors: the EdinburghArtery Study. Circulation 2004; 110: 3075-80.




ABORDAREA ACTUAL Ă A STRATIFIC Ă RII RISCULUI ÎN SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE

F Ă R Ă SUPRADENIVELARE DE ST: UTILITATEA

BIOMARKERILORRuxandra Jurcuţ, Mihaela Rugină, Carmen Ginghină, Eduard Apetrei

Clinica de Cardiologie, Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C.C. Iliescu“, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti

Stratificarea riscului – elemente cliniceStratificarea riscului – markeri biologici - de leziune miocardică - de inflamaţie

- de disfuncţie endotelială - de activare plachetară - de stres hemodinamicStrategia multimarker în stratificareariscului coronarian

Introducere

Ultimii 20 de ani au cunoscut evoluţii importante în înţelegerea patogenezeiaterosclerozei. Ipotezele patogenetice istorice au evoluat către concepte şi

paradigme complet noi, care integrează multipli factori în iniţierea şi evoluţia bolii. Conform conceptelor actuale, procesele pivot în iniţierea şi progresiaaterosclerozei sunt disfuncţia endotelială şi inflamaţia1-3. În acest context,ateroscleroza şi tromboza se constituie în doua procese relativ interdependente, putând fi deci integrate în termenul de „aterotromboză“ (Figura 1).

În urma editării de ghiduri de management dedicate sindroamelor coronarie-ne acute f ăr ă supradenivelare de ST, recunoaşterea crescândă a diagnosticuluide angină instabilă/infarct miocardic f ăr ă supradenivelare de ST (NSTEMI) a

condus la o creştere a registrelor care conţin internări în unităţile coronariene a pacienţilor cu sindroame coronariene acute. Prognosticul acestor pacienţi r ămâ-ne o problema serioasă, iar îmbunătăţirea stratificării riscului este asociată cuo spitalizare selectivă şi un tratament optim adresat pacienţilor cu risc crescut.Riscul cumulat pentru un eveniment ischemic în timpul fazei acute şi a următoa-relor 3 luni este de aproximativ 50%, probabil datorită timpului lung necesar„stabilizării“ plăcii4.

Pentru o stratificare optimă a riscului şi un tratament patogenic cât maieficient este în primul rând necesar ă o foarte bună cunoaştere a mecanismelorsubtile care stau la baza instabilizării plăcii aterosclerotice înaintea momentului




Este însă recomandată şi reevaluarea pacienţilor în mai multe etape, în funcţiede datele disponibile în momentele ulterioare.

Astfel, vârsta înaintată şi sexul masculin se asociază cu forme mai severe de boală coronariana, precum şi cu o evoluţie mai defavorabilă. şi alţi factori de risc

tradiţionali, cum ar fi tabagismul, hipertensiunea arterială sau diabetul zaharatse corelează cu o evoluţie încărcată de evenimente cardiovasculare adverse.Un factor important care grevează riscul ulterior al pacientului cu sindromcoronarian acut este reprezentat chiar de evoluţia lui clinică. Astfel, repetiţiamanifestărilor ischemice, prezenţa anginei de repaus sau durata episoadeloranginoase, prezenţa fenomenelor de insuficienţă ventricular ă stângă sunt toateelemente de prognostic nefavorabil5.

La rândul său, electrocardiograma de la internare, şi apoi traseele electro-cardiografice seriate sunt necesare în evaluarea completă a prognosticului. Astfel, pacienţii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai mare de evenimentecardiace ulterioare comparativ cu cei care prezintă inversarea undei T, care larândul lor au un risc mai mare decât cei cu ECG normal la internare6.

Ecocardiografia poate şi ea aduce date prognostice importante, ţinând cont că funcţia ventriculului stâng este un element important de prognostic la pacienţiicu boală coronariană. După stabilizarea pacientului şi înainte de externare esteutilă efectuarea unui test de stres (electrocardiografic sau imagistic) care aducedate suplimentare în evaluarea prognosticului pe termen mediu şi lung. Testul de

efort are în principal o înaltă valoare predictivă negativă7 în acest context.Cele mai directe informaţii asupra extensiei bolii coronariene le aduce însă

coronarografia. Pacienţii cu afectare multivascular ă, la fel ca şi cei cu stenozemultiple seriate sau stenoze ale trunchiului comun al arterei coronare stângi auun risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiovasculare adverse. Evaluareacoronarografică este cu atât mai importantă în contextul în care se preconizează un tratament prin revascularizare (intervenţională sau chirurgicală).

În urma acestui bilanţ complet, care se efectuează în mai mulţi timpi,

individualizat, după internarea pacienţilor cu sindroame coronariene acute,Ghidul European de Management al sindroamelor coronariene acute f ăr ă supradenivelare de ST8 a stabilit recomandările de evaluare a riscului prezentateîn Tabelul 1.

Tabelul 1. Recomandări ESC pentru evaluarea riscului în SCA f ăr ă supradenivelare de ST8

Markeri de risc trombotic a. Durere toracică recurentă(pentru riscul acut) b. Subdenivelare de segment ST c. Modificări dinamice ale segmentului ST

d. Nivel crescut de troponine cardiace e. Tromb prezent la coronarografie




Markeri ai unor suferinţe primare B1: Markeri clinici(riscul pe termen lung) a. Vârsta b. Istoric de infarct miocardic, bypass coronarian, diabet, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune B2: Markeri biologici a. Disfuncţie renală (creatinină serică crescută sau clearance creatinină scăzut) b. Markeri inflamatori, creşterea CRP, fi brinogen, IL-6 B3: Markeri angiografici a. Disfuncţie de VS b. Extinderea bolii coronariene

N.B.: Evaluarea trebuie sa fie precisă, de încredere şi, de preferat, uşor de efectuat, rapid disponibilă şi cu costuri mici. Nivelul de dovezi pentru toţi markerii: A

Pe baza studiilor terapeutice ce au inclus populaţii largi de pacienţi cusindroame coronariene acute f ăr ă supradenivelare de ST, au fost definite şi validateşi alte scoruri de risc. Astfel, pornind de la studiile TIMI 11B şi ESSENCE, s-adefinit scorul de risc TIMI9 pentru SCA, care cuprinde o combinaţie a vârstei,caracteristicilor clinice, modificărilor EKG şi markerilor de leziune miocardică ( Tabelul 2). Scorul a fost validat pe populaţiile acestor studii, fiind propor ţionalcu incidenţa decesului, recurenţei ischemiei miocardice şi a necesarului derevascularizaţie. Pe un lot de 491 de pacienţi cu angină instabilă internaţi în

Clinica de Cardiologie a Institutului de Boli Cardiovasculare în 2002, s-a obţinuto confirmare a validităţii scorului TIMI10.

Tabelul 2. Scorul de risc TIMI (după Antman et al, JAMA 2000)

Incidenţa decesului, IMA nou sau recurent, Scor ischemiei recurente necesitând revascularizaţie

0/1 4,7% 2 8,3% 3 13,2% 4 19,9%

5 26,2% 6/7 40,9%

Elementele scorului de risc

Pentru fiecare element al scorului se acordă un punct dacă este prezent şi 0 puncte dacă este absent:• vârsta >65 ani• prezenţa a ≥3 factori de risc coronarian• stenoză coronariană cunoscută anterior ≥50%• prezenţa devierii segmentului ST pe electrocardiograma de internare• ≥2 episoade de angină în cele 24 ore anterioare• utilizarea de aspirină în cele 7 zile anterioare

• creşterea markerilor cardiaci




Stratificarea riscului – markeri biologici

Un rol foarte important, în special în urma studiilor ultimilor ani, îl au markerii biochimici care reflectă diverse procese fiziopatologice din cadrul sindroamelorcoronariene acute : markerii de leziune miocardică, markerii inflamatori, de

disfuncţie endotelială sau markerii protrombotici.Markerii biochimici utilizabili ca factori de prognostic la pacienţii cu

sindroame coronariene acute sunt proteine eliberate fie în urma injuriei miocitare,fie în urma proceselor care au loc la nivelul plăcii de aterom active. Aceşti markeritrebuie să îndeplinească o serie de caracteristici11 pentru a putea fi utilizaţi înstratificarea riscului, şi anume:

• posibilitate de standardizare şi de control al variabilităţii măsur ătorii• independenţa faţă de factorii de risc stabiliţi• asociere cu end-pointurile clinice în studii observa

ţionale

şi trialuri

clinice• existenţa unor norme populaţionale stabilite• capacitatea de a ameliora puterea prognostică peste cea a factorilor de

risc tradiţionali• generalizarea rezultatelor la diverse grupuri populaţionale• costuri acceptabileEste dificil de prezentat o listă exhaustivă a acestor biomarkeri, dar în

continuare îi vom trece în revistă pe cei mai importanţi din punct de vedere

patogenic şi prognostic.

Markerii de leziune miocardică

Evoluţia impresionantă a paradigmelor legate de sindroamele coronarieneacute, dar mai ales evoluţiile tehnice privind măsurarea markerilor cardiaci dinultimele decade, au condus nu numai la o redefinire a infarctului miocardic (IM)acut, dar şi la extinderea rolului markerilor cardiaci în stratificarea riscului şideciziile de tratament.

Cu numai 10 ani în urmă, discuţia despre biomarkerii cardiaci se limita laCK-MB, aspartat-aminotransferază şi lactat-dehidrogenază. Aceste enzime sunteliberate în contextul mionecrozei, şi de aceea au fost utilizate în diagnosticulinfarctului miocardic.

Standardul de aur al diagnosticului IM a fost pentru mai mulţi ani dozareaCK-MB, izoforma cardiospecifică a CK. Totuşi, dozarea CK-MB nu detectatoate necrozele miocardice. Acest lucru a fost dovedit în contexte clinice cum arfi bypassul aortocoronarian pentru angina instabilă, la care biopsiile miocardicear ătau necroze miocardice minore, neasociate însă cu o creştere a CK-MB

seric, sau prin biopsii miocardice la pacienţii care au suferit o moarte subită cumicronecroze miocardice neînsoţite de o creştere a CK-MB seric12.




Rolul CK-MB este în ultimii ani preluat de markeri biochimici cu specificitateşi sensibilitate superioare pentru leziunea miocardica. Astfel, troponinele (T,I şi C) sunt subunităţi ale complexului troponină – tropomiozină asociat cufilamentele subţiri miocitare, complex implicat în reglarea contracţiei musculare

striate. Au fost dezvoltate teste cu anticorpi monoclonali specifici pentruformele cardiace ale troponinelor. Utilizarea acestor teste sensibile şi rapide poate identifica micronecrozele miocardice chiar atunci când diagnosticul de IMfusese exclus pe baza definiţiei clasice. Consecinţa firească a acestei evoluţii aconstituit-o adoptarea unei noi definiţii a infarctului miocardic, prin consens,a Societăţilor Europeană şi Americană de Cardiologie, în septembrie 200013,definiţie care subliniază utilitatea troponinelor cardiace ca marker preferat denecroză miocardică în contextul simptomelor de ischemie coronariană în practicaclinică ( Tabelul 3).

Tabelul 3. Noua definiţie a infarctului miocardic acut, evolutiv sau recent (cf.13)

Îndeplinirea a cel puţin unul dintre următoarele criterii: 1.Creştere tipică a nivelelor serice ale markerilor biochimici de necroză miocardică (troponina cu

creştere şi scădere gradată, CK-MB cu creştere şi scădere mai rapidă), asociată cu cel puţin una dinurmătoarele caracteristici:

- simptome de ischemie - apariţia undelor Q patologice pe ECG - modificări EKG indicative de ischemie (supradenivelare sau subdenivelare de segment ST)

sau

- intervenţia pe coronare (de exemplu, angioplastie coronariană) 2. Caracteristici morfopatologice de infarct miocardic acut

În comparaţie cu CK-MB, troponinele sunt mult mai sensibile în detectareainjuriei miocardice. Cinetica de eliberare a troponinelor T şi I este similar ă –ambele sunt detectabile în ser la cca 4-12 ore după debutul necrozei miocardice,şi ating valorile maxime între 12 şi 48 de ore de la debutul clinic al sindromuluicoronarian acut, în funcţie de durata ischemiei şi de eventuala prezenţă areperfuziei14. Ca urmare, recomandările actuale includ o măsurare a troponinei

la prezentarea pacientului, urmată de măsur ări seriate la 8-12 ore după debutulsimptomelor. Ambele forme de troponină prezintă nivele serice crescute câtevazile după evenimentul coronarian acut, cu observaţia ca troponina I are unclearance mai rapid decât troponina T. Pe de altă parte, datorită timpului deînjumătăţire relativ lung, nici unul dintre aceşti doi markeri nu sunt ideali pentrudetectarea reinfarctizării.

Ca o observaţie, trebuie menţionat ca o proteină care este exprimată numaiîn viaţa fetală poate fi reexprimată în ser ca r ăspuns la o injurie tisular ă, fiind

astfel un marker mai puţin specific. În cazul troponinelor, TnI nu este exprimată fetal în ţesuturi extracardiace, în timp ce izoforma cardiacă a TnT este exprimata




fetal şi în muşchiul scheletic, ceea ce poate conduce la o scădere a specificităţiideterminării. Aici intervine importanţa celorlalţi markeri de injurie miocardicaşi a tabloului clinic.

Măsurarea concentraţiei serice a troponinei este şi un instrument predictiv

puternic în ceea ce priveşte evoluţia şi stratificarea riscului la pacienţii cusindroame coronariene acute f ăr ă supradenivelare de ST. În cele ce vor urmatrebuie ţinut cont că, până în anul 2000, la adoptarea consensului de redefinirea IM, exista entitatea de angină instabilă cu creşterea troponinei T ca o clasă a anginei instabile. În acest context, Hamm et al au demonstrat că frecvenţaevenimentelor cardiace adverse majore în timpul şi după spitalizarea pentruangină instabilă este de 15% la pacienţii cu troponină T pozitivă, faţă de doar1,9% la pacienţii cu troponina T negativă (p = 0,003)15.

Rezultatele acestui prim studiu au fost confirmate apoi pe loturi mari de pacienţi, în studii care au investigat riscul de deces sau de IM non fatal petermen scurt, mediu sau lung după un episod de sindrom coronarian acut f ăr ă supradenivelare de ST. Astfel, trialul FRISC (Fragmin during InStability in

Coronary artery disease) a observat o corelaţie strânsă între nivelul crescut detroponină şi mortalitatea la 30 de zile şi la 5 luni16, pentru ca datele publicateulterior (2000, N Engl J Med ) să confirme aceleaşi rezultate după o urmărire de până la 4 ani a pacienţilor din studiul FRISC. Pentru troponina I, confirmareaa venit de la studiul TIMI IIIB (Thrombolysis in Myocardial Infarction), care a

evidenţiat o creştere a mortalităţii la 42 de zile la pacienţii cu angină instabilă şitroponina I pozitivă la prezentare, această creştere a riscului fiind propor ţională cu nivelul troponinei I iniţial17.

O metaanaliză publicată de Ottani et al.18 în 2000, care a luat în calculrezul tatele a 12 trialuri publicate pe o perioada de 8 ani a ar ătat că o creştere atroponinelor conduce la un risc relativ de infarct miocardic sau deces la 30 dezile de 2,86 (95% CI, 2,35-3,47; p <0,0001) la pacienţii cu supradenivelare deST, şi de 4,93 (95% CI, 3,77-6,45, p <0,0001) la pacienţii f ăr ă supradenivelare de

ST. Aceasta analiză a ar ătat astfel capacitatea troponinelor de a detecta necrozamiocardică în absenţa supradenivelării de ST, şi de a alege pacienţii cu risc înaltdin ambele categorii.

Markerii inflamaţiei

Numeroase observaţii fiziopatologice au condus la formularea ipotezei deateroscleroză ca r ăspuns la injurie19-22. Aceasta propunea denudarea epitelialaca prim pas în ateroscleroză. Cea mai recentă formulare a ipotezei înlocuieştedenudarea cu disfuncţia endotelială. Dar oricare ar fi procesul de iniţiere, fiecare

leziune caracteristică aterosclerotică reprezintă un anumit stadiu al unui proces




inflamator arterial, ceea ce îl îndreptăţea pe Russel Ross să scrie în 1999 în primelerânduri ale articolului său „Ateroscleroza este o boală inflamatorie“23. Acest proces complex care se petrece la nivelul vascular, pentru a transforma placaaterosclerotică în placă vulnerabilă este r ăspunsul la factorii de risc tradiţionali

care conduc într-un prim timp la disfuncţie endotelială. Scăderea concentraţieicelulare a NO, creşterea eliber ării locale de radicali liberi de oxigen, creştereanivelului de LDL oxidat - sunt câţiva dintre triggerii disfuncţiei endoteliale careconduc la declanşarea cascadei inflamatorii la acest nivel.

Dovezile clinice legate de acest proces sunt reprezentate de creşterea nive-lurilor circulante ale markerilor inflamatori în cadrul bolii vasculare atero-sclerotice, cu precădere în condiţii de instabilitate (ex. fi brinogen, proteina Creactivă, amiloid seric A24, interleukina-625, inteleukina-1826, TNF-α, proteina

plasmatica asociată sarcinii – PAPP-A27

, moleculele de adeziune leucocitaraICAM-1, VCAM, selectine28 etc.) ( Tabelul 4). Această teorie este sprijinită şi destudii epidemiologice care au demonstrat implicaţiile prognostice ale creşteriimarkerilor inflamatori circulanţi, în corelaţie cu studiile fiziopatologice descriseanterior. Proteina C-reactivă este însă singurul dintre biomarkerii inflamaţieila care dovezile experimentale şi clinice au contribuit la introducerea sa în practica clinică, şi de aceea va fi principalul marker despre care voi discuta încontinuare.

Tabelul 4. Biomarkeri ai inflamaţiei şi ai disfuncţiei endoteliale (după Armstrong et al, 2006).CRP, proteina C-reactivă; SAA, serum-amiloid A; SCA, sindrom coronarian acut; FvW, factorvon Willebrand; sICAM, soluble intercellular adhesion molecule; sVCAM, soluble vascularadhesion molecule.

Marker Corelaţie fiziopatologică Aplicaţii clinice

Reactanţi de fază acută

CRP Disfuncţie endotelială, • stratificarea riscului activare complement • scăderea sub tratament cu statine prezice prognostic favorabil al SCA

• validare posibilă ca ţintă terapeuticăSAA Modificare metabolism HDL; • necesită studii de confirmare chemokine

Activare endotelială

FvW Adeziune şi activare plachetar ă, • stratificarea riscului asociere cu factor VIII, disfuncţie • nivel redus FvW poatefi un mecanism endotelială, reactant fază acută pentru beneficiu enoxaparină • necesită studii de confirmaresICAM-1, Adeziune leucocitar ă • mică specificitate pentru SCAsVCAM-1 • mai utile în angina stabilă

• necesită studii de confirmaresE-selectină Adeziune leucocitar ă • mai utilă în angina stabilă




Proteina C-reactiv ă

Dintre toţi aceşti posibili markeri inflamatori, cea mai extensiv studiată afost proteina C reactivă (CRP)29. Produsă în ficat ca r ăspuns la interleukina-6,CRP este un reactant de fază acută care a fost iniţial considerat mai degrabă

un martor «pasiv» al inflamaţiei vasculare. Modelele alternative reprezentând posibila relaţie dintre marker şi procesul subiacent (factor vs marker de risc)sunt schematizate în Figura 2. Studiile ultimilor ani au adus însă dovezi bogate însprijinul ideii că CRP joacă de fapt un rol activ în aterogeneză.

Figura 2. Modele alternative pentru rolul markerilor inflamatori în boala coronariană ischemică [după 11]

Astfel, CRP exercită asupra endoteliului o multitudine de efecte care favori-zează fenotipul proinflamator şi proaterogen. De exemplu, CRP scade expresiaendotelială a NO sintetazei (eNOS) şi destabilizează ARNm pentru eNOS, avândastfel ca rezultat scăderea eliber ării bazale şi stimulate a NO la nivel endotelial30.De asemenea, CRP stimulează sinteza de endotelină-1 şi interleukină-6, stimu-lează sinteza moleculelor de adeziune şi a MCP-1, astfel stimulând aderenţa laendoteliu a monocitelor şi diferenţierea lor în macrofage31. În ultimul an s-aumenţionat în literatur ă şi date privind rolul CRP de a facilita apoptoza celulelorendoteliale şi de a inhiba angiogeneza (Verma et al, date nepublicate, 2003, cf

32), precum şi de a creşte semnificativ expresia NF-kB, un factor transcripţionalcheie în procesul de aterogeneză32.




mg/dl), hsCRP continua să prezică o creştere de aproximativ 3 ori a risculuicardiovascular la femeile din cuartila 4 faţă de prima cuartilă46. Acelaşi studiua dovedit că dintre mai mulţi biomarkeri de risc, CRP a asociat cea mai mare şisemnificativă creştere a riscului cardiovascular într-o populaţie de femei aparent

sănătoase.În plus faţă de evenimentele coronariene, hsCRP reprezintă şi un predictoral afectării cerebrovasculare şi bolii vasculare periferice, precum şi al mor ţiisubite47. A fost dovedită şi asocierea dintre sindromul metabolic, constelaţie defactori de risc cardiovascular, şi creşterea CRP, precum şi efectul aditiv ca markerde risc al acestor elemente în prezicerea riscului coronarian şi de dezvoltare adiabetului zaharat48,49 (Figura 4).

Figura 4. Valoarea prognostică a nivelului CRP asociat sindromului metabolic în sindroamelecoronariene acute [după 50]

Există şi studii mai recente care aduc date diferite asupra asocierii dintrevalorile CRP şi încărcarea aterosclerotică. Astfel, Dallas Heart Study, ce ainclus o populaţie largă cu vârste cuprinse între 30-65 ani, a ar ătat o corelaţiemodestă între nivelul hsCRP şi extensia aterosclerozei evaluată prin metodeimagistice (EBCT sau rezonanţă magnetică)51. Aceste rezultate sugerează că oconcentraţie crescută de CRP reflectă compoziţia, morfologia şi stabilitatea plă-cilor aterosclerotice, şi nu extinderea lor în sistemul arterial. Aceleaşi rezultateau fost obţinute într-un studiu desf ăşurat în Clinica de Cardiologie a Institutuluide Boli Cardiovasculare, în care s-a notat o lipsă de corelaţie între nivelulCRP şi extensia bolii aterosclerotice cuantificată atât prin numărul de leziunicoronariene semnificative depistate coronarografic, cât şi prin indicele intima-media carotidian52.

R ămâne întrebarea dacă proteina C-reactivă a adunat suficiente dovezi pentru

a fi introdusă în practica de stratificare a riscului în ghidurile de managementîn sindroamele coronariene acute. Un r ăspuns important la aceasta întrebare a




venit în 2003, prin publicarea unei declaraţii ştiinţifice de către American Heart

Association şi Center for Diseases Control and Prevention11. Astfel, declaraţiasubliniază că, dintre markerii inflamatori, dovezile actuale sprijină introducereaîn practica clinică doar a CRP, şi anume a testării de tip high sensitivity (hs)-CRP,

exprimat în mg/l. Practic, implicaţia prognostică a măsur ării CRP este sintetizată de Figura 5 (după53).

Figura 5. Interpretarea valorilor testului hs-CRP. Corelaţii cu riscul cardiovascular [după 53].

Când şi la ce pacienţi măsur ăm CRP?

Declaraţia AHA/CDC susţine utilizarea testării hs-CRP în sindroamele coro-nariene acute sau după intervenţiile percutane coronariene, atât pentru stratificareariscului pacienţilor, cât şi pentru stabilirea intervenţiilor optime de prevenţiesecundar ă. Totuşi, se precizează că rolul CRP în acest domeniu r ămâne limitat,deoarece terapiile de prevenţie secundar ă a evenimentelor cardiovasculare sunt

clar stabilite, şi utilizarea rol este puţin modificată de utilizarea a noi markeri derisc. În orice caz, în acest Scienti fic Statement, recomandarea de determinare ahs-CRP la pacienţii cu SCA este de clasă IIa, cu nivel de evidenţă B.

Nivelul CRP trebuie măsurat cu kituri de sensibilitate înaltă (high-sensitivity

Ş assays), pentru care există cele mai multe date standardizate din literatur ă,şi care sunt disponibile în majoritatea centrelor din lume (însă în foarte mică măsur ă în România la nivelul anului 2006). Recoltarea şi interpretarea risculuicardiovascular pe baza nivelului de CRP trebuie f ăcută numai la interval de

minim 14 zile după un episod inflamator/infecţios acut (traumatism, boală infecţioasă etc). În sprijinul calităţii sale de marker biologic util54, este dovedit că




tisulare cu activare endotelială ulterioar ă. Cauza exactă a acestei creşteri, darmai ales utilitatea sa adiţională în ceea ce priveşte stratificarea riscului în SCAnecesită studii suplimentare73.

Complexul de semnalizare CD40/CD40L

Iniţial identificat la nivelul limfocitelor T şi B, dar şi a trombocitelor activate,multiple dovezi au implicat de atunci sistemul CD40/CD40L în proceseleinflamatorii cronice severe, inclusiv în ateroscleroză74,75. Astfel, CD40 reprezintă o proteină membranar ă de 50kDa, membr ă a familie de receptori membranari pentru TNF, iar CD40L este o proteină de 39 kDa din familia TNF. Ambele proteine sunt coexprimate de către toate celulele implicate în ateroscleroză, cumar fi limfocitele T activate, macrofagele, celulele endoteliale, celulele muscularenetede. Prin studii imunohistochimice, prezenta diadei de semnalizare CD40/

CD40L a fost evidenţiată în plăcile aterosclerotice atât de tip «fatty streak», câtşi în stadiile avansate, precum şi în plăcile cu caractere de vulnerabilitate76,77.Din studii recente rezultă că unul dintre triggerii principali ai expresieicomplexului CD40/CD40L este reprezentat de către LDL oxidat. La nivelulcelulelor endoteliale, semnalizarea CD40 stimulează producţia de radicali liberide oxigen şi astfel antagonizează sinteza endotelială de NO, promovând astfeldisfuncţia endotelială78. Atât la nivelul celulelor endoteliale cât şi al celulelormusculare netede vasculare, stimularea CD40 induce expresia moleculelor de

adeziune de tipul selectinelor, ICAM-1 sau VCAM-1, stimulând astfel, după cum s-a descris anterior, recrutarea monocitelor şi diferenţierea macrofagelor lanivelul plăcii aterosclerotice79. Legarea CD40L la receptorul CD40 are, pe lângă toate aceste efecte complexe, şi rolul de a stimula sinteza de către celulele din placa de aterom a matrix-metaloproteinazelor (clasele 1, 8 şi 13) care provoacă degradarea acoperişului fi bros al plăcii, precum şi creşterea expresiei factoruluitisular de către celulele endoteliale şi celulele musculare netede, crescând astfel potenţialul trombogen al plăcii de aterom80. Este foarte interesant de menţionat

că sCD40L conţine o secvenţă KGD, cunoscută cafi

ind un locus specifi

c delegare a integrinei plachetare GPIIb/IIIa. Astfel, există studii care demonstrează că CD40L este un ligand GPIIb/IIIa şi un agonist plachetar necesar pentrustabilitatea trombilor arteriali81. Importanţa acestei observaţii constă, evident, înimplicaţiile sale terapeutice pentru utilizarea inhibitorilor de GPIIb/IIIa.

Importanţa prognostică a determinării serice a activităţii acestui complex desemnalizare se bazează pe evidenţierea existenţei unei forme circulante, numitasCD40L (fracţiune solubila a CD40L), derivată primar din trombocitele activate,cu activitate biologică prezentă. Astfel, studiul lui Heeschen et al. publicat în

2003 a ar ătat că sCD40L este un marker biochimic important la pacienţii cusindroame coronariene acute, şi că nivele crescute ale acestei proteine circumscriu




nivelul volumului plachetar mediu (MPV) şi benzii de distribuţie plachetar ă (PDW) (ambii markeri ai activării plachetare) şi markerii inflamatori (CRP, IL-18) la pacienţii coronarieni, reflectând o interdependenţă a celor două procese65.Pe de altă parte, valoarea prognostică a acestor markeri nu a adus informaţii

suplimentare faţă de markerii inflamatori sau de disfuncţie endotelială.Markerii de stres hemodinamic

BNP (brain natriuretic peptide) este un neurohormon peptidic alcătuit din 32de aminoacizi, sintetizat la nivelul miocardului ventricular şi eliberat în circulaţieca r ăspuns la dilatarea ventricular ă şi la supraîncărcarea de presiune a cordului83.Acţiunile acestui neurohormon constau în natriureză, vasodilataţie, inhibiţie aaxului renină-angiotensină-aldosteron şi a activităţii simpatice. Este deja un faptcunoscut că BNP are valori crescute în insuficienţa cardiacă, şi măsurarea sa afost deja introdusă în ghidul de management al insuficienţei cardiace ca unealtă diagnostică. BNP este produs ca un prohormon, care este apoi clivat la capătul N-terminal pentru a produce BNP şi peptidul N-terminal proBNP (NT-proBNP).Atât BNP cât şi NT-proBNP sunt utile în diagnosticul insuficienţei cardiace şi secorelează cu statusul funcţional la pacienţii cu disfuncţie ventriculara.

După descrierea impactului creşterii BNP la pacienţii cu insuficienţă cardiacă,mai multe studii s-au focalizat asupra implicaţiilor clinice ale activării neuro-hormonale în sindroamele coronariene acute. Începând cu infarctul miocardic

acut cu supradenivelare de ST, s-a observat ca nivelul seric al BNP creşte rapidîn primele 24 ore după infarct, pentru ca apoi să aibă tendinţă la stabilizare84.Pacienţii cu infarcte mari pot prezenta un al doilea vârf al concentraţiei deBNP în a 5-a zi după IMA, reflectând probabil procesul de remodelare care areloc85. Mai recent, aplicaţia ca marker de prognostic a BNP a fost extinsă şi lasindroamele coronariene acute f ăr ă supradenivelare de ST. Astfel, un substudiuce a inclus 2525 pacienţi din trialul OPUS-TIMI16 (Orbo fiban în Patients with

Unstable coronary Syndromes) a măsurat nivelul BNP în medie la 40 de ore după

sindromul coronarian acut86. Rata de deces şi insuficienţă cardiacă la 10 luni după primul episod de SCA f ăr ă supradenivelare de ST a fost crescută propor ţional cunivelul BNP. Această asociere a fost observată pe întreg spectrul de sindroamecoronariene acute (Figura 7).

În urma efectuării de analize multivariate, s-a ar ătat ca asocierea BNP cumortalitatea este independentă de vârstă, funcţie renală, dovezi de insuficienţă cardiacă, subdenivelarea ST, troponina I şi nivelul de CRP. Aceleaşi observaţiis-au f ăcut şi în legătur ă cu NT-proBNP87, ale cărui valori măsurate la internare

se corelează puternic cu mortalitatea pe termen lung în mod independent faţă de aceiaşi factori. O observaţie interesantă a fost adusă de studiul lui Omland et




Strategia multimarker în stratificarea riscului coronarian

După cum am ar ătat anterior, fiecare dintre markerii de prognostic însindroamele coronariene acute cel mai extensiv studiaţi – troponina, CRP şi BNP – ofer ă informaţii prognostice semnificative la pacienţii cu sindroame corona-

riene acute f ăr ă supradenivelare de ST. Studii recente se concentrează pe găsireaunei strategii care să îmbine utilitatea acestor parametri.

Astfel, James et al.91 au ar ătat într-un substudiu al trialului GUSTO că ocombinaţie a NT-proBNP cu clearance-ul la creatinina, nivelul seric de troponină T şi CRP conduce la o mai bună stratificare a riscului în SCA decât fiecaredintre ele separat. Sabatine et al.92 au verificat şi ei valoarea acestei strategiila pacienţii din trialurile OPUS-TIMI 16 şi TACTICS-TIMI 18, dovedindîncă o dată că măsurarea simultană a troponinei, CRP şi BNP în sindroamele

coronariene acute aduce informaţii prognostice importante care se însumează (Figura 8). Astfel, folosind o strategie multimarker simplu de efectuat încă de lainternarea pacienţilor, prin care pacienţii pot fi clasificaţi pe baza numărului de biomarkeri crescuţi, clinicienii pot stratifica riscul de apariţie a evenimentelorcardiovasculare adverse atât pe termen scurt cât şi lung.

Figura 8. Riscul relativ de deces la 30 de zile în studiile OPUS-TIMI 16 şi TACTICS-TIMI 18 înfuncţie de numărul de biomarkeri crescuţi [după 92]




Alţi biomarkeri, cum ar fi sCD40L, IL-18, metaloproteinazele, mieloperoxi-dazele, markerii de coagulare sau de disfuncţie endotelială, ar putea fi adăugaţi biomarkerilor existenţi în această paradigma dacă se arată că aduc informaţiisuplimentare independente. Această abordare a stratificării riscului va fi cu

siguranţă perfecţionată de strategii de genomică şi proteomică pentru descoperireaa noi markeri de risc.Trebuie însă amintite şi limitele acestei strategii. În primul rând nu trebuie

uitat că riscul relativ conferit de fiecare biomarker difer ă, de asemenea tipulde eveniment advers cu care se asociază. De exemplu, pentru BNP sau NT- proBNP există dovezi solide care le asociază cu mortalitatea, dar mai puţin curecurenţa evenimentelor ischemice. În al doilea rând, valoarea practică esenţială a markerilor în această strategie constă în importanţa lor în luarea unei deciziiterapeutice. Nu există suficiente date în acest sens pentru a lega cu precizie fiecaredintre aceşti markeri de un anumit tip de tratament, cu excepţia troponinelor 93.

Concluzii

Aplicaţia clinică a biomarkerilor cardiaci în SCA nu mai este doar una destabilire sau respingere a diagnosticului de necroză miocardică. Ca o urmarea studiilor ultimilor ani, înţelegerea noastr ă asupra markerilor cardiaci i-atransformat într-un instrument util şi neinvaziv de înţelegere a cauzelor şi de predicţie a evoluţiei sindroamelor coronariene acute. Deoarece există diferite

tipuri de biomarkeri,fi

ecare dintre ei refl

ectând o cale patogenică diferită înSCA, se consider ă logică stabilirea unei strategii multimarker în evaluareariscului pacienţilor cu sindroame coronariene acute, precum şi în ameliorareadeciziilor terapeutice la aceşti pacienţi.

Bibliografie1 Fuster V, Fayad ZA, Badimon JJ, Acute coronary syndromes: biology. Lancet 1999; 353

Suppl 2: SII5-92 Ross R, Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-1263 Corti R, Fuster V, Badimon JJ, Pathogenetic concepts of acute coronary syndromes. J

Am Coll Card 2003; 41(4):7S-14S4 Naghavi M, Libby P, Falk E et al, From Vulnerable Plaque to Vulnerable Patient. A Call

for New Definitions and Risk Assessment Strategies, Circulation 2003; 108:1664-16725 Campbell RWF, Turpie AGG, Masei A et al, Management strategies for a better outcome

in unstablecoronary disease. Clin Cardiol 1998; 21:314-3226 Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G et al, The Fast Revascularization during Instability

in Coronary artery disease. ST depression in ECG at entry indicates severe coronarylesions and large benefits of an early invazive treatment strategy in unstable coronaryartery disease. The FRISC II ECG substudy. Eur Heart J 2002; 23:41-49

7 Wilcox I, Freedman SB, Allman KC et al, Prognostic significance of a predischargeexercise test in risk stratification after unstableangina pectoris. J Am Coll Cardiol 1991;18:677-683




8 Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA et al, Management of acute coronary syndromes:acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation Recommendationsof the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2002; 23:1809-1840

9 Antman EM, Cohen M, Bernink PJ et al, The TIMI risk score for unstable angina/non-

ST elevation MI: method for prognostication and decision making. JAMA 2000; 284:835-842

10 Rugina M, Jurcut R, Apetrei S, et al, Validarea scorului de risc TIMI ca element de prognostic al morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare pe termen scurt la pacientii cuangina instabila, Rev Rom Cardiol (supl) 2002

11 Pearson TA, Mensah GA, Wayne Alexander R et al. Markers of Inflammation andCardiovascular Disease. Application to Clinical Practice and Public Health Practice.A statement for Healthcare professionals from the Centers for Disease Control andPrevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107:499-511

12 Gotlieb AI, Freeman MR, Salerno TA, Lichtenstein SV, Armstrong PW. Ultrastructural

studies of unstable angina in living men. Mod Pathol 1991; 4:75-8013 The Joint European Society/American College of Cardiology Committee. Myocardial

Infarction redefined: a consensus document of the Joint European Society/AmericanCollege of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J AmColl Cardiol 2000; 36:959-969

14 Newby KL, Goldmann BU, Ohman EM. Troponin: an important pronostic marker andrisk stratification tool in non-ST elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol2003; 41:31S-36S

15 Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W et al. The prognostic value of troponin T in unstableangina. N Engl J Med 1992; 327:146-150

16 Lindahl B, Venge P, Wallentin L, for the FRISC Stduy Group. Relation betweentroponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease.Circulation 1996; 93:1651-1657

17 Antman EM, Tansijevic MJ, Thompson B et al. Cardiac specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med1996; 335:1342-1349

18 Ottani F, Galani M, Nicolini FA et al. Elevated cardiac troponin levels predict the risk ofadverse outcome in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2000; 140:917-927

19 Ross R,Glomset JA, Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: proliferation of

the smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis, Science1973, 180:1332-920 Ross R, Glomset JA, The pathogenesis of atherosclerosis, N Engl J Med 1976, 295:369-

77, 420-521 Ross R, The pathogenesis of atherosclerosis: an update, N Engl J Med 1986, 314:488-

50022 Ross R, The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s, Nature 1993,

362:801-923 Ross R, Atherosclerosis – an inflammatory disease, N Engl J Med 1999, 340:115-2624 Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR et al, The prognostic value of C-reactive protein

and serum amyloid A protein in severe unstable angina, N Engl J Med 1994, 331:417-424




25 Ikeda U, Ito T, Shimada K, Interleukin-6 and acute coronary syndrome, Clin Cardiol2001, 24:701-4

26 Blankenberg S, Tiret L, Bickel C et al, Interleukin-18 Is a Strong Predictor ofCardiovascular Death in Stable and Unstable Angina, Circulation 2002;106:24-30

27 Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT et al, Pregnancy associated plasma protein

A as a marker of acute coronary syndromes, N Engl J Med 2001, 345:1022-928 Hwang SJ, Ballantyne CM, Sharrett AR et al, Circulating adhesion molecules VCAM-

1, ICAM-1 and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart diseasecases: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, Circulation 1997;96:4219-25

29 Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD et al, New Markers of Inflammation and EndothelialCell Activation. Circulation 2003; 108: 1917-1923

30 Verma S, Wang CH, Li SH, et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuatesnitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation 2002;106:913–919.

31 Verma S, Li SH, Badiwala MV, et al. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition

attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. Circulation. 2002;105:1890– 1896

32 Blake GJ, Ridker PM, C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acutecoronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2003; 41:37S-42S

33 Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthywomen. Circulation 1998;98:731–3.

34 Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation,aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med1997;336:973–9

35 Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM, et al. Relationship of C-reactive protein to risk ofcardiovascular disease in the elderly. Results from the Cardiovascular Health Study andthe Rural Health Promotion Project. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1121–7

36 Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markersof inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med2000;342:836–43

37 Ridker PM, Rifai N, Clear field M, et al. Measurement of C-reactive protein for thetargeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl JMed 2001;344:1959–65.

38 Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a

comparison of C-reactive protein,fi brinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standardcholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA 2001;285:2481– 5

39 Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation and coronary heartdisease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ 2000; 321:199–204

40 De Beer FC, Hind CR, Fox KM et al. Measurement of serum C-reactive proteinconcentration in myocardial ischemia and infarction. Br Heart J 1982; 47:239-243

41 Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR et al. The prognostic value of C-reactive proteinand serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417-424

42 Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al. C-reactive protein is a potent predictor ofmortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary




syndromes: a TIMI 11A substudy. Thrombolysis In Myocardial Infarction. J Am CollCardiol 1998;31: 1460–5.

43 Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis.CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable angina

REfractory to standard treatment trial. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1535–42.44 Ferreiros E, Boissonnet C, Pizarro R et al. Independent prognostic value of elevated .

C-reactive protein in unstable angina. Circulation. 1999;100:1958 –1963.45 Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial damage

and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease.FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl JMed 2000; 343:1139–47

46 Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markersof inflammation in the prediction of coronary artery disease in women. N Engl J Med2000; 342:836–843

47 Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Plasma concentrationof C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation1998;97:425–428.

48 Festa A, D’Agostino R, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP, Haffner SM. Chronicsubclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the InsulinResistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;102:42–47.

49 Frohlich M, Imhof A, Berg G, et al. Association between C-reactive protein and featuresof the metabolic syndrome: a population-based study. Diabetes Care 2000;23:1835– 1839

50 Sattar N, Gaw A, Scherbakova O et al, Metabolic syndrome with and without C-reactive

protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of ScotlandCoronary Prevention StudyCirculation. 2003 Jul 29;108(4):414-9

51 Khera A, de Lemos JA, Peshock RM et al, Relationship Between C-Reactive Proteinand Subclinical Atherosclerosis: The Dallas Heart Study. Circulation 2006;113;38-43

52 Jurcut R, Arsenescu I, Puscariu T et al, Is interleukin 18 a determinant of endothelialdysfunction and prothrombotic status in patients with unstable angina? Atehrosclerosis2006; Suppl: 93 (abstract)

53 Yeh ETH, Willerson JT. Coming of Age of C-Reactive Protein. Using InflammationMarkers in Cardiology. Circulation, 2003; 107:370-375

54 Blake GJ, Ridker PM, C-reactive protein: a surrogate risk marker or mediator of

atherothrombosis? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285:1250-125255 Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, and Braunwald E. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and RecurrentEvents (CARE) Investigators. Circulation 100: 230-235, 1999.

56 Ockene IS, Matthews CE, Rifai N, Ridker PM, Reed G, and Stanek E. Variability andclassification accuracy of serial highsensitivity C-reactive protein measurements inhealthy adults. Clin Chem 47: 444-450, 2001.

57 Armstrong EJ, Morrow DA, Sabatine MS, Inflammatory Biomarkers in Acute CoronarySyndromes. Part II: Acute-Phase Reactants and Biomarkers of Endothelial CellActivation, Circulation 2006; 113:e152-e155

58 Jialal I, Devaraj S, Role of C-Reactive Protein in the Assessment of CardiovascularRisk. Am J Cardiol 2003, 15: 200-202




59 Roberts WL, CDC/AHA Workshop on markers of inflammation and cardiovasculardisease. Application to clinical and public health practice laboratory tests available toassess inflammation – performance and standardization. A background paper. Circulation2004; 110:e572-e576

60 Nakashini K, Yoshimoto T, Tsutsui H, et al. Interleukin-18 regulates both TH1 an TH2

responses. Annu Rev Immunol 2001;19:423–74.61 Gupta S, Pablo AM, Jiang XC, et al. IFN-gamma potentiates atherosclerosis in apoE

knock-out mice. J Clin Invest. 1997;99:2752–2761.62 Mallat Z, Corbaz A, Scoazec A, et al. Expression of interleukin-18 in human

atherosclerotic plaques and relation to plaque instability. Circulation 2001;104:1598–603.

63 Seta Y, Kanda T, Tanaka T, et al. Interleukin 18 in acute myocardial infarction. Heart.2000;84:668. Abstract.

64 Mallat Z, Henry P, Fressonnet R, et al. Increased plasma concentrations of interleukin-18 in acute coronary syndromes. Heart 2002; 88(5):467–9.

65 Jurcut R, Arsenescu I, Puscariu T et al, Is interleukin-18 correlated with endothelialdysfunction and platelet activation in patients with unstable angina? Rom J Intern Med2005, 44(3-4):199-210

66 Jurcut R, Sindromul coronarian acut fara supradenivelare de ST : utilitatea markerilornoi de instabilitate a placii aterosclerotice in stratificarea riscului, Teză de doctorat,UMF „Carol Davila”, Bucureşti, 2006

67 Tousoulis D, Charakida M, Stefanadis C, Endothelial function and inflammation incoronary artery disease. Heart 2006; 92:441-444

68 Widlansky ME, Gokce N, Keaney JF, Vita JA, The Clinical Implications of EndothelialDysfunction, J Am Coll Cardiol 2003;42:1149–60

69 Ware R, Parker R, McKeown L, Graham M. A human chimera for von Willebranddisease following bone marrow transplantation. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1993;15:338 –342

70 Whincup PH, Danesh J, Walker M et al. Von Willebrand factor and coronary heartdisease: prospective study and meta-analysis. Eur Heart J 2002; 23: 1764–70.

71 Collet J, Montalescot G, Vicaut E, et al. Acute release of plasminogen activator inhibitor-1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality. Circulation.2003;108:391–394

72 Montalescot G, Phillipe F, Ankri A, et al. Early increase in von Willebrand factor predictsadverse outcomes in unstable coronary artery disease. Circulation. 1998;98:294 –29

73 Koenig W, Is measuring endothelial function a good idea for prediction of coronaryheart disease complications? Eur Heart J 2002; 23, 1728–173074 Schonbeck U, Lippy P. CD40 signaling and plaque instability. Circ Res. 2001; 89:1092–

110375 Phipps RP. Atherosclerosis: the emerging role of inflammation and the CD40-CD40

ligand system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97: 6930–6932.76 Mach F, Schonbeck U, Sukhova GK, et al. Functional CD40 ligand is expressed on

human vascular endothelial cells, smooth muscle cells, and macrophages: implicationsfor CD40-CD40 ligand signaling in atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A.1997;94:1931–1936.

77 Bruemmer D, Riggers U, Holzmeister J, et al. Expression of CD40 in vascularsmooth muscle cells and macrophages is associated with early development of human




atherosclerotic lesions. Am J Cardiol. 2001;87: 21–2778 Urbich C, Dernbach E, Aicher A, et al. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration

by increasing production of endothelial reactive oxygen species. Circulation.2002;106:981–986.

79 Henn V, Slupsky JR, Grafe M, et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an

inflammatory reaction of endothelial cells. Nature. 1998; 391: 591–59480 Schonbeck U, Mach F, Sukhova GK, et al. CD40 ligation induces tissue factor expression

in human vascular smooth muscle cells. Am J Pathol. 2000;156:7–1481 Andre P, Prasad KS, Denis CV, et al. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3

integrin-dependent mechanism. Nat Med 2002;8:247-25282 Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. Soluble CD40 ligand in acute coronary

syndromes. N Engl J Med. 2003;348:1104–111183 de Lemos JA, Morrow DA. Brain Natriuretic Peptide Measurement in Acute Coronary

Syndromes. Ready for Clinical Application? Circulation 2002; 106:2868-287184 Morita E, Yasue H, Yoshimura M, et al. Increased plasma levels of brain natriuretic

peptide in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 1993; 88: 82–9185 Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic

peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular functionand prognosis after myocardial infarction. Circulation. 1998; 97: 1921–1929

86 de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2001; 345: 1014– 1021

87 Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, et al. N-terminal pro brain natriuretic peptide onadmission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segmentelevation. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 437–445

88 Omland T, Persson A, Ng L, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation. 2002; 106: 2913–2918

89 Tateishi J, Masutani M, Ohyanagi M, et al. Transient increase in plasma brain (B-type)natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Cardiol.2000; 23: 776–780

90 Marumoto K, Hamada M, Hiwada K. Increased secretion of atrial and brain natriuretic peptides during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patientswith angina pectoris. Clin Sci (Colch). 1995; 88: 551–556

91 James SK, Lindahl B, Siegbahn A et al. N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide andOther Risk Markers for the Separate Prediction of Mortality and Subsequent Myocardial

Infarction in Patients With Unstable Coronary Artery Disease: A Global Utilization ofStrategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV Substudy. Circulation 2003; 108(3):275 - 281

92 Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA et al, Multimarker approach to risk stratificationin non-ST elevation acute coronary syndromes. Simultaneous assessment of troponin I,C-reactive protein and B-type natriuretic peptide. Circulation 2002; 105:1760

93 Morrow DA. Troponins in patients with acute coronary syndromes: biologic, diagnosticand therapeutic implications. Cardiovasc Tox 2001; 1:105-110



GRUPUL DE LUCRU DE

CARDIOPATIE ISCHEMIC Ă




TERAPIA ANTITROMBOTIC Ă ÎN SCA Doina Dimulescu

Spitalul Universitar de Urgenţă Elias, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti

Terapia antiplachetară în IMA cu ST supradenivelatTerapia antiplachetară în sindroamele coronariene acute f ără supradenivelare de STTerapia antiplachetară la pacienţii cu SCA şi PCIAlte strategii terapeutice antitrombotice în SCA

Terapia antiplachetar ă în infarctul miocardic acut cu supradenivelare de ST Rolul plachetelor în SCA

Factorul declanşator al procesului trombotic este reprezentat de modificăristructurale ale plăcii de ateromi: fisura, eroziunea sau ruptura plăcii cu expunereaconţinutului de colagen şi de lipide şi activare plachetar ă. Leziunea endotelială determină aderare plachetar ă, mediată iniţial de factorul von Willebrand şi dealţi factori plasmatici (fi bronectina, fi brinogenul, trombosporina). Aderarea plachetar ă este dependentă de receptorii glicoproteici plachetari: receptorulGP II b se leagă de factorul von Willebrand. Condiţiile hemodinamice (shearstress) stimulează suplimentar agregarea plachetar ă. După activare şi agregare, plachetele sufer ă modificări conformaţionale ce expun receptorii GP IIb/IIIa şieliberează serotonină, tromboxan A2, ADP, adrenalină, ce stimulează activarea

altor trombocite.Receptorii GP IIb/ IIIa leagă fi brinogenul, care formează punţi moleculare între plachete şi constituie primul pas în formarea trombului plachetar ce creşte prinactivarea altor trombocite. Mecanisme autoreglatoare (substanţe antiagregante – prostaciclină, EDRF, NO secretate de celulele endoteliale intacte) tind să contracareze formarea şi expansiunea trombului plachetar. Trombul plachetareste relativ instabil şi poate produce obstrucţie vascular ă tranzitorie.Formareade fi brina ca urmare a activării cascadei coagulării este cea care stabilizează trombul plachetar; cascada coagulării este iniţiată de leziunea endotelială când

factorul tisular vine în contact cu factori circulanti ai coagularii. Ulterior factorultisular formeaza un complex cu factorul X din cascada coagularii, pe suprafaţatrombocitelor activate. Cantităţi moderate de protrombină activează factorul Vcare, prin formare de complexe cu factorul Xa, generează trombină. Trombinaare un rol major în activarea plachetar ă, fiind cel mai potent stimulant alacestui proces; trombina catalizează în final conversia fi brinogenului în fi brină,consolidând trombul plachetar iniţial21.

Activarea şi agregarea plachetar ă constituie unul din proceselefiziopatologice

cruciale în apariţia ocluziei trombotice coronariene stimulata de către plăciaterosclerotice complicate (erodate, fisurate, rupte). Terapia antiplachetar ă aso-



60 / Grupul de lucru de Cardiopatie ischemică

ciată cu terapia fi brinolitică constituie o abordare eficace, fiziopatologică, ainfarctului miocardic acut.

Aspirina îşi exercită efectul antitrombotic prin acetilarea ireversibilă a sinte-tazei prostaglandinei H şi inhibând activitatea ciclooxigenazei (COX) sale.

Există două forme izomerice ale prostaglandin H sintetazei: COX1 şi COX2.În trombocite tromboxansintetaza converteşte prostaglandin H2 în tromboxanA2, care stimulează agregarea plachetar ă şi vasoconstricţia.

În celulele endoteliale, prostaciclin sintetaza converteşte prostaglandin H2 în prostaciclină, care inhibă agregarea plachetar ă şi produce vasodilataţie.

Aspirina inhibă atât sinteza tromboxonului A2, cât şi a prostaciclinei, darefectul inhibitor asupra TXA2 este mai puternic, deoarece trombocitele nu potregenera COX1. Blocarea prin aspirină a activităţii trombocitelor este relativ

slabă, deoarece lasă libere alte căi de activare trombocitar ă; activarea la contactulcu colagen, cu trombină sau indusă de ADP ramân active24.Un alt efect al aspirinei este suprimarea markerilor de inflamaţie.După ingestia de aspirină, efectul de inhibiţie plachetar ă apare înainte de

absorbţia în circulaţia sistemică şi se produce în circulaţia portală24.Aspirina enterosolubilă se absoarbe mai lent, dar mestecarea tabletelor

permite absorbţia în 20-30 minute.Inhibiţia plachetar ă indusă de colagen este pe toată durata de viaţă a trombo-

citului, la doze de 160-325 mg aspirină (1 să ptămână).

Doza eficace de aspirină variază între 75 şi 325 mg/zi, şi studiile farmacologicearată că agregarea plachetar ă dependentă de COX este similar inhibată dedozele de 75 mg, ca şi de cele mai mari. Doze mai mari de 325 mg/zi nu au fostdemonstrate ca fiind mai eficace în studiile clinice de prevenire a evenimentelorcardiovasculare. Iniţierea tratamentului trebuie f ăcută cu cel puţin 160 mg, atuncicând este necesar un efect rapid (SCA).

Aspirina în studiile clinice

Benefi

ciul aspirinei este corelat cu riscul pentru evenimente cardiovasculare – beneficiul este maxim la pacienţii cu risc înalt (sindroame coronariene acute)şi modest la pacienţii cu risc redus. Beneficiul aspirinei în reducerea riscului deevenimente cardiovasculare a fost atestat în mai multe studii în anii 1980, caşi de către observaţiile grupului Antiplatelet Trialists. Pentru pacienţii cu risccrescut, reduce infarctul miocardic nonfatal cu aproximativ o treime, iar decesulde cauză vascular ă cu aproximativ o pătrime.

Rezistenţ a la aspirină

În ciuda beneficiilor, o propor ţie importantă a pacienţilor trataţi cu aspirină continuă să r ămână la risc crescut pentru evenimentele cardiovasculare. Noţiunea




de „rezistenţă la aspirină“ a fost utilizată pentru a descrie incapacitatea de a preveni complicaţii aterotrombotice şi de a demonstra activitate antiplachetar ă invitro pentru care există mai multe explicaţii: aspirina este un agent antiplachetarrelativ slab; stimulii trombogeni pot exceda efectele antiplachetare ale aspirinei,

iar unii pacienţi demonstrează un r ăspuns minim sau absent la aspirină, saudezvoltă toleranţă cu timpul (efectul antiplachetar iniţial se estompează). Aproxi-mativ 30% din pacienţii care iau aspirină nu r ăspund la tratament.

O cauză posibilă a rezistenţei la aspirină este contribuţia variabilă a plachetelorla producerea evenimentelor aterotrombotice la fiecare individ.

Capacitatea aspirinei de a reduce activitatea COX şi sinteza de TXA variază individual. Polimor fismul genetic şi expresia COX şi TX a sintetazei ar puteareduce efectul aspirinei23.

Creşterea turnover-ului plachetar şi creşterea tranzitorie a expresiei COX-

2, surse extraplachetare de TXA2, la pacienţii cu sindroame coronariene acute,şi asocierea de antiinflamatoare nesteroidiene ar putea explica de asemenearezistenţa la aspirină24.

Aspirina în infarctul miocardic acut cu reperfuzie farmacologică

Aspirina în doza de 162,5 mg/zi a fost evaluată în studiul ISIS-2 ( International

Study of Infarct Survival – 2) la 17187 pacienţi cu suspiciune de IMA.Administrarea de aspirină a redus cu 23% mortalitatea vascular ă la o lună faţă

de placebo, iar beneficiul s-a menţinut pentru cel puţin 10 ani; aspirina a redusreinfarctarea, oprirea cardiacă şi accidentul vascular cerebral, iar beneficiile as pi-rinei au fost asemănătoare indiferent de întârzierea administr ării faţă de debutulsimptomelor şi au fost aditive la fi brinoliza cu streptokinază. Pacienţii care au primit aspirină şi streptokinază au avut o reducere de 42% a deceselor cardio-vasculare faţă de placebo, f ăr ă exces de hemoragii cerebrale.

Aspirina a devenit terapie standard în infarctul miocardic acut.Beneficiile aspirinei în reducerea reocluziei coronare după fi brinoliză sau

streptokinază sau altă cauză au fost atestate într-o metaanaliză23.

Thienopiridinele

Farmacocinetica

Ticlopidina şi clopidogrelul blochează activarea plachetar ă indusă de ADP;deşi sunt mai eficiente ca aspirina, produc inhibiţie incompletă a activării plachetare prin blocarea unuia din cei trei receptori ADP plachetari (P2Y12)şi inhibă expresia receptorului GP IIb/ IIIa în configuraţia cu afinitate crescută pentru legarea fi brinogenului. Modificarea ireversibilă a receptorului ADP poateexplica efectul cumulativ, prin administrare zilnică şi întârzierea de 48-72 ore a

debutului efectului antiplachetar, cu recuperare lentă (1 să ptămână) a activităţii plachetare după oprirea administr ării21.




Instalarea efectului antiplachetar după administrarea de clopidogrel variază cu doza de încărcare. Administrarea unei doze de 300 mg urmată de 75 mg/zidevine eficace în 2-5 ore, iar administrarea unei doze de 600 mg pentru încarcare permite instalarea efectului antiplachetar în 1-2 ore; efectul antiplachetar maxim

(inhibiţie plachetar ă 50-60%) este atins în 5-6 zile de la debutul administr ării24.Ticlopidina se absoarbe oral şi devine eficace în 24 ore, cu efect maxim la 3-6

zile. Doza zilnică este de 500 mg/zi. Efectul antiplachetar se menţine 72 ore dela oprirea tratamentului şi se reduce progresiv în 4-8 zile.

Terapia combinată aspirină + clopidogrel în IMA

Reperfuzia prin fi brinoliză în IMA este ineficientă în circa 20% din cazuri,asociată cu dublarea ratei mortalităţii; în alte 5-8% din pacienţii cu IMA trombo-

litizăţi prezintă reocluzie după fi

brinoliză.Asocierea aspirinei cu clopidogrel la pacienţi cu infarct miocardic acut s-adovedit eficientă în două studii majore finalizate în 2005: studiul CLARITY-TIMI 28 şi studiul COMMIT/CCS-2.

Studiul CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel Adjunctive Reperfusion Therapy)a înrolat 3491 pacienţi cu IMA, randomizaţi la tratament fi brinolitic asociat cuheparină şi aspirină plus clopidogrel sau placebo; studiul a urmărit permeabilitateaangiografică a arterei din aria de infarct la maximum 8 zile de la IMA (fluxul

TIMI), decesul sau infarctul miocardic recurent înainte de coronarografi

e.Asocierea clopidogrelului cu doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg/zia redus cu 36% (p <0,001) end-point -ul combinat primar; beneficiul major a provenit din reducerea ratei de reocluzie coronar ă. La 30 zile, pacienţii care au primit clopidogrel au avut o reducere cu 20% (p = 0,03) a evenimentelor clinice(deces cardiovascular, infarct sau ischemie recurentă necesitând revascularizareîn urgenţă). Aceste beneficii s-au obţinut în absenţa unei creşteri semnificative asânger ărilor majore (TIMI)22.

Al doilea studiu major care a evaluat efi

cacitatea terapiei antiplachetarecombinate în infarctul miocardic acut cu supradenivelare de ST a fost COMMIT/CCS-2 (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Study), în care aufost incluşi 46000 pacienţi cu IMA în primele 24 ore, dintre care aproximativ50% au fost reperfuzaţi farmacologic; pacienţii nu aveau indicaţie clar ă pentrumedicaţia de studiu şi au primit aspirină 162 mg/zi, asociată cu clopidogrel 75mg/zi, f ăr ă doză de încărcare sau placebo pe o durată de maximum 4 să ptămânidupă debutul infarctului.

Clopidogrel a redus mortalitatea la 30 zile cu 7% (p = 0,03) şi end-point -ul compozit (deces, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) cu 9%




(p = 0,002), f ăr ă o creştere semnificativă a sânger ărilor majore. Efectul benefic s-a produs independent de administrarea fi brinoilticului sau de prezentarea precocesau tardivă a pacientului.

Aceste două studii (CLARITY-TIMI28 şi COMMIT/CCS-2) publicate în

2005 au demonstrat un beneficiu clar al asocierii clopidogrel la terapia standard îninfarctul miocardic cu supradenivelare de ST, în termenii amelior ării permeabili-tăţii coronariene în aria de infarct şi ai reducerii mortalităţii şi evenimentelorcardiovasculare la 30 zile, atât la pacienţii trombolizaţi, cât şi la pacienţii cu prezentare tardivă, f ăr ă nici o terapie de reperfuzie21. Aceasta asociere medi-camentoasa nu este inclusa in ghidurile terapeutice existente.

Terapia antiplachetar ă în sindroamele coronariene acute f ăr ă supradenivelarede ST

Aspirina

Eficacitatea aspirinei în angina instabilă şi infarctul miocardic f ăr ă supra-denivelare de ST este documentată de patru studii majore din anii 1970-1980,înainte de utilizarea terapiilor antitrombotice actuale (heparina, clopidogrel, blocante de receptori GP IIb/IIIa) şi de utilizarea revascularizării în condiţiiacute.

Aceste studii (Veterans Affairs Study – 1983, Canadian Study – 1985,Montreal Heart Study – 1988 şi RISC – 1990), utilizând doze de aspirină între75 mg şi 650 mg/zi, au demonstrat reducerea semnificativă a riscului relativ cu30-63%. Metaanaliza Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) a confirmatreducerea riscului relativ cu 46% (p <0,0001) la administrarea de aspirină însindroamele coronariene acute23. În condiţii acute, doza de încărcare de aspiri-nă de 150-325 mg produce o inhibiţie rapidă a agregării plachetare mediate detromboxan: dozele de menţinere eficiente pot varia între 75-325 mg/zi, f ăra dife-renţe semnificative în beneficiul clinic observat faţă de dozele mai mari (500-1500 mg/zi).

Deşi terapia antiplachetar ă pe termen lung cu ASA după SCA ameliorează evoluţia clinică, riscul recurenţei evenimentelor r ămâne crescut23.

Clopidogrel

Beneficiul clopidogrelului faţă de aspirină a fost demonstrat de studiulCAPRIE, care a urmărit 19185 pacienţi cu istorie de infarct miocardic, accidentvascular cerebral/ AIT recente sau boală arterială periferică, ce au primit rando-mizat clopidogrel 75 mg/zi sau aspirină pe o perioadă de 1-3 ani. La 1,9 ani

clopidogrel a redus semnificativ end-point -ul primar (deces vascular, infarctmiocardic sau AVC), comparativ cu aspirina, cu 8,7%.




Analiza pe subgrupe a ar ătat ca în subgrupul cu boală aterotrombotică simptomatică a existat un beneficiu al terapiei combinate faţă de aspirină (p =0,046), în timp ce în subgrupul cu boală asimptomatică (factori de risc) s-a înre-gistrat o creştere uşoar ă a evenimentelor cardiovasculare (end-point -ul primar).

Astfel, evoluţia globală a fost influenţată de rezultatele divergente ale celor două subgrupe înrolate.Studiul CHARISMA a demonstrat lipsa unui beneficiu al terapiei combinate

pe termen lung (dupa un an, cat este în prezent recomandată, pe baza studiuluiCURE) la pacienţi cu factori de risc şi o reducere marginală a riscului în subgrupulcu boală aterotrombotică simptomatică (p = 0,045). Terapia combinată a produscreşterea semnificativă a sânger ărilor moderate (GUSTO).

Absenţa beneficiului terapiei combinate pe termen lung în subgrupul cu factoride risc din CHARISMA a fost surprinzătoare; autorii explică acest rezultat printr-o activitate plachetar ă redusă, în prezenţa căreia terapia antiplachetar ă combinată a crescut doar riscul de sânger ări, incluzând posibilitatea hemoragiilor în plăciarteriale. Analize cost-eficacitate suplimentare sunt necesare pentru a identificasubgrupe de pacienţi care ar putea beneficia de terapie combinată antiplachetar ă în prevenţie secundar ă pe o durată mai lungă de 9-12 luni după PCI, sau după sindroame coronariene acute.

Terapia antiplachetar ă la pacienţii cu SCA şi PCI

Terapia combinată antiplachetar ă (aspirină şi clopidogrel) s-a dovedit eficaceîn reducerea riscului de ocluzie acută şi subacută în primele 14 zile după angioplastie coronar ă cu stent. Studiul PCI-CURE (substudiu al studiului CURE) ademonstrat un beneficiu net al terapiei cu aspirină şi clopidogrel la pacienţii cuSCA şi angioplastie, în care terapia combinată s-a iniţiat cu 10 zile înainte dePCI şi s-a continuat până la un an; o reducere semnificativă (31%; p = 0,002) ariscului de deces cardiovascular, infarct miocardic şi revascularizare urgentă s-aînregistrat la pacienţii care au primit terapie cu aspirină şi clopidogrel, faţă de

aspirină21

.În studiul CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation),cu 2116 pacienţi (2/3 cu angină instabilă sau infarct miocardic recent) s-a urmăritefectul unei doze de încărcare (pretratament) cu 300 mg clopidogrel înainte dePCI electivă şi valoarea terapiei combinate (ASA cu clopidogrel) până la 1 andupă PCI. La pacienţii pretrataţi cu clopidogrel 6 ore înainte de PCI a existatun beneficiu semnificativ, comparabil cu cel din PCI-CURE, în care durata pretratamentului a fost mult mai lungă21.

În studiul ISAR-REACT 2, 2022 pacienţi cu SCA cu risc înalt (durere toracică

de repaus sau modificări de ST, sau creştere de troponină) au fost pretrataţi cuclopidogrel 600 mg cu cel puţin 2 ore înainte de PCI, apoi au fost randomizaţi la




stentare este urmată de triplarea ratei de tromboză tardivă intrastent pentru DESfaţă de BMS (ACC, 2006). Tromboza tardivă intrastent poate surveni şi după unan de la stentare şi se însoţeşte de creştere semnificativă a mortalităţii prin infarctmiocardic acut. Aceste rezultate sunt diferite faţă de datele furnizate de două

metaanalize cu au urmărit incidenţa trombozei subacute în stenturile medicale.Bavry şi colab4 şi Moreno şi colab5 au colectat date din 18 studii randomizatecare au comparat DES şi BMS; ambele metaanalize au relevat o incidenţă scăzută a trombozei subacute în stent, similar ă pentru stenturile medicate şi stenturilesimple metalice. Studiul SIRIUS care a urmărit evoluţia angiografică şi clinică pe termen lung (2 ani) a pacienţilor stentaţi cu stenturi medicate (sirolimus) faţă de stentarea cu stenturi metalice simple nu a detectat diferenţe în rata trombozeitardive intrastent, a deceselor sau infarctului miocardic, deşi terapia duală antiplachetar ă a fost menţinută doar 3 luni, după care pacienţii au r ămas doar peaspirină16; rezultate comparabile au fost demonstrate în Registrul RESEARCH, încare la ani stenturile medicate (sirolimus) au fost superioare stenturilor metalicesimple în reducerea ratei de reintervenţie şi nu s-au asociat cu tromboza tardivă intrastent; pacienţii cu SES au primit medicaţie antiplachetar ă duală 3-6 luni,după care au r ămas pe aspirină.

Mecanismele posibile ale trombozei tardive intrastent ar putea fi malpoziţiasau expansiunea suboptimală a DES, dar şi întreruperea terapiei antiplachetareduale cu formare de tromb ocluziv intrastent (2 cazuri în studiul TAXUS II),

reacţiilor de hipersensibilizare la învelişul polimeric al stentului, întârzieriiendotelizării sau refacerii unui endoteliu disfuncţional la locul implantăriistentului16.

Durata terapiei antiplachetare duale la pacienţii cu stenturi medicate esterecomandată în ghiduri de 3-6 luni, până la 1 an. Prelungirea terapiei antipla-chetare duale mai mult de un an pentru aceşti nu a fost cercetată în studii; studiulCHARISMA, care a evaluat eficacitatea terapiei antiplachetare combinate petermen lung (3 ani), nu a avut puterea statistică de a analiza subgrupul de pacienţi

stentaţi, incluşi în studiu.Terapia antiplachetar ă duală prelungită ar putea fi necesar ă la unii pacienţi,cum ar fi cei stentaţi pe trunchiul coronar, la care ocluzia ar putea fi letală.

Variabilitatea r ăspunsului la clopidogrel

Studii de agregometrie au demonstrat o marcată variabilitate individuală ar ăspunsului antiplachetar după administrarea de clopidogrel, cu o distribuţie acurbei r ăspunsului de tip clopot. Modificarea medie a agregării plachetare (5moli ADP) după iniţierea terapiei a fost 41,9% ± 20,8%; 4,3 %dintre pacienţi

sunt hiperresponderi, iar cei cu r ăspuns redus sau absent reprezintă 4,8% din pacienţi6. Autorii studiului nu au putut identifica nici o caracteristică clinică




asociată cu hiper- sau hiporesponsivitatea la clopidogrel. Mecanismele potenţialeale lipsei de r ăspuns la clopidogrel («rezistenţa»la clopidogrel, definită caabsenţa agregării plachetare şi absenţa beneficiului clinic) ar putea includefactori externi (non-complianţă la tratament, subdozajul medicamentului, inter-

acţiuni medicamentoase implicând CYP3A4, ca şi factori intrinseci genetici(polimor fismul receptorului P2Y12, sau al citocromului CYP 3AS), creştereaeliber ării de ADP, sau căi alternative de activare plachetar ă. Efectul antiinflamatoral clopidogrelului în relaţie cu proprietăţile antiplachetare nu a fost evaluat7.

O serie de studii au ridicat suspiciunea interacţiunii nefavorabile dintreclopidogrel şi atorvastatină, ambele utilizând CYP3A4 ca şi cale metabolică, cuefecte potenţiale de apariţie a rezistenţei la clopidogrel7. In studiul PROVE-IT-TIMI22, 4161 pacienţi cu sindroame coronariene acute au primit atorvastatina îndoză mare (80 mg/zi) sau doză standard de 40 mg/zi pravastatină; 3038 pacienţiau primit clopidogrel, iar 1123 nu au primit clopidogrel. La 30 zile şi la 2 ani deurmărire nu s-a înregistrat nici o diferenţă în incidenţa deceselor sau infarctuluimiocardic acut la pacienţii aflaţi pe terapie cu statine în prezenţa sau absenţaclopidogrelului. Astfel, combinaţia atorvastatină în doză mare şi clopidogrel nu a produs interacţiuni semnificative clinice sau reducerea eficacităţii terapeutice8.

În prezent nu există nicio modalitate de a prevedea care pacienţi prezintă rezistenţă la clopidogrel; niciun test validat de funcţie plachetar ă nu este consideratca fiind justificat în cercetarea de rutină a rezistenţei la clopidogrel în practica

clinică8. Deşi nu există terapii demonstrate pentru contracararea r ăspunsuluiredus la clopidogrel, creşterea dozei de încărcare la 600 mg clopidogrel înaintede angioplastia coronariană poate constitui o modalitate de a reduce mai rapid şimai intens agregarea plachetar ă decât doza standard de 300 mg. O altă opţiune ar putea fi creşterea dozei de menţinere a terapiei cu clopidogrel pe perioade critice,cu risc înalt (după PCI, în SCA). Dozele crescute de clopidogrel nu înlatur ă r ăspunsul variabil individual, iar doze mai mari de 600 mg (doza de 900 mgclopidogrel, pentru încărcare) nu aduc beneficii suplimentare, sugerând absorbţie

limitată a clopidogrelului9,12

. Asocierea altor terapii (blocante de receptori GP IIb/IIIa, cilostazol) poate fi necesar ă la pacienţii cu PCI în SCA10,11. Altă substanţă din clasa thienopiridinelor – prasugrel, un nou antagonist de receptor P2Y12 afost evaluată în studiul JUMBO-TIMI26, la 904 pacienţi cu infarct miocardicacut şi fi brinoliză, care au necesitat PCI electivă sau în urgenţă. Prasugrel a redusMACE mai mult decât clopidogrel la 30 zile şi nu a crescut rata sânger ărilor 15.

Blocantele receptorilor GP IIb/IIIa in infarctul miocardic acut cusupradenivelare de ST

Blocantele receptorilor GP IIb/IIIa inhibă ultima etapă a agregarii plachetelor, blocând legarea fi brinogenului de plachetele activate, ce iniţiază formarea




trombusului plachetar; această grupă de substanţe are şi efect dezagregantasupra trombusului plachetar, efecte antiproliferative, antiinflamatorii şi anticoa-gulante.

Combinaţia cu medicaţia fi brinolitică în infarctul miocardic acut a fost

evaluată în mai multe studii. Asocierea cu fi brinolitice în jumătate de doză a produs creşterea permeabilitatii arterei din aria de infarct şi ameliorarea micro-circulaţiei, demonstrate prin reducerea rapidă a supradenivelării de ST pe ECG.In studiul TIMI-14, abciximab asociat cu jumătate de doză de alteplază a generatflux TIMI 3 la 76% din pacienţii cu IMA la 90 minute, comparativ cu alteplază singur ă (57% din pacienţi), f ăr ă creştere a sânger ărilor.

În INTRO-AMI integrilin cu doză redusă de alteplază a produs un flux TIMI3 epicardic mai bun şi un flux ameliorat în microcirculaţie, faţă de alteplază singur ă.

În studiul GUSTO V, abciximab asociat cu jumătate de doză de reteplază nua dovedit reducerea mortalităţii la 30 zile faţă de reteplază singur ă, dar a existato reducere a decesului şi a reinfarctării mortale precoce, f ăr ă diferenţă însă la unan; terapia combinată a crescut riscul de sângerare intracraniană la vârstnici21.

În ASSENT-3 au fost testate trei braţe de terapie combinată în IMA:tenecte plază şi enoxaparină, jumătate de doză de tenecteplază şi abciximab, şitenecteplază cu heparină nefracţionată. Regimurile combinate de tromboliticcu enoxaparină şi cu abciximab au fost superioare asocierii de fi brinolitic cu

heparină în reducerea decesului, reinfarctării şi ischemiei refractare la 30 zile,f ăr ă creşterea sânger ărilor 18.

Rolul blocantelor receptorilor GP IIb/IIIa în IMA cu supradenivelare de STnu este încă clar; rezultatele suplimentare se asteaptă de la studiul FINESSE( Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events)18.

Blocantele receptorilor GP IIb/IIIa în angioplastia coronariană primar ă

Beneficiile abciximab în stentarea primar ă în IMA au fost demonstrate în mai

multe studii: ADMIRAL a demonstrat ca abciximab a ameliorat semnifi

cativfluxul TIMI 3 în PCI primar ă la 30 pacienţi, faţă de placebo, dar în studiulCADILLAC, pe un număr mai mare (2081 pacienţi), abciximab nu a amelioratsemnificativ fluxul epicardic după angioplastie.

Angioplastia facilitată. Pentru pacienţii la care se anticipează întârziereaPCI, utilizarea fi brinoliticelor ca primă metodă de reperfuzie a fost cercetată în mai multe studii; ASSENT-4 PCI (2005) a ar ătat însă că PCI facilitată cutenecteplază în doză completă a fost inferioar ă PCI primar ă simple la pacienţi cuSTEMI, cu 6 h de la debut şi studiul a fost întrerupt prematur datorită creşterii

mortalităţii în braţul cu PCI facilitată. Rezultatele acestui studiu nu recomandă utilizarea trombolizei pentru „facilitarea“ PCI în STEMI16. Un studiu mai mic,




înrolând 300 pacienţi cu STEMI (sudiul WEST) a demonstrat că PCI facili-tată a avut aceeaşi mortalitate ca PCI primar ă (1%), în condiţiile în care PCIa fost efectuată mai târziu decât în ASSENT-4, cu terapie antitrombinică şiantiplachetar ă standard25.

Studiul BRAVE-2 a evaluat beneficiile reperfuziei mecanice la peste 12 orede la debutul simptomelor; abciximab şi PCI au fost mai eficiente decât terapiaconservatoare şi aria de necroză a fost mai redusă în grupul de pacienţi trataţiinvaziv19.

O metaanaliză a studiilor randomizate privind utilizarea abciximab, cuprin-zând 27115 pacienţi, a demonstrat că abciximab a redus semnificativ reinfarctareala 30 zile (2,1% faţă de 3,3%, p <0,001), atât la pacienţii trataţi cu trombolitice,cât şi la cei cu angioplastie primar ă, la care s-a înregistrat o reducere semnificativă a mortalităţii la 30 zile şi la 6 şi 12 luni, f ăr ă creşterea sânger ărilor. La pacienţiitrombolizaţi, abciximab nu a redus mortalitatea şi a crescut rata sânger ărilor 20.În studiul TYPHOON, reperfuzia prin PCI primar ă şi stentare combinată cu blocante GP IIb/IIIa şi clopidogrel a redus rata deceselor şi recurenţei infarctului.În concluzie, Ghidul ACC/AHA pentru tratamentul IMA cu supradenivelare deST afirmă că este rezonabilă iniţierea tratamentului cu abciximab, cat mai rapid posibil la pacienţii cu PCI primar ă (recomandare de clasă IIa). Datele privind beneficiile tirofi ban şi eptifi batide în IMA sunt mult mai limitate şi recomandarealor în PCI primar ă pentru IMA este de clasă IIb21.

Rolul blocantelor receptorilor GP IIb/IIIa în sindroamele coronariene acute f ăr ă supradenivelare de ST

Rolul blocantelor receptorilor GP IIb/IIIa în SCA f ăr ă supradenivelare deST a fost evaluat în mai multe studii cuprinzând peste 31000 pacienţi; deşi s-ademonstrat o reducere cu 9% a riscului de deces şi infarct, a existat o creşteresemnificativă a sânger ărilor majore. Beneficiul major al acestei terapii s-aînregistrat la pacienţii cu risc maxim (pacienţii cu creştere de markeri de necroză

miocardică).Beneficiul major se înregistrează de asemenea la subgrupul de pacienţi cuSCA şi PCI (studiile CAPTURE, PRISM-PLUS şi PURSUIT). Nu este clardacă aceşti pacienţi necesită administrare precoce a blocantelor de receptor GPIIb/IIIa, sau în laboratorul de cateterizare18. Abciximab a demonstrat beneficiisemnificative la pacienţii cu SCA şi PCI20.

Alte strategii terapeutice antitrombotice în SCA

Bivalirudina a fost evaluată într-un studiu relativ complex, ACUITY, cuprin-

zând 13800 pacienţi cu SCA ce necesită angioplastie urgentă. Blocantele GPIIb/IIIa au fost utilizate atât precoce, cât şi selectiv. Au fost comparate trei braţe




de terapie: heparina sau enoxaparina cu GP IIb/IIIa; bivalirudina + GP IIb/IIIa şi bivalirudina singur ă. Toţi pacienţii au primit aspirină, şi copidogrel la indicaţiamedicului curant.

Evenimentele ischemice au fost similare în toate cele 3 subgrupuri, dar bivali-

rudina a produs semnifi

cativ mai puţine sânger ări majore, ceea ce a produs un beneficiu clinic net al bivalirudinei faţă de GP IIb/IIIa + heparină/ enoxaparină,autorii sugerând că bivalirudina singur ă ar putea substitui heparina sauenoxaparina la pacienţii cu SCA cu risc moderat-înalt ce necesită PCI asociat cuGP IIb/IIIa. Implicaţiile studiului necesită evaluări suplimentare (ACC 2006).

Terapia antitrombinică în sindroamele coronariene acute

Limitele heparinei nefracţionate (legare de proteine şi eficacitate variabilă)au impus evaluarea altor strategii antitrombinice în SCA.

Heparinele fracţionate au fost demonstrate ca fiind superioare heparineinefracţionate iniţial în SCA f ăr ă supradenivelare de ST. Avantajele heparinelorcu greutate molecular ă mică constau într-un raport mai bun anti Xa/IIa faţă de heparina nefracţionată, cu eficacitate anticoagulantă superioar ă; heparinelefracţionate au o biodisponibilitate mai bună şi produc un efect anticoagulant mai predictibil, f ăr ă necesitatea controlului frecvent al aPTT, şi efecte antiplachetare.Studiile FRISC, FRIC (dalteparin), FRAXIS (nadroparina) au ar ătat eficacitateacomparabilă cu heparina în SCA, în timp ce enoxaparina s-a dovedit superioar ă heparinei în studiile ESSENCE şi TIMI-11B în reducerea riscului de deces,

infarct miocardic şi ischemie recurentă.Date mai recente au fost furnizate în studiul SYNERGY, în care enoxaparina

a fost non-inferioar ă heparinei nefracţionate la pacienţii cu SCA cu risc înalt,netrataţi anterior cu terapie antitrombotică şi care aveau planificată explorareainvazivă, în reducerea decesului şi infarctului nonfatal.

Ghidul ACC/AHA pentru terapia SCA f ăr ă supradenivelare de ST recomandă fie heparine fracţionate SC, fie heparina nefracţionată intravenos asociată cuterapie antiplachetar ă, ca indicaţie de clasa I, iar enoxaparina este recomandată

cu indicaţie de clasa IIa cafi

ind preferată faţă de heparina nefracţionată.În infarctul miocardic acut cu supradenivelare de ST, administrareaheparinei intravenos pentru efectele antitrombinice este recomandată pentru a preveni reocluzia după fi brinoliză sau pentru prevenţia trombozei intraventriculareîn infarctele miocardice întinse. Durata tratamentului cu heparină recomandată în prezent în ghiduri este de 48 ore.

Heparinele fracţionate reprezintă o alternativă acceptată în ghiduri pe bazaeficacităţii dovedite în studiile AMI-SK (enoxaparină după t-PA), ASSENT-PLUS (dalteparin), HEART-2 (substudiu cu enoxaparină) şi în ASSENT-3

(enoxaparină după tenecteplază). În ASSENT-3 PLUS a existat o rată crescută asânger ărilor cerebrale la enoxaparina precedată de bolus, după tenecteplaz1.




Studiul EXTRACT-TIMI 25 a inclus 20479 pacienţi cu STEMI tombolizaţicu fi brinolitice diferite (inclusiv SK), care au primit enoxaparina 7 zile, cu dozeajustate pentru vârstnici şi pacienţii cu disfuncţie renală sau heparină intravenos48h. Regimul antitrombinic cu enoxaparină 7 zile a fost superior administr ării

de heparina 48h în reducerea semnificativă a deceselor, infarctului miocardicsau revascularizării urgente la 30 zile. Enoxaparina a crescut semnificativsânger ările moderate f ăr ă creşterea hemoragiei intracraniene (ACC 2006).Concluzia autorilor a fost că enoxaparina administrată într-un regim prelungita fost superioar ă heparinei, inclusiv la pacienţii care au primit SK (după carerecomandările actuale indică heparina opţional).

Fondaparinux (pentazaharid anti f Xa), a fost evaluat în studiul OASIS-6, care a inclus 12092 pacienţi cu STEMI, trataţi fie cu fi brinolitic, fie cuangioplastie primar ă în primele 12 ore. Fondaparinux administrat timp de 9 zilea fost comparat cu heparina nefracţionată (2 zile) sau cu placebo (la pacienţiif ăr ă indicaţie de heparină).

Angioplastia primar ă a fost efectuată la 31% din pacienţi, fi brinoliza la 45%,iar 23% din pacienţi nu au avut nicio formă de reperfuzie.

La 30 zile, fondaparinux a redus semnificativ decesul sau reinfarctarea (9,7%vs 11,2%, p = 0,008). Pacienţii angioplastiaţi nu au avut beneficiu. Fondaparinuxa redus semnificativ sânger ările (ACC 2006).

Bibliografie selectiv ă1. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Collaborative overview of randomised trials ofantiplatelet therapy. BMJ 1994; 308:81-106

2. Roux S, Christeller S, Ludin E. Effects of aspirin on coronay reocclusion and recurrentischemia after thrombolysis: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 1992; 19:671-7

3. Ferrari E et al. Coronary Syndromes Following Aspirin Withdrawal. A special risk forlate stent thrombose. J Am Coll Cardiol 2005; 45:456-9

4. Bavry AA et al. What is the risk of stent thrombosis associated with the use of paclitaxel-eluting stents for percutaneous coronary interventions. A meta-analysis. J Am CollCardiol 2005; 45:941-6

5. Moreno R et al. Drug-eluting stent thrombosis. Results from a pooled analysis including10 randomised studies. J Am Coll Cardiol 2005; 45:954-9

6. Serebruany et al. Variability in Platelet Responsiveness to Clopidogrel Among 544Individuals. J Am Coll Cardiol 2005; 45:246-51

7. Nguyen TA et al. Resistance to Clopidogrel: A Review of the Evidence. J Am CollCardiol 2005; 45:1157-64

8. Schweiger MJ et al: High Dose Atorvastatin Does Not Impact the Ef ficiency ofClopidogrel – a PROVE-IT TIMI 22 analysis (abstr.). J Am Coll Cardiol 2006; 47 supplA:380A

9. von Beckerath N et al. Absorbtion, Metabolization and Antiplatelet Effects of 300 -,

600 – and 900- mg Loading Doses of Clopidogrel. Results of ISAR – CHOICE trial.Circulation 2005; 112: 2946-50




10. Gurbel PA et al. Clopidogrel loading with eptifi batide to arrest the reactivity of platelets.Results of the clopidogrel loading with eptifi batide to arrest the reactivity of platelets(CLEAR PLATELETS) Study. Circulation 2005; 111:1153-9

11. Lee Swet al. Triple versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting. Impact onstent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1833-7

12. Sigwart V. Drug-Eluting Stents Are Safe and Effective. J Am Coll Cardiol 2006;47:1361-2

13. Gurbel PA et al. The Relation of Dosing to Clopidogrel Responsiveness and the Incidenceof High Post-Treatment Platelet Aggregation in Patients Undergoing Coronary Stenting.J Am Coll Cardiol 2005; 45:1392-6

14. Labarthe B et al. Matching the Evaluation of the Clinical Ef ficacy of Clopidogrel toPlatelet Function Tests Relevant to the Biological Properties of the Drug. J Am CollCardiol 2005; 46:638-45

15. Wiviott SD et at. Randomised Comparison of Prasugrel, a Novel Thienopyridine P2Y12Antagonist, with Clopidogrel in Percutaneous Coronary Intervention. Circulation 2005;

111:3366-7316. Dixon RS et al. The Year in Interventional Cardiology. J Am Coll Cardiol 2006; 47:1689-

70617. Leopold JA; Antman EN. Dual Antiplatelet Therapy for Coronary Stenting. A Clear

Path for a Research Agenda. Circulation 2005; 111:1097-9918. Manson JA, Buring JE, Ridker PM, Gaziano J. Clinical Trials in Heart Disease. A

Companion the the Braunwald’s Heart Disease. Elsevier, 200419. Schomig A et al. Mechanical reperfusion in patients with acute myocardial infarction

presenting more than 12 h from symptoms onset. JAMA 2005; 293:2865-7220. De Luca G et al. Abciximabas adjunctive therapy to reperfusion in acute ST segment

– elevation myocardial infarction. A meta-analysis of randomised trials. JAMA2005;293:1759-65

21. Verheught Freek WA. Coronary Reperfusion Therapy in Clinical Practice. Taylor andFrancis, 2006

22. Highlights of the 55th Annual Scientific session of the American College of Cardiology-March 11-14, 2006; J Am Coll Cardiol 2006;47, 11 (Supplement D)

23. Theroux P, Acute Coronary Syndromes. A Companion to Braunwald’s Heart Disease.Saunders, 2003

24. Antman EM. Cardiovascular Therapeutics. A Companion to Braunwald’s Heart Disease.Saunders, 2002

25. Armstrong PV. A comparison of pharmacologic therapy with/without timely coronaryinterventionsvs. Primary percutaneous intervention early after ST-elevation myocardialinfarction: the WEST study. Eur Heart J 2006; 27:1530-38



GRUPUL DE LUCRU DE

HIPERTENSIUNE ARTERIAL Ă




PREVALEN Ţ A, TRATAMENTUL ŞI CONTROLULHIPERTENSIUNII ARTERIALE

CE AU ADUS NOU ULTIMILE GHIDURI. DATE EPIDEMIOLOGICE DIN ROMÂNIA

(STUDIUL SEPHAR)

Maria Dorobanţu*, Elisabeta Bădilă*, Roxana Darabont*, Eduard Apetrei** * Spitalul de Urgenţă Floreasca, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti ** Institutul de Boli Cardiovasculare „Prof. dr. C.C. Iliescu“, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol

Davila“, Bucureşti

Epidemiologia şi clasificarea HTANoi abordări ale tratamentului antihipertensiv

- monoterapie şi/sau terapie combinată? - combinaţii fixe de medicamente antihipertensive - alegerea terapie antihipertensive la grupe speciale de pacienţi - beneficiul terapiei antihipertensive „dincolo de scăderea valorilor TA“Date epidemiologice din România. Studiul SEPHAR

Epidemiologie. ClasificareBolile cardiovasculare reprezintă cea mai frecventă cauză de mortalitate

în ţările dezvoltate economic, cu o ascendenţă foarte rapidă mai ales în cele

aflate în curs de dezvoltare1. Se apreciază că din totalul de 55 milioane de deceseînregistrate pe întreg globul anual, aproximativ 30% sunt decese de cauză cardiovascular ă2. În Europa curba mortalităţii prin această patologie a înregistratîn ultimele decenii o divergenţă între ţările Europei Centrale şi de Est – unde aatins rate foarte înalte – şi ţările din nordul şi vestul Europei – unde se află într-ocontinuă scădere3.

Deoarece bolile cardiovasculare debutează frecvent prin moarte subită,cele manifeste clinic au un substrat patologic care regresează foarte greu şi

condiţionarea genică a acestei patologii este doar în curs de descifrare, abordareaactuală se bazează pe intervenţia promptă şi drastică asupra factorilor de risccardiovasculari majori şi modificabili. Dintre aceştia hipertensiunea arterială (HTA) are prevalenţa cea mai ridicată şi un impact puternic asupra morbidităţiişi mortalităţii cardiovasculare4.

Relaţia dintre HTA şi riscul cardiovascular a fost amplu demonstrată înultimii 50 de ani şi s-a dovedit că este substanţială, independentă de alţi factoride risc cardiovascular şi continuă pentru toate formele de manifestare a bolilor

cardiovasculare: accident vascular cerebral sau alte tipuri de determinări cerebro-



78 / Grupul de lucru de Hipertensiune arterială

vasculare, moarte subită cardiacă, boală coronariană aterosclerotică, insuficienţă cardiacă, anevrism de aortă abdominală, boală vascular ă periferică sau boală renală cronică1,5. S-a constatat că valorile tensiunii arteriale (TA) sistolicecontribuie la amplificarea riscului cardiovascular mai mult decât cele ale

tensiunii diastolice1

. Pe parcursul vieţii există o creştere progresivă a tensiuniiarteriale sistolice, cu o diferenţă medie de 20-30 mmHg între vârstnici şi adulţi,iar tensiunea arterială diastolică are tendinţa de stagnare sau de reducere după decada a 5-a de viaţă. Astfel, riscul unui normotensiv de a dezvolta HTA dindecada a 6-a de viaţă este de 60% şi se datorează, cu precădere, creşterii valorilorsistolice. Din decada a 7-a de viaţă HTA este prezentă într-o propor ţie de 70%6-8.Tendinţa de creştere a HTA, la care ne aşteptăm are un substrat important şi înfenomenul de îmbătrânire a populaţiei9.

La nivel mondial se estimează că există un total de 1,5 miliarde de adulţi cuhipertensiune arterială, adică 333 milioane cazuri în ţările dezvoltate economicşi 639 milioane cazuri în ţări aflate în curs de dezvoltare5. Având în vedere că 80% din populaţia lumii tr ăieşte în ţări aflate în curs de dezvoltare se apreciază că prevalenţa globală a HTA va creşte de la 20% la 30% în următorii ani10.Raportul Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii din anul 2002 susţine că peste 50%din bolile coronariene si aproximativ 75% din accidentele vasculare cerebrale sedatoreaza cresterii TA sistolice peste valoarea minimă teoretică de 115 mmHg11.Mai recent, studiul INTERHEART estimează că aproape 22% din sindroamele

coronariene acute din Europa de Vest şi 25% din Europa Centrala şi de Est s-ardatora hipertensiunii arteriale, evidenţiind că subiecţii cu antecedente de HTA auun risc de 2 ori mai mare de evenimente coronariene acute faţă de normotensivi12.Riscul relativ al individului creşte odată cu severitatea tensiunii arteriale şi estefoarte mare la valori înalte, dar riscul atribuibil HTA în populaţia generală esteşi mai mare pentru creşteri uşoare ale tensiunii arteriale, deoarece acestea auo pondere mult mai ridicată decât formele severe de HTA. Astfel, încărcăturacardiovascular ă globală datorată hipertensiunii arteriale provine, în mare măsur ă,

din creşterea uşoar ă a valorilor TA13

. Din totalul riscului corelat cu tensiuneaarterială 25% ar proveni de la cazurile cu valori sistolice ≥160 mmHg iar 66%din acest risc ar fi reprezentat de cazurile cu tensiune arterială sistolică ≥140mmHg (care se regăseşte la 25% din populaţia generală)14. În ansamblu, datorită prevalenţei globale crescute, aproximativ 35% dintre evenimentele ateroscleroticesunt atribuite hipertensiunii arteriale15. Studiile clinice au demonstrat că, princontrolul terapeutic al valorilor tensionale rata de evenimente cardiovasculares-a redus semnificativ16-18, iar programele naţionale de depistare şi tratare a HTAau condus la declinul valorilor tensionale concomitent cu reducerea risculuicardiovascular 4.




În ansamblu, prin tratarea valorilor tensionale crescute se reduce riscul deaccident vascular cerebral cu 35-40%, cele de infarct miocardic acut cu 20-25%şi cel de insuficienţă cardiacă cu 50%19. Rezultatele numeroaselor trialuri şistudii observaţionale publicate în ultimii ani au condus la necesitatea apariţiei

unor ghiduri de evaluare şi tratament ale hipertensiunii arteriale, care să conţină recomandări actualizate pentru clinicieni. Astfel în anul 2003, au apărut ghidurileelaborate de al VII-lea Joint National Commitee on the Prevention, Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Pressure în USA (JNC 7)4 şi de Societa-tea Europeană de Hipertensiune în colaborare cu Societatea Europeană de Car-diologie (ESH/ESC)20. În anul următor Societatea Britanică de HipertensiuneArterială a publicat, de asemenea, un ghid de tratament al hipertensiunii arteriale,care a avut o largă circulaţie în Europa21. Aceste ghiduri definesc hipertensiuneaarterială drept o creştere a TA sistolice ≥140 mmHg şi/sau a TA diastolice ≥90mmHg. Totuşi, abordarea noţiunilor de normo- şi hipertensiune la adulţi (>18 ani)este diferita în ghidul american şi cel european (ghidul britanic este similar cu celeuropean în ceea ce priveşte clasificarea). Valorile TA până la 120/80 mmHg suntconsiderate de ambele ghiduri mai degrabă „normale“ decât „optimale“; valorilede 120-129 mmHg pentru TAS şi 80-84 mmHg pentru TAD sunt „normale“ înghidul ESH/ESC, în timp ce JNC 7 le defineşte ca „pre-hipertensiune“, termencare atrage atenţia asupra riscului potenţial cardiovascular al individului cuTA încă normală, dar apropiată de limita hipertensivă. Date recente, obţinute

dintr-o cohortă de 6859 de participanţi la studiul Framingham, relevă un risccardiovascular crescut şi la cei cu pre-hipertensiune arterială faţă de cei cu valoride TA inferioare22: de 3,5 ori mai mare pentru infarctul de miocard şi de 1,7 orimai mare pentru boala coronariană în general23. În plus, studiul TROPHY aduceîn anul 2006 dovada că tratarea pre-hipertensiunii se asociază şi ea cu o scădereimportantă a riscului cardiovascular 24.

Pe de altă parte, ambele ghiduri consider ă că persoanele cu valori ale TA 130-139/85-89 mmHg au un risc de două ori mai mare de a dezvolta HTA comparativ

cu cele cu valori joase ale TA. Ghidul american se doreşte fi mai simplu şiinclude într-o singur ă categorie pacienţii cu HTA grad 2 şi 3 din clasificareaveche (a JNC 6 şi a WHO/ISH) într-un singur stadiu, atr ăgând astfel atenţia că orice creştere a TA peste 160/100 mmHg creşte mult riscul de accident vascularcerebral şi de accident coronarian acut şi că abordarea terapeutică trebuie să fie lafel de riguroasă ca pentru HTA considerată sever ă în ghidul anterior (valori peste180/110 mmHg). Ghidul Societăţii Europene păstrează vechea stadializare, carenuanţează riscul şi strategiile terapeutice în funcţie de severitatea HTA. Modulmai radical de a privi creşterea valorilor tensionale de către exper ţii JNC este înspiritul noilor dovezi acumulate din trialurile clinice şi care semnalează faptul




că fiecare creştere a TAS cu 20 mmHg sau a TAD cu 10 mmHg dublează risculcardiovascular indiferent de valorile bazale ale tensiunii arteriale.

Deoarece factorii de risc se cumulează pentru fiecare pacient şi există oasociere gradată între fiecare factor de risc şi riscul global cardiovascular,

modalitatea actuală de abordare a tratamentului antihipertensiv are la bază calcularea şi evaluarea riscului coronarian sau cardiovascular (coronarianşi cerebral) pe o perioadă definită de timp (exp. 5-10 ani). Ghidul ESH/ESCsugerează o stratificare a riscului cardiovascular global, având la bază ghidulOMS/ISH din 1999, dar adaptată astfel încât să indice riscul adiţional (added-

risk ) ( Tabelul 1). Termenii de risc adiţional „scăzut“, „moderat“, „înalt“ şi „foarteînalt“ indică un risc absolut aproximativ de boală cardiovascular ă la 10 ani de<15%, 15-20%, 20-30% şi respectiv >30% conform criteriilor Framingham25 sau un risc absolut de boală cardiovascular ă fatală de <4%, 4-5%, 5-8% şi >8%conform graficului SCORE26. Distincţia între „înalt“ şi „foarte înalt“ subliniază rolul prevenţiei secundare (pacienţi cu condiţii clinice asociate), deciziile detratament nefiind semnificativ influenţate.

Tabelul 1. Stratificarea riscului în cuantificarea prognosticului

TA mmHg

Alţi factori de risc Normală Normal-înaltă Gradul I Gradul II Gradul III şi istoric de boală TAs 120-129/ TAs130-139/ TAs 140-159/ TAs 160-179/ TAs≥180

TAd 80-84 TAd 85-89 TAd 90-99 TAd 100-109 TAd≥110 Nici un alt factor Risc obişnuit Risc obişnuit Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional de risc scăzut moderat înalt

1-2 factori de risc Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional scăzut scăzut moderat moderat foarte înalt

3 sau mai mulţi Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional factori de risc sau moderat înalt înalt înalt foarte înalt AOT sau DZ

Condiţii clinice Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional asociate înalt foarte înalt foarte înalt foarte înalt foarte înalt

AOT = afectare de organe ţintă; DZ = diabet zaharat; TAs = tensiune arterială sistolică; TAd = tensiune arterială diastolică.

Foarte recent (mai 2005), la numai 2 ani de la publicarea ghidurilor JNC 7şi ESH/ESC, Societatea Americană de Hipertensiune (ASH) a propus o nouă definiţie a hipertensiunii arteriale extinsa dincolo de valorile manometrice per seşi care încadrează HTA ca şi parte a riscului global de boală cardiovascular ă27.Preşedintele ASH şi cel care a condus grupul (WG-ASH) ce propune nouadefiniţie – Thomas Giles – consider ă că, de mulţi ani, HTA se defineşte numai

prin nivelul presiunii arteriale, dar că, în cele mai multe cazuri, creşterea TA seasociaza şi cu alţi indicatori cardiovasculari măsurabili.




Tabelul 3. Comparaţie între WG-ASH şi JNC 7

JNC 7 WG-ASH TAS TAD mmHg mmHg

Normal Normal <120 şi <80 Pre-hipertensiune sau HTA 120-139 sau 80-89 Stadiul 1 <130 şi <85 130-139 sau 85-89

HTA

Stadiul 1 Stadiul 1 sau 140-159 sau 90-99 Stadiul 2 Stadiul 2 ≥160 sau ≥100 Stadiul 3 160-179 sau 100-109 ≥180 sau ≥110

Deşi noua definiţie a hipertensiunii a fost adoptată de ASH, este puţin probabilă apariţia unui „JNC 8“ în viitorul apropiat. Societatea Europeană deHipertensiune consider ă că definitia WG-ASH este mai apropiată de ghidul ESH/ESC 2003, care pune accent pe relaţia continuă între nivelul presiunii arterialeşi riscul cardiovascular şi include o clasificare bazată pe riscul cardiovascularglobal28.

Pe de altă parte HTA se asociază frecvent cu elemente componente alesindromului metabolic. Definiţia actuală a sindromului metabolic consider ă îndiagnostic valori ale TA≥130/85 mmHg (limita superioar ă a normalului conform

ghidului ESH/ESC 200320) sau pacienţi hipertensivi diagnosticaţi anteriorcare primesc tratament. Chiar şi pacienţii cu valori ale TA considerate în ghidca tensiune normal-înaltă (TAS 130-139 mmHg şi TAD 85-89 mm Hg), dacă întrunesc şi alte elemente de sindrom metabolic, sunt consideraţi hipertensivi. Deasemenea, între hipertensiune şi rezistenţa la insulină există o relaţie apropiată.Peste 50% dintre pacienţii hipertensivi asociază hiperinsulinemie şi rezistenţă lainsulină29.

Din punct de vedere al relaţiei sindrom metabolic – HTA este importantă

şi asocierea obezitate – microalbuminurie – boală renală cronică (defi

nită prinscăderea ratei de filtrare glomerular ă <60ml/min/1,73m2). Riscul ambelorcomplicaţii creşte propor ţional cu numărul componentelor sindromului metabolic. Într-un studiu prospectiv, 10% din subiecţii cu sindrom metabolic laincludere au dezvoltat boală renală cronică versus 6% din cei f ăr ă sindrommetabolic30,31. O altă implicaţie clinică legată de HTA şi sindromul metaboliceste riscul declinului cognitiv şi al demenţei. Pacienţii cu sindrom metabolicasociat cu nivel crescut al inflamaţiei (proteina C reactivă, interleukina-6) au unrisc crescut de declin cognitiv comparativ cu pacienţii f ăr ă sindrom metabolic.

Subiecţii cu sindrom metabolic dar cu nivel redus al inflamaţiei nu au risc crescut pentru demenţa30.




Noi abordări ale tratamentului antihipertensiv Hipertensiunea arterială contribuie astfel în mod individualizat la agravarea

prognosticului în funcţie de gradul de afectare a organelor ţintă şi de asociereacu alţi factori de risc cardiovascular.

Scopul tratamentului la pacientul hipertensiv constă tocmai în reducereamaximă a riscului de morbiditate şi mortalitate cardiovascular ă şi renală pe termenlung. Deoarece creşterea riscului cardiovascular este direct propor ţională cucreşterea valorilor TA, primul obiectiv al terapiei antihipertensive este reprezentatde scăderea valorilor tensionale la normal, <140/90 mmHg în populaţia generală,<130/80 mmHg pentru anumite categorii de pacienţi (diabetici sau boală renală cronică) şi <125/75 mmHg pentru pacienţii cu proteinurie >1g/24 ore.

Conform JNC 7, „tratamentul TAS şi TAD până la valori ţintă mai mici

de 140/90 mmHg se asociază cu reducerea complicaţiilor cardiovasculare; la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat sau boală renală, valoarea TA ţintă estesub 130/80 mmHg“4.

Ghidul ESH/ESC subliniază că „pe baza dovezilor actuale din studii, serecomandă ca tensiunea arterială atât cea sistolică cât şi cea diastolică să fiescăzute agresiv la valori cel puţin sub140/90 mmHg şi chiar mai joase, dacă sunt tolerate, la toţi pacienţii hipertensivi şi la valori de sub 130/80 mmHg ladiabetici, ţinând cont de faptul că, frecvent, valorile TA sistolice sub 140 mmHg pot fi dificil de atins, îndeosebi la persoanele vârstnice“20.

HTA este prezentă destul de rar ca singurul factor de risc cardiovascular,majoritatea pacienţilor asociind hipertensiunea cu alţi factori de risc. Astfel,conceptul de risc cardiovascular global devine extrem de important, mai alesla subiecţii cu TA încă normală sau „normal-înaltă“, dar care au alţi factori derisc. La această categorie de bolnavi, dacă tratamentul non-farmacologic nu esteinsuficient pentru a scădea riscul cardiovascular global, este de dorit să iniţiemterapie farmacologică antihipertensivă.

Această abordare este agreată de ambele ghiduri. Diferenţele între JNC 7şi ESH/ESC apar legate de alegerea agentului antihipertensiv iniţial, care, înghidul american, este reprezentat de un diuretic, singur sau în combinaţie, dacă nu există contraindicaţii. Spre deosebire de JNC 7, ghidul european nu facenici o referinţă la agentul inţial, considerând că orice reducere a TA determină scăderea riscului global, independent de drogul ales şi că o reducere a risculuiindependentă de nivelul scăderii TA a fost demonstrată doar pentru un numărlimitat de agenţi. În realitate, diferenţa între cele două ghiduri nu este atât deimportantă, deoarece majoritatea pacienţilor hipertensivi necesită terapie com-

binată, astfel încît utilizarea diureticelor este foarte largă. În plus, folosireadiureticelor în combinaţii, de obicei într-o doză mai mică decât cea uzuală, are




atât avantajul reducerii efectelor adverse pe metabolismul glucidic sau lipidic(frecvent observate la doze mari) cât şi al protecţiei împotriva unor efecteneuroumorale negative (activarea SRAA).

Monoterapie şi/sau terapie combinată ?

Ghidul JNC 7 sugerează iniţierea tratamentului farmacologic cu un singur drog – un diuretic tiazidic pentru majoritatea pacienţilor; ulterior, schema terapeutică se modifică în funcţie de r ăspunsul obţinut, fie prin creşterea dozei, fie prinînlocuirea agentului ales iniţial, fie prin asocierea unui al doilea agent. Asociereaunui antihipertensiv dintr-o altă clasă trebuie iniţiată atunci când administrareaunui singur agent în doză adecvată este ineficientă în atingerea valorilor TA ţintă.Dacă TA depăşeşte cu mai mult de 20/10 mmHg ţinta terapeutică, trebuie luată înconsiderare iniţierea tratamentului cu două antihipertensive. Persoanele cu diabet,

disfuncţie autonomă sau vârstnicii trebuie să beneficieze de o monitorizare maiatentă datorită riscului de hipotensiune ortostatică.

Ghidul ESH/ESC recomandă iniţierea tratamentului fie cu o doză redusă dintr-un singur medicament, fie cu o combinaţie de doze mici din doi agenţi hipo-tensori diferiţi, în funcţie şi de valorile de bază ale TA şi de prezenţa sau absenţacomplicaţiilor. Dacă monoterapia în doză mică nu controlează suficient valoriletensionale, într-o etapă ulterioar ă fie se creşte doza până la doza maximă, dar lacare apar frecvent reacţii adverse, fie se schimbă agentul hipotensor cu un altul

în doză mică (monoterapie secvenţială). Dacă iniţierea s-a f ăcut cu doi agenţiantihipertensivi în doze mici şi TA nu ajunge la valorile ţintă, fie se cresc dozelefolosite, fie se adaugă un al treilea agent hipotensor în doză mică.

În general, tratamentul antihipertensiv trebuie iniţiat cu o doză mică, careulterior se creşte progresiv până la obţinerea valorilor TA ţintă în câteva să ptă-mâni (permiţând astfel readaptarea fluxului cerebral şi evitarea hipotensiuniiortostatice). Majoritatea pacienţilor necesită terapie combinată (două sau maimulte antihipertensive) pentru obţinerea nivelelor tensionale dorite. Nivelul

iniţial al TA poate contribui la stabilirea atitudinii terapeutice ulterioare; astfel,un pacient cu HTA gradul 1 probabil că va r ăspunde la un singur medicamentantihipertensiv, în timp ce valorile TA >160/100 mmHg sunt greu controlabilecu monoterapie.

Strategia terapeutică bazată pe monoterapie are avantaje şi dezavantaje. Înstudiul HOT31, tratamentul cu un singur agent a realizat un control al TA doar la32% dintre pacienţi după o durată medie de urmărire de 3,6 ani. În ALLHAT33,dupa 4,6 ani, controlul TA a fost obţinut doar la 66% pacienţi; dintre acestia63% primeau mai mult de doi agenţi antihipertensivi şi 27% mai mult de trei. În

INVEST34, care a inclus peste 22 500 pacienţi, la sfâr şitul celor 2 ani de studiu,doar 17% şi respectiv 18% din cele două grupuri erau încă sub monoterapie.




Monoterapia este limitată deci de controlul modest al TA (la maximum 40-50% pacienţi), de necesitatea administrarii frecvente a dozei maxime dintr-un agentantihipertensiv, la care şi rectiile adverse sunt mai frecvente şi mai severe. Însituaţia înlocuirii agentului iniţial, care s-a dovedit ineficient sau greu de tolerat,

cu un antihipertensiv nou, pacientul are avantajul alegerii terapiei celei maieficiente. Pe de altă parte însă, metoda este consumatoare de timp şi poate ducela non-complianţa pacientului.

Alegerea monoterapiei sau a terapiei combinate

TA – tensiune arterială; AOT – afectarea organelor ţintă

Figura 1. Monoterapie vs terapie combinată în tratamentul HTA

Iniţierea terapiei antihipertensive cu două medicamente, chiar şi în doză mică, are dezavantajul că poate unul dintre agenţii hipotensori este inutil. Pede altă parte însă, există o serie de avantaje: utilizarea simultană a doi agenţicu mecanisme de acţiune diferite creşte probabilitatea ca HTA şi complicaţiilesale să fie mai bine controlate; în terapia combinată se pot folosi doze mai micidin ambii agenţi hipotensori, cu mai puţine efecte adverse. Există combinaţiide două hipotensoare într-o singur ă tabletă (în doze fixe sau combinaţii în dozefoarte mici optimizate), îmbunătăţind astfel complianţa pacientului.

Combinaţiile fixe de medicamente antihipertensive trebuie alese astfelîncât mecanismele de acţiune diferite să determine, cel puţin teoretic, efecte




sinergice (exp. combinaţia între un diuretic şi un inhibitor al SRA). Un altaspect important în alegerea terapiei combinate constă în similaritatea cineticiicelor două droguri, mai ales când sunt administrate într-o singura tabletă. Este preferabilă administrarea agenţilor cu efecte adverse diferite, pentru a evita

sumarea acestora şi scăderea complianţei pacientului.Ghidul american redă preparatele existente în combinaţii fixe, unele cumultiple dozaje: IEC-BCC, IEC-diuretic, BRA-diuretic, ß-blocant-diuretic, dro-guri cu acţiune centrală-diuretic, diuretic-diuretic.

Ghidul european schematizează posibilele combinaţii ale diferitelor clase deagenţi antihipertensivi (Figura 2), cele mai raţionale combinaţii fiind reprezentate prin linii îngroşate.

IEC – inhibitori ai enzimei de conversie; BRA – blocanţi ai receptorilor de angiotensină 1

Figura 2. Posibile combinaţii ale diferitelor clase de agenţi antihipertensivi.

În momentul actual există evidenţe clare că pentru a atinge ţintele terapeuticerecomandate, majoritatea pacienţilor necesită terapie combinată. Ghidurile lasă liber ă posibilitatea alegerii între terapia în trepte (stepped care) care combină agentul antihipertensiv inţial cu încă unul sau doi agenţi adăugaţi ulterior întratament sau iniţierea tratamentului cu o combinaţie în doză mica. STRAtegies

of T reatment in H ypertension: Evaluation (STRATHE)35 study a fost primultrial care a comparat eficienţa şi tolerabilitatea celor trei strategii terapeutice

recomandate de ghidurile actuale la pacienţi cu HTA esenţială necomplicată.Pacienţii au fost randomizaţi în trei grupuri corespunzătoare celor trei strategii




terapeutice: un grup a primit monoterapie secvenţială (atenolol sau losartan sauamlodipină), un grup terapie în trepte (valsartan la care s-a crescut iniţial dozaşi apoi s-a adăugat hidroclorotiazidă) şi un al treilea grup care a primit terapiecombinată în doză mică fixă (perindopril şi indapamidă). La sfâr şitul perioadei

de studiu, principalul obiectiv – normalizarea TA <140/90 mmHg a fost atins la49% pacienţi cu monoterapie secvenţială, la 47% dintre cei cu terapie în trepte şila 62% în grupul cu terapie combinată în doză mică fixă. Pe lângă superioritateacontrolului TA faţă de celelalte strategii, terapia cu combinaţii în doză mică fixă ofer ă avantajul complianţei pacientului şi al unei tolerabilităţi excelente.

Alegerea terapiei antihipertensive la grupe speciale de pacienţi

Ca şi ghidul precedent WHO/ISH, atât ghidul european cât şi cel americanconfirmă pe baza unui număr mare de trialuri clinice care compar ă medicaţie

activă versus placebo sau două medicaţii active diferite, că principalele beneficiiale terapiei anti-hipertensive sunt determinate de scăderea per se a valorilor TA,independent de agentul antihipertensiv folosit.

Există însă şi dovezi în favoarea unei anumite clase de medicamente peanumite grupuri de pacienţi. De exemplu, blocanţii de receptori de angiotensină par mai eficienţi în prevenţia accidentelor vasculare cerebrale, mai ales la pacienţii cu hipertrofie ventricular ă stângă; blocanţii SRA şi-au dovedit eficienţaîn încetinirea ratei de progresie a afectării renale în nefropatia diabetică şi

non-diabetică; blocanţii de canal calcic s-au dovedit superiori diureticelor şiß-blocantelor în încetinirea progresiei ateromatozei carotidiene. Şi în cadrulunei clase de medicamente, există diferenţe între agenţi care pot oferi anumiteavantaje. Astfel, dintre ß-blocantele utilizate în tratamentul HTA, nebivololulare un profil hemodinamic superior prin efectul de vasodilataţie NO-mediată.Alegerea medicaţiei poatefi influenţată şi de reacţiile adverse care sunt particularefiecărui pacient, de preferinţele acestuia şi de cost.

Principalele clase de medicamente hipotensoare – diureticele, ß-blocantele,

antagoniştii de calciu, inhibitorii enzimei de conversie şi antagoniştii receptorilorde angiotensină – pot fi folosite deci atât la iniţierea cât şi la menţinerea terapieiantihipertensive. Alfa-blocantele sunt recomandate în terapia combinată, ca şiagenţii cu acţiune centrală. Ghidul european consider ă că tentativa de a identifica prima clasă de medicamente cu care să fie iniţiat tratamentul este probabildesuetă, mai ales că în marea majoritate a cazurilor, pentru atingerea valorilortensionale ţintă este nevoie de două sau mai multe medicamente, în special lacei cu TA iniţială mare sau cu atingere de organe ţintă. Ghidul JNC 7 recomandă totuşi ca diureticele tiazidice să fie utilizate ca terapie iniţială pentru majoritatea

pacienţilor f ăr ă indicaţii speciale, singure sau în combinaţii cu una dintre claseledemonstrate benefice în trialurile controlate.




În condiţii speciale (insuficienţă cardiacă, postinfarct, diabet zaharat, AVCîn antecedente etc.) se menţin recomandările deja cunoscute4 ( Tabelul 4) dar, aparşi aici câteva nuanţări în lumina trialurilor clinice recent publicate: în HTAcu insuficienţă cardiacă se recomandă şi ß-blocante; în HTA cu diabet se pot

administra şi ß-blocante şi BCC, deşi prima opţiune terapeutică o reprezintă în continuare IEC sau BRA. O condiţie specială menţionată în actualul ghideste prevenţia recurenţei de AVC la pacientul hipertensiv, studiul PROGRESS36 aducând dovezi certe în favoarea IEC ca primă opţiune sau a combinaţiei acestuiacu un diuretic.

Tabelul 4. Agenţi antihipertensivi recomandaţi in situaţii specifice4

Condiţii cu Studiile clinicerisc înalt

cu indicaţiirecomandate

Insuficienţă • • • • • ACC/AHA Heart Failure Guidelines, MERIT-HF,cardiacă COPERNICUS, CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE,

VallHEFT, RALESPost IM • • • ACC/AHA Post-MI Guidelines, BHAT, SAVE, CAPRICORN, EPHESUSBoală • • • • ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCEcoronarianăcu risc înalt

Diabet zaharat • • • • • NKF-ADA Guideline, UKPDS, ALLHATBoala renală • • NKF Guideline, Captopril Trial, RENAAL,cronică IDNT, REIN, AASK Prevenţia • • PROGRESSrecurenţei AVC

Astfel, recomandările noilor ghiduri de tratament în hipertensiunea arterială, prin reconsiderarea „normalului“ TAşi prin noutăţile terapeutice care au puternică susţinere prin dovezile incontestabile aduse de ultimele trialuri clinice, vor aducecu siguranţă un progres în reducerea riscului cardiovascular al hipertensivilor, al

căror număr este în continuă creştere. O analiză recentă 37 sugerează că până în 2025 se estimează o creştere globală a hipertensiunii arteriale cu 60%, de la26,4% (972 milioane) în 2000 la 29,25% (1,56 bilioane).

Beneficiul terapiei antihipertensive „dincolo de scăderea valorilor TA“

Premisa care a condus la elaborarea acestei ipoteze a avut la bază două constatări: I) creşterea riscului cardiovascular este direct propor ţională şi liniar ă cu creşterea valorilor TA dincolo de 115/75 mmHg4 şi II) reduceri modeste ale

TA au avut un impact semnifi

cativ asupra pacienţilor cu risc înalt. Astfel a apărutipoteza că anumite clase de medicamente antihipertensive ar putea aduce beneficii

D i u r e t i c

B B I E C

B R A

B C C

A n t a g

o n i ş t i

d e a l d

o s t e r o n




„dincolo de scăderea TA“, mai precis beneficii care nu pot fi atribuite reduceriiTA. Majoritatea traialurilor din care au rezultat aceste beneficii au fost cele cuIEC la pacienţi cu „TA normală“ (<140/90 mmHg), la care este puţin probabil că obiectivele primare să fi fost atinse doar prin reducerea modestă a TA.

Primul studiu cu impact important în ipoteza beneficiului „dincolo descăderea TA“ a fost studiul HOPE38. Acesta a inclus 9 297 pacienţi ≥55 ani, curisc CV înalt (istoric de BCI, AVC, BVP sau diabet plus cel puţin un alt factor derisc cardio-vascular) care au primit tratament cu ramipril 10 mg/zi sau placebo pentru 5 ani. Deşi un procent semnificativ de pacienţi aveau valori tensionalenormale la initiere (TA medie 139/79 mmHg), o scădere a TA de numai 3/2mmHg în favoarea ramiprilului a condus la reducerea IM, a AVC şi a decesuluide cauze cardiovasculare (indicele compozit primar) cu 22% (p <0,001).

Studiul EUROPA39 a inclus de asemenea pacienţi cu risc înalt CV (boalacoronariană documentată) dar „normotensivi“ (TA medie 137/82 mmHg), careau primit perinopril 8 mg sau placebo pentru 5 ani. O reducere a TA de numai5/2 mmHg în favoarea perindoprilului a fost asociată cu o reducere cu 14% amortalităţii globale şi cu 24% a infarctului miocardic.

Interpretând rezultatele studiilor HOPE şi EUROPA, putem afirma că scădereavalorilor presionale este benefică chiar la acei pacienţi la care TA pare „normală“(dupa definiţia arbitrar ă a HTA), în special la cei cu risc cardiovascular înalt.

Mai recent, studiul PEACE40 încearcă să retesteze ipoteza din HOPE şi

compar ă un IEC – trandolaprilul – cu placebo la pacienţi cu BCI stabilă şi funcţiesistolică normală a VS, trataţi deja intensiv cu terapia curentă standard (inclusivrevascularizaţie şi hipolipemiante). După o durată de urmărire de ≈5 ani şi oscădere a valorilor TA de 3/1 mmHg, nu au existat diferenţe semnificative aleobiectivelor primare (decese CV, IM sau revascularizări) între cele două loturi,ridicând astfel problema unui efect de molecula al IEC la pacienţii cu afectarevascular ă, dar f ăr ă disfuncţie sistolică.

Un alt studiu – PROGRESS – a comparat efectul unui alt inhibitor de enzimă

de conversie, perindopril, cu placebo asupra incidenţei unui nou accidentvascular cerebral sau a altor evenimente cardiovasculare, la 6 105 pacienţi caremanifestatser ă deja un accident vascular cerebral constituit sau tranzitor. După o de urmărire de aproximativ 4 ani, perindoprilul a redus incidenţa accidentuluivascular cerebral cu 28% şi a evenimentelor vasculare majore cu 26%. Este desubliniat faptul ca s-a obţinut o reducere similar ă a riscului atât la hiperetnsivicât şi la normotensivi41. Aceste studii au adus dovezi că reducerea valorilortensionale contribuie la scăderea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii curisc înalt, chiar în cazul iniţierii terapiei de la valori normale sau normal-înalteale tensiunii arteriale




Dacă toţi IEC ar oferi beneficii în prevenţia cardiovascular ă, acestea ar fi evidente şi în trialurile care compar ă IEC cu alte medicaţii active antihipertensive.În ALLHAT 33, CAPPP42 şi STOP-243 nu au existat dovezi în favoarea IEC versusterapia convenţională antihipertensivă în prevenţia BCI sau a AVC. Mai recent,

studiul CAMELOT 44

compar ă eficienţa în prevenţia evenimentelor cardio-vasculare a unui IEC (enalapril), a unui BCC (amlodipină) vs palcebo la pacienţicu BCI dovedită angiografic şi cu TA normala (129/78 mmHg). Indicele primarcompozit de reducere a evenimentelor CV a fost semnificativ redus de amlodipină vs placebo (p <0,003), mai ales prin reducerea spitalizărilor determinate de angină.Interesant este faptul că nu au existat diferenţe semnificative între enalapril şi placebo pe obiectivul primar. Publicarea rezultatelor studiului CAMELOT acondus la două idei: amlodipina poate fi administrată în siguranţă la pacienţiicu BCI şi, într-un trial „cap la cap“ cu un comparator activ, IEC nu şi-a doveditsuperioritatea la pacienţii cu BCI documentată. Şi mai mult, într-un substudiudin CAMELOT (NORMALISE), care a utilizat ecografie intravascular ă (IVUS) pentru aprecierea impactului tratamentului asupra volumului plăcii de aterom,cel mai mare beneficiu s-a înregistrat la pacienţii trataţi cu amlodipină şi mai alesla cei cu TA sistolică peste medie.

Rezultatele acestor trialuri recente pun astfel în discuţie ipoteza că toţi IEC ar preveni evenimentele majore cardiovasculare dincolo de beneficiul rezultat dinscăderea valorilor tensionale45.

Studii clinice recente (INSIGHT46

, substudii ale trialului EUROPA39

,VALUE47 ş.a.) au investigat impactul diferiţilor agenţi antihipertensivi asuprastructurii vaselor de rezistenţă, a indicelui intimă-medie al arterelor mari, alhipertrofiei ventriculare stângi, debutului fi brilaţiei atriale, markerilor inflamatorisistemici, albuminuriei şi al modificărilor metabolice şi mai ales al debutuluidiabetului zaharat. Blocada sistemului renină – angiotensină are efectele celemai favorabile asupra tuturor acestor parametri „surogat“, dincolo de scădereavalorilor tensiunii arteriale.

Probabilitatea de a dezvolta diabet zaharat tip 2 difer ă notabil în funcţie declasa major ă de antihipertensive utilizată. Rezultatele trialurilor clinice recentear putea fi utile la ierahizarea acestui risc. Astfel, blocanţii SRAA (IEC şi BRA)reduc riscul de apariţie al diabetului versus terapia convenţională (tiazidice şi/sau beta-blocante, mai ales în combinaţie); blocantele de canal calcic se situează între cele două extreme48. Posibila influenţă nefavorabilă a terapiei convenţionaleîn apariţia diabetului zaharat la hipertensivii trataţi a fost abordată în ghidulSocietatii Britanice de HTA49. În ghid se recomandă evitarea combinaţiei întreun diuretic tiazidic şi un beta-blocant la persoanele cu risc înalt pentru a dezvolta

diabet (antecedente familiale, obezitate, toleranţa alterată la glucoză, anumitegrupuri etnice).




Ţinând cont de evidenţele aduse de trialurile recente, probabil că întrebareacheie a acestui moment nu este dacă o anumită clasă de antihipertensive estesuperioar ă alteia, ci mai degrabă care este cea mai eficientă strategie terapeutică pentru a reduce riscul global cardiovascular al fiecarui pacient. După cum s-a

menţionat anterior, orice creştere a valorilor tensionale >115/75 mmHg reprezintă un factor de risc potenţial pentru boala cardiovascular ă. În această situaţie,se impune totuşi definirea prin valori prag a noţiunilor de „normotensiune“ şi„hipertensiune“? La indivizii cu risc cardiovascular înalt, scăderea valorilortensionale va produce un beneficiu indiferent dacă ei sunt sau nu hipertensividupă definiţia actuală. Astfel, la această categorie de pacienţi nu ar trebui să existe un prag valoric arbitrar ales al TA care să impună iniţierea tratamentuluifarmacologic. Valorile prag probabil că sunt utile la indivizii cu risc cardiovascularscăzut şi f ăr ă boala CV preexistentă, pentru a decide care este momentul optim

iniţierii terapiei cu agenţi antihipertensivi, având ca scop prevenirea evoluţieicătre injuria hipertensivă.

O abordare corectă a pacientului hipertensiv presupune deci tratarea valorilorlui tensionale concomitent cu factorii de risc asociaţi şi atingerea de valori – ţintă impuse de patologia asociată.

Cu toate resursele terapeutice dezvoltate în ultimii ani, ponderea de hiper-tensivi trataţi în mod eficient (până la valorile-ţintă) r ămâne însă inacceptabilde scăzută. Cu excepţia SUA şi Japonia, rata de control a HTA (până la valori

<140/90 mmHg) se situează între 1-10%

50

. Un studiu care a comparat tratamentulşi eficienţa aplicării lui în cinci ţări din Europa (Marea Britanie, Germania, Italia,Spania şi Suedia), în SUA şi în Canada a evidenţiat rate de control a HTA maireduse în Europa (≤10%) decât în America de Nord (17% în Canada şi 27% înSUA)51. Studiul WHO MONICA a evidenţiat faptul că în ţările din regiunilecentrală şi de est ale Europei, nivelul de control al HTA este cel mai scăzut52.

România se află în această zonă geografică de risc – Europa de Est, unde s-aînregistrat o prevalenţă mai mare a HTA faţă de vestul Europei sau faţă de ţări de pe alte continente precum şi o rată scăzută de control a valorilor tensionale.

Date epidemiologice din România. Studiul SEPHARÎn ultimii ani, în majoritatea ţărilor, s-au desfaşurat studii epidemiologice largi

care au avut drept scop aprecierea riscului cardiovascular global. Utilizarea unor protocoale standardizate în metodologia acestor studii, face posibilă comparaţiadatelor epidemiologice la nivel internaţional. Studii care să evalueze prevalenţaHTA, a factorilor de risc cardiovascular asociaţi, nivelul de conştientizare a

riscului cardiovascular sau a modalităţilor de diminuarea a lui, precum şi analizanivelului de control terapeutic al HTA se impuneau şi la noi în ţar ă.




Până în anul 2005, informaţiile privind prevalenţa HTA în România eraudisparateşi proveneau din studii epidemiologice efectuate în populaţii selecţionate,care nu puteau oferi informaíi reprezentative pentru populaţia întregii ţări. Astfel,date provenind din regiunea de sud-vest a Romaniei arată prevalenţe variate, în

funcţie de tipul populaţiei analizate: 45,21% hipertensivi dintre salariaţii uneiîntreprinderi (839 subiecţi), 69,1% hipertensivi într-o populaţie activă rurală deetnie rromă, 76,34% hipertensivi într-o populaţie peste 60 ani (579 indivizi) dinmediu rural. Un alt studiu, efectuat în populaţia adultă din Bucureşti (365 subiecţicu vârsta peste 35 ani), relevă o prevalenţă a HTA de 31,4%, hipertensiunea fiindcontrolată la 15% dintre pacienţi. Într-o populaţie şi mai strict selecţionată (417adulţi cu sindrom metabolic din judeţul Bihor), HTA a fost prezentă la 27,33%53.Cel mai amplu studiu privind prevalenţa hipertensiunii arteriale şi a altor factoride risc cardiovasculari, avand drept principiu de desf ăşurare evaluarea în timpa unei populaţii dintr-o singur ă localitate, este studiul Urziceni, care a relatat o prevalenţă a HTA de 32%54.

Absenţa unor date integrate şi caracteristice pentru întreaga populaţie aRomâniei, referitoare la hipertensiunea arterială şi a celorlalţi factori de risccardiovasculari majori, a determinat iniţierea, în anul 2005, a unui studiu naţionalcare să identifice şi să analizeze aceşti parametri. Astfel, în perioada februarie-noiembrie 2005, la iniţiativa Grupului de Lucru de Hipertensiune Arterială alSocietăţii Române de Cardiologie, s-a desf ăşurat studiul SEPHAR – Studiul

de Prevalenţă a Hipertensiunii Arteriale şi evaluare a riscului cardiovascular înRomânia55.Prin metodologie şi prin obiectivele formulate studiul SEPHAR este primul

care furnizează date asupra hipertensiunii arteriale la nivel naţional şi asupradistribuţiei în populaţie a celorlalţi factori de risc cardiovascular: fumatul,dislipidemiile, rezistenţa la insulină, diabetul zaharat, obezitatea, antecedenteleheredo-colaterale şi nivelul plasmatic de proteină C reactivă. În paralel, s-a urmă-rit şi obţinerea de informaţii privind modul în care este perceput riscul cardio-vascular la noi în ţar ă, în particular gradul de cunoaştere a principalilor factoride risc şi a măsurilor concrete de combatere a lor.

Metodologia studiului

Desf ăşurarea SEPHAR s-a realizat după modelul unui studiu similar dinPolonia – NATPOL PLUS – cu scopul de a putea compara rezultatele din celedouă ţări.

Primul pas în derularea studiului SEPHAR a fost alegerea e şantionului.Selecţia subiecţilor trebuia să respecte principiul cafiecare persoană din populaţia

adultă a României să aibă aproximativ aceeaşi şansă da a fi inclusă în studiu,indiferent de dimensiunile locului de reşedinţă, aplicând metoda e şantionării




strati ficate. Pentru a avea semnificaţie statistică, în raport cu întreaga populaţiea ţării, dimensiunile eşantionului au fost proiectate pentru minim 2000 cazurifinalizate. Suprafaţa României a fost împăr ţită în şapte regiuni plus Bucureştiul – recomandate de Comisia Naţională de Statistică. Cele şapte regiuni au fost:

regiunea de Sud – Arge ş , Dâmbovi ţ a, Prahova, Teleorman, Giurgiu, C ălăra şi, Ialomi ţ a; regiunea de Sud-Vest – Dolj, Olt, Vâlcea, Gorj, Mehedin ţ i; regiuneade Vest – Arad, Timi ş , Hunedoara, Cara ş-Severin; regiunea Centrală – Mure ş , Harghita, Covasna, Bra şov, Alba, Sibiu; regiunea de Nord-Vest – Satu Mare,

Maramure ş , Bistri ţ a-N ăsăud, Cluj, Bihor, S ălaj; regiunea de Nord-Est – Suceava,

Boto şani, Ia şi, Neam ţ , Vaslui, Boto şani; regiunea de Sud-Est – Vrancea, Gala ţ i, Buzău, Br ăila, T ulcea, Constan ţ a. După numărul de locuitori, s-au definit cincitipuri de localităţi: Bucureşti – capitala ţării; oraşe cu peste 200 000 locuitori;

oraşe cu 50 000 – 200 000 locuitori; oraşe mici, cu mai puţin de 50 000 locuitorişi mediu rural (<10 000 locuitori). În mod concret, localităţile de intervievare aufost selectate prin randomizare, pe baza unui program computerizat. Structura pe sexe a populaţiei în vârstă ≥18 ani, din fiecare strat, a fost furnizată de BiroulCentral de Statistică, având drept document – sursă recensământul din anul2002, iar distribuţia pe sexe într-un anumit strat, trebuia să respecte, din nou,regula propor ţionalităţii. Adresele de intervievare s-au selectat din baza de datea Direcţiei Generale de Evidenţă Informatizată a Populaţiei; prin procedurautilizată, nu ajungeam la o persoană cu o identitate precisă, ci la un subiect cu

anumite caracteristici demografice. Luând în considerare dificultăţile de a finalizaun caz – indisponibilitatea temporar ă a persoanei sau refuzul de a participa laacest studiu - am prevăzut un număr dublu de adrese de intervievare pentrufiecare regiune în parte, iar pentru Bucureşti un număr triplu, întrucât capitalaeste considerată atipică din punct de vedere statistic. Astfel, au fost alese 4457adrese. În raport cu aceste adrese selectate însă, numai 2143 subiecţi au fost găsiţi,au consimţit să participe la studiu şi au completat chestionarele, finalizandu-se 2017 cazuri. Precizăm că s-a considerat drept caz finalizat subiectul care a

acceptat să participe la studiu, care a r ăspuns la chestionar şi căruia i s-au recoltat probele de sânge conform protocolului.

Hipertensiunea arterială a fost definită, conform criteriilor ESH/ESC20ca tensiunea arterială sistolică (TAS) ≥140 mmHg şi/sau tensiunea arterială diastolică (TAD) ≥90 mmHg. Au fost consideraţi hipertensivi şi subiecţii diag-nosticaţi anterior, care urmau medicaţie antihipertensivă curentă, chiar dacă lacontrolul efectuat valorile tensionale erau normale. Hipertensiunea arterială afost clasificată după recomandările ghidului ESH/ESC 200320. S-a considerat că

HTA este controlată dacă persoana respectivă avea valori ale TAS <140 mmHgşi TAD <90 mmHg sub tratament antihipertensiv. Persoanele care au avut TA




≥130/85 mmHg, dar care asociau minimum alţi doi factori de risc (obezitateviscerală, hiperglicemie, creşterea trigliceridelor, scăderea HDL-colesterolului),au foat considerate hiperstensive în context de sindrom metabolic56 şi au fostsupuse unei analize separate.

Obezitatea a fost definită după 2 criterii: indexul de masă corporală (IMC)şi circumferinţa taliei, care a permis aprecierea obezităţii viscerale. Indicele demasă corporală a fost calculat prin divizarea greutăţii la pătratul înalţimii (kg/m2); un IMC între 25-29% a definit subiectul ca supraponderal, iar IMC ≥30% adefinit obezitatea. Obezitatea viscerală a fost definită după criteriile NCEP-ATPIII56 la persoanele având circumferinţa abdominală > 102 cm la bărbaţi şi >88cm la femei.

Diabetul zaharat a fost definit prin glicemia à jeun ≥126 mg/dl. Un subiecta fost considerat diabetic şi dacă valorile glicemiei au fost normale, dar urmatratament cu medicaţie antidiabetică. Valorile glicemiei între 100 şi 125 mg/dl aufost interpretate ca şi hiperglicemie à jeun sau toleranţă alterată la glucoză.

În analiza statistică s-a folosit programul SPSS pentru Windows. Parametriiau fost analizaţi atât în lotul global, cât şi separat – pe sexe, grupe de vârstă,regiuni. Semnificaţia rezultatelor a fost statistic testată la un interval de încrederede 95%. Eroarea maximă la acest interval de încredere este ±2,18% pentruîntregul lot de respondenţi.

RezultateO parte din rezultatele studiului S.E.P.H.A.R. au fost deja publicate în ţar ă

şi aduc în atenţie o serie de aspecte importante56. Cel mai tânar participant aavut vârsta de 18 ani, iar cel mai vârstnic 85 ani. Distribuţia pe sexe a evidenţiato dominanţă discretă a populaţiei feminine: 52% vs 48% (p <0,05). Analiza pe grupe de vârstă şi sex nu a reliefat diferenţe semnificative între diferitelecategorii. Structura lotului după mediul de domiciliu a ar ătat o predominanţă a populaţiei urbane: 54% vs 46% (p <0,01), datorată faptulului că Bucureştiul a

reprezentat o regiune separată, dar această confi

guraţie s-a menţinut şi la analizacelorlalte regiuni ( Tabelul 5).Per total, valorile medii ale TA sistoloce şi ale TA diastolice, global şi la

fiecare sex în parte, sunt redate în Tabelul 2. O diferenţă semnificativă statistics-a constatat între media valorilor TAsistolice la sexul masculin - 138,6 ± 20,61mmHg comparativ cu sexul feminin – 134,3 ± 23,11 mmHg (p <0,01). S-aconstatat evoluţia ascendentă a mediei valorilor TA sistolice odată cu înaintareaîn vârstă, în timp ce media valorilor TA diastolice a atins valoarea maximă lagrupa de vârstă 55-64 ani – 89,2 ± 13,01 mmHg, pentru ca după aceasta vârstă

(≥65 ani) să înregistreze o scădere semnificativă 85,3 ± 12,03 mmHg (p <0,01).Această variaţie a valorilor tensiunii arteriale este conformă cu constatările




studiilor epidemiologice din ultimii ani, care au descris formele de hipertensiunearterială sistolică izolată, cu mecanisme particulare şi cu imapact puternic asuprariscului cardiovascular la persoanele în vârstă de peste 60 de ani59.

Tabelul 5. Prevalenţa, tratamentul şi controlul HTA

Caracteristici Global Bărbaţi Femei

Nr. pacienţi 2017 48% (969) 52% (1048)Grupe vârstă 18-39 ani 43% (859) 51% (438) 49% (421) 40-59 ani 33% (657) 49% (322) 51% (335) ≥60 ani 25% (501) 43% (215) 57% (286)Urban 54% (1084) 48% (519) 52% (565)TAS medie mmHg 136,4 ± 22,05 138,6 ± 20,61 134,3 ± 23,11TAD medie mmHg 82,2 ± 12,33 82,6 ± 12,15 81,8 ± 12,49Prevalenţa HTA 40,1% (809) 49,8% (403) 50,2% (406)

TA nou descoperită 22,9% (462) 41,5% (192) 58,5% (271)Prevalenţa HTApe grupe de vârstă 18-24 ani 2,2% (17) 2,2% (9) 2,1% (8) 25-34 ani 7,2% (58) 10,5% (42) 3,9% (16) 35-44 ani 12,2% (99) 14,7% (59) 9,7% (40) 45-54 ani 20,3% (165) 22% (89) 18,7% (76) 55-64 ani 24,1% (195) 20,5% (83) 27,6% (112) ≥65 ani 34% (275) 30,2% (122) 37,9% (154)Prevalenţa HTApe regiuni

NE 45,3% (148) 18,1% (73) 18,6% (75) SE 32,4% (85) 11,7% (47) 9,4% (38) S 43,4% (137) 17,7% (71) 16,3% (66) SV 46% (100) 13,5% (55) 11,2% (45) V 42,9% (79) 10,5% (42) 9% (37) NV 41,5% (105) 11,8% (47) 14,2% (58) Centru 34,9% (82) 9% (36) 11,1% (45) Bucureşti 32,9% (72) 7,6% (31) 10,2% (42)TA ≥140/90 mmHg 20,4% (412) 21,7% (210) 19,2% (202)TA ≥130/85 mmHg 24,1% (486) 26,3% (255) 22,1% (232)Tratamentul HTA 39,4% (319) 30,3% (122) 48,5% (197)

Controlul HTA 7% (57) 5,7% (23) 8,4% (34 )(din totalul hipertensivilor)Controlul HTA 17,8% (57) 18,6% (23) 17,2% (34)(din hipertensivii trataţi)

Prevalenţa HTA

Din totalul respondenţilor (2017), hipertensiunea arterială a fost prezent ă

la 40,1% (809 subiec ţ i), dintre care 17,2% subiec ţ i (347) erau cunoscu ţ i hiper-

tensivi, iar 22,9% (462) au fost nou diagnostica ţ i ( Tabelul 2). TA se consider ă

drept anormală – în corelaţie cu riscul cardiovascular la care s-au considerat patologice valorile sistolice ≥130 mmHg şi sau cele diastolice ≥85 mmHg 56




grupa hipertensivilor cunoscuţi procentul celor cu HTA uşoar ă – 38% a scăzutfoarte mult (p <0,01), pentru a creşte în favoarea celor cu HTA moderată şisever ă (p <0,01). Putem avansa un comentariu referitor la aceste diferenţe: există o conştientizare foarte redusă asupra riscului reprezentat de HTA la valori uşor

crescute, care sunt încă adesea ignorate. Tratamentul şi controlul hipertensiunii

Mai pu ţ in de jumătate din totalul hipertensivilor – 319 subiec ţ i (39%)

– urmau tratament pentru aceast ă afec ţ iune (dintre subiecţii intervievaţi aufost consideraţi trataţi cei care urmaser ă constant terapia recomandată cel puţinîn ultimele 2 să ptămâni). Cel mai ridicat procent de hipertensivi trata ţ i a fost

întregistrat la grupele de vârst ă >40 ani, semn ficativ mai mare în grupa ≥ 60 ani.În grupul hipertensivilor trataţi şi analizat separat pe grupe de vârstă şi pe sexe

se remarcă în general că femeile sunt mai compliante la tratament (excepţie facsubiecţii tineri <40 ani).

De finind HTA controlat ă drept procentul de cazuri cu TA<140/ 90 mmHg din

totalul hipertensivilor (cunoscu ţ i sau nou diagnostica ţ i), remarcăm că rata de

control în popula ţ ia studiat ă a fost foarte mică – 7%. Ea este însă caracteristică statisticilor din Europa care au înregistrat cote cuprinse între 1-10% de HTAcontrolată50,52. Cea mai ridicată rată de tratament a HTA s-a înregistrat la grupade vârstă >60 ani (60% trataţi, 42% controlaţi), deşi rata de control nu a crescut

spectaculos la populaţia vârstnică faţă de cea adultă (37% la 40-60 ani vs 42% la>60 ani, din totalul hipertensivilor trataţi). În grupa subiecţilor hipertensivi trataţi,sexul feminin a dominat semnificativ (62% vs 38%, p <0,01). De asemenea, dintrehipertensivii controlaţi, majoritatea au fost femei (59,5%, p <0,05). Rezultatelemai bune obţinute la sexul feminin s-ar putea explica prin adresabilitatea crescută a femeilor către medici şi, cu siguranţă, printr-o complianţă crescută la tratament.Datele obţinute in studiul nostru sunt concordante cu cele din literatur ă, existândun trend general pentru femei să aibă o mai mare conştientizare a hipertensiunii

arteriale, să fi

e mai frecvent tratate pentru această afecţiune şi să obţină un controlmai bun al TA60. Distribuţia pe regiuni a cazurilor de HTA controlată a prezentatdiferenţe importante în anumite cazuri, variind de la 1,45% în sud la 13,4% încentru şi N-V (p <0,01).

Evaluarea medicaţiei utilizate de subiecţii cunoscuţi hipertensivi în Românias-a constatat faptul că monoterapia era folosită în 37% din cazuri, în 43% dincazuri s-a folosit combinaţia a 2 agenţi antihipertensivi, iar în 20% cazuri s-auadministart 3 sau mai multi agenţi antihipertensivi. Remarcăm această ponderemare de pacienţi trataţi cu două sau mai mult medicamente antihipertensive (63%),

în conformitate cu observaţiile unor mari trial-uri din ultimii ani care au relevatcă TA a fost controlată de monoterapie doar în 10-18% din cazuri61-63. Faptul




că un principiu de terapie a fost corect aplicat în multe cazuri, dar ponderea deHTA controlată a fost foarte redusă se poate explica print-o utilizare inadecvată adozelor de antihipertensive, prin complianţa redusă a pacientului sau prin factoriasociaţi ignoraţi care confer ă rezistenţă la tratament.

Printre medicamentele antihipertensive utilizate, inhibitorii enzimei de con-versie ocupă un loc dominant (72,4%), fiind urmaţi de beta-blocante (35,7%),diuretice tiazidice (30%), blocante de canal calcic (20,3%). Un procent foarte micde pacienţi hipertensivi – 5% – aveau asociată o statina în schema terapeutică.

În practică, alegerea terapiei antihipertensive variază însa foarte mult printre practicieni şi de la o ţar ă la alta. De exemplu, în SUA, din 377 pacienţi hipertensivinou diagnosticaţi într-o perioadă de 18 luni, 55% au primit monoterapie şi doar1/3 au început tratamentul cu un diuretic sau cu un beta-blocant. Cel mai adesea,terapia antihipertensiva a fost initiata cu un blocant al canaleleor de calciu –30%, urmat de un IEC – 22%64.

Asocierea hipertensiune arterială – alţi factori de risc cardiovasculariHTA şi obezitate

Prevalenţa globală a obezităţii definită după IMC a fost de 24%, situându-ne printre ţările cu frecvenţă înaltă a acestei patologii în Europa65. Obezitatea a fostmai frecventă între 40-60 ani(33%) şi peste 60 ani (29%) faţă de grupul de vârstă sub 40 ani (14%) (p <0,05). Aceeaşi distribuţie în funcţie de vârstă s-a confirmat

şi în cazul definirii obezităţii după circumferinţa abdominală (49%, 53% şi,respectiv 18%, p <0,01). S-a constatat o corelaţie puternică între obezitate şiHTA (0,29, p <0,001), atât pentru valorile sistolice cât şi pentru cele diastolice.Prevalenţa HTA a fost mai mare în caz de obezitate, la fiecarea grup de vârstă şi acrescut odată cu vârsta, dar riscul relativ cel mai mare s-a evidenţiat în grupa 25-34 de ani. NHANES III a demonstrat că obezitatea influenţează riscul de HTAcel mai mult la vârstă tânăr ă66, studiul nostru dovedind şi el această asociere. Înanasamblu, HTA în caz de obezitate definită prin IMC a fost identificată la 56%

din femei şi la 54% din bărbaţi faţă de 22% şi, respectiv 27% din normoponderali,iar în caz de obezitate definită prin circumferinţa abdominală s-a depistat la 52%din femei şi la 58% din bărbaţi faţă de 21% şi, respectiv, 32% la cei f ăr ă obezitateabdominală.

Din punct de vedere al relaţiei inverse, hipertensivi care asociază obezitate,obezitatea viscerală, definită după criteriile enunţate anterior, a fost prezentă într-un procent mult mai mare în subgrupul de pacienţii hipertensivi in raportcu populaţia generala (54% vs 37%, p <0,01) ( Tabelul 3); analiza separată pe sexearată o dominanţă a hipertensivilor obezi de sex feminin 66% vs 42% la sexul

masculin, p <0,01. Prevalenţa obezităţii după indicele de masa corporală (IMC)




HTA şi dislipidemia

Valorile normale ale colesterolului au fost considerate <200 mg/dl. Subiecţiihipertensivi au asociat mai frecventhipercolesterolemie decât populaţia generală:31% vs 24% (p <0,01). Distribuţia pe sexe relevă diferenţe semnificative, femeile

hipertensive fiind şi hipercolesterolemice într-un procent mai mare decât bărbaţiihipertensivi ( Tabelul 6).

Analiza separată pe fracţiunile colesterolului – LDL, HDL – relevă de aseme-nea diferenţe semnificative între prevalenţa în populaţia generală şi populaţiahiper-tensivă. În studiu, au fost considerate normale valorile HDL-colesterolului>40 mg/dl la bărbaţi şi >50 mg/dl la femei, valorile normale ale LDL-colesterolului<130 mg/dl în general şi <100 mg/dl la persoanele diabetice.

Prevalenţa dislipidemiei având ca singur ă modificare creşterea LDL-coleste-

rolului peste valorile normale a fost semnifi

cativ mai mare în lotul hipertensivilor31% vs 24% (p <0,01) şi mai ales al femeilor hipertensive ( Tabelul 6).Prevalenţa dislipidemiei constând doar în HDL-colesterol scăzut a fost

similar ă în lotul hipertensivilor comparativ cu populaţia generală – 12% vs13% (p ns). Analiza pe sexe a aratat însă, ca şi în cazul colesterolului total şi alLDL- colesterolului, o prevalenţă semnificativ mai mare a acestei modificări la populaţia feminină hipertensivă comparativ cu cea masculină – 16% vs 8% (p<0,01) ( Tabelul 6).

Valorile normale ale trigliceridelor au fost considerate <150 mg/dl. Prevalenţa

hipertrigliceridemiei a fost şi ea semnificativ mai mare la subiecţii hipertensivi:31% vs 23% (p <0,01), f ăr ă diferenţe semnificative însă, între femeile şi bărbaţiihipertensivi ( Tabelul 6).

Dislipidemia mixtă a fost considerată atunci când au fost prezente, la acelaşisubiect, cel puţin două valori anormale ale colesterolului total, LDL-colesterolului,HDL-colesterolului, trigliceridelor. Prevalenţa dislipidemiei mixte în subgrupulsubiecţior hipertensivi a atins un procent impresionant, fiind prezentă la maimult de jumătate dintre aceştia – 56%, într-o pondere mai mare decât prevalenţa

dislipidemiei mixte în populaţia generală – 46% (p <0,01). Analiza în funcţiede sex, a hipertensivilor cu dislipidemie, a relevat o dominanţă semnificativă asexului feminin (p <0,05) ( Tabelul 6).

Tabelul 6. Prevalenţa factorilor de risc în lotul global şi în lotul hipertensivilor

Global HTA p Bărbaţi HTA Femei HTA p

Obezitate viscerală 37% 54% 0,01 42% 66% 0,01Obezitate după IMC 24% 28% 0,1 28% 28% nsFumători 29% 23% 0,01 33% 13% 0,01Foşti fumători 14% 19% 0,01 30% 8% 0,01

Diabet zaharat 5% 9% 0,01 8% 10% nsTAG 14% 20% 0,01 24% 16% 0,01




HiperCo 24% 31% 0,01 26% 36% 0,01LDL-Co crescut 24% 31% 0,01 26% 36% 0,01HDL-Co scăzut 13% 12% ns 8% 16% 0,01Hipertrigliceridemie 23% 31% 0,01 33% 29% nsDislipidemie mixtă 46% 56% 0,01 52% 59% 0,05Total 2017 809 403 406

IMC – indicele de masă corporală; TAG – toleranţă alterată la glucoză; Co – colesterol.

Comentarii la studiul SEPHARÎn studiul nostru, prevalenţa HTA a înregistrat valori ridicate – 40,1%

– semnificativ mai mari decât în alte ţări ale Europei Centrale cu care putemface o comparaţie directă. De exemplu, în Polonia prevalenţa HTA este de 29%(p <0,01), aprecierea comparativă a rezultatelor din studiul SEPHAR cu datereprezentative la nivel naţional pentru Polonia fiind posibilă datorită protocoluluicomun de desf ăsu-rare a studiului SEPHAR cu studiul similar polonez NATPOLPLUS69. Având în vedere metodologia de desf ăşurarea a studiului, putem să consider ăm că SEPHAR este un studiu epidemiologic reprezentativ la nivelnaţional. Aceasta înseamnă că, raportând la un număr aproximativ de locuitoride 22 milioane, în România există în jur de 8,8 milioane pacienţi hipertensivi.Din studiu mai reiese că distribuţia pe sexe a hipertensiunii este egală, dar că prevalenţa creşte evident odată cu înaintarea în vârstă şi prezintă variaţii (unele

semnificative statistic) între regiunile ţării.Un aspect îngrijor ător este acela că HTA nou diagnosticată în România are

o prevalenţă semnificativ mai mare decât HTA diagnosticată anterior 22,9% vs17,2% (p <0,01), ceea ce atrage atenţia asupra lipsei de control activ a valorilorTA, dar şi a faptului că populaţia ţării nu conştientizează riscul creşterii TA şi nuse prezintă periodic la consult la medicul de familie. Creşterea prevalenţei HTA,neputând fi explicată prin creşterea conştientizării, s-ar putea datora procesuluide îmbătrânire a populaţiei şi de alţi factori care condiţionează hipertensiunea,

cum ar fi obezitatea care înregistrează o prevalenţă ascendentă. Necesitatea abordării multifactoriale a riscului cardivascular, la pacienţii cuhipertensiune arterială, ne-a determinat să evaluăm HTA conform ghidurilor învigoare, prin investigarea concomitentă a factorilor de risc adiţional. Multipledate din literatur ă susţin asocierea frecventă a HTA cu alţi factori de risccardiovascular, un exemplu fiind reprezentat şi de studiul lui Mancia şi colab, în care s-a identificat asocierea valorilor tensionale mari cu ≥2 factori de risc la50% din cazuri şi cu minim încă un factor de risc în 40% din cazuri70.

Studiul SEPHAR a relevat un nivel scăzut de control al HTA, dar în acelaşitimp, dorim să subliniem că rezultatele susţin, că principiile de tratament au




fost aplicate corect la pacienţii trataţi – clasele de medicamente antihipertensivealese pentru care a dovedit efectul de protecţie cardiovascular ă, aplicarea biterapiei în majoritatea cazurilor etc. Singura medicaţie administrată deficitara fost cea hipolipemiantă, în pofida frecvenţei cu care dislipidemiile s-au

asociat hipertensiunii arteriale. De aceea, consider ăm că cele mai mari eforturide ameliorare a riscului reprezentat de hipertensiune trebuie să se îndrepte îneducarea pacienţilor şi creştrerea accesului lor la serviciile sanitare.

Studiul SEPHAR a evidenţiat astfel o serie de date epidemiologice care ne permit să compar ăm situaţia din ţara noastr ă cu cea din Europa, în general, şi cuţări din centrul şi estul Eurpei în particular, cum sunt prevalenţa generală, HTAnou descoperită, gradul de conştientizare al riscului reprezentat de HTAşi măsuraîn care HTA este controlată terapeutic. În mod specific studiul nostru a analizatsituaţia pe opt regiuni din România constatând diferenţe semnificative în anumitezone. Pornind de la aceste observaţii vom putea urmări focalizat şi particularizatcaracteristicile care influenţează prevalenţa HTA într-o anumită regiune. În acestscop ar relevant să analizăm, prin studii viitoare, influenţa stilului de viaţă – princomponentele sale favorabile sau nocive, a nivelului de informare al poplaţiei, anivelului socio-economic sau a celui de acordare a asistenţei sanitare.

Practic studiul SEPHAR constituie nu numai un semnal de alarmă, ci şiun instrument de lucru pentru elaborarea, în viitorul cât mai apropiat, a unor programe de prevenţie şi tratament eficient al hipertensiunii arteriale la nivel

naţional.

Bibliografie1. Whelton P.M. – Epidemiology and the prevention of hypertension, J.Clin. Hypertens.,

2004; 6 (11): 636-6422. Yusuf S., Reddy S., Ounpuus S. şi colab. - Global burden of cardiovascular diseases,

part I: general consideration, the epidemiologic transition, risk factors and impact ofurbanization. Circulation 2001; 104:2746-2753

3. European Cardiovascular Disease Statistics, British Heart Foundation, London; 2000.4. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. şi colab. – The Seventh Report of Joint

National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of HighBlood Pressure: the JNC report, JAMA, 2003; 289: 2560-2572

5. Grimm R.H., Cohen J.D., Smith W.M. şi colab. – Hypertension management in theMultiple Risk Factor Interventiom Trial (MRFIT), Arch. Intern. Med., 1985; 145 (7)

6. Burt V., Whelton P.K., Roccella E.J. şi colab. - Prevalence of hypertension in the USadult population: Results from the Third National Health and Nutrition ExaminationSurvey, 1988-91, Hypertensio,. 1995;25:305-313.

7. Burt V.L., Cutler J.A., Higgins M. şi colab. - Trends in the prevalence, awareness,treatment and control of hypertension in the adult US population: Data from HealthExamination Surveys 1960-1991, Hypertension. 1995;26:60-69.

8. Hajjar I.M., Kotchen T.A. - Trends in prevalence, awareness, treatment, and control ofhypertension in the United States, 1988-2000. JAMA. 2003;290:199-206.




9. Mulrow P.J. - Hypertension. A worldwide epidemic. In: Hypertension primer. - Izzo JL,Black HR (Editors): 2nd ed. Dallas, American Heart Association; 1999, p. 271-273

10. Winker M.A. – The emerging epidemic of atherosclerosis, JAMA, 1999; 281: 84-8511. The world health report 2002: reducing risks, promoting healthy life. Geneva, WHO,

2002

12. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. şi colab. - On behalf of the INTERHEART studyinvestigators: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardialinfarction in 52 countries. Case-control study., Lancet 2004; 364:937-952

13. Kannel W.B. - Update on hypertension as a cardiovascular risk factor. In: Mancia G,editor. Manual of hypertension. London, Churchill Livingston; 2002: 4 -19

14. He J., Muntner P., Chen J. şi colab. - Factors associated with hypertension control in thegeneral population of the United States. Arch Intern Med. 2002;162(9):1051-1058.

15. Cifkova R. - The burden of hypertension and inadequate control in populations. J.Hypertens., 2006;24:807-809

16. MacMahon S., Peto S., Cutter J. şi colab. – Blood pressure, stroke and coronary heart

disease, Lancet, 1990; 335: 765-77417. Collins R., MacMahon S. – Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk

of stroke and of coronary heart disease, Br. Med. Bull., 1994; 50: 272-29818. Neal B., MacMahon S., Chapman N. – Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists,

and other blood-pressure-lowering drugs, Lancet, 2000; 356: 1955-196419. Neal B., MacMahon S., Chapman N. şi colab. – Effects of ACE inhibitors, calcium

antagonists and other blood pressure lowering drugs, Lancet, 2000;356: 1955-196420. European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the

management of arterial hypertension. J Hypertension, 2003;21:1011-1053.21. Williams B., Poulter N.R., Brown M. şi colab. – Guidelines for management of

hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, J.Hum. Hyperetens., 2004; 18: 139-185

22. Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P. şi colab. – Impact of high-normal blood pressure ontherisk of cardiovascular disease, N.Engl.J.Med., 2001; 345: 1291-7

23. Qureshi A.I., Suri M.F.K., Kirmani J.F. şi colab. - Is prehypertension a risk factor forcardiovascular diseases?, Stroke, 2005;36:1859-1863.

24. Iulius S., Nesbitt S.D., Brent H. şi colab. - Feasibilty of treating prehypertension with anangiotensin-receptor blocker, N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1685-97

25. Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB. An updated coronary risk profile. A

statement for health professionals. Circulation 1991;83:356-36226. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A et al – on behalf of the SCORE project group. Prediction of ten year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: theSCORE project. Eur Heart J 2003

27. Giles TD. The new definition of hypertension. Program and abstracts of the 20th AnnualScientific Meeting of the American Society of Hypertension; May 14-18 2005; SanFrancisco, California. Late- Breaking Clinical Trials.

28. Maria Dorobantu, Elisabeta Badila, Noi strategii terapeutice in hipertensiunea arterialaconform ghidurilor actuale, Revista Romana de Cardiologie, vol. XX, Nr.3, 2005, pg.226-232

29. McLaughlin T, Reaven G – Insulin resistance and hypertension. Patients în double jeopardy for cardiovascular disease. Geriatrics, 2000;55:28-32




30. Kurella M, Lo JC, Chertow GM – Metabolic syndrome and the risk for cronic kidneydisease among nondiabetic adults – J Am Soc Nephrol 2005;16:2134

31. Yaffe K, Kanaya A, Lindquist K et al – The metabolic syndrome, inflammation and riskof cognitive decline – JAMA 2004;292:2237

32. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al – Effects of intensive blood pressure

lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension. Principal results of theHypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-1762

33. ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in high risk hypertensive patients randomised to ACEI or calcium chanell blocker vs diuretic: The Antihypertensiveand Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA2002;288:2981-2997

34. Pepine CJ et al – A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertensiontreatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomised controlled trial. JAMA 2003; 290:2805-2816

35. Mourad J et al – Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a lowdose combination on perindopril/indapamide vs a sequential monotherapy or a stepped-care approach. J Hypertens 2004;22:2379-2386

36. PROGRESS Colaborative Group – Randomised trial of a perindopril based bloodpressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transientischemic attack. – PROGRESS – Perindopril Protection Against recurrent Stroke Study- Lancet,2001;358:1033-1041

37. Kearney and co – The Lancet 2005;365:217-2238. The heart outcome prevention evaluation study investigators (HOPE). Effects of an

angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-

risk patients. N Engl J Med 2000; 342:145-53.39. EUROPA investigators. Ef ficacy of perindopril în reduction of cardiovascular events

among patients with stable coronary artery disease (The EUROPA study) – Lancet,2003:362:782-788.

40. The PEACE Investigators. Angiotensin converting enzyme inhibition in stable coronaryartery disease. N Engl J Med 2004; 351:2058-68

41. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6 105 individuals with previous stroke or transientischaemic attack, Lancet, 2001;358:1033-1041

42. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al – Effect of ACE inhibition compared with

conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: theCaptopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353:611-643. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T et al – Randomised trial of old and new

antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality in theSwedish Trial in Old Patients with Hypertension – 2 study. Lancet 1999; 354:1751-6

44. Nissen S, Tuzcu EM, Libby P et al – Effect of antihypertensive agents on cardiovascularevents in patients with coronary heart disease and normal blood pressure. The CAMELOTStudy: a randomised controlled trial. JAMA 2004; 292:2217-26

45. Williams B- Recent Hypertension Trials – Implications and Controversies - JACC 2005;vol. 45, no 6, 813-27

46. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G et al. Morbidity andmortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-




channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as aGoal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366-72

47. Julius S et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2047-49

48. Pepine CJ, Cooper-DeHoff RM – Cardiovascular therapies and risk of the developmentof diabetes. J Am Col Cardiol 2004;44:609-12

49. Williams B, Poulter NR, Brown MJ et al – British Hypertension Society guidelines forhypertension management 2004 (BHS-IV):summary. BMJ 2004; 328:634-40

50. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. şi colab. – Worldwide prevalence ofhypertension: a systematic review, J. Hypertens., 2004; 22: 11-19

51. Wolf-Maier K., Cooper R., Banegas JR et al. Hypertension Prevalence and BloodPressure Levels in 6 European Countries, Canada and the United States. JAMA 2003;289:2363-2369

52. Strasser T. - Hypertension: the East European experience., Am J Hypertens, 1998;11:756-

75853. Babeş K. - Hiperinsulinismul, hipertensiunea arterială esenţială şi cardiopatia ischemică.,

Teză de doctorat., UMF „Carol Davila“, 200352. Gingină C., Popescu B., Şerban M. şi colab. - The prevalence of hypertension and

left ventricular hypertrophy in a Romanian population. A clinical – echocardiographicstudy., J Hypertension, vol 22, suppl 2, June 2004, S307

53. Dorobanţu M., Darabont R.O., Bădilă E. şi colab. Studiul SEPHAR– Studiu dEPrevalenţă a Hipertensiunii Arteriale şi evaluare a riscului cardiovascular în România.Partea I-a – Metodologie. Revista română de cardiologie, 2006; vol XXI, sub tipar

54. Executive Summary of The Third Report of The Naţional Cholesterol Education

Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluaţion and Treatment of High BloodCholesterol în Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA,, 2001;285:2486-2497

55. Dorobanţu M., Bădilă E., Darabont R.O. şi colab. Studiul SEPHAR– Studiu dEPrevalenţă a Hipertensiunii Arteriale şi evaluare a riscului cardiovascular în România.Partea II-a – Rezultate. Revista română de cardiologie 2006; vol XXI, sub tipar

56. Wilking S.V.B., Belanger A., Kannel W.B. şi colab. - Determinants of isolated systolichypertension, JAMA, 1988 ;260 :3451-3455

57. Staessen J.A., Gasowski J., Wang J.G. şi colab. – Risks of untreated and treated isolatedsystolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials, Lancet, 2000; 355:865-872

58. Marques-Vidal P., Arveiler D., Amouyel P., Bingham şi colab. - Sex differences inawareness and control of hypertension in France. J Hypertens, 1997;15:1205-1210.59. The ALLHAT of ficers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group -

Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin-convertingenzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive andLipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), JAMA, 2002;288:2981-2997

60. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlöf B. şi colab. - Cardiovascular morbidity and mortalityin LIFE study, Lancet, 2002; 359: 995-1003

61. Pepine C.J., Hanberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. şi colab. – A calcium-antagonist vs

a non-calcium antagonist Hypertension Treatment Strategy for patients with coronaryartery disease, JAMA, 2003; 290: 2805-2816




62. Jerome M., Xakellis G.C., Angstman G. şi colab. - Initial medication selection fromtreatment of hypertension in an open-panel HMO., J Am Board Fam Pract, 1995; 8:1-6

63. www.heartstats.org regarding the results of the MONICA Project64. Brown C.D., Higgins M., Donato K.A. şi colab. – Body mass index and prevalence of

hypretnsion and dyslipidemia, Obes. Res., 2000; 8: 605-619

65. Adler A.L., Stratton I.M., Neil H.A. şi colab. - Association of systolic blood pressurewith macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS) :

prospective observational study. BMJ, 2000 ;321 :412-42966. Zanchetti A., Hansson L., Dahlöf B. şi colab. - Effects of individual risk factors on

the incidence of cardiovascular events in the treated hypertensive patients of theHypertension Optimal Treatment Study. HOT Study Group. J Hypertens, 2001;19:1149-1159

67. Zdrojewski T et al. Prevalence of arterial hypertension in Poland in 2002 and its influenceon risk of myocardial infarction. J Hypertension, 21 (suppl 4), June 2003, S265

68. Mancia G., Volpe R., Boros S. şi colab. - . Cardiovascular risk profile and blood pressure

control in Italian hypertensive patiets under specialist care, J Hypertens 2004;22:51-57



GRUPUL DE LUCRU DE

ECOCARDIOGRAFIE




EVALUAREA ECOCARDIOGRAFICA ÎN TERAPIA DERESINCRONIZARE CARDIAC Ă

Ruxandra Jurcuţ*, Bogdan A. Popescu*, Radu Ciudin*, Carmen Ginghină*, Dragoş

Cozma** * Institutul de Boli Cardiovasculare „C.C. Iliescu“, Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie„Carol Davila“, Bucureşti

** Institutul de Boli Cardiovasculare Timişoara

Fiziopatologia asincronismului electric şi mecanic ventricularIndicaţii de resincronizare cardiacă – stadiul actualEvaluarea asincronismului atrio-ventricularEvaluarea asincronismului interventricularEvaluarea asincronismului intraventricularAlţi parametri ecocardiografici de predicţie a responderilor la TRC

Rolul ecocardiografiei în poziţionarea sondei VSEvaluarea ecocardiografică după resincronizarea cardiacă

Introducere

Insuficienţa cardiacă este o boală cu o prevalenţă extrem de ridicată înîntreaga lume, afectând circa 1-2 % din populaţia generală1, şi fiind responsabilă de aproximativ 5% din internările în spital. De asemenea, în pofida descopeririia noi tratamente farmacologice şi a unor principii de optimizare a dozelor, prognosticul acestei boli r ămâne unul rezervat, cu o rată a deceselor de peste30% la 1 an de la o primă spitalizare pentru insuficienţă cardiacă decompensată,şi cu necesitate crescută de reinternare (peste jumătate din pacienţi revenind pentru decompensări în primele 6 luni după externare)2, precum şi o rată de peste jumătate de mor ţi subite în această populaţie de pacienţi.

În consecinţa, r ămâne o provocare găsirea de noi terapii pentru această boală cu largă r ăspândire, care sa amelioreze atât calitatea vieţii cât şi prognosticul demorbiditate şi mortalitate al acestor pacienţi. Ultimul deceniu a adus progreseimportante în încercarea de blocare neurohormonala în insuficienţa cardiacă,

prin utilizarea antagoniştilor căilor nervoase simpatice (betablocante), sau aisistemului renina-angiotensina-aldosteron (inhibitorii de enzima de conversiesau antagoniştii de receptori ai angiotensinei II, precum şi spironolactona saueplerenona). Cu toate acestea, în ciuda continuării studiilor ţintind diverse altecai de r ăspuns neurohormonal în insuficienţa cardiacă, mai multe rezultatenegative ale unor studii mari au condus la concluzia ca o antagonizare completă a căilor neurohormonale nu poate aduce un beneficiu suplimentar, fie că estevorba despre antagonişti de endotelină, inhibitori de vasopeptidaza sau receptorisolubili ai factorului de necroza tumorală TNF-α3-5.

Beneficiile terapiei de resincronizare cardiacă (TRC) au fost stabilite pentru prima dată încă din 19836, dar abia după încă un deceniu a apărut recunoaşterea



110 / Grupul de lucru de Ecocardiografie

largă a utilităţii terapeutice a tehnicii, după publicarea de către două grupuria rezultatelor la pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi bloc major de ramurastânga7,8. Astfel, resincronizarea cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sever ă conduce la o ameliorare hemodinamică şi clinică9. Ca urmare, ceea ce

a pornit de la o aplicaţie terapeutică a unei observaţii fiziopatologice (existenţaunei asincronii electrice şi mecanice cardiace), a devenit actualmente o terapieaprobată a insuficienţei cardiace. Indicaţiile implantării unui stimulator cardiaccu funcţie de resincronizare sunt însă în plina evoluţie, date fiind studiile recenteşi cele în curs de desf ăşurare asupra acestei terapii.

Fiziopatologia asincronismului electric şi mecanic ventricular

Asincronismul ventricular poatefi produs de către alterarea secvenţei activăriielectrice cardiace sau de ischemia miocardică regională. Astfel, blocul major

de ramur ă stângă (BRS) reflectă o întârziere a sistolei şi diastolei ventricululuistâng (VS) faţă de activarea ventriculului drept (VD), având ca principal markerecografic mişcarea paradoxală a septului interventricular. Contracţia septală precoce se asociază cu o întindere a peretelui lateral al VS, astfel încât, în loc să contribuie la ejecţia sângelui din VS, acesta va funcţiona ca un rezervor pentrusângele din ventricul. Aceasta contracţie asincrona a unuia sau mai multorsegmente ale VS, de diverse cauze, conduce la asincronism mecanic al VS.

Rezultatul asincronismului ventricular este reprezentat de scăderea debitului- bătaie al ventriculului stâng: astfel, contracţia dissincrona a pereţilor VS conduceatât la o mişcare ineficienta a sângelui între zonele cu contracţie precoce şi cele cucontracţie tardivă, cât şi la existenţa unei contracţii ineficiente a unora din regiunilemiocardice ale VS după închiderea valvei aortice, sau chiar după deschidereavalvei mitrale10. Ca urmare, are loc creşterea presiunii telediastolice în ventricululstâng, precum şi scăderea perioadei de umplere ventricular ă. Eficienţa contracţieiVS este astfel redusă semnificativ, cu scăderea consecutivă a debitului cardiacşi a tensiunii arteriale sistolice. De asemenea, asocierea dilataţiei ventriculuistâng (implicând şi dilatarea inelului mitral), cu asincronismul de contracţie al

miocardului şi al muşchilor papilari conduce la regurgitare mitrală funcţională,care agravează procesul de scădere a debitului cardiac11. La acest fenomen, seadaugă şi cazurile în care este prezentă o regurgitare mitrală diastolică (sau pre-sistolică), rezultat ca urmare a prelungirii intervalului atrioventricular, cu creareaunui gradient intre ventriculul stâng şi atriul stâng la sfarsitul diastolei.

Indicaţii de resincronizare cardiaca – stadiul actual

Ghidul ACC/AHA/NASPE privind stimularea cardiacă12, publicat în 2002,a stabilit ca indicaţii ale terapiei de resincronizare cardiacă insuficienţă cardiacă

de clasa III/IV NYHA prin cardiomiopatie dilatativă idiopatică sau ischemică,cu interval QRS prelungit (≥130 ms), diametrul telediastolic al ventriculului




stâng peste 55 mm şi fracţie de ejecţie a ventriculului stâng mai mica de 35%(indicaţie IIa). Similar, criteriile de indicare a terapiei de resincronizare impusede către US Food and Drug Administration sunt reprezentate de clasa NYHAIII sau IV, durata QRS mai mare de 130 ms, fracţia de ejecţie a VS sub 35%,

existenţa unei terapii farmacologice optimale şi prezenţa ritmului sinusal13

. Dinaceste indicaţii reţinem că rolul ecocardiografiei se încadrează numai în definireaexistenţei cardiomiopatiei dilatative şi a fracţiei de ejecţie scăzute a VS, f ăr ă sa i se acorde o altă contribuţie în determinarea existenţei unui asincronism decontracţie. Este considerat până acum criteriu standard asincronismul electric,reflectat printr-o durată a QRS crescută, dar studii mai recente sau substudiiale marilor trialuri (de exemplu MIRACLE) au ar ătat ca durata QRS bazal nuse corelează semnificativ cu evoluţia pacienţilor după resincronizare. Aceasta problema a devenit una importanta o data cu evidenţierea unui număr important(circa 30%) de pacienţi cu insuficienta cardiaca şi QRS larg definiţi ca «non-responderi» la terapia de resincronizare cardiaca. O alta problema r ămâne faptulca utilizarea duratei QRS ca şi criteriu de selecţie a pacienţilor exclude un numărde pacienţi cu QRS îngust care ar putea totuşi beneficia de TRC. Astfel, circa20% dintre pacienţii cu fracţie de ejecţie a VS <35% şi durata a QRS >150ms nu prezintă dovezi de asincronism mecanic de VS14,15. Pe de alta parte, laaproximativ 50% dintre pacienţii cu insuficienta cardiacă şi durată a QRS <120ms se poate evidenţia imagistic asincronism mecanic intraventricular 15,16, iar

aceştia vor prezenta o ameliorare clinica după TRC17.Experienţa acumulată din studiile asupra eficacităţii TRC în insuficienţa

cardiacă a condus la concluzia ca un procent de aprox 30-35% dintre pacienţiicare au primit indicaţie de TRC nu se ameliorează după implantare. Astfel,definirea pacienţilor cu r ăspuns favorabil la terapie (pacienţii „responder“) seface prin criteriile enumerate în Tabelul 1.

Tabelul 1. Elemente ce definesc un r ăspuns favorabil la terapia de resincronizare cardiacar

Element de definire Pacient responsiv definit la 6 luni ca:Evoluţie clinica Ameliorare clinica (pe baza de scoruri clinice)Clasa NYHA Scădere cu minim 1 clasa NYHAVolum telesistolic al VS Scădere cu minim 15%Test de mers 6 minute Creştere distanta parcursa cu minim 10%Fracţie de ejecţie VS Creştere cu minim 5%

Pe de altă parte, costurile stimulării biventriculare sunt ridicate în întreagalume, iar studii recente au raportat şi o rată de efecte adverse ale implantării de 8-10%19, incluzând disecţia sau perforarea sinusului venos cu sau f ăr ă tamponada

secundar ă. În consecinţă, găsirea metodelor optime neinvazive (cu sensibilitateşi specificitate maxime) pentru selectarea pacienţilor în vederea resincronizarii




cardiace este importanta pentru păstrarea unui raport cost-beneficiu avantajossistemelor de sănătate care susţin aceasta terapie, mai ales ţinând cont deincidenţa extrem de crescută a insuficienţei cardiace în lume. Ca urmare, din ceîn ce mai mult criteriile de asincronism electric reflectate de lărgirea complexului

QRS sunt înlocuite în studii recente de criteriile de asincronism mecanic, carear reflecta mai fidel procesele fiziopatologice care conduc la scăderea debituluicardiac în insuficienţa cardiacă, şi care nu se corelează fidel cu asincronismulelectric.

Asincronismul mecanic poate fi evidenţiat prin metode de imagistică, dintreacestea fiind esenţiale rezonanţa magnetică nuclear ă (cu dezavantajele datede costuri crescute şi acces limitat) şi ecocardiografia. Din punct de vedere alraportului cost-beneficiu, ecocardiografia aduce cele mai complexe date privindasincronismul mecanic, fiind relativ uşor accesibilă medicilor din toate centrelede cardiologie. Metodele clasice (mod M, Doppler continuu derivat din fluxulsangvin) au fost completate în ultimii ani de tehnici de tipul imagisticii deDoppler tisular, imagisticii de velocităţi miocardice sau de strain rate imaging.În continuare, vom prezenta cei mai frecvent utilizaţi parametri de evaluare aasincronismului cardiac mecanic.

Evaluarea asincronismului atrio-ventricular

Conceptul de asincronism atrio-ventricular îşi găseşte aplicaţia numai în

ritm sinusal. Dezacordul secvenţial dintre sistola atrială şi cea ventriculara poatereprezenta rezultatul fie al unei tulbur ări de conducere atrioventriculare, fie alunei prelungiri a conducerii inter-/intraventriculare, cu lărgirea complexuluiQRS. Astfel, rezultatul asincronismului atrio-ventricular consta în scurtarea perioadei de umplere ventriculara în raport cu ciclul cardiac.

Prezenţa asincronismului atrio-ventricular se evaluează prin raportul dintredurata de umplere a VS (umplere mitrală) şi durata ciclului cardiac. Astfel,durata de umplere mitrală se măsoar ă cu ajutorul anvelopei Doppler pulsat la

nivel transmitral, de la debutul undei E până lafi

nalul undei A. Durata cicluluicardiac se măsoar ă fie între debutul unei unde E şi debutul următoarei unde E,fie între debutul a două complexe QRS succesive. Dacă raportul dintre durata

de umplere a VS şi durata ciclului cardiac este mai mic de 40%, se consider ă prezent asincronismul atrio-ventricular (Figura 1).

Durata de umplere ventricular ă stângă poate fi influenţată de prezenţa tulbu-r ă rilor de ritm sau de conducere. Astfel, metoda de evaluare prezentată maisus poate fi utilizată numai în ritm sinusal, dat fiind arbitrarul relaţiei dintredepolarizarea atrială şi cea ventricular ă în situaţii de tipul fi brilaţiei/flutterului

atriale, sau a blocului atrioventricular de grad III. De asemenea, sunt de luatîn considerare şi modificările aduse paternului de umplere transmitral în cazul




blocului atrioventricular de grad I cu PR lung sau în cazul sindromului de preexcitaţie cu PR scurt.

Figura 1A. Metoda de măsurare a duratei fluxului transmitral (durata de umplere a VS), respectiv

a duratei ciclului cardiac. B. Măsurarea raportului dintre durata umplerii ventriculare stângi (354ms) şi durata ciclului cardiac (665 ms).

Evaluarea asincronismului interventricular

Prezenta unui interval de timp crescut între activarea VD şi VS, tradusă electrocardiografic prin lărgirea complexului QRS, poate să apar ă spontan(frecvent în cardiomiopatia dilatativă) sau iatrogen (în situaţii de tipul cardio-stimulării unicamerale, de VD). Acest asincronism interventricular poate conduce

la pierderea secvenţei eficiente a contracţiilor VS şi VD.Cuantificarea asincronismului interventricular se efectuează prin măsurarea

timpilor de la debutul activării electrice până la debutul ejecţiei celor doi ventriculi:timpul preejecţional pulmonar (TPEP, ms), respectiv timpul preejectional aortic(TPEA, ms). Diferenţa dintre aceste două intervale (TPEA-TPEP) reprezintă intervalul mecanic interventricular (IMIV, ms) (Figura 2). Dacă valoarea IMIV este

mai mare de 40 ms, se consider ă criteriu pozitiv de asincronism interventricular.În general, studiile ecocardiografice au demonstrat o corelaţie satisf ăcătoare între

durata QRS şi intervalul mecanic interventricular 20

. Pe de altă parte, mai multestudii21,22 au dovedit o lipsă de corelaţie între asincronismul interventricular şiameliorarea hemodinamică după TRC.

Evaluarea asincronismului intra-ventricular

În al treilea rând, dar poate cel mai important, asincronismul intraventricularreprezintă rezultatul heterogenităţii de contracţie între diferitele segmente alemiocardului ventricular.

Un prim parametru de asincronism intraventricular este reprezentat de

creşterea timpului preejectional aortic23 la peste 140 ms, interval asociat cu alungi-rea perioadei de contracţie izovolumetrică (Figura 2). Acest criteriu, împreună cu




alungirea intervalului mecanic interventricular, au fost utilizate ca parametriecografici de evaluare a asincronismului ventricular mecanic în studiul CARE-HF24.

Figura 2A. Măsurarea intervalului mecanic interventricular (IMIV), ca diferenţa dintre timpii

preejecţionali aortic (TPEA) şi pulmonar (TPEP). B. Evaluarea unui pacient cu CMD şi TPEP =100 ms şi TPEA = 180 ms, deci asincronism interventricular definit prin IMIV = 80 ms.

Modul M ofer ă un alt parametru uşor de măsurat cu ajutorul oricărui aparat deecocardiografie, prin evaluarea simultana a cineticii a doua segmente ventriculare.Pitzalis şi colab.25 au stabilit un nou marker de asincronism intraventricular, prinmăsurarea în mod M, din parasternal ax scurt la nivelul muşchilor papilari, aintervalului dintre deplasarea maxima a septului interventricular şi cea a peretelui posterior (septal to posterior wall motion delay, SPWMD, ms) (Figura 3). Astfel,

pe un lot de 20 de pacienţi la care s-a efectuat TRC, un interval SPWMD maimare de 130 ms a prezis un r ăspuns mai bun al pacienţilor la TRC, cu scădereavolumului telesistolic al VS indexat cu peste 15%. De asemenea, valoarea bazală a SPWMD este un parametru de predicţie puternic al evoluţiei pe termen lungdupă TRC a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă şi BRS major 26. Fezabilitateamăsur ării acestui parametru r ămâne însă o problemă; există un număr relativ marede pacienţi cu CMD la care nu este identificabil un vârf de contracţie sistolică aseptului interventricular sau peretelui posterior. Astfel, în studiul CONTAK-CF,

detectarea ambelor vârfuri de contracţie fost posibilă numai la 45% din cei 79de pacienţi27.




Figura 3. Metoda de măsurare a intervalului dintre deplasarea maximă a septului interventricularşi cea a peretelui posterior (septal to posterior wall motion delay, SPWMD). A. Prin mod Mghidat 2D. B. Prin mod M color.

Un alt argument în favoarea existentei unui asincronism intraventricular îl

reprezintă demonstrarea contracţiei postsistolice a unui perete ventricular

28

. Prinmetode ecocardiografice clasice, se vor măsura intervalul QRS-final flux aortic(intervalul de timp exprimat în ms intre QRS şi sfâr şitul fluxului aortic), eventualşi interval QRS-debut flux mitral (intervalul de timp exprimat în ms intre QRSşi debutul undei E a fluxului mitral), pentru a defini finalul sistolei eficiente şidebutul diastolei. Întârzierea contracţiei parietale este dovedită de prezenţa după încheierea sistolei eficiente a vârfului de contracţie al unuia dintre pereţii VS,măsurata ca intervalul de timp exprimat în ms intre QRS şi maximul de contrac ţ ieîn M mode (Figura 4). Prin introducerea imagisticii de tip strain, se poate detecta

cu mai mare uşurinţă prezenţa contracţiilor postsistolice (Figura 5).

Figura 4A. Principiu de evaluare a prezenţei de contracţii parietale postsistolice. B. Se identifică momentul închiderii valvei aortice (sfâr şitul sistolei eficiente hemodinamic, aici la 370 ms de

la debut QRS). C. Contracţia maximă a peretelui posterior al VS are loc la 450 ms de la debutulQRS, deci postsistolic.




Figura 5. Imagine de strain cu identificarea unei contracţii postsistolice a segmentului apicalal peretelui lateral (săgeata gri), cu maxim după închiderea valvei aortice. AVC, aortic valve

closure; AVO, aortic valve opening; MVC, mitral valve closure; MVO, mitral valve opening.

Breithardt şi colaboratorii29 au evaluat paternurile de cinetică ale pereţilorVS cu ajutorul metodei de detectare semiautomata a limitelor endocardului(semiautomatic border detection, SABD), dovedind ca severitatea asincronismuluiventricular stabilita prin aceasta metoda este corelata cu r ăspunsul de ameliorareacuta a funcţiei sistolice a VS după TRC. Evaluarea curbelor de variaţie de

volum a ventriculului stâng în contur automat arata ca aspectul grafi

celor estediferit la pacienţi cu asincronism de contracţie faţă de pacienţii f ăr ă asincronism.Astfel, Cozma et al.30 au remarcat la pacienţii candidaţi la resincronizare un“ patern” tipic cu timpi de relaxare şi contracţie izovolumetrici crescuţi şi timpde ejecţie (ET) diminuat; aspectul este similar cu cel al global myocardial index, care include în formula de calcul parametrii similari (Figura 6).

Progrese evidente privind evaluarea asincronismului intraventricular au fostobţinute prin studiile de Doppler tisular la nivelul ventriculului stâng. Imagisticade Doppler tisular reprezintă o tehnică modificată a Dopplerului color cu utilizare

de filtre speciale pentru velocităţile ţesuturilor miocardice (mai mici decât celeale fluxului sangvin). Astfel, velocităţile de Doppler tisular pot fi afişate fie princodificare color în 2D sau mod M, fie sub forma de Doppler pulsat. Cei maifrecvent utilizaţi parametri sunt velocităţile sistolice miocardice, şi intervalelede timp până la debutul, respectiv vârful velocităţii sistolice.

Metoda de măsurare în Doppler pulsat are anumite limite: se interoghează de fiecare dată câte un segment, ceea ce face ca în comparaţia ulterioar ă seincludă cicluri cardiace diferite, în plus metoda fiind şi consumatoare de timp.

De asemenea, identificarea cu certitudine a vârfului de contracte sistolică în Doppler pulsat miocardic este imprecisă, şi este dependentă de frecvenţa




Pentru creşterea sensibilităţii metodei, s-au dezvoltat modele ce au inclus maimulte segmente, cu evaluarea asincronismului a 12 segmente ale ventriculului

stâng, metoda studiată de Yu et al. Acesta a propus un indice de asincronism alVS derivat din deviaţia standard a intervalelor până la contracţia maximă a celor

12 segmente, care la o valoare ≥31 ms prezice cu sensibilitate şi specificitate de96% şi 78% remodelarea VS21,32.Mai recent, asincronismul VS a fost evaluat prin analiza de tip strain sau

strain rate, care permite evaluarea gradului deformării miocardului în sistolă,exprimat ca procent de scurtare/alungire a segmentului analizat; metoda furni-zează informaţii detaliate în ceea ce priveşte debutul, maximul şi sfâr şitulcontracţiei segmentului analizat. Comparativ cu Dopplerul tisular, analiza strainofer ă o mai buna diferenţiere între contracţia activă şi mişcările pasive (recul,dislocare diskinetică etc., mai ales la pacienţi cu ischemie miocardica)33. Însă nici aceasta metoda nu a intrat în practica curenta, dat fiind ca este consumatoarede timp, de accesul la softuri dedicate, cu o reproductibilitate scăzută. Imagisticade sincronizare miocardică (tissue synchronization imaging) (dezvoltată deGE Vingmed) este o tehnică de codificare color automată a timpilor până lavelocităţile miocardice maxime34,35.

Alţi parametri ecocardiografici de predicţie a responderilor la TRC

O serie de alte criterii ecocardiografice de predicţie a r ăspunsului la TRC au

fost identificate în studii mici: prezenţa regurgitării mitrale funcţionale înaintede implantare16, o valoare a +dp/dt (VS) <700 mmHg/s13 (Figura 8), un diametrutelesistolic al VS mai mare de 55 mm, o fracţie de ejecţie ≤35%. O măsur ă afuncţiei sistolice este reprezentată şi de integrala timp-velocitate aortică (ITV-Ao, cm), indicator al debitului cardiac şi al performanţei miocardice21.

Figura 8. Măsurarea dp/dt pe baza anvelopei Doppler continuu a regurgitării mitrale la un pacientcu CMD. Valoarea dp/dt = 32000/65 = 492 mmHg/s reflectă o disfuncţie sistolică sever ă a VS.




Evaluarea prin parametrii de desincronizare globală a VS se poate baza şi peindicele de contractilitate globală (indicele Tei)36,37 indice validat pentru evalua-rea funcţiei cardiace globale în cardiomiopatia dilatativă. Acesta este corelatsemnificativ cu dp/dt sau presiunea diastolică în VS în diferite studii; se calculează

ca şi raport intre suma timpilor de contracţie şi relaxare izovolumetrici şi timpulde ejecţie (Figura 9). Indicele Tei include informaţii atât despre desincronizareaatrioventricular ă cât şi cea intraventricular ă stângă, de aceea poate fi consideratca şi indicator global de desincronizare38.

Figura 9. Măsurarea indicelui de contractilitate globală (global myocardial index, GMI, indiceleTei)

Rolul ecocardiografiei în poziţionarea sondei VS

Studii preliminare au sugerat ca pentru a obţine o ameliorare cât mainetă a funcţiei sistolice a VS, sonda din sinusul coronar trebuie să stimulezesegmentul miocardic cu cea mai tardiva contracţie39. Ansalone et al. au ar ătatcă în mai mult de o treime din cazuri, segmentul cu cea mai tardivă contracţieeste localizat la nivelul peretelui lateral (35% cazuri), urmat de peretele anteriorşi posterior (26%, respectiv 23%). Determinarea acestui segment se poate face prin măsurarea intervalelor QRS-contracţie maxima parietala la diferite nivele prin Doppler tisular pulsat sau mod M color (Figura 10). Cu toate acestea, deseori

alegerea punctului de stimulare a VS este dependentă mai degrabă de anatomiavenoasă coronariană.




Figura 10A. Măsurarea intervalului QRS – contracţie maximă perete posterior în mod M color;B. Măsurarea intervalului QRS – vârf undă S de contracţie sistolică a peretelui posterior înDoppler tisular.

Evaluarea ecocardiografică după resincronizarea cardiacă

După implantarea echipamentului de resincronizare cardiacă, optimizarea

parametrilor de stimulare ai acestuia se va efectua în 3 etape.O prima etapă constă în programarea intervalului atrioventricular (AV)

optim, în cazul pacienţilor aflaţi în ritm sinusal, la care s-a implantat şi o sondă atrială. Aceasta etapă va ameliora performanţele sistolice ale VS prin optimizarea presarcinii VS. Optimizarea intervalului AV se bazează pe obţinerea celui mailung interval de umplere ventricular ă care nu asociază amputarea undei A40,conform metodei introduse de Phillipe Ritter la pacienţii cu bloc atrioventricularde grad înalt stimulaţi permanent41,42 (Figura 11). Breithardt militează pentrucompletarea evaluării fluxului transmitral cu o evaluare de tip Doppler tisular lanivelul inelului mitral, astfel încât intervalul AV optim sa asocieze nu numai un




interval maxim de umplere a VS, dar şi un raport E/E’ minim (date comunicate,ESC Congress 2005).

A doua etapă o reprezintă programarea intervalului interventricular (VV)

optim. Astfel, optimizarea intervalului VV se poate realiza folosind evaluarea

în mod repetat a unor parametrii ai funcţiei sistolice a VS, prin tatonare, pentrufiecare interval; optimizarea poate fi realizata folosind ca şi parametru de bazaintegrala viteza-timp aortică (IVT aortic, parametru corelat cu debitul VS), saudp/dt (evaluare ecocardiografică sau invaziva). Intervalul VV optim va asiguraun debit cardiac maxim posibil (deci o valoare cât mai mare a IVT subaortic),respectiv o contractilitate a VS cât mai bună (deci o valoare cât mai crescută adp/dt). Se consider ă actual că stimularea ventricular ă secvenţială este superioar ă stimulării simultane (cu interval VV = 0 ms) a celor doi ventriculi, iar în generalare rezultate hemodinamice superioare stimularea VS înaintea VD43.

Figura 11A. Reprogramarea intervalului AV la un pacient cu stimulare hemodinamică VS şiinterval AV neadecvat cu amputarea undei A (stânga – interval AV 170ms); B. după alegereaunui interval de stimulare AV lung (250ms), se observă respectarea sistolei atriale.

După efectuarea acestor optimizări de intervale AV şi VV, se vor reevalua

to ţ i parametrii de asincronism prezentaţi anterior, pentru a avea un moment„martor“ al evaluării post-resincronizare, cu urmărirea corectării valorilor iniţialdeterminate (Figura 12).

Urmărirea amelior ării pe termen lung va include evaluarea gradului regurgităriimitrale şi dp/dt, măsurarea diametrelor şi volumelor cavităţilor cardiace, afracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (prin metoda Simpson, nu vizual, pentrustabilirea de fineţe a amelior ărilor care pot fi de ordinul a câteva procente). Estede asemenea de evaluat şi modificarea gradului regurgitării tricuspidiene şi a

hipertensiunii pulmonare. Defi

nirea calităţii de pacient responsiv la TRC se vaface la interval de 6 luni după implantare.




4 Packer M, Califf RM, Konstam MA, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trialof Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002;106:920-926

5 Anker SD, Coats AJS. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance ofthe results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol

2002;86:123-1306 De Teresa PA, Chamoro JL. An even more physiological pacing: changing the sequence

of ventricular activation. Proceedings of the VIIth World Symposium on Cardiac Pacing,Vienna, 1983:95–100

7 Bakker PFA, Mejburg H, de Jonge N, et al. Beneficial effects of biventricular pacing incongestive heart failure [abstract]. PACE 1994;17:820

8 Cazeau S, Ritter P, Bakdach H, et al. Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy.Pacing Clin Electrophysiol 1994;17:1974-79

9 Hare JM. Cardiac-resynchronization therapy for heart failure. N EnglJ Med.2002;346:1902–1905

10 Kass DA. Ventricular resynchronization: pathophophysiology and identification ofresponders. Rev Cardiovasc Med 2003;4(suppl 2):S3–13.

11 Otsuji Y, Handschumacher MD, Schwammenthal E, et al. Insights from three-dimensionalechocardiography into the mechanism of functional mitral regurgitation: direct in vivodemonstration of altered leaflet tethering geometry. Circulation 1997;96:1999–2008

12 Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE et al. American College of Cardiology/AmericanHeart Association Task Force on Practice Guidelines/North American Society for Pacingand Electrophysiology Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines. CC/AHA/

NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and ntiarrhythmiadevices: summary article: a report of the American College of Cardiology/American

Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committeeto Update the 1998 Pacemaker Guidelines). Circulation 2002; 106(16):2145–61

13 Hayes DL, Zipes DP, Cardiac Pacemakers and Cardioverters Defi brillators, inBraunwald’s Heart Disease, eds. Zipes D et al, 7th edition, 2005, Elsevier Saunders,

p.767-80214 Newton J, Davies J, Kovac J, et al. Prevalence of echocardiographic left ventricular

contractile dyssynchrony in patients with left bundle branch block: impact on pacing[abstract]. J Am Coll Cardiol 2004; 43:130A

15 Jurcut RO, Popescu BA, Ciudin R et al, Is QRS width suf ficient in selecting patientswith intraventricular asynchronism in dilated cardiomyopathy? Echocardiographical

study, EUROECHO 9, Eur J Echocard 2005 (vol 6, suppl 1)16 Yu CM, Lin H, Zhang Q, et al. High prevalence of left ventricular systolic and diastolicasynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration. Heart2003; 89:54–60

17 Gasparini M, Mantica M, Galimberti P, et al. Beneficial effects of biventricular pacingin patients with a ‘‘narrow’’ QRS. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26:169–74.

18 Yu CM, Abraham WT, Bax J et al, Predictors of response to cardiac resynchronizationtherapy (PROSPECT) – study design. Am Heart J 2005; 149:600-605

19 Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronisation therapy with orwithout an implantable defi brillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med

2004; 350:2140–5020 Ghio S, Constantin C, Klersy C et al, Interventricular and intraventricular dissynchrony




are common in heart failure patients, regardless of QRS duration. Eur Heart J 2004;25:571-578

21 Bordachar P, Lafitte S, Reuter S, et al. Echocardiographic parameters of ventriculardyssynchrony validation in patients with heart failure using sequential biventricular

pacing. J Am Coll Cardiol 2004;44: 2157–65.

22 Yu CM, Fung JW, Zhang Q, et al. Tissue Doppler imaging is superior to strain rateimaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse remodeling in bothischemic and nonischemic heart failure after cardiac resynchronization therapy. Circula-tion 2004;110:66 –73

23 Cazeau S, Bordachar P, Jauvert G, et al. Echocardiographic modeling of cardiac dys-synchrony before and during multisite stimulation: a prospective study. Pacing ClinElectrophysiol 2003;26:137–43.

24 Cleland JGF, Daubert JC, Erdmann E et al, The CARE-HF study CArdiac REsynchroni-sation in Heart Failure study: rationale, design and end-points. Eur J Heart Fail 2001; 3:481-489

25 Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R, et al. Cardiac resynchronization therapy tailored by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony. J Am Coll Cardiol 2002;40:1615–22.

26 Pitzalis MV, Iacoviello M, Romito R et al, Ventricular asynchrony predicts a betteroutcome in patients with chronic heart failure receiving cardiac resynchronizationtherapy. J Am Coll Cardiol 2005; 45(1):65-9

27 Marcus G, Rose E, Viloria EM, et al. Septal to posterior wall motion delay fails to predict reverse remodeling or clinical improvement in patients undergoing cardiacresynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2005;46:2208 –14

28 Cazeau S. Multisite stimulation for correction of cardiac asynchrony. Heart.

2000;84(6):579-8129 Breithardt OA, Stellbrink C, Kramer A et al. for the Pacing Therapies for Congestive

Heart Failure Study Group. Echocardiographic quantification of left ventricularasynchrony predicts acute benefit of cardiac resynchronization therapy in patients withheart failure and conduction delay. J Am Coll Cardiol 2002;40(3):536–45

30 D. Cozma, S. Pescariu, A. Ionac, D. Lighezan, D. Dragulescu, C. Mornos, L. Stoica,St. I. Dragulescu: Value of automatic border detection in ventricular desyncronizationassessment in patients with dilated cardiomyopathy EUROECHO 8, 2004, Eur JEchocardiography, vol 5 suppl 1, S4: 143

31 Bax JJ, Marwick TH, Molhoek SG, et al. Left ventricular dyssynchrony predicts benefit

of cardiac resynchronization therapy in patients with end-stage heart failure before pacemaker implantation. Am J Cardiol 2003;92:1238–40.32 Yu CM, Fung WH, Lin H, Zhang Q, Sanderson JE, Lau CP. Predictors of left ventricular

reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for heart failure secondaryto idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003; 91:684–8.

33 Bax JJ, Abraham T, Barold SS et al, Cardiac resynchronization therapy. Issues beforedevice implantation. J Am Coll Cardiol 2005;46:2153– 67

34 Gorcsan J, III, Kanzaki H, Bazaz R, Dohi K, Schwartzman D. Usefulness ofechocardiographic tissue synchronization imaging to predict acute response to cardiacresynchronization therapy. Am J Cardiol 2004;93:1178–81.

35 Yu CM, Zhang Q, Fung JW, et al. A novel tool to assess systolic asynchrony and identifyresponders of cardiac resynchronization therapy by tissue synchronization imaging. J




Am Coll Cardiol 2005;45: 677–84.36 Tei C, Ling LH, Hodge DO et al. New index of combined systolic and diastolic

myocardial performance: a simple and reproducible measureof cardiac function: a studyin normals and dilated cardiomyopathiy. J Cardiol 1995;26:357-66

37 Bruch C, Schmermund A, Marin D, Katz M, Bartl T, Scharr J, Erbel R, Tei-index in

patients with mild-to-moderate congestive heart failure Eur Heart J, 2001 ;21, 1888-1895

38 D. Cozma, S. Pescariu, A. Ionac, D. Lighezan, C. Mornos, A. Dr ăgulescu, F Golda, St.I. Dragulescu: Can global myocardial index evaluate ventricular desynchronization in

patients with dilated cardiomyopathy? A Time-movement and Tissue Doppler imagingtiming study: EUROECHO 8, 2004, Eur J Echocardiography, vol 5 suppl 1, S7: 150

39 Ansalone G, Giannantoni P, Ricci R, et al. Doppler myocardial imaging to evaluatethe effectiveness of pacing sites in patients receiving biventricular pacing. J Am CollCardiol 2002;39:489–99.

40 Aurrichio A, Stellbrink C, Block M, et al. Effect of pacing chamber and atrioventricular

delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure.Circulation 1999;99:2993–3001.

41 Ritter P, Padeletti L, Gillio-Meina L, Gaggini G Determination of the optimalatrioventricular delay in DDD pacing. Comparison between echo and peak endocardialacceleration measurements. Europace. 1999 Apr;1(2):126-30

42 Kindermann M, Frohlig G, Doerr T, Schieffer H. Optimizing the AV delay in DDD pacemaker patients with high degree AV block: mitral valve Doppler versus impedancecardiography. Pacing Clin Electrophysiology 1997;20:2453– 62

43 Sogaard P, Egeblad H, Pedersen AK, et al. Sequential versus simultaneous biventricularresynchronization for severe heart failure: evaluation by tissue Doppler imaging.

Circulation 2002;106:2078–84.



GRUPUL DE LUCRU DE

ELECTROFIZIOLOGIE

ŞI PACEMAKER



130 / Grupul de lucru de Electrofiziologie şi pacemaker

cardiacă sau tulbur ările cognitive care se suprapun peste patologia preexistentă a vârstnicului.

În discutarea managementului pacientului cu FA trebuie ţinut cont detot conglomeratul de condiţii patologice amintite. Substratul FA se schimbă

temporal după un calendar complex: persistenţa aritmiei duce la remodelărifuncţionale şi structurale ale canalelor ionice (remodelarea electrică) şi laremodelări structurale atriale şi ventriculare care în interrelaţie cu patologiacardiacă preexistentă perpetuează aritmia şi modifică logistica terapeutică. Poate pentru nici o patologie nu se aplică atât de bine vorba „oul şi găina“ ca pentruFA: la acelaşi pacient FA poate fi în egală măsur ă „marker“ şi cauză de boală.Tabloul complex al aritmiei este completat cu spectrul clinic polimorf, oscilândde la câteva episoade paroxistice la lungi perioade de FA persistentă sau la FA permanentă, de la forme complet asimptomatice la forme intens simptomatice.

Morbiditatea şi mortalitatea asociate FA reprezintă o serioasă povar ă socială şi economică. Astfel, riscul de moarte creşte cu 50-90%, cel de accident vascularcerebral (AVC) cu 65-126%, iar costurile de spitalizare cu 14-32%7. Totuşi,relaţiile cauzale cu evenimentele enumerate nu sunt nici simple, nici directe şiuneori nici reale. Studiile iniţiale în FA au avut ca obiectiv principal restaurarearitmului sinusal (RS) pornind de la ideea că prin menţinerea ritmului sinusal suntevitate complicaţiile asociate FA. Totuşi, morbiditatea şi mortalitatea asociată FA pot fi dependente de cauza însăşi care a dus la FA şi nu de aritmia per se.Mai mult decât atât, medicaţia utilizată pentru menţinerea RS poate contribui

substanţial la problematica clinică asociată FA. Cheltuielile determinate de FAcresc propor ţional pentru fiecare an consecutiv în care aritmia este prezentă4 iar spitalizările determinate de aritmie au crescut de până la trei ori în ultimuldeceniu8. În Marea Britanie costurile directe determinate de FA au fost de 655milioane lire reprezentând 1% din cheltuielile sistemului naţional de sănătate lacare se adaugă peste 160 de milioane de lire reprezentând cheltuieli indirecteasociate îngijirii la domiciliu9. Cum FA este în mare parte o boală a vârstnicului,este de aşteptat ca întreaga povar ă financiar ă impusă de această boală să crească paralel cu îmbătrânirea populaţiei.

În ciuda unei abordări extensive în literatura de specialitate şi în practicacurentă, fi brilaţia continuă să r ămână o provocare terapeutică din mai multemotive. Unul este reprezentat de şansele limitate de a păstra ritmul sinusal, caşi de limitele resurselor disponibile actualmente în acest scop; acest subiect vafi detaliat ulterior. Un al doilea motiv este reprezentat de principala cauză demortalitate şi morbiditate legată de prezenţa FA: accidentul cerebral vascular(AVC). Fibrilaţia atrială creşte de cinci ori riscul de AVC (iar dacă substratulcardiac este valvulopatia, această cifr ă este triplă) iar la vârstnic FA este principala cauz

ă de AVC10. Prevenirea acestei redutabile complicaţii este

posibilă prin administrarea anticoagulantelor orale, dar dificultăţile monitorizării




acestei terapii în limitele unui INR optim (2-3) fac ca jumătate din pacienţii care justifică această medicaţie să nu o primească sau să o primească incorect11. Laaceasta se adaugă un număr semnificativ de pacienţi cu contraindicaţii, fie ele permanente (diateze hemoragice...), sau temporare (intervenţii chirurgicale...).

Un al treilea motiv este reprezentat de controlul frecvenţei ventriculare. Deşiexistă numeroase alternative terapeutice pentru controlul frecvenţei ventricularela pacientul cu FA, nu s-a realizat un consens privind frecvenţa optimă de repausiar controlul în activitate este dificil de realizat, chiar dacă frecvenţa de repauseste stă pânită. De rezolvarea celor doi parametrii nu depinde doar calitatea vieţii pacientului cu FA, dar şi riscul de apariţie/agravare a disfuncţiei ventriculare(tahicardiomiopatia); în plus, chiar dacă frecvenţa ventricular ă este controlată,calitatea vieţii pacientului poate fi încă alterată prin lipsa de corecţie a unor factoricomplementari (regularitatea ritmului, sincronismul atrioventricular etc.)4.

Ameliorarea calităţii vieţii este un deziderat pe cât de important, pe atâtde greu de îndeplinit la pacientul cu FA. Studiul AFFIRM nu a demonstratnici o diferenţă semnificativă privind calitatea vieţii între strategia de controlal ritmului (sinusal) sau al frecvenţei, dar pentru ambele grupe calitatea vieţiiera inferioar ă faţă de populaţia generală12. După cum vom vedea, există argumente care atestă ameliorarea calităţii vieţii prin păstrarea ritmului sinusal.Din păcate, succesul limitat şi impredictibil în menţinerea ritmului sinusal almedicaţiei antiaritmice, necesarul de internări repetate pentru recurenţe şi

conversii, schimbarea frecventă a schemei terapeutice şi reacţiile adverse alemedicamentelor, contrabalansează efectul pozitiv al menţinerii ritmului sinusal.La toate acestea se adaugă „avatarurile“ impuse de medicaţia anticoagulantă,greu de monitorizat, interferând cu alte medicamente luate de pacient, necesitândcontinuu ajustări sau întreruperi în funcţie de condiţii conjuncturale. În plus, nuexistă în prezent nici o dovadă că strategia de menţinere a ritmului sinusal prinmedicaţie antiaritmică ar scădea riscul de AVC, aşadar profilaxia anticoagulantă r ămâne un obiectiv universal indiferent de strategia antiaritmică utilizată.

Două alte subiecte merită o atenţie specială: FA izolată (”lone atrial

fibrillation”) şi FA „silenţioasă“. Prin definiţie FA izolată exclude orice substratstructural cardiac patologic şi reprezintă circa 10% din populaţia cu FA13, deşi pentru unii exper ţi cifrele ajung la 30% din pacienţi. Dincolo de o oarecareconfuzie a definiţiei (unele din FA f ăr ă substrat patologic macrostructural aula bază patologii subcelulare, moleculare sau electrice) şi de faptul că termenulreflectă mai degrabă o limită a cunoaşterii momentane (de aici şi diferenţelesemnificative între statistici), FA izolată la pacienţii sub 60 de ani este acreditată tradiţional cu un prognostic asemănător cu al populaţiei generale5. Această afir-maţie trebuie interpretată cu mare prudenţă. Aşa cum ar ătam FA, este o boală a vârstnicului şi, odată cu trecerea anilor, FA induce remodelare electrică şi




structurală a atriului şi paralel se adaugă patologia cardiovascular ă dependentă de vârstă; în acest context diagnosticul de „FA izolată“ îşi pierde substanţa, prognosticul pacientului fiind grevat de riscurile AVC sau de consecinţele hemo-dinamice ale FA. Populaţia etichetată ca „FA izolată“ este heterogenă şi progresele

ştiinţifi

ce permit izolarea unor subpopulaţii cu risc diferit. Spre exemplu, o partedin cei consideraţi FA izolată au disfuncţie ventricular ă diastolică, modificăride volum şi histologice atriale şi un considerabil risc procoagulant14. Implicaţiaclinică a consideraţiilor mai sus menţionate este aceea că medicul practician,cunoscând caracterul dinamic al FA, va trebui să evalueze continuu „izolarea“aritmiei pentru fiecare pacient pentru a sesiza trecerea de la nivelul de risc micla acela de risc crescut. Prevalenţa reală a FA silenţioase (definită prin lipsaoricărui simptom care să-i permită depistarea) este, evident, foarte greu de stabilit, dar există argumente că ar putea reprezenta între peste o treime din cazu-

ri15 şi până la peste două treimi din cazuri16. Importanţa problemei derivă dinfaptul că absenţa simptomatologiei nu modifică profilul de risc determinat dearitmie, o situaţie întrucâtva asemănătoare cu „ischemia silenţioasă“. În plus,întârzierea diagnosticului are drept consecinţă imediată întârzierea măsurilor de profi laxie pentru tromboembolism şi expunerea pacientului la riscul AVC; dinaceastă perspectivă găsirea unor strategii optime pentru detecţia FA silenţioaseconstituie o prioritate medicală5.

Bibliografie

1. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fi brillation inadults. JAMA 2001; 285: 2370

2. Cothron LMH. The Cost and Care of Atrial Tachyarrhythmias, Medtronic OnlinePresentation Tools, 2000

3. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrialfi brillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110: 1042

4. Waldo AL. A pespective on antiarrhythmic drug therapy to treat atrial fi brillation: Thereremains an unmet need. Am Heart J 2006; 151: 771

5. Tsang TSM, Miyasaka Y, et al. Epidemiological profile of atrial fi brillation: Acontemporary perspective. Progr Cardiovasc Diseases 2005; 48:1

6. Patel P, Gersh B, Hodge D, et al. Increased mortality in patients with new onset atrialfi brillation: Significance of noncardiovascular medical comorbidities on long termsurvival. J Am Coll Cardiol 2001;37:113

7. G.A. Dan, A. Dan Controlul ritmului sau al frecvenţei în fi brilaţia atrială ? Resemnaresau abdicare? British Medical Journal - Ediţia în limba română, 2004, vol. 11/7, 347-355

8. Wattigny WA, Mensah GA, Croft JB. Increasing trends in hospitalization for atrialfi brillation in the United States, 1985 through 1999: implications for primary prevention.Circulation 2003; 108: 711

9. Stewart S, Murphy N, Walker A, et al. Cost of an emerging epidemic: an economicanalysis of atrial fi brillation in the UK. Heart 2004; 90: 286

10. Wolf PA, Mitchell JB, Baker CS, et al. Impact of atrial fi brillation on mortality, stroke,and medical costs. Arch Intern Med 1998; 158: 229




11. Go AS, Hylek EM, Borowski LH, et al. Warfarin use among ambulatory patients withnonvalvular atrial fi brillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fi brillation(ATRIA) study. Ann Intern Med 1999; 131: 927

12. The AFFIRM Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patientswith atrial fi brillation. N Engl J Med 2002; 347: 1825

13. Miyasaka Y, Barnes ME, Cha SS, et al. Lone atrial fi brillation in Olmsted County,Minnesota (1980 - 2000). J Am Coll Cardiol 2005;45: 98A

14. Topcouglu M, Haydari D, Ozturk S, et al. Plasma levels of coagulation and fi brinolysismarkers in acute ischemic stroke patients with lone atrial fi brillation. Neurol Sci 2000;21:235

15. Barnes ME, Miyasaka Y, Cha SS, et al. Silent atrial fi brillationa in Olmsted County, MN(1980 - 2000): Risk and prognosis. J Am Coll Cardiol 2005;45: 335A

16. Roche F, Gaspoz JM, Da Costa A, et al. Frequent and prolonged asymptomatic episodesof paroxysmal atrial fi brillation revealed by automatic long-term event recorders in

patients with a negative 24-hour Holter. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25: 1587

MECANISMELE FIBRILA Ţ IEI ATRIALECa şi pentru orice altă aritmie, înţelegerea mecanismelor electrofiziologice,

care stau la baza fi brilaţiei atriale, constituie baza găsirii unei terapii eficiente. Numeroase modele experimentale de fi brilaţie atrială, aplicate la diverse specii

animale, au fost studiate pe larg în ultimele decenii, fiecare dintre ele reproducândsituaţia unui posibil context clinic. Cu toate acestea, r ămân numeroase problemenerezolvate în înţelegerea acestei aritmii, de aici rezultând şi limitele terapiilordisponibile la ora actuală.

Mecanisme electrofiziologice: concepteBazat pe modele experimentale animale confirmate în parte şi de studiile

de electrofiziologie clinică, două mecanisme electrofiziologice au fost implicateîn explicarea fi brilaţiei atriale: reintrarea determinată anatomic sau prin circuitfuncţional şi activitatea focală a unui centru de automatism1 (Figura 1).

Reintrarea

Reintrarea defineşte fenomenul de reexcitare a ţesutului miocardic, după cezona respectivă şi-a recă pătat excitabilitatea, de către un impuls care a parcursanterior acest ţesut2.

Reintrarea prin obstacol anatomic. Demonstrarea mecanismului dereintrare în jurul unui obstacol definit anatomic a fost f ăcută pentru prima dată




de Mines în 1913, folosind inele de ţesut miocardic secţionate din atrii. În acestmodel, lungimea circuitului este fixă, fiind determinată de perimetrul structuriianatomice care formează centrul inexcitabil al acestui circuit, iar frecvenţa deactivare este dată de raportul dintre viteza medie de conducere a excitaţiei în

circuitul de reintrare şi lungimea circuitului. Astfel, dacă circuitul este mic sauviteza de conducere este mare, frecvenţa aritmiei generate este crescută, în timpce circuitele mari de reintrare care prezintă conducere lentă în anumite por ţiuniale acestora duc la aritmii cu frecvenţe relativ scăzute. Acelaşi efect îl determină şi drogurile care influenţează viteza de conducere a excitaţiei. Reintrarea prinobstacol anatomic este implicată în geneza unor forme de tahicardie şi flutteratrial; este însă posibil ca în anumite condiţii, activarea rapidă în jurul obstacoluluianatomic să nu poată fi urmată 1:1 în întreg miocardul atrial, determinând înanumite zone ale atriilor o activare dezordonată de tip fi brilaţie atrială3-6.

Figura 1. Reprezentare schematică a principalelor mecanisme implicate în geneza fi brilaţieiatriale. A. Reintare prin circuite multiple. B. Fibrilaţie atrială determinată de activitatea unuifocar rapid care generează conducere fi brilatorie la nivel atrial. C. Reintare prin circuit unic,care datorită frecvenţei rapide de activare generază conducere fi brilatorie în restul atriilor (după

Nattel, 2004).

Reintrarea prin obstacol funcţional. Posibilitatea apariţiei reintr ării înabsenţa unui obstacol anatomic a fost susţinută încă de la începutul secolului de

Garrey şi ulterior de Lewis. În 1964, Moe demonstrează pe un model matematiccomputerizat faptul că refractaritatea miocardică poate genera o barier ă funcţională în jurul căreia să ia naştere un circuit de reintrare; experimental,acest fenomen a putut fi demonstrat de Allessie prin studii de mapping atrial cuelectrozi multipli. Pe baza acestor studii experimentale Allessie fundamentează conceptul de circuit dominant (leading circle) pentru explicarea mecanismuluide reintrare în absenţa unui obstacol anatomic. Circuitul dominant reprezintă ceamai scurtă cale posibilă pe care o undă circular ă continuă să se rotească în absenţaunui obstacol anatomic definit, activarea indusă de „capul“ undei fiind capabilă să excite zona par ţial refractar ă de la capătul frontului de activare. În aceast




model, activarea generată de circuitul director nu numai că activează periferiaacestuia, dar dă, de asemenea, naştere unor unde centripete, care converg însprecentrul circuitului, menţinând această zonă în fază refractar ă (Figura 2).

Figura 2. Reprezentare schematică a reintr ării prin circuit dominant şi a condiţiilor care asigur ă

perpetuarea acesteia. A. Circuitul dominant reprezintă cea mai scurtă cale posibilă pe care oundă circular ă continuă să se rotească, activarea indusă de „capul“ undei excitând zona par ţialrefractar ă de la capătul frontului de activare şi generând unde centripete care converg însprecentrul circuitului, menţinând această zonă în fază refractar ă. B. În cazul atriilor de dimensiuninormale şi al unei lungimi a circuitului dominant normală, acesta are o stabilitate redusă.C.Scurtarea perioadei refractare (efect colinergic, remodelare) scade lungimea circuitului dominantşi reintrarea se stabilizează; prelungirea perioadei refractare prin medicamente antiaritmice areefect invers, favorizând oprirea aritmiei. D. Apariţia unor zone de leziune asociate conduceriilente pot stabiliza chiar un singur circuit la nivel atrial (modificat după Nattel, 2004).

În cazul unui circuit dominant, lungimea lui nu este fixă, ea reprezentând practic distanţa parcursă de unda de depolarizare pe durata perioadei refractare




a ţesutului miocardic (lungimea circuitului = viteza de conducere x perioadarefractar ă efectivă). Modificarea oricăruia dintre cei doi parametri va duce laînlocuirea circuitului iniţial de reintrare cu un altul de dimensiuni diferite. Astfel,reducerea perioadei refractare efective sau a vitezei de conducere a impulsului

va duce la scăderea lungimii circuitului de reintrare, în timp ce creşterea durateifazei refractare sau a vitezei de conducere face ca dimensiunile mimime necesare pentru menţinerea circuitului să crească3-6.

Numeroase modele experimentale, ca şi studii de mapping atrial intraoperatorla om au demonstrat că perpetuarea fi brilaţiei atriale este dependentă de prezenţasimultană a unui anumit număr critic de asemenea circuite de reintrare. Dacă numărul de circuite de reintrare la nivel atrial este mare, probabilitatea ca ele să se stingă simultan este mică, fi brilaţia atrială fiind stabilă; dimpotrivă, un numărmic de circuite reintrante creşte şansa opririi lor simultane şi a conversiei laritm sinusal. Folosind un model experimental de inimă izolată de câine, Allessieapreciază că numărul minim de circuite de reintrare necesar pentru perpetuareafi brilaţiei atriale este între 4 şi 6, iar Kumagai susţine, folosind un model de pericardită sterilă la câine, necesitatea existenţei în permanenţă a cel puţin unuicircuit reintrant la nivelul septului interatrial, servind ca şi sursă pentru circuitelede reintrare care se propagă înspre cele două atrii7-9.

Numărul circuitelor de reintrare care pot coexista la nivel atrial este determinatatât de masa de ţesut atrial disponibil, cât şi de lungimea circuitului de reintrare.

Este cunoscut că în atriile de mari dimensiuni fi brilaţia atrială este mult maistabilă, dilataţia atrială scăzând posibilitatea conversiei la ritm sinusal. Pe de altă parte, dacă lungimea circuitului reintrant este mică, un număr crescut de circuitede reintrare pot coexista într-o masă dată de ţesut miocardic, iar fi brilaţia atrială tinde a fi stabilă chiar în condiţiile unor atrii de dimensiuni normale10.

Reintrarea prin unde spirale este un concept care porneşte de la modelulunor reacţii în sisteme chimice non-liniare, dovezi experimentale rezultând dinstudii de mapping optic sau mapping convenţional cu electrozi de mare densi-

tate, implicându-l în mecanismul fi brilaţiei atriale. Reintrarea spirală difer ă dereintrarea funcţională prin curbur ă care determină formarea nucleului (core) şia filamentului. Curbura unei unde apare acolo unde intensitatea curentului sursă nu este suficientă pentru a excita cantitatea mare de ţesut aflată perpendicularîn faţa sa. În funcţie de rezistenţa ţesutului şi de unghiul de contact, unda se poate uneori „sparge“ în două, sau se poate curba puternic, cu scăderea vitezeide avansare a frontului, viteza maximă fiind la nivelul extremităţii filamentului.O altă deosebire importantă este aceea că faţă de centrul inexcitabil al reintr ării prin circuit dominant, nucleul reintr ării spirale este format din ţesut excitabil11,12.Administrarea medicamentelor antiaritmice care deprimă conducerea impulsului




prin blocarea canalelor de Na+, lărgeşte spiralele de reintrare, favorizând oprireaaritmiei, efect demonstrat clinic, pe care modelul circuitului dominant nu îl poateexplica13 (Figura 3).

Figura 3. Reprezentarea schematică a modelului reintr ării spirale. A. În condiţiile unei vitezemari de conducere a impulsului, nucleul central este de dimensiuni mici. B. Reducerea vitezei deconducere determină mărirea nucleului şi reintrarea se poate opri (după Jalife, 1999).

Mecanismul focal

Mecanismul focal în fi brilaţia atrială a fost susţinut încă din 1947 pe bazamodelului cu aconitină propus de Scherf; aplicarea locală de aconitină pemiocardul atrial produce fi brilaţie atrială care aproape întotdeanuna se opreşte prin izolarea focarului. Un model asemănător, prin producerea de pericardită sterilă a fost propus de Ortiz. La om este cunoscută posibilitatea de iniţierea fi brilaţiei atriale prin stimulare atrială rapidă sau faptul că, uneori, debutulfi

brilaţiei atriale este precedat de o perioadă de tahicardie atrială focală14

.Cea mai importantă regiune de activitate ectopică atrială implicată înmecanismulfi brilaţiei atriale o constituie teritoriul venelor pulmonare. Numeroaseexperimente recente demonstrează că fi brele musculare de la acest nivel posedă proprietăţi electrofiziologice specifice, inclusiv funcţie de pacemaker prindepolarizare de fază 4 şi predilecţie pentru postdepolarizări precoce sau tardive,îndeosebi în contextul unor stimuli aritmogenici cum ar fi stimularea atrială rapidă sau excesul de hormoni tiroidieni15. Activitatea acestor focare poate

produce depolarizări atriale premature sau tahicardie atrială susţinută, dar atunci

când, datorită frecvenţei mari de activare, nu mai poate fi urmată de miocardul




înconjur ător în raport de 1:1, generează aspectul caracteristic fi brilaţiei atriale.Ablaţia de radiofrecvenţă a acestor focare poate duce în anumite situaţii ladispariţia fi brilaţiei atriale16,17.

Mecanisme electrofiziologice: aplicarea la pacientAplicarea în clinică a conceptelor rezultate din diferite modele experimentale

este adesea dificilă, trebuind luate în considerare multiple aspecte: (1) mecanismeleimplicate difer ă substanţial de la un subiect la altul în funcţie de substratulexistent. Fibrilaţia atrială apărută la un subiect f ăr ă nici o altă afectare cardiacă şi evoluând în paroxisme aritmice comportă, cel mai adesea, un mecanism focal,în timp ce în cazul unui subiect cu atrii dilatate, reintrarea prin unde multiple este

cel mai plauzibil mecanism; (2) mecanismul iniţierii aritmiei poate fi diferit decel al perpetuării, chiar în cazul mecanismului reintrant, o depolarizare atrială prematur ă sau activitatea susţinută a unui focar de automatism fiind necesare pentru declanşarea aritmiei; (3) mecanismul aritmiei poate varia în timp, adeseafi brilaţia atrială paroxistică prin mecanism focal ducând prin remodelareaelectrică şi anatomică a atriilor la permanentizarea aritmiei prin dominanţamecanismului reintrant.

Ca urmare, se poate vorbi mai degrabă de un „sindrom de fi brilaţie atrială“format dintr-un grup de entităţi având manifestări clinice şi electrocardiograficecomune, dar comportând cauze şi mecanisme electrofiziologice diferite şi caurmare, beneficiind de tratamente specifice diferenţiate. Ponderea diferitelorcomponente ale mecanismului aritmogen trebuie apreciată în măsura posibiluluila fiecare caz în parte, înainte de stabilirea unei conduite terapeutice.

Rolul modifi cărilor anatomice atriale

Modificările anatomice ale atriilor au fost printre primii factori corelaţi cuvulnerabilitatea atrială, rolul dilataţiei atriale fiind demonstrat la numeroase

modele clinice sau experimentale de fi brilaţie atrială18,19

. Este chiar postulată necesitatea existenţei unei mase critice de miocard, aceasta explicând dificultateainducţiei fi brilaţiei atriale la animalele de experienţă mici, ca şi autolimitareafi brilaţiei atriale la bolnavi cu vechi suferinţe cardiace la care s-a produs o fi broză extinsă a miocardului atrial19,20.

Din punct de vedere histologic, hipertrofia miocitelor atriale a fost descrisă ca o modificare major ă şi uneori chiar singular ă în fi brilaţia atrială. Zone defi broză interstiţială multifocală sunt, de asemenea, frecvent evidenţiate, generândo conducere „în zigzag“ a impulsului cu apariţia de electrograme atriale fragmen-tate. Nodul sinusal poate fi, de asemenea, afectat de fi broză sau infiltraţie




grasă19,21. Modicări histologice compatibile cu diagnosticul de miocardită saucardiomiopatie neinflamatorie au fost descrise şi în ţesuturile recoltate prin biopsie endomiocardică atrială la pacienţi cu fi brilaţie atrială idiopatică22,23.

Ultramicroscopic se descrie creşterea numărului şi a dimensiunilor mito-

condriilor, disrupţia reticulului sarcoplasmic, posibil legate de supraîncărcareacelular ă cu Ca2+, precum şi depleţia materialului contractil, cu acumulare masivă de glicogen în regiunile de mioliză; la nivel nuclear se constată dispersia difuză a cromatinei în nucleoplasmă24,25. Distribuţia joncţiunilor intercelulare de tip gapeste alterată, cu scăderea numărului conexiunilor longitudinale (cap-la-cap) şicreşterea celor transversale26. Este dificil, însă, de precizat cât din aceste modifi-cări reprezintă cauza şi cât consecinţa fi brilaţiei atriale.

Asemănarea ultrastructurală dintre modificările miocardului atrial în fi brilaţie

şi miocardul atrial embrionar a dus la presupunerea că ele reprezintă o expresiefenotipică a unui fenomen de dediferen ţ iere celular ă. Pe de altă parte, acestemodificări amintesc de cele ale miocardului ventricular „hibernant“ în urma uneiischemii cronice, sugerând şi faptul că ele pot reprezenta un mecanism de protecţiecelular ă pe termen lung împotriva deficitului metabolic şi supraîncărcării cu Ca2+ determinate de activarea atrială rapidă. Depleţia materialului contractil reducesemnificativ funcţia mecanică şi, ca urmare, consumul de oxigen la nivel atrial.Acest fenomen poate explica alterarea funcţiei contractile persistentă timp demai multe să ptămâni după conversia la ritm sinusal, timp necesar pentru reversia

procesului de dediferenţiere27,28.

Rolul modificărilor electrofiziologice atriale

Analiza fenomenelor electrice celulare ale miocitelor recoltate din diverse por ţiuni ale atriilor a demonstrat că acestea prezintă caracteristici electrofiziologicediferite la pacienţii cu predispoziţie pentru fi brilaţie atrială (Figura 4).

O primă modificare evidenţiată la nivelul fi brelor miocardice ale subiecţilorcu fi brilaţie atrială constă în reducerea semnificativă a valorii potenţialului de

repaus celular. Semnifi

caţia funcţională a prezenţeifi

brelor miocardice par ţialdepolarizate este dublă: pe de o parte, viteza de conducere a impulsurilor esteredusă, scăderea potenţialului de membrană f ăcând ca numărul de canale rapidede Na+ disponibile pentru o nouă depolarizare să fie mai mic, cu scăderea vitezeidepolarizării rapide; în al doilea rând, în celulele par ţial depolarizate cineticade recuperare a curenţilor spre interior este întârziată, determinând prelungireafazei refractare dincolo de repolarizarea completă a celulei. Această aşa-numită refractoritate post-repolarizare este implicată în dispersia spaţială a fazelorrefractare ale miocardului atrial. Atât reducerea vitezei de conducere, cât şidispersia repolarizării predispun la apariţia reintr ării21.




Figura 4. Diferite aspecte ale potenţialului de acţiune celular înregistrat pe fragmente de miocardatrial la pacienţi cu fi brilaţie atrială şi ritm sinusal stabil (după Le Heuzey, 1989)

Din punctul de vedere al aspectului potenţialului de acţiune, la nivelulmiocardului atrial uman au putut fi identificate două tipuri: unul, caracteristic persoanelor adulte, este de durată relativ mare şi prezintă o fază 1 proeminentă,urmată de un platou de voltaj scăzut, aspectul fiind asemănător cu al potenţialuluide acţiune al fi brelor Purkinje; celălalt aspect, evidenţiat aproape în exclusivitateîn miocardul atrial al subiecţilor foarte tineri, are un aspect triangular cu un platou scurt în jurul valorii de 0 mV29,30.

Propor ţia fi brelor miocardice prezentând un potenţial de acţiune de tip

triangular este mult mai importantă la subiecţii cu fi brilaţie atrială comparativcu grupurile de control, o situaţie asemănătoare fiind întâlnită însă şi la subiecţii prezentând dilataţie atrială21. Referitor la curenţii ionici implicaţi în acestemodificări, la nivelul miocitelor atriale ale subiecţilor cu fi brilaţie atrială a fostdemonstrată o reducere atât a curentului potasic tranzitor spre interior (Ito), câtşi a curentului de Ca2+ de tip L (ICa-L). Reducerea curentului ICa-L este însă mult mai exprimată decât a curentului Ito, contrabalansând prelungirea duratei potenţialului de acţiune produsă de acesta şi determinând per global reducereaduratei poten

ţialului de ac

ţiune

şi dispari

ţia platoului31. Cuplajul electric inter-

celular este, de asemenea, alterat, probabil prin modificări în expresia genică




Figura 5. Reprezentare schematică a efectului distensiei. Linia continuă schematizează două potenţiale de acţiune consecutive. Atunci când distensia este aplicată în timpul platoului iar potenţialul transmembranar este mai pozitiv decât potenţialul de echilibru al canalelor ioniceactivate de distensie (-40 mV), ia naştere un curent spre exterior cu efect repolarizant, carescurtează durata potenţialului de acţiune. Dacă distensia este aplicată mai târziu, în momentul încare potenţialul de membrană este mai negativ decât potenţialul de echilibru al canalelor activatede distensie, ia naştere un curent spre interior care prelungeşte durata potenţialului de acţiune(după Nazir 1996).

Rolul sistemului nervos vegetativ

Implicarea sistemului nervos vegetativ în mecanismul fi brilaţiei atriale a fost propusă de Coumel, permiţând diferenţierea a două forme clinice caracteristicede fi brilaţie atrială: prin mecanism vagal şi prin mecanism adrenergic35-37.

Fibrilaţia atrială prin mecanism vagal este iniţiată în condiţiile dominanţeitonusului parasimpatic (noaptea, postprandial), fiind precedată de o perioadă de bradicardie pe fondul căreia o extrasistolă declanşează aritmia, fi brilaţia atrială de acest tip alternând cu perioade de activitate atrială organizată de tip flutter.Mecanismul fi brilaţiei atriale vagale a fost demonstrat prin numeroase modeleexperimentale, factorii care contribuie la inducţia aritmiei fiind reprezentaţide scurtarea refractarităţii miocardice şi neuniformitatea acestei scurtări,întârzierea conducerii intraatriale şi bradicardia care creşte susceptibilitatea pentru reintrare35,36,38,39. Scurtarea neuniformă a refractarităţii atriale ca urmarea stimulării vagale se datorează probabil faptului că fi brele miocardice imediat

adiacente terminaţiilor postganglionare vagale sunt expuse unor niveluri multmai mari de acetilcolină, fiind astfel mai puternic influenţate21. Pe de altă




parte, efectul inotrop negativ şi bradicardia, consecinţe ale tonusului colinergiccrescut, duc la creşterea presiunii intraatriale şi distensia atriului; prin feed-backmecanoelectric, aceasta modifică proprietăţile electrofiziologice ale miocarduluiatrial şi creşte susceptibilitatea la fi brilaţie40. Date recente implică rolul oxidului

nitric în medierea efectelor parasimpatice asupra cordului, alter ări ale producţieiacestuia putând avea rol în patogenia fi brilaţiei atriale23,41.Fibrilaţia atrială prin mecanism adrenergic apare în condiţiile dominanţei

tonusului simpatic (efort, stress), accesul fiind precedat de o perioadă detahicardie sinusală alternând cu salve de tahicardie atrială, acest tip de fi brilaţieatrială putând fi reprodus prin administrarea de agonişti beta-adrenergici40,42.Mecanismul fi brilaţiei atriale adrenergice este dificil de explicat, demonstrându-se că stimularea ganglionului stelat nu influenţează refractaritatea atrială. Pe dealtă parte, scurtarea ciclului de activare atrială în timpul tahicardiei reduce duratafazei refractare a miocardului atrial, f ăr ă a produce însă neuniformitatea carecaracterizează stimularea vagală. Iniţierea tahicardiei este urmată de distensiaacută a atriului, care, prin feed-back mecanoelectric, modifică fenomenele electri-ce celulare, putând precipita fi brilaţia atrială21,43.

Deşi clasificareafi brilaţiei atriale în funcţie de modificările tonusului vegetativ pare o ipoteză atractivă, furnizând şi indicaţii terapeutice, aproximativ 75% dinfi brilaţiile atriale nu pot fi încadrate riguros în una din clase; mecanismul vagaleste sugerat în 10-25% din cazuri, în timp ce mecanismul simpatic pare plauzibil

în 5-10% din cazuri38.Mecanisme genetice în fi brilaţ ia atrială

Studierea mecanismelor moleculare implicate în geneza fi brilaţiei atriale şigenelor responsabile de expresia acestora reprezintă un domeniu care ar puteaaduce evoluţii importante în înţelegerea şi tratamentul acestei aritmii. Cercetărileîn acest sens sunt axate la ora actuală în patru direcţii principale: (1) studiuldefectelor genetice care ar putea fi responsabile de apariţia fi brilaţiei atrialefamiliale; (2) predispoziţia genetică pentru modificări structurale ale atriilor; (3)modificări ale canalelor ionice implicate în geneza potenţialului de acţiune celularşi (4) modificări ale canalelor ionice responsabile de propagarea potenţialului deacţiune celular 44.

Identificarea în 1996 a mai multor cazuri de fi brilaţie atrială idiopatică familială a permis analiza genetică a acestora, rezultatele sugerând o transmisieautozomal dominantă, gena responsabilă fiind localizată pe cromozomul 10q245.Modificările anatomice ale atriilor implicate în apariţia fi brilaţiei atriale ar puteafi legate de alter ări în expresia genică a enzimei de conversie a angiotensinei II,

implicată în hipertrofia şi fi broza miocardică sau de procese autoimune ca urmarea apariţiei de anticorpi antimiozinici; rezultatele în acest sens sunt însă limitate,




nici unul din aceste mecanisme ipotetice nefiind încă demonstrat44. Scurtareaduratei fazei refractare şi a duratei potenţialului de acţiune celular al miocarduluiatrial cu predispoziţie la fi brilaţie ar putea fi, de asemenea, legată de modificăriale expresiei genice a canalelor de Ca2+ de tip L şi posibil şi a canalelor de Na+. În

fine, reducerea vitezei de conducere pare a fi legată şi de modificări în expresiagenică şi a distribuţiei conexinelor 40 şi 43, proteine cu o durată de viaţă de doarcâteva ore şi care îşi pot schimba rapid structura molecular ă şi proprietăţile înurma unor procese patologice, cum ar fi de exemplu ischemia44,46.

Bibliografie1. Nattel S, Ehrlich JR: Atrial fi brillation. In: Cardiac Electrophysiology: from Cell to

Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, PY: Saunders, 2004; 512-522.2. Marriott HJ, Conover MB: The reentry mechanism. In: Advanced Concepts in

Arrhythmias. Marriott HJ, Conover MB, eds. St.Louis, Baltimore, Philadelphia, Toronto:C.V.Mosby Company, 1989; 84-93.3. Hatem S, LeHeuzey JY, Guize L: Electrophysiologie cardiaque. In: Encyclopedie

Medico-Chirurgicale - Cardiologie-Angeiologie. AnonymousParis: Editions Techniques,1991; 1-11.

4. ###: Electrophysiologic mechanisms for cardiac arrhythmias. In: AntiarrhythmicTherapy: A Patophysiologic Approach. Membres of the Sicilian Gambit, ed. Armonk,

New York: Futura Publishing Company, Inc. 1994; 41-84.5. Boyden PA: Models of atrial reentry. J Cardiovasc Electrophysiol 1995; 6: 313-324.6. Allessie MA, Bonke FIM: Atrial arrhytmias: basic concepts. In: Cardiac Arrhythmias:

Their Mechanisms, Diagnosis and Management. Mandel WJ, ed. Piladelphia, London,Mexico City, New York, St.Louis, Sao Paulo, Sydney: J.B.Lippincott Company, 1987;186-207.

7. Allessie MA, Wijffels MC, Kirchhof CJ: Experimental models of arrhythmias: toys ortruth? Eur Heart J 1994; 15 Suppl A: 2-8.

8. Allessie MA: Reentrant mechanisms underlyng atrial fi brillation. In: CardiacElectrophysiology: From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London,Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 115-126.

9. Kumagai K, Khrestian C, Waldo AL: Simultaneous multisite mapping studies duringinduced atrial fi brillation in the sterile pericarditis model. Insights into the mechanism

of its maintenance. Circulation 1997; 95: 511-521.10. Allessie MA, Chorro FJ, Wijffels MC, et al. What are the electrophysiologicalmechanisms of perpetuation of atrial fi brillation ?. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A,ed. Milano: Springer Verlag, 1998; 3-11.

11. Davidenko JM: Spiral waves in the heart: experimental demonstration of a theory. In:Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia,London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 478-488.

12. Jalife J, Delmar M, Davidenko JM, et al. Spiral wawe activity: a new look at the old problem of reentry. In: Basic Cardiac Electrophysiology for the Clinician. Jalife J,Dakmar M, Davidenko JM, Anumonwo JM, eds. Armonk, NY: Futura Publishing Co.1999; 247-281.

13. Nattel S, Shiroshita-Takeshita A, Brundel B, et al. Mechanisms of atrial fi brillation:lessons from animal models. Prog Cardiovasc Dis 2005; 48: 9-28.




14. ###: Atrial flutter and atrial fi brillation: mechanisms. In: Antiarrhythmic Therapy: A pathophysiologic Approach. Members of the Sicilian Gambit, ed. Armonk, NY: FuturaPublishing Co Inc, 1994; 161-180.

15. Nattel S: Basic electrophysiology of the pulmonary veins and their role in atrialfi brillation: Precipitators, perpetuators and perplexers. J Cardiovasc Electrophysiol

2003; 14: 1372-1375.16. Jais P, Haissaguerre M, Shah DC, et al. A focal source of atrial fi brillation treated bydiscrete radiofrequency ablation.. Circulation 1997; 95: 572-576.

17. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fi brillation byectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: 659-666.

18. Schuessler RB, Boineau JP, Bromberg BI, et al. Normal and abnormal activation ofthe atrium. In: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J,eds. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company,1995; 543-562.

19. Levy S, Breithardt G, Campbell RW, et al. Atrial fi brillation: current knowledge and

recommendations for management. Eur Heart J 1998; 19: 1294-1320.20. Cotoi S, Stefanescu M, Carasca E, et al. Self-limitation of atrial fi brillation in advancedheart disease. Rom J Int Med 1981; 19: 43-49.

21. Janse MJ: Why does atrial fi brillation occur. Eur Heart J 1997; 18: C13-C18.22. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, et al. Histological substrate of atrial biopsies in

patients with lone atrial fi brillation. Circulation 1997; 96: 1180-1184.23. Elvan A, Ramanna H, Robles de Medina E: New insights into the pathophysiology and

treatment of atrial fi brillation. ACC Current Journal Review 1999; 3: 11-14.24. Ausma J, Wijffels MC, Thone F, et al. Structural changes of atrial myocardium due to

sustained atrial fi brillation in the goat. Circulation 1997; 96: 3157-3163.25. Goette A, Honeycutt C, Langberg JJ: Electrical remodeling in atrial fi brillation. Time

course and mechanisms. Circulation 1996; 94: 2968-2974.26. Elvan A, Huang XD, Pressler ML, et al. Radiofrequency catheter ablation of the atria

eliminates pacing-induced sustained atrial fi brillation and reduces connexin 43 in dogs.Circulation 1997; 96: 1675-1685.

27. Dispersyn GD, Ausma J, Thone F, et al. Cardiomyocyte remodelling during myocardialhibernation and atrial fi brillation: prelude to apoptosis. Cardiovasc Res 1999; 43: 947-957.

28. Allessie MA: Atrial electrophysiologic remodeling: another vicious circle? J CardiovascElectrophysiol 1998; 9: 1378-1393.

29. Coraboeuf E, Nargeot J: Electrophysiology of human cardiac cells. Cardiovasc Res

1993; 27: 1713-1725.30. Le Heuzey JY, Boutjdir M, Gagey S, et al. Cellular aspects of atrial vulnerability. In: The

Atrium in Health and Disease. Attuel P, Coumel P, Janse MJ, eds. Mount Kisco: FuturaPublishing Company, 1989; 81-94.

31. Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, et al. Patophysiology and prevention of atrialfi brillation. Circulation 2001; 103: 769-777.

32. Zipes DP: Atrial fi brillation: from cell to bedside. J Cardiovasc Electrophysiol 1997; 8:927-938.

33. Nazir SA, Lab MJ: Mechanoelectric feedback and atrial arrhythmias. Cardiovasc Res1996; 32: 52-61.

34. Bode F, Sachs F, Franz RM: Tarantula peptide inhibits atrial fi brillation. Nature 2001;409: 35-36.




35. Coumel P, Attuel P, Lavallee J, et al. Syndrome d’arrythmie auriculaire d’origine vagale.Arch Mal Coeur Vaiss 1978; 71: 645-656.

36. Coumel P: Paroxysmal atrial fi brillation: a disorder of autonomic tone? Eur Heart J1994; 15 Suppl A: 9-16.

37. Sopher SM, Malik M, Camm JA: Neural aspects of atrial fi brillation. In: Atrial

Fibrillation - Mechanisms and Management. Falk RH, Podrid PJ, eds. Piladelphia, New-York: Lippincott - Raven, 1997; 155-167.

38. Le Heuzey JY: Fibrillation auriculaire d origine vagale: diagnostic, traitement. Place dudisopyramide. Realites Cardiologiques 1992; 30: 17-20.

39. Capucci A, Villani GQ, Aschieri D, et al. Vagal tone:how important is it in triggeringatrial fi brillation. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: Springer Verlag,1998; 12-18.

40. Waxman MB, Cameron DA, Wald RW: Interactions between the autonomic nervoussystem and supraventricular tachycardia in humans. In: Cardiac Electrophysiology:From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London Toronto, Montreal,

Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 699-722.41. Elvan A, Rubart M, Zipes DP: NO modulates autonomic effects on sinus discharge rate

and AV nodal conduction in open-chest dogs. Am J Physiol 1997; 272: H263-71.42. Puech P: Fibrillation auriculaire. In: Encyclopedie Medico-Chirurgicale: Cardiologie-

Angeiologie. AnonymousParis: Editions Techniques, 1989; 1-12.43. Delise P, Coro L, Scipione P, et al. Tachycardia-induced atrial fi brillation: what incidence

and how to diagnose and treat it ?. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano:Springer Verlag, 1998; 18-23.

44. Brugada R, Roberts R: Molecular biology and atrial fi brillation. Curr Opin Cardiol1999; 14: 269-273.

45. Brugada R, Tapscott T, Czernuszewicz GZ, et al. Identification of a genetic locus forfamilial atrial fi brillation. N Engl J Med 1997; 336: 905-911.

46. Priori SG, Barhanin J, Hauer RN, et al. Genetic and molecular basis of cardiacarrhythmias: impact on clinical management. Circulation 1999; 99: 518-528.

REMODELAREA ELECTRIC Ă ŞI STRUCTURAL Ă DIN

FIBRILA Ţ IA ATRIAL Ă Remodelarea atrială reprezintă un concept cheie pentru înţelegerea naturiidinamice a fi brilaţiei atriale (FA). Pe de altă parte, demascarea mecanismelorremodelării atriale a permis înţelegerea relaţiilor reciproce între FA şi insufi-cienţa cardiacă, afecţiune care induce, întocmai ca şi FA, modificări funcţionaleşi structurale la nivelul atriului. Academic, fenomenul de remodelare este divi-zat după cum modificările sunt de tip funcţional datorate alter ărilor induse lanivelul canalelor ionice sau altor structuri moleculare sau proteomice – remo-

delarea electrică , şi remodelarea structurală atunci când modificările indusesunt decelabile microscopic sau macroscopic. Cele două fenomene nu sunt, însă,




numai interdependente, dar şi suprapuse, în mare măsur ă, temporal. Remodelareaelectrică explică câteva din particularităţile clinice şi terapeutice ale FA ( Tabelul 1).

Tabelul 1. Fenomene legate de dinamismul FA explicabile prin fenomenul remodelării

• Tendiţa tahicardiilor atriale de a degenera înfi brilaţie atrială• Tendinţa fi brilaţiei atriale paroxistice de a deveni persistentă sau permanentă• Recurenţele precoce după conversia electrică sau medicamentoasă la ritm sinusal• Scăderea în timp a eficacităţii cardioversiei (electrice)• Scăderea în timp a eficacităţii medicaţiri antiaritmice în menţinerea ritmului sinusal

Remodelarea electrică apare ca rezultat al unei aritmii susţinute şi determină creşterea susceptibilităţii la inducerea şi menţinerea aritmiei. Principalul efectoral remodelării din FA este ritmul tahicardic atrial iar flutterul atrial şi tahicardia

atrială pot induce aceleaşi tipuri de modifi

cări. Premizele remodelării electricedatează din 1972 când a fost demonstrată scurtarea duratei potenţialelor de acţiune(DPA) atriale imediat după conversia la ritm sinusal1. Ulterior, mai multe studiiau demonstrat scurtarea refractarităţii atriale şi pierderea adaptabilităţii DPA lafrecvenţă, interpretate drept cauze ale FA. În 1995 Wijffels arată că inducerearepetată şi pe durată progresiv crescută de FA determină creşterea progresivă aduratei până la conversia spontană a episodului2, demonstrând în acest fel relaţiacauzală dintre dintre FA şi modificarea electrică (Figura 1). El confirmă scurtareaDPA şi pierderea sau chiar inversarea adaptării acestuia la frecvenţă.

Figura 1. Demonstrarea creşterii duratei episodului de FA prin stimulare rapidă atrială pe durate

progresiv crescute. Graficul inferior relevă relaţia între durata stimulării atriale şi durata spontană a episodului de FA2




Fenomenele sunt confirmate de Morillo care demonstrează şi scăderea vi-tezei de conducere intraatriale. Unul dintre mecanismele cele mai acceptate pentru geneza FA este teoria circuitelor multiple; conform acestei teorii, FA estegenerată de multiple circuite de reintrare. Cu cât aceste circuite sunt mai mici şi în

consecinţă numeroase (tipul III) pe suprafaţa atrială, cu atât şansa de perpetuarea FA este mai mare. În FA circuitele de reintrare sunt de tip funcţional, ceea ceînseamnă că mărimea circuitului este egală cu a undei de reintrare, reprezentând produsul dintre refractaritate şi viteza de conducere. O refractaritate (egală cuDPA) mică şi o viteză de conducere optim scăzută sunt premizele unui circuitmic de reintrare. Demonstraţiile lui Wijffels permit, deci, afirmarea celebruluidicton ” Atrial Fibrillation begets Atrial Fibrillation” (FA naşte FA), subliniândnatura dinamic autoîntreţinută a acestei aritmii. Remodelarea electrică are uncalendar precis în care se trece de la modificări funcţionale ale curenţilor ionicila modificări ale expresiei canalelor ionice. Elementul declanşator al remodelăriielectrice pare să fie încărcarea celulei cu calciu. Ionul de calciu intr ă în celulă cu fiecare sistolă, creşterea frecvenţei supunând celula unei acumulări de calciucitoplasmatic; această povar ă ionică este toxică pentru celulă care r ăspunde prin mai multe mecanisme adaptative ionice, preoteomice şi genomice a căror persistenţă le transformă în mecanisme maladaptative având drept consecinţă remodelarea electrică şi structurală. În Figura 2 sunt schematizate modificărileionice care apar secundar tahicardiei3; două elemente majore contribuie la

geneza modificărilor ionice: frecvenţa cardiacă crescută care creşte influxulionic în unitatea de timp şi scurtarea diastolei care scade efluxul ionic. Celulaacţionează ca un reglator homeostatic astfel că fiecare modificare ionică arerepercusiuni compensatorii asupra altor sisteme de transport ionic. La sfâr şitulacestui lanţ apare supraîncărcarea citoplasmatică cu Ca+2; aceasta, la rândul eidetermină inhibiţia compensatorie a canalului de calciu de tip L. Scăderea DPAşi a refractarităţii sunt rezultatul scăderii curenţilor interiori de sodiu şi calciu, acreşterii nete a curenţilor exteriori de potasiu sau a combinaţiei celor două. Dacă

diminuarea curentului de calciu este responsabilă de scurtarea DPA, afectareacurentului tranzitor extern de potasiu (Ito) este responsabilă de pierderea adaptăriiDPA la frecvenţă1.

Dinamica ionului de calciu poate avea implicaţii terapeutice: administrareaunui blocant de canal calcic la debutul tahicardiei ar putea avea virtuţi antiremode-lante, permiţând prevenirea recurenţelor imediate (dependente de remodelareaelectrică), în timp ce administrarea în aritmia persistentă ar putea perpetuafi brilaţia prin menţinerea unei refractarităţi scăzute, secundare inhibării curentuluide calciu4. Procesul de remodelare este un fenomen continuu şi dinamic:dacă expunerea iniţială, de scurtă durată (minute), la FA duce la modificările




funcţionale, adaptative menţionate, continuarea expunerii la tahicardie (ore,zile) desăvâr şeşte procesul de remodelare prin modificări ale densităţii canalelorionice legate, de data aceasta, de modificări în expresia proteinelor 5 (Figura 3), prin intervenţia în procesul de transcripţie a ARNm, dar, posibil, şi în procesele

translaţionale şi post-translaţionale6

. De exemplu, a fost demonstrată scădereaexpresiei ARNm pentru subunitatea α1c a canalului de calciu tip L şi scădereaexpresiei Kv4.3 care contribuie la curentul Ito1. Remodelarea electrică evoluează din această fază în paralel cu remodelarea structurală (Figura 4).

Figura 2. Mecanismele ionice care iniţiază remodelarea electrică în FA. Sunt figurate diferiteletipuri de canale, pompe şi transportatori ionici, curenţii ionici cu notaţia standard şi influenţastimulantă (+) sau inhibitorie (-) asupra lor. Sunt prezentate fenomenele induse de frecvenţă sau diastola scurtă (*). SR = reticul sarcoplasmic; RYR = receptor rianodinic; SERCA = Ca+2-ATPaza endoreticulosarcoplasmică. După (3).

Figura 3. Expresia proteinelor canalelor ionice în FA paroxistică (PAF) şi cronică (CAF) faţă de

ritmul sinusal (SR)7. (*): semnificativ statistic. Sunt prezentate proteinele canalului L de calciu şiKv4.3 codat constitutiv pentru curentul Ito




Figura 4. „Calendarul“ remodelării în FA. După Brundel (5)

Dacă modificările iniţiale, cu caracter funcţional, au drept efect obţinerea unorcondiţii aritmogenice optime pentru FA, prin crearea unor circuite funcţionale/lungimi de undă reintrantă de dimensiuni mici (tip III), modificările pe termen lung(zile-să ptămâni) au consecinţe mai profunde şi mai greu reversibile favorizând perpetuarea aritmiei. Un „al doilea factor“ al remodelării este reprezentat de

alterarea conducerii intraatriale. Nu există un consens privind magnitudineaalter ării conducerii intraatriale în remodelarea produsă de FA la om. Mai multemecanisme sunt incriminate în geneza alter ării conducerii, principalele fiindreprezentate de reducerea curentului de sodiu şi alterarea expresiei conexinelor (înspecial Cx40, dar şi Cx43)8. Alterarea curentului de sodiu este rezultatul scăderiiexpresiei ARNm pentru codarea subunităţii α a canalului de sodiu9. Importanteste că atât alterarea curenţilor ionici, cât şi scăderea expresiei conexinelor se faceneomogen, determinând o conducere anizotropică în zig-zag. Heterogenitatea de

conducere şi de refractaritate constituie un excelent substrat pentru reintrare şi perpetuarea fi brilaţiei. Heterogenitatea electrică atrială nu are doar implicaţii înîntreţinerea FA, dar ea creşte vulnerabilitatea atrială şi face posibilă facilitareareinducţiei aritmiei după terminarea acesteia. Tulburarea dinamicii ionice nu aredoar repercursiuni electrice; de exemplu, alterarea captării calciului în celulă saula nivelul reticulului sarcoplasmic are repercusiuni asupra funcţiei contractile.Este, astfel, de înţeles de ce remodelarea electrică şi mecanică (contractilă) merg„mână în mână“ (Figura 5). Un argument al acestui paralelism este demonstrareaevoluţiei simultane a refractarităţii atriale şi a funcţiei mecanice atriale în timpulremodelării induse de FA şi după recuperarea ritmului sinusal10 (Figura 6).




Figura 5. Sinoptic al mecanismelor care intervin în remodelarea electrică şi contractilă dinfi brilaţia atrială. După Camm (8)

Figura 6. Modifi

cările perioadei refractare absolute atriale şi ale indicelui de lucru mecanic atrialîn timpul remodelării induse de FA şi după recuperarea secundar ă conversiei la ritm sinusal(RS)10.

Totuşi, trebuie avut în vedere că rolul remodelării electrice pentru natura progresivă a FA clinice nu a fost încă demonstrat direct, iar mecanismele descriseexpe rimental s-ar putea să nu acopere întreg spectrul fenomenului clinic; odovadă în acest sens este constituită de durata mult mai mare (să ptămâni) până la apariţia FA persistente în comparaţie cu timpul scurt (ore, zile) până la apariţia

remodelării electrice. Persistenţa FA induce modificări structurale asemănătoarecu cele induse de hibernarea ischemică11. Aceste modificări exprimă o transfor-




Datorită acestui complicat „puzzle“, la un pacient dat este extrem de greu deindividualizat ponderea patogenică şi succesiunea temporală dintre FA şi insufi-cienţa cardiacă. Remodelarea nu creează doar premizele întreţinerii unei FA pre-existente, dar creşte şi şansa unor declanşatori („trigger “)16 ai acesteia (Figura 8).

Figura 7. Circuitele interdependente de feed-back ale remodelării din FA11. θ: viteza de conducere;AFCl: lungimea circuitului FA; WL: unda reintrantă

Figura 8. Patogenia iniţierii şi menţinerii FA prin remodelare; interdependenţa tipurilor deremodelare în FA (după Tieleman). RP: refractaritate, VC: viteza de conducere, WL: lungimeaundei reintrante, Cx40: conexina 40, PL: heterogenitate-anisotropism-complexitate circuit

Dincolo de complexitatea mecanismelor de remodelare din FA, cunoaştereafenomenului are un impact practic. Pe de o parte, recurenţele precoce ale FA sunt

determinate de remodelarea electrică, iar terapia pacienţilor cu astfel de recurenţese va adresa mecanismelor ionice de remodelare. Pe de altă parte, eşecul terapiei




antiaritmice, atât în ceea ce priveşte conversia, cât şi menţinerea ritmului sinusalsunt propor ţionale cu durata aritmiei. În fine, remodelarea creează o dilemă practică atunci când aritmia persistă peste 48 de ore: şansa de conversie scadeîn timp, dar, pe de altă parte, prevenţia accidentelor tromboembolice impune o

terapie anticoagulantă de cel puţin 3 să ptămăni înainte de conversie. Este foarte probabil că asocierea în această perioadă a unei terapii adresate atât remodelăriielectrice, cât şi a substratului structural are un rol benefic.

Bibliografie1. Schoonderwoerd BA, Van Gelder IC, Van Veldhuisen DJ, et al. Electrical and structural

remodeling: Role in the genesis and maintenance of atrial fi brillation. Progr cardiovascDiseases 2005; 48: 153

2. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, et al. Atrial fi brillation begets atrialfi brillation. Astudy in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995; 92: 1954

3. Tieleman RG. Atrial remodelling. Prezentare la al XXI-lea Congres al SocietatiiEuropene de Cardiologie, Barcelona, 1999

4. Dan GA, Gonta A, Adam C. The effect of Verapamil on atrial remodelling in long-termatrial fi brillation. Eur Heart J 2000; 21(abstr.suppl.): 545

5. Brundel BJJM, Henning RH, Kampinga HH, et al. Molecular mechanisms of remodelingin human atrial fi brillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 315

6. Bosch RF, Nattel S. Cellular electrophysiology of atrial fi brillation. Cardiovasc Res2002; 54: 259

7. Brundel BJJM, Van Gelder IC, Henning RH, et al. Ion channel remodeling is related tointra-operative atrial refractory periods in patients with paroxysmal and persistent atrialfi brillation. Circulation 2001; 103: 684

8. Camm AJ, Savelieva I, Bharati S, et al. Atrial tachycardia, flutter and fi brillation. InElectrophysiological disorders of the heart; editors Sanjeev Saksena, A. John Camm.Elsevier Inc., 2005

9. Yue L, Melnyk P, Gaspo R, et al. Molecular mechanisms underlying ionic remodeling ina dog model of atrial fi brillation. Circ Res 1999; 84: 776

10. Schotten U, Allessie M. Electrical and contractile remodeling during atrial fi brillationgo hand-in-hand. Pacing Clin Electrophysiol 2001; 24:572

11. Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodelingduring atrial fi brillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 230

12. Sanfilippo AJ, Abascal VM, Sheehan M, et al. Atrial enlargement as a consequence ofatrial fi brillation. A prospective echocardiographic study. Circulation 1990; 82: 792

13. Cardin S, Li D, Thorin-Trescases N, et al. Evolution of the atrial fi brillation substratein experimental congestive heart failure: Angiotensin-dependent and –independent

pathways. Cardiovasc res 2003; 60:31514. Schiebinger RJ, Li Y, Cragoe Jr EJ. Calcium dependency of frequency-stimulated atrial

natriuretic peptide secretion. Hypertension 1994; 23:71015. 165 Bas Schoonderwoerd BA, Crijns HJ, Van Veldhuisen DJ, et al. Atrial natriuretic

peptides during experimental atrial tachycardia: Role of developing tachycardiomyopathy.J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: 927

16. Tieleman RG, The pathophysiology of maintenance of atrial fi brillation. PACE 2003;26: 1569




ALEGEREA STRATEGIEI DE TERAPIE ÎN FIBRILA Ţ IA ATRIAL Ă

Odată cu utilizarea practică curentă a chinidinei în prima jumătate a secoluluitrecut şi cu apariţia ulterioar ă a unui număr impresionant de molecule cu virtuţiantiaritmice, menţinerea ritmului sinusal (RS) a fost considerată strategia deelecţie la pacientul cu FA. Această strategie nu era bazată doar pe natura ritmuluisinusal (donnus Domini), dar şi pe potenţialele avantaje ale păstr ării acestui ritm( Tabelul 1).

Tabelul 1. Beneficiile potenţiale ale păstr ării RS şi dezavantajele acestei strategii

Avantajele pastrarii RS Dezavantajele mentinerii rs

• Ritm fiziologic • Efectul advers al medicaţiei > Dromotropism normal > proaritmii > Sincronism AV > disfuncţie sinusală > Menţinerea contribuţiei atriale la umplerea ventricular ă > bloc AV• Hemodinamica optimă (ameliorare simptomatică) > alterarea funcţiei cardiace• Toleranţa de efort optimă > efecte noncardiace• Evitarea complicaţiilor • Spitalizări/costuri crescute > tromboembolism • Succes limitat/ recurenţe > anticoagulare de durată • Riscurile intervenţionale > remodelare electrică şi structurală > conversia > ablaţia > stimulatoare > chirurgie (MAZE)

După anii ’90 învăţămintele studiilor CAST, limitarea drastică a utilizăriiantiaritmicelor de clasa I (Vaugham-Williams), succesul limitat al antiaritmicelorîn menţinerea ritmului sinusal, ca şi prevenirea eficientă a complicaţiilortromboembolice prin intermediul anticoagulantelor orale (reducere cu 68% ariscului)1 au determinat, pe de o parte, scăderea entuziasmului pentru menţinerea

farmacologică a RS iar, pe de alta, impulsionarea tehnicilor nefarmacologice pentru restabilirea ritmului sinusal în FA. «Managementul» fi brilaţiei atriale presupune patru axe complementare de terapie: restaurarea şi menţinerea RS,controlul frecvenţei ventriculare, reducerea riscului tromboembolic şi, mai recent,terapia substratului aritmogen. Mai multe antiaritmice au fost testate prin studiicontrolate (RCT) privind eficienţa de menţinere a ritmului sinusal: amiodarona,azimilida, disopiramida, dofetilid, flecainida, propafenona, chinidina şi sotalolul.Deopotrivă, mai multe substanţe au fost testate prin RCT privind posibilitateacontrolului frecvenţei ventriculare în FA, cu sau f ăr ă digitală: amiodarona, pindolol, sotalol, verapamil, diltiazem, betaxolol ş.a.. De asemenea, mai multe




RCT şi-au propus, în ultimii 8-9 ani, să verifice dacă, cel puţin pentru o partedin pacienţii cu FA, nu este preferabil să se controleze frecvenţa ventricular ă sub protecţie corectă cu anticoagulante orale faţă de încercarea restabiliriişi menţinerii RS. O faţă ascunsă a rezultatelor acestor studii urma să dea un

r ăspuns şi problemei utilizării raţionale a anticoagulantelor orale la pacientul cuFA; nici un studiu anterior nu a demonstrat scăderea riscului tromboembolic prinmenţinerea ritmului sinusal. O posibilă explicaţie pentru acest paradox rezidă,aşa cum dovedesc mai multe studii mici recente, din revenirea pe perioadescurte, frecvent tăcută simptomatic, a fi brilaţiei la pacienţii menţinuţi (impur) înRS. Am ar ătat anterior că fi brilaţia atrială intermitentă poartă acelaşi risc pentruaccident embolic cerebral ca şi FA persistentă.

Avem la dispoziţie în acest moment rezultatele a 6 studii prospective care aucomparat strategia de control al ritmului (sinusal) – CR faţă de cea de control alfrecvenţei (ventriculare) – CF la pacientul cu FA ( Tabelul 2).

Tabelul 2. Studii care compar ă strategia de control al ritmului sinusal vs. controlul frecvenţeiventriculare în FA

ACRONIM STUDIUL

PIAF2 Pharmacological Intervention in Atrial FibrillationPAF 23 Paroxysmal Atrial Fibrillation 2AFFIRM4 Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm ManagementRACE5 Rate Control versus Electrical Conversion for Persistent Atrial Fibrillation

STAF6 Strategies of Treatment of Atrial FibrillationHOT CAFE7 How to Treat Chronic Atrial Fibrillation Study

Aceste studii, însumând peste 5000 de pacienţi şi având drept bază comună compararea CF faţă de CR, au în ceea ce priveşte detaliile designului asemănărişi deosebiri important de cunoscut pentru interpretarea corectă a rezultatelor.Dintre toate, AFFIRM este cel mai larg, incluzând 4060 de pacienţi – ceea cereprezintă 54,8% din 7401 de pacienţi evaluaţi. În AFFIRM au fost incluse atâtFA paroxistice, cât şi persistente (majoritatea persistente), la peste două treimi

din pacienţi episodul de calificare fiind mai lung de două zile. Pacienţii aveaucel puţin un factor de risc pentru accident vascular cerebral (AVC): vârsta peste65 de ani, hipertensiune arterială, diabet, insuficienţă cardiacă, fracţie de ejecţiesub 40%, istoric AVC/AIT, atriul stâng mai mare de 50 mm. Numărul de pacienţiincluşi în celelalte studii a variat între 141 (PAF 2) şi 522 (RACE). Toate studiileau inclus predominant pacienţi vârstnici, reflectând populaţia reală cu FA. Peste2/3 din pacienţi au fost bărbaţi. Durata de urmărire a variat între un an în studiulPIAF şi 3 ani şi jumătate în AFFIRM . Etiologiile cele mai frecvente au fost

hipertensiunea arterială urmată de boala cardiacă ischemică. Un procent micdin pacienţi nu aveau patologie cardiacă (13% în AFFIRM, 21% în RACE, 16%




în PIAF ). Studiul PAF 2 a avut un design particular, incluzând pacienţi cu FA paroxistică intens simptomatici la care s-a implantat stimulator de tip DDDR prealabil ablaţiei nodului AV în scopul controlului frecvenţei ventriculare. Înacest studiu procentul de pacienţi f ăr ă afectare organică cardiacă a fost mai

mare (35%). Modalităţile de restaurare şi menţinere a RS au reflectat dovezileacumulate din studii şi din protocoalele utilizate în practica clinică. În PIAF

şocul electric extern (SEE) şi amiodarona au fost utilizate în scopul amintit.În PAF 2 SEE nu a fost admis, dar s-au utilizat amiodarona, propafenona,flecainida şi sotalolul pentru menţinerea RS. În AFFIRM a fost utilizată cea mailargă paletă terapeutică pentru CR: SEE, amiodarona, propafenona, sotalolul,alte antiaritmice de clasa I, iar în câteva cazuri chiar terapia nonfarmacologică.Atât în RACE, cât şi în STAF, s-au utilizat SEE, amiodarona, propafenona şiflecainida iar în primul şi sotalolul. Studiul RACE a aplicat un protocol seriat deconversie electrică şi schimbare de medicaţie antiaritmică în funcţie de timpulde recurenţă al FA şi reflectând experienţa şcolii de la Maastricht. În strategia decontrol al frecvenţei, studiul PAF 2 este singurul care a utilizat exclusiv metodenefarmacologice (ablaţia nodului AV + implantarea de stimulator DDDR). Încelelalte studii metodele nefarmacologice pentru CF au fost utilizate împreună cu medicamentele utilizate în practica curentă: digoxin, beta blocante, diltiazemsau verapamil. În AFFIRM 51% din pacienţi au primit digoxin singur sau încombinaţie cu beta-blocante (49%) sau blocante de canal calcic (41%). În

privinţa medicaţiei anticoagulante orale, aceasta a fost continuată pe toată duratastudiului (în lipsa contraindicaţiilor) în PIAF, iar în celelalte studii a putut fi întreruptă în condiţiile apariţiei RS în conformitate cu indicaţia ghidului. Înansamblu, în consecinţă, anticoagularea a fost folosită mai extensiv în braţul CF.În AFFIRM, deşi protocolul de studiu nici nu a încurajat anticoagularea şi, maiales, nu a recomandat oprirea ei, o parte din pacienţii din braţul CR au întreruptanticoagularea după cel puţin o lună de terapie dacă menţinerea ritmului sinusalera dovedită, pornind de la aser ţiunea (criticabilă) conform căreia demonstrarea

prezenţei ritmului sinusal face riscul tromboembolic neglijabil. Obiectiveleurmărite după perioada de supraveghere au fost concordante pentru cele 6 studii,reflectând beneficiile teoretice aşteptate prin menţinerea RS : creşterea calităţiivieţii, ameliorarea simptomatică, creşterea capacităţii de efort, posibilitatealimitării anticoagulării, scăderea riscului de insuficienţă cardiacă şi, evident,creşterea supravieţuirii. Un accent deosebit s-a pus pe ameliorarea indicilor QOL, pornind de la premiza conform căreia un pacient cu FA are calitatea vieţii alterată similar cu a unui pacient cu insuficienţă cardiacă sau cu infarct de miocard. În AFFIRM obiectivul primar a fost „solid“, reprezentat de mortalitatea totală. În RACE şi STAF obiectivul primar a fost compozit, incluzând evenimente clinice




majore (mortalitate cardiovascular ă, tromboembolism, insuficienţă cardiacă).În PAF 2 obiectivul principal al studiului a fost apariţia FA permanente, iar înPIAF a fost reprezentat de propor ţia de ameliorare simptomatică. În HOT CAFEobiectivul primar a fost tot compozit, incluzând moartea de orice cauză, AVC

embolic debilitant, hemoragia intracraniană sau orice hemoragie. Fiecare studiua urmărit numeroase obiective secundare diferind discret, incluzând apreciereaQOL, magnitudinea spitalizărilor, riscul hemoragic şi reacţiile adverse lamedicamente. În plus, studiile AFFIRM şi RACE şi-au propus şi analize de cost-eficienţă8. O menţiune trebuie f ăcută referitor la modul de apreciere a eficienţeiterapiei antiaritmice; cum recurenţele de FA apar frecvent chiar sub terapieantiaritmică şi cum controlul riscului tromboembolic poatefi obţinut la menţinereaINR între 2 şi 3, judecarea eficienţei antiaritmice nu se face după legea „totsau nimic“, ci după frecvenţa şi severitatea simptomatică a recidivelor. În cazulrecidivei, cardioversia electrică şi păstrarea sau schimbarea antiaritmicului (dacă recidivele sunt frecvente) reprezintă o strategie acceptabilă clinic. Substudiulantiaritmic al AFFIRM a demonstrat menţinerea RS la 80% din pacienţi la un anfolosind această abordare terapeutică9.

Aprecierea globală a rezultatelor este semnificativ influenţată de concluziilestudiului AFFIRM din două motive principale: mărimea populaţiei inclusă înacest studiu (depăşind-o pe cea cumulată a celorlalte studii) şi durata de urmărire.Studiul AFFIRM a demonstrat că diferenţele de mortalitate între cele două

strategii nu apar decât după doi ani, astfel că studiile cu urmărire sub doi aninu ne ajută în înţelegerea diferenţelor de mortalitate10. Niciunul dintre studii nua demonstrat o ameliorare semnificativă a calităţii vieţii printr-una din strategiifaţă de cealaltă. Atât în PIAF, cât şi în AFFIRM, scorul simptomatic a fost egalîntre strategii. În primul, lipsa de diferenţă s-a manifestat în toate intervalele deevaluare (la 3, 12, 24 şi 56 de să ptămâni). Şi la testul de mers 6 minute scorulsimptomatic a fost egal, deşi distanţa parcursă avea tendinţa să fie mai mare la pacienţii controlaţi prin strategia CR. În privinţa spitalizărilor şi reacţiilor adverse

la medicaţie scorul a înclinat în favoarea strategiei CF, ceea ce are implicaţiispeciale privind costurile. Cele mai importante beneficii privind ameliorareaQOL s-au obţinut în PAF 2 f ăr ă însă să se noteze, nici aici, diferenţe între celedouă strategii. Trebuie reamintit că în studiul menţionat pacienţii au fost intenssimptomatici, iar eficienţa aritmicelor în controlul ritmului sinusal a fost mică.De remarcat că în PIAF o parte din impactul negativ pe spitalizări şi pe calitateavieţii a fost determinat de reacţiile adverse medicamentoase mai frecvente din braţul CR, determinând numeroase schimbări de terapie. Interesantă este analizainfluenţării riscului cardioembolic prin cele două strategii. Pe ansamblu, nuexistă nici în acest domeniu diferenţe semnificative între strategii. După decese,




AVC a reprezentat ca frecvenţă al doilea eveniment major urmărit; el a fostnotat la o treime din frecvenţa deceselor. Deşi nu există diferenţe semnificativestatistic, tendinţa a fost mai mare prin strategia CR. În AFFIRM, de exemplu,frecvenţa AVC a fost de 7,3% în braţul CR faţă de 5,7% în braţul CF. Analiza

rezultatelor din studiul RACE permite găsirea unor explicaţii pentru rezultate.Astfel, frecvenţa tromboembolismului în braţul CF faţă de CR a fost de 5,5%faţă de 7,9%. Pe de altă parte, frecvenţa hemoragiilor a fost de 4,7% şi, respectiv,de 3,4%. Însumând complicaţiile embolice şi cele hemoragice, frecvenţa a fostde 11,2% prin CF faţă de 11,3% prin CR, deci similar ă. Cu alte cuvinte, ceea cese câştiga la embolii se pierdea prin hemoragii. Analizând tipul anticoagulării dincele două strategii observăm că la pacienţii la care s-a optat pentru CR controlulanticoagulării a fost inadecvat (INR <2 sau întreruperea anticoagulării) la 75%din cei cu accidente embolice faţă de 70% la CF. 100% din cei cu accidentehemoragice din braţul CF aveau INR >3 faţă de doar 90% din pacienţii braţuluiCR. In concluzie (aplicabilă practic la toate cele 5 studii), anticoagularea a fostinferioar ă în strategia CR, prin numărul mai mare de întreruperi, ceea ce explică excesul de accidente embolice, după cum anticoagularea mai susţinută în braţulCF explică excesul de hemoragii observat prin această strategie. Analiza comună a studiilor AFFIRM, PIAF, RACE şi STAF relevă o creştere de risc pentru AVCcu o rată de risc de 1,20 prin strategia CR, f ăr ă semnificaţie statistică (p:0,2)10.Aceeaşi metaanaliză relevă creşterea riscului pentru hemoragii majore (non-

cerebrale) prin strategia CF, din nou f ăr ă semnificaţie statistică (Figura 1).

Figura 1. Frecvenţa şi riscul de AVC şi hemoragii majore non cerebrale prin strategiile de controlal ritmului (2526 pacienţi) şi control al frecvenţei (2508 pacienţi). Date cumulate la sâr şitulstudiilor AFFIRM, PIAF, RACE şi STAF prin analiza “intention to treat ”. Figura din stânga

prezintă valorile procentuale, iar cea din dreapta raportul de risc şi intervalul de confi

denţă 95%.După Wyse




Tabelul 3. Procentul de pacienţi în RS la sfâr şitul studiilor de comparaţie a strategiilor CR şi CF

Studiul Controlul frecvenţei Controlul ritmului RS la sfâr şitul studiului (%) RS la sfâr şitul studiului (%)

PIAF 10 56

STAF 11 26RACE 10 39AFFIRM 35 63

Din punctul de vedere al eficienţei antiaritmice, studiul AFFIRM permiteconcluzii suplimentare prin substudiul consacrat acestui subiect9. Considerândun endpoint compozit format din pacienţii în viaţă, pe medicaţie antiaritmică,în ritm sinusal şi f ăr ă conversii, procentul sub amiodaronă este de 62% vs. 23%sub antiaritmice de clasa I (p <0,001). Mortalitatea aritmică este semnificativ

mai mică la pacienţii trataţi cu amiodaronă faţă de cei trataţi cu antiaritmicede clasa I. Superioritatea amiodaronei faţă de alte antiaritmice folosite în practică nu este o noutate, studiul AFFIRM confirmând alte studii anterioare.În studiul CTAF (Canadian Trial of Atrial Fibrillation)13 care compar ă treiantiaritmice „consacrate“ pentru menţinerea ritmului sinusal (amiodarona, sota-lolul şi propafenona), amiodarona se dovedeşte semnificativ superioar ă faţă de propafenonă şi sotalol (f ăr ă diferenţe între ele); curbele Kaplan - Maier ale pacienţilor menţinuţi în ritm sinusal se despart de la începutul tratamentului şi

ajung la peste 60% pentru amiodaronă după 600 de zile de urmărire. Comparaţiacurbelor Kaplan-Maier între amiodaronă şi antiaritmicele de clasa I sau sotaloldin studiul AFFIRM păstrează aceeaşi tendinţă (Figura 4).

Figura 4. Prevenţia recurenţelor FA sub amiodaronă, antiaritmice de clasa I şi sotalol în studiulAFFIRM

Mai mult, procentul de pacienţi care r ămân în RS cu primul antiaritmic

administrat este mai mare dacă acest prim antiaritmic este amiodarona; la fel,dacă după cardioversie se introduce acelaşi prim antiaritmic. În concordanţă cu




CTAF, pacienţii trataţi cu amiodaronă din AFFIRM demonstrează un bun profilde siguranţă al antiaritmicului, superior antiaritmicelor de clasa I şi sotalolului.În aplicarea practică a strategiei de terapie la pacientul cu FA nu trebuie uitatcă în studiile prezentate pacienţii se înscriau în limitele de vârstă de 60-70 ani,

majoritatea cu FA persistentă, astfel încât rezultatele nu pot fi generalizate latoate grupele de pacienţi. Analiza pe subgrupuri a riscului în studiul AFFIRM nu relevă superioritatea uneia sau celeilalte din strategii din punct de vedereal semnificaţiei statistice, dar analiza «tendinţelor» ne-ar putea permite să individualizăm grupurile care ar beneficia, poate, specific de una din strategii.Astfel, vârstnicii, pacienţii coronarieni, hipertensivii şi cei cu funcţie sistolică normală par să fie candidaţii optimi pentru CF. Tinerii şi cei cu funcţie sistolică alterată sau insuficienţă cardiacă par să beneficieze de strategia CR. Nu în ultimulrând, costurile pot juca un rol în decizia strategiei; analiza acestora în studiul RACE demonstrează o încărcare mai mare a «coşului zilnic» la pacientul supusstrategiei CR, suplimentele provenind din cardioversie, costurile medicamentelorşi spitalizări.

Una din concluziile cele mai importante, derivând din analiza studiilor, serefer ă la indicaţia anticoagulării. Reiese, foarte clar, că restaurarea ritmuluisinusal nu este, în nici un caz, o indicaţie pentru oprirea terapiei anticoagulante.De fapt, strategia de menţinere a RS prin antiaritmice şi cardioversie pare să constituie un promotor al accidentului vascular cerebral12! Motivaţia acestui

paradox se leagă probabil de recurenţe silenţioase sau minim simptomatice aleFA după acest tip de strategie sau de persistenţa unor factori de risc emboligeniindependenţi de FA (valvulopatii, dilataţie ventricular ă etc). Aşadar, în prezent,datorită limitărilor impuse de medicaţia antiaritmică, la pacienţii cu FA la carese tentează controlul ritmului şi care au mai mult de un factor de risc pentrutromboembolism, dictonul care se aplică este „odată pe anticoagulant oral, pacientul r ămâne pe anticoagulant oral“.

În privinţa strategiei antiaritmice, aplicarea dovezilor acumulate până acum

trebuie f ăcută cu discernământ ţinând cont de fiecare pacient în parte. Unsubgrup deosebit care trebuie luat în considerare este al pacienţilor cu disfuncţieventricular ă stângă. Nici unul din studiile amintite nu s-a adresat în mod specialacestei populaţii, deşi există date care atestă o mortalitate dublă la pacienţii cuinsuficienţă cardiacă şi FA faţă de cei în RS14. În studiul AFFIRM aproape unsfert din pacienţi aveau istoric de insuficienţă cardiacă (IC); deşi nu a existat odiferenţă semnificativă de mortalitate între strategia CF şi cea CR, dacă din lotulevaluat se scot pacienţii cu istoric de IC, atunci strategia CR asociază un riscde mortalitate semnificativ mai mare decât strategia de control al frecvenţei15.Deducţia este că pacienţii cu IC ar putea beneficia suplimentar de păstrarea RS.




Un alt studiu continuă întrucâtva tradiţia AFFIRM în compararea celor două strategii de terapie, dar cu diferenţa includerii exclusiv a pacienţilor cu disfuncţieventricular ă stângă (fracţie de ejecţie <35%) şi istoric de insuficienţă cardiacă16.Spre deosebire de AFFIRM, strategia de control al ritmului în studiul AF-CHF

( Atrial Fibrillation in Congestive Heart Failure) include ca medicaţie doaramiodarona, dofetilidşi sotalol, administrate mult mai restrictiv, iar anticoagulareanu se întrerupe în absenţa contraindicaţiilor. Obiectivul primar este reprezentatde mortalitatea cardiovascular ă, iar cel secundar de mortalitatea globală. Prindesign, numărul mare de pacienţi (aproape 1500) şi durata de urmărire (3ani) rezultatele acestui studiu aşteptate în 2006 sunt extrem de importante înlămurirea strategiei de terapie a FA la pacientul cu insuficienţă cardiacă, pentrucare AFFIRM sugerează relativ ambiguu o orientare spre strategia CR. O analiză sofisticată multivariată a studiului AFFIRM, evaluând implicaţia prognostică a mai multor variabile bazale sau dependente de timp pentru fiecare din celedouă strategii, a demonstrat că principalii predictori de supravieţuire, indiferentde strategia utilizată sunt utilizarea medicaţiei anticoagulante şi ritmul sinusal17 ( Tabelul 4 şi Figura 5).

Tabelul 4. Covariate asociate independent supravieţuirii în studiul AFFIRM. După Epstein

Covariabila Valoarea p Hazard ratio IC 99%

Ritm sinusal <0,0001 0,53 0,39-0,42

ACO <0,0001 0,50 0,37-0,69Digoxin 0,0007 1,42 1,09-1,87Antiaritmice 0,0005 1,49 1,11-2,01

Figura 5. Raportul de risc din studiul AFFIRM în evaluarea multivariată. După Epstein şi Reiffel18 AA: antiaritmice, ACO: anticoagulante orale, AVC: accident vascular cerebral




Practic, această analiză scoate în evidenţă principala învăţătur ă dedusă dinstudiile amintite, care relevă deopotrivă atitudinea şi limitele terapiei în FA.Apare clar că ritmul sinusal este superior faţă de FA, dar mijloacele cu careacest ritm poate fi obţinut îi neutralizează beneficiile la pacientul cu risc de

accident vascular cerebral. Soluţia definitivă a problemei va fi oferită de noiantiaritmice mai eficiente şi mai sigure. Ce ne rezervă viitorul ? În primul rândlărgirea (redefinirea ?) conceptului de medicaţie antiaritmică. Includerea în acest«sac» terapeutic a noilor antiaritmice şi a modificatorilor de substrat (inhibitoriai enzimei de conversie a angiotensinei, inhibitorii de receptori ATII, statine, N-3PUFA ....) ar putea schimba perspectiva. Numeroase argumente provenite dinînţelegerea mecanismelor FA sau din studii atestă valoarea terapiei antiaritmice„neconvenţionale“ în prevenirea FA şi menţinerea RS (Figura 6 şi 7).

Figura 6. Intervenţia sistemului renină-angiotensină-aldosteron în iniţierea şi menţinerea FA;rolul inhibitorilor enzimei de conversie (ACEI), blocanţilor de receptori de angiotensină (ARB)şi a blocanţilor de aldosteron în prevenirea FA. După Goette19.

Pe de altă parte, farmacologia antiaritmică este în plină dezvoltare. Pornindde la proprietăţile favorabile ale antiaritmicelor tradiţionale (mai ales de clasaIII) sunt create noi medicamente cu ţinte moleculare precise la nivelul unuiasau mai multor curenţi ionici. În acelaşi timp se caută ţinte noi, netradiţionale,specifice pentru terapia antiaritmică în fi brilaţia atrială: curenţii atriali specifici,

receptorii de serotonină, canalele activate de întinderea membranar ă, modulatoriai conexinelor etc. (Figura 8).




Figura 7. Eficacitatea superioar ă în prevenirea FA prin asocierea unui blocant al receptorului deangiotensina la amiodaronă20; efectul de prevenire a FA la pacienţii post-infarct miocardic prininhibitor al enzimei de conversie21.

Figura 8. Direcţia de dezvoltare a noilor antiaritmice în FA22

Terapia intervenţională antiaritmică ofer ă, de asemenea, o perspectivă promi-ţătoare. Cu toată „tinereţea“ ablaţiei prin radiofrecvenţă în FA, unele studii recente23 utilizând izolarea anatomică a venelor pulmonare prin ablaţie circumferenţială combinată cu linii atriale de izolare relevă că, prin păstrarea RS, riscul de moartescade cu 50% (p <0,001) iar de evenimente adverse cu 55%. Pe baza rezultatelor

din acest studiu, mai recentul Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation (APAF)24 trial demonstrează superioritatea ablaţiei prin radiofrecvenţă faţă de




medicaţia antiaritmică la pacienţii cu FA cronică; această superioritate se refer ă atât la eficienţa antiaritmică, cât şi la siguranţă şi tolerabilitate. Un alt recentstudiu, Atrial Fibrillation vs Antiarrhythmic Drugs (A4)25 a demonstrat beneficiulsimptomatic suplimentar al ablaţiei prin radiofrecvenţă faţă de adăugarea sau

schimbarea antiaritmicului la pacienţii la care cel puţin un antiaritmic s-adovedit ineficace în prevenţia FA. În esenţă, interpretarea studiilor actuale nutrebuie f ăcută în nici un caz în sensul superiorităţii strategiei CF, ci al uneistrategii individualizate pentru fiecare pacient şi moment al evoluţiei FA; odată cu perfecţionarea terapiei antiaritmice, strategia pentru controlul ritmului va fi probabil alegerea optimă. În egală măsur ă, nu trebuie trecut în cealaltă extremă,acreditând la acest moment terapia intervenţională antiaritmică în FA cu virtuţilecurative demonstrate în sindroamele de preexcitaţie sau tahicardia reintrantă

nodală. Lipsa unui end-point tehnic evident pentru succes, necesarul unei dotărisofisticate, procentul apreciabil de incidente şi accidente limitează o astfel deconcluzie triumfalistă. Mai mult decât atât, cel puţin 25% din pacienţii „rezolvaţi“ prin ablaţie necesită în continuare terapie antiaritmică15. Dacă adăugăm şi faptulcă o propor ţie însemnată din pacienţii cu FA sunt vârstnici peste 75 de ani(categorie cu acces limitat la ablaţie din cauza comorbidităţilor şi riscului decomplicaţii26), atunci concluzia este că, cel puţin pentru viitorul apropiat, atuncicând se decide pentru strategia de control al ritmului, prima opţiune de terapieva r ămâne cea farmacologică.

Bibliografie1. Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in

patients with atrial fi brillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131: 4922. Hohnloser SH, Kuck K-H, et al for the PIAF Investigators. Rhythm or rate control

in atrial fi brillation--Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): arandomised trial. Lancet. 2000; 356: 1789-1794

3. Brignole M, Menozzi C, et al. An evaluation of the strategy of maintenance of sinusrhythm by antiarrhythmic drug therapy after ablation and pacing therapy in patients with

paroxysmal atrialfi

brillation. Eur Heart J. 2002; 23:892-9004. The AFFIRM Investigators: A comparison of rate control and rhythm control in patientswith atrial fi brillation. N Engl J Med. 2002:347:1825-1833

5. Van Gelder IC, Hagens VE, et al for the RACE Investigators. A comparison of ratecontrol and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fi brillation. N EnglJ Med. 2002; 347: 1834-1840

6. Carlsson J, Miketic S, et al for the STAF Investigators. Randomized trial of rate-controlversus rhythm-control in persistent atrial fi brillation: the Strategies of Treatment ofAtrial Fibrillation (STAF) study. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1690-1696

7. Opolski G, Torbicki A, Kosior DA, et al. Rate control vs rhythm control in patients with

nonvalvular persistent atrial fi brillation: the results of the Polish How To Treat ChronicAtrial Fibrillation Study. Chest 2004; 126: 476




8. G.A. Dan, A. Dan. Controlul ritmului sau al frecvenţei în fi brilaţia atrială ? Resemnaresau abdicare? British Medical Journal - Ediţia în limba română, 2004, vol. 11/7, 347-355

9. The AFFIRM First Anthyarrhythmic Drug Substudy Investigators. Maintenance of sinusrhythm in patients with atrial fi brillation. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 20

10. Wyse GD. Rhythm versus rate control trials in atrial fi brillation. J CardiovascElectrophysiol. 2003;14:S35-S39

11. Al-Khatib SM, Shaw L, et al. Atrial fi brillation in congestive heart failure: Is rhythmcontrol therapy superior to rate control therapy? Presented at American Heart Association2003 Annual Meeting; Abstract

12. Wijffels MCEF, Crijns HJGM. Rate versus rhythm control in atrial fi brillation.Cardiology Clinics. 2004; 22: 63-69

13. Roy D et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fi brillation. N Engl J Med. 2000;342:913-20

14. Van den Berg MP, Van Gelder IC, Van Veldhuisen DJ. Impact of atrial fi brillation on

mortality in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4: 57115. Waldo AL. A perspective on antiarrhythmic drug therapy to treat atrial fi brillation: There

remains an unmet need. Am Heart J 2006; 151: 77116. The AF-CHF Investigators: Rationale and design of a study assessing treatment strategies

of atrial fi brillation in patients with heart failure: The Atrial Fibrillation and CongestiveHeart Failure (AF-CHF) Trial. Am Heart J 2002;144:597-607

17. The AFFIRM Investigators. Relationship between sinus rhythm, treatment, and survivalin the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM)study. Circulation 2004;109:1509

18. AJ Reiffel. Comunicare la Sesiunea Heart Rhythm Society, Boston 2006

19. Goette A, Lendeckel U, Klein HU. Signal transducing systems and atrial fi brillation.Cardiovasc Res 2002; 54: 247

20. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, et al. Use of irbesartan to maintain sinus rhythmin patients with long-lasting persistent atrial fi brillation: A prospective and randomizedstudy. Circulation 2002; 106: 331

21. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, et al. Trandolapril reduces the incidence of atrialfi brillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction.Circulation 2001; 100: 376

22. J. Camm, Comunicare EUROPACE 2005 Praga23. Pappone C et al. Mortality, morbidity, and quality of life after circumferential pulmonary

vein ablation for atrial fi brillation: outcomes from a controlled nonrandomized long-term study. J Am Coll Cardiol. 2003;42:185-19724. Pappone C, Augello G, Sala S, et al. A controlled randomized trial of circumferential

pulmonary vein ablation versus antiarrhythmic drug therapy for curing paroxysmalatrial fi brillation. The Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation (APAF) trial. Programand abstracts from the American College of Cardiology 55th Annual Scientific Session;March 11-14, 2006, Atlanta, Georgia. Abstract 302-6

25. Jais P, Cauchemez B, Macle L, et al. Atrial fi brillation ablation versus antiarrhythmicdrugs: a multicenter randomized trial. Program and abstracts from Heart Rhythm Society2006 Annual Scientific Sessions; May 17-20, 2006; Boston, Massachusetts

26. Willems R, Heidbuchel H. Nonpharmacologic treatment of atrial fi brillation in elderly patients. Am J Geriatr Cardiol 2005; 18: 68




SELEC Ţ IA MEDICAMENTELOR PENTRU OPTIMIZAREAFRECVEN Ţ EI VENTRICULARE

Optimizarea frecvenţei ventriculare din FA urmăreşte, convenţional, stabili-

zarea prin tratament a alurii ventriculare (AV) la valori de 60-80 bpm în repausşi de 90-115 bpm la efort moderat1. Scopurile evidente ale atingerii şi menţinerii pe termen nedefinit (practic pe viaţă) ale acestor ţinte sunt ameliorarea/înlătu-rarea simptomatologiei cauzate de ritmurile extreme şi reducerea riscului detahicardiomiopatie sau regresia/ameliorarea acestei variante frecvent ignoratede cardiomiopatie dilatativă indusă de ritmurile ventriculare cronic rapide.Făr ă a intra în amănuntele controversei nesfâr şite legate de terapia adresată ritmului versus optimizarea AV din FA, cea de-a doua opţiune face parte în modobligatoriu, alături de terapia antitrombotică, din arsenalul terapeutic adresattuturor formelor clinice de FA.

Se ştie din practica curentă că AV din FA poate avea valori extreme caredepind de o multitudine de factori (starea conducerii atrioventriculare, funcţiatiroidiană, echilibrul hidro-electrolitic, tonusul vegetativ, statusul hemodinamicş.a.) care pot varia în timp, uneori cu perioadă destul de scurtă. Întregul spectrude valori ale AV ( Tabelul 1) se poate evalua uşor pe ECG standard, dar această evaluare nu este suficientă pentru alegerea celei mai bune terapii de optimizare aAV,fiind întotdeauna necesare înregistrarea ECG Holter de 24 de ore şi testarea

comportamentului frecvenţei ventriculare la efort.

Tabelul 1. Spectrul de AV posibile la pacienţii cu FA (bpm = bătăi/min).

Tip de AV Valori medii (bpm) Interval RR mediu (ms)

Extrem de rapidă >180 <333Rapidă 100-180 333-600Medie 50-100 600-1200Lentă <50 >1200Cu variaţii extreme, la perioadă scurtă* <50 şi >100 <600 şi >1200BAV gr. II avansat sau BAV gr. III** <50 >1200

* Extreme de frecvenţă ventricular ă pe înregistr ări ECG standard ca durată ** BAV = bloc atrioventricular

O bună orientare privind valorile bazale de frecvenţă ventricular ă se poateobţine din histograma valorilor RR ale înregistr ărilor ECG Holter în unelecazuri de variaţii extreme de AV, care sugerează şi posibila existenţă a două căide conducere prin nodul atrioventricular (Figura 1), potenţial importantă pentrurafinamente ale selecţionării şi modulării atitudinii terapeutice.

În funcţie de încadrarea AV în limitele standard de frecvenţă, ştiind în detaliustarea clinică şi paraclinică a pacientului şi cunoscând recomandările din ghiduri




care includ sumar şi farmacologia medicaţiei recomandate, se poate ajungerelativ uşor la o atitudine terapeutică corectă. Un element modulator importantmai ales pentru alegerea sau nu a digitalizării este şi orientarea strategică petermen mediu în sensul deciziei de a se încerca sau nu reinstaurarea ritmului

sinusal (RS) mai devreme sau mai târziu în cazurile de FA probabil paroxistică sau persistentă. În cadrul aceleiaşi decizii strategice trebuie judecată şi alegereamedicaţiei de optimizare a AV, care să aibă şi şansele cele mai mari (statistic) deconversie a FA la RS.

Figura 1. Histograma schematică a distribuţiei valorilor intervalelor RR într-un caz de FA în care

conducerea la ventricul a impulsurilor atriale rapide se face fie pe calea lentă, fie pe calea rapidă din nodul atrioventricular.

Într-o FA la prima descoperire, diferenţierea ca formă în paroxistică, persis-tentă sau permanentă nu este întotdeauna posibilă (aritmia poate fi completasimptomatică în circa 50% din cazuri, acuzele subiective apărând numai cuocazia unor diverse evenimente acute cu impact cardiovascular – stres psihosocial,dezechilibre hidro-electrolitice, eforturi fizice mai mari decât cele obişnuite şiintempestive, medicamente vagolitice sau stimulante simpatice ş.a.m.d.). Din

acest motiv, atitudinea prudentă presupune alături de terapia antitrombotică de principiu, administrarea acelor medicamente modulatoare ale conducerii atrio-ventriculare care au şi cele mai mari şanse de reinstaurare a RS. Desigur că dacă pacienţii sunt în insuficienţă cardiacă sau au alte motive de încadrare ca FA permanentă, această problemă nu se mai ridică.

Medicamentele recomandate pentru optimizarea unor AV cu valori mairapide decât cele medii se administrează fie i.v. în urgenţă ( Tabelul 2), fie oralcronic ( Tabelul 3) după ce prin terapia i.v s-a obţinut un control convenabil al AV.

Posibilităţile de alegere a terapiei i.v. sunt sever limitate (după cum se poatevedea din Tabelul 2), astfel că în practică se apelează mai frecvent decât ar trebui la




administrarea de amiodaronă (300-600 mg în perfuzie i.v), considerată în ghiduridoar ca alternativă acceptabilă în prezenţa unor boli severe de fond1.

Tabelul 2. Medicamente de administrat i.v. pentru controlul AV la pacienţii cu FA

Doză Debut Clasă recomandareMedicament Incărcare Intreţinere efect Fără IC Cu IC

Diltiazem* 0,25 mg/kg/2’ 5-15 mg/h 2-7 min I IIbEsmolol** 0,5 mg/kg/1’ 0,05-0,2 mg/kg/’ 5 min IMetoprolol 2,5/5 mg bolus NA 5 min I IIbPropranolol 0,15 mg/kg NA 5 min I IIbVerapamil* 0,075-0,15 mg/kg/’ NA 3-5 min I IIbDigoxin 0,25 mg la 2 h 0,125-0,25 mg/zi 2 h IIb I

* Forma injectabilă i.v. - temporar inaccesibilă în România** Neînregistrat în Româniamin sau ‘ = minut[e]; IC = insuficienţă cardiacă congestivă; NA = nu se aplică

Tabelul 3. Medicamente de administrat oral pentru controlul AV la pacienţii cu FA

Doză DebutMedicament Încărcare Întreţinere efect Clasă recomandare

Digoxin 0,25 mg PO la 2 h 0,125-0,375 mg/zi 2 h IDiltiazem NA 120-360 mg/zi* 2-4 h IMetoprolol NA 50-200 mg/zi 4-6 h IPropranolol NA 80-240 mg/zi 60-90 min IVerapamil NA 120-360 mg/zi 1-2 h IAmiodaronă 800 mg/zi 1 să pt.** 200 mg/zi 1-3 să pt. IIb

* Preferabile formele retard** In scădere progresivă cu 200 mg pe să ptămână până la doza zilnică

În rarele cazuri în care o FA la prima descoperire se prezintă cu valori lenteale AV sau cu grade avansate de BAV şi la bolnavii trataţi deja pentru controlulAV, prima problemă care trebuie rezolvată este dacă nu cumva ritmul rar sedatorează unuia din medicamentele prescrise anterior pentru FA, hipertensiunearterială sau insuficienţă cardiacă. După lămurirea acestui aspect este necesar ă

evaluarea eventualei indicaţii de implantare a unui pacemaker de protecţie încazul unor indicaţii clare de menţinere a terapiei bradicardizante.Un element important în selecţia terapiei de optimizare a AV în cazul

bolnavilor cu insuficienţă cardiacă este faptul, deseori ignorat, că digitalicele(practic digoxina, singura din uzul actual) nu sunt suficiente pentru controlulfrecvenţei ventriculare la efort. În condiţiile în care beta-blocantele au în prezentrecomandare de clasă I în terapia insuficienţei cardiace, reiese că asocierea preferenţială cu digoxină pe termen lung la această categorie de bolnavi se facecu metoprolol succinat, carvedilol sau bisoprolol şi nu cu blocantele canalelor decalciu non-dihidropiridinice.




În cazuri speciale, rebele la terapia medicamentoasă de optimizare a AV dinFA, chiar şi după modularea conducerii prin nodul atrioventricular prin ablaţie pe cateter cu curenţi de radiofrecvenţă, medicaţia recomandată poate r ămânenecesar ă (eventual în doze mai mici).

Conform ghidului ACC/AHA/ESC de abordare a FA din 20011

, încă nemodi-ficat, dar în curs de actualizare, recomandările de optimizare a AV sintetizează cele de mai sus pentru practica curentă ( Tabelul 4). Se poate observa că multedintre recomandări nu pot fi aplicate în ţara noastr ă din cauza inaccesibilităţiiunora dintre agenţii farmacologici enumeraţi.

Tabelul 4. Recomandările din Ghidul ACC/AHA/ESC privind optimizarea AV din FA1

Clasa I

1. Măsurare a AV atât în repaus, cât şi la efort la pacienţii cu FA persistentă sau permanentă şi administrarede medicamente (un beta-blocant sau un antagonist al canalelor de calciu în majoritatea cazurilor) înscopul menţinerii AV în limitele fiziologice (Nivel C).

2. Administrare i.v. de beta-blocante sau antagoniste ale canalelor de calciu (verapamil sau diltiazem)în situaţii acute pentru a r ări r ăspunsul ventricular din FA în absenţa conducerii pe o cale accesorie,cu prudenţă în caz de hipotensiune sau insuficienţă cardiacă (Nivel B).

3. Conversie electrică imediată în caz de FA paroxistică şi r ăspuns ventricular rapid asociat cu infarctmiocardic acut, hipotensiune simptomatică, angină sau insuficienţă cardiacă ce nu r ăspunde promptla măsurile farmacologice (Nivel C).

Clasa IIa

1. Administrare asociată de digoxin cu un beta-blocant sau cu un antagonist al canalelor de calciu pentru

controlul AV în repaus şi la efort. Alegerea medicaţiei trebuie individualizată şi dozele modulate pentru evitarea bradicardiei (Nivel C).

2. Utilizare de mijloace nonfarmacologice pentru controlul AV dacă terapia farmacologică nu estesuficientă (Nivel C).

Clasa IIb

1. Administrare de digoxin ca singur agent de control al AV în repaus (Nivel B).2. Administrare i.v. de quinidină, procainamidă, disopiramidă, ibutilid sau amiodaronă la pacienţi stabili

hemodinamic la care în cursul FA este implicată conducerea atrioventricular ă pe o cale accesorie(Nivel B).

3. Cardioversie imediată la pacienţii care se prezintă cu AV foarte rapide sau cu instabilitate

hemodinamică şi FA cu conducere pe o cale accesorie (Nivel B).

Clasa III

1. Administrare a unui preparat digitalic ca singur agent de control al AV rapide la pacienţi cu FA paroxistică (Nivel B).

2. Ablaţie pe cateter înaintea terapiei medicale de control al AV (Nivel C).

Bibliografie1. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al.: ACC/AHA/ESC guidelines for the management

of patients with atrial fi brillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923




CONTROLUL RITMULUIControlul ritmului sau reinstaurarea şi menţinerea ritmului sinusal este o

altă opţiune terapeutică în FA, într-o par ţială şi variabilă opoziţie cu atitudineade optimizare a frecvenţei ventriculare şi subiect major de controversă încă

nerezolvată. Motivul de bază al acestei controverse nu este conceptual deoarece,f ăr ă nici o îndoială, este mai bine ca pacienţii să se afle în ritm sinusal decâtîn FA ca regulă de aur, ci este de natur ă practică prin absenţa unor metode şimijloace terapeutice de maximă eficienţă, inocue, larg accesibile (şi implicit maiieftine) de menţinere a RS după conversia aritmiei şi de menţinere a acestuia pentru tot restul vieţii pacienţilor.

Raţiunile principale ale aplicării regulii de aur sunt ameliorarea simptome-lor legate de ritmul rapid şi neregulat (palpitaţii, uneori sincope), de absenţa

contracţiei atriale cu scăderea debitului sistolic (astenie, fatigabilitate, dispnee),de prevenţia tromboembolismului sistemic, de scăderea riscului de tahicardio-miopatie şi de diminuare a altor consecinţe negative ale r ămânerii bolnavilorîn FA mai mult sau mai puţin demonstrate populaţional (frecvenţa şi durataspitalizărilor, mortalitatea mai mare, evoluţia negativă a insuficienţei cardiaceş. a.). Cu toate argumentele de mai sus, utilitatea reală a reinstaur ării RS nu estesuficient dovedită, concluziile studiilor efectuate până acum sugerând că n-arexista diferenţe semnificative faţă de optimizarea AV1-5.

Controlul ritmului are evident două aspecte distincte. Conversia FA la

RS, care, în funcţie de forma clinică de FA şi de substrat, se poate obţine prinmai multe metode (electric, farmacologic, prin ablaţie pe cateter cu curenţi deradiofrecvenţă sau chirurgical), este foarte eficientă, cu limite de succes de peste98% în cazul cardioversiei prin şoc electric bifazic rectiliniu şi de până la circa80% în cazul intervenţiilor chirurgicale6-8. Adevărata problemă a controluluiritmului este însă cel de-al doilea aspect, adică menţinerea RS, care se poateobţine sub cel mai bun tratament pe termene de sub un an numai la cel mult 80%din pacienţi, rata de succes scăzând ulterior în mod progresiv la sub 25% subtratament şi la sub 10% f ăr ă tratament la 5 ani. Desigur că acest pattern evolutivdepinde de mulţi factori (vârstă, boală de fond, factori favorizanţi şi declanşatoriş.a.) dar, cu certitudine, el reflectă şi incapacitatea medicaţiei curente de a protejaatriile de posibilitatea recidivei aritmiei pe termen lung.

Alegerea atitudinii terapeutice în practica curentă poate fi schematizată înfuncţie de forma de FA într-un algoritm relativ simplu (Figura 1) care începe cuimposibilitatea relativ frecventă de identificare a formei clinice de aritmie.

În FA paroxistică (FAPx), reinstaurarea RS este rareori o urgenţă ( Tabelul 4) şiatunci se realizează exclusiv prin cardioversie, terapia farmacologică având drept

scop principal optimizarea AV. Conversia FAPx se poate realiza şi medicamentos pe cale i.v. sau, la pacienţi selecţionaţi, pe cale orală.




Aceeaşi atitudine în privinţa conversiei aritmiei la RS se aplică şi în FA persistentă (FAPs), medicamentele dovedit eficiente în acest sens fiind aceleaşi,indiferent de calea de administrare ( Tabelul 1), cu diferenţe numai în clasa recoman-dărilor şi nivelul de dovezi9.

Faţă de recomandările din ultimul ghid al ACC/AHA/ESC9

, metoda practică doar amintită de conversie farmacologică a FA la RS de “ pill-in-the-pocket ”, care presupune ca pacientul să-şi autoadministreze un tratament oral în momentulîn care percepe declanşarea aritmiei, şi-a întărit argumentaţia. Această metodă utilizează flecainid în doza unică de 260 mg sau propafenonă 600 mg, singur ă sau în asociere cu quinidină 100 mg (ca inhibitor de CYP 450), se adresează exclusiv bolnavilor cu FA paroxistică repetitivă pe fond nonvalvular şi impuneo serie de condiţii obligatorii. În primul rând pacientul trebuie să fie întotdeaunasimptomatic în paroxismul aritmic şi să aibă un nivel ridicat de educaţie de fond,fiind şi instruit în detaliu privind suferinţa sa de către personalul medical. Înal doilea rând, cu ocazia cel puţin a unei internări în spital, trebuie verificată eficienţa terapiei orale alese şi durata până la instalarea efectului. În fine, esteimperios necesar ca inocuitatea antiaritmicelor prescrise să fie certă având învedere că atât flecainidul cât şi propafenona pot determina trecerea FA în flutteratrial cu relaţie de conducere de 2:1 sau chiar de 1:1 (în aproximativ 1% dincazuri) care are un cunoscut potenţial de deteriorare hemodinamică.

Figura 1. Algoritm general al opţiunilor terapeutice iniţiale în faţa unui caz de FA. (modificatdupă Ghidul ACC/AHA/ESC, 20019)




Tabelul 1. Recomandări privind medicaţia pentru conversia farmacologică la RS a FA;

Medicament Cale de administrare Clasă de recomandare Nivel de dovezi FAPx FAPs FAPx FAPs

Cu eficienţă dovedită

Dofetilid* orală I AFlecainid orală sau i.v. I IIb A BIbutilid* i.v. I IIa APropafenonă orală sau i.v. I IIb A BAmiodaronă orală sau i.v. IIa AQuinidină orală IIb B

Cu eficienţă mai mică sau mai puţin studiată

Procainamidă* i.v. IIb CSotalol orală sau i.v. III ADigoxin orală sau i.v. III A C

* Medicament inaccesibil în RomâniaFAPx = fi brilaţie atrială cu vechime mai mică de 7 zile; FAPs = fi brilaţie atrială cu vechime mai mare de 7 zile (adaptat din GhidulACC/AHA/ESC9).

Eficienţa acestei metode de autotratament este destul de ridicată (rată deconversie a FAPx la RS de 84-94%), determină o semnificativă reducere a duratei paroxismelor aritmice şi scade numărul de prezentări în urgenţă ale pacienţilor lacamerele de gardă10.

Având în vedere eficienţa mult mai mare a conversiei electrice a FA încomparaţie cu cea farmacologică, recomandările din Ghidul ACC/AHA/ESC privind reinstaurarea RS sunt prezentate în secţiunea 8. Pentru practică, indiferentde metoda aleasă, decizia de conversie trebuie să fie modulată individualizatde raportul dintre factorii pro şi contra ( Tabelul 2) între care contează şi părereainformată a pacientului.

După conversia FA, alegerea medicaţiei pentru menţinerea RS este determinată de boala de fond şi este ghidată de un algoritm care include diversele antiaritmiceaflate în uz şi în caz de rezistenţă la tratament sau pentru bolnavi selecţionaţi,

orientează atitudinea spre terapii nonfarmacologice (Figura 2).

Tabelul 2. Factori pro şi contra deciziei de conversie a FA la RS.

Factori PRO Factori CONTRA

Impact clinic sever Atrii sau urechiuşe ocupate (trombi, tumori)Intoleranţă subiectivă major ă Cardiomegalie sau atriu stâng foarte mareTrombembolism repetitiv Vârstă foarte înaintată (nedefinită cifric)Inadaptabilitate hemodinamică Boli generale severe, necontrolate terapeuticFond patologic minor Boli cu invazie sau infiltrare atrialăConcepţie de principiu a echipei medicale Boli grave diverse aflate în stadii terminale

Preferinţă informată a pacientului Refuz informat al pacientului




Tabelul 2. Continuare.

Factori PRO Factori CONTRA

Pacienţi cu:- nivel precar de educaţie- nivel socio-economic redus

- etilism cronic Temporar:

- boli acute intercurente- dezechilibre hidro-electrolitice

- boli curabile favorizante ale FA

Figura 2. Algoritmul de alegere a terapiei de menţinere a RS după conversia FA în funcţie desubstrat (*medicament inaccesibil în România)9

În acest algoritm se poate observa că amiodarona este, în ciuda numeroaselorsale efecte secundare, medicamentul ce poate fi utilizat în toate circumstanţele

clinice, justificat de eficienţa sa antiaritmică foarte mare. În ultimii ani, un derivatal amiodaronei, şi anume dronedarona, s-a dovedit aproximativ la fel de utilă în trialurile DAFNE ( Dronedarone Atrial Fibrillatio N study after Electrical

cardioversion), ADONIS ( American-Australian trial with Dronedar ON e I n atrial

fibrillation or fl utter patients for the maintenance of Sinus rhythm), EURIDIS( EURopean trial I n atrial fibrillation or fl utter patients receiving Dronedarone

for ma I ntenance of Sinus rhythm), pentru prevenţia sau întârzierea recidiveloraritmice de FA şi pentru reducerea spitalizărilor 11. Dronedarona este lipsită de

efectele secundare specifi

ce ale amiodaronei (prin absenţa iodului în moleculă)şi este mai puţin lipofilă, având şi un timp de înjumătăţire mult mai scurt.




Ghidul ACC/AHA/ESC de abordare a FA din 20019 este util aproape numai pentru prezentarea de principiu a atitudinii de menţinere a RS, f ăr ă să facă nicio menţiune privind alegerea unui anume antiaritmic ( Tabelul 3) prezentată mai sussub forma algoritmului din Figura 2.

Tabelul 3. Recomandările din Ghidul ACC/AHA/ESC privind menţinerea RS după conversiaFA

Clasa I

1. Alegere a terapiei farmacologice de menţinere a RS la pacienţii simptomatici în cursul FA predominant pe baza profilului de inocuitate al medicamentelor. (Nivel B).

2. Terapie a cauzelor precipitante sau reversibile ale FA înaintea iniţierii tratamentului cu medicamenteantiaritmice (Nivel C).

Clasa IIa

1. Prescriere a terpiei farmacologice de menţinere a RS în scopul de a preveni progresia cardiomiopatieiinduse de tahicardia datorată FA (Nivel C).2. Acceptare, în unele cazuri, a apariţiei de episoade de FA mai rare şi mai bine tolerate, ca rezultat al

terapiei antiaritmice (Nivel C).3. Iniţiere în ambulator a terapiei antiaritmice la pacienţi selecţionaţi (Nivel C).

Clasa IIb

1. Administrare a terapiei farmacologice de menţinere a RS la pacienţi asimptomatici pentru prevenirearemodelării atriale (Nivel C).

2. Administrare a terapiei farmacologice de menţinere a RS în scopul prevenirii tromboembolismuluisau a insuficienţei cardiace la pacienţi selecţionaţi (Nivel C).

3. Administrare a unor asocieri de medicamente antiaritmice pentru menţinerea RS în caz de eşec alterapiei cu un singur medicament (Nivel B).

Clasa III

1. Utilizare a unui anume antiaritmic pentru menţinerea RS la pacienţi cu factori de risc bine definiţi de proaritmie pentru respectivul medicament (Nivel A).

2. Utilizare a terapiei farmacologice de menţinere a RS la pacienţi cu boală de nod sinusal avansată saudisfuncţie a nodului atrioventricular în absenţa unui pacemaker electronic funcţional (Nivel C).

Alături de terapia antiaritmică propriu-zisă, menţinerea RS pe perioade

mai lungi de timp poatefi

semnifi

cativ ameliorată de terapii asociate,fi

e că acestea fac parte sau nu din schema de tratament a substratului cardiac al FA. Inultimii ani s-au acumulat date din diverse studii, specific dedicate sau nu acestuiscop, conform cărora administrarea cronică de inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,sartani şi, probabil, şi spironolactonă sau eplerenonă) la doze standard sauchiar mai mici, cu sau f ăr ă asocierea unui antiaritmic de fond (cel mai adeseaamiodarona), reduce riscul de apariţie sau recidivă a FA12-16.

În plus, în două studii recent deschise şi mici, s-a demonstrat că terapia

cronică cu atorvastatină reduce semnificativ riscul de recidivă a FA, explicaţia




cea mai rezonabilă dată acestei observaţii constând în intensul efect de scăderea proteinei C reactive (CRP) al statinei respective17,18. Studiile a fost justificatede constatările anterioare privind faptul că inflamaţia cronică, identificată prinnivelul seric ridicat de CRP, constituie un factor de risc de FA.

Din toate cele de mai sus reiese că tratamentul de menţinere a RS după conversia FA nu este rezolvat şi în nici un caz standardizat, fiind un subiectde intensă cercetare actuală. Conform celor mai recente date se pare că, cel puţin în cazurile rebele sub terapiile acceptate azi, numai tratamentele asociate,farmacologic şi non-farmacologic (ca terapie hibridă), ar putea asigura reducereala maximum a riscului de recidivă a FA.

Bibliografie1. Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J: Rhythm or rate control in atrial fi brillation –

Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): A randomized trial. Lancet2000; 357: 1789-1794

2. van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al.: A comparison of rate control and rhythmcontrol in patients with recurrent persistent atrial fi brillation. N Engl J Med 2002; 347:1834-1840

3. Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al.: Randomized trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fi brillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation(STAF) study. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1690-1694

4. Olshansky B, Rosenfeld LE, Warner AL, et al.: The Atrial Fibrillation Follow-upInvestigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: Approaches to control rate in

atrial fi brillation. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1201-12085. Chung MK, Shemanski L, Sherman DG, et al.: Functional status in rate- versus rhythm-

control strategies for atrial fi brillation: Results of the Atrial Fibrillation Follow-UpInvestigation of Rhythm Management (AFFIRM) functional status substudy. J Am CollCardiol 2005; 46: 1891-1899

6. Niebauer MJ, Brewer JE, Chung MK, at al.: Comparison of the rectilinear biphasicwaveform with the monophasic damped sine waveform for external cardioversion ofatrial fi brillation and flutter. Am J Cardiol 2004; 93: 1495-1499

7. Haissaguerre M, Sanders P, Hocini M, et al.: Catheter ablation of long-lasting persistentatrial fi brillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 1125-1137

8. Earlez MJ, Schilling RJ: Catheter and surgical ablation of atrial fi brillation. Heart 2006;92: 266-274

9. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al.: ACC/AHA/ESC guidelines for the managementof patients with atrial fi brillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923

10. Alboni P, Botto GL, Baldi N, et al.: Outpatient treatment of recent-onset atrialfi brillationwith the “pill-in-the-pocket” approach. N Engl J Med 2004; 351: 2384-2391

11. Hohnloser S, et al.: Dronedarone significantly decreases the combined endpoint ofhospitalization and death in patients with atrial fi brillation. AHA Scientific Sessions,Dallas 2005, Abstract 1637

12. Pedersen OD, Bagger H, Kober L, et al.: Trandolapril reduces the incidence of atrial

fi brillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction.Circulation 1999; 100: 376-380




13. Ueng KC, Tsai TP, Zu WC, et al.: Use of enalapril to facilitate sinus rhythm maintenanceafter external cardioversion of long-standing persistent atrial fi brillation. Results of a

prospective and controlled study. Eur Heart J 2003; 24: 2090-209814. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JMG, et al.: Use of irbesartan to maintain sinus rhythm

in patients with long-lasting persistent atrial fi brillation: A prospective and randomized

study. Circulation 2002; 106: 331-33615. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, et al.: Angiotensin II receptor blockade reduces new-

onset atrial fi brillation and subsequent stroke compared to atenolol: the LosartanIntervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol2005; 45: 712-719

16. Milliez P, DeAngelis N, Rucker-Martin C, et al.: Spironolactone reduces fi brosis ofdilated atria during heart failure in rats with myocardial infarction. Eur Heart J 2005; 26:2193-2199

17. Dernellis J, Panaretou M: Effect of C-reactive protein reduction on paroxysmal atrialfi brillation. Am Heart J 2005; 150: 1064

18. Ozaidyn M, Varol E, Aslan SM, et al.: Effect of atorvastatin on the recurrence rates ofatrial fi brillation after electrical cardioversion. Am J Cardiol 2006; 97: 1490-1493

CARDIOVERSIA FIBRILA Ţ IEI ATRIALEEfectele curentului electric asupra activităţii cardiace sunt cunoscute de mai

bine de un secol, dar primele încercări privind utilizarea şocului electric extern

în tratamentul unor aritmii au fost f ăcute în 1965 de Zoll, metoda fiind ulterior popularizată de Lown în anii ’601.

Cardioversia se refer ă la declanşarea şocului sincronizat cu complexulQRS de pe electrocardiogramă, evitând astfel depolarizarea ventriculului într-ofază vulnerabilă a excitabilităţii, cu riscul declanşării unei fi brilaţii ventriculare.Ea poate fi practicată pentru orice aritmie atrială sau ventricular ă care prezintă complexe QRS bine definite pe electrocardiogramă.

Defibrilarea se refer ă la declanşarea nesincronizată a şocului şi este recoman-

dabilă doar pentru aritmiile de tipulfi

brilaţie ventricular ă sau tahicardie ventri-cular ă polimorf ă rapidă, la care complexele QRS nu pot fi clar definite2.

Mecanisme electrofiziologice

Mecanismul electrofiziologic al conversiei prin şoc electric este încă controversat, existând mai multe ipoteze care nu se exclud reciproc:

- ipoteza masei miocardice critice susţinută de Witkowski şi colab. susţinenecesitatea defi brilării unei anumite mase critice de miocard, care nu este neapăratde 100%, miocardul restant ne fiind capabil să susţină perpetuarea fi brilaţiei

atriale; în caz contrar aritmia este reiniţiată de fronturile de undă pornind dinregiunile miocardice care au continuat să fi brileze3.




- ipoteza prelungirii refractorităţii susţinută independent de Sweeney şiJones consider ă că mecanismul defi brilării electrice constă într-o prelungireomogenă a repolarizării şi refractorităţii astfel încât să elimine gradientul de potenţial electric dintre diferitele regiuni ale miocardului4,5.

- ipoteza depolarizării progresive propusă de Dillon şi colab., respectivChen şi colab. are meritul de a unifica mecanismele fi brilaţiei şi defi brilării produse sub acţiunea unui stimul electric de o anumită intensitate. Ipoteza,susţinută prin studii de mapping de mare rezoluţie pe fragmente de miocard, se bazează pe capacitatea unui stimul de o anumită intensitate, ca acţionând pre-coce pe parcursul fazei de repolarizare, atunci când excitabilitatea celular ă este practic absentă, să producă o depolarizare locală a cărei amplitudine depindede intensitatea stimulului. Acest aşa numit r ăspuns gradat se poate propaga peo distanţă de câţiva milimetri la celulele învecinate printr-o depolarizare de tipelectrotonic (fenomenul de depolarizare progresivă), declanşând un potenţialde acţiune dacă eventual întâlneşte celule care şi-au recuperat excitabilitatea.R ăspunsul gradat nu determină însă numai apariţia depolarizării progresive,ci prin prelungirea duratei repolarizării, prelungeşte faza refractar ă efectivă a miocardului cu apariţia de bloc unidirecţional care contribuie la iniţiereareintr ării. Intensitatea minimă a stimulului capabilă să indice fi brilaţia defineştelimita inferioar ă a vulnerabilităţii. Dacă intensitatea stimulului depăşeşte însă un anumit prag, prin prelungirea excesivă a duratei fazei refractare el determină

apariţia unei zone de bloc bidirecţional care împiedică continuarea reintr ării;această valoare reprezintă limita superioar ă a vulnerabilităţii, care este practicechivalentă cu pragul de defi brilare. (Figura 1) Când fenomenul interesează unteritoriu suficient de miocard, continuarea fi brilaţiei nu mai este posibilă şi, după un scurt interval izoelectric, centrul de comandă cel mai activ preia conducereaactivităţii electrice a inimii. De remarcat că această ipoteză a depolarizării progresive înglobează atât elemente ale masei miocardice critice cât şi elementeale ipotezei prelungirii refractorităţii6-8.

Figura 1A. Mecanismul prin care r ăspunsul gradat determină prelungirea perioadei refractare este

cel al prelungirii duratei repolarizării; cu cât intensitatea stimulului aplicat este mai mare, creşteşi amplitudinea r ăspunsului gradat şi ca urmare creşte durata fazei refractare. B. Un extrastimul




de intensitate adecvată (S2) determină un r ăspuns gradat care se propagă prin depolarizare de tipelectrotonic în jurul ariei de bloc induse de trenul de bază (S1), declanşând un r ăspuns regenerativla distanţă; propagarea acestui r ăspuns poate găsi zona iniţială de bloc recuperată, declanşândreintrarea; fi brilaţia este astfel reiniţiată. C. Dacă intensitatea extrastimulului este mare, r ăspunsulgradat amplu produce o prelungire excesivă a refractorităţii, astfel încât propagarea r ăspunsului

regenerativ indus găseşte teritoriul respectiv în perioadă refractar ă absolută, împiedicând perpe-tuarea reintr ării; fi brilaţia este întreruptă (după Gotoh 1997)

Eficienţa cardioversiei

Cardioversia externă r ămâne încă cea mai utilizată şi eficientă metodă deobţinere a ritmului sinusal în fi brilaţia atrială, eficacitatea ei, estimată a fi cuprinsă între 70 şi 90%, depinzând de o serie de factori care ţin atât de pacient cât şi detehnica utilizată. Diferenţele derivă şi din criteriile diferite de succes folosite,

eşecul secundar (recurenţa imediată a aritmiei) fiind în general mult mai frecventdecât eşecul primar 9,10 (Figura 2).

Figura 2. Evoluţia ipotetică a fi brilaţiei atrială după cardioversie (CV). Sunt posibile trei tipuri derecurenţe: imediată, subacută şi tardivă (după Van Gelder 1998)

Dintre factorii care ţin de pacient cei mai importanţi sunt vechimea aritmiei,greutatea corporală şi prezenţa patologiei pulmonare care condiţionează impedanţatoracică. Durata prelungită a episodului de fi brilaţie atrială determină ea însăşimodificări ale proprietăţilor electrofiziologice ale miocardului atrial, favorizând

permanentizarea aritmiei şi crescând rata recidivelor precoce postconversie11.Pornind de la aceste considerente se utilizează tot mai mult o terapie „hibridă“ în




care şocul electric extern să fie precedat de administrarea orală sau intravenoasă a unor medicamente antiaritmice, în scopul de-a modifica „pattern-ul electric“al fi brilaţiei atriale, favorizând astfel eficacitatea şocului electric şi de-a prevenirecurenţele precoce ale aritmiei12. Dimensiunea atriului stâng pare să influenţeze

mai degrabă stabilitatea ritmului sinusal postconversie decât rata imediată desucces, astfel încât limitarea indicaţiei de cardioversie la o anumită dimensiunea acestuia are mai mult o valoare orientativă13.

Dintre factorii tehnici, cei mai importanţi sunt forma undei de şoc, energiautilizată, poziţia şi dimensiunea electrozilor de defi brilare. Succesul defi brilăriidepinde de densitatea curentului ce traversează muşchiul cardiac, pentru cadefi brilarea să fie reuşită trebuind defi brilată o masă critică muscular ă14.

Forma undei de şoc reprezintă probabil cel mai important factor tehnic carecondiţionează succesul defi brilării. Primele aparate folosite pentru cardioversieeliberau şocuri monofazice sinusoidale amortizate, care traversau inima într-ununic sens. În contrast cu undele monofazice, cele bifazice implică o inversare asensului curentului la un moment specificat pe parcursul şocului. (Figura 3) Aceastadetermină o reducerea a pragului de defi brilare, generând faţă de şocul monofazico refractoritate post-şoc mai lungă, într-un număr mai mare de miocite1. Toatestudiile clinice confirmă superioritatea undelor bifazice faţă de cele monofazice,cu o reducere a energiei necesare pentru cardioversie cu 25 până la 45%. În cazulundelor bifazice rectilinii, un aspect important este acela că ele compensează

impedanţa transtoracică prin menţinerea unui curent constant în timpul primeifaze de defi brilare. Astfel, superioritatea lor este mai evidentă la pacienţii cuimpedanţă transtoracică mare (>70 ohmi)15.

Energia utilizată este un al doilea factor important în eficacitatea cardioversieiexterne. Este în general de preferat utilizarea unor energii mai mici, pentru aevita deteriorarea miocardului şi efectele hemodinamice ale acesteia, cu creşterea progresivă a energiei în caz de insucces. Există însă şi ipoteza că un şoc iniţial de360 J poate realiza o rată de succes superioar ă, permiţând per global reducerea

energiei folosite pentru obţinerea ritmului sinusal16

. Energiile necesare pentruo cardioversie eficientă sunt considerabil mai mici în cazul folosirii unor undede şoc bifazice. Pentru cardioversia pacienţilor cu fi brilaţie atrială persistentă se recomandă o energie iniţială de 200 J dacă se aplică şoc bifazic; dacă însă fi brilaţia atrială are o vechime sub 24 de ore, un şoc de 100 J este suficient lamarea majoritate a pacienţilor. Dacă se foloseşte însă şocul monofazic, energiainiţială trebuie să fie mai mare, de 300 sau chiar 360 J1.

Tipul electrozilor folosiţi influenţează eficacitatea cardioversiei; electroziicu suprafaţă mare determină o impedanţă mai redusă, dar dacă suprafaţa este preamare, densitate curentului în ţesutul cardiac este insuficientă pentru realizarea




cardioversiei. Experimente animale au demonstrat că suprafaţa optimă este aceeacare aproximează suprafaţa de secţiune a inimii. Nu există informaţii preciselegate de suprafaţa optimă a electrozilor pentru conversia fi brilaţiei atriale laom, dar un diametru între 8 şi 12 cm este recomandat în general10. Rezistenţa

electrică dintre tegument şi electrozii de defi brilare trebuie minimalizată prinutilizarea unei paste sau gel electrolitic. Folosirea electrozilor adezivi determină orezistenţă ceva mai mare decât a electrozilor metalici. Totuşi, în ciuda avantajuluiaparent al utilizării padelelor metalice, tehnica aplicărilor electrozilor de metalare anumite dezavantaje: dacă gelul, crema sau pasta electrolitică folosită este aplicată inadecvat, curentul poate utiliza anumite căi de slabă rezistenţă care se formează, deviind de la inimă şi reducând eficienţa cardioversiei. Deasemenea utilizarea padelelor de metal le limitează oarecum poziţionarea la ceaantero-laterală cea antero-posterioar ă fiind mai incomodă, în timp ce padeleleautoadezive se pot aplica uşor în orice locaţie17.

Figura 3. Diferite forme ale undelor de şoc folosite în cardioversie/defi brilare: monofazic sinuso-idal amortizat, bifazic truncat, bifazic rectiliniu.

Poziţia electrozilor de defibrilare condiţionează fluxul de curent care vatraversa atriile şi implicit eficienţa defi brilării. Au fost propuse variate poziţiiale electrozilor de defi bilare cum ar fi apex-anterior (parasternal drept), apex- posterior (infrascapular drept) sau antero-posterior (parasternal-infrascapulardrept sau stâng); în general, sa pare că utilizarea unui electrod posterior pare să

determine o efi

cacitate superioar ă17

(Figura 4). Totuşi, din cauză că poziţia optimă aelectrozilor la un anumit pacient nu este cunoscută înaintea cardioversiei, trebuie




luate în considerare şi poziţii alternative dacă poziţia iniţială s-a demonstratineficientă.

Figura 4. Diferite poziţii de plasare a electrozilor pentru defi brilare.

Cardioversia în situaţii particulare

Purtătorul de stimulator cardiac nu prezintă contraindicaţii pentru cardioversiafi brilaţiei atriale. Cu toate acestea aplicarea şocului poate influenţa funcţiaaparatului şi leza miocardul în contact cu sonda. Din acest motiv electrozii dedefi brilare trebuie plasaţi cât mai departe de cutia metalică a aparatului, iar direcţia

undei de şoc să fi

e orientată perpendicular faţă de sondele de stimulare, pentru areduce curentul indus în sondă în timpul declanşării şocului. Creşterea tranzitoriea pragului de stimulare este obişnuită imediat după un şoc transtoracic. Cu toatecă ea se rezolvă de obicei în câteva minute, pacienţi pacemaker-dependenţi pot prezenta perioade de asistolie, îndeosebi dacă ei au un prag cronic de stimularemare. Din acest motiv este recomandabil ca în cazul cardioversiei elective,stimulatorul să fie programat prealabil la un voltaj mare de stimulare. Interogareastimulatorului post-cardioversie este de asemenea recomandabilă2,18.

Sarcina. Cardioversia este sigur ă pe parcursul sarcinii, fiind de preferat

conversiei medicamentoase, care prezintă risc de toxicitate fetală. Numeroasecazuri raportate arată că, chiar şocuri repetate (peste 400 J) nu produc complicaţiifetale. Aceasta pe de-o parte datorită faptului doar o mică parte din energiaaplicată ajunge la f ăt şi pe de altă parte din cauza inimi fetale mici care are un prag de vulnerabilitate crescut2.

Complicaţiile cardioversiei

Evenimentele trombembolice apar în 1 până la 7% din cazurile care nu au

fost anticoagulante adecvat înaintea cardioversie fi brilaţiei atriale, riscul fiind,însă, similar şi atunci când conversia se face prin alte metode10.




Aritmiile. Diferite aritmii benigne de tipul extrasistolelor atriale sau ventri-culare, bradicardie sau chiar pauze sinusale apar precoce după cardioversie şide obicei se rezolvă spontan. Aritmii severe de tipul tahicardiei sau fi brilaţieiventriculare pot fi precipitate de cauze supraadăugate cum ar fi diselectrolitemiile

sau supradozajul digitalic sau prin aplicarea asincronă a şocului (Figura 5).Cardioversia este contraindicată în cazul supradozajului digitalic din cauză că aritmiile ventriculare declanşate sunt dificil de oprit. Digitala nu este însă obligatoriu de oprit înaintea cardioversiei elective, deoarece un nivel al digitaleiserice în limite terapeutice nu este un factor de risc pentru aritmii ventriculare.Potasiul seric trebuie de asemenea să fie la un nivel normal pentru o cardioversiesigur ă şi eficientă. La pacienţi cu fi brilaţie atrială de lungă durată, cardioversia poate demasca o disfuncţie de nod sinusal. Atunci când bradicardia post-cardio-versie este persistentă şi simptomatică, stimularea temporar ă poate fi nece-sar ă.2,10

Figura 5. Fibrilaţie ventricular ă indusă prin şoc electric asincron, pe unda T.

Leziunea miocardică. Deşi teoretic posibilă, există totuşi o largă margine desiguranţă între energia necesar ă pentru cardioversiafi brilaţiei atrialeşi cea asociată cu o afectare miocardică relevantă clinic. Pe de altă parte însă, supradenivelarea

tranzitorie a segmentului ST, f ăr ă simptome clinice, poate fi evidenţiată electro-cardiografic după cardioversie, iar nivelul seric al creatinkinazei poate să crească.




Chiar în condiţiile folosirii unor energii înalte, nu au fost confirmate leziunimiocardice chiar la nivel microscopic2.

Tehnici speciale

Şocul electric intern a fost iniţial realizat folosind energii de 200-300 Japlicate între un electrod endocavitar şi un electrod de suprafaţă, având o eficienţă superioar ă şocului electric extern la pacienţii cu impedanţă toracică mare. Necesitatea anesteziei generale şi posibilitatea producerii de leziuni miocardice prin barotraumă reprezintă dezavantajele acestei variante a şocului electricintern14. Actualmente este preferată o tehnică cu doi electrozi intracavitari, anodulfiind poziţionat în atriul drept superior iar catodul în sinusul coronar distal sau înartera pulmonar ă stângă; în această variantă energiile necesare pentru conversiesunt în general sub 20 J, anestezia generală nefiind necesar ă. (Figura 6) Eficienţa

metodei este bună, chiar la pacienţii la care conversia electrică externă a eşuat,rata de menţinere în timp a ritmului sinusal nefiind diferită faţă de pacienţiiconvertiţi prin şoc electric extern. În afara situaţiei eşecului conversiei externe,şocul electric intern poate fi indicat chiar ca şi procedur ă de primă intenţie la pacienţii cu impedanţă toracică mare (obezitate, afecţiuni pulmonare cronice)sau pentru fi brilaţia atrială indusă în timpul studiilor electrofiziologice19. Pede altă parte, metoda nu este lipsită de inconveniente: caracterul invaziv al procedurii, necesitatea ghidajului fluoroscopic, a înlocuirii anticoagulării orale

cu cea injectabilă şi imobilizarea prelungită a pacientului postprocedural creşteconsiderabil riscurile dar şi costurile faţă de cardioversia externă. Posibilitateaamelior ării rezultatelor cardioversiei externe prin utilizarea şocului bifazic şi a plasării corecte a electrozilor de defi brilare face ca de cardioversia internă să beneficieze în realitate doar o minoritate din pacienţi2.

Figura 6. Poziţionarea intracavitar ă a cateterelor pentru realizarea şocului electric intern, prezentată în incidenţa oblică anterioar ă stângă; un cateter multipolar este plasat la nivelul atriului dreptsuperior (HRA), un altul în sinusul coronar (SC), iar un al treilea în apexul ventriculului drept




(RVA). Şocul este aplicat între electrozii cateterului din sinusul coronar (catodul) şi din atriuldrept superior (anodul) în timp ce electrodul ventricular este utilizat pentru sincronizarea şoculuifaţă de unda R.

Defibrilatorul atrial implantabil a fost propus la mijlocul anilor ’90, por-

nind de la modelul oferit de defi brilatorul implantabil destinat tratării aritmii-lor ventriculare maligne. În principiu, beneficiază de indicaţie pentru defi bri-latorul implantabil pacienţii cu recurenţe simptomatice de fi brilaţie atrială subtratament medicamentos antiaritmic, îndeosebi dacă episoadele aritmice autendinţa de a fi persistente, necesitând cardioversie20. Atât numărul, cât şi durataepisoadelor aritmice trebuie însă luate atent în considerare; pacienţii cu episoadefrecvente de fi brilaţie atrială nu sunt buni candidaţi pentru această procedur ă datorită epuizării rapide a bateriei şi a discomfortului produs, în condiţiile în care

tulbur ările de ritm atriale nu determină în mod uzual pierderea conştienţei. Deasemenea, nu este recomandabilă implantarea defi brilatorului atrial la pacienţicu episoade aritmice de scurtă durată şi cu terminare spontană. Nu este încă clarîn ce măsur ă beneficiază de această indicaţie pacienţii cu episoade de fi brilaţieatrială asimptomatică şi cu antecedente de accidente embolice. Raportul cost-eficienţă al procedurii trebuie, de asemenea, luat în considerare21,22.

Din punct de vedere tehnic sunt disponibile la ora actuală două sisteme: celîn care aparatul este dedicat exclusiv defi brilării atriale sau cel care înglobează atât un sistem de defi brilare atrială cât şi ventricular ă, destinat pacienţilor cuaritmii ventriculare maligne care asociază episoade simptomatice de fi brilaţieatrială20.

Primele rezultate privind eficienţa acestei terapii sunt la ora actuală dispo-ni bile; se pare că defi brilatorul atrial implantabil nu numai că tratează eficientepisoadele de fi brilaţie atrială, dar determină în timp şi o reducere a frecvenţeirecidivelor aritmice susţinute probabil prin prevenirea fenomenului de remodelareelectrică a atriilor 23. Pe termen lung însă, o mare parte dintre subiecţii implantanţiau necesitatfie explantarea aparatului, fie inactivarea din diverse motive a algorit-

milor de terapie, temperând entuziasmul iniţial referitor la această metodă tera- peutică24.

Bibliografie1. Gowda SA, Shah A, Steinberg JS: Cardioversion of atrial fi brillation. Prog Cardiovasc

Dis 2005; 48: 88-107.2. Sanchez JE, Epstein AE, Ideker RE: Cardioversion and defi brillation. In: Cardiac

Arrhythmia: Mechansims, Diagnosis and Management. Podrid PJ, Kowey PR, eds.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001; 303-322.

3. Witkowski FX, Penkoske PA, Plonsey R: Mechanism of cardiac defi

brillation in open-chest dogs with unipolar DC-coupled simultaneous activation and shok potential




23. Timmermans C, Levy S, Ayers GM, et al. Spontaneous episodes of atrial fi brillation afterimplantation of the Metrix atrioverter: observations on treated and nontreated episodes.J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1428-1433.

24. Geller JC, Reek S, Timmermans C, et al. Treatment of atrial fi brillation with animplantable atrial defi brillator - long term results. Eur Heart J 2003; 24: 2083-2089.

TERAPIA ANTITROMBOTIC Ă ÎN FA FA este, f ăr ă îndoială, cel mai important factor independent de risc de

evenimente tromboembolice sistemice şi mai ales cerebrale. Această concluzieeste solid susţinută şi documentată de numeroase cercetări populaţionale în care prezenţa FA a condus la valori ale acestui risc de până la 17 la pacienţii cu

valvulopatii (mai ales mitrale) şi de 4-5 la cei cu FA non-valvular ă1,2. În acestecondiţii a devenit clar că prevenţia trombembolismului la bolnavii cu forme non- paroxistice de FA este o necesitate indiscutabilă şi de primă mărime, problemafiind aceea a alegerii celei mai potrivite terapii. În acest scop, de-a lungulultimilor 20 de ani s-au planificat şi desf ăşurat câteva studii cu anticoagulanteorale (ACO) versus tratamente control, exclusiv în FA non-valvular ă deoareceindicaţia de anticoagulare la pacienţii cu FA pe fond valvulopat a fost considerată atât de presantă încât nu ar mai fi fost etică cercetarea eficienţei acestui tip de

tratament versus placebo. Medicamentele active studiate în trialurile cu ACO aufost warfarina (5 studii) şi fenprocumona sau acenocumarolul (1 studiu) ale cărorefecte au fost evaluate prin valoarea INR ( International Normalized Ratio) astfelîncât, cu toate micile diferenţe farmacologice dintre cele trei ACO, concluziile practice rezultate pot fi şi trebuie transferate asupra tuturor derivaţilor cumarinici,şi desigur şi asupra derivaţilor indandionici (fluindionă, oxidionă ş.a) fiind vorbade un foarte clar efect de clasă determinat de mecanismul acţiunii acestora deantivitamină K.

Toate cele 6 studii efectuate la un total de peste 4 600 pacien ţi cu FA non-

valvular ă, persistentă sau permanentă, cu ACO (dozate în funcţie de un INR ţintă)versus controlul f ăr ă ACO, au relevat scăderi importante ale incidenţei accidentelorvasculare cerebrale (AVC) sub tratament activ de 52-86%3-8 (Figura 1; AFASAK:acronim în limba daneză pentru trialul de studiu al terapiei antitrombotice cuACO şi/sau aspirină în FA nonvalvular ă din Copenhaga; BAATAF: Boston Area

Anticoagulation T rial for Atrial Fibrillation; SPAF: Stroke Prevention in Atrial

Fibrillation; CAFA: C anadian Atrial Fibrillation Anticoagulation; SPINAF:Stroke Prevention I n N onrheumatic Atrial Fibrillation; EAFT: European Atrial

Fibrillation)), cu o medie metaanalitică de 68%, înalt semnificativă statistic (p<0,001)9,10.




Figura 1. Rezultate din trialurile de prevenţie a AVC prin terapie cu ACO la pacienţi cu FA non-valvular ă

În aceleaşi trialuri s-a observat, oarecum firesc, o creştere comparativă ariscului de hemoragii majore (1,0% în grupurile control şi 1,3% la pacienţii cuACO), dar riscul anual de AVC hemoragic, singurul mai grav decât un AVC

ischemic şi cel mai important efect advers dintre toate hemoragiile, a fost numaicu puţin mai frecvent (0,1% control, 0,3% ACO), cu un beneficiu net în favoareaterapiei anticoagulante profilactice9,10.

Într-o metaanaliză de corelare a valorilor de INR real atinse cu riscurilecomparative de AVC ischemic şi de AVC hemoragic, efectuată pe 13 559 decazuri de FA non-valvular ă, (Figura 2) a reieşit clar că, dacă se menţin cu stricteţelimitele standard ale ţintelor de INR, atunci efectele anticoagulării cronice suntindiscutabil în favoarea unei astfel de terapii, chiar şi cu riscul inevitabil al unui

mic număr de hemoragii cerebrale

11

.Beneficiul foarte mare al terapiei cu ACO la pacienţii cu FA a fost constatatoarecum în paralel cu studierea aspirinei utilizată singur ă ca medicaţieantitrombotică, evident ieftină, larg accesibilă şi lipsită de obligativitateacontrolului nivelului de anticoagulare. Un număr de 4 trialuri cu aspirină 50-325mg/zi vs. control (f ăr ă terapie antitrombotică) au demonstrat doar un beneficiumarginal, cu reduceri de risc relativ de AVC fie la limita semnificaţiei statistice,fie nesemnificative3,8,12-14, cu o valoare metaanalitică de 21%. Ca urmare, aspirinaeste în prezent indicată doar la pacienţii care, din diverse motive, nu pot urma un

tratament cu ACO sau au risc tromboembolic mic.




Figura 2. Incidenţa comparativă a AVC total şi hemoragic în funcţie de nivelul de INR atins subanticoagulare orală (modificat după Hylek et al.11)

O altă direcţie de cercetare a fost şi comparaţia între eficienţa terapiei cuaspirină faţă de cea cu ACO. Studiile efectuate (AFASAK 1 şi 2, SPAF II cudate prezentate la două grupe de vârstă, PATAF: Primary prevention of ArterialThromboembolism in nonrheumatic Atrial Fibrillation şi EAFT) au relevat daterelativ inconsistente luate individualizat (Figura 3).

Figura 3. Rezultate din trialurile de prevenţie a AVC prin terapie comparativă cu ACO versusaspirină la pacienţi cu FA non-valvular ă




Dintr-o metaanaliză a acestor trialuri (combinată cu date din alte studii)a reieşit, însă, un efect de prevenţie a AVC superior cu 45% al ACO faţă deaspirină, cu o reducere a tuturor evenimentelor cardiovasculare de 29%15.

Un inhibitor reversibil de ciclooxigenază, indobufenul (accesibil până de

curând şi în România), mult mai bine tolerat digestiv decât aspirina, s-a doveditnesemnificativ diferit de warfarină, dozată în funcţie de ţinta de INR, ca eficienţă profilactică pe incidenţa combinată de AVC, infarct miocardic, embolism pulmonar şi deces vascular (12% cu indobufen şi 10% cu warfarină)16. Studiuls-a efectuat pe un număr relativ mic de pacienţi cu FA nonvalvular ă (n = 916) şia relevat episoade hemoragice la 4 pacienţi sub warfarină, dar la niciunul din ceitrataţi cu indobufen.

Metaanalizele studiilor de terapie antitrombotică au relevat convingătoreficienţa mare a ACO la bolnavii cu FA, comparaţia ACO cu aspirina având o poziţie intermediar ă faţă de aspirina singur ă care are un efect redus şi nesemnifi-cativ de prevenţie a AVC (Figura 4)9,10,15.

Figura 4. Date comparative privind eficienţa preventivă a diferitelor terapii antitrombotice la pacienţii cu FA nonvalvular ă din metaanalizele publicate (* doze de ACO ajustate pentru menţi-nerea unui INR ţintă de 2,0-3,0)9,10,15

Efecte relativ discordante au rezultat şi din câteva studii care au comparatasocierea de aspirină cu ACO la diverse doze versus ACO dozate în funcţie deţinta convenţională de INR. SPAF III şi AFASAK2 au fost ambele oprite maidevreme din cauza superiorităţii clare a warfarinei privind riscul de AVC, în timpce trialul NASPEAF (The Spanish NAtional Study for Prevention of Embolism

in Atrial Fibrillation), care a utilizat în loc de aspirină un derivat mai bine toleratdigestiv (triflusal, accesibil şi în România) şi a înrolat şi pacienţi cu stenoză




mitrală, a sugerat că asocierea de triflusal cu warfarină la o ţintă de INR mai joasă decât cea standard este superioar ă warfarinei dozată pentru un INR de 2,0-3,0 privind riscul de AVC, cu hemoragii semnificativ mai rare17. În NASPEAF,având un număr relativ mic de pacienţi înrolaţi comparativ cu celelalte trialuri,

s-a mai constatat şi un surprinzător exces de mor ţi subite şi de insuficienţă cardiacă la bolnavii trataţi cu warfarină.În ciuda tuturor argumentelor în favoarea terapiei cu ACO, realitatea practică

a existenţei unui risc hemoragic semnificativ şi a nevoii de control sistematicşi repetat pe termen lung a INR a determinat, pe de o parte, reţinerea multor practicieni de a prescrie o astfel de terapie şi, pe de altă parte, preocupareaconstantă a cercetării farmaceutice şi clinice de a găsi un nou medicament sau oasociere de medicamente aflate deja în uz, care să fie cel puţin la fel de eficienteca ACO în prevenţia evenimentelor tromboembolice din FA, f ăr ă inconvenientelemenţionate. Alături de aceste inconveniente practice, terapia actuală cu ACO maieste grevată şi de variaţiile de efect determinate de flora intestinală, dieta bogată în vegetale (curent recomandată la bolnavii cardiovasculari), funcţia hepatică, polimor fismele genice ale izoenzimelor citocromului P 450 şi interferenţele posibile cu numeroase medicamente.

Asocierea aspirină + clopidogrel, foarte logică în plan teoretic şi plină desperanţe în plan practic, nu s-a dovedit nici măcar egală ca eficienţă antitrombotică cu warfarina la cei cu FA aflaţi la risc. În trialul ACTIVE W ( Atrial fibrillation

C lopidogrel T rial with I rbesartan for prevention of V ascular Events, W arfarinarm) un număr de 6 706 pacienţi cu FA au fost randomizaţi să primească fiewarfarină în doze adaptate pentru menţinerea unui INR de 2,0-3,0 (n = 3,371), fieaspirină 75-100 mg/zi în asociere cu clopidogrel 75 mg/zi (n = 3,335)18. Trialula fost oprit mai devreme decât fusese planificat iniţial din cauza apariţiei maimultor evenimente primare (AVC, embolii sistemice non-SNC, infarct miocardicsau deces vascular) la pacienţii trataţi cu aspirină plus clopidogrel (risc anual5,60%) faţă de cei trataţi cu warfarină (risc anual 3,93%). Diferenţa se reflectă

într-un risc relativ al asocierii de 1,44 (IC 1,18-1,76) care este înalt semnificativstatistic (p = 0,0003) şi conduce la aceeaşi concluzie de superioritate a ACO în prevenţia accidentelor tromboembolice la pacienţii cu FA18. Studiul ACTIVE Ware multe particularităţi care justifică şi pot explica rezultatul şi nu şi-a propussă r ăspundă la întrebarea dacă adăugarea de clopidogrel la terapia de fond cuaspirină aduce un beneficiu suplimentar. R ăspunsul la această întrebare va venidin trialul ACTIVE A.

Cu tot inconvenientul administr ării parenterale, în trialurile de terapieantitrombotică la bolnavii aflaţi în FA s-a studiat şi un derivat sintetic al pentazaharidului activ din heparine, idraparinux, administrat s.c. o dată pe




să ptămână, durata mare a efectului fiind determinată de legarea ireversibilă a complexului idraparinux-antitrombină de factorul Xa. Trialul de fază III cunumele de AMADEUS ( Atrial fibrillation trial of M onitored Adjusted Dose

vitamin K antagonist comparing E f ficacy and safety with U nadjusted San Org

34006 ), care a urmărit prin comparaţie eficienţa unui ACO versus idraparinux, afost recent încheiat şi se aşteaptă publicarea rezultatelor.O clasă nouă de medicaţie antitrombotică intens cercetată în ultimii ani în

ideea de posibilă înlocuire a ACO este cea a antitrombinicelor directe (melagatran,dabigatran ş.a.) care nu necesită nici un fel de control al anticoagulării, fiindadministrate în doze fixe. Două trialuri efectuate cu ximelagatran (variantaorală de melagatran) pe un număr total de 7 329 de pacienţi, SPORTIF III şi V(Stroke Prevention using an ORal T hrombin I nhibitor in atrial Fibrillation),au demonstrat non-inferioritatea preparatului faţă de warfarină (cu o rată deevenimente primare anuale de 2,3% la warfarină versus 1,6% la ximelagatranîn SPORTIF III, p = NS, şi de 1,2% la warfarină versus 1,6% la ximelagatran înSPORTIF V, p = NS)19,20. Hemoragiile majore au fost mai rare după ximelagatran(nu şi cele minore) dar, din păcate, medicamentul a produs creşteri ale ALAT lavalori mai mari decât de 3 ori limita superioar ă a normalului la 6,3% din bolnaviitrataţi (versus 0,82% la cei sub warfarină, p <0,0001)19. În consecinţă, FDAamericană nu a aprobat comercializarea în SUA a medicamentului care, ulterioracestei decizii, a fost retras de pe piaţa europeană unde apucase să fie introdus.

Dabigatranul se află în faza III de evaluare clinică în comparaţie cu warfarina înterapia FA şi rezultatele nu se aşteaptă mai devreme de anii 2009-2010.

Alte clase noi de medicamente antitrombotice, care se sper ă că ar putea înlocuiACO în FA şi se află în diverse stadii de evaluare clinică, sunt antagonisteledirecte de factor Xa (apixaban, fidexaban, rivaroxaban ş.a.) şi inductoarele deglicozaminoglicani endogeni liberi modificaţi (odiparcil, beciparcil ş.a.). O bună parte dintre acestea au fost studiate deocamdată numai în terapia trombozelorvenoase profunde, dar urmează şi câteva trialuri planificate de cercetare a unora

dintre ele comparativ cu warfarina în profilaxia antitrombotică la bolnavii cu FAnonvalvular ă.În loc de concluzii privind terapia antitrombotică la bolnavii cu FA nonval-

vular ă, este cert utilă prezentarea celor mai recente recomandări ale unor societăţisavante21.

În FA cu risc mic: aspirină 325 mg/zi - vârsta <65 de ani- f ăr ă factori de risc




În FA cu risc intermediar: ACO dozat la ţinta de INR de 2,5 - vârsta 65-75 ani (limite 2,0-3,0) sau aspirină 325 mg/zi

- f ăr ă factori de risc

În FA cu risc mare, la oricare din: ACO dozat la ţinta de INR de 2,5 - vârsta >75 de ani (limite 2,0-3,0)- antecedent de AVC sau AIT

- embolism sistemic - insuficienţă cardiacă congestivă sau disfuncţie sistolică de ventricul stâng - hipertensiune arterială

- diabet zaharat - tireotoxicoză

În plus, prezenţa cardiopatiei ischemice poate fi considerată ca factor de riscintermediar. La pacienţii cu stenoză mitrală sau proteze valvulare, anticoagulareaorală cronică este evident obligatorie.

Bibliografie 1. Darrow BJ, Halperin JL: Antithrombotic therapy for patients with atrial fi brillation. In

Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 5th Ed. ColmarRW, Marder VJ, Clowes AW, Goldhaber SZ eds, Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia, 2006, pp. 1517-1528

2. Olgin JE, Zipes DP: Specific arrhythmias: Diagnosis and Treatment. In Braunwald’sHeart Disease. A Textbook od Cardiovascular Medicine. 7th Ed. Zipes DP, Libby P,Bonow RO, Braunwald E, eds, Elsevier Saunders, 2005, pp. 803-863

3. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, et al.: Placebo-controlled, randomized trial ofwarfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrialfi brillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1: 175-179

4. Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators: The effect of

low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrialfi

brillation. N Engl J Med 1990; 323: 1505-1511 5. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators: Stroke Prevention in Atrial

Fibrillation Study: Final results. Circulation 1991; 84: 527-539 6. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, et al.: Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

(CAFA) study. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 349-355 7. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, et al.: Warfarin in the prevention of stroke

associated with nonrheumatic atrial fi brillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992; 327: 1406-1412

8. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group: Secondary prevention in non-rheumatic atrial fi brillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet1993; 342: 1255-1262




Stimularea atrială cu frecvenţ e constant e

Stimularea atrială cu frecvenţă fixă sau modulată de efort este acceptată laora actuală ca o alternativă terapeutică la pacienţii cu boală de nod sinusal şisindrom bradi-tahiaritmic, abordare care permite, de asemenea, şi asocierea unei

medicaţii antiaritmice2. Există studii randomizate prospective care demonstrează superioritatea stimulării cu componentă atrială faţă de cea pur ventricular ă în prevenţia fi brilaţiei atriale, nefiind însă clar dacă aceasta modifică semnificativriscul embolic şi mortalitatea de cauză cardiacă3,4. Pe de altă parte însă,superioritatea stimulării bicamerale în prevenţia fi brilaţiei atriale pare să semanifeste numai la pacienţii stimulaţi pentru boală de nod sinusal şi nu la ceiavând ca indicaţie de stimulare blocul atrioventricular 5.

Beneficiul stimulării bicamerale faţă de cea ventricular ă este atât electric,

prin mecanismele menţionate anterior, cât şi mecanic: păstrarea sincronismuluicontracţiei atrioventriculare previne contracţia atrială împotriva valveloratrioventriculare închise şi reduce distensia atrială potenţial aritmogenă. Întrucât,însă, toţi pacienţii din studiile demonstrând acest beneficiu sunt cardiostimulaţi,rezultatele nu pot fi comparate cu pacienţii f ăr ă stimulator cardiac, nefiindclar dacă este vorba de un beneficiu al stimulării cu componentă atrială saudimpotrivă, un efect negativ al stimulării pur ventriculare6. Nu a fost demonstrată eficacitatea cardiostimulării în prevenţia fi brilaţiei atriale la pacienţii la care prezenţa bradicardiei nu este o indicaţie pentru aceasta7.

Stimularea atrială folosind algoritmi speciali

Obiectivul folosirii unor algoritmi speciali de stimulare este acela de a menţineelectrostimulat atriul un timp cât mai îndelungat, prevenindu-se în acest modefectul aritmogen al extrasistolelor atriale ca şi al alternanţei ciclu lung-cicluscurt care urmează acestora. Algoritmii de tip „stimulare atrială preferen ţ ială“realizează o creştere dinamică a frecvenţei de stimulare, astfel încât ea să fie tottimpul mai mare decât frecvenţa intrinsecă a pacientului, în timp ce algoritmii

de tip „stabilizarea frecven ţ ei atriale“ produc o creştere bruscă a frecvenţei destimulare la detecţia unei depolarizări premature atriale, care este urmată apoide o reducere progresivă a frecvenţei de stimulare până la atingerea frecvenţei programate. Mai multe aparate disponibile la ora actuală ( Medtronic AT500,

Biotronik Philos, St Jude Af finity) au incluse în softul lor astfel de algoritmi. Pe baza mai multor studii care demonstrează o creştere a propor ţiei stimulării atrialela peste 80% din timp, asociată cu o reducere a numărului de episoade aritmice,ele sunt aprobate în indicaţia de prevenţie a fi brilaţiei atriale. Studii clinice privind eficacitatea unor asemenea algoritmi la pacienţi care nu îndeplinesccriteriile clasice de implantare a unui stimulator cardiac sunt la ora actuală în




o produce fiind de tip termic: căldura care ia naştere la interfaţa electrod-miocarddetermină deshidratare celular ă, denaturarea proteinelor celulare şi necroză decoagulare14.

Introdusă în anul 1982 de către Schneimann, ablaţia folosind curenţi de RF s-a

impus în terapia fi brilaţiei atriale iniţial doar în controlul frecvenţei ventricularela cazurile cu r ăspuns insuficient la agenţi farmacologici, prin ablaţia fascicululuiHis urmată de cardiostimulare permanentă. Ultimii ani însă au adus rezultateimportante referitoare la posibilitatea terapiei curative a fi brilaţiei atriale printehnici de ablaţie transcateter.

Ablaţia nodului atrioventricular

Indicaţiile controlului frecvenţei ventriculare în fi brilaţia atrială prin întreru- perea transcateter a conducerii atrioventriculare nu sunt încă clar codificate;în practică aceste indicaţii sunt apreciate raportat la alternativa controluluifarmacologic al conducerii atrioventriculare, ambele abordări prezentând atâtavantaje, cât şi dezavantaje. Recomandările actuale indică ablaţia transcateter anodului atrioventricular în situaţiile în care controlul farmacologic al r ăspunsuluiventricular în fi brilaţia atrială este ineficient sau medicaţia antiaritmică nu estetolerată15. Candidaţii de elecţie pentru această procedur ă sunt reprezentaţi de

pacienţii având patologie medicală asociată şi care prezintă afectarea funcţieiventriculare, îndeosebi atunci când există elemente care să sugereze tahicardio-

miopatia16,17. O întrebare dificilă r ămâne aceea de a preciza rolul ablaţiei deradiofrecvenţă a nodului atrioventricular la populaţia mult mai largă cu fi brilaţieatrială minim simptomatică sub tratament medicamentos18,19.

Procedura ablaţiei este relativ bine standardizată urmărindu-se ca leziuneacreeată să intereseze regiunea proximală a păr ţii compacte a nodului atrioventri-cular, situaţie în care după înteruperea conducerii atrioventriculare persistă unritm de înlocuire joncţional suficient de activ, având originea probabil în por-ţiunea proximală a fasciculului His. Această abordare urmăreşte să elimine

dependenţa totală pe pacemaker, reducându-se eventualele riscuri în cazulunei pierderi incidentale a antrenamentului20,21 (Figura 2). A fost propusă deasemenea o variantă de „modulare“ a conducerii atrioventriculare prin ablaţiaselectivă efectuată la nivelul căii lente care, datorită perioadei refractare maiscurte, mediază r ăspunsul rapid în fi brilaţia atrială. Această abordare prezintă avantajul că elimină necesitatea cardiostimulării permanente fiind însă asociată cu o rată relativ mare de recurenţe şi adesea cu persistenţa simptomatologieilegate de r ăspunsul ventricular neregulat. Pe de altă parte, riscul mare de bloc

atrioventricular nu recomandă această procedur ă la pacienţii cu contraindicaţie pentru stimularea permanentă22,23.




Din punct de vedere electrofiziologic, realizarea unor linii continue de bloceste o condiţie obligatorie pentru succesul acestei proceduri, în plus acesteatrebuind să fie conectate cu cel puţin o regiune de bloc anatomic, cum ar fi valveatrioventriculare sau vene mari. Liniile incomplete de bloc permit în schimb

o conducere lentă a excitaţiei, favorizând perpetuarea fi brilaţiei sau chiarapariţia de noi forme de aritmii reintrante. Din acest motiv, demonstrarea întimpul procedurii electrofiziologice a continuităţii leziunilor create reprezintă o problemă importantă, aceasta fiind un indicator al şansei de succes pe termenlung. Tehnicile uzuale de mapping endocardic permit evaluarea continuităţiileziunilor pe baza criteriilor clasice legate de analiza secvenţei de activare de-alungul unor zone critice, analiza electrogramelor locale atriale şi a modificăriielectrocardiogramei de suprafaţă28.

Din punct de vedere clinic, rezultatele pe termen lung ale ablaţiilor liniaresunt relativ puţin cunoscute, eficacitatea depinzând de extinderea liniilor deablaţie în cele două atrii. Ablaţiile localizate numai la nivelul atriului dreptdetermină o rată de succes cuprinsă după diver şi autori între 15-67%, la care seadaugă o serie de pacienţi cu ameliorare simptomatică, cu absenţa practic totală a complicaţiilor semnificative. Extinderea liniilor de ablaţie la nivelul atriuluistâng măreşte substanţial eficienţa procedurii, crescând însă într-o manier ă semnificativă şi ponderea complicaţiilor. Asocierea medicaţiei antiaritmice poateameliora suplimentar rezultatele terapeutice obţinute în urma ablaţiei liniare16.

În ultimii ani însă, pornind de la progresele recente în înţelegerea electrofizio-logie fi brilaţiei atriale, cu demonstrarea rolului venelor pulmonare în mecanismul patogenetic al aritmiei, tehnica bazată pe ablaţii liniare la nivelul ambelor atrii afost practic abandonată.

Ablaţ ia focală în tratamentul fi brilaţ iei atriale

Deşi este în general acceptat că mecanismul fi brilaţiei atriale persistenteeste cel al reintr ărilor atriale multiple, a fost demonstrat rolul activităţii unorfocare atriale în iniţierea acestei aritmii, atât sub forma activităţii unui focarrapid ale cărui descărcări nu pot fi urmate de întreg miocardul atrial în raport 1:1,rezultând o dezorganizare a activării atriale, cât şi sub forma unor depolarizări premature care funcţionează ca şi trigger al aritmiei (Figura 3). Astfel de focaresunt localizate preferenţial la nivelul venelor pulmonare, putând fi însă găsite şila nivelul sinusului coronar, joncţiunii dintre vena cavă superioar ă şi atriul dreptsau în alte regiuni ale atriilor.

În 1994 Haissaguerre descrie pentru prima dată posibilitatea tratamentuluiunor forme paroxistice de FA prin ablaţia selectivă a unor focare aritmogene

responsabile de declanşarea acesteia29. Rezultatele obţinute de diferite centre înacest sens au fost încurajatoare; astfel Haissaguerre şi colab. obţin la un număr




Aceste regiuni pot fi identificate prin prezenţa unor depolarizări de marefrecvenţă, prezentând foarte probabil potenţialele fi brelor musculare netede dinvenele pulmonare. Plasarea în ostiumul venei pulmonare a unui cateter care permite un mapping circular ( Lasso) facilitează procedura de izolare electrică

a venelor pulmonare. Se elimină astfel necesitatea unui mapping detaliat alfocarului aritmogen, fiind suficientă doar precizarea venei pulmonare la nivelulcăreia acesta are originea; dacă pe parcursul procedurii nu se pune în evidenţă nici o activitate ectopică se recurge la izolarea empirică a venelor pulmonaresuperioare, cea mai frecventă sursă a unei asemenea activităţi34.

Folosind o asemenea abordare, diferitele centre de electrofiziologie raportează o rată de succes de 60-80% la pacienţii cu fi brilaţie atrială paroxistică.

Izolarea circumferenţ ială a venelor pulmonareTerapiile bazate pe izolarea circumferenţială a venelor pulmonare s-au

dezvoltat după recunoaşterea rolului complex al acestui teritoriu în mecanismulfi brilaţiei atriale. Dincolo de focarele aritmice având originea la nivelul venelor pulmonare, arhitectonica complexa afi brelor musculare de la acest nivel constituieun substrat anatomic pentru perpetuarea reintr ării; posibililitatea denervăriiregiunii prin aplicarea curentului de radiofrecvenţă a fost de asemenea luată înconsiderare (Figura 4).

Figura 4. Reprezentare schematică a implicării teritoriului venelor pulmonare în mecansimelefi brilaţiei atriale (după Pappone 2002)




Abordări noi în ablaţ ia fi brilaţ iei atriale

Ameliorarea rezultatelor terapiei ablative în cura fi brilaţiei atriale este încontinuare posibilă şi prin noi abordări devenite posibile datorită progresuluitehnic din ultimii ani.

Din punctul de vedere al modului de aplicare a energiei, una din alternativele promiţătoare o constituie perfuzarea continuă a unei soluţii saline la nivelulelectrozilor distali ai cateterului (catetere „cool-tip“); ea permite aplicarea uneicantităţi mai mari de energie mai ales în zonele cu flux circulator redus posibilcu diminuarea riscului de formare de coaguli16. În ce priveşte sursele de energie,alături de varianta clasică a curentului de radiofrecvenţă, folosirea crioablaţiei prezintă o serie de avantaje legate de eliminarea formării de coaguli, ceea cereduce riscul de accident vascular cerebral şi absenţa necrozei de coagulare

la locul ablaţiei, care reduce riscul de pericardită, tamponadă sau stenoză devene pulmonare. R ămâne, însă, de discutat posibilitatea crioablaţiei de a crealeziuni durabile pe termen lung, fiind necesare mai multe studii în acest sens.38Ultrasunetele au fost propuse ca o modalitate de a crea leziuni circulare în ostiumulvenelor pulmonare cu ajutorul unui cateter de construcţie specială. Dincolo decaracterul redundant al leziunilor este descris însă şi un risc de leziune a nervuluifrenic39.

Figura 6. Prezentarea schematică principalelor proceduri ablative înteresând teritoriul venelor pulmonare.

Din punctul de vedere al posibilităţii de reperare a siturilor de ablaţie,ecografia intracardiacă este frecvent utilizată ca şi tehnică menită să faciliteze poziţionarea cateterului de ablaţie. Sistemele de mapping tridimensional suntdeja capabile să importe imagini CT sau RMN pentru o mai precisă poziţionarea cateterelor la nivelul venelor pulmonare37. Recent, utilizarea unui sistem deghidare magnetică ( Niobe, Stereotaxis) permite manipularea de la distanţă




a cateterelor, cu o poziţionare simplă şi sigur ă la nivelul locului de ablaţiedemonstrată la serii mici de pacienţi40.

Riscuri şi complicaţ ii ale terapiei ablative în fi brilaţ ia atrială

Tehnicile ablative folosite în tratamentul fi brilaţiei atriale nu sunt total lipsitede riscuri. Necesitatea plasării intracardiace de catetere multiple, a puncţieitransseptale pentru abordarea atriului stâng, expunerea prelungită la radiaţii suntriscurile clasice ale unei proceduri de electrofiziologie intervenţională. La aceastase adaugă complicaţii specifice cum ar fi stenoza venelor pulmonare, îndeosebidupă ablaţia segmentar ă la acest nivel, fistula atrio-esofagiană, pareza de nervfrenic, îndeosebi după ablaţia venei pulmonare superioare drepte. Tamponada pericardică şi riscul de accident vascular cerebral sunt complicaţii mai frecventela aceste tehnici decât în cazul altor proceduri ablative. Tahicardia şi flutterul

atrial stâng pot fi considerate atât ca eşec al procedurii cât şi ca şi complicaţie proaritmică determinată de linii incomplete de bloc. Urmărirea incidenţei acestorcomplicaţii prin intermediul unui registru internaţional arată că rata complicaţiilorsevere este relativ scăzută, dar merită totuşi precizat ca aceasta este valabilă pentru echipe cu experienţă importantă în acest domeniu41.

Figura 7. Reprezentare schematică a diverselor proceduri de tratament chirurgical a fi brilaţieiatriale. A. Procedura de izolare a atriului stâng B. Tehnica coridorului. C. Tehnica labirintului(după Cox 1991).

Chirurgia în tratamentul fibrilaţiei atriale

Tratamentul chirurgical al fi brilaţiei atriale este aplicabil la pacienţii supuşichirurgiei cardiace pe cord deschis, situaţie în care procedura nu modifică semnificativ morbiditatea şi mortalitatea actului chirurgical. Dimpotrivă, la pacienţii care nu prezintă altă indicaţie chirurgicală, abordarea de această

manier ă afi

brilaţiei atriale nu este o opţiune atractivă datorită riscului operatorşi convalescenţei prelungite după chirurgia cardiacă32.




Primele încercări de terapie chirurgicală a fi brilaţiei atriale datează din 1980şi constau în procedura de izolare a atriului stâng. Această procedur ă elimină două din detrimentele fi brilaţiei atriale: ritmul neregulat şi hemodinamicacompromisă. Izolarea chirurgicală a atriului stâng de atriul remanent permite

nodului sinusal să îşi reia activitatea normală şi să preia conducerea ventricular ă prin nodul atrioventricular şi fasciculul His. De asemenea, atriul drept şiventriculul drept funcţionează sincron, ejecţia ventriculului drept e normală, iarsângele ajuns la ventriculul stâng prin vasele pulmonare determină adaptareaacestuia prin intermediul volumului end-diastolic. Cu toate acestea, procedurade izolare a atriului stâng nu reduce semnificativ riscul tromboembolic, cavitateaizolată continuând să fi brileze42,43. În 1985, Guiraudon introduce proceduracoridorului care implică crearea unei por ţiuni izolate de muşchi care conectează nodul sinusal cu cel atrioventricular. Teoretic, procedura coridorului asigur ă nodului sinusal posibilitatea de a conduce activitatea atrială prin intermediulnodului atrioventricular şi a fasciculului His asigurând un ritm ventricularnormal. Această tehnică are însă ca rezultat izolarea respectivului coridor deambele atrii şi a masei miocardice atriale de ventriculul respectiv. Astfel esteimposibilă sincronizarea atrioventricular ă atât dreaptă cât şi stângă, este pierdută sistola atrială, iar hemodinamica cardiacă nu e restabilită complet. Deoarece atriulcontinuă să fi brileze, pacientul r ămâne vulnerabil la dezvoltarea de fenomenetromboembolice, putându-se spune că această procedur ă prezintă rezultate

similare ablaţiei electrice transcateter a fasciculului His44.La ora actuală, cel mai bun procedeu chirurgical aplicat în fi brilaţia atrială

pare a fi metoda labirintului (Maze) propusă de Cox şi colab. Tehnica chirurgicală urmăreşte ca, în conformitate cu anatomia tridimensională a atriului, să serealizeze un „labirint electric“ care prin distrugerea tuturor circuitelor potenţialede reintrare să permită impulsurilor generate de nodul sinusal să ajungă laventriculi prin intermediul ambelor atrii, tot miocardul atrial fiind astfel activat.Pentru ameliorarea rezultatelor şi simplificarea tehnicii, autorii modifică de două

ori procedura. În varianta Cox-Maze III, tehnica pare a da rezultate în 80-90% dincazuri, eliminarea fi brilaţiei reducând considerabil riscul embolic; rezultatele petermen lung sunt în curs de evaluare. Complicaţiile procedurii sunt reprezentatede retenţia masivă de fluide, posibile datorită pierderii capacităţii de secreţie ahormonului natriuretic atrial şi disfuncţiei de nod sinusal, care uneori impunecardiostimulare permanentă42,43.

Bazat pe progresele recente în înţelegerea rolului venelor pulmonare înfi brilaţia atrială, reproducerea în sala de operaţie, cu ajutorul unor sistemespeciale, a tehnicii de izolare circumferenţială a venelor pulmonare devine dince în ce mai r ăspândită. Avantajul abordării chirurgicale stă în realizarea la




vedere a leziunilor, asigurând atât continuitatea liniilor de bloc cât şi scurtareatimpului procedural. Utilizarea chirurgiei minim invazive cu ghidaj endoscopiccreează de asemenea în ultimii ani o nouă perspectivă în tratamentul chirurgicalal fi brilaţiei atriale45.

Bibliografie1. Daubert JC, Mabo P: Atrial pacing for the prevention of postoperative atrial fi brillation:

how and where to pace ? J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1423-1427.2. Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, et al. ACC/AHA/NASPE 2003 guidelines update

for implantation of cardiac pacemakers and antiarrhythmia devices: a report of theAmerican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on PracticeGuidelines. Circulation 2002; 106: 2145-2161.

3. Connolly SJ, Kerr CR, Gent M, et al. Effects of physiologic pacing versus ventricular pacing on the risk of stroke and death due to cardiovascular causes. N Engl J Med 2000;

342: 1385-1391.4. Andersen HR, Nielsen JC, Thomsen PE, et al. Long term follow-up of patients froma randomized trial of atrial versus ventricular pacing for sick sinus syndrome. Lancet1997; 350: 1210-1216.

5. Lamas GA, Orav J, Stambler BS, et al. Quality of life and clinical outcomes in eledery patients treated with ventricular pacing compared with adual-chamber pacing. N Engl JMed 1998; 338: 1097-1104.

6. Cooper JM, Katcher MS, Orlov MV: Implantable devices for the treatment of atrialfi brillation. N Engl J Med 2002; 346: 2062-2068.

7. Gillis AM, Wyse DG, Connolly SJ, et al. Atrial pacing periablation for prevention of

paroxymal atrial fi brillation. Circulation 1999; 99: 2553-2558.8. Blommaert D, Gonzales M, Mucumbitsi J, et al. Effective preventionof atrial fi brillation by continous atrial overdrive pacing after coronary artery bypass surgery. J Am CollCardiol 2006; 36: 1411-1415.

9. Lee MA, Weachter R, Pollak S: The effect of atrial pacing therapies on atrialtachyarrhythmia burden and frequency: results of a randomized trial in patients with

bradycardia and atrial tachyarrhythmias . J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1926-1932.10. Hugl B, Israel CW, Unterberg C, et al. Incremental programming of atrial anti-tachycardia

pacing therapies in bradycardia-indicated patients: effects on therapy ef ficacy and atrialtachyarrhythmia burden. Europace 2003; 5: 403-409.

11. Daoud EG, Snow R, Hummel JD: Temporary atrial epicardial pacing as prophylaxisagainst atrial fi brillation after heart surgery: a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol2003; 14: 127-132.

12. Saksena S, Delfaut P, Prakash A, et al. Multisite electrode pacing for prevention of atrialfi brillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: S155-62.

13. Saksena S, Prakash A, Ziegler P: Improved suppression of recurrent atrial fi brillationwith dual-site right atrial pacing and antiarrhythmic drug therapy. J Am Coll Cardiol2002; 40: 1140-1150.

14. Haines DE: The biophysiscs and pathophysiology of lesion formation duringradiofrequency catheter ablation. In: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside.

Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo:W.B.Saunders Company, 1995; 1442-1452.




15. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the managementof patients with atrial fi brillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923.

16. Cannom DS: Atrial fi brillation: nonpharmacologic approaches. Am J Cardiol 2000; 85:25D-35D.

17. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al. A comparison of rate control versus

rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fi brillation. N Engl J Med2002; 347: 1834-1840.

18. Wood MA, Brown-Mahoney C, Kay N, et al. Clinical outcomes after ablation and pacingtherapy for atrial fi brillation. A meta-analysis.. Circulation 2000; 101: 1138-1144.

19. Weerasooriya R, Davis M, Powel A, et al. The Australian Intervention RandomizedControl of Rate in Atrial Fibrillation Trial (AIRCRAFT). J Am Coll Cardiol 2003; 41:1697-1702.

20. Jazayeri MR, Deshpande S, Dhala A, et al. Transcatheter mapping and radiofrequencyablation of cardiac arrhythmias. Curr Probl Cardiol 1994; 19: 360-362.

21. Kalman JM, Scheinman MM: Radiofrequency catheter ablation for atrial fi brillation.

Cardiology Clinics 1997; 15: 721-738.22. Della Bella P, Carbucicchio C, Tondo C, et al. Modulation of atrioventricular conduction

by ablation of the “slow” atrioventricular node pathway in patients with drug-refractoryatrial fi brillation or flutter. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 39-46.

23. Bonso A, Themistoclakis S, Gasparini G, et al. AV junction modification for atrialfi brillatin: which end points ?. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano: SpringerVerlag, 1998; 58-65.

24. Kay GN, Ellenbogen KA, Giudici M, et al. The Ablate and Pace Trial: a prospectivestudy of catheter ablation of the AV conduction system and permanent pacemakerimplantation for treatment of atrial fi brillation.. J Interv Card Electrophysiol 1998; 2:

121-135.25. Brignole M, Menozzi C, Gianfranchi L, et al. Assessment of atrioventricular junction

ablation and VVIR pacemaker versus pharmacological treatment in patients with heartfailure and chronic atrial fi brillation: a randomized, controlled study.. Circulation 1998;98: 953-960.

26. Ozcan C, Jahangir A, Friedman PL, et al. Long-term survival after ablation of theatrioventricular node and implantation of a pacemaker in patients with atrial fi brillation.

N Engl J Med 2001; 344: 1043-1051.27. Rahul D, Emile D, Christopher F, et al. The PAVE trial: the first prospective randomized

study evaluating BV pacing after ablate and pace therapy.. American College of

Cardiology, 54rd Annual Scientific Session 2004;28. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Catheter ablation for atrial fi brillation: clinicalelectrophysiology of linear lesions. In: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside.Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia: W.B.Saunders Company, 2000; 994-1008.

29. Haissaguerre M, Marcus F, Fischer B, et al. Radiofrequency catheter ablation in unusualmechanisms of atrial fi brillation: report of three cases. J Cardiovasc Electrophysiol1994; 5: 743-751.

30. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fi brillation byectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: 659-666.

31. Chen SA, Hsieh MH, Tai CT, et al. Initiation of atrial fi brillation by ectopic beats

originating in the pulmonary veins: electrophysiological characteristics, pharmacologicalreponses and effects of radiofrequency ablation. Circulation 1999; 100: 1879-1886.




32. Scheinman MM, Morady F: Nonpharmacologic approaches to atrial fi brillation.Circulation 2001; 103: 2120-2125.

33. Pappone C, Rosanio S, Augello G, et al. Mortality, morbidity, and quality of lifeafter circumferential pulmonary vein ablation for atrial fi brillation: outcomes from acontrolled nonrandomized long-term study. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 185-197.

34. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Catheter ablation of atrial fi brillation: whereare we now and where are we going ?. In: Cardiac Arrhythmias. Raviele A, ed. Milano:Springer Verlag, 1998; 72-80.

35. Ernst S, Schloter M, Ouyang F, et al. Modification of the substrate for maintenanceof idiopathic human atrial fi brillation: ef ficacy of radiofrequency ablation usingnonfluoroscopic catheter guidance. Circulation 1999; 100: 2085-2092.

36. Pappone C, Oreto G, Lamberti F, et al. Catheter ablation of paroxysmal atrial fi brillationusing a 3D mapping system. Circulation 1999; 100: 1203-1208.

37. Marine JE, Dong J, Calkins H: Catheter ablation therapy for atrial fi brillation. ProgCardiovasc Dis 2005; 48: 178-192.

38. Frideman PL: Catheher cryoablation of cardiac arrhythmias. Curr Opin Cardiol 2005;20: 48-54.

39. Natale A, Pisano E, Shewcik J, et al. First human experience with pulmonary veinisolation using a trough-the-balloon circumferential ultrasound ablation system forrecurrent atrial fi brillation. Circulation 2000; 102: 1879-1882.

40. Pappone C, Vicedomini G, Manguso F, et al. Robotic magnetic navigation for atrialfi brillation ablation. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1390-1400.

41. Cappato R, Calkins H, Chen SA, et al. A worldwide survey on the methods, ef ficacyand safety of catheter ablation for human atrial fi brillation. Circulation 2005; 111: 1100-1105.

42. Cox JL, Boineau JP, Schuessler RB, et al. Operations for atrial fi brillation. Clin Cardiol1991; 14: 827-834.

43. Ferguson TB, Jr., Cox JL: Surgery for atrial fi brillation. In: Cardiac Electrophysiology:From Cell to Bedside. Zipes DP, Jalife J, eds. Philadelphia, London, Toronto, Montreal,Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Company, 1995; 1563-1576.

44. Guiraudon GM, Klein GJ, Yee R: Supraventricular tachycardias: the role of surgery.Pacing Clin Electrophysiol 1993; 16: 658-670.

45. Gilinov MA, Wolf RK: Surgical ablation of atrialfi brillation. Prog Cardiovasc Dis 2005;48: 169-177.



GRUPUL DE LUCRU DE

CARDIOLOGIE DE URGEN ŢĂ




NOI ABORD Ă RI CLINICE ŞI TERAPEUTICE ÎNINSUFICIEN Ţ A CARDIAC Ă ACUT Ă

Dan Burghină*, Călin Homorodean**, Dan Mircea Olinic**, Alexandru Nechita***,

Cristina Maria Spînu***, Antoniu Petriş****, Angela Sandu*****, Gabriel Tatu-Chiţoiu*****, Diana Zamfir*****

* Clinica Medicală I, Spitalul Municipal de Urgenţă, Timişoara ** Secţia de Cardiologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Cluj *** Clinica de Medicină Internă şi Cardiologie, Spitalul Clinic de Urgenţă „Sfântul Pantelimon“, Bucureşti **** Clinica I Medicală Cardiologică „C. I. Negoiţă“, Iaşi ***** Clinica de Medicină Internă şi Cardiologie, Spitalul Clinic de Urgenţă „Floreasca“, Bucureşti

Insuficienţa cardiacă acută – o realitate ignorată !?Insuficienţa cardiacă acută de la ghid şi registre la practica de zi cu ziBNP şi NT-proBNP în diagnosticul şi tratamentul insuficienţei cardiace acute

Nesiritide în tratamentul insuficienţei cardiace acuteAlte abordări terapeutice în insuficienţa cardiacă acutăLevosimendan în insuficienţa cardiacă acutăRevascularizaţia miocardică în şocul cardiogen din IMA

Insuficienţa cardiacă acută – o realitate ignorată !?Gabriel Tatu - Chiţoiu

Insuficienţa cardiacă acută (ICA) este una dintre urgenţele cu care neconfruntăm din ce în ce mai frecvent în departamentele de urgenţă şi decardiologie. Această particularitate este uşor de înţeles în contextul, pe de o parte, al îmbătrânirii populaţiei, iar pe de altă parte, al amelior ării prognosticuluiinfarctului miocardic acut1,2. Prognosticul pacienţilor cu ICA este unul extrem desever, riscul estimat de deces sau re-internare în primele 60 de zile care urmează unui astfel de episod variind între 30% şi 60%, în funcţie de caracteristicile populaţiei studiate2,3. Mortalitatea devine extrem de mare atunci când substratul

disfuncţiei cardiace este reprezentat de infarctul miocardic acut (aproximativ30% la sfâr şitul unui an de la debutul infarctului)4.

În aceste condiţii poate apărea surprinzătoare – la o primă vedere – preocupareaştiinţifică redusă pentru ICA, subliniată în ultimii ani, pornindu-se de la progresulrelativ redus în dezvoltarea de noi metode şi strategii terapeutice, a număruluimic de trialuri placebo controlate şi absenţa – până în anul 2005 – a unui ghidspecific de diagnostic şi tratament1.

Totuşi, la o analiză mai atentă, ICA nu mai apare in postura de „cenuşăreasă“

a cercetării în insuficienţa cardiacă – aşa cum a fost denumită de Faiez Zannand5

.Această condiţie clinică – definită ca instalarea rapidă a semnelor şi simptomelor



216 / Grupul de lucru de Cardiologie de urgen ţă

revelatoare de disfuncţie cardiacă – nu este, de fapt, o entitate de sine stătătoare,ci una dintre formele de manifestare ale unei alte urgenţe, fie cardiacă fieextracardiacă ( Tabelul 1). În spatele fiecăreia dintre acestea – sindroamelecoronariene acute, criza hipertensivă, aritmiile cardiace, valvulopatiile etc. – se

află un şir lung de studii stiinţifice care au condus la cunoasterea din ce în cemai amănunţită a bolii cardiace respective şi a modului în care aceasta conducespre insuficienţa cardiacă – cronică, acutizata sau acută. De aici şi indicaţiile detratament – medical, intervenţional sau chirurgical – specifice fiecărei maladii şi prezentate în detaliu la capitolele respective. Ceea ce a lipsit până în prezent afost, cred, sistematizarea unei priviri integrative a ICA cu sublinierea nuanţelorde terapie specifice unuia sau altuia dintre substraturile care precipită apariţiadisfuncţiei contractile acute. O primă incercare în acest sens o reprezintă primul

Ghid de diagnostic şi tratament al ICA1. Nu este in intenţia noastr ă, a Grupuluide lucru pentru Cardiologie de Urgenţă al Societăţii Romane de Cardiologie de adetalia acest ghid, aflat la îndemîna oricui. Totuşi, nu putem sa nu ne exprimamsurpriza de a nufi găsit, pe de o parte, trombembolismul pulmonar şi bradiaritmiileîntre factorii precipitanţi ai ICA enumeraţi în Tabelul 1 al acestui ghid1. Pe de altă parte, apare for ţată introducerea fi brilaţiei ventriculare în această lista (această aritmie inducînd, mai degrabă, stop cardiac/moarte subită).

Tabelul 1. Cauze şi factori precipitanţi de insufi

cienţă cardiacă acută (modifi

cat după1

).1. Agravarea bruscă a unei insuficienţe cardiace cronice pre-existente.2. Sindroame coronariene acute: a. infarct miocardic acut/angină instabilă, cu interesarea unei arii mari de miocard. b. complicaţii mecanice ale infarctului miocardic acut. c. infarctul de ventricul drept.3. Criza hipertensivă.4. Tahiaritmii acute (tahicardia ventricular ă susţinută, fi brilaţia atrială, flutterul atrial si alte tahicardii

supraventriculare).5. Bradiaritmii acute (bradicardia sinusală sever ă , blocurile sino-atriale persistente, blocul atrio-

ventricular de grad înalt/complet).

6. Regurgitări valvulare (acute, pe aparat valvular indemn sau leziuni suplimentare ale unui aparatvalvular anterior afectat).

7. Stenoze valvulare severe.8. Miocardita acută sever ă.9. Tamponada pericardică.10. Disectia de aortă.11. Trombembolismul pulmonar.

12. Cardiomiopatia post-partum.13. Factori precipitanţi non-cardiaci: a. necomplianţa la tratament. b. supraîncarcarea de volum.

c. infecţiile (în particular pneumoniile şi septicemiile). d. injurii cerebrale severe.




La o analiză mai atentă se poate face o relativă corelaţie între această clasificare şi clasificarea Killip. Astfel, clasele I, II şi IV corespund claselor KillipI, II şi, respectiv, IV în timp ce aspectul sugerat de clasa III poate fi întâlnit îninsuficienţa cardiacă predominent dreaptă, apărută fie în evoluţia tardivă a unei

insuficienţe cardiace iniţial stângi, fie ca rezultat al unei disfuncţii de ventriculdrept de altă cauză (trombembolism pulmonar, tamponadă pericardică), fie purşi simplu ca rezultat al unei hipovolemii severe.

Dincolo de aceste clasificari, o ICA înseamnă o deteriorare hemodinamică bruscă, fie prin alterarea funcţiei sistolice/diastolice a ventriculului stâng, fie acelui drept, fie al amândoura, cu consecinţe retrograde (hipertensiune pulmonar ă de severitate variabilă/insuficienţă cardiacă dreaptă) şi/sau anterograde (vaso-constricţie periferică, centralizarea circulaţiei, hipoperfuzie renală). Starea hemo-dinamică a pacientului poatefi evaluată rapid pe seama unor parametri clinici usorde evaluat, aşa cum încercam şi noi sa o facem, în practica de fiecare zi a Unităţiide Supraveghere a Coronarienilor din Secţia de Cardiologie a Spitalulului deUrgenţă „Floreasca“, Bucureşti, în conformitate cu sinteza prezentată în Tabelul 3,sinteză care imaginează, credem noi, toate situaţiile clinice descrise mai sus încele trei clasificări.

Tabelul 3. O sistematizare a stărilor hemodinamice care pot fi întâlnite în practică

TA AV Tegumente Raluri Jugulare Diureza

Normodinamic N N N – N N ↑ ↑

Hiperdinamic (>140) (>90) N ± N /↑ N ↓ ↓

Hipertonie vagală (<90) (<60) N – N N ↓ ↑

Hipovolemie (<90) (>90) N – N N sau↓ ↓ ↑

IMA de VD (<90) (>90) reci – ↑↑↑ N sau ↓

↓ ↑

Insuficienţa (<90) (>90) reci +++ ↑↑ N sau ↓

de pompă ↓ ↑

Şoc cardiogen (<90) (>90) reci +++ ↑↑↑ oligurie cianoză

Observaţie: aşa după cum se specifică şi în Ghidul European dedicat insuficienţei cardiace acute, diferenţa dintre insuficienţa de pompă şişocul cardiogen este mai degrabă subiectivă; practic, cele două entităţi se suprapun.

Mecanismul deterior ării hemodinamice acute poate fi foarte variat. Din acestmotiv, tratamentul eficient al unei ICA presupune, în primul rând, un diagnosticclar al bolii cardiace sau extracardiace de fond, în al doilea rând, o în ţelegererapidă a mecanismului/mecanismelor care au condus la disfuncţia cardiacă




sistolică/diastolică acută, în al treilea rând, o evaluare rapidă a severităţii acesteidisfuncţii (în practica de fiecare zi, ordinea acestor trei verigi este, nu de puţineori, inversă), iar în al patrulea rând, recunoaşterea patologiei asociate. Cu altecuvinte, un diagnostic complet trebuie să menţioneze boala de bază, factorii

precipitanţi, forma clinică a insuficienţei cardiace şi bolile asociate. Integrareaincompletă a unui astfel de caz poate duce la erori terapeutice (cum ar fi

administrarea de diuretice la un pacient cu infarct acut de ventricul drept sau cutamponadă cardiacă sau administrarea de digitală unui pacient cu stenoză aortică strânsă complicată cu edem pulmonar acut).

Bibliografie1. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Joundeau G et al.

Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure – full text. Eur J Cardiol

2005; 26:384 - 416.2. Ghali JK, Cooper R, Ford E. Trends in hospitalization rates for heart failure in theUnited States, 1973 – 1986. vidence for increasing population prevalence. Arch InternMed, 1990; 150:769 – 773.

3. Stewart S, McIntyre K, MacLeod MM, Bailey AE, Capewell S, McMurray JJ. Trends inhospitalization for heart failure in Scotland, 1990 -1996. An epidemic that has reachedits peak ? Eur Heart J 2001; 22:209 – 217.

4. Felker GM, Adams KF Jr, Kronstam MA, O’Connor CM, Gheorghiade M. The problemof decompensated heart failure: nomenclature, classification, and risk stratification. AmHeart J 2003; 145:518 – 525.

5. Faiez Zannad. Acute heart failure syndromes: the ‘Cinderella’ of heart failure research.Eur Heart Jl Supplement B April 2005;76. Killip T III, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in an coronary care unit. A

two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967; 20:457 – 464.7. Forrester JS, Diamond GA, Swan HJ. Correlative classification of clinical and

hemodynamic function after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1977;39:137 – 145.

8. Nohria A TS, Fang JC, Lewis EF, Jarcho JA, Mudge GH, Stevenson LW. Clinicalassessment identifies hemodynamic profiles that predicts outcomes in patients admittedwith heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1797 – 1804.

Insuficienţa cardiacă acută, de la ghid şi registre la practica

de zi cu ziAlexandru Nechita

Insuficienţa cardiacă acută (ICA) este un vechi concept clinic care a fostsistematizat recent în ghidul Societăţii Europene de Cardiologie. Sindromul

de insuficienţă cardiacă acută presupune dezvoltarea rapidă a semnelor şi




simptomelor de insuficienţă cardiacă, la un pacient cu sau f ăr ă boală cardiacă preexistentă1.

Dacă insuficienţa cardiacă cronică a fost recunoscută ca o problemă major ă de sănătate publică şi a determinat dezvoltarea cerecetării în domeniu, ICA a

reprezentat un domeniu de interes scăzut până la apariţia de noi agenţi farma-cologici adresaţi acestei condiţii clinice2. Un număr de peste 10 milioane delocuitori sunt afectaţi de insuficienţa cardiacă în ţările membre ale SocietăţiiEuropene de Cardiologie. Numărul de internări pentru ICA îl depăşeşte pecel determinat de infarctul miocardic acut, iar din totalul costurilor îngrijirii pacienţilor cu insuficienţă cardiacă cea mai mare pondere o au internăriledeterminate acutizarea acesteia3.

Creşterea interesului pentru studierea ICA, înregistrată în ultimii 5 ani, adeterminat acumularea unui volum important de date ştiinţifice. Acestea provindin registre, trialuri clinice şi studii mici uni- sau multicentrice.Dacă trialurileau înrolat pacienţi ale căror caracteristici de bază au fost selecţionate prin protocol,iar studiile mici sunt influenţate de caracteristicile regionale, registrelecuprind o populaţie largă, iar datele obţinute se apropie cel mai mult de viaţareală3. Scopul acestor registre este de a descrie caracteristicile demografice şiclinice ale pacienţilor cu ICA, de a caracteriza abordarea terapeutică curentă şide a ajuta direct la creşterea standardului terapeutic prin identificarea metodelorcare se asociază cu ameliorarea netă a prognosticului.

Cea mare bază de date privind pacienţii cu ICA este reprezentată deregistrul american ADHERE. Un demers european, de mai mici dimensiuni estereprezentat de Euro Heart Survey II (EHS II), care îşi propune înrolarea a peste5000 de pacienţi4,5.

Registrul ADHERE a colectat date din peste 275 de centre americane, în perioada 2001-2003, cuprinzând un număr de 105 388 episoade-pacient de ICA.Rezultatele publicate au permis înţelegerea mai corectă a profilului pacienţilorcu insuficienţă cardiacă acută şi au identificat mai precis parametrii clinici şi

paraclinici asociaţi cu un prognostic prost4

. În timp ce vârsta medie a pacienţilorincluşi în trialurile clinice a fost de 50-60 ani iar 70-80% dintre pacienţi au fost desex masculin, în registrul ADHERE vârsta medie a fost de 75 ani, iar în populaţiaEHS-II a fost de 70,5 ani. Propor ţia femeilor a fost de 40% în registrul european,faţă de 52% în registrul ADHERE şi de 52,9% pe o cazuistică de 592 pacienţi cuICA a Clinicii de Medicină Internă şi Cardiologie „Sfântul Pantelimon“4,6-11.

Cardiopatia ischemică are o incidenţă ridicată cu 57% în registrul Americanşi 54,3% în cel European. Există diferenţe între procentul de pacienţi cu infarctde miocard în antecedente, care este de 31% în America faţă de 64,2% în Europaşi 26,5% în datele noastre. Hipertensiunea arterială are o incidenţă de circa




60-70%, iar bolile valvulare sunt întâlnite la 23% dintre pacienţii americani şi32,4% dintre cei europeni. Fibrilaţia atrială apare în antecedente la circa 30%dintre pacienţi în ambele registre, în timp ce insuficienţa renală este întâlnită la 30% dintre pacienţii americani şi doar la 16% dintre cei europeni. Reţinem

că 20% dintre pacienţii din registrul ADHERE aveau implantat un pacemakersau un defi brilator implantabil, iar în registrul european ponderea celor cuICD a fost de numai 5,8%4-6,8,9,12. O altă afecţiune cu incidenţă ridicată a fostdiabetul zaharat (44% în registrul american şi, respectiv, 32% în cel european).Anemia, bronhopneumopatia obstructivă cronică, accidentul vascular cerebralşi afecţiunile tiroidei sunt întâlnite în procente ridicate la pacienţii cu ICA. Înregistrul european, insuficienţa mitrală a fost întâlnită în 23% din cazuri, urmată de regurgitaţia tricuspidiană în 11% şi stenoza aortică în 9%, în timp ce stenozamitrală a avut o incidenţă scăzută + 4% (mai ridicată la femei – 9%). În serianoastr ă am întâlnit insuficienţa mitrală sever ă la 31,6% din cazuri4-6,12.

În registrul european ICA de novo a fost prezentă în 40% din cazuri comparativcu 44% incidenţa înregistrată într-un registru italian de peste 2000 cazuri, 28%în seria lui Rudiger, 24,5% într-un studiu regional din SUA şi 26,4% în serianoastr ă7-9,13.

În registrul european, sindroamele coronariene acute ocupă primul loc întrecauzele de decompensare a insuficienţei cardiace cu 31%, iar 12,4% dintre pacienţiau avut infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST. Registrul

ADHERE consemnează o incidenţă de doar 4% a sindroamelor coronarieneacute. Necomplianţa terapeutică a ocupat locul doi ca factor precipitant în EHSII cu 21,7%; noi am găsit acest factor precipitant cu o incidenţă de 34,1%, daram exclus din analiză pacienţii cu infarct miocardic acut. Celelalte cauze careau precipitat episodul ocupă o propor ţie variabilă în funcţie de tipul seriei de pacienţi raportate4-6. Astfel, în studiul lui Rudiger ischemia a reprezentat 25%,fi brilaţia atrială nou instalată 15%, creşterea tensiunii arteriale 36%. Într-unstudiu polonez asupra pacienţilor cu edem pulmonar, factorul precipitant a

fost saltul hipertensiv în 29% din cazuri, fi brilaţia atrială în 4% şi sindroamelecoronariene acute în 41% dintre pacienţi. Infecţiile, în special cele respiratoriireprezintă circa 10% din factorii precipitanţi8,11.

Ghidul European de ICA individualizează şase forme clinice distinctede insuficienţă cardiacă acută1. În registrul EHS-II cea mai întâlnită formă clinică a fost insuficienţa cardiacă cronică decompensată (66%) urmată deedemul pulmonar acut (17%), criza hipertensivă (10%), şocul cardiogen (4%)şi insuficienţa cardiacă dreaptă (3%)5. În registrul american, construit anterior publicării ghidului european de ICA, nu găsim date direct comparabile darreţinem că 34% dintre pacienţi aveau dispnee de repaus, 68% raluri de stază, 2%




PRESERVD-HF sugerează că 73,9% dintre pacienţi aveau nivele detectabileale cTnI şi 43,5% ale cTnT, iar nivelele detectabile ale cTn se corelează cuevenimentele clinice pe termen scurt, rezultate susţinute şi de Perna şi col.18,19.Asocierea injuriei miocardice cu ICA, atunci când se exclude angina instabilă

sau infarctul miocardic, subliniază necesitatea promovării acelor strategiiterapeutice care pe lângă ameliorarea hemodinamicii au şi capacitatea de a pro-teja miocardul3.

Diureticele intravenoase reprezintă cea mai întrebuinţată clasă de medicamenteîn insuficienţa cardiacă acută. În registrul ADHERE au primit diuretice 88%dintre pacienţi, iar dintre pacienţii europeni acestea au fost administrate la 98,1%dintre cei cu edem pulmonar. Nitroglicerina a fost administrată la 10% dintre pacienţii americani şi 75,6% dintre cei din EHS-II cu edem pulmonar în timpce 2,7% au primit nitroprusiat de sodiu. În registrul ADHERE reţinem propor ţiade 10% a celor care au primit Nesiritide, drog care nu a fost aprobat încă înEuropa4,12,15,16.

Medicaţia inotrop pozitivă a fost primită de 15% dintre pacienţii americani,în timp ce în registrul european 12% au primit dopamină, 9,6% dobutamină,0,7% milrinonă, 3,4% levosimendan şi 4,8% epienfrină. Propor ţia cea maimare de pacienţi, care a primit dopamină şi dobutamină, a fost înregistrată la pacienţii cu şoc cardiogen, urmat la egalitate, cu circa 15%, de pacienţii cu edem pulmonar şi insuficienţă cardiacă dreaptă. Interesant, 3% dintre pacienţii cu criză

hipertensivă au primit inotrop pozitive4,5,12.Registrul american menţionează că iniţierea tratamentului vasoactiv intravenos

se face predominant în departamentul de urgenţă, unde timpul mediu până laadministrarea acestuia este de 1,1 ore, comparativ cu 22,2 ore pentru pacienţiiinternaţi, iar această diferenţă se asociază cu o durată medie de spitalizare de4,5 zile pentru primii şi 7 zile pentru cei internaţi. Mortalitatea a fost de 4,3% pentru cei trataţi iniţial la departamentul de urgenţă şi 10,9% pentru cei la caretratamentul s-a iniţiat pe secţie4.

Un alt aspect interesant derivat din datele registrului ADHERE este legat deefectele administr ării de inotrop pozitive la pacienţii cu funcţie sistolică păstrată.Aceşti pacienţi, comparativ cu cei cu disfuncţie sistolică, au avut o durată aspitalizării de 12,9 zile faţă de 9,6 zile; p <0,0001 şi o rată mai mare a mortalităţiide 19 faţă de 14%; p <0,0001. În plus, dintre pacienţii cu funcţie sistolică păstrată,cei care au primit inotrop positive au avut o durată dublă de spitalizare (12,9 vs5,8 zile; p <0,0001) şi o mortalitate mai mare (12,9% vs 2%; p <0,0001)16.

Alt factor care influenţează prognosticul pe termen lung şi rata de respitalizareeste propor ţia de pacienţi care primesc drogurile dovedite a avea efecte asupraacestor parametri. În registrul EHS-II beta blocantele au fost primite de 64%




dintre pacienţi, inhibitorii enzimei de conversie de 73%, spironolactona de 47%şi diureticele de 82%; de remarcat creşterea propor ţiei de pacienţi care primesc betablocante cu 26% în procente absolute şi pentru spironolactonă de 27% faţă de datele din 2002 ale EHS HF-1. În registrul ADHERE, 55% dintre pacienţi au

primit la externare inhibitori ai enzimei de conversie, 55% betablocante iar 86%diuretice4,6.Ecocardiografia bidimensională şi Doppler în insuficienţa cardiacă acută

permite evaluarea funcţiei globale şi regionale a ambilor ventriculi, descriemorfologia şi funcţia valvelor, evaluează patologia pericardului, detectează complicaţiile mecanice ale infarctului miocardic, permite măsurarea debituluicardiac prin utilizarea integralei velocitate-timp la nivelul fluxului aortic şi pulmonar, poate estima presiunea în artera pulmonar ă şi presarcina ventriculului

stâng. Deşi determinările hemodinamice prin metoda Doppler nu au fost validatecu date invazive în insuficienţa cardiacă acută, metoda este larg utilizată pentruevaluarea performanţei cardiace în practica curentă. Ecocardiografia esteimediat accesibilă, neinvazivă şi repetabilă, permiţând monitorizarea statusuluihemodinamic al pacienţilor 1.

Cel mai utilizat parametru ecocardiografic pentru determinarea performanţeiventriculului stâng este fracţia de ejecţie. Există puţine date asupra valorii prognostice a acestui parametru în ICA. Pacienţii decedaţi au avut o fracţie de

ejecţie medie de 30%, comparativ cu valoarea de 36% înregistrate la supravieţui-tori20. Uriel şi col., pe o serie de 94 pacienţi nu a găsit nici o corelaţie între prognostic şi fracţia de ejecţie; mai mult acest parametru s-a corelat slab cudebitul cardiac, presiunea capilar ă blocată şi evoluţia acestor parametri în timp21.Gackovski şi col., într-un studiu mic pe 95 cazuri găseşte o valoare a fracţiei deejecţie medie de 28 ± 14% pentru pacienţii cu evenimente clinice în perioadade urmărire de 60 zile, comparativ cu 38 ± 16% la cei f ăr ă evenimente clinice.Ameliorarea fracţiei de ejecţie nu s-a asociat cu un prognostic favorabil în timpce scăderea valorilor BNP în evoluţie a fost un marker de prognostic bun21.

În registrul ADHERE, 47% dintre pacienţi au avut fracţia de ejecţie <40%,iar în EHS-II valoarea medie a acesteia a fost de 38,1%4,5, iar în seria noastr ă valoarea medie a fracţiei a fost de 42,36%, cu o propor ţie a celor cu valori de sub<40% de 42,36%. Registrul italian găseşte o incidenţă a funcţiei ventricululuistâng prezervate de doar 34% din cazuri. În datele culese de noi am întâlniturmătoarea distribuţie a fracţiei de ejecţie: <20%:3,79%; 20-30%:15,44%; 30-40%:19,51%; 40-60%: 47,15%; >60%: 14,03%. Este interesant de remarcat că distribuţia fracţiei de ejecţie în funcţie de forma clinică de ICA, edem pulmonar

acut cardiogen sau insuficienţă cardiacă decompensată este similar ă.




Un alt parametru ecocardiografic important este diametrul telediastolic;valoarea acestuia a fost de 57,3 mm în EHS II, 58 ± 12mm în studiul lui Gackovskişi col. şi 55,47 mm ± 10,94 în seria noastr ă de pacienţi5,21.

Insuficienţa mitrală influenţează atât debitul cardiac, cât şi presiunea capilar ă

pulmonar ă blocată. Incidenţa insuficienţei mitrale în ICA a fost puţin studiată.În EHS-II insuficienţa mitrală a fost consemnată la aproximativ 23% dintre pacienţi ca şi determinant al insuficienţei cardiace. În seria noastr ă doar 11,7%dintre pacienţi nu aveau insuficienţă mitrală; 14,20% aveau însă insuficienţă mitrală uşoar ă, 42,50% insificienţă mitrală medie şi 31,60% insuficienţă mitrală sever ă5.

Hipertensiunea pulmonar ă (PAP >50 mmHg) – determinată prin metodaregurgitării tricuspidiene – a fost întâlnită de Gackovski şi col. la 51% dintre pacienţi, cu un procent de 62%, pentru cei la care s-au consemnat evenimente înevoluţie şi de 43% pentru cei f ăr ă evenimente21. În aceeaşi serie valoarea medie afost de 50 ± 15 mmHg pentru ansamblul lotului. Noi am găsit o valoare medie de50,71 mmHg pentru tot lotul, cu o valoare mai ridicată pentru pacienţii cu BRD(55,94 mmHg) datorată asocierii cordului pulmonar acut sau cronic.

Patternul de umplere diastolic la pacienţii cu ICA a fost puţin studiat.Gackovski găseşte un pattern restrictiv pentru 49% dintre pacienţii incluşi, cuo variaţie semnificativă între pacienţii cu evenimente clinice la 60 zile (72%),comparativ cu cei f ăr ă evenimente (36%)21. Pe lotul studiat de noi am găsit un

pattern normal de umplere la 7,5% dintre pacienţi, 65,7% au prezentat un profilde tip relaxare întârziată, în 22,45% pattern-ul a fost normal, iar pentru 4,5%acest pattern a fost pseudonormal. Datele nu sunt comparabile deoarece lotulfrancez a cuprins mai mulţi pacienţi cu disfuncţie sever ă de pompă (utilizaredobutamină: 40%).

Un alt subset important de pacienţi cu ICA este reprezentat de cei cu funcţiesistolică păstrată. Aceşti pacienţi au reprezentat 49% din populaţia registruluiADHERE, 46% din EHFS I, 33% în registrul EFICA şi în seria lui Rudiger,

34% în registrul italian şi 63,17% în seria noastr ă. Datele din registrul americanarată că printre pacienţii cu funcţie sistolică păstrată majoritatea erau femei(63%), comparativ cu valoarea de 40% înregistrată la pacienţii cu disfuncţiesistolică, şi aveau vârsta mai avansată (73,9 ± 13,1 ani) faţă de 69,8 ± 14,3ani la cei cu funcţie sistolică alterată4,6-8,10. Alte caracteristici ale pacienţilor cufuncţie sistolică păstrată au fost: incidenţa mai mică a cardiopatiei ischemice şi ainfarctului vechi şi incidenţa mai mare a diabetului şi bolii pulmonare obstructiveşi a hipertensiuniii sistolice. Nivelul mediu al BNP a fost mai mic pentru cei cufuncţie sistolică păstrată şi aşa cum arată un alt studiu, pentru aceşti pacienţinivelele de endotelină şi cel al leucocitelor au fost mai ridicate4,16. Surprinzător,




datele din registrul ADHERE arată că pacienţii cu funcţie sistolică păstrată au primit mai rar betablocante, iar o aproximativ 10% au primit tratament inotrop pozitiv. Durata spitalizării a fost mai mică pentru pacienţii cu funcţie sistolică prezervată (6,4% vs 6,8%), iar mortalitatea a fost mai mică (2,9% vs 4,0%)4,16.

Durata medie a spitalizării a fost de 9 zile în EHS II, 4,3 zile în registrulADHERE, 11 zile în EHFS I, 11 zile în studiul lui Rudiger, 16 zile în registrulEFICA şi 8,09 zile în studiul nostru, diferenţele putând fi explicate prin profiluldiferit al pacienţilor şi particularităţile organizatorice ale sistemelor sanitare dinţările respective.

Mortalitatea reprezintă cel mai important parametru al calităţii îngrijirii pacienţilor cu ICA. Mortalitatea este evaluată în majoritatea seriilor la externare,la 30 sau 60 zile şi la un an.

În EHS-II mortalitatea la externare a fost de 7,2%, femeile având o mortalitateceva mai mare decât bărbaţii (8,4% vs 6,4%), comparativ în registrul ADHEREs-a înregistrat o mortalitate intraspital de 4%. Rudiger raportează o mortalitatela 30 zile de 11% şi la un an de 29%, iar în registrul italian se raportează omortalitate intraspital de 7,3%, iar la 6 luni a fost de 12,8%. Pentru pacienţii dinregistrul EFICA ce a inclus 29% cazuri cu şoc cardiogen mortalitatea a fost de27,4% la o lună şi de 46,5% la un an, iar mortalitatea intraspitalicească a fostde 5,1% într-un studiu american regional4-6,8-10. Noi am înregistrat o mortalitatede 4,4%. În funcţie de aspectul electrocardiografic, pentru pacienţii cu BRS

mortalitatea a fost de 5%, pentru cei cu BRD de 10,7% iar la pacienţii f ăr ă blocde ramur ă mortalitatea a fost de 3,4%.

Cel mai important determinant al mortalităţii este prezenţa şocului cardiogen,urmat de fracţia de ejecţie <50% in comparaţie cu 55% şi a fracţiei de ejecţie<35% vs = 35%. La egalitate urmează disfuncţia renală, vârsta mai mare de 65ani6. Alţi parametri asociaţi cu un prognostic infaust sunt: creşterea troponinei(decedaţi vs supravieţuitori: 0,2 vs 0,1 mcg/L), prezenţa diabetului zaharat,istoricul de insuficienţă cardiacă şi sexul masculin. Hipertensiunea reprezintă

un factor de protecţie23

. Absenţa scăderii BNP în evoluţie prercum şi o valoarecrescută a BNP se asociază cu un risc crescut de deces21. Un alt marker biologicde risc este nivelul de CK-MB cu o valoare medie de 22U/L la decedaţi faţă de 11 U/L la supravieţuitori22,23. Greutatea medie scăzută la internare reprezintă un alt factor de risc pentru deces; aceasta a fost de 72 Kg pentru cei deceda ţi,comparativ cu 76 Kg pentru pacienţii supravieţuitori. Dintre semnele clinicecu valoare prognostică reţinem extremităţile reci care au fost prezente la 60%dintre cei care au decedat, comparativ cu circa 30% la pacienţii supravieţuitorişi alterarea stării de conştienţă prezentă la 30% din cei decedaţi şi 7% dintre ceiîn viaţă22.




Insuficienţa cardiacă acută reprezintă un complex de sindroame cu particula-rităţi evolutive, prognostice şi terapeutice diferite. Creşterea posibilităţilor dediagnostic şi evaluare reprezintă un larg subiect de cercetare cu implicaţii practicedirecte. Stabilirea locului medicamentelor consacrate în terapia pacienţilor cu

ICA şi apariţia unor droguri noi, cum ar fi levosimendan şi nesiritide deschid perspective pentru optimizarea terapiei.17,24.

Bibliografie1. Nieminen MS et al. Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure

– full text The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology,www. escardio.org

2. Zannad F. Acute heart failure syndromes: the ‘Cinderella’ of heart failure research. Eur.HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B), B8–B13

3. Gheorghiade M., Zannad F., Modern management of acute heart failure syndromes, Eur.

HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B), B3–B74. Insights from the Adhere Registry: Data from over 100.000 patient cases, www.

adhereregistry.com5. Nieminen M. Acute Heart Failure. Treatment and outcome of cardiovascular disease in

the female population in Europe - Results of the Euro Heart Survey Programme, at 2005ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org

6. Komajda M, Acute heart failure. A challenge for the next decade. at 2005 ESC Congressin Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org

7. Tavazzi L, Maggioni AP, Lucci D, Nationwide survey on acute heart failure in cardiologyward services in Italy. Eur Heart J. 2006 Apr 7

8. Rudiger A, Harjola VP, Muller A, Acute heart failure: clinical presentation, one-yearmortality and prognostic factors.European J Heart Fail. 2005 Jun; 7(4):662-70.

9. Goldberg RJ, Spencer FA, Farmer C, incidence and hospital death rates associated withheart failure: a community-wide perspective. Am J Med.2005 Jul; 118(7):728-34.

10. Zannad F, Mebazaa A, Juilliere Y, Clinical profile, contemporary management and one-year mortality in patients with severe acute heart failure syndromes: The EFICA study.Eur J Heart Fail. 2006 Mar 2

11. Fiutowski M, Waszyrowski T, Krzeminska-Pakula M, Clinical presentation and pharmacological therapy in patients with cardiogenic pulmonary edema, Kardiol.Pol.,2004 Dec;61(12):561-9.

12. Jose Lopez-Sendon, Euro Heart Failure Survey-II Adherence to ESC guidelines for acuteheart failure in Europe. at 2005 ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de

pe www.escardio.org13. Follath F. Causes of acute heart failure. Acute de novo versus decompensated chronic

heart failure. at 2005 ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org

14. Nieminen, Management acute heart failure, at 2005 ESC Congress in Stockholom,descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org

15. Gheorghiade M, Zannad F, Sopko G, Acute heart failure syndromes: current state andframework for future research. Circulation. 2005 Dec 20; 112(25):3958-68.

16. Gheorghiade M., Filippatos G, Reassesing treatment of acute heart failure syndromes:the ADHERE registry, Eur.HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B) B13-B20.




17. Nieminen M.S. pharmacological options for acute heart failure syndromes: currenttreatments and unmet needs, Eur.HJ Suppl. (2005) 7 (Supplement B), B20-B25.

18. Gheorghiade M, Gattis Stough W, Adams KF Jr, The Pilot Randomized Study of Nesiritide Versus Dobutamine in Heart Failure (PRESERVD-HF),Am J Cardiol.2005Sep 19; 96(6A):18G-25G.

19. Perna ER, Macin SM, Parras JL et al.Cardiac troponin T levels are associated with poorshort- and long-term prognosis in patients with acute cardiogenic pulmonary edema.Am Heart J 2002;143:814-820.

20. Uriel N, Torre-Amione G, Milo O, Echocardiographic ejection fraction in patientswith acute heart failure:correlations with hemodynamic, clinical, and neurohormonalmeasures and short-term outcome. Eur J Heart Fail. 2005 Aug;7(5):815-9

21. Gackowski A, Isnard R, Golmard JL, Comparison of echocardiography and plasma B-type natriuretic peptide for monitoring the response to treatment in acute heart failure.Eur Heart J. 2004 Oct; 25(20):1788-96.

22. Filippatos GS, Determinants of Hospital Mortality in AHF in Clinical Practice, at 2005

ESC Congress in Stockholom, descarcat pe 10.04.06 de pe www.escardio.org23. Baggish AL, Siebert U, Lainchbury JG, A validated clinical and biochemical score for the

diagnosis of acute heart failure: the ProBNP Investigation of Dyspnea in the EmergencyDepartment (PRIDE) Acute Heart Failure Score. Am Heart J. 2006 Jan;151(1):48-54.

24. Burnett JC Nesiritide: new hope for acute heart failure syndromes? Eur. H J Suppl.(2005) 7 (Supplement B), B25-B30.

BNP şi NT-proBNP în diagnosticul şi tratamentulinsuficienţei cardiace acute

Pacientul cu dispnee acută este, întotdeauna, o provocare în Departamentul deUrgenţă. Este o dispnee de cauză cardiacă ?, pulmonar ă ?, renală ?, neurologică ?,dismetabolică ?. Anamneza efectuată la un pacient care are dificultăţi în a furniza

date precum şi examenul fizic poate să nu ne dea suficiente informaţii în tentativanoastr ă de diagnostic diferenţial al dispneei acute1. Examenul fizic este dificilde efectuat la aceşti pacienţi, iar anumite semne sugestive pentru insuficienţacardiacă (zgomotul de galop, turgescenţa jugularelor, ralurile pulmonare etc.) pot fi dificil de identificat sau pot fi chiar absente. Electrocardiograma poate fi normală, radiografia pulmonar ă nespecifică iar rezultatele testelor de laboratornecesită un anumit timp pentru a putea fi evaluate. Ecocardiografia poatesurprinde disfuncţia cardiacă dar nu este întotdeauna disponibilă în urgenţă2-4.

Mulţi dintre pacienţii cu dispnee acută nici nu pot să adopte poziţia necesar ă pentru efectuarea ecocardiografiei. Astfel, nu apare deloc surprinzător faptul




că aproximativ 25-50% dintre pacienţii cu dispnee de origine cardiacă vor fi diagnosticaţi greşit, fapt care poate conduce la atitudini terapeutice eronate5-

10. Iată de ce un diagnostic diferenţial corect al dispneei acute este extrem deimportant.

1.1. Familia peptidelor natriuretice – scurtă prezentareGabriel Tatu-Chiţoiu

Inima nu este numai o simplă pompă ci şi un organ endocrin, conectat cualte sisteme fiziologice pentru a controla volumul de fluide. Această imagine aînceput să prindă contur în urmă cu 50 de ani, odată cu demonstrarea faptuluică dilataţia atriilor este urmată de natriureză11. Aproape imediat, studii demicroscopie electronică au surprins granule intra-miocitare, asemănătoare cu

cele care existau în organele endocrine12. În 1983, administrând extracte de mio-cite atriale la şobolani, deBold a obţinut o semnificativă creştere a diurezei13,iar doi ani mai târziu, Flynn şi colaboratorii raportau întreaga secvenţă de 28 deaminoacizi ai „atrial natriuretic peptide“ (ANP)14. În 1988, Sudoh a descoperit,în creierul de porc, un nou peptid natriuretic asemănător cu ANP, peptid care,evident, a fost denumit „brain natriuretic peptide“ (BNP)15. Ulterior acest peptida fost identificat şi în cardiomiocite16.

Astăzi, familia peptidelor natriuretice a fost completată cu doi noi membri:

peptidul natriuretic C (CNP), identifi

cat în creier, celulele endoteliale, ovar, uterşi epididim, şi peptidul DNP ( Dendroaspis natriuretic peptide), izolat din veninulde Dendroaspis auguticeps17.

Cele două peptide natriuretice cardiace, ANP şi BNP, sunt eliberate în condiţiide punere sub tensiune a miocardului (dilataţie, supraîncărcare de volum saude presiune). Pentru ANP, stimulul principal îl reprezintă creşterea presiuniitransmurale atriale. Eliberarea de BNP este modulată atât de supraîncărcarea de presiune cât şi de volum18,19. Creşterea tensiunii în peretele atrial sau ventricular(„wall stretch”) determină eliberarea de peptide natriuretice fie în mod direct, fie

prin factori paracrini cum ar fi endotelina-120, oxidul nitric21, şi angiotensina II22.Alţi stimuli cum ar fi tahicardia23 şi glucocorticoizii24 pot contribui la inducereade ARNm pentru BNP în insuficienţa cardiacă21. În cazul BNP se produce oclivare a unui pre-hormon (pre-BNP), constituit din 108 aminoacizi, în BNP, peptidul biologic activ, care conţine 32 de aminoacizi (aminoacizii 77-108) şi în peptidul inactiv N-terminal proBNP (NT-proBNP), alcătuit din aminoacizii 1-76. ANP este constituit din 28 de aminoacizi şi are, şi el, un precursor, pro-ANP,de 126 de aminoacizi25.

La rândul său, CNP provine dintr-un pro-CNP de 126 de aminoacizi, care, princlivare, dă naştere, de fapt la doi CNP: CNP-22 (cu 22 de aminoacizi) şi CNP-




53 (cu 53 de aminoacizi). CNP-22 este mai activ decât CNP-53. CNP joacă unrol important în fiziologia cardiovascular ă dat fiind efectele sale vasodilatatoare,efectele de inhibare a prolifer ării musculaturii netede vasculare şi a migr ăriicelulelor endoteliale21 precum şi efectele lusitropice şi inotropice negative26.

Toate cele patru peptide au o structur ă asemănătoare, cu un inel de 17 amino-acizi (între care un număr de 15 sunt în poziţii identice la ANP şi BNP). Genelecare codifică ANP şi BNP coexistă în tandem pe capătul distal al braţului scurtal cromozomului 1, în timp ce gena r ăspunzătoare de CNP este localizată pecromozomul 227. Gena care codifică DNP nu a fost încă clonată28.

Atât ANP, cât şi BNP îşi exercită acţiunea, pe de o parte, la nivelul glomerululuirenal (unde induc dilatarea arteriolei aferente şi constricţia arteriolei eferente,acţiuni în urma cărora filtrarea glomerular ă creşte29) şi, pe de altă parte, lanivelul tubilor colectori unde reduc reabsorbţia de sodiu30. Efectul natriureticeste completat prin venodilataţie fapt care conduce la reducerea presarcinii31.Ambele peptide inhibă secreţia de renină, angiotensina II şi aldosteron32 şi auefect simpaticolitic prin reducerea acţiunii baroreceptorilor, scăderea eliber ăriide catecolamine din terminaţiile nervoase periferice şi reducerea efluxuluisimpatic din sistemul nervos central21. Efectele pe sistemul nervos parasimpaticse manifestă prin reducerea pragului de activare a aferenţelor vagale, motiv pentrucare, în aceasta situaţie, nu apare tahicardia reflexă şi vasoconstricţia specifică reducerii de presarcină33. BNP pare a avea şi un rol antifi brotic acţionând ca un

factor reglator al remodelarii cardiace34.Efectele BNP şi ANP se realizează prin intermediul unor receptori specifici,

denumiţi „natriuretic peptide receptor “ (NPR). Au fost identificaţi, până în prezent, trei NPR: NPR-A, NPR-B, NPR-C. NPR-A şi B sunt similari din punctde vedere structural35. Ambii receptori există în corticosuprarenală şi în rinichidar NPR-A este distribuit cu cea mai mare densitate în vasele sanguine mari iar NPR-B predomină în creier şi în special în hipofiză36. Receptorul preferat de ANPşi BNP este NPR-A, dar afinitatea BNP pentru acest receptor este de 10 ori mai

redusă comparativ cu cea a ANP. Din acest motiv exista mari suspiciuni că pentruBNP există şi un alt receptor, neidentificat încă26. Stimularea receptorilor NPR-Aşi B conduce la stimularea guanilatciclazei intracelulare fapt care conduce spreinstalarea efectelor mai sus menţionate34.

Receptorul NRP-C este cel mai r ăspândit dintre receptorii peptidelornatriuretice şi este receptorul destinat clearance-ului de ANP, BNP şi CNP. Odată legaţi de acest receptor, cei trei hormoni sunt transportaţi în interiorul celulelor,unde sunt degradaţi de catre enzimele lyzozomale37-39. A doua cale de degradare a peptidelor natriuretice este reprezentată de intervenţia unei endopeptidaze neutre(NEP), o matalopeptidază care conţine zinc. Aceasta are o distribuţie foarte largă




la suprafaţa celulelor endoteliale, celulelor musculare netede, cardiomiocitelor şifi broblaştilor, fiind în mod particular concentrată pe marginea în perie din tubulcontort proximal21. Această enzimă clivează peptidele natriuretice şi le deschideinelul activ, fapt care duce la inactivarea peptidului36.

Interesant este faptul că inducţia genei ANP se face lent, necesitând câtevazile, după apariţia supraîncărcării cardiace, în timp ce gena BNP se activează în numai câteva ore40. Inducţia lentă a ANP permite stocarea ANP în granule şieliberarea sa periodică din acestea41. Nivelele de ANP pot creşte chiar sub influenţaunor stimuli minori, cum ar fi efortul fizic, iar timpul său de înjumătăţire esteextrem de scurt (3 minute)42. În schimb, BNP nu se poate stoca, ci este eliberatîn „salve“ dat fiind turn-over -ul rapid al ARNm specific42. În felul acesta, apareclar faptul că valorile ANP sunt mai puţin dependente de severitatea insuficienţeicardiace, ele putând fi crescute chiar în stadiile „compensate“ de insuficienţă cardiacă când hipertrofia poate fi prezentă dar presiunea diastolică în ventricululstâng poate fi încă normală. Dimpotrivă, ARNm specific pentru BNP este indusnumai odată cu creşterea presiunii telediastolice43.

1.2. BNP sau NT-proBNP în diagnosticul insuficienţei cardiace ?

La subiecţii normali, valorile plasmatice ale BNP şi ale NT-proBNP suntsimilare la nivele picomolare. BNP are un timp de înjumătăţire de 22 de minute36 astfel încât el poate reflecta variaţiile de presiune „de înfundare“ capilar ă

pulmonar ă la fiecare 2 ore. În schimb, timpul de înjumătăţire al NT-proBNPeste de 120 de minute, astfel încât variaţiile hemodinamice pot fi reflectate demăsurarea acestuia la fiecare 12 ore44.

Nivelele de BNP şi de pro-BNP cresc în disfuncţia ventricular ă stângă,motiv pentru care măsurarea de BNP a fost introdusă ca test diagnostic în ghiduldedicat insuficienţei cardiace cronice45. Paradoxal însă, creşterea de NT-proBNPeste mult mai mare (de 2-10 ori mai mare comparativ cu creşterea de BNP), faptexplicabil, în parte, prin timpul său de înjumătăţire prelungit. Din acest motiv,

există opinii potrivit cărora NT-proBNP să fi

e un marker de insufi

cienţă cardiacă chiar mai valoros decât fracţiunea BNP activă46. Totuşi nu trebuie uitate şi alte particularităţi în cântărirea beneficiului pe care una sau alta dintre cele două fracţiuni ni-l pot oferi pentru diagnosticarea insuficienţei cardiace. Astfel, atâtnivelele de BNP cât şi cele de NT-proBNP pot fi influenţate de funcţia renală şi de vârsta pacienţilor (dat fiind reducerea ratei de filtrare glomerular ă odată cu înaintarea în vârstă), dar această dependenţă este net mai mare în cazul NT- proBNP. Din acest motiv, pentru BNP se acceptă, în prezent, o limită unică de100 pg/ml pentru diferenţierea dispneei cardiace de cea de origine non-cardiacă.

Totuşi, la pacienţi cu filtrare glomerular ă estimată mai redusă de 60 ml/min/1,73m2 limita de detecţie a insuficienţei cardiace este, probabil de 200 pg/ml44. În




schimb, pentru NT-proBNP limita de detectare a insuficienţei cardiace este de125 pg/ml la pacienţii cu vârste de sub 75 de ani şi de 450 pg/ml la cei care audepăşit această vârstă47. Conform unor opinii, există însă o zonă între 65 şi 85 deani în care interpretarea nivelelor de NT-proBNP poate crea confuzii, în special

la pacienţii cu afecţiuni renale cronice44

.Corelaţia dintre nivelele de BNP şi NT-proBNP şi severitatea insuficienţeicardiace este prezentată în Figura 1.

Figura 1. Corelaţia dintre nivelele de BNP şi NT-ProBNP şi clasa NYHA de insuficienţă cardiacă47,48.

Interesant este faptul că nivelele de BNP şi NT-proBNP sunt uşor mai crescutela femei decât la bărbaţi, fapt care sugerează o rigiditate ventricular ă mai mare încazul femeilor (Figura 2)49,50.

De asemenea, trebuie reţinut faptul că nivelele de BNP şi de NT-proBNP suntmai ridicate la pacienţii cu boli pulmonare cronice (bronhopneumopatie cronică obstructivă, neoplasm pulmonar etc.), în parte datorită faptului că mulţi dintreaceşti pacienţi au disfuncţie ventricular ă dreaptă51. În schimb, nivelele de BNPsunt mai reduse la obezi (cu indice de masă corporală mai mare de 30 kg/m2) probabil datorită numărului mare de receptori pentru BNP existenţi în ţesutuladipos. Din acest motiv, limita de detecţie a insuficienţei cardiace trebuie să fiemai redusă la pacienţii obezi, dat fiind faptul că, aşa după cum arată unele studii,

40% dintre aceşti pacienţi au nivele de BNP sub 100 pg/ml în ciuda faptului că au insuficienţă cardiacă50.




Figura 2. Nivelele de NT-proBNP la subiecţi normali49

Iată de ce valoarea diagnostică a BNP şi a NT-proBNP trebuie cântărită încontextul clinic al pacientului (vârstă, sex, boli renale sau pulmonare coexistente,obezitate).

Tabelul 2. O comparaţie între ANP şi BNP46.

ANP BNP

Localizarea Atrială Atrială + ventricular ă

Depozitare atrială Mare RedusăSecreţie bazală ++ (+)Viteza de raspundere a genei specifice la întinderea miocardului Lentă RapidăCreşterea în insuficienţa cardiacă + +++

O sinteză a câtorva caracteristici ale peptidelor natriuretice cardiace este prezentată în Tabelele 2 şi 344,46.

Tabelul 3. O comparaţie între BNP şi NT-proBNP (modificat după44)

BNP NT-proBNPGreutatea molecular ă 3,5 kd 8,5 kdActivitate biologică Da NuGeneza Din clivarea Eliberare din NT-proBNP miocitele ventriculareTimp de înjumătăţire 20 minute 120 minuteMecanism de epurare Endopeptidaze neutre Epurare renală Receptori de epurareDependenţa de vârstă + ++++Corelaţia cu rata de filtrare - 0,20 - 0,60 glomerular ă estimată

Nivelul acceptat pentru detecţia 100 pg/ml Sub 75 ani: 125 pg/ml insuficienţei cardiace Peste 75 ani: 450 pg/ml




1.3. BNP şi NT-proBNP in diagnosticul diferenţial al dispneei acute.Daniel Burghină, Gabriel Tatu-Chiţoiu

Strânsa corelaţie care există între gradul de disfuncţie ventricular ă stângă

şi nivelele de BNP/NT-proBNP a indus ideea utilizării acestor peptide îndiagnosticul diferenţial al dispneei acute.

Iniţial, câteva studii au demonstrat o excelentă valoare predictivă negativă (97 – 98%) a valorilor reduse de BNP atunci când acesta a fost folosit în screening-ul pacienţilor dispneici52-54.

În ciuda acestor rezultate, BNP nu a putut fi introdus ca test în evaluareade rutină a pacienţilor cu dispnee acută dată fiind tehnica laborioasă prin carese f ăcea determinarea de BNP la acea dată. Ulterior a apărut, însă, o procedur ă

care permitea afl

area nivelelor de BNP după numai 15 minute de la recoltarea probei [56 = Dao]. Folosind această tehnică la un număr de 250 de pacienţi,autorii au ajuns la concluzia că nivele de BNP de sub 80 pg/ml au o valoare predictivă negativă de 98% la pacienţii dispneici. Valoarea diagnostică a BNP afost comparată cu performanţa a doi cardiologi cărora li s-a cerut să confirme sausă infirme existenţa insuficienţei cardiace în grupul de pacienţi pe baza datelorclinice, radiologice si ecografice precum şi a r ăspunsului la tratament, dar care nucunoşteau valorile de BNP înregistrate. În urma acestei evaluări cei doi cardiologiau considerat ca 97 (39%) dintre pacienţi aveau insuficienţă cardiacă, 14 pacienţi

(6%) aveau insuficienţă cardiacă, dar f ăr ă o deteriorare a stării lor obişnuite iarîn 139 de cazuri (55%) dispneea nu era de origine cardiacă. Nivelele de BNP aufost net mai ridicate la pacienţii diagnosticaţi cu insuficienţa cardiacă (1076 ±138 pg/ml) comparativ cu pacienţii cu dispnee non-cardiacă (38 ± 4 pg/mL, p<0,001). La subgrupul de 14 pacienţi valoarea de BNP a fost de 141 ± 31 pg/ml.La un număr de 15 pacienţi diagnosticaţi de cei doi cardiologi ca având dispneede origine cardiacă diagnosticul de insuficienţa cardiacă a fost, ulterior, infirmat.La aceşti pacienţi, nivelele de BNP au fost de 46 ± 13 pg/ml). În schimb, alţi

15 pacienţi la care dispneea a fost considerată ca non-cardiacă aveau, de fapt,insuficienţă cardiacă. În acest subgrup valoarea de BNP a fost de 742 ± 337 pg/ml). Pe baza acestor date autorii au ajuns la concluzia că în situaţia în care ceidoi cardiologi ar fi cunoscut şi nivelele de BNP, atunci ar fi putut fi evitate 29 dincele 30 de încadr ări greşite55.

Studiul prospectiv multinaţional intitulat „ Breathing Not Properly – BNP“ ainclus 1586 pacienţi care s-au prezentat pentru dispnee acută în Departamentelede Urgenţă şi la care au fost măsurate nivelele de BNP. Concomitent, medicilor

din Departamentul de Urgenţă li s-a cerut să evalueze probabilitatea ca pacientulsă aibă insuficienţă cardiacă, dar f ăr ă a cunoaşte nivelele de BNP. Ulterior, datele




clinice ale pacienţilor au fost revăzute de doi cardiologi, cărora li s-a cerut să confirme sau să infirme diagnosticul de insuficienţă cardiacă f ăr ă a cunoaşte,de asemenea, valorile de BNP. Diagnosticul final a fost de insuficienţă cardiacă la 744 pacienţi (47%), în timp ce la 72 pacienţi (5%) cunoscuţi cu insuficienţă

cardiacă s-a considerat că starea lor nu se agravase şi dispneea lor avea alte cauze.Restul de 770 de pacienţi au fost consideraţi ca având dispnee non-cardiacă.Un nivel de BNP de 100 pg/ml s-a dovedit a avea o sensibilitate de 90% şi ospecificitate de 76% pentru diferenţierea dispneei cardiace de dispneea de altecauze. O limită de 50 pg/ml a avut o valoare predicitvă negativă de 96% la aceşti pacienţi. Nivelele medii de BNP au fost mult mai mari la pacienţi care ulteriorerau diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă decât la cei care erau diagnosticaţi cudispnee non-cardiacă (675 ± 450 pg/dL versus 110 pg/dL). La pacienţii cunoscuţianterior cu insuficienţă cardiacă şi la care s-a considerat că dispneea lor acută nu era consecinţa agravarii cardiopatiei de fond, nivelele de BNP au fost de 346± 390 pg/ml. Valorile BNP s-au corelat cu gravitatea insuficienţei cardiace (244± 286 pg/ml pentru clasa NYHA I; 389 ± 374 pentru clasa NYHA II; 640 ± 447 pentru clasa NYHA III; 817 ± 435 pentru clasa NYHA IV). Autorii au conchiscă o singur ă determinare a BNP efectuată imediat după sosirea pacientului înDepartamentul de Urgenţă s-a dovedit a avea valoare diagnostică mai maredecât oricare dintre datele anamnestice, clinice, biologice sau radiologice avutela îndemână de medici. În absenţa cunoaşterii nivelelor de BNP, medicii din

Departamentele de Urgenţă au avut o rată a indeciziei de 43% în a afirma undiagnostic. În situaţia în care aceeaşi medici ar fi cunoscut valorile BNP rataindeciziei arfi coborât la 11%. Interesant este faptul că 417 subiecţi incluşi în aceststudiu aveau un istoric de astm bronşic sau boală pulmonar ă cronic obstructivă.La 21% dintre aceştia a fost descoperită existenţa insuficienţei cardiace, anteriorignorată. Numai 37% dintre aceşti pacienţi au fost identificaţi în Departamentulde Urgenţă, în timp ce un BNP >100 pg/mL a identificat 93%56,57.

Valoarea testarii de BNP în Departamentele de Urgenţă a fost sugerată şi de

studiul REDHOT ( Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient ). Înacest studiu, nivelele de BNP au fost măsurate la 464 de pacienţi care au fost prezentaţi în Departamentul de Urgenţă pentru dispnee acută. Dintre aceştia, 90%au fost internaţi. Medicii au stabilit diagnosticul de insuficienţă cardiacă pe dateclinice şi paraclinice dar f ăr ă a avea cunoştinţă despre nivelele de BNP. Aceststudiu a identificat o surprinzătoare diferenţă între aprecierea subiectivă şi ceaindicată de nivelele de BNP a severităţii insuficienţei cardiace. Astfel, pacienţiiexternaţi din Departamentul de Urgenţă au avut nivele de BNP comparabile cucele ale pacienţilor pentru care s-a hotărât internarea (976 pg/ml versus 766 pg/ml). Dintre pacienţii internaţi, 11% aveau nivele BNP <200 pg/ml, fapt care




indica o insuficienţă cardiacă mai puţin gravă. Majoritatea acestor pacienţi (66%)au fost percepuţi însă la internare ca având insuficienţă cardiacă de clasă III sauIV NYHA. Mortalitatea în acest subgrup a fost de 0% la 30 de zile şi numai 2%la 90 de zile, aceste date confirmând faptul că pacienţii cu insuficienţă cardiacă

şi nivele scăzute ale BNP pot fi externaţi în siguranţă. În schimb, 78% dintre pacienţii externaţi aveau nivele de BNP >400 pg/mL. Mortalitatea acestor pacienţia fost de 9% la 90 de zile. Global, 42,2% dintre pacienţii neinternaţi au avut uneveniment (deces sau internare pentru insuficienţă cardiacă) în următoarele 90de zile comparativ cu numai 25,9% dintre pacienţii internaţi (p = 0,02)58.

Într-un studiu desfaşurat într-o Unitate de Terapie Intensivă au fost efectuatedeterminări ale parametrilor hemodinamici şi ale BNP la fiecare 4 ore pe odurată de 48 de ore la pacienţi internaţi pentru agravarea insuficienţei cardiace.Presiunea capilar ă pulmonar ă a scăzut de la 33 ± 2 mmHg la 25 ± 2 mm în primele 24 de ore, în timp ce nivelele de BNP au scăzut de la 1472 ± 156 pg/mlla 670 ± 109 pg/ml (date prezentate în46). Gradul de reducere a presiunii capilare

pulmonare s-a corelat cu gradul de reducere a nivelelor de BNP.Studiul elveţian BASEL a inclus 452 de pacienţi prezentaţi la Departamentul

de Urgenţă cu dispnee acută. Evaluarea acestor pacienţi a fost f ăcută iniţialde catre un medic rezident în medicină internă şi de un specialist de medicină internă. Pacienţii au fost randomizaţi în vederea stabilirii diagnosticului fie prin mijloace clasice, la care s-a adăugat determinarea de BNP, fie numai prin

mijloace clasice. Utilizarea nivelelor de BNP s-a dovedit a fi benefică. Astfel,mediana timpului scurs de la prezentarea pacientului şi până la iniţierea terapieia fost de 63 minute în grupul în care BNP a fost testat, semnificativ mai scurtcomparativ cu intervalul de 90 de minute înregistrat la pacienţii evaluaţi numai prin mijloace clasice (p = 0,03). Pe de altă parte, 75% dintre pacienţii testaţi pentru BNP au fost internaţi comparativ cu 85% rata de internare în cel de-aldoilea subgrup (p = 0,008). Cincisprezece procente dintre pacienţii testaţi pentruBNP au avut nevoie de terapie intensivă faţă de 21%, valoare înregistrată în

subgrupul investigat clasic (p = 0,01). Durata spitalizării a fost semnificativ mairedusă la pacienţii la care s-a efectuat determinare de BNP (8 zile) comparativcu pacienţii din grupul de control (11 zile, p = 0,001). Toate aceste diferenţe s-autradus în reducerea semnificativă a costurilor de spitalizare (5,410 $ în subgrupulBNP faţă de 7,264 $ în subgrupul de control, p = 0,006)59.

Utilitatea NT-proBNP în diagnosticul diferenţial al dispneei acute a începutsă fie evaluată în ultimii 3-4 ani. Astfel, o analiză comună a trei mari studii epide-miologice a ar ătat o sensibilitate de 75% şi o specificitate de 79% a NT-proBNP pentru detecţia insuficienţei cardiace clinice şi 70% pentru detecţia disfuncţieiVS aparent far ă expresie clinică61.




Un studiu efectuat în Noua Zeelandă a comparat valoarea diagnostică aBNP şi a NT-proBNP într-un grup de 205 pacienţi consecutivi prezentaţi înDepartamentul de Urgenţă pentru dispnee acută. La 70 dintre aceşti pacienţidispneea a fost considerată drept expresia insuficienţei cardiace. Cele două

peptide s-au dovedit a avea o valoare similar ă în discriminarea dispneei cardiacede cea de origine non-cardiacă. Treizeci dintre pacienţii cu insuficienţă cardiacă au avut o fracţie de ejecţie de peste 45%. În acest subgrup, nivelele de NT-proBNPşi de BNP au fost mai mici comparativ cu pacienţii cu insuficienţă cardiacă şicu fracţie de ejecţie sub 45% dar mai mari decât valorile înregistrate la pacienţiif ăr ă insuficienţă cardiacă62.

Într-un studiu efectuat în Danemarca, valorile de NT-proBNP au fost măsuratela 345 de pacienţi consecutivi îndrumaţi pentru dispnee acută de catre mediciigeneralişti spre Departamentul de Urgenţă. Valoarea de NT-proBNP de189 ± 270 pmol/L înregistrată la cei 81 de pacienţi consideraţi ca având insuficienţă cardiacă a fost semnificativ mai mare comparativ cu cea de 17 ± 38 pmol/L înregistrată la cei 264 de pacienţi consideraţi ca având dispnee de origine non-cardiacă (p<0,001). La pacienţii cu vârste mai mari decât 50 de ani, o valoare de NT-proBNP<11 pmol/L pentru bărbaţi şi de <17 pmol / L pentru femei a exclus insuficienţacardiacă (valoare predictivă negativă de 97%; valoare predictivă pozitivă 53%,sensibilitate 95%, specificitate 68%). Autorii au conchis că în situaţia în cares-ar fi luat în considerare cele două limite de separare (pentru bărbaţi şi pentru

femei) nu ar mai fi fost nevoie de ecocardiografie pentru certificarea insuficienţeicardiace la 51% dintre aceşti pacienţi10.Acurateţea NT-proBNP în diagnosticul diferenţial al dispneei acute a fost

evaluată la 600 de pacienţi adresaţi Departamentului de Urgenţa în cadrulStudiului PRIDE (ProBNP Investigation of Dispneea in the Emergency

Department ). Metodologia a fost foarte similar ă cu Studiul MultinaţionalBNP. De menţionat că au fost excluşi pacienţii cu creatinină serică mai marede 2,5 mg/dl sau cu modificări ischemice pe electrocardiogramă. Diagnosticulde insuficienţă cardiacă a fost stabilit de cardiolog pe baza istoricului medical,cardiologul neavând însă cunoştinţă de nivelurile NT-proBNP. Nivelul mediual NT-proBNP celor 209 pacienţi (35%) diagnosticaţi cu insuficienţă cardiacă acută a fost 4054 pg/ml, semnificativ mai mare în comparaţie cu cel de 1175 pg/ml înregistrat la pacienţii cu un istoric de insuficienţă cardiacă dar dispneeacută datorată altor cauze (35 de subiecţi, 6%) şi comparativ cu valoarea de 114

pg/ml înregistrată la pacienţii cu dispnee non-cardiacă (355 subiecţi, 59%)63.Punctul optim de separare a fost de 900 pg/ml. Dat fiind dependenţa NT-proBNPde vârsta pacienţilor s-a sugerat un punct optim de separare pentru 450 pg/ml

la pacienţii sub 50 de ani şi 900 pg/ml pentru cei care au depăşit această vârstă.Punctul optim de separare general „care exclude“ ICA a fost 300 pg/ml63.




Studiul ICON ( International Collaborative of NT-proBMP) a centralizatdatele oferite de studiul PRIDE şi de investigaţii similare desfaşurate în NouaZeelandă, Spania şi Olanda. Nivelele de NT-proBMP au fost semnificativ maicrescute la pacienţii diagnosticaţi ulterior cu insuficienţă cardiacă, iar valorile

s-au dovedit direct propor ţionale cu severitatea simptomelor. Dimensiunileconsiderabile ale studiului au permis si evaluarea influenţei vârstei bolnavuluiasupra valorii prag. Această influenţă este nulă, după cum arata analiza finalaa datelor, nivelul NT-proBMP sub care diagnosticul de IC poate fi exclus, fiindacelaşi pentru toate grupurile de vârstă64.

În concluzie, NT-proBNP pare a fi un indicator fidel al insuficientei cardiaceacute în camera de gardă cel puţin la fel de valoros ca fracţiunea activă, BNP.

Bibliografie1. Stevenson L.W., Perloff J.K.. The limited reliability of fizical signs for estimating

hemodynamics in chronic heart failure. JAMA, 1989; 261(6):884-8.2. Clarke KW, Gray D, Hampton JR. Evidence of inadequate investigation and treatment

of patients with heart failure. Br Heart J 1994;74(6):584-7.3. Wheeldon NM, MacDonald TM, Flucker CJ, McKendrick AD, McDevitt DG, Struthers

AD. Echocardiography in chronic heart failure in the community. Q J Med 1993;86(1):17-23.

4. Francis CM, Caruana L, Kearny P, et al. Open access echocardiography in chronic inmanagement of heart failure in the community. BMJ 1995;310(6980):634-6.

5. Bales AC, Sorrentino MJ. Causes of congestive heart failure. Promt diagnosis mayaffect prognosis. Postgrad Med, 1977; 101 (1): 44-9, 54-66. Nielsen LS, Svanegaard J, Wiggers P, Egelbad H. The yield of a diagnostic hospital

dyspnoea clinic for the primary health care section. J Intern Med 2001; 250 (5):422-8.7. Caruana L, Petrie MC, Davie AP, McMurray JJ. Do patients with suspected heart failure

and preserved left ventricular systolic function suffer from ‘diastolic heart failure’ orfrom misdiagnosis ? A prospective descriptive study. BMJ 2000; 21(7255):215-8.

8. Agency for Health Care Policy and Research. Heart failure evaluation and care of patients with left ventricular systolic dysfunction. Rockville, MD: Agency for Healthcare Policy and Research, 1994.

9. Hobbs FD, Jones MI, Allan TF, Wilson S, Tobias R. European survey of primary care physicians perceptions on heart failure diagnosis and management (EURO-HF). EurHeart J 2000; 21:1877-87.

10. Nielsen OW, Hilden J, Larsen CT, Hansen JF. Cross sectional study estimating prevalence of heart failure and left ventricular systolic dysfunction in patients at risk.Heart 2001;86(2):287-9.

11. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors influencingurine flow. Circ Res 1956;4:85-90.

12. Kish B. Electronomicroscopy of the atrium of the hert. Exp Med Surg 1956;14:99-112.13. deBold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic

response to intravenous injection of atrial myocardial extracts in rats. Life Sci1981;28:89-94.




14. Flynn TG, de Bold ML, deBold AJ. The amino acid sequence of an atrial peptide with potent diuretic and natriuretic propreties. Biochem Biophys Res Commun 1983;117:859-65.

15. Sudoh T, Tangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988;332:78-81.

16. Suga S, Nakao K, Hosoda K, Mukoyama M, Ogawa Y, Shirakami G, et al. Receptorselectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic

peptide and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992; 130:229-39.17. Schweitz H, Vigne P, Moinier D, Frelin C, Lazdunski M. A new member of the natriuretic

peptide family is present in the venom of the green mamba (Dendroaspis augusticeps).J Biol Chem 1992;267:13928-13932.

18. Qi W, Mathisen P, Kjekshus J, et al. Natriuretic peptides in patients with aortic stenosis.Am Heart J 2001; 142:725-32.

19. Haug C, Metzele A,Kochs M, Hombach V, Grunert A. Plasma brain natriuretic peptideand atrial natriuretic peptide concentrations correlate with left ventricular end-diastolic

pressure. Clin Cardiol 1993;16:553-7.20. Bruneau BG, Piazza LA, deBold AJ. BNP gene expression is specifically modulated by

stretch and ET-1 in a new model of isolated rat atria. Am J Physiol 1997;273:H2678-H2686.

21. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovasculardisease. Lancet 2003;362:316-22.

22. Wiese S, Breyer T, Dragu A, et al. Gene expression of brain natriuretic peptide in isolatedatrial and ventricular human myocardium : influence of angiotensin II and diastolic fi berlength. Circulation 2000; 102:3074-9.

23. Riddervold F, Smiseth OA, Hall C, Groves G, Risoe C. Rate-induced increase in plasma

atrial natriuretic factor can occur independently of changes in atrial wall stretch. Am JPhysiol 1991;260:H1953-H1958.

24. Nishimori T, Tsujino M, Sato K, Imai T, Marumo F, Hirata Y. Dexamethasone-inducedup-regulation of adrenomedullin and atrial natriuretic peptide genes in cultured ratventricular myocites. J Mol Cell Cardiol 1997;29:2125-30.

25. Espiner EA, Richards AM, Yandle TG, Nicholls MG. Natriuretic hormones. EndocrinolMetab Clin North Am 1995;24:481-509.

26. Goy MF, Oliver PM, Purdy KE, et al. Evidence for a novel natriuretic peptide receptorthat prefers brain natriuretic peptide over atrial natriuretic peptide. Biochem J 2001;358:379-87.

27. Tamura N, Ogawa Y, Yasoda A, Itoh H, Saito Y, nakao K. Two cardiac natriuretic peptides genes (atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide) are organised intandem in the mouse and human genomes. J Mol Cell cardiol 1996;28:1811-5.

28. Richards AM, Lainchbury JG, Nicholls MG, Cameron AV, Yandle TG. Dendroaspisnatriuretic peptide: endogenous or dubios ? Lancet 2002; 359:5-6.

29. Weidman P, Hasler L, Gnadinger MP, et al. Blood levels and renal levels of atrialnatriuretic peptide in normal man. J Clin Invest 1986;77:734-42.

30. Zeidel ML, Kikeri D, Silva P, Burrowes M, Brenner BM. Atrial natriuretic peptidesinhibit conductive sodium uptake by rabbit inner medullary collecting duct cells. J ClinInvest 1998;82:1067-74.

31. Vesely DL. Natriuretic peptides and acute renal failure. Am J Physiol Renal Physiol2003;285:F167-F177.




32. Richards AM, McDonald D, Fitzpatrick MA, et al. Atrial natriuretic hormone has biological effects in man at physiological plasma concentrations. J Clin EndocrinolMetab 1988;67:1134-9.

33. Schultz HD, Gardner DG, Deschepper CF, Coloridge HM, Coleridge JC. Vagal C-fi ber blockade abolishes sympathetic inhibition by atrial natriuretic factor. Am J Physiol

1988;225:R6-R13.34. Kone BC. Molecular biology of natriuretic peptides and nitric oxide synthases.Cardiovasc Res 2001;51:429-41.

35. Koller KJ, Goeddel DV. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors.Circulation 1992;86:1081-8.

36. Valli N, Gobinet A, Bordenave L. Review of 10 years of the clinical use of brainnatriuretic peptide in cardiology. J Lab Clin Med 1999; 134:437-44.

37. Vanderhyden M, Bartunek J, Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecularaspects. Eur J Heart Failure 2004 (6):261-268.

38. Matsokawa N, Grzesik WJ, Takahashi N, et al. The natriuretic peptide clearance receptor

locally modulates the physiological effects of the natriuretic peptide system. Proc NatlAcad Sci USA 1999;96:7403-8.39. Suga S, Nakao K, Hosoda K, et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family,

atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide.Endocrinology 1992;130:229-39.

40. Hama N, Itoh H, Shirakami G, et al. rapid ventricular induction of brain natriuretic peptideexpression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995;92:1558-64.

41. Sumida H, Yasue H, Yoshimura M, et al. Comparison of secretion pattern between A-type and B-type natriuretic peptides in patients with old myocardial infarction. J AmColl cardiol 1995;25:1105-10.

42. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, et al. Localization and mechanism of secretion of B-

type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normalsubjects and patients with heart failure. Circulation 1994;90:195-203.

43. Langenickel T, Pagel I, Hohnel K, Dietz R, Willenbrock R. Differential regulation ofcardiac ANP and BNP mRNA in different stages of experimental heart failure. Am JPhysiol Heart Circ Physiol 2000;278:H1500-H1506.

44. McCullough PA, Omland T, Maisel AS. B-type natriuretic peptides: a diagnostic breakthrough for clinicians. Rev Cardiovasc Med 2003;4:71-80.

45. Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heartfailure. Eur Heart J 2001; 22:1527-1560.

46. Hall C. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP. Eur J Heart Failure

2004 (6):257-260.47. Roche Diagnostics. ProBrain Natriuretic Peptide package insert. Indianapolis: Roche

Diagnostics Inc., 2002.48. Biosite. TriageBNP package insert. San Diego: Biosite Inc., 2002.49. Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ, et al. Plasma brain natriuretic peptide

copncentration: impact of age and gender. J Am Coll Cardiol. 2002; 40:976-982.50. McDonagh TA, Holmer S, Raymond I, Luchner A, Hildebrant P, Dargie HJ. NT-proBNP

and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiologicalstudies. Eur J Heart Failure 2004; 6:269-273.

51. Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase

in proportion to the extend of right ventricular dysfunction in pulmonary hipertension. JAm Coll Cardiol 1998;31:202-208.




52. Cowie MR, Struthers AD, Wood DA, et al. Value of natriuretic peptides in assessmentof patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997; 350:1347+51.

53. Koon J, Hope J, Garcia A, et al. A rapid bedside test for brain natriuretic peptidesaccurately predicts cardiac function in patients referred for echocardiography (abstr.). JAm Coll cardiol 2000; 35:419A.

54. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, et al. Biochemichal detection of left-ventricularsystolic disfunction. Lancet 1998;351:13.

55. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Harrison A, Amirnovin R, Lenert L, Clopton P,Alberto J, Hlavin P, Maisel AS. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis ofcongestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001; 37 (2):379-85.

56. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Bedside B-type natriuretic peptide inthe emergency diagnosis of heart failure: primary results of the Breathing Not Properly(BNP) Multinational study. N Engl J Med 2002; 347:161-167.

57. Omland T, Knudsen CW, Westheim A, et al. The effect of hypertension on B-typenatriuretic peptide levels in patients with acute dyspnea: an analysis from the Breathing

Not Properly Study [abstract]. Circulation. 2002;106:II-477.58. Maisel A, Hollander JE, Guss D, et al. Primary results of the rapid emergency department

heart failure outpatient trial (REDHOT). J Am Coll Cardiol 2004;44 (6): 1328-33.59. Mueller C, Scholer A, Laule+Kilian K, et al. Use of B-type natriuretic peptide in the

evaluation and management of acute dyspnea. New Engl J Med 2004;350 (7):647-54.60. Hunt PJ, Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Doghty RN, Espiner EA.

Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-PROBNP): a newmarker of cardiac impairment. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;47:287-96.

62. McDonagh TA, Holmer S, Raymond I, Luchner A, Hildebrant P, Dargie HJ. NT-proBNPand the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiologicalstudies. Eur J Heart Fail, 2004;6(3):269-73.

63. Lainchbury JG, Cambell E, Frampton CM, Yandle TG, Nicholls MG, Richards AM,Brain natriuretic peptide and n-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of heartfailure in patients with acute shortnes of breath. J Am Coll Cardiol, 2003;42(4):728-35.

64. Januzzi JL, Kimmenade R, J Lainchbury,; Antoni Bayes-Genis, Jordi Ordonez-Llanos,Miguel Santalo-Bel, et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis inacute destabilised heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients. The

International Collaborative of NT-proBNP Study. Eur Heart J 2005; November 17.

Nesiritide în tratamentul insuficienţei cardiace acuteAntoniu Petriş, Cristina Maria Spînu

Nesiritide (Natrecor ®, Scios Inc.), este o substanţă identică structural cu pep-tidul natriuretic uman tip B endogen (BNP sintetic, 32 de aminoacizi) obţinută prin inginerie genetică (tehnologia de recombinare ADN utilizând Escherichia




temului renină-angiotensină-aldosteron, agravarea ischemiei subendocardiceşi a regurgitării mitrale funcţionale, situaţii în care abordarea terapeutică printratament vasodilatator şi diureză limitată este mai eficientă decât utilizareadoar a dozelor mari de diuretic, nesiritide poate fi o soluţie terapeutică în aceste

situaţii7

.Contraindicaţii. Nesiritide, ca şi celelate medicamente vasodilatatoareutilizate în tratamentul insuficienţei cardiace, este contraindicat la pacienţii careau fost trataţi excesiv cu diuretice şi care se încadrează în categoria clinică „receşi uscat“ (cold and dry – cu debit cardiac scăzut şi cu hipotensiune arterială relativă) de încadrare a insuficienţei cardiace acute, la pacienţii cu stenoză aortică,cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, pericardită constrictivă, tamponadă cardiacă sau în şoc cardiogen.

Administrare. Nesiritide este disponibil doar în forma de administrare parenterală (flacoane cu pulbere liofilizată 1,5 mg din care se reconstituie bolusulşi pefuzia ulterioar ă). Dozele recomandate sunt de 2 mcg/kg/min bolus i.v. urmatde perfuzie i.v. 0,01 mcg/kg/min.

Utilizând această schemă de administrare 60% din efectul de 3 ore asuprareducerii presiunii capilare pulmonare se obţine la 15 minute după administrarea bolus-ului, atingându-se 95% din efectul de 3 ore în aproximativ 1 or ă. Dozelemari (0,03 mcg/kg/min) utilizate în studiile iniţiale8 nu au adus beneficiisuplimentare hemodinamice, sporind rata de apariţie a hipotensiunii arteriale1 şi

a creşterii nivelului creatininei serice9. Durata maximă studiată a administr ării denesiritide a fost de 48 ore. Există o experienţă limitată cu administrarea sa peste48 ore.

Nesiritide estefizic sau chimic incompatibil cu heparina, insulina, etacrinatulde sodiu, produşi conţinând metabisulfit de sodiu, bumetanida, enalaprilatul,hidralazina şi furosemidul care vor trebui co-administrate pe căi venoaseseparate. De asemenea, nu se vor utiliza catetere heparinate pentru administrareanesiritidului6.

Administrarea de nesiritide nu necesită monitorizare hemodinamică invazivă (din cei 489 pacienţi înrolaţi în studiul VMAC (Vasodilatation in the Management

of Acute Congestive Heart Failure) randomizat, dublu-orb care a comparatefectele nesiritidului, nitroglicerinei i.v. şi a administr ării de placebo adăugateterapiei de fond la pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută, 243 au fost trataţi f ăr ă o monitorizare hemodinamică invazivă)10, ci doar o evaluare clinică adecvată sau supraveghere într-o unitate cu posibilităţi de monitorizare a funcţiilor vitale prin telemetrie.

Tratamentul cu nesiritide nu potenţează apariţia aritmiilor cardiace, daracestea sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu insuficienţă cardiacă astfel că o




monitorizare electrocardiografică pe durata administr ării nesiritide poate fi utilă.Utilizarea determinărilor BNP şi NT-proBNP în monitorizarea tratamentului cunesiritid nu ofer ă informaţii valide11.

Efectele adverse principale sunt reprezentate de apariţia hipotensiunii arteriale

simptomatice (4%) similar ă celei determinate de administrarea nitroglicerineii.v. (5%), durata medie a acesteia fiind mai lungă în cazul nesiritidului (2,2 vs 0,7ore). Nesiritide poate detemina afectarea funcţiei renale la pacienţii susceptibili pentru aceasta. Alte efecte adverse (vs nitroglicerina i.v.) sunt reprezentatede apariţia tahicardiei ventriculare (3% vs 5%), cefalee (8% vs 20%), dureriabdominale (1% vs 5%), greţuri (4% vs 6%). Există şi pacienţi non-responderila acest tip de tratament.

Asocieri medicamentoase. Nu s-au observat interaţiuni ale nesiritide cualte medicamente administrate în insuficienţa cardiacă acută: diuretice, digoxin,dopamină, dobutamină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, betablocante, anticoagulante, nitraţi,statine, antiaritmice din clasa III. Nu sunt recomandate dozele mari de diureticeîn asociere cu nesiritide întrucât acestea pot antrena o depleţie a volumuluiintravascular, hipotensiune arterială, azotemie prerenală şi stimularea sistemuluirenină-angiotensină-aldosteron12.

Dacă pacienţii nu primeau deja tratament betablocant, nu este indicat să seiniţieze acest tratament înainte de a se obţine o euvolemie stabilă5.

Raportul cost-beneficiu. Costul neseritide este de aproximativ 530 $ pe zi detratament13, mai mult decât dublu faţă de cel al tratamentului cu milrinonă (180$)şi mult mai mare decât cel al dobutaminei (35 $), nitroprusiatului de sodiu (40 $)şi nitroglicerinei (9 $)1. Un avantaj îl constituie posibilitatea administr ării sale încondiţii de telemetrie şi faptul că nu este necesar ă o modificare a medicaţiei oraleîn timpul perfuziei cu nesiritide.

Neseritide – studii clinice.Evidenţele clinice iniţiale obţinute prin administrarea nesiritide la voluntari

sănătoşi au confirmat background -ul teoretic. In vivo, BNP supresează activi-tatea reninică plasmatică (nivele serice cu 50% mai mici decât la pacienţii careau primit placebo, p <0,05), reduce concentraţiile serice ale aldosteronului(cu 30%, p <0,05) şi determină o tendinţă la creştere a excreţiei de sodiu şi adiurezei14. Administrarea de BNP (şi ANP) la voluntari sănătoşi după ce aceştiaau fost perfuzaţi cu angiotensină II a dovedit acţiunea peptidelor de hormonicontrareglatori circulanţi în contextul vasoconstricţiei pulmonare patologice15:deşi angiotensina II a determinat la toţi indivizii creşterea presiunii medii înartera pulmonar ă măsurată prin fluxmetrie Doppler, valorile obţinute după administrarea de BNP au fost mai mici decât după placebo (16,1 faţă de 21,8




mmHg în medie). S-a mai demonstrat16, de asemenea pe 9 voluntari sănătoşi,într-un studiu dublu orb randomizat, că BNP determină îmbunătăţirea condiţiilorde umplere a VS estimate prin fluxul Doppler transmitral: scade timpul derelaxare izovolumică (TRIV) (de la 14,5 la 7 m/s, p <0,01), creşte velocitatea

undelor E şi A şi raportul între integralele velocitate-timp pentru E şi A (E/AIVT) (de la 0,20 la 1,98, p <0,05).Într-un studiu experimental pe câini17 la care s-a provocat insuficienţă cardiacă

prin pacing ventricular rapid, trataţi cu furosemid sau furosemid plus nesiritide,s-a înregistrat o creştere a debitului urinar, a fracţiei de filtrare glomerular ă şi anatriurezei la animalele de experienţă tratate cu combinaţia celor două substanţe.Efectul asupra aldosteronului a fost însă mai redus comparativ cu animalele careau primit numai furosemid. Concluzia studiului: co-administrarea de diuretic şinesiritide ar putea prezerva funcţia renală a pacienţilor pentru care determină

diureză şi natriureză f ăr ă preţul activării sistemelor de contrareglare şi f ăr ă creşterea aldosteronului plasmatic.

Studiile de farmacologie efectuate pentru neseritide au fost urmate de celeclinice. În anul 2000, Nesiritide Study Group18 a publicat rezultatele a 2 trialuricare au inclus pacienţi spitalizaţi pentru simptome de insuficienţă cardiacă trataţi cu nesiritide sau placebo, monitorizaţi invaziv (studiul de eficienţă) saunu (studiul comparativ). Studiul de eficienţă a cuprins 127 pacienţi la care s-amontat cateter Swan-Ganz pentru măsur ători ale presiunii capilare pulmonare

blocate (PCP) şi indexului cardiac (IC); criterii de includere au fost PCP egalsau mai mare de 18 mmHg şi IC egal sau mai mic de 2,7 l/m2; tratamentul, pentru 6 ore, a fost alocat randomizat, fie nesiritide 0,015 mcg/kg/min sau0,03 mgc/kg/min, fie placebo. De notat, alte vasodilatatoare sau diuretice aufost interzise pe perioada administr ării medicamentelor de studiu. Obiectivul principal a fost scăderea PCP măsurată la 6 ore. Obiective secundare: influenţaasupra altor variabile hemodinamice, evaluarea statusului clinic şi a dispneeide către pacient şi investigator. Nesiritide a scăzut semnificativ PCP faţă de placebo (PCP + 2mmHg pentru placebo, -6 mmHg pentru doza mică şi -9,6

mmHg pentru doza mare de nesiritide, p <0,001). Nesiritide a îmbunătăţit stareaclinică generală, a redus dispneea şi simptomele care au determinat internarea,atât în opinia pacienţilor, cât şi a investigatorilor). Nesiritide a indus reducereanivelelor serice de aldosteron (+16,6 pmol/l pentru placebo, -69,4 pmol/l pentrunesiritide 0,015 mcg/kg/min şi -44,4 pmol/- pentru nesiritide 0,03 mcg/kg/min, p= 0,03 pentru tratament activ faţă de placebo) şi creşterea diurezei (380 ml, 560ml şi 659 ml, respectiv, p = 0,004); concentraţiile serice de neorepinefrină nuau fost modificate de tratament. Criticile aduse acestor parametri19 subliniază că evaluările clinice au fost f ăcute după raportare parametrilor hemodinamici şi că raportările pacienţilor au fost anamnestice şi nu independente.




Studiul comparativ a inclus 305 pacienţi nemonitorizaţi invaziv, pentrucare s-a alocat randomizat tratament „open-label“ fie cu nesiritide (doză mică, bolus iv 0,3 mcg şi perfuzie 0,015 mcg/kg/min, sau doză mare, bolus iv 0,6mcg şi perfuzie 0,03 mcg/kg/min, dublu-orb), fie cel standard, admiţându-se alte

vasodilatatoare chiar în asociaţie sau schimbare a primului ales cu altul, pe odurata de până la 7 zile. Obiectivul principal a fost evaluarea stării clinice, adispneei şi fatigabilităţii. Diferenţele între grupuri au fost nesemnificative statisticîn acest trial, afirmaţia referindu-se la: durata tratamentului, starea clinică atâtîn ce priveşte evaluarea pacientului, cât şi a medicului, evoluţia dispneei şi aa fatigabilităţii, pierderea ponderală. În ce priveşte evenimentele adverse, eleau fost reprezentate în cea mai mare propor ţie de hipotensiune, mai frecventă pentru doza mare administrată timp mai îndelungat în studiul comparativ: 24%din pacienţi, faţă de 12% din cei care au primit doză mică şi 7% din cei care au

primit terapie standard, p = 0,008 (pentru nesiritide vs standard); autorii notează însă că, spre deosebire de recomandările practice, protocolul studiului a impusiniţierea tratamentului cu doză mare şi nu a permis titrarea medicaţiei în funcţiede r ăspunsul TA. Altă menţiune a autorilor este legată de inexistenţa fenomenuluide tahifilaxie pentru nesiritide.

Supravieţuirea pe termen scurt, durata spitalizării şi frecvenţa reinternărilor,au reprezentat obiectivele altui studiu20 care a comparat nesiritide cu dobutamina.Au fost incluşi 261 pacienţi care au primit nesiritide doză mare (100 pacienţi)

sau doză mică (103 pacienţi) – după protocoalele enunţate mai sus – sau terapiestandard (58 pacienţi), care au fost comparaţi cu 102 pacienţi cu terapie standard,dintre care 58 au primit dobutamină; în afar ă de dozele de nesiritide, care au fostalocate în sistem dublu-orb, studiul s-a desf ăşurat deschis, schimbarea medicaţieivasoactive fiind permisă între braţe. Rezultatele au diferit statistic semnificativnumai în ce priveşte mortalitatea la 6 luni pentru doza mică de nesiritide (18%vs 24% pentru nesiritide doză mare şi 31% pentru dobutamină). Durata totală a tratamentului injectabil a fost similar ă între subgrupuri în condiţiile în careterapia nu a fost administrată dublu-orb şi schimbarea regimului terapeutic

a fost permisă. Durata spitalizării a fost de asemenea similar ă pentru toatesubgrupurile.

Studiul PRECEDENT a inclus pacienţi spitalizaţi pentru decompensare ainsuficienţei cardiace trataţi fie cu nesiritide (0,015 sau 0,03 mcg/kg/min), fiecu dobutamină (5 mcg/kg/min) în sistem deschis21. Pentru toţi pacienţii a existato înregistrare Holter anterioar ă administr ării medicamentului de studiu şi o altaîntr-o perioadă de 24 de ore de tratament. Neseritide nu a părut să ameliorezesemnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă într-o manier ă semnificativ

superioar ă dobutaminei dar pacienţii trataţi cu neseritide au avut o incidenţă mairedusă a aritmiilor. Astfel, frecvenţa cardiacă nu a fost modificată (+5 faţă de




înregistrarea înainte de tratament pentru dobutamină, -1 pentru nesiritide doză mică (p <0,001) şi +1 pentru nesiritide doză mare (p = 0,002), nu a crescutnumărul mediu de extrasistole ventriculare pe or ă (+69 faţă de -13, p = 0,001,şi -5, p = 0,002, respectiv), de dublete (+68 vs -52, p <0,001, şi +3 (p = 0,008),

triplete (+22 vs -5, p <0,001, şi +3, p = 0,008) sau tahicardii ventriculare (+48vs -6, p <0,001, şi +2, p = 0,001). Concluzia autorilor a fost că nesiritide este lafel de eficient dar mai sigur decât dobutamina în administrarea pe termen scurtîn insuficienţa cardiacă decompensată. Criticile de adus studiului sunt, pe de o parte, irelevanţa unor rezultate (de exemplu reducerea medie cu 1 bătaie-minuta frecvenţei cardiace), faptul că evenimentele sunt raportate pe 24 ore şi nu pe pacient, şi mai ales faptul că nu au fost ar ătate consecinţele clinice pe care le-auavut (sau nu) evenimentele diagnosticate Holter 19.

Studiul PROACTION (The Prospective Randomized Outcomes study of

Acutely decompensated Congestive heart failure Treated Initially as Outpatientswith Nesiritide) a inclus 237 pacienţi trataţi în Departamentul de Urgenţă cunesiritide sau placebo, dublu-orb, adăugate terapiei standard22. Comparativ cugrupul placebo, pacienţii care au fost trataţi cu nesiritide au avut durată mai mică de spitalizare (media: 2,5 zile faţă de 6,5 zile, p=0,032) şi au fost reinternaţi mairar în următoarele 30 zile. Incidenţa hipotensiunii arteriale nu a fost diferită întregrupuri23. De notat este o scădere semnificativa tensiunii arteriale la bolnaviihipertensivi trataţi cu nesiritide.

În studiul VMAC efi

cienţa nesiritide a fost comparat cu cea a nitroglicerinei

10

.Obiectivul principal a fost efectul celor două substanţe asupra PCP. Rezultateleau fost semnificativ mai favorabile pentru cei trataţi cu nesiritide: PCP a scăzut lafiecare moment în care a fost măsurată mai mult cu nesiritide decât cu nitroglicerină sau placebo, valorile pentru 3 ore fiind -2 (placebo), -3,8 (nitroglicerină, p = 0,09)şi -5,8 (nesiritide, p <0,001 faţă de placebo şi p = 0,03 faţă de nitroglicerină);după 24 de ore PCP a r ămas semnificativ mai mică la pacienţii care au primitnesiritide faţă de cei care au primit nitroglicerină, f ăr ă modificarea dozei, ceeace tr ădează inexistenţa tahifilaxiei; tensiunea arterială, rezistenţa vascular ă

sistemică şi cea pulmonar ă, indexul cardiac nu au variat semnificativ între cele3 braţe; datele nu se datoresc asocierii de inotrop pozitive tratamentului cunesiritide. Dispneea a fost definită ca ameliorată de un număr semnificativ maimare din cei trataţi cu nesiritide după 3 ore, deşi evaluarea scorurilor de dispneecompletate de aceştia denotă o diferenţă nesemnificativă faţă de nitroglicerină.La 24 ore scorurile de dispnee au scăzut pentru ambele medicamente. Siguranţaadministr ării nesiritide a fost similar ă celei a nitroglicerinei, excepţie f ăcândcefaleea şi durerile abdominale, mai frecvente pentru cea din urmă. Excesulde diuretice a fost considerat drept cauza hipotensiunii arteriale simptomaticeasociate administr ării de nesiritide. În cursul urmăririi pe o perioadă de 30 de




Trialul FUSION28 a fost conceput pentru a evalua siguranţa şi tolerabilitateatratamentului ambulator cu perfuzii să ptămânale de Natrecor la pacienţii cuinsuficienţă cardiacă cronică. Au fost incluşi 210 subiecţi cu vârstă medie de 67ani, fracţie de ejecţie, în medie, de 28%. Din totalul de 1646 perfuzii administrate

în sistem dublu-orb (terapie standard sau terapie standard plus nesiritide) pe odurată de maximum 12 să ptamâni, a fost necesar ă oprirea tratamentului la 11 pacienţi datorită apariţiei de efecte adverse, f ăr ă să se înregistreze vreo tendinţă la accentuarea hipotensiunii. Evenimentele adverse au avut frecvenţă similar ă înambele grupuri, la fel ca şi evaluarea privind ameliorarea calităţii vieţii. Nesiritidea scăzut concentraţiile plasmatice de aldosteron şi endotelină-1. Concluzia stu-diului a fost că administrarea ambulatorie a nesiritide s-a dovedit fezabilă şiegal eficientă şi sigur ă faţă de terapia standard aprobată. Date suplimentare suntaşteptate de la FUSION II, studiu început în martie 2004.

O metaanaliză a studiilor care au testat eficienţa nesiritide în insuficienţacardiacă decompensată a fost publicată în aprilie 200529. Au fost analizate 12trialuri dintre care au fost alese în final trei: Nesiritide Study Group, VMAC şiPROACTION. Se menţionează drept surse, în principal, raportul sponsorului(Scios) către FDA, mai ales că publicaţiile studiilor nu ofer ă cifre legate demortalitate. Au fost evaluaţi 485 bolnavi care au primit nesiritide şi 377 trataţi cu placebo. Surprinzător, metaanaliza a raportat o mortalitate mai mare la pacienţiitrataţi cu nesiritide (7,2%) comparativ cu 4% în grupul de control, la limita

semnificaţiei statistice (p = 0,057). Astfel, metaanaliza a sugerat că nesiritidear putea induce un risc mai mare de deces în lunile apropiate administr ăriitratamentului.

O a doua metaanaliză a fost realizată de aceeaşi autori în ideea stabilirii efectu-lui nesiritide asupra funcţiei renale30. Au fost alese 5 studii în care creatininemiaa fost raportată, agravarea insuficienţei renale fiind definită ca orice creştere avalorii creatininei cu 0,5 mg/dl faţă de cea iniţială; în plus, 3 studii au raportatincidenţa necesarului de dializă şi alte 2 necesarul de intervenţie medicală pentru

insuficienţă renală. Rezultatele obţinute au fost statistic semnificativ nefavorabilenesiritide la toate categoriile definite de autori: agravarea insuficienţei renale afost raportată la 22% versus 15% (p = 0,003) dintre pacienţi; intervenţia medicală pentru insuficienţă renală a fost necesar ă la 11,1% versus 4,2% (p = 0,03) iarnecesarul de dializă a fost de 2,5% versus 2,2% (p = 0,71).

Apariţia celor 2 metaanalize a creat multe controverse, într-un moment în care producătorul Scios raporta creşterea cifrei de vânzări şi punea în cercetare noiindicaţii pentru acest preparat. Prima reacţie a constat în publicarea unei analizeretrospective având la baza registrul ADHERE ( Acute Decompensated Heart

Failure National Registry)31 care aduce informaţii despre terapia insuficienţei




cardiaca acute în „lumea reală“ (65 180 de cazuri înregistrate între 2001 şi2003). Datele din registru au indicat o reducere a mortalităţii intraspitaliceştila pacienţii care au primit nitroglicerină i.v. şi nesiritide spre deosebire de ceitrataţi cu dobutamină sau milrinonă. De reţinut că dozele medii maxime în

primele 24 ore de administrare au fost 24,9 mcg/min pentru nitroglicerină, 0,02mcg/kg/min pentru nesiritide, 0,54 mcg/kg/min pentru milrinone şi 6,05 mcg/kg/min pentru dobutamină. Dat fiind faptul că există dovezi că administrareade nitroglicerină în insuficienţa cardiacă este asociată cu activarea sistemuluirenină-angiotensină şi retenţie hidrică, nesiritide ar avea un efect mai bun prinsuprimarea acţiunii vasoconstrictoare şi anti-natriuretică hormonală, astfel încât pacienţii cu retenţie hidrică şi/sau insuficienţă renală ar fi buni candidaţi pentruacest tip de tratament32.

La polul opus notăm analiza prezentată de profesorul Eric Topol într-unun interviu recent publicat33. Topol evidenţiază o creştere cu a mortalităţii la30 de zile sub neseritide (7,2% vs 4,0%, p = 0,059), precum şi o agravare ainsuficienţei renale la pacienţii trataţi cu neseritide, în condiţiile în care costurileacestui preparat sunt de 50 de ori mai mari comparativ cu nitroglicerina (500de dolari versus 10 dolari). În plus, s-a subliniat şi faptul că administrarea denesiritide ar aduce un exces de spitalizare faţă de administrarea nitroglicerineii.v. (10,0 vs 8,1 zile, p = 0,008)26. A fost criticată utilizarea unui end-point surogatreprezentat în studiul VMAC de presiunea capilar ă pulmonar ă evaluată la 3 ore

după administrea medicamentului studiat, asemenea surogate fiind, aşa cum audemonstrat-o şi alte studii (vezi studiul CAST) lipsite de semnificaţie în privinţaeficienţei şi siguranţei în administrare a medicamentului respectiv. De asemenea,a fost criticată modalitatea de r ăspuns a companiei producatoare de neseritide(Scios) la datele de mortalitate din metaanalize, respectiv promovarea valorilormedii obţinute din toate studiile, inclusiv cele în care medicaţia s-a administratdeschis, şi anume mortalitate la 30 zile de 5,3% versus 4,3% (p = 0,33), şi 21,7%versus 21,5% la 180 zile, date care au fost înglobate în prospect la cererea FDA6.

După consideraţii relativ la manipularea cifrelor de către producători, la strategiileagresive de promovare folosite de unii dintre aceştia şi la metodele de obţinerea rambursării serviciilor medicale de către companiile de asigur ări, concluzia luiEric Topol a fost că „... nesiritide nu îndeplineşte criteriile minimale de siguranţă şi eficacitate“.

Aceleaşi critici severe la adresa nesiritide au fost formulate şi de către altevoci9. Între altele, se subliniază lipsa datelor primare şi utilizarea de surogateîn rapoartele sponsorului către FDA; neevidenţierea comorbidităţilor precumdiabetul şi hipertensiunea care au fost dovedite a avea importanţă în agravareaazotemiei; lipsa de corelare a evoluţiei clinice cu datele de laborator. Se mai




subliniază că datele evidenţiate de metaanaliză erau deja cuprinse în monografiileFDA despre nesiritide şi că un alt semn de întrebare pentru clinicieni ar fi fostrefuzul EMEA ( European Medicines Agency) de a aproba comercializareaniseritide până la obţinerea de noi dovezi de siguranţă.

În acelaşi context, un grup de exper ţi condus de E. Braunwald a reevaluatdatele existente (iulie 2005) recomandând limitarea utilizării nesiritidului strictla pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută şi dispnee de repaus, subliniind faptulcă nesiritide nu este un substitut pentru tratamentul diuretic şi că nu se justifică administrarea ambulatorie seriată a nesiritidului pentru ameliorarea funcţieirenale şi a diurezei. Există argumente experimentale în favoarea ideii că BNPeste singurul compus care poate ameliora atât funcţia renală cât şi cea cardiacă atunci când este utilizat pe termen scurt12 dar studiile clinice aduc informaţiicontradictorii34.

Tabelul 1. Principalele studii clinice efectuate cu nesiritide6

Studiul (an finalizare)Nr. pacienţi (Nr. pacienţi care

au primit nesiritide) Protocol Doze nesiritide

PROACTION (2002)The Prospective Randomized

Outcomes Study of Acutely

Decompensated Congestive

Heart Failure Treated Initiallyas Outpatients with Nesiritide

237 (120)

Studiu pilot multicentric, ran-domizat, dublu orb, placebocontrolat în Departamentelede Urgenţă/Unităţile de Supra-

veghere.

2 mcg/kg IV bolus, urmat de o doză fixă p.i.v. 0.01 mcg/kg/min pentruminim 12 ore adăugat tratamentuluistandard.

VMAC (2002)Vasodilatation in the

Management of Acute

Congestive Heart Failure

489 (273)

Studiu randomizat, dublu-orb, placebo şi nitroglicerincontrolat, cu un design pa-ralel pentru primele 3 ore,apoi cu un crossover în cazul pacienţiilor care primeau pla-cebo.

2 mcg/kg IV bolus, urmată de odoză fixă p.i.v. de 0,01 mcg/kg/min.Un braţ cu doză ajustabilă la fiecare3 ore până la doza maximă de 0,03mcg/kg/min. Majoritatea pacienţilorau primit medicaţia studiată timp de24-72 h, o minoritate primind medi-

caţia studiată peste 72 h.

PRECEDENT (2002) Effect of nesiritide (b-type

natriuretic peptide) and

dobutamine on ventricular

arrhythmias in the treatment

of patients with acutely

decompensated congestive

heart failure

246 (163)

Studiu randomizat, open-label, paralel, controlat (dobuta-mină).

0,015 sau 0,030 mcg/kg/min p.i.v.doză fixă (neprecedată de un bolus). Nesiritide sau dobutamina au fostadministrate ca agent terapeuticunic pe o perioadă de cel puţin 24 h,după care medicaţia studiată putea fi continuată sau un substituent puteafi introdus în tratament. Pacienţii aufost observaţi timp de 14 zile.




FUSION (2003)Follow Up Serial Infusions of

Nesiritide

210 (141)

Studiu pilot multicentric,randomizat, open-label, 3 braţe (raport 1:1:1), compa-rând patienţi care au primittratament standard plus neseri-tide p.i.v. seriat ambulator(inotrope excluse; 2 braţe) vsdoar terapie standard (poateinclude inotrope; 1 braţ).

Nesiritide doze mici: 1 mcg/kg bo-lus urmat de 0,005 mcg/kg/min timpde 4-6 h să ptămânal, timp de 12să ptămâni. Nesiritide doze standard: 2 mcg/kg bolus urmat de 0,01 mcg/kg/minîn 4-6 h sâptămânal, timp de 12să ptămâni.

NAPA (în desf ăşurare)The Natrecor Administrated

Peri-Anesthesia in Patient

undergoing CABG

303 (152)

Studiu pilot prospectiv, mul-ticentric, randomizat, du blu-orb, placebo-controlat la paci-enţi cu insuficienţă cardiacă la care s-a efectuat un by-passaorto-coronarian.

0,01 mcg/kg/min nesiritide asociatterapiei standard pentru 24-96 h,f ăr ă bolus.

FUSION-II (în desf ăşurare)Follow Up Serial Infusions of

Nesiritide II

900 (600)

Studiu prospectiv, multicen-tric, randomizat (2:1 în ambu-lator nesiritide p.i.v. seriatevs placebo), dublu-orb, placebo-controlat la pacienţi cuinsuficienţă cardiacă aflaţisub terapie standard. Nu s-auadministrat p.i.v cu inotropesau alte vasodilatatoare îngru pul de studiu.

2 mcg/kg IV bolus, urmat de o p.i.vîn doză fixă de 0,01 mcg/kg/minîn 4-6 h, o dată sau de două ori pesă ptamână timp de 12 să ptămâni.Patienţii au fost randomizaţi într-unul din cel 4 grupuri: nesiritide 1 perfuzie/să ptămână; 1 perfuzie pla-ce bo/să ptămână; nesiritide 2 perfu-zii/să ptămână; placebo 2 perfuzii/să ptă mână.

ETNA (în desf ăşurare)

Evaluating Treatment

with Nesiritide in Acute

Decompensated Heart Failure

1900 (950)

Studiu multicentric, rando-mizat, dublu-orb, paralel com- parând nesiritide cu placebo,adăugat terapiei standard.

2 mcg/kg IV bolus, urmată de p.i.vcu o doză fixă de 0,01 mcg/kg/min.Medicamentul studiat va fi admi-nistrat minim 24 h şi maxim 72 h.Totuşi, la pacienţii la care stareaclinică se ameliorează în absenţaoricărui efect advers se poate conti-nua administrarea până la 96 h.

TMAC (în desf ăşurare)

120 (60)

Studiu multicentric randomi-zat, dublu-orb, placebo-con-trolat la pacienţi în stadiulUNOS IB aşteptând transplantul cardiac.

Doză de iniţiere de 0,005 mcg/kg/min f ăr ă bolus. Doza poate fi titrată

până la doza recomandată de 0,01mcg/kg/min, până la maximum de0,015 mcg/kg/min.

În Tabelele 2 şi 3 se pot observa diferenţele între administrarea de nesiritidevs nitroglicerină, nitroprusiat de sodiu, dobutamină şi milrinonă la pacienţii cuinsuficienţă cardiacă acută.




Tabelul 2. Comparaţie între administrarea de nesiritide cu cea de nitroglicerină şi nitroprusiat desodiu la pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută (după Mills RM, Hobbs RE, 2002)1,7,18,21

Nesiritide Nitroglicerină Nitroprusiat de sodiu

Tahifilaxie - + -Metaboliţi toxici - - +Condiţii particulare de administrare - - + Necesar de monitorizare invazivă - - +Hipotensiune arterială simptomatică + + +Cefalee + + -Clasa de recomandare/Nivel de evidenţă ? I B I C în insuficienţa cardiacă acută

Tabelul 3. Comparaţie între administrarea de nesiritide cu cea de dobutamină şi milrinonă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută (după Mills RM, Hobbs RE, 2002)5,7,13

Nesiritide Dobutamină Milrinonă

Efect inotrop pozitiv - + +Efect cronotrop pozitiv - + -Efect vasodilatator + - +Efect diuretic + - -Aritmogeneză - + +Creşterea consumului miocardic de oxigen - + +/-Clasa de recomandare/Nivel de evidenţă ? IIb C IIb Cîn insuficienţa cardiacă acută

În concluzie, neseritide ameliorează pe termen scurt hemodinamica pacien-ţilor spitalizaţi cu insuficienţă cardiacă acută care nu beneficiază de tratamentulstandard agresiv. Nu este indicat pentru tratament seriat în condiţii de ambulator.Datele existente până în prezent1,13 indică faptul că nesiritide poate agravadecompensarea funcţiei renale şi poate creşte riscul de deces la 30 de zile.Până la publicarea rezultatelor acestora, pentru România, unde nesiritide nu secomercializează, sunt de reţinut afirmaţiile f ăcute de ghidurile în vigoare: ghidulelaborat de către Societatea Europeană de Cardiologie5 aminteşte nesiritide

drept un medicament a cărui perfuzare îmbunătăţeste datele hemodinamice,ameliorează simptomele şi determină vasodilataţie, mai eficient şi cu mai puţineefecte adverse decât nitroglicerina, dar pentru care există o experienţă clinică limitată şi nu există dovezi că datele hemodinamice şi clinice favorabile setraduc în îmbunătăţirea prognosticului. Ghidul ACC/AHA35 aminteşte efectelefavorabile ale nesiritide în insuficienţa cardiacă acută cu simptome de repaussau efort mic, indicaţie pentru care utilizarea lui a fost deja aprobată, dar şi că influenţarea mortalităţii şi morbidităţii de tratament nu este clar ă în trialurile

publicate.




Bibliografie1. Natrecor (nesiritide). Package insert. Fremont, Calif.: Scios Inc., 2005. Accessed online

November 14, 2005, at: http://www.sciosinc.com/pdf/natrecorpi_ final.pdf.2. Gheorghiade M, Zannad F. Modern management of acute heart failure syndromes. Eur

Heart J 2005; 7 (Suppl B0: B3-B73. www.sciosinc.com4. Burnett JC. Nesiritide: new hope for acute heart failure syndromes? Eur Heart J 2005; 7

(Suppl B): B25-B305. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Fillipatos GS, Jondeau G, Hasin Y,

Lopez-Sendon J, Mebazaa A, Metra M, Rhodes A, Swedberg K. Guidelines on thediagnosis and tretament of acute heart failure – full text. The Task Force on acute heartfailure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 384-416

6. www.natrecor.com7. Mills RM, Hobbs RE. How to use nesiritide in treating decompensated heart failure.

Clevelend Clinic Journal of Medicine 2002; 69: 252-256.

8. Butler J, Emerman C, Peacock WF, Mathur VS, Young JB. The ef ficacy and safety ofB-type natriuretic peptide (nesiritide) in patients with renal insuf ficiency and acutelydecompensated congestive heart failure. Nephrol Dial Transplant 2004;19:391–9.

9. Teerlink JR, Massie BM. Nesiritide and worsening of renal function. The emperor’snew clothes? Circulation 2005; 111: 1459-1461

10. Publication Committee for the VMAC Investigators (Vasodilatation in the Managementof Acute CHF). Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensatedcongestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1531-40.(Erratum JAMA 2002; 288: 577).

11. Miller WL, Hartman KA, Burritt MF, Borgeson DD, Burnett JC, Jaffe AS. Biomarker

responses during and after treatment with nesiritide infusion in patients withdecompensated chronic heart failure. Clinical Chemistry 2005; 51: 569-577

12. McCullough PA, Joseph K, Mathur VS. Diagnostic and therapeutic utility of B-typenatriuretic peptide in patients with renal insuf ficiency and decompensated heart failure.Rev Cardiovasc Med 2004; 5: 16-25.

13. Shatsky M. Nesiritide (Natrecor) for acute decompensated heart failure. AmericanFamily Physician 2006; 73 (4).

14. McGregor A, Richards M, Espiner E, Yandle T, Ikram H- Brain natriuretic peptideadministered to man: actions and metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 1990Apr;70(4):1103-7

15. Cargill RI, Lipworth BJ. Pulmonary vasorelaxant activity of atrial natriuretic peptideand brain natriuretic peptide in humans. Thorax. 1995 Feb;50(2):183-5

16. Clarkson PB, Wheeldon NM, Macleod C, Coutie W, MacDonald TM- Brain natriuretic peptide: effect on left ventricular filling patterns in healthy subjects. Clin Sci (Lond).1995 Feb;88(2):159-64

17. Cataliotti A, Boerrigter G, Costello-Boerrigter LC, Schirger JA, MD; Toshihiro TsurudaT, Heublein DM, Chen HH, MalatinoLS, Burnett JC, - Brain Natriuretic PeptideEnhances Renal Actions of Furosemide and Suppresses Furosemide-Induced Aldoste-rone Activation in Experimental Heart Failure. Circulation. 2004;109:1680-1685

18. Colucci WS, Elkazam U, Horton D, et al. Intravenous neseritide, a natriuretic peptide,

in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med 2000; 343(4):246-253




19. National PBM Drug Monograph Nesiritide (Natrecor®)- VHA Pharmacy BenefitsManagement Strategic Healthcare Group and Medical Advisory Panel

20. Silver MA; Horton DP; Ghali JK; Elkayam U. Effect of nesiritide versus dobutamineon short-term outcomes in the treatment of patients with acutely decompensated heartfailure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39(5):798-803

21. Burger AJ, Horton DP, LeJemtel T, Ghali JK, Torre G, Dennish G, Koren M, DinermanJ, Silver M, Cheng ML, Elkayam U; Prospective Randomized Evaluation of CardiacEctopy with Dobutamine or Natrecor Therapy- Effect of nesiritide (B-type natriuretic

peptide) and dobutamine on ventricular arrhythmias in the treatment of patients withacutely decompensated congestive heart failure: the PRECEDENT study. Am Heart J.2002 Dec;144(6):1102-8

22. Peacock WF 4th, Holland R, Gyarmathy R, Dunbar L, Klapholz M, Horton DP, deLissovoy G, Emerman CL- Observation unit treatment of heart failure with nesiritide:results from the proaction trial. J Emerg Med. 2005 Oct;29(3):243-52

23. Peacock WF, Emerman CL, Silver MA- Nesiritide added to standard care favorably

reduces systolic blood pressure compared with standard care alone in patients with acutedecompensated heart failure. Am J Emerg Med. 2005 May;23(3):327-3124. Peacock WF ; Emerman CL ; Young J- Nesiritide in congestive heart failure associated

with acute coronary syndromes: a pilot study of safety and ef ficacy. J Card Fail. 2004;10(2):120-5

25. Michaels AD, Klein A, Madden JA, Chatterjee K- Effects of Intravenous Nesiritide onHuman Coronary Vasomotor Regulation and Myocardial Oxygen Uptake.Circulation.2003;107:2697-2701

26. Wang DJ, Dowling TC, Meadows D, Ayala T, Marshall J, Minshall S, Greenberg N,Thattassery E,. FisherML, Rao K, Gottlieb SS- Nesiritide Does Not Improve RenalFunction in Patients With Chronic Heart Failure and Worsening Serum Creatinine.Circulation. 2004;110:1620-1625

27. Shlipak MG, Massie BM- The Clinical Challenge of Cardiorenal Syndrome. Circulation.2004;110:1514-1517

28. Yancy CW, Saltzberg MT, Berkowitz RL, Bertolet B, Vijayaraghavan K, BurnhamK, Oren RM, Walker K, Horton DP, Silver MA.- Safety and feasibility of using serialinfusions of nesiritide for heart failure in an outpatient setting (from the FUSION I trial).Am J Cardiol. 2004 Sep 1;94(5):595-601

29. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M, Aaronson K-Short-term Risk of DeathAfter Treatment With Nesiritide for Decompensated Heart Failure. A Pooled Analysisof Randomized Controlled Trials.JAMA. 2005;293:1900-1905

30. Sackner-Bernstein JD, Skopicki HA, Aaronson KD- Risk of Worsening Renal FunctionWith Nesiritide in Patients With Acutely Decompensated Heart Failure. Circulation.2005;111:1487-1491

31. Abraham WT, Adams KF, Fonarow GC, Costanzo MR, Berkowitz RL, LeJemtel TH,Cheng ML, Wynne J; ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators;ADHERE Study Group- In-hospital mortality in patients with acute decompensatedheart failure requiring intravenous vasoactive medications: an analysis from the AcuteDecompensated Heart Failure National Registry (ADHERE).J Am Coll Cardiol. 2005Jul 5; 46(1):65-7.

32. Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al: Effect of vasodilator theraphy on mortality

in congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. NEngl J Med 314:1547, 1986




33. Topol JE- Nesiritide. NEJM, Volume 353:113-116, July 14, 2005, Number 234. Wang DJ, Dowling TC, Meadows D, Ayala T, Marshall J, Minshall S, Greenberg N,

Thattassery E, Fisher ML, Rao K, Gottlieb SS. Nesiritide does not improve renal functionin patients with chronic heart failure and worsening serum creatinine. Circulation 2004;110: 1620-1625.

35. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M,Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, StevensonLW, Yancy CW. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and managementof chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committeeto Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure).American College of Cardiology Web Site. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/failure//index.pdf

Alte abordări terapeutice în insuficienţa cardiacă acutăAngela Sandu

În ultimii ani suntem martorii unor eforturi febrile pentru descoperirea denoi modalităţi de tratament (farmacologic şi non-farmacologic) în insuficienţacardiace acute.

Abordări farmacologice. O moleculă capabilă să activeze miozina cardiacă

în mod direct este testată, în prezent, într-un trial de fază I. Acest mecanismde acţiune rezultă în creşterea contractilităţii cardiace f ăr ă creşterea calciuluiintracelular (aşa cum se întîmplă în cazul beta-mimeticelor şi al inhibitorilor defosfodiesterază). Efectul acestei molecule (identificată la începutul anului 2005)se realizează prin accelerarea ciclului enzimatic al miozinei, fapt care rezultă într-un “shift ” către statusul producător de for ţă mecanică. Substanţa se doreşte afi un medicament de “next-generation” pentru tratamentul insuficienţei cardiaceacute1.

O altă moleculă aflată în trial de fază II pentru insuficienţa cardiacă acută şicronică este urocortin 2 (un peptid format din 38 de aminoacizi, care este ligândal receptorului CRF-R2 prezent în sistemul cardiovascular, predominant în cordşi creier), care a demonstrat o creştere dependentă de doză a debitului cardiac şia fracţiei de ejecţie2.

Tot în studiu de faza II se află un agonist de opioid-receptor-like 1; el creşterata de excreţie renală reducând supraîncărcarea cufluide şi prin aceasta, îmbună-tăţind respiraţia. Cercetările preclinice au ar ătat că această substanţă produce şi

vasodilataţie periferică f ăr ă a creşte în mod refl

ex frecvenţa cardiacă. Mecanismulei de acţiune este, prin urmare, dual: pe rinichi şi pe vasele periferice. Trialul




SIRIUS II a testat ularitidul- versiunea sintetică a unui peptid natriuretic produsîn rinichi (urodilatin, care participă la reglarea cantităţii de apă şi sodiu; esteexcretat în urină şi se află în cantităţi scăzute în sângele circulant) la pacienţiicu insuficienţă cardiacă acută. Administrată intravenos, substanţa produce va-

sodilataţie predominant la nivelul arterelor renale, pulmonare şi coronare şistimulează natriureza şi diureza. Au fost analizaţi 221 de pacienţi care au primito perfuzie intravenoasă de ularitide pe durata a 24 de ore sau placebo. În grupul pacienţilor cu ularitide scorul de dispnee şi presiunea capilar ă pulmonar ă au fostsemnificativ mai reduse, f ăr ă creşterea creatininei sau a mortalităţii. Cel maifrecvent eveniment advers a fost hipotensiunea arterială3.

Alte molecule ce deschid noi perspective sunt Inhibitorii receptorilor devasopresină (vaptanii), care acţionează asupra activării neuroumorale din cadrulinsuficienţei cardiace. Ei promovează diureza apoasă şi corectează hiponatremiala pacienţii cu insuficienţă cardiacă sever ă. La aceşti pacienţi nivelele de arginin-vasopresină sunt crescute4-8. Hormonul antidiuretic (ADH) are efecte importantela nivel cardiovascular şi renal, mediate prin 3 subtipuri de receptori: V1A, aflatîn muşchiul neted şi în miocard (a cărui activare determină vasoconstricţie şihipertrofia fi brelor miocardice), V2 (aflat la nivelul tubilor colectori renali cuefect antidiuretic prin implicarea canalelor de apă numite aquaporin-2) şi V3(V1B), care se găseşte în hipofiza anterioar ă şi a cărui stimulare duce la eliberareade ACTH9-11.

În ultimii ani, s-au dezvoltat multiple molecule capabile să inhibe aceştireceptori. Cercetările au început în 1986, când Craeger a derulat un studiucu analogi peptidici, în care a observat creşterea debitului cardiac şi scăderearezistenţei vasculare sistemice, însă şi faptul că aceştia au şi efecte agonistenedorite5; ulterior au apărut noi molecule nonpeptidice f ăr ă aceste efecte, dintrecare s-au evidenţiat 3: conivaptanul (un antagonist dual V1A şi V2), tolvaptanul(agonist mai specific pentru V2 decât pentru V1) şi lixivaptanul (mult maispecific pentru V2).

Rezultatele trialurilor cu vaptani au demonstrat îmbunătăţirea statusuluilichidian, a balanţei osmotice şi a profilului hemodinamic, promiţând o nouă terapie în managementul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă acută12. Pe dealtă parte, pacienţii spitalizaţi pentru insuficienţă cardiacă au, de regulă, hipo-natremie, produşi de retenţie azotată crescuţi şi tensiune arterială scăzută, toateacestea fiind predictori de prognostic negativ. În condiţii de hiponatremie,diureticele saluretice pot deveni mai puţin eficiente. În plus, ele pot agravadiselectrolitemia (inclusiv hipopotasemia, situaţie care predispune la aritmii) şi pot contribui la deteriorarea funcţiei renale. Din aceste motive, s-au f ăcut marieforturi pentru a dezvolta strategii mai fiziologice de tratament al supraîncărcării




lichidiene. Vaptanii reprezintă o primă soluţie în acest sens, ei având capacitateade a promova excreţia apei libere şi vasodilataţie, f ăr ă efecte adverse asupratensiunii arteriale, a alurii ventriculare sau funcţiei renale13. Spre deosebire defurosemid, vaptanii cresc fluxul sanguin renal, scad rezistenţa vascular ă renală

şi îmbunătăţesc rata filtr ării glomerulare14

. Ei cresc în special excreţia apeilibere şi mult mai puţin pe cea a sodiului, conducând, per ansamblu, la scădereaosmolalităţii urinare. Din aceste motive, vaptanii apar ca fiind utili în specialla pacienţii cu hiponatremie hipervolemică. Pînă în prezent, nu s-a evidenţiatdezvoltarea tahifilaxiei la aceşti compuşi. În teorie beneficiul lor există atât îninsuficienţa cardiacă acută (prin excreţia apei libere), cât şi în cea cronică (prin blocada neurohormonală)15. Totuşi, nici vaptanii nu sunt lipsiţi însă de reacţiiadverse; cele desprinse din studiile clinice ce vor fi amintite în continuare suntreprezentate în special de sete, hipotensiune ortostatică, ameţeli şi greaţă, legatede toleranţă şi nu de modificări clinice semnificative sau biologice.

Studiile dedicate vaptanilor au debutat cu puţin timp în urmă. Totuşi, uneledintre acestea sunt deja încheiate, fapt care permite unele concluzii.

Un studiu randomizat care a inclus 142 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă în clasa III-IV, dublu-orb, placebo-controlat, care a testat conivaptanul a raportatreducerea semnificativă a presiunii capilare pulmonare acompaniată de creştereasubstanţială a debitului urinar, f ăr ă agravarea hiponatremiei sau creşterea creati-ninei16.

ACTIV în CHF a fost un studiu care a inclus 319 pacienţi cu fracţie de ejecţie<40% internaţi pentru decompensarea insuficienţei cardiace, urmăriţi pe termenscurt şi mediu, cărora li s-a administrat fie tolvaptan-o singur ă doza orală/zi,fie placebo pe lângă tratamentul standard. Acest studiu a evidenţiat că iniţiereaadminstr ării tolvaptanului la scurt timp de la internare duce la scăderea greutăţiif ăr ă modificarea alurii ventriculare, a tensiunii arteriale, a nivelului potasiului saua funcţiei renale. Edemele au diminuat, în timp ce hiponatremia s-a ameliorat17-

19. Într-o analiză retrospectivă s-a observat un uşor trend de scădere a mortalităţii

la pacienţii trataţi cu tolvaptan, în special la cei cu hiponatremie, funcţie renală alterată sau congestie sever ă la includerea în studiu.Trialul VICTOR a urmărit pe termen foarte scurt (8 zile) un grup de 80 de

pacienţi ce au primit tratament fie cu tolvaptan, fie cu furosemid, fie combinat.Rezultatele au demonstrat reducerea greutăţii (ca surogat pentru volum) cu~1,5 kg la grupul cu tolvaptan şi cu ~0,5 kg la cel cu furosemid, asociereaacestora neaducând un beneficiu suplimentar faţă de tolvaptan singur.Un studiuasemănător ca design, însă evaluând funcţia renală, efectuat de John Burnett et

al., a evidenţiat scăderea rateifi

ltr ării glomerulare şi afl

uxului plasmatic renalla pacienţii care au primit furosemid, în timp ce la cei cu tolvaptan s-a observat




o îmbunătăţire a acestor parametri20,21. Sunt necesare studii ulterioare care să evalueze efectele blocadei V2-receptorilor la pacienţi cu insuficienţă cardiacă sever ă, cu alterarea funcţiei renale. Un alt beneficiu al tolvaptanului poate fi reducerea necesarului de diuretice de ansă, cu efecte favorabile asupra evoluţiei

clinice.În plină desf ăşurare se află studiul ADVANCE evaluează capacitatea de

efort a pacienţilor trataţi cu conivaptan măsurând reducerea timpului până laatingerea a 70% din consumul maxim de oxigen pe parcursul unui test de efortincremental22.

Trialul EVEREST este unul de fază 3 ce evaluează aproximativ 4000 de pacienţi internaţi pentru decompensarea insuficienţei cardiace cu semne decongestie sistemică (determinată de obicei de creşterea volumului intravascular

asociată cu presiunea telediastolică crescută din ventriculul stâng), cărora li seadministrează pe lângă terapia standard, fie placebo, fie tolvaptan 30 mg/zi oral.Aceştia sunt monitorizaţi minim timp de 2 luni şi studiul se va încheia când vorapărea 1065 de decese. Este un studiu de eficacitate şi siguranţă pe termen lung,ce evaluează mortalitatea şi morbiditatea. El analizează o terapie orală pentruefectele sale acute pe timpul spitalizării şi pentru efectele cronice după externare.Rezultatele acestuia nu vor înlătura polifarmacia în terapia insuficienţei cardiace; probabil că scăderea mortalităţii va fi modestă, însă cu reducerea importantă a

morbidităţii23

.Bazându-se pe observaţiile că mulţi pacienţi cu şoc cardiogen au o rezistenţă vascular ă scăzută, Cotter şi colaboratorii au evaluat beneficiul utilizării inhibi-torului sintetazei oxidului nitric L-NMMA la pacienţii cu şoc refractar rezul-tând un efect favorabil asupra hemodinamicii şi clinicii în studiul-pilot (un studiuunicentric ce a inclus 11 pacienţi cu şoc cardiogen persistent trataţi cu bolusşi infuzie de L-NMMA timp de 5 ore pe lângă tratamentul clasic, pacienţi lacare s-a observat creşterea presiunii arteriale medii şi scăderea presiunii capilare

pulmonare)

24,25

.În tratamentul farmacologic se poate încadra şi folosirea celulelor-stem, undomeniu foarte promiţător. Celulele stem se dezvoltă în stadiul embrionar înmezenchim, de unde ulterior se diferenţiază în funcţie de semnalele genetice primite. Câteva celule-stem se menţin în stadiu fetal în măduva osoasă, undecercetătorii cred că aşteaptă semnalul pentru a se diferenţia şi a înlocui ţesutullezat. Celulele stem mezenchimale, ca şi sângele de grup O, sunt universalcompatibile, f ăr ă nevoia de tratament imunosupresor pentru a preveni rejetulde către sistemul imun al gazdei26. În culturi, dintr-o probă de măduvă pot fi obţinute bilioane de celule stem allogene.




Există speranţa că celulele stem s-ar putea diferenţia la nivel miocardic înmiocite mature, capabile să le înlocuiască pe cele necrozate în urma unui infarct(asemănător cu modul în care salamandrele îşi regenerează ţesuturile). Studiiexperimentale au ar ătat că injectarea intramuscular ă de celule stem a fost urmată

de creşterea for ţei cardiace27

.Până în urmă cu câteva luni trialul BOOST era singurul trial randomizat alterapiei intracoronariene cu celule stem în infarctul miocardic acut. La 6 luniacesta a demonstrat o usoar ă crestere a fracţiei de ejecţie de la 49% la 53%.Însă ulterior au apărut şi datele preliminare ale altor 2 trialuri: REPAIR AMIşi ASTAMI, cu rezultate diferite asupra acestei terapii: REPAIR-AMI a ar ătato creştere semnificativă a fracţiei de ejecţie la 4 luni, cu rezultate mai bune la pacienţii cu fracţie de ejecţie iniţială mai mică şi la cei care au primit tratamentuldupă 5 zile de la infarct, în timp ce ASTAMI nu a evidenţiat nici o diferenţă întregrupul cu terapie activă şi cel placebo în ceea ce priveşte fracţia de ejecţie la 6luni. Acest lucru sugerează că efectul terapiei cu celule stem, dacă există, estemic, rezultatele fiind neconcludente şi necesitând cercetări suplimentare28-31.

Sunt în derulare studii ce administrează celule stem pe cale intravenoasă în primele 10 zile ale infarctului acut de miocard cu evaluarea ulterioar ă a fracţieide ejecţie32.

În ciuda unui entuziasm uşor de intuit, r ămân însă provocări majore în a facedin cardiomioplastie o realitate. În anumite studii s-a observat că celulele stem se

diferenţiază doar par ţial, rezultând lipsa unor caracteristici ale celulelor miocardicemature33. De asemenea, studiile preclinice au demonstrat că majoritatea celulelorimplantate fie reintr ă în circulaţie, fie mor mai degrabă decât să devină un graftal peretelui muscular şi să formeze celule musculare mature33. S-au mai folositmioblaşti pentru cardiomioplastie; aceştia sunt derivaţi din celule muscularemultiplicate în culturi şi implantaţi direct în miocardul lezat, fie chirurgical, fie printr-un cateter. La această terapie o problemă este reprezentată de faptul că mioblaştii păstrează proprietăţi electrice şi, prin aceasta, ei pot provoca aritmii

suspectate ca fiind cauza unor mor ţi subite la unele dintre animalele testate; s-amers până acolo încât la studiile pe subiecţi umani ce utilizau mioblaştii s-aufolosit defi brilatoarele implantabile de rutină la toţi pacienţii31.

Abordari ne-farmacologice. Una dintre modalităţile de abordare ne-farma-cologică a insuficienţei cardiace acute este ultrafiltrarea. De obicei diureticelesunt eficiente în reducerea congestiei, însă unii pacienţi sunt refractari la terapiaorală sau intravenoasă cu diuretice. Ele stimulează sistemul neurohormonal şi pot determina azotemie progresivă. Bayliss (1977) a ar ătat că există o creşteresemnificativă a reninei şi aldosteronului ca r ăspuns la tratamentul diuretic maidegrabă decât la insuficienţa cardiacă însăşi34. Gottlieb (2002) a demonstrat că




diureticele de ansă scad filtrarea glomerular ă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.Pe lângă acestea, adesea apar tulbur ări electrolitice prin folosirea diureticelor 34.Ultrafiltrarea îndepărtează excesul de apă f ăr ă a determina modificări semnifi-cative în compoziţia electrolitică şi f ăr ă a cauza efecte adverse asupra rinichiului

sau sistemului neurohormonal. Studiile arată că ultrafiltrarea creşte debitulurinar şi responsivitatea la terapia standard34. Deşi are un mare potenţial, această formă de terapie nu este de obicei folosită din cauza necesarului unui accesvenos invaziv şi creşterii cheltuielilor. A fost însă creat un sistem numit AquadexSystem, care poate fi utilizat cu ajutorul cateterelor periferice sau cu un accesvenos central. Acesta trece sângele venos printr-un hemofiltru în care excesulde apă şi sare este îndepărtat înainte ca sângele să fie reintrodus în organism.Acest sistem a fost testat în trialul UNLOAD (Ultra filtration versus IV diuretics

for Patients Hospitalized with Acute Decompensated HF ), ale cărui rezultate aufost prezentate în martie 2006, demonstrând beneficii nete în ceea ce priveştescăderea ponderală la 48 de ore şi numărul spitalizărilor ulterioare (la 90 dezile)35,36.

Deşi eficacitatea sa nu a fost demonstrată în nici un trial clinic controlat,folosirea balonului de contrapulsaţie (IABP) poate creşte debitul cardiac caurmare a creşterii presiunii de perfuzie coronariană. În tratamentul STEMI,IABP este utilizat la 4 categorii de pacienţi: 1. cei cu condiţii hemodinamiceinstabile şi la care suportul circulator este necesar pentru evaluare invazivă

în vederea revascularizării 2. cei cu şoc cardiogen neresponsiv la tratamentulmedical 3. cei cu şoc cardiogen prin regurgitare mitrală acută sau ruptur ă desept interventricular şi 4.cei cu angină persistentă care nu r ăspunde la oxigen, betablocant şi nitraţi. Scopul aplicării IABP este stabilizarea pacientului până la revascularizare sau inser ţia unui alt device pe termen lung37. Folosirea IABPeste absolut contraindicată în caz de insuficienţă aortică sau disecţie de aortă.Contraindicaţiile relative includ boala semnificativă aorto-iliacă şi anevrisme aleaortei abdominale sau toracale, iar complicaţiile survin într-o rată între 1 şi 14%

(sânger ări la locul de inser ţie, infecţii super ficiale, ischemia membrelor, disecţiede aortă, pseudoanevrisme, ischemie renală datorită malpoziţiei etc.). Din păcate, îmbunătăţirea este adesea temporar ă şi frecvent se dezvoltă dependenţade balon38.

Două studii mici (50 de pacienţi) efectuate în infarctul miocardic acut în era pretrombolitică nu au demonstrat reducerea ariei de infarct, reducerea mortalităţiisau ameliorarea disfuncţiei ventriculare la pacienţii la care s-a folosit IABP 39-41.Deşi terapia trombolitică a îmbunătăţit semnificativ prognosticul pacienţilor cuinfarct miocardic acut, rata mortalităţii în spital a pacienţilor cu şoc cardiogenr ămâne mai mare de 55%42.




Registrul internaţional de contrapulsaţie aortică Benchmark care a inclus pacienţi la care s-a utilizat IABP între iunie 1996 şi august 2001 a surprinsdiferenţe notabile între centrele provenite din SUA (19636 pacienţi) şi cele dinafara acestei ţări (3027 pacienţi). Astfel, în USA s-a utilizat IABP pentru suportul

precoce şi stabilizarea pacienţilor ce efectuau angiografie şi angioplastie, suport preoperator pentru pacienţii cu risc înalt la intervenţia pentru by-pass aorto-coronarian (CABG) şi suport cardiac pentru chirurgia cu risc înalt. Centrelenon-USA au folosit mai frecvent IABP în tratamentul pacienţilor cu risc înalt,incluzând pacienţii cu şoc cardiogen, despriderea de pe by-pass-ul cardiopulmonarşi insuficienţa ventricular ă refractar ă. Per ansamblu, rata complicaţiilor majore afost mică şi medicii ar trebui să fie mai puţin reţinuţi în utilizarea IABP la pacienţiicu risc crescut ce vor fi supuşi unor proceduri cardiace. Utilizarea profilactică a

IABP a crescut în timp şi r ămâne mai mare în instituţiile din SUA43

.Utilizarea cel mai frecvent studiată a IABP r ămâne în şocul cardiogen dininfarctul miocardic acut. Într-un studiu observaţional prospectiv ce a cuprins293 633 de pacienţi cu infarct miocardic acut publicat în JAMA în iulie 2005 s-aobservat că şocul cardiogen apare la 8,6% din pacienţii cu IMA; aproximativ 29%au avut şoc încă de la prezentare, în timp ce 71 % au dezvoltat şocul cardiogen pe parcursul internării. La aceştia mortalitatea în spital a scăzut de la 60,3% în1995 la 47,9% în 2004 datorită revascularizării precoce44,45. Terapia fi brinolitică

pare a nu aduce un benefi

ciu semnifi

cativ la pacienţii cu şoc cardiogen (GISSI,ISIS-2 şi GUSTO-1-45-47). În acest moment, angioplastia primar ă (PTCA) pare afi singura metodă de scădere a mortalităţii în aceste cazuri aşa după cum rezultă din datele raportate de trialul GUSTO-1, Registrul Naţional de Infarct Miocardic-2 (NRMI-2) (date retrospective) precum şi de alte două trialuri prospective:SHOCK şi SMASH48-50.

În GUSTO I au fost incluşi 310 pacienţi cu şoc cardiogen din care 60 (20%)au primit IABP în primele 24 de ore. Mortalitatea la 30 de zile a acestor pacienţi

a fost nesemnifi

cativ mai mică (48% faţă de 59%) comparativ cu cei care nu au primit IABP49. Într-un studiu subsecvent, Berger a observat că strategia agresivă cu angiografie şi revascularizare precoce a fost asociată cu reducerea mortalităţii pacienţilor care au primit terapie trombolitică şi nu a fost găsit un beneficiuindependent al IABP51,52.

Registrul NRMI-2 a surprins o reducere a mortalităţii la pacienţii cu şoccardiogen şi terapie trombolitică în situaţia în care s-a apelat la IABP (47%)comparativ cu pacienţii trombolizaţi dar care nu au beneficiat de IABP (67%). Nu s-a constatat un beneficiu al IABP la pacienţii cu şoc cardiogen trataţi cuangioplastie primar ă49.




Trialul internaţional SHOCK a evaluat PTCA/CABG de urgenţă versusstabilizarea medicală a pacienţilor cu şoc cardiogen şi a inclus 302 pacienţi.În ambele grupuri aceştia au primit IABP şi suport farmacologic. La 30 de zilemortalitatea generală a fost de 46% în grupul cu revascularizare de urgenţă

comparativ cu 56% în cel cu stabilizare medicală iniţială. O explicaţie pentruacest lucru a fost mortalitatea mai scăzută decât cea asteptată în grupul medicalrezultată din tratamentul intensiv cu IABP şi terapie trombolitică.

Trialul SMASH a avut un design foarte apropiat de al trialului SHOCK şi afost întrerupt precoce din cauză că unele centre au considerat ca nefiind etic caaceşti pacienţi severi să nu beneficieze de evaluare invazivă şi revascularizare precoce; s-a observat o reducere a mortalităţii la 30 de zile similar ă cu cea dinSHOCK(69% în grupul tratat invaziv faţă de 78% în cel tratat medical), acest beneficiu menţinându-se şi la 1 an.

Un studiu efectuat în Statele Unite a concluzionat asupra faptului că, în ciuda progreselor din ultimii ani, rata mortalităţii în şocul cardiogen r ămâne extremde crescută (70%). Astfel, într-un studiu efectuat de Goldberg între anii 1975 şi1988, terapia trombolitică a fost utilizată la 7,6% din pacienţii cu şoc cardiogencomparativ cu 24 % în studiul de faţă, cu rata mortalităţii asemănătoare înciuda terapiei mai agresive. Aceste date au confirmat dubiile asupra eficacităţiitrombolizei în şocul cardiogen; s-a sugerat că perfuzia coronariană deficitar ă asociată cu şocul cardiogen este responsabilă de reducerea eficienţei terapiei

trombolitice la aceşti pacienţi. Pentru ca un agent trombolitic să poată fi eficient,el trebuie să ajungă la nivelul trombusului; când presiunea arterială medie scadeîntre 65 şi 70 mmHg, fluxul coronarian începe să scadă şi încetează să existecând aceasta este sub 30 mmHg.

IABP a fost utilizat la un număr scăzut de pacienţi cu şoc cardiogen: în studiullui Goldberg doar 7,5% dintre pacienţi au primit IABP, iar în cel de faţă (între1994-1996) de 4 ori mai mulţi.

În mai multe studii clinice s-a demonstrat o îmbunătăţire a evoluţiei pacienţilor

cu IMA şi şoc cardiogen trataţi cu IABP şi tromboliză. Astfel, un studiuobservaţional ce a evaluat 54 de pacienţi cu şoc cardiogen indus de un infarctde miocard (TACTICS) a raportat o îmbunătăţire a supravieţuirii la pacienţiitrataţi cu IABP şi tromboliză comparativ cu cei la care s-a utilizat numai IABPsau numai tromboliză53,54. Acelaşi lucru susţin şi datele din NRMI ce au analizat23180 de pacienţi: IABP a fost folosit la 7268 (31%) de pacienţi; folosirea IABPa fost asociată cu o reducere semnificativă a ratei mortalităţii la pacienţii careau primit terapie trombolitică (49% faţă de 67%)49. Într-un alt studiu, Kono ademonstrat că folosirea IABP a crescut semnificativ frecvenţa fluxului TIMI 3 şia evidenţiat stenoze reziduale mai puţin semnificative55.




Mortalitatea fiind inacceptabil de crescută, Thiele şi colaboratorii au iniţiat unstudiu în care au comparat utilizarea IABP cu un device de asistare ventricular ă percutanat (VAD, ventricular assist device) la pacienţii cu IMA şi şoc cardiogence au suferit o procedur ă de revascularizare. VAD determină reducerea travaliului

cardiac prin descărcarea completă a ventriculului în timp ce-i menţine debitul.Poate fi folosit pentru suportul ventriculului stâng, drept sau biventricular pentrutermen scurt (sub 1 să ptămână) sau mai lung ori permanent (destination-therapy).Acest device poate fi complet extracorporeal, paracorporeal, implantabil, darcu suport percutanat sau total implantabil şi poate asigura flux continuu sau pulsatil. Rezultatele studiului au indicat faptul că parametrii hemodinamici şimetabolici pot fi echilibraţi mai eficient cu ajutorul VAD cu suport circulatoractiv (circulaţie extracorporeală) comparativ cu tratamentul standard cu IABP,

însă rata complicaţiilor este mai mare cu acesta datorită procedurii invazive şisuportului extracorporeal56.În prezent, aparatele de asistare ventricular ă sunt indicate în următoarele

situaţii:1. Bridge to recovery: pacienţi la care se anticipează reversibilitatea

disfuncţiei ventriculare – în şocul postcardiotomie apărut în ciuda uneirezerve miocardice adecvate preoperatorii sau la pacienţii care sufer ă deun proces potenţial reversibil (exemplu: miocardita).

2. Bridge to bridge: pacienţii cu şoc cardiogen, după cardiotomie sauneoperaţi dintr-un centru care nu beneficiază de transplant sau device-uri de termen lung; pentru aceşti pacienţi este indicată instituirea uneiasistenţe ventriculare pe termen scurt şi transferul rapid către un centruspecializat în suport ventricular pe termen lung.

3. Bridge to transplantation: cei ce întrunesc criteriile de transplant şi suntîn aşteptare de donator.

4. Destination therapy: pentru pacienţii care nu sunt candidaţi la transplant

şi care au nevoie de suport ventricular pe termen lung.Câteva studii randomizate incluzând Randomized Evaluation of Mechanical

Assistance for the treatment of Congestive Heart Failure (REMATCH) şi Investigation of Non-Transplant-Eligible Patients who are Inotrope Dependent

(INTrEPID-nerandomizat), au examinat eficacitatea device-urilor de asistareventricular ă permanente la pacienţii care nu sunt candidaţi la transplant.REMATCH a inclus 129 de pacienţi în 20 de centre din 1998 până în 2001utilizând dispozitivul HeartMate VE LVAD şi a demonstrat avantaje nete asuprasupravieţuirii şi calităţii vieţii, în timp ce INTrEPID este încă în desf ăşurareutilizând dispozitivul Novacor LVAD37,57,58.




Transplantul cardiac poate fi considerat ca o posibilitate în insuficienţacardiacă acută sever ă ce se aşteaptă a avea un prognostic rezervat: este cazulmiocarditei acute severe sau cardiomiopatiei postpartum sau la un pacient cu uninfarct miocardic acut întins cu un prognostic inţial rezervat după revascularizare;

totuşi, transplantul nu este posibil până ce condiţia pacientului nu este stabilizată cu ajutorul device-urilor sau pompelor artificiale.Tratamentul chirurgical este utilizat în cazul complicaţiilor mecanice ale

infarctului miocardic acut (ruptura de perete liber, defect septal ventricular),regurgitare mitrală acută (rezultând din disfuncţie sau ruptur ă ischemică amuşchilor papilari, ruptur ă de cordaje, endocardită sau traumatică), regurgitareaortică acută (endocardită, disecţie acută de aortă sau traumatică), disfuncţiaacută sau tromboza de proteză valvular ă.

Bibliografie:1. Cytokinetics, Inc. (CYTK) Announces Selection Of CK-1827452 As Development

Candidate For Chronic Heart Failure: SOUTH SAN FRANCISCO, Calif., Dec. 7 /PRNewswire-FirstCall/ -- Cytokinetics, Incorporated

2. SAN DIEGO, Dec. 19 /PRNewswire-FirstCall/ -- Neurocrine Biosciences, Inc. Nasdaq: NBIX Neurocrine Biosciences Announces Positive Phase II Safety and Ef ficacy ResultsWith Urocortin 2 for Congestive Heart Failure

3. Phase 2 Ularitide Study Highlighted at European Society of Cardiology CongressFremont, CA Protein Design Labs, Inc. (PDL) (Nasdaq: PDLI)

4. Riegger GAJ, Liebau G, Kochsiek K. Antidiuretic hormone in congestive heart failure.Am J Med. 1982; 72: 49–52.

5. Yamane Y. Plasma ADH level in patients with chronic congestive heart failure. Jpn CircJ. 1968; 32: 745–759.

6. Goldsmith SR, Francis GS, Cowley AW, et al. Increased plasma arginine vasopressinlevels in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1983; 1: 1385– 1390.

7. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, et al. Comparison of neuroendocrine activationin patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure:a substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction. Circulation. 1990; 82: 1724–

1729.8. Creager MA, Faxon DP, Cutler SS, et al. Contribution of vasopressin to vasoconstrictionin patients with congestive heart failure: comparison with the renin-angiotensin systemand the sympathetic nervous system. J Am Coll Cardiol. 1986; 7: 758–765.

9. Walker BR, Childs ME, Adams EM. Direct cardiac effects of vasopressin: role of V1-and V2-vasopressinergic receptors. Am J Physiol. 1988; 255: H261–H265.

10. Schrier RW, Berl T, Anderson RJ. Osmotic and nonosmotic control of vasopressinrelease. Am J Physiol. 1979; 236: F321–F332.

11. Xu YJ, Gopalakrishnan V. Vasopressin increases cytosolic free calcium in neonatal ratcardiocyte: evidence for V1 receptor subtype. Circ Res. 1991; 69: 239–245.

12. Tang WH, Bhavnani S, Francis GS. Vasopressin receptor antagonists in the managementof acute heart failure. Expert Opin Investig Drugs. 2005 May;14(5):593-600.




13. Salam AM. The therapeutic potential of vasopressin receptor antagonists in congestiveheart failure. Expert Opin Investig Drugs. 2005 May;14(5):687-91

14. Burnett JC, Smith WB, Ouyang J, Zimmer CA, Orlandi C. Tolvaptan (OPC-41061),a V2 vasopressin receptor antagonist, protects against the decline in renal functionobserved with loop diuretic therapy [abstract]. J Card Fail. 2003;9:36.

15. Russell SD, DeWald Vasopressin receptor antagonists. Therapeutic potential in themanagement of acute and chronic heart failure. Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3(1):13-20.

16. Udelson JE, Smith WB, Hendrix GH et al. Acute hemodynamic effects of conivaptan,a dual V1a and V2 vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heartfailure. Circulation 2001;104:2417–2423

17. Gheorghiade M, Gattis WA, O’Connor CM, et al. Effects of tolvaptan, a vasopressinantagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlledtrial. JAMA. 2004;291:1963-1971.

18. Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J, et al. Vasopressin V2-receptor blockade with

tolvaptan in patients with chronic heart failure: results from a double-blind, randomizedtrial. Circulation. 2003;107:2690-2696.

19. Gary S. Francis, MD; W. H. Wilson Tang, MD Will the “Vaptans” Fulfill Their Promise?JAMA. 2004;291:2017-2018.

20. James E. Udelson, MD Blocking the Actions of Vasopressin: Drugs and Data:www/theheart.org

21. Lisa C.Costello-Boerrigter, William B.Smith, Guido Boerrigter, John Ouyang,Christopher A.Zimmer, Cesare Orlandi, and John Burnett, JR.Vasopressin-2-receptorantagonism augments water excretion without changes in renal hemodynamics orsodium and potassium excretion in human heart failure.Am J Physiol Renal Physiol290;F273-F278,2006

22. Russell SD, Selaru P, Pyne DA, Ghazzi MM, Massey KD, Pressler M, Serikoff A, CoatsAJ. Rationale for use of an exercise end point and design for the ADVANCE (A Doseevaluation of a Vasopressin ANtagonist in CHF patients undergoing Exercise) trial. AmHeart J. 2003 Jan;145(1):179-86.

23. Gheorghiade M, Orlandi C, Burnett JC, Demets D, Grinfeld L, Maggioni A,Swedberg K, Udelson JE, Zannad F, Zimmer C, Konstam MA. Rationale and designof the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate theEf ficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan(EVEREST). J Card Fail. 2005 May;11(4):260-9.

24. Timothy A. Sanborn, Ted Feldman:Management strategies for cardiogenic shock:Current Opinion in Cardiology 2004,19:608-612 Lippincot Williams&Wilkins

25. Cotter G, Kaluski E,Blatt A,et al.:L-NMMA(a nitric oxide synthase inhibitor) is effectivein the treatment of cadiogenic shock.Circulation 2000,101:1358-1361

26. Osiris Therapeutics.Inc-Provacel Clinical Trial-Heart Attack Treatment-AcuteMyocardial Infarction Chronic Heart Failure Treatment Osiris.htm

27. Volker Schachinger: REPAIR-AMI trial: intracoronary infusion of bone marrow–derived progenitor cells in acute myocardial infarction: American Heart Journal, 2006

28. Victor J. Dzau, MD,Ketil Lunde, MD,Volker Schächinger, MD Emerging Therapies for

Cardiovascular Regeneration Stem cell therapy in cardiac regeneration:New concepts,clinical findings, and future directions-VBWG Chapter Meeting December 2005




29. Cleland JG, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL. Clinical trials update from theAmerican Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II,SURVIVE, and PROACTIVE.Eur.Heart J Fail.2006 Jan;8(1):105-10

30. Stefan Janssens, Koen Theunissen, Marc Boogaerts and Frans Van de Werf Bone marrowcell transfer in acute myocardial infarction Nature Clinical Practice Cardiovascular

Medicine (2006) 3,S69-S7231. Emerson C. Perin, MD, PhD The Use of Stem Cell Therapy for Cardiovascular Disease

Tex Heart Inst J. 2005; 32(3): 390–39232. Alliance for Stem Cell ResearchStem Cell Study Seeks to Prevent Heart

FailureScienceDaily.com January 24, 200633. University Of Rochester Medical Centre:Stem Cell Study Seeks to Prevent Heart

Failure:URMC Press Room.htm Monday, January 23, 200634. U.S.National Institutes of Health:Ultrafiltration Versus Intravenous (IV) Diuretics for

Patients Hospitalized for Acute Decompensated Heart Failure: (UNLOAD): www.clinicaltrials.gov

35. JOHN FAUBER-Filter eases heart symptoms -the March 13, 2006 editions of theMilwaukee Journal Sentinel

36. Ultrafiltration’s immediate and long-term benefits demonstrated in heart failure patients:Results from Randomized Multicenter Study Presented at the AmericanCollege of Cardiology Conference Shows Greater Weight and Fluid Loss, and ReducedRehospitalizations Among Patients Receiving Ultrafiltration Therapy: ATLANTA andBROOKLYN PARK, MN – MARCH 12, 2006

37. Braunwald, Zipes;Braunwvald’s Heart Disease A textbook of cardiovascular medicine-7-th edition,2004:625-639

38. GeoffpuleyMD;Intraaortic balloon counterpulsation in the CCU;Cardiology Rounds-nov.2000, volume 5,issue 7

39. John C Peterson and Deborah J Cook:Systematic review: Intra-aortic ballooncounterpulsation pump therapy: a critical appraisal of the evidence for patients withacute myocardial infarction Critical Care 1998, 2:3-doi:10.1186/cc117

40. O'Rourke MF, Norris RM, Campbell TJ, et al.: Randomized controlled trial of intraaortic balloon counterpulsation in early myocardial infarction with acute heart failure Am JCardiol 1981, 47:815-820.

41. Flaherty JT, Becker LC, Weiss JL, et al.: Results of a randomized prospective trial ofintraaortic balloon counterpulsation and intravenous nitroglycerine in patients withacute myocardial infarction.J Am Coll Cardiol 1985, 6:434-446.

42. Anderson RD, Ohman EM, Holmes DR, et al.: Use of intraaortic balloon counterpulsationin patients presenting with cardiogenic shock: observations from the GUSTO-I study.

43. Marc Cohen et al. Clinical research:Intra-aortic balloon counterpulsation in US andnon-US centres: results of the Benchmark;Eur Heart J,vol.24,number 19:1763-1770

44. Hollenberg S. Recognition and Treatment of Cardiogenic Shock;Seminars in respiratoryand critical care medicine/volume 25,number 6,2004

45. GUSTO Investigators.An international randomized trial comparing four thrombolyticstrategies for acute myocardial infarction.N Engl J Med 1993;329:673-682

46. Gruppo Italiano per lo Studio Della Streptochinasi Nell’Infarto Miocardico (GISSI).

Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction.Lancet 1986;2:397-402




Levosimendan în insuficienţa cardiacă acutăDiana Zamfir

Insuficienţa cardiacă constituie una din cele mai frecvente cauze de spitalizare

în Europa şi Statele Unite ale Americii, înregistrând o rată semnificativă demortalitate la 60 zile (până la 10%)1 şi un necesar mare de respitalizare, maiales în primul an (45%)2. În ciuda acestor date, au fost considerate de FaiezZannad o „cenuşăreasă“ a cercetării în domeniul insuficienţei cardiace3, datorită progresului relativ redus din ultimii ani în ceea ce priveşte dezvoltarea de noimetode şi strategii terapeutice, a numărului mic de trialuri placebo controlateşi a lipsei ghidurilor de diagnostic şi tratament, comparativ, spre exemplu, cuo altă condiţie precum infarctul miocardic acut cu o rată anuală a spitalizărilor

comparabilă cu insuficienţa cardiacă acută. În anul 2005 au fost elaborate primeleghiduri europene de diagnostic şi tratament în insuficienţa cardiacă acută decătre Societatea Europeană de Cardiologie, aceasta fiind definită ca instalarearapidă a semnelor şi simptomelor revelatoare ale disfuncţiei cardiace, apărândde novo sau ca o decompensare a insuficienţei cardiace cronice. Conformghidurilor europene componentele sindromului de insuficienţă cardiacă acută sunt: decompensarea acută a insuficienţei cardiace cronice; criza hipertensivă cu insuficienţă cardiacă acută; edemul pulmonar acut cardiogen; sindromul de

debit cardiac scăzut; şocul cardiogen;insuficienţa cardiacă acută cu debit cardiaccrescut, insuficienţa cardiacă acută dreaptă4.Caracteristicile tratamentului ideal în insuficienţa cardiacă acută ar trebui

să cuprindă: îmbună tăţirea simptomatolgiei, promovarea diurezei şi a vaso-dilataţiei (venoase şi arteriale), îmbunătăţirea funcţiei organelor ţintă (deexemplu, rinichiul), lipsa efectelor proaritmice şi de agravare a ischemiei, lipsainterferenţei cu alte tratamente în insuficienţa cardiacă (precum beta-blocantele),scăderea duratei şi a ratei spitalizărilor, scăderea ratei mortalităţii. Insuficienţa

cardiacă a fost considerată o boală circulatorie caracterizată prin supraîncărcarevolemică, vasoconstricţie periferică, disfuncţie de pompă, precum şi perturbărineuroumorale, aceste elemente constituind principalele ţinte terapeutice alemetodelor farmacologice utilizate în tratamentul acestui sindrom: diureticele,vasodilatatoarele, substanţele inotrop pozitive, blocanţii neuroumorali.

Medicamentele inotrop pozitive constituie un termen generic care cuprindetoţi agenţii farmacologici capabili să crească for ţa contractilă a cordului în timpulsistolei. Conform ghidurilor europene, agenţii inotrop pozitivi sunt indicaţi în pre-zenţa hipoperfuziei periferice (hipotensiune arterială, scăderea debitului renal)cu/f ăr ă semne de congestie sistemică sau edem pulmonar, manifestări refractare




la tratamentul diuretic şi vasodilatator administrat în doze optime (clasă derecomandare IIa, nivel de evidenţă C)4.

Substanţele inotrop pozitive clasice, precum simpatomimeticele, inhibitoriide fosfodiesterază şi digitala, îşi exercită efectele asupra contractilităţii crescând

concentraţia citosolică de calciu. Catecolaminele (epinefrina, norepinefrina,dobutamina, dopamina) stimulează receptorii adrenergici ducând la creştereaadenosine 3’,5’-monofosfatului ciclic (AMPc), în timp ce inhibitorii de fosfo-diesterază (amrinona, milrinona, vesnarinona, flosequinan) inhibă metaboliza-rea mesagerului secund AMPc. Creşterea nivelelor intracelulare de AMPc ducela creşterea concentraţiilor de calciu. Digitala, prin inhibarea Na-K ATP-azeiduce la acumularea intracelular ă de ioni de Na, şi, indirect, prin intermediulschimbului Na-Ca contribuie la acumularea intracitosolică a ionilor de calciu5.Deşi tratamentul inotrop pozitiv convenţional îmbunătăţeşte simptomatologiaşi profilul hemodinamic în insuficienţa cardiacă, multe studii au demonstratefectele negative asupra prognosticului pe termen lung traduse prin: creştereaconsumului miocardic de oxigen, efecte proaritmice, activare neuroumorală,alterarea funcţiei diastolice. Consecinţele majore sunt reprezentate de creştereaduratei spitalizărilor şi mai ales de creşterea mortalităţii, în special prin creştereaincidenţei mor ţii subite6-9.

Astfel, a apărut necesitatea creării unor medicamente inotrop pozitive noi,lipsite de consecinţele negative ale creşterii concentraţiei intracelulare de calciu.

Cercetări în domeniul structurii şi funcţiei proteinelor contractile, ale circui-tului intracelular al calciului au dus la dezvoltarea unui agent farmacologicnou, levosimendan, medicament inotrop pozitiv, lipsit de efectul de creştere anivelelor intracelulare de calciu şi a consecinţelor negative ale acestuia10.

Capacitatea inimii de a genera for ţă contractilă este direct dependentă de prezenţa ionilor de calciu în citosolul celulei miocardice. Iniţierea contracţieiîncepe prin activarea canalelor de calciu tip L (lente) de la nivelul sarcolemei,rezultând influx crescut de calciu; în apropierea canalelor L calcice se află

receptorul rianodinic, cu ajutorul căruia se realizează eliberarea de cantităţi maride calciu de la nivelul reticulului sarcoplasmic prin intermediul mecanismului deeliberare de calciu indusă de calciu. Prin legare de troponina C, calciul liber dincitosol activează troponina C legată de filamentele de actină, înlăturând astfelefectele inhibitorii ale troponinei I în conjuncţie cu tropomiozina, permiţândformarea punţilor între actină şi miozină, proces consumator de energie şigenerator de for ţă contractilă. Durata legării calciului de troponina C, precum şicantitatea de calciu disponibilă pentru legare sunt determinanţi ai magnitudiniicontracţiei. Relaxarea miocitului este marcată de procesul de extruzie a calciuluirealizat prin două mecanisme: schimbul sarcolemal Na-Ca şi, cu importanţă




calcice22. În ceea ce priveste vasodilataţia coronariană, deşi levosimendanulare efecte de activare a canalelor de K-ATP dependente, acţiunile sale nu suntsimilare cu ale cromkalinului, un alt activator al canalelor de potasiu. Astfel,în vasodilataţia coronariană au fost implicate alte mecanisme precum: efectul

de inhibare al fosfodiesterazei la concentraţii crescute; blocaj al endotelinei 1;secundar interacţiunii levosimendanului cu proteinele EF de legare a calciului(apar ţinând aceleiaşi familii de proteine ca şi troponina C) din celula muscularanetedă a coronarelor, a fost propus mecanismul de desensibilizare la acţiuneacalciului cu consecinţe vasodilatatorii23; efecte asupra a două tipuri adiţionale decanale de K: -canalul de K activat de Ca (K-Ca) şi canalul de K voltaj dependent(K-V). Într-unul din studii, după administrarea intravenoasă de levosimendan îndoze de 8 şi 24 g/kgc, s-a înregistrat o creştere a fluxului coronarian în mediecu 35 ml/min faţă de valorile de bază. Rezistenţa vascular ă coronariană precumşi presiunea de perfuzie au scăzut semnificativ (p <0,05 vs placebo) cu ambeledoze17.

În contrast cu studiile ţintite asupra arterelor coronare, efectele de vasodilataţiearterială şi venoasă sistemică şi pulmonar ă ale levosimendanului sunt datorateîn principal mecanismului de activare a canalelor de K-ATP dependente24.Administrat în doze cuprinse între 6,5 şi 25 g/kgc levosimendanul a scăzutsemnificativ atât rezistenţa vascular ă sistemică cât şi rezistenţa vascular ă pulmonar ă la voluntari sănătoşi15 sau pacienţi cu disfuncţie ventricular ă

stângă16

. La bolnavii cu insuficienţă cardiacă dozele administrate în bolusurmate de perfuzie intravenoasă continuă 0,05-0,6 g/kgc/min au scăzut în modsemnificativ statistic presiunea capilar ă pulmonar ă blocată precum şi presiuneaîn atriul drept25.

Rezervele energetice ale miocardului

Influenţele neutre asupra consumul energetic al miocardului constituie unuldin avantajele levosimendanului comparativ cu alte substante inotrop pozitive.Au fost demonstrate atât pe modele experimentale cât şi pe serii de pacienţi. Spre

exemplificare, la 23 pacienti supuşi intervenţiilor elective de chirurgie cardiacă administrarea de levosimendan 8 sau 24 g/kgc nu a fost urmată de creştereaconsumului miocardic de oxigen sau a substratelor energetice utilizate demuşchiul cardiac, fapt demonstrat prin dozarea acizilor graşi liberi, a piruvatului,lactatului sau a glucozei din sângele arterial şi din sinusul coronar. În schimb,s-au înregistrat creşteri ale volumului bătaie şi debitului cardiac cu ambele tipuride doze17. Levosimendanul administrat intravenos în doză de 18 g/kgc urmatde perfuzie continuă 0,3 g/kgc/min timp de 2 ore a avut efecte neutre asupra

consumului miocardic de oxigen (evaluat prin tomografie cu emisie de pozitroni)la 6 voluntari sănătatoşi26.




Cardioprotecţia

Cardioprotecţia este considerată o nouă paradigmă în managementul sindroa-melor insuficienţei cardiace acute27. Adiţional efectelor favorabile hemodinamice,levosimendanul activează canalele de K ATP dependente atât la nivelul membranei

plasmatice cât şi la nivelul matrixului mitocondrial al celulei miocardice. Este binecunoscut faptul că activarea canalelor de K ATP dependente la nivelulmiocitului constituie un mecanism de cardioprotecţie important şi eficient. În acestcontext, agenţi activatori ai canalelor de K ATP dependente precum nicorandilul, pinacidilul protejează miocardul împotriva ischemiei şi reperfuziei, a infarctuluimiocardic şi a ischemiei perioperatorii. Recent, Akao şi colaboratorii, Nagataşi colaboratorii au demonstrat că deschiderea canalelor de K ATP dependenteabrogă apoptoza in vitro28. Efectele antiapoptotice sunt mediate prin inhibiţia

mor ţii celulare dependentă de mitocondrii şi pot fi antagonizate prin agenţi carese opun deschiderii canalelor K ATP dependente precum glibenclamida. Astfel pe miocitele ventriculare ale şobolanului adult pretratate timp de 30 minute culevosimendan s-a constatat inhibiţia procesului de apoptoză indus de hidrogen peroxid; aceste efecte protective ale levosimendanului au loc la concentraţii joase de cca 10 nM/L.

În final, activarea canalelor de K ATP dependente facilitează repolarizareacelulei inducând miocitului o stare similar ă cu cea observată în timpul precondi-

ţionării ischemice. De asemenea, acţiunea de sensibilizare la ionii de calciuîn timpul ischemiei îmbunătăţeşte funcţia contractilă a miocardului siderat şieficientizează utilizarea substratelor energetice, reducând consumul miocardicde oxigen. Levosimendanul posedă astfel acţiuni antiischemice şi antistunning.Spre exemplu, levosimendanul a scăzut semnificativ aria infarctata comparativ cu placebo la animale experimentale la care s-a practicat ligatura arterei descendenteanterioare29. La 24 pacienţi post angioplastie coronariană, administrarea delevosimendan 24 g/kgc în bolus a îmbunătăţit funcţia miocardului siderat

evidenţiată prin reducerea semnificativă a numărului segmentelor hipokinetice,îmbunătaţirea presiunilor şi a volumelor telesistolice şi a relaxării izovolumetricecomparativ cu placebo30. Totuşi, demonstrarea efectelor antiischemice nuconstituie o afirmaţie universal valabilă. Dovada o constituie un studiu în care s-aindus ischemie regională la porci;la administrarea de levosimendan, comparativcu placebo,nu s-au înregistrat diferenţe semnificative în valorile creatinkinazeişi ale ATP tisular (ca markeri ai injuriei ischemice) între cele două loturi31.Confirmarea efectelor teoretice antiischemice şi a utilităţii lor practice necesită

studii ulterioare.




Aritmogeneza

Medicamentele inotrop pozitive convenţionale au devenit notorii pentruefectele lor proaritmice.Din punct de vedere teoretic, creşterea contractilităţii,neînsoţită de creşterea concentraţiilor intracelulare de AMPc sau de calciu,

nu predispune miocardul la aritmii. Spre exemplu, la animale experimentale,au fost studiate efectele levosimendanului în concentraţii de 300 nmol/L şiale dobutaminei în concentraţii de 0,1mol/L. În lotul tratat cu levosimendan(n=6) nu s-au înregistrat tulbur ări de ritm, în timp ce 83% din subiecţii din lotulcu dobutamina (n = 6) au prezentat tahicardie ventricular ă şi 33% fi brilaţieventricular ă32.

Într-un studiu placebo controlat, pacienţii trataţi cu levosimendan în perfuzieintravenoasă continuă timp de 6-24 ore în doze de 0,05-0,2 g/kgc/min, nu

au prezentat alungire semnifi

cativă a intervalului QT corectat comparativ cu placebo. Mai mult, intervalul QT necorectat a fost diminuat prin administrareade levosimendan33.

În studiul RUSSLAN, la lotul de pacienţi care au primit doza maximă delevosimendan s-a înregistrat o creştere a incidenţei extrasistolelor ventriculare; înschimb, dozele joase <0,4 g/kgc/min nu au avut efecte aritmogene comparativcu placebo la pacienţi post by-pass aortocoronarian34. Pacienţii incluşi în studiulREVIVE II au avut o incidenţă uşor crescută a tahicardiei ventriculare şi afi brilaţiei atriale comparativ cu placebo35.

Într-un studiu electrofiziologic, 10 pacienţi cu funcţie ventricular ă normală au primit levosimendan realizând concentraţii plasmatice de 110 ng/ml. Levosi-mendanul a avut efecte minime de stimulare a gener ării impulsurilor şi deîmbunătăţire a timpul de conducere la nivelul ţesutului nodal.

În concluzie, în ciuda potenţialului scăzut proaritmic al levosimendanuluidovedit în studiile controlate, monitorizarea electrocardiografică în timpultratamentului cu acest meadicament este considerată o atitudine prudentă.

Sindromul neuroumoral din insufi

cienţa cardiacăStudiile placebo controlate nu au demonstrat un efect apreciabil al levosi-mendanului asupra concentraţiilor plasmatice de epinefrină şi norepinefrină,comparativ cu valorile bazale sau cu placebo15. Într-un trial multicentricrandomizat placebo controlat implicând 151 pacienţi cu insuficienţă cardiacă stabilă, administrarea intravenoasă de levosimendan 0,05-0,6 g/kgc/min timpde 24 ore nu a influenţat nivelele plasmatice de epinefrină, dar s-a înregistrat otendinţă în scăderea valorilor peptidului natriuretric atrial. Nivelele plasmaticede renină au fost diminuate la pacienţii care au primit doze mici de levosimendanşi crescute la cei cu doze cuprinse între 0,4-0,6 g/kgc/min25. De asemenea, sub




tratamentul cu levosimendan sunt citate scăderi ale valorilor BNP35, peptid cuvaloare prognostică în insuficienţa cardiacă, şi ale nivelelor endotelinei 137.

Farmacocinetica

Deşi levosimendanul dispune atât de forme cu administrare intravenoasă cât şi orală, preparatele pentru administrare intravenoasă sunt cele mai utilizate,calea orală fiind evaluată doar în două studii clinice. Biodisponibilitatea pentruforma orală este de cca 85%. Volumul de distribuţie este relativ mic (19,5 ± 4,5L), legarea de proteinele plasmatice fiind importantă (95-98%).

Metabolizarea are loc la nivel hepatic cu eliminarea urinar ă a unei cantitaţimici de drog nemetabolizat. Cel puţin unul din metaboliţii levosimendanuluieste activ, OR-1896. Timpul de înjumătăţire global (al levosimendanului şimetaboliţilor săi) este de 5,5 ore, dar timpul de înjumătăţire al metaboliţilor

este mai lung decât al compusului original. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderat-sever ă, timpul de înjumatăţire al OR-1896 este de aproximativ 80ore. O parte din acţiunile farmacologice ale levosimendanului pot fi atribuitemetabolitului OR-1896. Acesta îşi exercită efectele inotrop pozitive crescândsensibilitatea proteinelor contractile la acţiunea calciului şi prin inhibarea fosfo-diesterazei. Similar levosimendanului, metabolitul său nu alterează relaxarea.Deşi contribuţia relativă a OR-1896 la efectele farmacologice pe termen scurtale levosimendanului este necunoscută, acesta este r ăspunzător de acţiunea

prelungită dovedită după încetarea perfuziei (până la 7 zile după o perfuzie cudurata de 24-48 ore)21.

Modul de administrare recomandat de ghidurile actuale constă din adminis-trarea unui bolus de 6-12 g/kgc în 10 minute urmat de o perfuzie cu ritm de0,05-0,2 g/kgc/min timp de 24-48 ore4.

Studii clinice de fază III

O trecere în revistă a studiilor clinice randomizate cu levosimendan sugerea-ză faptul că acesta este un medicament bine tolerat, utilizarea sa ducând lareduceri semnificative ale presiunii capilare pulmonare blocate şi la creştereadebitului cardiac, asociate cu îmbunătăţirea simptomatologiei. În plus, dateledin trei studii indică rate ale supravieţuirii la 6 luni superioare la pacienţii trataţicu levosimendan comparativ cu tratamentul cu dobutamină sau placebo. Dată fiind utilizarea frecventă a dobutaminei asociată cu incidenţa crescută a efecteloradverse proaritmice şi a consecinţelor negative asupra evoluţiei pe termen lung,aceasta este folosită ca un comparator activ în unele trialuri cu levosimendan.

Studiul LIDO a evaluat efectele levosimendanului comparativ cu dobutamina

în insuficienţa cardiacă acută decompensată ( Levosimendan Infusion versus Dobutamine study)38. Designul studiului are la bază trei studii pilot care au




demonstrat că bolusuri de 12-24 g/kgc de levosimendan urmate de perfuziicu rata de 0,4 g/kgc/min constituie o alternativă adecvată a dobutamineidin punct de vedere al r ăspunsului hemodinamic39. 203 pacienţi cu disfuncţiesistolică (FE <35%), jumătate din ei fiind diagnosticaţi cu cardiomiopatie ische-

mică, necesitând tratament inotrop pozitiv, au fost randomizaţi în două braţeterapeutice: levosimendan 24 g/kgc bolus, urmat de perfuzie cu 0,1 g/kgc/minsau dobutamină 5-10 g/kgc/min timp de 24 ore. Endpointul primar constituie propor ţia de pacienţi, la care s-a înregistrat creşterea indexului cardiac cu 30%sau scăderea presiunii capilare pulmonare cu 25%. De asemenea, a fost evaluată mortalitatea generală la 31 şi 180 zile.

S-a înregistrat ameliorarea parametrilor hemodinamici menţionaţi la o propor ţie mai mare de pacienţi trataţi cu levosimendan decât la cei care au primitdobutamina (28% vs 15%, p = 0,022). Beta-blocantele au atenuat efectele hemodi-namice ale dobutaminei, neinfluenţând acţiunile levosimendanului. În plus,efectele levosimendanului au fost susţinute cel puţin 6 ore după întreruperea perfuziei, pe când efectele dobutaminei au înregistrat un declin rapid odată cuîntreruperea perfuziei. Ratele mortalităţii la 31 (8%vs 17% p = 0,049), respectiv180 zile (26% vs 38% p = 0,029), au fost mai mici la pacienţii care au primitlevosimendan comparativ cu cei trataţi cu dobutamină. Frecvenţa reacţiiloradverse a fost similar ă la cele două grupuri de pacienţi, dar cefaleea a fost maides asociată cu utilizarea levosimedanului, pe când aritmiile au avut incidenţă

mai mare la cei care au primit dobutamină.Deşi rezultatele studiului LIDO sunt încurajatoare, există câteva limite.

Diferenţele în parametrii hemodinamici înregistrate în favoarea levosimendanuluiau la bază utilizarea de dozefixe. Este posibil ca efecte hemodinamice comparabileîntre cele două grupuri să poată fi obţinute prin utilizarea dobutaminei în dozemai mari, cu risc crescut, însă, de reacţii adverse. Problema cea mai importantă r ămasă nerezolvată în acest studiu o constituie întrebarea dacă diferenţeleînregistrate la cele două grupuri de pacienţi au la bază efectele benefice ale

levosimendanului sau sunt dovada unui efect negativ accentuat al dobutaminei.Pe de altă parte, studiul nu a cuprins un lot de pacienţi suficient de mare pentru a putea evalua corect din punct de vedere statistic cifrele mortalităţii.

Unul din primele studii dublu orb randomizate cu levosimendan a fostRUSSLAN, evaluând efectele a patru regimuri terapeutice de levosimendan la504 pacienţi cu infarct miocardic acut (primele 5 zile) complicat cu disfuncţieventricular ă stângă comparativ cu placebo ( Randomised Study on Safety and

Effectiveness of Levosimendan in Patiens with Left Ventricular Failure Due

to an Acute Myocardial Infarct )34. End-pointul primar a fost reprezentat deincidenţa hipotensiunii arteriale clinic semnificative (definită ca hipotensiune




simptomatică sau scădere asimptomatică a tensiunii arteriale sistolice cu 10mmHg) sau a ischemiei (definită ca angină nou apărută sau subdenivelare desegment ST mai mare de 1 mm).

Tratamentul cu levosimendan a fost asociat cu efecte hemodinamice

dependente de doza. Nu s-au înregistrat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte end-pointul primar între cele cinci braţe terapeutice precum şi întregrupul compact al pacienţilor trataţi cu levosimendan şi placebo (13,4% vs10,8% p = 0,456); totuşi, utilizarea regimului terapeutic cuprinzând dozele maxi-me de levosimendan (bolus 24 g/kgc urmat de perfuzie 0,4 g/kgc/min) a fostasociată cu o incidenţă mai mare a scăderii valorilor tensiunii arteriale sistoliceşi diastolice, precum şi a tahicardiei sinusale. În ceea ce priveste endpointulcombinat al mortalităţii şi agravării insuficienţei cardiace, pacienţii trataţi culevosimendan au avut o rată a mortalităţii şi de agravare a insuficienţei cardiacesemnificativ mai mică comparativ cu placebo la 6, 24 ore şi la 14 zile (4% vs 8,8% p = 0,044). Deşi RUSSLAN nu a fost un studiu destinat să evalueze diferenţeleîn ratele mortalităţii, utilizarea levosimendanului a fost asociată cu reducereasemnificativă a mortalităţii la 14 zile comparativ cu placebo (cu 40%); reducerearatei mortalităţii la 180 zile a fost nesemnificativă statistic (cu 28%). Interesant demenţionat este faptul că incidenţa rupturilor miocardice a fost semnificativ maimare la grupul placebo. Scorul de dispnee şi de fatigabilitate nu a fost influenţatde tratamentul cu levosimendan.

Acest studiu a demonstrat faptul că administrarea levosimendanului în primele zile după un infarct miocardic acut complicat cu disfuncţie ventricular ă stângă necesitând suport inotrop pozitiv, este bine tolerată şi nu este asociată cuefecte negative pe termen lung. Nu a fost necesar ă monitorizare hemodinamică pe cale invazivă. În termeni de eficienţă tratamentul cu levosimendan rezultă într-un efect aparent benefic asupra morbidităţii şi mortalităţii pe termen lung, însă f ăr ă o ameliorare semnificativă a simptomatologiei (dispnee şi fatigabilitate), îndiscordanţă cu alte studii de insuficienţă cardiacă unde se înregistrează fenomenul

revers.Studiul CASINO (Calcium Sensiter or Inotrope or None in Low-Output

Heart Failure Study) este un studiu dublu orb randomizat efectuat pe 299 pacienţi cu insuficienţă cardiacă prin debit cardiac scăzut (FE <35%), comparândlevosimendanul cu dobutaminaşi placebo40. End-pointul primar compozit se refer ă la rata de mortalitate şi de respitalizare prin agravarea insuficienţei cardiace. Deşidesignul iniţial al studiului cuprindea 600 pacienti, acesta a fost oprit prematur,după înrolarea a 299 bolnavi, datorită unui beneficiu net al supravieţuirii in braţulterapeutic cu levosimendan. Astfel, la 6 luni, rata mortalităţii înregistrată la lotulcu levosimendan a fost de 18% (p = 0,0001 comparativ cu dobutamina şi p =




0,03 comparativ cu placebo), la cel cu dobutamină de 42% (p = 0,02 comparativcu placebo) şi de 28,3 % in braţul placebo. Totuşi, datorită retragerii din studiu a8 pacienţi, există unele rezerve asupra interpretării efectelor asupra mortalităţii.

REVIVE ( Randomised Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan

Ef ficacy Versus Placebo in the Short Term Treatment of Decompensated HeartFailure) a fost un studiu dublu-orb, placebo-controlat care a înrolat pacienţispitalizaţi pentru agravarea insuficienţei cardiace congestive necesitând tratamentdiuretic intravenos. Levosimendanul a fost administrat in bolus de 12g/kgc urmatde perfuzie intravenoasă 0,1 g/kgc/min timp de 50 minute, apoi 0,2 g/kgc/mintimp de 23 ore. Studiul este constituit din două par ţi: REVIVE 1, studiu pilotevaluând validitatea unui nou endpoint clinic compozit, care combină informaţiareferitoare la modificări ale statusului simptomatic cu apariţia de evenimenteclinice majore;studiul a inclus 100 pacienţi41. REVIVE 2, studiu prospectiv,dublu orb, randomizat, placebo controlat, utilizând endpointul clinic compozit,a evaluat eficacitatea levosimendanului alături de terapia standard (diuretice,vasodilatatoare,inotrop pozitive) la 600 pacienti cu insuficienţă cardiacă acută decompensată, urmărind statusul clinic la 6 ore, 24 ore, 5 zile, pacienţii fiindclasificati în 3 categorii: îmbunataţită, nemodificată, agravată35.

Date preliminare din REVIVE 1 sugerează îmbunătăţirea statusului clinicmai frecvent observată cu levosimendan decât cu placebo (49% vs 33%), f ăr ă diferenţe între cele două grupuri privind propor ţia pacienţilor agravaţi. De

asemenea, tratamentul cu levosimendan a fost asociat cu o durată mai scurtă astaţionării în unitatea de terapie intensivă (4,4 zile vs 5,1 zile) şi a duratei globalede spitalizare. În lotul tratat, s-au înregistrat scăderi ale concentraţiilor medianede BNP de 87,9 pmol/L la 24 ore comparativ cu 22,5 pmol/L în lotul placebo;această diferenţă s-a păstrat semnificativă şi la 5 zile.

Date preliminare din REVIVE II, raportate la sesiunea American HeartAssociation 2005, sugerează că după 5 zile mai mulţi pacienţi din cei care au primit levosimendan au înregistrat o îmbunătăţire a stării clinice comparativ

cu placebo (19,4% vs 14,6%, o creştere relativă cu 33%); de asemenea, s-auînregistrat mai puţine agravări la subiecţii trataţi cu levosimendan comparativcu placebo (19,4 vs 27,2%); procentul pacienţilor cu stare clinică nemodificată afost comparabil în cele două grupuri. În ceea ce priveşte endpointurile secundareale studiului, valorile BNP, marker important al disfuncţiei cardiace şi cu valoare

prognostică, au fost semnificativ scăzute în braţul terapeutic cu levosimendan la24 ore şi la 5 zile (p = 0,002). În ceea ce priveşte mortalitatea la 90 zile, aceastanu a înregistrat diferenţe semnificative statistic între cele două braţe terapeutice,cu un număr uşor mai mare de decese în grupul cu levosimendan (45 decesevs 35 decese). Cele mai frecvente reacţii adverse apărute sub tratamentul cu




de placebo şi dobutamină; numărul de decese a fost uşor crescut faţă de placebodar mai mic faţă de subiecţii trataţi cu dobutamină. În perioada de urmărirecuprinsă între 3-6 luni: incidenţa fi brilaţiei atriale a fost crescută în ambelestudii, incidenţa tahicardiei ventriculare a fost crescută comparativ cu placebo,

nemodificată comparativ cu dobutamina. Au fost sugerate mai multe cauze aleefectului „neutru“ al levosimendanului în studiul SURVIVE: alegerea droguluide comparaţie, selecţia pacienţilor.

Reacţii adverse

După cum rezultă din studiile de eficienţă şi de siguranţă, levosimendanul pare să fie bine tolerat de pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută moderat-sever ă.În studiile placebo controlate, frecvenţa efectelor adverse (17-29%) este relativsimilar ă cu placebo (17-20%). Totuşi un număr de reacţii adverse apar mai

frecvent cu levosimendan. La perfuziile intravenoase cu durată de peste 6 ore se pot înregistra scăderi ale valorilor hemoglobinei şi hematocritului de cca 10%, precum şi scăderi ale potasemiei. Efectul este secundar unui efect diluţional indusde vasodilataţia periferică (cu retenţie compensatorie defluide)21. Tot vasodilataţiaeste responsabilă de o frecvenţă mai mare a hipotensiunii (cca 5% din pacienţi),cefaleei (5% din pacienţi), ameţelii (între 1 şi 10% din pacienţi) şi greţii (între 1şi 10%). De asemenea, administrarea de levosimendan este asociată cu creşteriale frecvenţei cardiace (tahicardie sinusală) într-o manier ă dependentă de doză;

în doze corespunzatoare însă, levosimendanul nu are efecte semnificative asuprafrecvenţei cardiace. La un ritm de perfuzie de 0,1 g/kgc/min folosit în studiileRUSSLAN şi LIDO nu sunt raportate creşteri ale frecventei cardiace. StudiileREVIVE II şi SURVIVE raportează o incidenţă mai mare a fi brilaţiei atriale.

Interacţiuni medicamentoase

Trialurile randomizate şi studiile populaţionale au fost efectuate culevosimendan şi o serie de alte medicamente pentru a evalua potenţialeleinteracţiuni medicamentoase. Nu s-au constatat interacţiuni semnificative hemo-dinamice sau farmacocinetice la coadministrarea de levosimendan cu digoxin,captopril, felodipină, carvedilol şi alte beta-blocante, itraconazol sau alcool.În asociere cu izosorbid 5-mononitratul s-au înregistrat creşteri moderate alefrecvenţei cardiace în ortostatism43.

Locul actual în terapie

Deşi levosimendanul pare agentul inotrop pozitiv aproape ideal, în eramedicinii bazată pe dovezi, locul său în terapia insuficienţei cardiace trebuie

judecat în contextul datelor din literatur ă privind indicaţiile, categoriile de pacienţi şi dozele care pot fi utilizate.




Conform ghidurilor europene recente privind diagnosticul şi tratamentulinsuficienţei cardiace acute, levosimendanul se administrează la pacienţi cu debitcardiac scăzut secundar disfuncţiei cardiace sistolice, f ăr ă hipotensiune arterială sever ă (clasa de indicaţie II a, nivel de evidenţe B)4. Recomandarea este de a nu

se utiliza levosimendanul la valori ale tensiunii arteriale sistolice sub 85 mmHg.Levosimendanul se administrează în general sub formă de perfuzie intravenoasă continuă în doze de 0,05-0,1 g/kgc/min precedată de o doză de încărcare de12-24 g/kgc timp de 10 minute. Efectele hemodinamice sunt dependente dedoză şi rata perfuziei poate fi crescută până la o doză maximă de 0,2 g/kgc/min. Majoritatea datelor clinice au fost obţinute cu durate ale perfuziei cuprinseîntre 6 şi 24 ore, dar efectele hemodinamice persistă dincolo de 48 ore de laîntreruperea perfuziei.

Care sunt pacienţii eligibili pentru tratamentul cu levosimendan ? Ghidurileeuropene nu specifică diagnosticul pacienţilor sau forma etiologică dinspectrul sindroamelor de insuficienţă cardiacă acută. Insuficienţa cardiacă acutdecompensată cu sindrom de debit cardiac scăzut este indicaţia terapeutică celmai bine documentată pentru administrare de levosimendan în perfuzie cu duratade 6-24 ore44. Pacienţii incluşi în trialurile clinice sunt caracterizaţi prin dispneeclasa III-IV NYHA şi semne de congestie venoasă sistemică şi/sau pulmonar ă însoţite de vasoconstricţie periferică. Criteriile hemodinamice de includere aufost scăderea indexului cardiac sub 2,5 L/min/m2 şi creşterea presiunii capilare

>16 mmHg. Pacienţii cu tensiune arterială sistolică sub 90 mmHg au fost iniţialexcluşi din studiile clinice. Administrarea de levosimendan a fost urmată decreşteri semnificative ale indexului cardiac şi scăderi ale presiunii capilare pulmo-nare, precum şi ameliorarea statusului clinic (dispneea şi fatigabilitatea). Efectele pozitive s-au menţinut 24-48 ore după întreruperea perfuziei cu levosimendan.În plus, la pacienţii iniţial oligurici s-au înregistrat creşteri ale debitului urinar şireduceri ale valorilor creatininei.Tratamentul betablocant în insuficienţa cardiacă avansată poate fi iniţiat sub protecţie cu levosimendan.

În ceea ce priveşte etiologia insuficienţei cardiace acute, beneficiul adminis-tr ării de levosimendan a fost observat în faza acută a infarctului miocardic(studiul RUSSLAN), precum şi în formele ischemice sau nonischemice deinsuficienţă cardiacă (studiul LIDO)34,38. Evidenţele actuale sugerează faptulcă administrarea de levosimendan nu trebuie restricţionată funcţie de etiologiainsuficienţei cardiace, medicamentul putând fi folosit la majoritatea pacienţilorcu insuficienţă cardiacă decompensată.

Totuşi experienţa este relativ limitată la pacienţii supuşi intervenţiilor de by- pass aortocoronarian. Studiile hemodinamice iniţiale efectuate de Lilleberg şicolaboratorii arată că levosimendanul ameliorează parametrii hemodinamici




după by-pass-ul aortocoronarian17. Plochl şi Rajek descriu, de asemenea, creşte-ri semnificative ale debitului cardiac şi volumului bataie cu descreşteri alerezistenţei vasculare sistemice la 10 pacienţi aflaţi în stare critică postoperator145.Barişin şi colaboratorii au testat ipoteza dacă levosimendanul poate preveni

leziunile ischemice miocardice induse în timpul şi după bypassul coronarian. 31 pacienţi au fost trataţi cu doze de 12 g/kgc şi 24 g/kgc de levosimendan sau placebo administrate timp de 10 minute cu 20 minute anterior operaţiei. Debitulcardiac şi fracţia de ejecţie au fost semnificativ mai mari şi rezistenţa vascular ă sistemică semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu levosimendan comparativcu placebo. Doza mică de levosimendan a fost considerată ca fiind suficientă pentru ameliorarea parametrilor hemodinamici şi pentru a evita hipotensiuneaarterială şi tahicardia46. În concluzie, studiile efectuate peri şi postoperator la pacienţi chirurgicali indică faptul că levosimendanul este un medicament cu potenţial benefic în prevenţia şi/sau îmbunătăţirea depresiei cardiace indusă de ischemie. Totuşi, este necesar un studiu de scar ă mare, controlat, pentru ada un r ăspuns definitiv asupra rolului levosimendanului la această categorie de pacienţi.

Date fiind acţiunile vasodilatatorii asociate cu scăderea valorilor tensionalelevosimendanul nu pare drogul de primă alegere în şocul cardiogen. Din studiileclinice iniţiale, au fost excluşi pacienţii cu valori ale tensiunii arteriale sistolicesub 90 mmHg. Totuşi, există câteva studii efectuate pe serii restrânse de pacienţi

care indică faptul că levosimendanul poate îmbunătăţi parametrii hemodinamicişi la pacienţii cu şoc cardiogen. Karth şi colegii au administrat levosimendan la10 pacienţi cu şoc cardiogen post infarct miocardic acut sau chirurgie cardiacă,neamelioraţi după tratamentul de revascularizare47. Pacienţii au primit tratamentcu catecolamine şi balon de contrapulsaţie aortică. Întâi, s-a administrat norepi-nefrină până la obţinerea unei presiuni arteriale medii de peste 65 mmHg, levo-simendanul fiind adăugat cu un ritm de perfuzie de 0,1 g/kgc/min timp de 24ore, f ăr ă bolus. Tratamentul cu levosimendan a dus la creşteri semnificative aledebitului cardiac în paralel cu scăderea rezistenţei vasculare sistemice, cu o rată de supravieţuire de 40% la 6 luni. O experienţă comparabilă relatează Labriolaşi colab., care au administrat levosimendan la 11 pacienţi cu şoc cardiogen după intervenţie de chirugie cardiacă48. La 73% din pacienţi s-au înregistrat creşteriale indexului cardiac cu peste 30%, cu reducerea presiunii capilare pulmonaresub 18 mmHg în primele 3 ore de la începerea tratamentului. Aceleaşi efectehemodinamice au fost obţinute şi la pacienţi cu infarct miocardic acut complicatcu şoc cardiogen49. Relatările anterioare sugerează că levosimendanul poate fi administrat în asociere cu catecolaminele pentru tratamentul şocului cardiogen.

Totuşi, sunt aşteptate studii controlate şi comparative pentru definirea loculuilevosimendanului în terapia acestei categorii de pacienţi.




Dintre formele de insuficienţă cardiacă acută cu debit cardiac crescut suntraportate cazuri de utilizare a levosimendanului la pacienţi cu şoc septic, la carenu s-au înregistrat amelior ări după administrare de dobutamină. Tratmentul culevosimendan a fost urmat de creşteri ale indexului cardiac, ale fracţiei de ejecţie,

ale clearancelui creatininei şi debitului urinar, precum şi de ameliorarea fluxuluiîn mucoasa gastrică; în paralel, s-au obţinut reduceri ale presiunilor cardiace deumplere şi ale nivelelor sangvine de lactat50.

Sunt raportate serii de cazuri cu administrarea levosimendanului la pacienţi cuinsuficienţă cardiacă acută dreaptă; spre exemplificare, un studiu ecocardiograficla pacienţi cu disfuncţie de ventricul drept la care tratamentul cu levosimendana dus la scăderi ale gradientului între ventriculul drept şi atriul drept, evaluat pe baza velocităţii jetului de regurgitare tricuspidiană; de asemenea, s-au înregistratîmbunătăţiri ale parametrilor funcţiei sistolice de ventricul drept precum excursia

inelului tricuspidian51.Levosimendanul se află printre puţinii agenţi inotrop pozitivi consideraţi a avea

proprietăţi de cardioprotecţie, traduse prin efecte antiapoptotice, antiischemiceşi antistunning. Mărturie stau dovezile experimentale cu demonstrarea scăderiinivelelor de Fas, marker al mor ţii celulare programate, precum şi seriile de pacienţicu sindroame coronariene acute sau post bypass aortocoronarian la care efectele benefice ale levosimendanului pot fi explicate şi prin actiunile antiischemice şiantistunning. Interesant de menţionat este propunerea ca levosimendanul să fie

utilizat ca agent alternativ al dobutaminei în evaluarea imagistică a viabilităţiimiocardice.Atât proprietăţile de creştere a contractilităţii, cât şi cardioprotecţia stau la

baza utilizării levosimendanului la pacienţi post resuscitare cardiacă. Lehman şicol. au descris utilizarea levosimendanului la 18 pacienţi resuscitaţi după infarctmiocardic acut. Pacienţii au fost supuşi intervenţiei chirurgicale de revascularizaremiocardică urmată de tratament combinat cu levosimendan şi norepinefrină. Toţi pacienţii au putut fi desprinşi cu succes de circulaţia extracorporeala, un numărde opt supravieţuind f ăr ă insuficienţă multiorganică52. Modelele experimentale

cu porci domestici, la care s-a indus fi brilaţia ventricular ă, au demonstrat faptulcă levosimendanul îmbunătăţeşte funcţia contractilă postresuscitare şi are efectecomparabile cu dobutamina în creşterea debitului cardiac53.

Contraindicaţiile administr ării levosimendanului

Deşi levosimendanul este un drog bine tolerat, condiţiile specifice menţionatede producători54 care contraindică administrarea medicamentului sunt: hipersensi- bilitatea la levosimendan, obstrucţie mecanică semnificativă afectând umplereasau golirea ventricular ă sau ambele, insuficienţa renală sever ă (clearance al

creatininei <30 ml/min), insuficienţa hepatică sever ă, hipotensiune arterială sever ă sau tahicardie, istoric de torsada de vârfuri. Se recomandă prudenţă la




pacienţii cu hipopotasemie, unde anterior administr ării levosimendanului trebuiecorectate nivelele potasiului; de asemenea, datorită proprietăţilor de scădere ahemoglobinei şi hematocritului se recomandă prudenţă la pacienţii anemici careasociază boală cardiacă ischemică. Pacienţii cu tahicardie ventricular ă susţinută

sau nesusţinută f ăr ă legatur ă cu reperfuzia trebuie stabilizaţi din punct de vedereelectric înaintea administr ării de levosimendan.

Concluzii

Levosimendanul este un agent nou cu proprietăţi inodilatatorii şi profilfarmacologic distinct. Prin acţiunile sale de creştere a contractilităţii, f ăr ă afectarea negativă a funcţiei diastolice, este considerat o opţiune terapeutică eficientă pentru managementul insuficienţei cardiace avansate. Datele expe-rimentale şi clinice sugerează faptul că medicamentul exercită efecte hemodi-

namice favorabile asociate cu ameliorarea statusului clinic, având un profilde siguranţă ridicat. În plus, are efecte modulatorii metabolice, biochimice şineuroumorale. Cel puţin trei studii clinice randomizate, au sugerat faptul că pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică decompensată sau cu infarct miocardicacut trataţi cu levosimendan au rate ale mortalităţii la 180 zile inferioarecomparativ cu dobutamina sau placebo. Rezultatele preliminare ale studiilorREVIVE II şi SURVIVE ofer ă informaţii importante privind impactul droguluiasupra amelior ării statusului clinic al pacienţilor cu sindroame de insuficienţă

cardiacă acută, deşi aceste efecte nu pot fi traduse şi printr-un beneficiu în ceeace priveşte ratele supravieţuirii acestor pacienţi. În aceste ultime două studiieste subliniat rolul benefic al levosimendanului în special în primele zile de ladebutul tratamentului. Sunt necesare însă studii suplimentare pentru clarificareamarkerilor de r ăspuns la levosimendan la categoria atât de heterogenă de pacienţicu sindroame de insuficienţă cardiacă acută55.

Bibliografie1. Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al. The Euroheart failue survey programme- a

survey on the quality of care among patiens with heart failure in Europe. Part 1: patientcharacteristics and diagnosis. European Heart Journal 2003;24: 442-463.

2. Krumholz MH P, Fonarow GC et al. The treatment target in acute decompensated heartfailure. Revue Cardiovascular Medicine 2001;2(Suppl 2):S7-S12.

3. Faiez Zannad. Acute heart failure syndromes: the ‘Cinderella’ of heart failure research.European Heart Journal Supplements volume 7 supplement B April 2005

4. The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelineson the diagnosis and treatment of acute heart failure-full text. European Heart Journal2005;26:384-416.

5. Opie L. Mechanims of cardiac contraction and relaxation. In: Braunwald ed Heart

Disease. A textbook of cardiovascular medicine, 6 th ed. Philadelphia: WB SaundersCompany, 2001.




25. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G et al Hemodynamic and neuroumoral effects ofcontinuous infusion of levosimendan in patiens with congestive heart failure. JACC2000; 36:1903-12.

26. Ukkonen H, Saraste M, Akkila J, et al. Myocardial ef ficiency during calcium senzitationwith levosimendan: a noninvazive study with positron emission tomography and

echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1997; 61:596-607.27. Maytin M, Colucci WS Cardioprotection: a new paradigm in the management of acute

heart failure syndromes Am J Cardiol 2005; 96:26G-31G.28. Akao M, Ohler A, O Rourke B et al. Mithocondrial ATP sensitive potassium channels

inhibit apoptosis induced by oxidative stress in cardiac cells. Circ Res 2001; 88:1267-1275.

29. Rump AFE, Acar D, Rosen R et al. Functional and antiischemic effects of the phosphodiesterase inhibitor levosimendan in isolated rabbit hearts. Pharmacol Toxicol1994 Apr-May; 74:244-8.

30. Sonntag S, Opitz C, Wellnhofer E et al. Effects of the calcium sensitizer levosimendan

on stunned myocardum after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Eur HeartJ 2000; 21 Suppl Aug/Sep2000:40

31. du Toit E, Hofman D, Mc Carthy. Effect of levosimendan on myocardial contractility,coronary and peripheral blood flow, and arrhythmias during coronary artery ligation andreperfusion in the in vivo pig model. Heart 2001; 86:81-7.

32. du Toit E, Muller CA, Mc Carthy J et al. Levosimendan: effects of a calcium sensitizeron function and arrhythmias and cyclic nucleotide levels during ischemia/reperfusionin the Langendorff perfused guinea pig hearts. J Pharmacol Exp ther 1999; 290 (2):505-14.

33. Orion Corporation SIMDAX (levosimendan): Written summary to the clinical

documentation. Espoo. Finland: Orion Corporation 200034. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N et al. Safety and ef ficacy of a novel calcium

sensitiser, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acutemyocardial infarction.(the RUSSLAN study) European Heart Journal 2002 ;23:1422-1432

35. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan on clinical status inacutely decompensated heart failure. Presented at the 2005 American Heart AssociationScientific Sessions Dallas, Tex. Nov 14 2005

36. Toivonen L, Viitasalo M, Sundberg S et al. Electrophysiologic effects of a calciumsensitiser inotrope levosimenda administerd intravenously in patiens with normal

cardiac function. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35:664-9.37. Nicklas JM, Monsur JC, Bleske BE. Effects of levosimendan on plasma neurohormonlevels in patiens with heart failure; relation to hemodinamic response. Am J Cardiol1999; 83(12 B):12(I)-5(I).

38. Follath F, Cleland JG, Just H et al. Ef ficacy and safety of intravenous levosimendancompared with dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study): arandomised duble blind trial. Lancet 2002; 360:196-202.

39. Follath F, Hinkka H, Jager D et al. Dose ranging and safety with intravenous levosimendanin low-output heart failure: experience in three pilot studies and outline of the LIDOtrial. Am J Cardiol 1999; 83:121-5.

40. ZairisMN, Apostolatos C, Anastassiadis F et al. Comparission of the effect oflevosimendan or dobutamine or placebo in chronic low output decompensated heart




failure. Calcium Senzitiser or Inotrope or None in low output heart failure (CASINO)study. In: Program and abstracts of the Europen Society of Cardiology, Heart FailureUpdate 2004; June 12-15, 2004

41. Packer M, Colucci WS, Fisher L et al. Development of a comprehensive new end-pointfor the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: results with

levosimendan in the REVIVE I study. J Card Fail 2003; 9:S61.42. SURVIVE-trial: comparision of dobutamine and levosimendan on survival in acutely

decompensated heart failure. Presented at the 005 American Heart Association ScientificSessions Dallas, Tex. Nov 14 2005

43. Figgit DP, Gillies PS, Goa K Drugs 2001;61(5).44. Follath F, Franco F, Cardoso JS. European Experience on the practical use of levosimendan

in patients with acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 2005; 96(suppl):80G-85G.

45. PlochlW, Rajek A The use of the novel calcium sensitizer levosimendan in critically ill patients. Anaesth Intensive Care 2004; 32:471-475.

46. Barisin G, Husedzinovic I, Sonicki Z. Levosimendan in off-pump coronary artery by- pass: a four times masked controlled study. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 44:703-708.

47. Delle Karth G, Bubert A, Geppert A et al. Hemodynamic effects of a continuousinfusion of levosimendan in critically ill patients with cardiogenic shock requiringcathecolamines. Acta Anaesthiol Scand 2003; 47:1251-1256.

48. Labriola C, Siro-Brigiani M, Carrata F et al. Hemodynamic effects oflevosimendan in patients with low output heart failure after cardiac surgery. Int J Clin Pharmacol Ther2004; 42:204-211.

49. Garcia- Gonzales M J, Rodriguez AD, Ferrer-Hita JJ Utility of levosimendan a newcalcium sensitizing agent in the treatment of cardiogenic shock due to myocardial

stunning in patients with ST elevation myocardial infarction: a series of cases. J. Clin.Pharmacol, 2005;45:704-708.

50. Morelli A, De Castro S, Teboul JL et al. Effects of levosimendan on systemic and regionalhemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Medicine 2005; 31(5):638-644.

51. Nalos M, Huang S, Ting I Levosimendan reduces pulmonary vascular resitance: clinicalecocardiographic study. Critical Care 2004, 8 (Suppl 1):90.

52. Lehman A, Lang J, BoldtJ et al. Levosimendan in patients with cardiogenic shockundergoing surgical revascularisation: a case series. Med Sci Monit 2004; 10: MT89-MT93.

53. Lei Huang, Weil MH, Wanchung Tang et al. Comparision between dobutamine andlevosimendan for management of postresuscitation myocardial dysfunction. CriticalCare Medicine 2005; 33(3): 497-491.

54. SIMDAX levosimendan Product Monograph 2001 Abbot Laboratories Inc.55. Parissis JT, Filippatos G, Farmakis D Levosimendan for the treatment of acute heart

failure syndromes Expert Opin Pharmacother (2005)6 (15):2741-2751.




Revascularizarea miocardică în şocul cardiogen dininfarctul miocardic acutD. Olinic, C. Homorodean

1. Şocul cardiogen – definiţie actuală, derivată din studii prospectiverandomizate, la pacienţi cu diverse tipuri de sindroame coronariene acute.

Şocul cardiogen este cauzat de scăderea debitului cardiac, în prezenţa unuivolum intravascular adecvat, ducând la hipoxie tisular ă.

Şocul cardiogen este definit1 printr-o presiune arterială sistolică <90 mmHg,timp de mai mult de o or ă, care este:

• f ăr ă r ăspuns la administrarea de fluide

• secundar ă disfuncţiei cardiace• asociată cu semne de hipoperfuzie sau cu un index cardiac <2,2 l/min/m²şi o presiune capilar ă pulmonar ă blocată >18 mmHg

Tot în categoria şocului cardiogen intr ă şi pacienţii cu presiune arterială sistolică la prezentare <90 mmHg, dar care:

• prezintă o creştere a presiunii arteriale sistolice >90 mmHg, în interval deo or ă de la administrarea de agenţi inotropici, precum şi

• pacienţii care decedează în interval de o or ă de la instalarea hipotensiunii,în condiţiile îndeplinirii altora dintre criterii de şoc mai sus prezentate.

2. Cauze de şoc cardiogen în infarctul miocardic acut:

• infacte mari care se asociază cu pierderi de peste 40% din masaventriculului stâng, stare care necesită administrarea de inotrope ;

• infarctul de ventricul drept – cauză frecventă de şoc, cu r ăspuns la adminis-trarea de volum;

• complicaţiile mecanice ale infarctului miocardic acut – defectul de septventricular, ruptura miocardică, insuficienţa mitrală acută – stări care pot

determina şoc cardiogen în absenţa disfuncţiei ventriculare stângi. Acestecauze sunt denumite mecanice, pentru a indica disocierea lor de categoriade cauze care evoluează cu disfuncţia ventricular ă.

3. Justificarea necesităţii revascularizării miocardice în şocul cardiogen

Infarctul miocardic acut este complicat prin apariţia şocului cardiogen la5-10% dintre pacienţi. Mortalitatea acestor pacienţi este extrem de ridicată,ajungând la 70-80% în cazul tratamentului conservator 1.

Revascularizarea miocardică (prin proceduri intervenţionale sau chirurgical)

a scăzut mortalitatea intraspitalicească (în jur de 50%), la şase luni şi un an1.




4. Terapia trombolitică în şocul cardiogen

Terapia trombolitică a redus apariţia şocului cardiogen la pacienţii cu infarctmiocardic acut şi supradenivelare ST (STEMI) rtPA fiind mai eficientă decâtstreptokinaza2, dar având aceeaşi eficacitate ca reteplaza. Studiul CAPTIM2 a

demonstrat că tromboliza iniţiată extrem de rapid după debutul STEMI (în faza prespital) reduce incidenţa şocului cardiogen.

Cu toate acestea, studii randomizate au ar ătat că, în cazul şocului cardiogendeja instalat, eficacitatea tromboliticelor (chiar şi a celor de ultimă generaţie)este limitată. Astfel, în studiul GISSI-I, 69,9% dintre pacienţii cu şoc cardiogenau murit după 21 de zile, comparativ cu 70,1% dintre pacienţii din grupul cutratament conservativ1. Această eficacitate dezamăgitoare este probabil legată de fi brinoliza intracoronariană scăzută în şoc, stare cu presiune de perfuzie

arterială redusă. Totuşi, streptokinaza pare afi

uşor mai efi

cientă decât rtPA înşocul cardiogen, probabil datorită efectului său de scădere a postsarcinii3. Acesteinformaţii şi-au găsit reliefarea în tendinţa de reducere a utilizării fi brinoliticelorîn şocul cardiogen în ultimii 10 ani, aşa cum reiese din registrul american NRMI(de la 19,9% în 1994 la 5,6% în 2004)4.

Studii nerandomizate sugerează că tratamentul STEMI prin asocierea contra- pulsaţiei aortice la terapia trombolitică, cu recurgerea ulterioar ă la revascularizaremiocardică tardivă, conduce la o reducere cu 33-45% mortalităţii STEMI, faţă deterapia convenţională, conservativă. Probabil că unul dintre motivele pentru caremortalitatea în grupul cu terapie medicală intensivă din studiul SHOCK 5 a fost mairedusă decât cea cunoscută anterior a fost utilizarea frecventă a contrapulsaţieiaortice (86%) şi a tromboliticelor (63%), la care s-a adăugat revascularizareatardivă, la 25% dintre pacienţi. În registrul NRMI, rata de utilizare a balonuluide contrapulsaţie aortică, în ultimii 10 ani, este constantă (39,2%), mai redusă totuşi decât în studiul SHOCK 4.

5. Beneficiul abordării invazive precoce, în vederea revascularizării miocardice

5.1. Dovezi din registre - NRMI (registrul american de infarct miocardic), ALKK(registrul german de PCI)

Odată cu creşterea ponderii procedurilor de revascularizare, se remarcă oscădere a mortalităţii pacienţilor cu STEMI complicat cu şoc cardiogen, în ultimii10 ani. Informaţii importante privind prognosticul acestor pacienţi şi evoluţiamortalităţii în ultimii ani provin din registre naţionale cuprinzând mii de pacienţi(registrul american - NRMI, şi cel german ALKK).

Astfel, registrul NRMI arată că mortalitatea intraspitalicească a scăzut semni-ficativ, de la 60,3% în 1995 la 47,9% în 2004 (p<0,001)4. Această evoluţie

pozitivă însoţeşte o tendinţă de creştere a frecvenţei procedurilor de angiografie




coronariană de urgenţă, de la 51,5% la 74,4%. Rata de utilizare a balonului decontrapulsaţie aortică în ultimii 10 ani este constantă (39,2%). Pe parcursulacestor ultimi 10 ani, utilizarea PCI a crescut de la 27,4% la 54,4%, în cazul PCI primar, respectiv de la 34,3% la 64,1% pentru PCI total (primar şi tardiv). S-a

remarcat, de asemenea, o reducere a utilizării CABG total (de la 11,5% la 8,8%),cu o utilizare constantă a CABG precoce4.

În concordanţă cu datele prezentate anterior, sub-registrul german de PCI îninfarctul acut (ALKK) arată că tratamentul intervenţional precoce, în STEMIcomplicat cu şoc, se asociază cu o mortalitate intraspitalicească de 46,1%6.

5.2. Dovezi din studii randomizate: SMASH, SHOCK

Au fost realizate două studii randomizate cu scopul de a compara evoluţia pacienţilor cu STEMI şi şoc cardiogen, trataţi conservativ, respectiv invaziv

precoce. Atitudinea conservativă înseamnă utilizarea unui tratament medicalintensiv de stabilizare, incluzând fi brinolitice şi balon de contrapulsaţie aortică,urmate de o revascularizare tardivă în situaţia în care clinic se impune acest lucru.Tratamentul invaziv precoce constă în efectuarea coronarografiei de urgenţă (în primele 18 ore de la debutul şocului cadiogen) şi a revascularizării coronariene,intervenţională sau chirurgicală.

Studiul SMASH, iniţiat în Elveţia, a fost oprit prematur datorită randomizării prea lente a pacienţilor, a inclus doar 55 de pacienţi şi nu a dovedit vreun avantaj

al revascularizării de urgenţă7.Studiul SHOCK a inclus 302 de pacienţi5 care au fost randomizaţi înspre una

dintre următoarele două atitudini terapeutice: tratament medicamentos intensivde stabilizare şi respectiv revascularizare de urgenţă. Studiul a fost conceputîn anii ’90, când existau date din cercetări mici, nerandomizate, raportând oreducere dramatică (de 30%) a mortalităţii STEMI cu şoc, prin revascularizarecoronariană.

În studiul SHOCK, la 30 de zile a existat o tendinţă de scădere a mortalităţii

în grupul abordat invaziv precoce, f ăr ă însă a se atinge semnificaţia statistică.O explicaţie o poate constitui lipsa de putere a studiului, dar este de notat şi că pacienţii trataţi conservativ au fost totuşi abordaţi intensiv, cu o prevalenţă înaltă a utilizării contrapulsaţiei aortice şi a tromboliticelor, precum şi cu o utilizareînaltă (25%) a revascularizării miocardice tardive. Această abordare a condus lao mortalitate relativ redusă a acestor pacienţi trataţi conservativ, mai mică decâtcea cunoscută din datele istorice, ale pacienţilor trataţi convenţional8.

Pacienţii randomizati invaziv precoce, în studiul SHOCK, au avut un riscmai crescut de moarte în primele 1- 2 zile, reflectând riscul procedural, în timpce la grupul tratat conservativ riscul a fost constant în prima să ptămână. La 6




luni şi la un an (9), mortalitatea a fost semnificativ mai redusă (50,3% vs 63,1%respectiv 53,3% vs 66,4%) la pacienţii cu şoc cardiogen revascularizaţi precoce,faţă de cei trataţi convenţional. Această diferenţă de mortalitate înseamnă 132de vieţi salvate la un an, prin tratarea invaziv precoce a 1000 de pacienţi STEMI

cu şoc.6. Tratamentul intervenţional în şocul cardiogen din STEMI6.1. Rata de succes

În cazul tratamentului intervenţional, rata de succes angiografic a fost de peste75%, în studiul SHOCK 5. Aceeaşi prevalenţă a atingerii unui flux coronarianTIMI 3 a fost raportată şi în registrul german ALKK 6. Mortalitatea spitalicească în aceste cazuri, în care s-a înregistrat un flux TIMI 3 în vasul culpabil, a fostrelativ redusă (37,4%)5. Prin utilizarea stenturilor coronariene şi a antagoniştilorGPIIbIIIa, fluxul TIMI 3 a fost obţinut mai frecvent. Obţinerea unui flux TIMI 3este împiedicată uneori de apariţia fenomenului de no-re fl ow.

6.2. Fenomenul de no-refl ow

Fenomenul de no-re fl ow (încetinirea sau blocarea fluxului sangvin după eliminarea ocluziei unei artere coronare epicardice) este cauzat de leziuni lanivelul microcirculaţiei. Antagoniştii receptorilor GPIIbIIIa previn aderarea plachetelor şi a neutrofilelor şi teoretic ar putea fi eficiente în tratarea fenomenului

de no-refl

ow, prin reducerea formării de microtrombi.Într-o analiză a studiului PURSUIT s-a demonstrat că pacienţii cu şoc cardio-gen în sindroame coronariene acute f ăr ă supradenivelare ST (NSTACS) care primesc eptifi batid au o mortalitate la 30 de zile semnificativ mai redusă faţă derestul pacienţilor (52,7% vs 77,2%)3.

De asemenea, există dovezi din studii nerandomizate despre îmbunătăţireaevoluţiei postangioplastie la pacienţii trataţi cu abciximab. Efectul abciximabuluiîn cadrul procedurilor invazive este cu atât mai evident, cu cât este asociat custentarea coronariană. Studiul retrospectiv REO-SHOCK a raportat o incidenţă

de 80% a obţinerii unui flux TIMI 3 după utilizarea abciximabului. Un studiu prospectiv efectuat pe baza unui registru cu pacienţi având PCI pentru şoccardiogen a ar ătat că stentarea creşte prevalenţa fluxului TIMI 3, iar utilizareaabciximabului ca adjuvant al stentării creşte supravieţuirea la un an. În studiulADMIRAL, 25 de pacienţi au avut şoc cardiogen. Cei cărora li s-a administratabciximab ca terapie adjuvantă stentării au avut o rată mai redusă de evenimenteadverse la 6 luni10.

După apariţia fenomenului de no-re fl ow, există indicii despre beneficiul

injectării intracoronariene a unor agenţi vasodilatatori ca nitroprusiatul, adenozinasau verapamilul.




6.3. Trebuie revascularizat intervenţ ional doar vasul culpabil de STEMI ?

Leziunile coronariene întâlnite în infarctul miocardic acut complicat prinşoc cardiogen sunt extrem de severe. In studiul SHOCK, distribuţia severităţiileziunilor a fost următoarea: 14% univasculari, 21,7% bivasculari, 64,3% trivascu-

lari. De asemenea, 20% dintre pacienţi au avut boală de trunchi coronarian comunstâng5. Unele studii nerandomizate au ar ătat o incidenţă de 80% a leziunilormultivasculare, 10% fiind ocluzia singurului vas permeabil8.

Nu există date din studii randomizate pentru a indica o atitudine de angioplastiemultivascular ă precoce11. În cazul pacienţilor cu boală coronariană uni sau bivascular ă, tratamentul preferat este angioplastia arterei implicate în infarct.În situaţia bolii coronariene trivasculare moderate, însemnând ocluzia 100% aarterei implicate în infarct şi stenoze sub 90% pe alte două vase majore, sau

leziuni mai severe pe vase secundare, pacienţii ar putea fi trataţi prin angioplastiaarterei implicate în infarct şi apoi obţinerea în etape a revacularizării complete.CABG de urgenţă este tratamentul preferat pentru boală trivascular ă sever ă

sau boală de trunchi coronarian principal. Dacă CABG nu poate fi efectuat,atunci poate fi tentată atât angioplastia pe un singur vas, cât şi angioplastiamultivascular ă.

Un argument pentru abordarea intervenţională limitată la vasul culpabil deSTEMI, la pacienţi în şoc, este că embolizarea distală în teritorii coronarieneneimplicate în infarct, dar abordate intervenţional într-o strategie de revas-cularizare completă, ar putea avea efecte dăunătoare, dispropor ţionate faţă de beneficiile caracterului complet al revascularizării12. Este, de asemenea, de notatcă angioplastia multivascular ă se asociază cu utilizarea unei cantităţi mai maride substanţă de contrast.

Dacă nu există o îmbunătăţire hemodinamică după PCI la nivelul artereiculpabile de STEMI, cu persistenţa şocului cardiogen chiar sub asistenţacontrapulsaţiei aortice, şi în cazul în care există stenoze critice pe artere neimpli-cate în infarct, poate fi tentat PCI multivascular precoce8.

6.4. Categorii particulare de pacienţ i care pot fi abordaţ i intervenţ ional ?

O categorie de pacienţi cu risc extrem de înalt sunt cei cu infarct miocardic înantecedente. Tentarea unei PCI la aceşti pacienţi trebuie f ăcută cu mare prudenţă,întrucât se pare că are un impact redus asupra istoriei naturale.

În ceea ce priveşte eficacitatea revascularizării miocardice la vârstnici,dovezile din literatur ă nu sunt uniforme. În toate studiile efectuate pe pacienţivârstnici, mortalitatea este înaltă, în ciuda utilizării revascularizării miocardice.

Acest lucru ar putea refl

ecta scăderea efi

cienţei angioplastiei, datorită creşterii ponderii fenomenului de no-re fl ow şi a prevalenţei mari a reocluziilor.




În studiul SHOCK nu s-a obţinut nici un beneficiu al revascularizării precocela pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani cu şoc cardiogen (au fost însă randomizaţidoar 56 de pacienţi >75 de ani)7.

Analiza recentă a registrului SHOCK arată că revascularizarea mecanică

precoce se asociază cu o creştere a supravieţuirii la pacienţii peste 75 de ani cuşoc cardiogen13.Studiul bazat pe registrul NRMI susţine această observaţie de scădere a

mortalităţii la pacienţii vârstnici cu şoc cardiogen (constituind 36,7% dintre pacienţii NRMI), în asociere cu creşterea utilizării PCI în spitalele cu facilităţide revascularizare miocardică4.

7. Revascularizarea miocardică este subutilizată !

Deşi ghidurile de practică medicală recomandă revascularizarea miocardică

la pacienţii cu şoc cardiogen cu vârste sub 75 de ani în cadrul indicaţiilor declasă I, respectiv de clasă II la cei peste 75 de ani, studii recente4 au raportat că abordarea terapeutică a IMA este suboptimală: peste 30% dintre pacienţii <75 deani, eligibili pentru reperfuzie, nu primesc o astfel de terapie, iar la pacienţii cuvârste peste 65 de ani, mai mult de 80 % dintre cei cu indicaţie de revascularizarenu beneficiază de o astfel de procedur ă cu potenţial de salvare a vieţii. Probabilcă teama operatorilor de mortalitatea crescută, asociată PCI-ului la pacienţii cuşoc cardiogen a dus la subutilizarea acestor proceduri4.

8. PCI sau CABG ?PCI şi CABG sunt metode complementare pentru revascularizarea de

urgenţă a pacienţilor cu IMA complicat prin şoc cardiogen10. Nu există studiirandomizate care să compare PCI şi CABG în tratamentul şocului cardiogen. Înstudiul SHOCK, deşi pacienţii revascularizaţi chirurgical au boala coronariană mai sever ă şi mai extinsă decât cei revascularizaţi intervenţional, supravieţuireala 30 de zile şi la un an este similar ă între cele două grupuri. CABG ofer ă posibi-litatea unei revascularizări complete şi tratarea unei eventuale insuficienţe

mitrale acute, în timp ce by-passul cardiopulmonar menţine presiunea de perfuziesistemică10.

9. Fereastra terapeutică pentru revascularizarea de urgenţă în şocul cardiogen

Revascularizarea precoce trebuie realizată cât mai repede posibil de lastabilirea diagnosticului.

În studiul SHOCK, timpul mediu de la infarct şi până la revascularizare afost de 11 ore7. Totuşi, pacienţii au fost eligibili dacă şocul a fost diagnosticatîn primele 36 de ore de la infarctul acut şi dacă randomizarea s-a efectuat în

primele 12 ore de la declanşarea şocului7. Acestea sunt şi recomandările ghiduluiamerican de angioplastie coronariană.




Unele studii recomandă aplicarea unei strategii de revascularizare precoce până la 48 de ore de la infarct şi 18 ore de la declanşarea şocului11. Pacienţiicare nu au fost revascularizaţi în primele 18 ore dar care supraviţuiesc primeifaze, cu remisia şocului, vor trebui coronarografiaţi iar revascularizarea va trebui

efectuată conform criteriilor standard postinfarct.10. Calitatea vieţii la supravieţuitorii şocului cardiogen

Revascularizarea precoce în şocul cardiogen este presupusă a îndepărtaischemia şi astfel a întrerupe ciclul de evenimente care duc la necroza miocitar ă şi depresia contractilităţii. În plus, revascularizarea precoce ar putea influenţa procesul de remodelare care succede infarctului miocardic14. Avantajul desupravieţuire conferit de revascularizarea precoce ar putea fi consecinţa salvăriiunor pacienţi în stare critică, cu disfuncţie ventricular ă stângă sever ă şi un status

funcţional redus.Studiul SHOCK a ar ătat că 83% dintre supravieţuitorii la un an (85% în

grupul cu revascularizare precoce şi 80% în grupul cu tratament intensiv) prezintă o limitare funcţională minimă (clasa NYHA I şi II)14. Pacienţii trataţimedicamentos intensiv, deşi se aflau în clasa NYHA I sau II la două să ptămânide la externare, au avut o rată mai mare de deteriorare la un an decât pacienţiirevascularizaţi precoce.

Predictorii independenţi ai unui prognostic bun la un an au fost: strategia de

revascularizare precoce, o tensiune arterială mai ridicată la internare şi absenţaangorului la internare.

TA în momentul declanşării şocului reflectă rezerva funcţiei ventriculareşi r ăspunsul vasoconstrictor compensator al circulaţiei sistemice. Mediatoriiinflamaţiei şi NO sintetaza inductibilă ar putea juca un rol în prognostic.

Revascularizarea precoce, în faza acută, în ciuda riscurilor sale înalte, esteo strategie superioar ă din punctul de vedere al supravieţuirii şi a statusuluifuncţional la un an. Pacienţii care r ămân cu o capacitate funcţională limitată sever

după revascularizarea precoce trebuie monitorizaţi îndeaproape şi îndreptaţi sprealte mijloace terapeutice: dispozitive de asistenţă ventricular ă stângă, terapiede resincronizare ventricular ă, protocoale de evaluare a terapiilor noi (terapiegenică sau terapii celulare)14.

11. Concluzii

Pacienţii cu şoc cardiogen au o mortalitate intraspitalicească extrem demare, chiar şi prin utilizarea PCI de urgenţă. De aceea, toate eforturile trebuieîndreptate înspre prevenirea apariţiei şocului cardiogen. Stratificarea corectă a

riscului pacienţilor cu un prim episod de infarct miocardic şi revascularizareacelor cu risc înalt va face ca aceştia să tolereze mai bine un nou episod de infarct




miocardic. De asemenea, o strategie utilă ar fi iniţierea extrem de rapidă a terapieide reperfuzie, prin tromboliza prespital, care s-a asociat cu o reducere a incidenţeişocului cardiogen. Pe de altă parte, ar putea fi utilă utilizarea precoce a balonuluide contrapulsaţie, într-un spital periferic, înaintea transferului într-un centru de

angioplastie. După instalarea şocului cardiogen la pacientul cu IMA, trebuie apli-cată o terapie invazivă de urgenţă. La pacienţii cu evoluţie nefavorabilă în ciudaPCI de urgenţă, sub suport de balon de contrapulsaţie aortică, trebuie să fie luateîn considerare mijloace terapeutice complementare de asistenţă mecanică.

Bibliografie:1. Hasdai D, Topol EJ, Califf RM et al. Cardiogenic shock complicating acute coronary

syndromes. Lancet 2000;356:749-7562. Holmes DRJr, Bates ER, Kleiman NS, et al. Contemporary reperfusion therapy for

cardiogenic shock: the GUSTO-I trial experience. J Am Coll Cardiol 1995;26:668-743. Bouki KP, Pavlakis G et al. Management of cardiogenic shock due to acute coronarysyndromes. Angiology 2005;56:123-130

4. Babaev A, Frederick PD, Pasta DJ. et al. Trends in Management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. JAMA.2005;294:448-454

5. Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG et al. Early revascularization in acute myocardialinfarction complicated by cardiogenic shock. N Engl J Med. 1999;341:625-634

6. Zeymer U, Vogt A, Zahn R, et al. Predictors of in-hospital mortality in 1333 patientswith acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock treated with primary

percutaneous coronary intervention (PCI). Results of the primary PCI registry of theArbeitsgemeinschaft Leitende Kardiologische Krankenhausarzte (ALKK). Eur Heart J.2004;25:322-328.

7. Urban P, Stauffer JC, et al. A randomized evaluation of early revascularization totreat shock complicating acute myocardial infarction. The (Swiss Multicenter Trial ofAngioplasty of Shock-(S)MASH. Eur Heart J. 1999;20:1030-1038

8. Sutton AG, Finn P et al. Predictors of outcome after percutaneous treatment forcardiogenic shock. Heart 2005;91:339-344

9. Hochman JS, Sleeper LA et al. One-year survival following early revascularization forcardiogenic shock. JAMA.2001;285:190-192

10. White HD, Assmann SF, et al. Comparison of percutaneous coronary interventionand coronary artery bypass grafting after acute myocardial infarction complicated bycardiogenic shock. Circulation. 2005;112:1992-2001

11. Menon V, Hochman JS. Management of cardiogenic shock complicating acutemyocardial infarction. Heart 2002;88:531-537

12. Hochman JS. Cardiogenic shock complicating acute myocardial Infarction. Expandingthe paradigm. Circulation. 2003;107:2998-3002

13. Dzavik V, Sleeper LA, et al. Early revascularization is associated with improved survivalin elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: areport from the SHOCK trial. Eur Heart J. 2003;24:828-837

14. Sleeper LA, Ramanathan K et al. Functional status and quality of life after emergencyrevascularization for cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. J AmColl Cardiol. 2005;46:266-273



GRUPUL DE LUCRU DE

INSUFICIEN ŢĂ CARDIAC Ă




TRATAMENTUL INTERVEN Ţ IONAL ÎN ICC:ROLUL TERAPIEI DE RESINCRONIZARE CARDIAC Ă

Radu-Gabriel VătăşescuClinica de Medicină Internă şi Cardiologie Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şiFarmacie „Carol Davila“, Bucureşti

Terapia de resincronizare cardiacăControverse: CRT vs CRT-DIndicaţii în curs de clarificareTehnica de implantare. ComplicaţiiRecomandări

Insuficienţa cardiacă cronică este o patologie cu o prevalenţă mare şi încontinuă creştere în condiţiile îmbătrânirii generale a populaţiei şi a supravieţuiriitot mai bune a pacienţilor cu boli cardiace cronice.

Tratamentul actual al insuficienţei cardiace cronice (ICC) este multi-disci- plinar şi cuprinde un arsenal complex şi secvenţial de intervenţii terapeuticeculminând cu transplantul de cord. Deşi tratamentul farmacologic a doveditameliorarea marcată a capacităţii funcţionale, a calităţii vietii, a reintegr ăriisociale şi a ratei supravieţuirii, în condiţii de cost – eficienţă, în ultimii ani noi

terapii non-farmacologice au dovedit că pot aduce beneficii suplimentare.Există o legătur ă bidirecţională între ICC şi tulbur ările de ritm şi de condu-cere. ICC are un caracter progresiv şi este caracterizată printr-un debit cardiacinadecvat şi un stress parietal anormal. Acestea activează sistemele neuro-hormonale şi proinflamatorii care, pe termen lung, induc modificări maladaptativela nivelul miocardului, atât la nivel tisular (activarea fenotipului fetal almiocitelor, accelerarea apoptozei, fi broză înterstiţială), cât şi la nivel celular(prelungirea potenţialului de actiune, alterarea homeostaziei Ca2+, remodelarea joncţiunilor gap). Efectul acestei remodelări este apariţia de zone de conducere

întârziată şi de bloc de conducere, care sunt substratul tulbur ărilor de conducereintraventricular ă (TCIV) ca şi al tahicardiilor ventriculare prin reintrare.

Se estimează că cca 15% din pacienţii cu ICC prezintă un interval QRS prelungit (>120 msec). Prevalenţa TCIV creşte paralel cu severitatea disfuncţieisistolice a VS, în medie depăşind 30% la pacienţii cu disfuncţie sistolică de VSmoderată sau sever ă (până la peste 50% la pacienţii cu FEVS ≤25%)1.

Deşi datele iniţiale au relevat efectele nefaste ale BRS asupra funcţiei cardiacedate foarte recente demonstrează că toate TCIV care prelungesc semni ficativ

durata QRS (de tip BRS, BRD sau TCIV nesistematizată) afectează sincroniaVS şi alterează performanţa acestuia2. Mai mult, mortalitatea creşte progresiv



302 / Grupul de lucru de Insuficienţă cardiacă

cu alungirea duratei QRS. Astfel un substudiu al trialului VEST (VesnarinoneStudy) arată că pacienţii cu QRS >200 msec au o mortalitate de 5 ori mai maredecât cei cu QRS <90 msec3.

Prezenţa TCIV induce o asincronie de contracţie a ventriculului stâng

(asincronie intraventricular ă a VS, AivVS) ce alterează performanţa acestuiachiar şi la pacienţii a căror funcţie sistolică este încă în limite statistic normale.Astfel pacienţii cu bloc major de ramur ă stângă (BRS) izolat au o FEVS redusă prin comparaţie cu subiecţii far ă BRS (54% vs 62%)4. Unele studii arată chiardeteriorarea progresivă a FEVS la pacienţii cu TCIV izolată (cca. 7%/an la ceicu BRS şi 2%/an la cei cu BRD)5.

Impactul TCIV este maxim la pacienţii cu ICC. Astfel la pacienţii cuaceeaşi clasă funcţională de insuficienţă cardiacă prezenţa unui BRS dublează mortalitatea6,7. Mai mult unele date arată că TCIV au şi ele evoluţie progresivă.

Astfel la pacienţii cu cardiomiopatie dilatativă (CMD) idiopatică durata QRSînregistrat înaintea decesului este semnificativ mai mare decât pe ECG înregistratcu 3 ani anterior 8.

Alterarea performanţei VS în prezenţa unei TCIV se datorează asincronieide contracţie a pereţilor VS. Aceasta alterează funcţia sistolică prin crearea unuidecalaj de contracţie între pereţii VS, astfel încât creşterea de presiune realizată de un perete este amortizată par ţial de peretele opus (Figura 1)9. Asincronia are şialte consecinţe hemodinamice: prelungirea contracţiei izovolumice, prelungirea

relaxării, diminuarea timpului de umplere diastolică, creşterea presiunii deumplere, inducerea sau agravarea regurgitării mitrale.

Figura 1. Impactul mecanic al asincronismul de contracţie al VS (stânga). În regiunile activate precoce (linia continuă) curba activităţii musculare (cardiac stiffening) este defazată în raport

cu zonele activate tardiv (linia punctată). Această defazare a rigidităţii cardiace face ca o zonă a peretelui VS să creeze presiune care va fi par ţial disipată prin întinderea peretelui opus,




reducând suplimentar funcţia sistolică şi eficienţa contracţiei. Această defazare este maximă întimpul contraţiei izovolumice şi în protodiastolă. Curba volum-presiune (dreapta) în timpul unuiciclu cardiac asincron demonstrează un volum-bătaie redus şi o tensiune parietală telesistolică crescută8.

Prezenţa AivVS produce de asemenea şi alterarea fluxului coronarian,cu perfuzia diminuată a septului interventricular (siv) în ciuda unei viteze deflux crescute la nivelul arterei interventriculare anterioare (IVA)10. Acest fluxinadecvat reflectă atât creşterea consumului miocardic de oxigen (MVO2) indusă de contracţia defazată şi ineficientă a pereţilor VS cât şi creşterea rezistenţeicompresive protodiastolice intracoronariane indusă de relaxarea ventricular ă întârziată11.

Modele animale comfirmă efectele nefaste ale TCIV. Astfel TCIV izolate

produse experimental alterează imediat funcţia sistolică a VS (scad FEVS) iar petermen lung induc remodelare cardiacă progresivă manifestată prin hipertrofiede VS (HVS) de tip excentric cu creşterea volumului telediastolic şi a grosimii pereţilor VS12. Remodelarea este asimetrică, cu diminuarea raportului întregrosimea siv şi cea a peretelui lateral12.

Cordul asincron prezintă şi modificări localizate ale semnalizării intracelularece afectează homeostazia Ca2+, coordonarea electrică intercelular ă şi r ăspunsulla stress. Astfel, în zonelor activate tardiv apare la nivelul endocardului odiminuare a conţinutului de fosfolamban, proteină implicată în recaptarea Ca2+ la nivelul reticulului sarcoplasmic, fapt ce afectează r ăspunsul la stimularea adre-nergică13.

TCIV sunt un marker imperfect al asincroniei de contracţie a VS, dar prevalenţaAivVS creşte propor ţional cu durata QRS. Astfel explorarea imagistică (Dopplertisular, TDI) demonstrează asincronie semnificativă la doar 73% dintre pacienţiicu ICC şi interval QRS >20 msec14. Mai mult, TDI demonstrează asincroniesemnificativă şi la peste 40% dintre pacienţii cu ICC şi interval QRS ≤120 msecşi doar la 3% din populaţia normală14.

La pacienţii cu ICC şi TCIV asincronia poate fi localizată şi la alte nivele.În prezenţa unui TCIV sistola întârziată a VS produce la nivelul corduluistâng produce o asincronie atrio-ventricular ă (AAV). Ea poate fi agravată detulbur ările de conducere atrio-ventriculare, ce sunt frecvente la pacienţii cuICC şi se datorează în general bolii de fond dar adesea sunt demascate şi/sauagravate de medicaţia concomitentă (β-blocante, amiodaronă, digitală). AAValterează performanţa cardiacă prin diminuarea volumului-bătaie secundar pre-lungirii contracţiei izovolumice şi reducerii eficienţei umplerii diastolice (în

parte şi datorită amplifi

cării regurgitării mitrale presistolice). În plus, AAV are şiconsecinţe retrograde, creşterea presiunii intraatriale amplificând staza pulmonar ă




şi sistemică. Asincronia interventricular ă (AIV) poate afecta umplerea VS prinalterarea interdependeţei ventriculare.

AivVS are impactul prognostic şi terapeutic cel mai mare, dar un rol importantîl joacă şi AAV. Deşi AIV a fost utilizată multă vreme drept criteriu de asincronie

date recente arată că acest parametru nu are valoare prognostică nici în evaluareasupravieţuirii în ICC şi nici în ceea ce priveşte r ăspunsul la tratament15.Terapia de resincronizare cardiacă (Cardiac Resynchronisation Therapy,

CRT) îşi propune să anuleze consecinţele nefaste ale TCIV la pacienţii cu ICC.Ea se realizează prin implantarea unui stimulator (CRT) sau defi brilator (CRT-D) biventricular cardiac permanent (cu două canale ventriculare) care să încerce să amelioreze performanţa sistolică a VS prin restabilirea sincroniei intraventriculareşi atrio-ventriculare. Configuraţia standard include (Figura 2):

- o sondă la nivelul atriului drept (AD), de obicei la nivelul auriculului AD

(AAD) dar tot mai frecvent la nivelul septului interatrial (sia) anterior - o sondă la nivelul VS, de obicei pe peretele lateral, care este zona cea mai

întârziată electric şi mecanic;- o sondă în ventriculul drept (VD), de obicei la nivelul siv (apical/medio-

septal).

Figura 2. Configuraţia sondelor de stimulare pentru CRT

Parametrii prin care r ăspunsul la CRT poate fi evaluat pot fi încadraţi în 2mari categorii:

- parametrii „slabi“: testul de mers 6 minute (6MWT, 6 minutes walk test ),calitatea vieţii (QOL), clasa funcţională NYHA, frecvenţa cardiacă în




repaus, variabilitatea frecvenţei cardiace, intervenţia ICD, rata complica-ţiilor;

- parametrii „puternici“: mortalitatea generală, consumul maxim de oxigenla efort ( peak Vo2), rata spitalizărilor, parametrii ecocardiografici sau

hemodinamici, markeri biochimici (BNP, catecholaminele plasmatice).Iniţial trialurile randomizate ce au studiat efectele CRT au dovedit un beneficiu

simptomatic (amelioararea marcată a calităţii vieţii şi a clasei funcţionale) darşi modificări ecocardiografice sugestive de revers remodelare (↓ VTD şi VTSale VS în medie cu 10%, ↑ FEVS în medie cu 5%). Aceste trialuri nu au pututdemonstra un beneficiu pe supravieţuire din mai multe motive:

- design-ul studiului de tip cross-over 16,17,19;- tehnica de implantare: la o mare parte din bolnavi sonda de VS a fost

implantată chirurgical, şi deci cu un stress procedural mult mai mare16-18.- număr relativ mic de pacienţi17-19.- un interval de urmărire relativ redus (în general ≤6 luni)16-20.Pe baza acestor date iniţiale ghidul de pacemakere (PM) şi defi brilatoare

implantabile (ICD) al AHA/ACC din 2002 a inclus CRT ca o indicaţie de clasă IIA la pacienţii cu CMD (DTD VS >55 mm), TCIV (QRS≥130 msec), disfuncţiesistolică moderat-sever ă de VS (FEVS ≤35%) şi care au simptome de clasă III-IV NYHA în ciuda medicaţiei optime21.

După sumarea datelor din aceste trialuri iniţiale, o metaanaliză a lui Bradley22

arată că CRT reduce mortalitatea cardiacă prin disfuncţie progresivă de pompă şi nu reduce mortalitatea generală în principal datorită faptului că nu reduceincidenţa mor ţii subite cardiace (MSC).

Ulterior acestei metaanalize au fost publicate 2 studii mari care au studiatefectele CRT la pacienţii cu disfuncţie sistolică de VS şi indicaţie de ICD23 şiefectele CRT cu sau f ăr ă asocierea funcţiei de defi brilare (CRT-D) prin comparaţiecu terapia medicală optimă24. Primul dintre aceste trialuri (MIRACLE ICD), deşi

sugerează iniţierea revers remodelării prin CRT, nu a reuşit să demonstreze efecte pe supravieţuire, în principal datorită duratei reduse de monitorizare (6 luni). Celde-al doilea (COMPANION) a fost întrerupt prematur datorită efectelor marcatede ameliorare a supravieţuirii la pacienţii cu CRT/CRT-D. Analiza ulterioar ă a ar ătat că CRT reduce mortalitatea cardiacă şi numărul spitalizărilor datoratedisfuncţiei de pompă progresive şi nu reduce mortalitatea generală decât înasociere cu funcţia de defi brilare (în principal deoarece doar CRT-D şi nu CRTau redus incidenţa mor ţii subite).

O altă metaanaliză25

care a inclus şi datele acestor 2 studii a comfi

rmat că CRT reduce şi mortalitatea generală, dar rezultatul a fost intens influenţat de




şi de mapping electroanatomic care dovedesc că în prezenţa unui interval QRS prelungit 20-30% din pacienţi cu TCIV nu au asincronie intraventricular ă semnificativă, după cum 40-50% din pacienţii cu ICC şi QRS <120 msec auasincronie intraventricular ă.

Controverse: CRT vs CRT-D

Mortalitatea cardiacă la pacienţii cu ICC este importantă (50% la 5 ani) şimodalitatea de deces este influenţată de severitatea bolii: cei cu ICC sever ă mor mai frecvent prin disfuncţie progresivă de pompă, în timp ce pacienţii cusimptome usoare sau moderate au o incidenţă mai mare a MSC. Totuşi MSCeste foarte frecventă şi la cei cu ICC clasa III şi IV NYHA (59% şi respectiv33%)31.

Deşi studiul CARE-HF a dovedit că CRT poate reduce mortalitea şi costurileCRT sunt semnificativ mai mici decât ale CRT-D, peste 80% din implanturi suntde tip CRT-D. Există serioase argumente în favoarea acestei atitudini:

- efectele CRT pe mortalitate apar în medie după cca 8 luni de la instituireatratamentului;

- un r ăspuns bun la CRT înseamnă de obicei ameliorarea cu cel puţin oclasă funcţională a simptomelor, deci trecerea în clasa II-III NYHA, adică în stadiul în care mortalitatea cardiacă se datorează în principal MSC;

- chiar şi în studiul CARE-HF 35% din decesele din grupul cu CRT au fost

subite;- majoritatea pacienţilor care îndeplinesc criteriile acceptate în prezent de

ghidurile de ICC ca indicaţie pentru CRT au şi indicaţie de clasă I sau IIA pentru ICD.

Recomandările exper ţilor în prezent sunt de implantare a unui dispozitiv detip CRT-D la majoritatea pacienţilor cu excepţia celor cu morbiditate noncardiacă cu speranţă de viaţă sub 6 luni - 1 an sau la cei care refuză suportul de ICD. Oatitudine intermediar ă ar fi implantarea de CRT-D doar la pacienţii cu indicaţie

de CRT şi indicaţie de profilaxie secundar ă a MSC.Indicaţii în curs de clarificare

În prezent sunt în curs de desf ăşurare trialuri care explorează rolul CR T încâteva populaţii de pacienţi cu ICC pentru care nu există încă date suficiente.Astfel sunt urmărite efectele CRT la pacienţii cu FA, posibilitatea induceriirevers remodelării la pacienţii cu simptome de clasă II NYHA (deci într-o fază mai precoce de boală) sau eficienţa CRT prin pacing doar de VS prin comparaţiecu pacingul biventricular. De asemenea este studiat rolul CRT la pacienţii cuQRS <120 msec dar cu dovezi de asincronie intraventricular ă.




Tehnica de implantare. Complicaţii

Cea mai frecventă cale de abord pentru poziţionarea sondei de VS estetransvenoasă, pe calea sinusului coronar (SC), la nivelul unei vene ventriculare(de obicei laterală sau postero-laterală). Eşecul de implantare la prima tentativă

se situa conform unei metaanalize în jurul valorii de 10%25. Trialurile CARE-HF şi COMPANION aduc însă date noi care demonstrează că rata eşecurilor ascăzut dramatic odată cu progresul tehnologic şi cu creşterea experienţei. Astfelîn studiul CARE-HF implantul a fost imposibil la 13,6 % la prima tentativă, darrata insucceselor a scăzut la numai 3,5% după cea de-a doua tentativă27, iar înstudiul COMPANION rata insuccesului primar a fost de cca 7,5%24.

Imposibilitatea incanulării SC este cauza cea mai frecventă ce duce la eşecşi se întâlneşte la cca. 4% din pacienţi32, în special la cei cu dilatare marcată a

AD (ce distorsionează ostiumul şi por ţiunea iniţială a SC) şi la cei care au suferitanterior intervenţii chirurgicale pe cord în circulaţie extracorporală. O altă cauză realtiv frecventă de eşec procedural sunt disecţiile/perforaţiile de SC, care aparla 0,4-4% din cazuri24, foarte rar complicate cu tamponadă cardiacă.

O altă complicaţie periprocedurală este depoziţionarea sondelor (în special acelei de la nivelul VS), care apare în cca 9% din cazuri25: 4% în trialul MIRACLE,6% în CARE-HF şi 12% în MUSTIC.

Stimularea nervului frenic intraprocedural apare la 1,6 până la 12% şi trebuie

evaluată sistematic. Prezenţa ei impune repozitionarea sondei de VS. Această complicaţie poate apare şi la implanturile cronice şi, în cazul în care sonda pentru VS este bipolar ă, poate fi corectată prin reprogramarea comfiguraţiei destimulare.

Foarte rar se mai pot întâlni infecţii, eroziuni ale buzunarului, hematoame.Mortalitatea periproceduală este în medie de 0,4%, mai mare în cazul pacien-

ţilor la care implantarea sondei pentru VS s-a realizat chirurgical.

Recomandări

CRT este în prezent o terapie dovedită că ameliorează simptomatologia,rata spitalizărilor şi mortalitatea la pacienţii cu ICC clasa III-IV NYHA, în ritmsinusal şi care prezintă TCIV (QRS ≥120 msec). Ea este recomandată la pacienţiicare sunt simptomatici chiar şi sub medicaţie optimă. În prezent dovezile indică ca la majoritatea pacienţilor cu indicaţie de CRT suportul de defi brilator este util(CRT-D).




T a b e l u

l 1 . P r i n c i p a l e l e t r i a l u r i r a n d o m

i z a t e î n d o m e n i u l C R T

T r i a

l

C r i t e r i i

D e s i g n

N r . p a c .

E n d - p o i n t - u r i

R e z u l t a t e

d e i n c l u d e r e

P r i m a r e

S e c u n d a r e

V E N

T A K C H F /

N Y H A I I - I V

I n i ţ i a l c a u n c r o s s o v e r l a

4 9 0

6 M W T

F E V S

l a p a c i e n ţ i i N Y H A

C O N

T A K C D [ 1 6 ]

F E V S ≤ 3 5 %

3 l u n i , u l t e r i o r m o d i fi c a t

C l a s a N Y H A

V o l u m e l e V S

I I I - I V a m e

l i o r a r e a

Q R S > 1 2 0 m s e c

c a p a r a l e l , 6 l u n i , d u b l u

Q O L

I n d

i c e c o m p o z i t

• 6

M W T

I n d i c a ţ i e d e I C D

o r b ( l a 1 l u n a p o s t i m p l a n t )

( m o r t a l i t a t e , s p i t a l i z ă r i

• c

l a s a N Y

H A

m e d . o p t .

T V

/ F V c e d e c l a n ş e a z ă

• Q

O L

o t e r a p i e a I C D )

↑

F E V S

↓

V o l u m e l e V S

P A T H - C H F I [ 1 7 ]

N Y H A I I I - I V

L o n g i t u d i n a l , c u o f a z ă

v s

4 1

6 M W T

C l a

s a N Y H A

↑

6 M W T

Q R S ≥ 1 2 0 m s e c

p l a c e b o , f a z e l e 1 ş i 3

p e a k V o 2

Q O

L

↑

Q O L

A V ≥ 5 5 b p m

c r o s s o v e r î n t r e p a c i n g d o a r

p e a k V o 2 A T

S p i t a l i z ă r i

↓

c l a s a N Y

H A

P R ≥ m s e c

V S v s B i V

↓

s p i t a l i z ă

r i l e

P A T H - C H F I I [ 1 8 ]

N Y H A I I - I V

C r o s s o v e r , r a n d o m i z a t ,

8 9

6 M W T

C l a

s a N Y H A

↑

6 M W T

F E V S ≤ 3 0 %

p a c i n g V S v s f a r ă

p a c i n g ;

p e a k V o 2

Q O

L

↑

Q O L

Q R S ≥ 1 2 0 m s e c

2 g r u p u r i ( Q R S 1 2 0 - 1 5 0

p e a k V o 2 A T

S p i t a l i z ă r i

↑

p e a k V o 2

m e d . o p t .

m s e c , Q R S > 1 5 0 m s e c )

± I C D

M U S T I C S R [ 1 9 ]

N Y H A I I I

P r o s p e c t i v , r a n d o m i z a t ,

6 7

6 M W T

C l a

s a N Y H A

A m e l i o r a r e a :

F E V S ≤ 3 5 %

c r o s s o v e r , s i n g l e - b l i n d

Q O

L

• 6

M W T

D T D V S > 6 0 m m

p e a

k V o 2

• C

l a s a N Y H A

Q R S ≥ 1 5 0 m s e c

v o l

u m e l e V S

• Q

O L

6 M W T < 4 5 0 m

r e g

u r g m i t r a l ă

• p e a k V o 2

s p i t a l i z ă r i

• v o l u m e l e V S

m o

r t a l i t a t e a t o t a l ă

• r e g u r g m

i t r a l ă

↓

s p i t a l i z ă

r i

M U S T I C A F [ 1 9 ]

N Y H A ≥ I I I


6 4

6 M W T

p e a

k V o 2


F E V S ≤ 3 5 %

c r o s s o v e r , s i n g l e - b l i n d

C l a s a N Y H A

v o l

u m e l e V S

• 6

M W T

D T D V S > 6 0 m m

Q O L

r e g


• p e a k V o 2

Q R S > 2 0 0 m s e c

p r e

f e r i n ţ a p a c . p t C R T

• C

l a s a N Y H A

î n t i m p u i

s p i t a l i z ă r i

• Q

O L

p a c i n g u l u i î n V D

m o

r t a l i t a t e a t o t a l ă

• p a r a m e c o c a r d i o g r a fi c i




T a b e l u

l 1 . C o n t i n u a r e

T r i a

l

C r i t e r i i

D e s i g n

N r . p a c .


R e z u l t a t e


P r i m a r e

S e

c u n d a r e

↓ s

p i t a l i z ă r i

p a c i e n ţ i i a u a l e s C R T

M I R

A C L E [ 2 0 ]

N Y H A I I I - I V


4 5 3

6 M W T

p e a k V o 2


F E V S ≤ 3 5 %

d u b l u - o r b , p a r a l e l , 6 l u n i

C l a s a N Y H A

F E

V S

• 6

M W T

D T D V S ≥ 5 5 m m

Q O L

D T

D V S

• C

l a s a N Y H A

Q R S > 1 3 0 m s e c

r e g


• Q

O L

m e d . o p t .

d u r a t a Q R S

• p a r a m e c o c a r d i o g r a fi c i

f ă r ă

i n d i c a ţ i e

n e u r o h o r m o n i

↓

s p i t a l i z ă

r i

d e P M

I n d i c e c o m p o z i t

↓

m o r t a l i t ă ţ i i p r i n I C C

( s p

i t a l i z ă r i , m e d i c a ţ i e

p r o g r e s i v ă

d a r n u ş i

i v ş i m o r t a l i t a t e )

a c e l e i g e n

e r a l e

M I R

A C L E

N Y H A I I I - I V


3 6 4

6 M W T

p e a k V o 2


I C D

[ 2 3 ]

F E V S ≤ 3 5 %

d u b l u - o r b , p a r a l e l , 6 l u n i

C l a s a N Y H A

F E

V S

• C

l a s a N Y H A

D T D V S ≥ 5 5 m m

Q O L

D T

D V S

• Q

O L

Q R S > 1 3 0 m s e c

r e g


m e d . o p t .

I n d i c e c o m p o z i t

i n d i c a ţ i e d e I C D

( s p

i t a l i z ă r i , m e d i c a ţ i e

i v ş i m o r t a l i t a t e )

C O M

P A N I O N [ 2 4 ] N Y H A I I I - I V

R a n d o m i z a t , d e s c h i s ,

1 1 2 0

I n d i c e c o m p o z i t I n d i c e c o m p o z i t

- C R T ↓ i n d i c e l e c o m p o z i t

F E V S ≤ 3 5 %

3 b r a ţ e ( m e d . o p t . v s m e d .

( m o r t . g e n . ş i

( m

o r t . g e n . ş i

p r i m a r

Q R S > 1 2 0 m s e c

o p t . ş i C R T s a u C R T - D )

s p i t a l i z ă r i l e d e

m o

r b i d i t a t e a c a r d i a c ă )

- d o a r C R T - D ↓

m o r t . g e n .

P R > 1 5 0 m s e c

O p r i t p r e m a t u r d a t o r i t ă

o r i c e c a u z ă )

( m . a . p r i n r e d u c e r e a m o r ţ i i

f ă r ă

i n d i c a ţ i e d e

e f e c t e l o r p o z i t i v e m a r c a t e

s u b i t e c a r d

i a c e )

P M s a u I C D

a l e C R T / C R T - D

M I R

A C L E

N Y H A I I


1 8 6

p e a k V o 2

V E

/ V C O 2

I C D

I I [ 2 6 ]

F E V S ≤ 3 5 %

d u b l u - o r b , p a r a l e l ,

C l a s a N Y H A

D T D V S ≥ 5 5 m m

6 l u n i ( C R T - D v s I C D )

Q O

L

Q R S > 1 3 0 m s e c

6 M

W T

m e d . o p t .

F E

V S




T a b e l u

l 1 . C o n t i n u a r e

T r i a

l

C r i t e r i i

D e s i g n

N r . p a c .


R e z u l t a

t e


P r i m a r e

S e

c u n d a r e

i n d i c a ţ i e d e c l a s

ă

I

V o

l u m e l e V S

A m e l i o r a r e a

d e I C D

n e u r o h o r m o n i

• V

E / V C O

2

I n d i c e c l i n i c c o m p o z i t

• C

l a s a N Y H A

• I n d i c e l u i c l i n i c c o m p o z i t

R e v e r s r e m

o d e l a r e :

↓

V T S V S

↓

V T D V S

↑

F E V S

C A R

E - H F [ 2 7 ]

N Y H A I I I - I V

R a n d o m i z a t , d e s c h i s ,

8 1 4

M o r t a l i t a t e a

C l a s a N Y H A

↓

m o r t . g e n . ş i

F E V S ≤ 3 5 %

m e d . o p t . v s m e d . o p t .

g e n e r a l ă

Q O

L

a s p i t a l i z ă r i l o r

D T D V S ≥ 3 0 m m / m

ş i C R T

F E

V S


( î n a l ţ i m e )

V T

S V S

• C

l a s a N Y H A

Q R S > 1 5 0 m s e c s a u

s p i t a l i z ă r i d a t o r a t e I C C

• Q

O L

Q R S ≥ 1 2 0 m s e c ş i

• F

E V S

c r i t e r i i e c o c a r d i o -

• V

T S V S

g r a fi c e d e a s i n c r o n i e

P A V E [ 2 8 ]

N Y H A I - I I I

R a n d o m i z a t , c o m p a r ă

6 5 2

6 M W T

Q O

L


F A p e r m a n e n t ă

p a c i n g u l V D v s V S

F E

V S

• 6

M W T

d u p ă

a b l a ţ i a N A

V

v s B i V d u p ă

a b l a t i a N A V

• Q

O L

3 l u n i s t a b i l i p e

• F

E V S

m e d . o p t .

6 M W T ≤ 4 5 0 m

A V = a l u

r a v e n t r i c u l a r ă ; B i V = b i v e n t r i c u l a r ; C R T = t e r a p i a d e r e s i n c r o n i z a r e c a r d i a c ă ; C R T - D

= d e fi b r i l a t o r b i v e n t r i c u l a r ; D T D V S = d i a m e t r u l t e l e d i a s t o l i c V S ; F A = fi b i l a ţ i e a t r i a l ă ; F E V S = f r a c ţ i a d e

e j e c ţ i e V

S ; I C D = d e fi b r i l a t o r c a r d i a c i m p l a n t a b i l ( i m p l a n t a b l e c a r d i o v e r t e r - d e f fi b r i l a t o r ) ; m e d . o p t . = m e d i c a ţ i e o p t i m ă ; m o r t . g e n . = m o r t a

l i t a t e g e n e r a l ă ; N Y H A = c l a s i fi c a r e a f u n c ţ i o n a l ă a I C C N e w Y o r k

H e a r t A s

s o c i a t i o n ; p e a k V o 2 = c o n s u m u l d e o x i g e n

l a v â r f ; p e a k V o 2 A T = p r a g u l a n a e r o b î n m

o m e n t u l a t i n g e r i i c o n s u m u l u i d e o x i g e n l a

v â r f ; P R = i n t e r v a l u l P R ; Q O L = c a l i t a t e a

v i e ţ i i ( q u a l i t y o f l i f e ) ;

Q R S = i n t e r v a l u l Q R S ; 6 M W T = 6 - m i n u t e h a l l w a

l k t e s t ; T V / F V = t a h i c a r d i e / fi b r i l a ţ i e v e n t r i c u l a r ă ; V E / V C O 2 = r ă s p u n s u l v e n t i l a t o r l a

e f o r t ; V T D V S = v o l u m u l t e l e d i a s t o l i c V S ; V T S V S = v o l u m u l

t e l e s i s t o l i c V S .




Bibliografie1. Boriani G, Bif fi M, Martignani C et al. Cardiac resynchronization by pacing: an electrical

treatment of heart failure. Int J Cardiol 2004;94:151–161.2. Fantoni C, Kawabata M, Massaro R,…, Aurichio A. Right and Left Ventricular

Activation Sequence in Patients with Heart Failure and Right Bundle Branch Block:A Detailed Analysis Using Three-Dimensional Non-Fluoroscopic ElectroanatomicMapping System. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 112-119.

3. Gottipaty VK, Krelis SP, Fei L, et al. for the VEST investigators. The restingelectrocardiogram provides a sensitive and inexpensive marker of prognosis in patientswith chronic heart failure. J Am Coll Cardiol February 1999;145A: Abstract 847-4.

4. Grines, CL, Bashore, TM, Boudoulas, H, et al. Functional abnormalities in isolatedleft bundle branch block. The effect of interventricular asynchrony. Circulation 1989;79:845.

5. Lee SJ, McCulloch C, Mangat I, Isolated bundle branch block and left ventricular

dysfunction. J Card Fail. 2003; 9(2):87-92.6. Baldasseroni S, Opasich C, Gorini M, et al. Left bundle branch block is associated withincreased 1-year sudden and total mortality rate in 5517 outpatients with congestiveheart failure: a report from the Italian Network on Congestive Heart Failure. Am HeartJ 2002; 143: 398-405.

7. Hesse B, Diaz LA, Snader CE, Blackstone EH, Lauer MS. Complete bundle branch block as an independent predictor of all-cause mortality: report of 7073 patients referredfor nuclear exercise testing. Am J Med 2001; 110: 253-9.

8. Wilensky RL, Yudelman P, Cohen AI, et al. Serial electrocardiographic changes inidiopathic dilated cardiomyopathy confirmed at necropsy. Am J Cardiol 1988;62:276–

83.9. Kass DA. Cardiac Resynchronization Therapy. J Cardiovasc Electrophysiol 2005, 16(Suppl. 1): S35-S41.

10. Wieneke H, Sattler K, von Birgelen C, et al. Impact of intraventricular conduction delayon coronary haemodynamics: a study with intracoronary Doppler in patients with bundle

branch blocks and normal coronary arteries. Europace. 2006; 8(3):151-6.11. Skalidis EI, Kochiadakis GE, Koukouraki SI, et al. Phasic Coronary Flow Pattern and

Flow Reserve in Patients With Left Bundle Branch Block and Normal Coronary Arteries.J Am Coll Cardiol 1999;33:1338–46.

12. Vernooy K, Verbeek XAAM, Peschar M, et al. Left bundle branch block induces

ventricular remodelling and functional septal hypoperfusion. Eur Heart J 2005; 26: 91– 9813. Spragg DD, Leclercq C, Loghmani M, et al. Regional alterations in protein expression

in the dyssynchronous failing heart. Circulation 2003; 108: 929-32.14. Yu CM, Lin H, Zhang Q, Sanderson JE. High prevalence of left ventricular systolic and

diastolic asynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration.Heart 2003; 89: 54-60.

15. Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH, et al. Left Ventricular Dyssynchrony PredictsResponse and Prognosis After Cardiac Resynchronization Therapy. J Am Coll Cardiol2004;44:1834–40.

16. Lozano I, Bocchiardo M, Achtelik M, et al., VENTAK CHF/CONTAK CD InvestigatorsStudy Group. Impact of biventricular pacing on mortality in a randomized crossover study




of patients with heart failure and ventricular arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol2000;23:1711–2.

17. Butter C, Auricchio A, Stellbrink C, et al. PATH-CHF I Investigators Study Group.Effect of Resynchronization Therapy Stimulation Site on the Systolic Function of HeartFailure Patients. Circulation. 2001;104:3026-3029.

18. Auricchio A, Stellbrink C, Sack S, et al. PATH-CHF II Investigators Study Group.Long-Term Clinical Effect of Hemodynamically Optimized Cardiac ResynchronizationTherapy in Patients With Heart Failure and Ventricular Conduction Delay. J Am CollCardiol 2002;39:2026 –33.

19. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al. MUSTIC Investigators Study Group. EffectsOf Multisite Biventricular Pacing In Patients With Heart Failure And IntraventricularConduction Delay. N Engl J Med 2001;344:873-80.

20. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. MIRACLE Investigators Study Group.Cardiac Resynchronization In Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2002;346:1845-53.

21. ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers andAntiarrhythmia Devices: A Report of the American College of Cardiology/AmericanHeart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committeeon Pacemaker Implantation).

22. Bradley DJ, Bradley EA, Baughman KL, et al. Cardiac Resynchronization and Deathfrom Progressive Heart Failure: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials.JAMA 2003; 289: 730-740.

23. Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al., Multicenter InSync ICD Randomized ClinicalEvaluation (MIRACLE ICD) Trial Investigators. Combined cardiac resynchronizationand implantable cardioversion defi brillation in advanced chronic heart failure: theMIRACLE ICD trial. JAMA 2003;289:2685–94.

24. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. COMPANION Trial Investigators. Cardiac-Resynchronization Therapy with or without an Implantable Defi brillator in AdvancedChronic Heart Failure. N Engl J Med 2004;350:2140-50.

25. McAlister FA, Ezekowitz JA, Wiebe N, et al. Systematic Review: CardiacResynchronization in Patients with Symptomatic Heart Failure. Ann Intern Med.2004;141:381-390.

26. Abraham WT, Young JB, León AR, et al. MIRACLE ICD II Trial Investigators. Effectsof Cardiac Resynchronization on Disease Progression in Patients With Left VentricularSystolic Dysfunction, an Indication for an Implantable Cardioverter-Defi brillator, andMildly Symptomatic Chronic Heart Failure. Circulation. 2004;110:2864-2868.

27. Cleland JGF, Daubert J-C, Erdmann E, et al. CARE-HF Study Investigators. The Effectof Cardiac Resynchronization on Morbidity and Mortality in Heart Failure. N Engl JMed 2005;352-362.

28. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H et al. Guidelines for diagnosis and treatmentof Chronic Heart Failure: full text (update 2005). The Task Force for the diagnosis andtreatment of CHF of the ESC. Eur Heart J 2005.

29. Hunt SA et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management ofChronic Heart Failure in the Adult. A Report of the ACC/AHA Task Force on PracticeGuidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation andManagement of HF). Developed in Collaboration With the American College of Chest

Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation. Endorsed by the Heart Rhythm Society.




30. Doshi RN, Daoud EG, Fellows C, et al. Left Ventricular-Based Cardiac Stimulation PostAV Nodal Ablation Evaluation (The PAVE Study). J Cardiovasc Electrophysiol 2005,16: 1160-1165.

31. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-

HF). Lancet 1999;353:2001–7.32. Meisel E, Pfeiffer D, Engelmann L, et al. Investigation of coronary 256 venous anatomy by retrograde venography in patients with malignant ventricular tachycardia. Circulation2001;104:442–7.

METODE DE TRATAMENT ALTERNATIV

ÎN INSUFICIEN Ţ A CARDIAC Ă ISCHEMIC Ă : ANGIOGENEZA ŞI TRATAMENTUL CU CELULE STEMŞerban BălănescuClinica de Medicină Internă şi Cardiologie Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti, Universitatea de Medicină şiFarmacie „Carol Davila“, Bucureşti

Terapia celulară în insuficienţa cardiacă - tipurile şi sursele de celule stem - mecanisme de creştere a funcţiei contractile

- utilizarea terapiei celulare în IMA - terapia celulară în cardiomiopatia dilatativă ischemicăAngiogeneza terapeutică - stimulii şi căile de realizare a angiogenezei - modalitatea de administrare - experienţa clinică cu factorii de angiogenezăReacţiile adverse şi limitele angiogenezei şi ale terapiei cucelule stemPerspective

IntroducereCreşterea incidenţei insuficienţei cardiace reprezintă una dintre cauzele

importante de morbiditate şi mortalitate cardiovascular ă, precum şi de consumde resurse economice prin spitalizări repetate şi/sau prelungite şi prin costuriletratamentului medicamentos cu preparate multiple pe termen lung. Procesulde îmbătrânire a populaţiei şi creşterea duratei medii de viaţă sunt corelatedirect propor ţional cu incidenţa în creştere a acestui sindrom. Boala ischemică post infarct şi cardiomiopatiile dilatative idiopatice sunt principalele cauze de

insufi

cienţă cardiacă din punct de vedere al etiologiei în societăţile industrializate,a căror ultimă resursă terapeutică este considerată în prezent transplantul cardiac.




În ciuda progreselor terapeutice remarcabile privind tratamentul medicamentosf ăcute în ultimii 20 de ani, insuficienţa cardiacă ischemică şi cea prin cardio-miopatii dilatative progresează către stadii avansate de boală, necesitând alogrefacardiacă. Disponibilitatea redusă a donatorilor precum şi morbiditatea specifică

a pacientului transplantat, care nu este de loc de neglijat, a ridicat problemadescoperirii unor modalităţi terapeutice noi în insuficienţa cardiacă, ce potreduce progresia bolii către stadii finale sau să permită chiar recuperarea funcţieisistolice sever afectate. Dintre aceste noi modalităţi terapeutice studiate extensivîn ultimii 5-10 ani de către echipe multiple de cercetători din întreaga lume, s-auevidenţiat două: tratamentul cu celule progenitoare multipotente şi angiogeneza.Ambele metode au trecut de validarea în studii experimentale multiple şi segăsesc în stadiul de testare clinică, nefiind incluse până în prezent în nici unuldintre ghidurile de tratament ale insuficienţei cardiace1,2.

Scopul acestui capitol este de a trece în revistă stadiul actual al terapiei cucelule stem şi al angiogenezei precum şi utilitatea actuală a acestor metode întratamentul insuficienţei cardiace.

Terapia celulară în insuficienţa cardiacăModularea funcţiei miocardice prin terapie celular ă reprezintă o nouă strate-

gie terapeutică în insuficienţa cardiacă. Corectarea funcţiei cardiace prin terapie

celular ă poartă numele de cardiomioplastie celular ă şi implică injectarea de celule pluripotenţiale intracoronar sau direct la nivelul miocardului, care în cazuri idealeurmează să se diferenţieze în celule miocardice adulte cu activitate contractilă3,4.Deşi primele studii au fost realizate în urmă cu 15 ani5,6, metoda r ămâne şi astăziîn stadiu experimental datorită complexităţii fenomenului de „însămânţare“ celu-lar ă a miocardului. Obiectivul injectării celulelor stem este cel de a preveni şichiar corecta disfuncţia sistolică, iar necesitatea acestei metode alternative detratament îşi are originea în limitele actuale ale tratamentului medicamentos şi a

transplantului cardiac.Terapia cu celule stem în insuficienţa cardiacă poate avea două consecinţediferite, dar care au efect sinergic de ameliorare a funcţiei mecanice:

1. refacerea miocardului necrotic prin grefarea de celule progenitoare înzona de infarct ce duce la recuperarea par ţială a funcţiei mecanice7.

2. stimularea neovascularizaţiei în regiunile ischemice cu creşterea salvăriiţesutului miocardic nativ viabil, reducerea remodelării tisulare şi implicitameliorarea funcţiei contractile8,9.

Observaţiile privind capacitatea unor celule cu origine extracardiacă de a se

fixa în miocard şi de a se diferenţia ulterior către o structur ă adultă provin dinstudii necroptice pe cord transplantat de la donatori de sex feminin la recipienţi




de sex masculin. Într-un asemenea studiu necroptic pe opt inimi provenite dela donatori feminini transplantate la pacienţi de sex masculin s-a remarcat că grefa cardiacă găzduia numeroase celule primitive provenite de la gazdă. Acestfenomen denumit „himerism“ a fost certificat prin prezenţa cromozomului Y al

gazdei în unele celule din inima transplantată ale cărei celule originale aveaudoi cromozomi X. Celulele conţinând cromozomul Y aveau un grad înalt dediferenţiere fiind structurate în celule musculare adulte, arteriole şi capilare10.Într-un alt studiu necroptic cromozomul Y a fost identificat la 0,23% din celulelemiocardice ale inimii unor femei care primiser ă un transplant de măduvă osoasă de la donatori masculini11. Aceasta a dovedit că celule pluripotenţiale cu origineîn măduva osoasă a donatorului masculin pot să populeze inima recipientuluifeminin.

Celulele pluripotente circulante cu origine extracardiacă au potenţial diferitde localizare la nivelul inimii transplantate. Într-un alt studiu anatomopatologic pe inimi transplantate de la donatori feminini la bărbaţi, cel mai înalt grad deînsămânţare cu celule provenite de la primitorul masculin al grefei l-au doveditcelulele endoteliale 24,3% din acestea având cromozom Y şi deci provenienţă extracardiacă12. Celulele musculare vasculare netede au avut gradul de himerismcel mai redus, de numai 3,4%. Analiza biopsiilor miocardice seriate de la aceşti pacienţi a demonstrat că himerismul endotelial a apărut precoce după transplant,încă din prima lună, f ăr ă a creşte ulterior la urmărirea la 10 ani; aceasta sugerează

că stimulul de recrutare a celulelor endoteliale progenitoare circulante apare în jurul intervenţiei chirurgicale de transplant şi nu se mai regăseşte ulterior.

Tipurile şi sursele de celule stem pluripotenţiale utilizate pentrucardiomioplastia celular ă

Numeroase studii experimentale in vitro şi in vivo au demonstrat că mio- blaştii scheletici, cardiomiocitele fetale, celulele stem hematopoetice şi celulelestem mezenhimale transplantate în miocardul normal, post-infarct sau cel dincardiomiopatia dilatativă r ămân viabile timp îndelungat şi unele dintre ele potsă prolifereze şi să se diferenţieze în cardiomiocite adulte13-16. Celulele derivatedin măduva osoasă exprimă pe membrana celular ă receptori adrenergici şimuscarinici normali ceea ce atestă funcţionalitatea celulelor transplantate17.

În decursul unei decade şi jumătate de cercetări experimentale extensive s-aacumulat experienţă cu următoarele tipuri celulare:

1. mioblaştii scheletici proveniţi din celulele satelite ale rabdomiocitelor 6.Aceştia au fost primul tip celular utilizat pentru cardiomioplastia celular ă pentru că sunt larg disponibili, au capacitatea de a prolifera şi de a rezista

la ischemie mai bine decât multe alte tipuri celulare. Problema major ă a mioblaştilor scheletici este aceea că ei formează celule musculare




scheletice adulte după implantarea în miocard18,19, cu excepţia rarelorsituaţii când fuzionează cu celulele gazdei20. Rabdomiocitele nu formează joncţiuni electromecanice cu cardiomiocitele când sunt implantate înmiocard, deoarece nu exprimă proteine ale joncţiunilor gap16. Cu toate

acestea numeroase studii experimentale au demonstrat efecte beneficeale transplantării de mioblaşti scheletici în zone de infarct miocardic laanimale de laborator 21-23.

2. cardiomiocitele fetale pot forma grefe stabile la implantarea în miocar-dul normal24. Numeroase alte studii au dovedit ulterior că celulecardiomiocitare de tip fetal sau embrionar pot forma cardiomiociteşi în miocardul lezat25-27. Implantarea de cardiomiocite fetale este însă urmată de distrugerea masivă a grefei urmată de proliferare limitată a

celulelor transplantate astfel încât poatefi

înlocuită numai o masă redusă de miocard infarctat28,29. Cu toate acestea a fost raportată ameliorareafuncţională după transplantare de cardiomiocite fetale30,31, astfel încâtcercetările clinice continuă.

3. fibroblaştii şi celulele musculare netede care nu dezvoltă funcţiacontractilă a cardiomiocitelor au fost utilizate pentru creşterea funcţieimiocardului infarctat32,33. Aceste tipuri celulare deşi nu realizează funcţiecontractilă propriu-zisă pot juca un rol important în terapia celular ă ainsuficienţei cardiace post-infarct prin efectele paracrine pe care le pot

exercita asupra celulelor native, cu creşterea angiogenezei, ameliorarearemodelării ventriculare şi creşterea supravieţuirii miocitelor gazdei.

4. celulele stem embrionare se pot diferenţia în cardiomiocite însă pun probleme majore de a le cultiva şi de a le menţine nediferenţiate până la implantare34. Ele au un procent redus de diferenţiere specifică sprecardiomiocite din multe alte tipuri celulare către care pot evolua. Tehnicaizolării celulelor stem embrionare umane a fost pusă la punct în 199635,iar ulterior a fost standardizată şi tehnica de generare a cardiomiocitelor

din această sursă36,37. Studiile clinice cu celule stem embrionare sunt încurs de desf ăşurare.

5. celulele stem adulte provenite din interstiţiul organelor parenhimatoase,inclusiv din creier 38, dar şi din miocard. Ele pot repopula prin transdiferen-ţiere ţesuturi cu totul diferite decât cele din care provin prin dobândireafenotipului celulelor adulte cu care vin în contact. De interes particular pentru terapia celular ă a inimii celulele stem hematopoetice se pot dife-renţia în cardiomiocite atunci când sunt plasate în miocardul lezat7,14,39.

Celulele stem adulte sunt de fapt pluripotente în ceea ce priveşte diferen-ţierea către o mare varietate de ţesuturi adulte, ceea ce a evidenţiat că




plantul de fi broblaşti, celule musculare netede, mioblaşti scheletici sau celuleendoteliale nu se datorează gener ării de noi celule cu funcţie contractilă. Dovada puţin probabilă a regener ării cardiace ar trebui să includă obţinerea prin terapiecelular ă de noi cardiomiocite cuplate electromecanic cu miocardul gazdă pentru

a fi complet funcţionale.În prezent, există numeroase argumente că terapia celular ă ameliorează funcţiainimii insuficiente independent de regenerarea cardiacă propriu-zisă. Deşi studiilecu celule stem hematopoetice demonstrează că acestea nu generează un numărsuficient de noi cardiomiocite există suficiente dovezi că acestea determină un beneficiu fiziologic semnificativ atunci când sunt administrate în situaţii clinicecare variază de la IMA la cardiomiopatia ischemică. Una dintre ipotezele recente prin care se încearcă explicarea beneficiului observat prin terapia celular ă este

efectul paracrin pe care îl pot avea celulele transplantate asupra celulelor gazdei prin secreţia de factori de creştere, citokine şi alte molecule de semnalizareintercelular ă. Aceştia ar fi de fapt factorii responsabili pentru ameliorareafuncţiei cardiace globale prin mecanisme precum creşterea perfuziei miocardicedeterminată de angiogeneză, prelungirea supravieţuirii cardiomiocitelor native şia a altor tipuri celulare sau activarea celulelor progenitoare din miocardul nativcare se pot diferenţia ele însele în cardiomiocite funcţionale prin intermediulunor citokine multiple4.

Astăzi se ştie că este foarte dificil de a obţine cardiomiocite funcţionale

din celule stem adulte. Celulele stem hematopoetice, celule stem mezenhimalesau mioblaştii scheletici sunt celule care au fost utilizate cu scopul de a generacardiomiocite, dar în prezent se cunoaşte că beneficiul se datorează unormecanisme non-cardiogenice. Există speranţa că alte tipuri celulare de sursefoarte variate ar putea fi utilizate ca progenitori pentru cardiomiocite, cum suntcelule medulare49, din ţesutul adipos50 sau chiar din miocard44-46,51. Din punctde vedere practic pare logic ca scopul terapiei celulare să fie legat de reparareamiocardului cu cardiomiocite. Acest concept este susţinut de demonstrarea

experimentală a înglobării cardiomiocitelor fetale transplantate în miocardulgazdei cu care realizează o unitate funcţională dovedită prin sincronismulcanalelor calciului în ambele tipuri de celule52. Din acest motiv azi se consider ă justificate eforturile de cercetare pentru utilizarea celulelor stem embrionare pentru cardiomioplastia celular ă. Până în prezent s-a demonstrat că unelecardiomiocite generate din celule stem embrionare pot că păta funcţie de pace-maker după transplantarea în miocardul ventricular porcin53 sau cel de cobai54.Aceasta implică integrarea histologică perfectă şi cuplarea electromecanică a

celulelor tranplantate cu miocardul gazdă. Recent s-a demonstrat că celulelestem embrionare umane generează cardiomiocite care au proliferat extensiv




după implantare în miocardul de şobolan, ceea ce arată capacitatea remarcabilă de expansiune a acestui tip celular 55. În aceste condiţii celulele stem embrionarear putea servi ca sursă inepuizabilă de cardiomiocite pentru adevărata regenerarea miocardului uman56.

Utilizarea terapiei celulare în IMA

În timp ce cardiomioplastia celular ă cu mioblaşti scheletici a fost utilizată exclusiv în boala coronariană cronică asociată cu cardiomiopatie dilatativă ischemică peste jumătate din studiile cu celule stem hematopoetice de originemedular ă au fost efectuate în IMA cu administrare intracoronar ă a grefeicelulare. Celulele stem hematopoetice au fost utilizate în IMA cu speranţaobţinerii diferenţierii acestora în cardiomiocite adulte şi pe baza activităţii lorangiogenetice57. Studiile cu celule stem hematopoetice în IMA au pătruns foarterepede din laborator în clinică, spre deosebire de studiile cu mioblaşti scheleticicare le-au precedat şi în cazul cărora de la cercetarea preclinică la utilizareala om au trecut peste 10 ani. În cazul celulelor stem cercetarea clinică a fostfacilitată de larga experienţă cu transplantul medular existentă anterior, precumşi de numărul mare de celule ce se pot obţine cu manipulare redusă, ceea ce aredus costurile şi necesarul de aprobări privind siguranţa. Măduva osoasă esteun ţesut eterogen care conţine celule stem hematopoetice58 şi mezenhimale59 încantitate redusă (~0,01%) din totalul populaţiei celulare.

Beneficiile terapiei cu celule stem după IMA a fost demonstrat în mai multestudii60-66, f ăr ă a se putea determina clar mecanismele de beneficiu67, aşa după cum s-a afirmat anterior.

Strauer a raportat prima administrare de celule stem hematopoetice intra-coronar la 7 zile de la IMA63. În comparaţie cu pacienţii care nu au primit celulestem intracoronar şi care refuzaser ă intrarea în studiu s-a observat o ameliorare atulbur ărilor de cinetică f ăr ă creşterea semnificativă a fracţiei de ejecţie la pacienţiitrataţi. Într-un alt studiu nerandomizat Assmus a administrat intracoronar celule

stem mononucleare de origine medular ă sau de origine sanguină circulantă la 4zile de la IMA în comparaţie cu un lot de control64. FEVS a pacienţilor trataţicu unul dintre cele două tipuri celulare a crescut de la 52% la 60% la 4 luni dela procedur ă, în timp ce la lotul de control FEVS a crescut de la 51 la 54%. S-aremarcat de asemenea creşterea perfuziei miocardice şi a rezervei coronare deflux.

Până în prezent dispunem de numai 3 studii randomizate privind administrareade celule stem hematopoetice în IMA.

1. În studiul BOOST 60 pacienţi cu IMA supuşi angioplastiei percutane în prima perioadă după infarct au primit randomizat celule stem hematopoetice




intracoronar (n = 30) sau placebo (n = 30)60. Fracţia de ejecţie a VS erasimilar ă la ambele grupuri înainte de tratament (51,3% vs 50%). La 6 lunide la includerea în studiu grupul tratat cu celule stem hematopoetice aveaFE la RMN mai mare cu 6,7% vs o creştere nesemnificativă de 0,7% la

pacienţii trataţi numai cu angioplastie simplă. Administrarea de celulestem hematopoetice nu a crescut riscul de evenimente adverse clinice saude restenoză şi nu a avut efecte proaritmice semnificative.

2. Într-un alt studiu s-au administrat intracoronar celule stem mezenhimalederivate din măduva osoasă la 34 pacienţi, în medie la 18 zile de la procedurade revascularizare post IMA66. Deşi provin tot din măduva osoasă celulelestem mezenhimale difer ă de celulele stem hematopoetice prin aceea că pot forma cardiomiocite după administrarea intracoronar ă14 şi pot induce

toleranţă imună la gazdă chiar după transplant alogen68

. Un mare numărde celule (între 48 şi 60 miliarde) a fost transplantat la presiune înaltă de10 atmosfere. Rezultatele au fost comparate cu un grup de control de 35 pacienţi cărora li s-a recoltat măduvă osoasă, dar au primit numai placebointracoronar. Grupul tratat cu celule stem mezenhimale a demonstratcreşterea preluării fluoro-deoxi-glucozei la RMN, ameliorarea FEVS cu14% şi a tulbur ărilor de cinetică, cu reducerea volumului telediastolic şitelesistolic faţă de lotul de control

3. În studiul MAGIC 27 pacienţi cu IMA de asemenea trataţi cu PCI şi

implantare de stent au fost randomizaţi în trei grupuri. Primul grup a primit intracoronarian în momentul PCI celule stem circulante obţinute prin afereză după stimulare cu G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating

Factor ), al doilea grup a primit numai G-CSF, iar al treilea grup a fost grupulde control61. Cei 10 pacienţi trataţi cu celule stem au avut o ameliorarea FEVS la 6 luni de urmărire de la 48,7% la 55,1%, care nu s-a obţinutla pacienţii trataţi numai cu G-CSF sau la lotul de control. Grupul tratatcu celule stem a demonstrat o creştere a capacităţii de efort şi reducerea

dimensiunii defectului de perfuzie miocardică la scintigramă. Totuşiadministrarea de G-CSF s-a asociat cu creşterea marcată a restenozeiintrastent.

Lipsa de rezultate benefice la grupul tratat cu G-CSF în studiul MAGIC estecorespunzătoare cu rezultatele altor studii care au demonstrat lipsa eficacităţii pe termen lung a acestei citokine pentru a creşte disponibilitatea de celulestem circulante la nivelul miocardului69. Administrarea G-CSF se asociază curisc crescut de apariţie a ischemiei recurente sub forma de sindrom coronarian

acut70

. Cu toate acestea în studiul FIRSTLINE-AMI pacienţii cu IMA trataţicu angioplastie primar ă randomizaţi să primească G-CSF intravenos pentru 6




zile au avut o creştere importantă a numărului de celule stem circulante faţă de placebo62. După patru luni pacienţii trataţi cu G-CSF au avut o fracţie de ejecţiesuperioar ă (54% vs 43%) şi creşterea cantităţii de miocard viabil în teritoriulmiocardic infarctat. Spre deosebire de studiul MAGIC nu s-a observat o creştere

a incidenţei restenozei intrastent.Alte situaţii clinice pe lângă IMA în care s-au administrat celule stem hemato-

poetice sunt ischemia miocardică refractar ă71 şi insuficienţa cardiacă sever ă72.În aceste condiţii celulele stem au fost administrate intramiocardic direct printehnică endovascular ă după mapping electromecanic endocavitar de tip NOGA.Rezultatele încurajatoare ale acestor studii trebuie privite realist prin prismalipsei de grupuri placebo şi a numărului redus de subiecţi studiaţi.

Privite în ansamblu rezultatele studiilor cu celule stem hematopoetice adminis-

trate intracoronar la pacienţi cu IMA semnalează:1. efecte benefice exprimate prin ameliorarea perfuziei miocardice, a viabili-tăţii celulare şi a funcţiei miocardice. Aceste rezultate trebuie privite cureţinere ţinând cont de lipsa loturilor de control şi de realizarea proceduriide revascularizare miocardică prin PCI la momentul administr ării decelule stem, ceea ce poate altera interpretarea tulbur ărilor de cinetică şi a perfuziei miocardice. Cantitatea de celule utilizată în diverse studii esteînsă extrem de eterogenă, între 9 × 106 şi 6 × 1010, ceea ce înseamnă o plajă de valori care variază de până la 6700 de ori! Sunt necesarestudii viitoare privind doza ideală de celule stem hematopoetice pentruadministrarea intracoronar ă.

2. atât administrarea intracoronar ă cât şi cea directă intramiocardică prininjectare pe cateter sau prin tehnică chirurgicală sunt sigure şi fezabileîn contextul IMA şi al bolii coronare cronice. Microinfarctele observateîn studii experimentale prin injectare intracoronar ă la câine73 nu au fostraportate şi la om.

3. nu este clar care este tipul optim de celule ce poate fi administrat intra-

coronar: celula stem hematopoetică, celula stem mezenhimală sau celule progenitoare rare cum sunt celulele din interstiţiul miocardic.

Indiferent care va fi tipul sau tipurile celulare ce se vor selecta pentru utilizareclinică, ele trebuie să îşi demonstreze eficacitatea f ăr ă a accelera aterosclerozacoronar ă şi f ăr ă a induce restenoza intrastent observată în studiile cu G-CSF.

Terapia celular ă în cardiomiopatia dilatativ ă ischemică

Terapia celular ă a fost evaluată şi în cardiomiopatia ischemică71,72,74-76. Există

date din ce în ce mai consistente despre efi

cienţa mioblaştilor scheletici autologi injectaţi la nivelul cicatricii de infarct în timpul intervenţiei de by-pass aorto-




coronarian77-80, deşi beneficiul nu se obţine prin diferenţierea acestor celule încardiomiocite. Prin administrare de mioblaşti scheletici intramiocardic se obţineo ameliorare a funcţiei segmentare şi globale a VS, cu toate limitele legate delipsa diferenţierii acestora în cardiomiocite şi de lipsa cuplării electromecanice a

celulelor formate cu celulele miocardice native.Până în prezent au fost realizate 6 studii pilot de fază I privind fezabilitateaşi siguranţa administr ării de mioblaşti scheletici în cardiomiopatia ischemică.Mioblaştii autologi s-au izolat din biopsii musculare prin clivare enzimatică urmată de multiplicare în culturi celulare timp de câteva să ptămâni folosindser bovin ca promotor mitogen. Mioblaştii au fost injectaţi chirurgical sauendocavitar pe cateter în zone de cicatrice akinetice şi metabolic inactive.

Într-un studiu multicentric efectuat pe 30 pacienţi cu cardiomiopatie ischemică

s-a efectuat transplantare de mioblaşti scheletici autologi urmată de creştereaFEVS măsurată prin ecocardiografie de la 28% la 35% la un an şi 36% la doiani de urmărire80. Studiul aduce date importante despre siguranţa şi fezabilitatea procedurii, dar prezintă aceleaşi limitări ale studiilor de fază I legată de lipsagrupului de control şi astfel de incapacitatea de a trage concluzii valide privindeficienţa.

Examenul histopatologic al inimii a patru subiecţi care au primit un transplantcardiac la distanţă de procedura de însămânţare cu mioblaşti scheletici a doveditsupravieţuirea acestora în cicatricea de infarct. Aceleaşi rezultate au fost obţinute

într-un studiu în care mioblaştii au fost transplantaţi în timpul procedurii deimplantare a unui dispozitiv de asistare circulatorie a VS81. În zonele miocardicece conţineau cicatrici extinse post infarct s-a observat supravieţuirea mioblaştilortransplantaţi la care s-a remarcat diferenţierea în celule musculare adulte.

Într-un studiu pilot s-au injectat mioblaşti scheletici prin tehnică endocavitar ă pe cateter la 5 pacienţi cu insuficienţă cardiacă post infarct82. Mioblaştii scheleticiau fost injectaţi în zona cicatricială după identificarea acestor zone prin mappingelectromecanic. FEVS a crescut de la 36% înainte de procedur ă la 41% la 3

luni şi la 45% la 6 luni după implantare, asociată cu creşterea semnificativă aîngroşării sistolice în zonele tratate.

Rezultatele acestor studii pot fi grupate sub forma următoarelor concluzii:1. tehnica cultivării şi administr ării mioblaştilor scheletici este fezabilă. Sute

de milioane de mioblaşti pot fi obţinuţi dintr-o mică biopsie muscular ă şi pot fi injectaţi în siguranţă în zonele de infarct.

2. mioblaştii se înglobează şi supravieţuiesc pe termen lung în miocardulgazdă pe termen lung aliniindu-se paralel cu cardiomiocitele. Studiile

anatomopatologice demonstrează aceste fenomene până la 18 luni dela însămânţare78,81. Celule transplantate reprezintă însă numai o mică




propor ţie din masa ventricular ă totală şi mai ales din volumul celularinjectat iniţial, de câteva sute de milioane de celule. Majoritatea celulelorse pierd prin injectare inadecvată în circulaţia sistemică sau se distrugrapid după administrare. Astfel una din principalele probleme ale terapiei

celulare este de a ameliora retenţia celular ă la locul de injectare şi de acreşte supravieţuirea celulelor o dată implantate.3. aritmogeneza indusă de transplantul de mioblaşti este de luat în

considerare ţinând cont că 4 din 10 pacienţi transplantaţi a dezvoltattahicardie ventricular ă într-unul dintre studiile disponibile79. La pacienţiicu insuficienţă cardiacă sever ă este însă greu de deosebit substratularitmic spontan de cel determinat de administrarea de mioblaşti scheletici.Studiile în curs presupun implantarea de defi brilator automat la momentul

administr ării de mioblaşti scheletici.4. nu se pot trage concluzii definitive privind ameliorarea funcţiei cardiacedeoarece o parte din pacienţii incluşi în studiile de clasă I au fostconcomitent revascularizaţi prin by-pass aorto-coronarian chiar în zoneleîn care s-au administrat mioblaştii; de asemenea studiile de fază I nu auavut loturi de control, placebo.

Toate aceste rezultate indică faptul că studiile clinice de fază II cu mioblaştischeletici sunt necesare, câteva asemenea studii randomizate fiind în curs derealizare.

Într-un studiu realizat la 21 pacienţi cu cardiomiopatie ischemică şi fenomeneclinice de insuficienţă cardiacă celule stem hematopoetice au fost injectate directintramiocardic la 14 pacienţi72. După 2 luni s-a observat reducerea semnificativă a zonei de ischemie reversibilă de la 15% la 6% din masa miocardică totală cares-a asociat cu creşterea FEVS de la 30% la 36% la pacienţii trataţi cu celule stemfaţă de lotul de control care a r ămas în acelaşi stadiu funcţional. Ameliorareafuncţiei mecanice cardiace s-a menţinut la 4 luni de urmărire demonstrată prinmapping electromecanic intracavitar.

Date similare au fost obţinute într-un studiu observaţional nerandomizat încare 18 pacienţi cu antecedente de IM de vechime variabilă (între 5 luni şi 9 anianterior) au primit celule stem hematopoetice intracoronarian76. Trei luni după transplantarea celulelor stem autologe dimensiunea zonei de infarct determinată prin RMN s-a redus cu 30%, FEVS a crescut cu 15%, iar velocitatea cineticii parietale a crescut cu 57%.

Astfel, spre deosebire de contextul ischemic acut post infarct la pacienţii cucardiomiopatie dilatativă ischemică dispunem de studii clinic cu mai multe tipuri

celulare: mioblaşti scheletici şi celule stem hematopoetice ambele cu rezultatefavorabile.




Angiogeneza miocardică apare spontan în formele avansate de boală ische-mică, după cum s-a menţionat mai sus84. Principalii factori responsabili deinducerea fenomenului de angiogeneză sunt factorul de creştere a endoteliului (VEGF – “Vascular Endothelial Growth Factor ”), care a fost denumit şi “ Hypoxia

Induced Factor ” (HIF-1 alpha) şi bFGF (“basic Fibroblast Growth Factor”).Concentraţia tisular ă a VEGF creşte rapid în miocardul ischemic după ocluziacoronariană completă din infarctul miocardic acut85. Stressul intraparietal şireacţia inflamatorie locală induse de necroza miocardică pot duce la apariţiacirculaţiei colaterale la nivel epicardic. Se pare că apariţia de neovase la nivelepicardic, care au structur ă arterială completă, faţă de formarea de vase miciintramiocardice este determinată de stimuli angiogenetici diferiţi86.

Mecanismul principal prin care factorii de creştere duc la apariţia de neovaseeste legată de stimularea prolifer ării şi migr ării celulelor endoteliale asociată

cu cea a celulelor musculare netede, a pericitelor şi macrofagelor din teritoriilevasculare adiacente şi cu sinteza matricii extracelulare din interstiţiu. Un fenomendeosebit de interesant şi insuficient explicat este legat de efectul strict localizatla regiunile ischemice al factorilor de creştere (bFGF, VEGF şi HIF-1alpha),chiar atunci când aceştia se administrează sistemic87,88. Specificitatea pentruregiunile ischemice s-ar datora expresiei fenotipice membranare strict localizatea receptorilor caracteristici fiecărui factor.

Pe lângă stimularea directă a prolifer ării celulelor endoteliale, toţi factorii

de creştere induc producerea de oxid nitric (NO). Acesta are pe lângă efectulvasodilatator şi acţiune proliferativă pentru celulele endoteliale şi stimulează producerea de citokine inflamatorii. Efectele proliferative ale VEGF în culturicelulare sunt blocate de inhibitorii de NO-sintetază89. Factorii de risc proaterogeni,cum este hipercolesterolemia, care produc disfuncţie endotelială şi reducactivitatea NO sintetazei împiedică angiogeneza90. NO are în acelaşi timp efectede blocare a factorilor supresori ai creşterii vasculare, cum este angiostatina91.

Au fost descrişi şi factori modulatori ai acţiunii stimulante a creşterii vascu-lare, precum angiopoetina, PDGF (“Platelet Derived Growth Factor ”) sau PAF

(“Platelet Activation Factor ”)92,93.Angiogeneza este inhibată de mai mulţi factori care pot fi responsabili de

mecanismele de “ feed-back ” prin care procesul este încetinit fiziologic sau oprit:angiostatina care derivă din plasminogen sub acţiunea metaloproteinazelorMMP-9 şi MMP-294, endostatina95 şi trombospondina96.

Toţi factorii de creştere descrişi mai sus determină o reacţie tardivă deamplificare a procesului de angiogeneză la 3-4 să ptămâni după administrare.Efectul de “rebound ” tardiv ar putea fi determinat de afinitatea acestor factori

pentru substratele de tip heparan-sulfat din zona ischemică sau de declanşareaunui fenomen de feed-back pozitiv după administrarea unică. Amplificarea tardivă




a procesului angiogenetic se poate datora şi declanşării unei reacţii inflamatoriilocale prin acumularea de macrofage ce se produce în zonele ischemice97.Macrofagele contribuie la amplificarea angiogenezei prin producerea de citokineinflamatorii, cum sunt TNF-alpha, interleukina 6 şi interleukina 8. Astfel efectul

VEGF nu se limitează la stimularea prolifer ării endoteliale, ci duce la acumulareade macrofage în focarul ischemic, care la rândul lor secretă factori de creştere şicitokine inflamatorii, amplificând semnalul angiogenetic. Feed-back-ul pozitivfactori de creştere – macrofage – reacţie inflamatorie poate explica faptul că fac-torii de creştere au capacitate angiogenetică similară. Administrarea asociată a doi factori (ex. VEGF şi bFGF) duce la creşterea marcată a efectului proli-ferativ98.

Modalitatea de administrare

Modalităţile de administrare a factorilor angiogenetici sunt diferite, f ăr ă ase fi dovedit care este cea mai eficace; cu siguranţă metodele intervenţionale percutanate sunt avantajate de morbiditatea peri-operatorie minimă în raport cumetoda chirurgicală.

1. administrarea intracoronariană; efectul de spălare cu fluxul coronarnecesită doze crescute de factori de creştere; nu există posibilitatea de arealiza concentraţii controlate de factori angiogenetici la nivelul miocar-dului ischemic.

2. injectarea directă intramiocardică la vedere prin intervenţie chirurgi-cală99;

3. administrarea endocavitar ă prin injectare endomiocardică pe cate-ter 100,101. Metoda percutanată este asociată cu morbiditate redusă în raportcu intervenţia chirurgicală. Injectarea intramiocardică de concentraţiimari de factori de creştere poate determina reacţie inflamatorie, formareade angioame sau inducerea de fi broză.

4. administrarea intrapericardică poate fi utilizată numai în cazul pericar-

dului normal şi nu poate fi folosită la pacienţii care au fost operaţi102

.Un studiu comparativ asupra concentraţiei miocardice după administrarea bFGF pe diferite căi cu excepţia injectării intramiocardice a ar ătat avantaje pentruadministrarea intracoronar ă şi intrapericardică. Administrarea intravenoasă afactorilor de creştere nu produce efecte angiogenetice relevante, prin fixarea peheparan-sulfatul din interstiţiul pulmonar la primul pasaj103.

Un factor de creştere se poate administra sub una din următoarele formefarmacologice:

1. forma de proteină completă;durata de acţiune este limitată la proprietăţilefarmacodinamice simple ale factorului de creştere104.




2. forma de plasmidă ADN trebuie încorporată în celula ţintă, inclusă înnucleul ei, urmată de producerea ulterioar ă a factorului de creştere carese eliberează local99; acest mod de administrare are eficienţă scăzută,datorită înglobării limitate şi variabile a plasmidei în nucleul celulei ţintă.

Fragmentele de ADN conţinând codul sursă al factorului de creşteretrebuie injectate intramiocardic direct deoarece se distrug la contactul cusângele.

3. sinteza unui adenovirus în a cărui structur ă nuclear ă se include secvenţagenică a factorului de creştere. Virusul se fixează pe celula miocardică şi distribuie intracelular gena factorului angiogenetic; distribuţia intrace-lulare a factorului angiogenetic se ameliorează semnificativ105 ajungând

până la o rată de preluare a vectorului viral de 95% după injectarea

intracoronariană106

.În unele studii experimentale celulele miocardice mature au fost tratatecu plasmide VEGF în laborator şi au fost injectate ulterior în zone de infarctmiocardic la animale vii; s-a obţinut o creştere a angiogenezei faţă de zonele încare s-au injectat celule miocardice simple107. Metoda care asociază angiogenezacu autotransplantul de celule miocardice este o metodă experimentală netestată în clinică, dar care a dat rezultate promiţătoare în studii de laborator.

Nu toţi pacienţii ischemici pot beneficia de administrarea factorilor de creştere.În momentul de faţă metoda se consider ă aplicabilă ca ultimă resursă terapeutică

la pacienţii cu boală coronariană multivascular ă cu pat distal permeabil din carese poate dezvolta o reţea vascular ă de neoformaţie concomitent cu dovezi deexistenţa miocardului hibernant, viabil. Metoda se consider ă aplicabilă numai încondiţiile în care nici una din metodele clasice de revascularizare, angioplastia percutanată sau by-pass-ul aorto-coronar, nu mai pot fi realizabile. Nu pot primifactori de creştere pentru angiogeneză pacienţii neoplazici sau diabeticii curetinopatie proliferativă, la care administrarea mediatorilor angiogenetici poateexacerba procesul patologic la distanţă de miocard; FGF nu poate fi administrat

la pacienţii cu insuficienţă renală sau proteinurie.Experienţa clinică cu factorii de angiogeneză

Studiile clinice desf ăşurate până în prezent au utilizat VEGF şi FGF. În studiide fază I administrarea intracoronar ă de VEGF la pacienţi cu boală coronariană avansată a dus la ameliorarea simptomelor anginoase. Singurele reacţii adverseîntâlnite au fost hipotensiunea şi edemele retromaleolare. Ameliorarea perfuzieimiocardice a fost direct propor ţională cu doza administrată104. În studii ulterioarenerandomizate în care s-a administrat plasmida ADN care codifică VEGF165108 sau adenovirusuri cu gena VEGF121105 prin injectare intramiocardică directă după




minitoracotomie. Toţi pacienţii au avut o ameliorare simptomatică importantă cu îmbunătăţirea perfuziei miocardice la SPECT de stress cu dobutamină. Unstudiu dublu orb randomizat a cercetat administrarea prin injecţie intramiocardică directă pe cateter a plasmidei ADN care codifică VEGF-2 la pacienţi cu angină

refractar ă clasa CCS III şi IV şi a demonstrat reducerea marcată a severităţiianginei şi creşterea toleranţei la efort în comparaţie cu lotul placebo după 12să ptămâni de la procedur ă109.

Într-un alt studiu dublu orb randomizat bFGF a fost administrat prin injecţieintramiocardică directă perivascular ă la 24 pacienţi cu miocard viabil în teritoriicoronare negraftabile. Studiul perfuziei miocardice şi a cineticii segmentare prinPET şi RMN a ar ătat o ameliorare semnificativă la cei trataţi cu 100 gamma bFGFfaţă de placebo110. Date asemănătoare cu ameliorarea perfuziei miocardice la

PET şi RMN, uşurarea anginei şi creşterea toleranţei la efort la 180 zile fuseser ă obţinute la administrarea intracoronar ă de FGF într-un alt studiu nerandomizat111.Cu toate acestea în studiul FIRST (FGF Initiating Revascularization Support

Trial) 337 pacienţi care nu puteau fi trataţi prin CABG sau PTCA au fostrandomizaţi să primească placebo sau trei doze diferite de FGF-2 intracoronar 112. Nu s-au observat diferenţe semnificative privind toleranţa la efort sau perfuziamiocardică la 90 zile postprocedural la cele patru loturi tratate, cu amelioraresimptomatică relativă ce nu s-a menţinut la 6 luni.

Reacţiile adverse şi limitele angiogenezei şi ale terapiei cucelule stemAngiogeneza şi terapia cu celule stem au limite şi reacţii adverse destul de

frecvente şi potenţial semnificative, dar care au fost relativ ignorate în entuzias-mul generat de aceste noi metode terapeutice şi de faptul că penetranţa clinică şidurata de urmărire a pacienţilor trataţi este încă insuficientă113. Până în prezent se

recunosc următoarele reacţii adverse şi incidente colaterale induse de cele două metode:

1. Reacţiile adverse aritmice. Episoadele repetitive de tahicardie ventricu-lar ă apar la mulţi pacienţi după injectare de celule de tip mioblastic80,114.În consecinţă implantarea defi brilatorului automat este considerată astăziobligatorie pentru cardiomioplastia celular ă cu mioblaşti. Patogeniaaritmiilor ventricular în acest context clinic nu este bine cunoscută.Una dintre ipoteze este aceea că celulele musculare scheletice sunt izo-late electric deoarece nu au joncţiuni gap spre deosebire de celulele




miocardice native. Modificarea experimentală genetică a mioblaştilor pentru a exprima fenotipic connexina 43, o proteină a joncţiunii gap,reduce aritmogenitatea celulelor mioblastice în cultur ă115.

2. Restenoza intrastent. Există date controversate despre capacitatea tera-

piei cu celule stem de a induce61 sau nu62 restenoză intrastent şi de a produce69,70 sau nu62 ischemie miocardică manifestă sau chiar un sindromcoronarian acut69,70. Într-un studiu realizat la animale de laborator injecţiaintracoronariană de celule stem hematopoetice s-a asociat cu dovezihistologice de microinfarcte miocardice73.

3. Efectul hipotensor.Administrarea intracoronariană a factorilor de creştere poate determina hipotensiune sever ă şi prelungită prin eliberare de oxidnitric116; reacţia hipotensivă nu apare la administrarea intramuscular ă117.

Hipotensiunea apare ca reacţie adversă numai după administrarea factori-lor de creştere simpli şi nu se produce la administrarea vectorilor virali,care transportă gena factorului angiogenetic118. Această reacţie adversă este limitată la momentul administr ării şi nu reprezintă o problemă semni-ficativă pe termen lung.

4. Creşterea permeabilităţii vasculare. Unii factori angiogenetici (ex.VEGF) au fost identificaţi în tumorile maligne fiind responsabili decreşterea permeabilităţii vasculare119. Din acest motiv VEGF a fostdenumit iniţial „factor de permeabilitate vascular ă“120, capacitatea sa

de a stimula proliferarea endotelială fiind recunoscută ulterior. Edemelegambiere se întâlnesc la 30-40% din pacienţii trataţi pentru sindrom deischemie periferică cronică şi fac parte din procesul de angiogeneză121.

5. În unele studii experimentale injectarea sistemică de celule stem derivatedin măduva osoasă pentru ameliorarea neovascularizaţiei post-ischemices-a asociat cu progresia leziunilor aterosclerotice indiferent de nivelulcolesterolemiei, f ăr ă să ducă la apariţia de plăci instabile; progresialeziunilor aterosclerotice a fost direct propor ţională cu cantitatea de celule

stem administrate122. Nu se ştie dacă administrarea topică a acestui tipde celule prin injecţie intramiocardică directă are aceleşi efecte proatero-genice. Nu se cunoaşte de asemenea semnificaţia progresiei leziuniloraterosclerotice „silenţioase“, stabile, asupra evenimentelor ischemice pe termen lung. În sfâr şit nu ştim ce semnificaţie poate avea accelerareaaterogenezei prin administrarea de celule stem la subiecţi umani.

Efecte similare de progresia leziunilor aterosclerotice au fost observateşi prin administrarea de VEGF şi MCP-1 cu acelaşi scop de a induce

angiogeneza. Deoarece ambii mediatori sunt factori pro-infl

amatori puternici, ei promovează dezvoltarea şi progresia aterosclerozei cu




potenţial de instabilizare a plăcii în modele experimentale123,124. VEGFare efecte chemotactice asupra monocitelor sanguine care se pot acumulasubintimal la nivelul plăcilor aterosclerotice125; creşterea propor ţiei decelule inflamatorii la nivelul plăcii poate duce la destabilizarea leziunii.

În acelaşi timp este bine cunoscută creşterea densităţii vasa vasorum sub plăcile de aterom cu potenţial de instabilizarea prin hemoragia intra-placă,fenomen ce poate fi amplificat de VEGF97. Similar administr ării de celulestem semnificaţia clinică a acestor mecanisme este încă necunoscută.

6. Angiogeneza anormală cardiacă sau extracardiacă. Injectarea de factoride creştere intramiocardic poate duce la prolifer ări de tip angiomatos la periferia zonelor ischemice şi care nu sunt responsabile de ameliorarea perfuziei miocardice126. Administrarea mediatorilor angiogenezei poate

duce la apariţia de neovase şi în ţesuturi extracardiace atunci când pătrunde în circulaţia sistemică. Probabilitatea prolifer ării vasculareanormale este însă destul de redusă, deoarece receptorii factorilor decreştere sunt exprimaţi mai ales în ţesuturile ischemice, astfel încât angio-geneza ectopică este foarte redusă97, cu excepţia formaţiunilor tumo-rale, care exprimă o cantitate apreciabilă de receptori pentru factorii decreştere. În prezenţa tumorilor administrarea de factori angiogenetici estecontraindicată. Aceeaşi situaţie se găseşte la diebticii cu retinopatie proli-

ferativă127

.7. Dezvoltarea vaselor funcţional anormale. Rezultatul histologic al sti-mulă rii angiogenezei poatefi uneori aberant cu formare de vase dilatate, cu pereţi subţiri şi permeabilitate crescută. Acest tip de vase sunt caracteristice prolifer ării tumorale şi malformaţiilor vasculare congenitale128. Dezvol-tarea acestor neovase se face într-un ţesut conjunctiv cu aspect prolife-rativ, bogat în fi brină, asemănător ţesutului de granulaţie, ceea ce limi-tează eficienţa lor funcţională la nivelul ţesuturilor ischemice în care se

administrează.8. Stimularea creşterii tumorale. Având în vedere că sunt factori cu efectmitogen, ce stimulează proliferarea celular ă factorii angiogenetici potamplifica creşterea tumorală. Dintre factorii angiogenetici FGF este unagent mitogen nespecific, care stimulează neselectiv proliferarea celula-r ă, în timp ce VEGF acţionează numai asupra endoteliului vascular prinreceptori specifici care nu se identifică pe alte tipuri celulare. Ambiifactori pot contribui la dezvoltarea şi proliferarea unor tumori latente.În unele studii experimentale administrarea îndelungată a factorilor decreştere a dus la apariţia unor tumori hemangiomatoase atât în miocard




cât şi în muşchiul scheletic129. Cu toate efectele mitogenice potenţialeale factorilor de creştere nu s-a demonstrat până în prezent apariţia saudezvoltarea tumorilor maligne în urma tratamentului.

9. Problema vectorilor virali. Administrarea factorilor de creştere ca plas-

mide ADNfixate în genomul unor adenovirusuri ridică problema reacţiilorinflamatorii sau autoimune. Efectul complet al vectorilor virali asupraendoteliului şi consecinţele pe termen lung sunt incomplet cunoscute, darîn prezent nu este considerat a fi relevant la încărcarea virală necesar ă pentru obţinerea angiogenezei.

Perspective

Având în vedere rezultatele mai mult decât promiţătoare obţinute până în prezent prin terapie celular ă şi angiogeneză este evident că studiile clinice sevor dezvolta extensiv în decada care urmează. Populaţia de celule ideală pentruterapie celular ă trebuie să îndeplinească nişte condiţii de eficienţă şi siguranţă care pot fi grupate astfel4:

1. să fie larg disponibilă şi standardizată, asemănător preparatelor medicamen-toase moderne;

2. să genereze noi cardiomiocite la însămânţarea în miocard;

3. să prolifereze extensiv după implantare astfel încât să repopuleze zonemiocardice cicatriceale întinse;4. să genereze noi vase prin stimularea angiogenezei la celulele gazdei;5. să fie tolerate de sistemul imun al primitorului pentru a nu genera reacţii

de respingere a grefei;6. să reducă volumul cicatricei la interfaţa cu miocardul nativ al gazdei.Până în prezent nici una dintre populaţiile celulare studiate nu poate respecta

toate aceste deziderate. Există însă populaţii celulare care pot îndeplini măcar

par ţial aceste condiţii. Celulele stem embrionare umane pot genera cardiomiocitece proliferează după implantare şi diferenţiere55. Celulele stem hematopoetice deorigine mezenhimală se fixează preferenţial în zonele de cicatrice130 şi sunt binetolerate imunologic68. Celulele endoteliale progenitoare circulante se fixează deasemenea cu predilecţie în zonele de cicatrice sau ischemie miocardică cronică unde pot creşte perfuzia locală131. Ţinând cont de proprietăţile diferite ale acestor populaţii celulare este logic de a combina în grefa celular ă ce urmează a fi administrată unui pacient mai multe asemenea suşe de celule, cum ar fi asociereade celule stem hematopoetice cu celule progenitoare endoteliale pentru a induce producerea de cardiomiocite şi de a stimula angiogeneza.




Una dintre problemele clinice cele mai importante este aceea de a inducetoleranţa imună la gazdă faţă de grefa celular ă. Aceasta presupune fie producereade celule donatoare universale lipsite de locusurile care induc r ăspunsul imun(ex. depleţia antigenelor HLA) sau de a produce celule care exprimă molecule

imunosupresoare132

.Pe măsur ă ce tipurile celulare utilizate au potenţial de diferenţiere maimare creşte şi riscul de reacţii adverse cum sunt formarea de ţesut tumoral şiaritmogeneza. Acestea aduc în discuţie şi grupul de pacienţi ischemici la care seva testa în clinică noua terapie. Cum majoritatea pacienţilor cu infarct miocardicsunt trataţi eficace prin terapie medicamentoasă şi proceduri de revascularizarestandard, terapia celular ă şi angiogeneza vor fi testate la pacienţii terminalicu insuficienţă cardiacă sever ă şi cardiomiopatie ischemică f ăr ă alte opţiuniterapeutice; în teorie acest grup este cel care ar beneficia cel mai mult de la acesttip de tratament alternativ74.

Analogia terapiei celulare în cardiologie cu transplantul medular imaginatîn anii ’50, astăzi o tehnică matur ă şi de eficienţă net dovedită, ne sugerează că procesul de introducere în practică a unei noi metode de tratament este de lungă durată, alternând rezultatele încurajatoare cu eşecuri (ex. boala gref ă vs gazdă care a apărut în transplantul de măduvă). Transplantul medular a necesitat două decenii de cercetări asidue pentru a putea fi efectuat sigur şi eficient. Terapiacelular ă în insuficienţa cardiacă necesită colaborarea strictă între clinician şi

cercetarea fundamentală pentru a putea dezvolta mijloacele cele mai bune detratament. În măsura în care această nouă metodă terapeutică va putea fi realizată cu succes în anii care vin cardiomioplastia celular ă va reprezenta ultima şansă pentru un mare număr de pacienţi cu insuficienţă cardiacă avansată pentru caretransplantul cardiac reprezintă astăzi unica măsur ă de tratament.

Concluzie

Cardiomioplastia celular ă şi angiogeneza sunt în momentul de faţă modalităţiterapeutice experimentale în insuficienţa cardiacă şi în boala ischemică terminală

cu beneficii dovedite. Ambele metode au potenţialul de a reduce dimensiuneaanatomică infarctului şi de a ameliora funcţia cardiacă la pacienţii cu boală coronariană. Experienţa clinică actuală este limitată la câteva studii mici, iarmecanismele de beneficiu, siguranţa şi reacţiile adverse pe termen lung precumşi eficienţa clinică a cardiomioplastiei celulare necesită explorare extensivă până la momentul la care se va putea aprecia definitiv utilitatea clinică reală. Încontextul creşterii anticipate a incidenţei insuficienţei cardiace în anii care vin şilimitele terapiei medicamentoase cu toate progresele sale remarcabile din ultimul

deceniu justifică eforturile de cercetare în domeniul tratamentului alternativ prinangiogeneză şi terapie celular ă.




Bibliografie1. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment

of chronic heart failure: full text (update 2005). The Task Force for the diagnosis andtreatment of CHF of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115-40.

2. Hunt S, Abraham W, Chin M, Feldman A, et al. ACC/AHA 2005 guideline update forthe diagnosis and management of chronic heart failure in the adult-summary article: areport of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Forceon Practice Guidelines. Circulation 2005;112:1825-1852.

3. Lee M, Makkar R. Stem-cell transplantation in myocardial infarction: a status report.Ann Intern Med 2004;140:729.

4. Murry C, Field L, Menasche P. Cell-based cardiac repair: reflections at the 10-year point. Circulation 2005;112:3174.

5. Marelli D, Desrosiers C, el-Alfy M, Kao R, Chiu R. Cell transplantation for myocardialrepair: an experimental approach. Cell Transplant 1992;1:383-90.

6. Koh G, Klug M, Soonpaa M, Field L. Differentiation and long-term survival of C2C12myoblast grafts in heart. J Clin Invest 1993;92:1548 -54.

7. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Bone marrow cells regenerate infarctedmyocardium. Nature 2001;410:701-5.

8. Kocher A, Schuster M, Szabolcs M, et al. Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrow- derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis, reducesremodeling and improves cardiac function. Nat Med 2001;7:430-436.

9. Matsumoto R, Omura T, Yoshiyama M, et al. Vascular endothelial growth factor-expressing mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of acute myocardialinfarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1168-73.

10. Quaini F, Urbanek K, Beltrami A, et al. Chimerism of the transplanted heart. N Engl JMed 2002;346:5.

11. Deb A, Wang S, Skelding K, et al. Bone marrow-derived cardiomyocytes are present inadult human heart: a study of gender-mismatched bone marrow transplantation patients.Circulation 2003;107:1247.

12. Minami E, Laflamme M, Saf fitz J, Murry C. Extracardiac progenitor cells repopulatemost major cell types in the transplanted human heart. Circulation 2005;112:2951-8.

13. Agbulut O, Vandervelde S, Al Attar N, et al. Comparison of human skeletal myoblastsand bone marrow-derived CD133+ progenitors for the repair of infarcted myocardium.J Am Coll Cardiol 2004;44:458.

14. Toma C, Pittenger M, Cahill K, et al. Human mesenchymal stem cells differentiate to acardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation 2002;105:93.

15. Wang J, Shum-Tim D, Galipeau J, et al. Marrow stromal cells for cellular cardiomyoplasty:feasibility and potential clinical advantages. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;120:999.

16. Scorsin M, Hagege A, Vilquin J, et al. Comparison of the effects of fetal cardiomyocyteand skeletal myoblast transplantation on postinfarction left ventricular function. J ThoracCardiovasc Surg 2000;119:1169-75.

17. Hakuno D, Fukuda K, Makino S, et al. Bone marrow-derived regenerated cardiomyocytes(CMG Cells) express functional adrenergic and muscarinic receptors. Circulation2002;105:380.

18. Murry C, Wiseman R, Schwartz S, Hauschka S. Skeletal myoblast transplantation forrepair of myocardial necrosis. J Clin Invest 1996;98:2512-2523.




19. Reinecke H, Poppa V, Murry C. Skeletal muscle stem cells do not transdifferentiate intocardiomyocytes after cardiac grafting. J Mol Cell Cardiol 2002;34:241.

20. Reinecke H, Minami E, Poppa V, Murry C. Evidence for fusion between cardiac andskeletal muscle cells. Circ Res 2004;94:e56-e60.

21. Taylor D, Atkins B, Hungspreugs P, et al. Regenerating functional myocardium:

improved performance after skeletal myoblast transplantation. Nat Med 1998;4:929 -933.

22. Tambara K, Sakakibara Y, Sakaguchi G, et al. Transplanted skeletal myoblasts canfully replace the infarcted myocardium when they survive in the host in large numbers.Circulation 2003;108(suppl II):II-259 -II-263.

23. Ghostine S, Carrion C, Souza L, et al. Long-term ef ficacy of myoblast transplantation onregional structure and function after myocardial infarction. Circulation 2002;106(supplI):I-131-I-136.

24. Soonpaa M, Koh G, Klug M, Field L. Formation of nascent intercalated disks betweengrafted fetal cardiomyocytes and host myocardium. Science 1994;264:98 -101.

25. Reinecke H, Zhang M, Bartosek T, Murry C. Survival, integration, and differentiation ofcardiomyocyte grafts: a study in normal and injured rat hearts. Circulation 1999;100:193-202.

26. Etzion S, Battler A, Barbash I, et al. Influence of embryonic cardiomyocyte transplantationon the progression of heart failure in a rat model of extensive myocardial infarction. JMol Cell Cardiol 2001;33:1321-30.

27. Matsushita T, Oyamada M, Kurata H, et al. Formation of cell junctions between graftedand host cardiomyocytes at the border zone of rat myocardial infarction. Circulation1999;100(suppl II):II-262-II-268.

28. Zhang M, Methot D, Poppa V, Fujio Y, Walsh K, Murry C. Cardiomyocyte grafting forcardiac repair: graft cell death and anti-death strategies. J Mol Cell Cardiol 2001;33:907-921.

29. Muller-Ehmsen J, Whittaker P, Kloner R, et al. Survival and development of neonatal ratcardiomyocytes transplanted into adult myocardium. J Mol Cell Cardiol 2002;34:107-116.

30. Muller-Ehmsen J, Peterson K, Kedes L, et al. Rebuilding a damaged heart: long-termsurvival of transplanted neonatal rat cardiomyocytes after myocardial infarction andeffect on cardiac function. Circulation 2002;105:1720.

31. Scorsin M, Hagege A, Marotte F, et al. Does transplantation of cardiomyocytes improve

function of infarcted myocardium? Circulation 1997;96(suppl II):II-188 -II-193.32. Hutcheson K, Atkins B, Hueman M, et al. Comparison of benefits on myocardial performance of cellular cardiomyoplasty with skeletal myoblasts and fi broblasts. CellTransplant 2000;9:359 -368.

33. Fujii T, Yau T, Weisel R, et al. Cell transplantation to prevent heart failure: a comparisonof cell types. Ann Thorac Surg 2003;76:2062-70.

34. Doetschman T, Eistetter H, Katz M, Schmidt W, Kemler R. The in vitro developmentof blastocyst-derived embryonic stem cell lines: formation of visceral yolk sac, bloodislands and myocardium. J Embryol Exp Morphol 1985;87:27- 45.

35. Klug M, Soonpaa M, Koh G, Field L. Genetically selected cardiomyocytes from

differentiating embryonic stem cells form stable intracardiac grafts. J Clin Invest1996;98:216 -224.




36. Kehat I, Kenyagin-Karsenti D, Snir M, et al. Human embryonic stem cells candifferentiate into myocytes with structural and functional properties of cardiomyocytes.J Clin Invest 2001;108:407- 414.

37. Xu C, Police S, Rao N, Carpenter M. Characterization and enrichment of cardiomyocytesderived from human embryonic stem cells. Circ Res 2002;91:501-8.

38. Lie D, Song H, Colamarino S, Ming G, Gage F. Neurogenesis in the adult brain:new strategies for central nervous system diseases. Annu Rev Pharmacol Toxicol2004;44:399-421.

39. Jackson K, Majka S, Wang H, et al. Regeneration of ischemic cardiac muscle andvascular endothelium by adult stem cells. J Clin Invest 2001;107:1395-1402.

40. Alvarez-Dolado M, Pardal R, Garcia-Verdugo J, et al. Fusion of bone marrow-derivedcells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes. Nature 2003;425:968 -73.

41. Murry C, Soonpaa M, Reinecke H, et al. Haematopoietic stem cells do not transdifferen-tiate into cardiac myocytes in myocardial infarcts. Nature 2004;428:664.

42. Balsam L, Wagers A, Christensen J, Kofidis T, Weissman I, Robbins R. Haematopoieticstem cells adopt mature haematopoietic fates in ischaemic myocardium. Nature2004;428:668-73.

43. Nygren J, Jovinge S, Breitbach M, et al. Bone marrow-derived hematopoietic cells generatecardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but not transdifferentiation. NatMed 2004;10:494.

44. Beltrami A, Barlucchi L, Torella D, et al. Adult cardiac stem cells are multipotent andsupport myocardial regeneration. Cell 2003;114:763-76.

45. Oh H, Bradfute S, Gallardo T, et al. Cardiac progenitor cells from adult myocardium:homing, differentiation, and fusion after infarction. Proc Natl Acad Sci USA

2003;100:12313-8.46. Laugwitz K, Moretti A, Lam J, et al. Postnatal isl1+ cardioblasts enter fully differentiatedcardiomyocyte lineages. Nature 2005;433:647- 53.

47. Li R, Jia Z, Weisel R, et al. Cardiomyocyte transplantation improves heart function. AnnThorac Surg 1996;62:654.

48. Kim B, Tian H, Prasongsukarn K, et al. Cell transplantation improves ventricularfunction after a myocardial infarction. A preclinical study of human unrestricted somaticstem cells in a porcine model. Circulation 2005;112(suppl I):I-96-104.

49. Yoon Y, Wecker A, Heyd L, et al. Clonally expanded novel multipotent stem cells fromhuman bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction. J Clin Invest

2005;115:326 -38.50. Planat-Benard V, Menard C, Andre M, et al. Spontaneous cardiomyocyte differentiationfrom adipose tissue stroma cells. Circ Res 2004;94:223-9.

51. Hierlihy A, Seale P, Lobe C, Rudnicki M, Megeney L. The post-natal heart contains amyocardial stem cell population. FEBS Lett 2002;530:239 -43.

52. Rubart M, Pasumarthi K, Nakajima H, et al. Physiological coupling of donor and hostcardiomyocytes after cellular transplantation. Circ Res 2003;92:1217-24.

53. Kehat I, Khimovich L, Caspi O, et al. Electromechanical integration of cardiomyocytesderived from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol 2004;22:1282-9.

54. Xue T, Cho H, Akar F, et al. Functional integration of electrically active cardiacderivatives from genetically engineered human embryonic stem cells with quiescentrecipient ventricular cardiomyocytes: insights into the development of cell-based

pacemakers. Circulation 2005;111:11-20.




55. Laflamme M, Gold J, Xu C, et al. Formation of human myocardium in the rat heart fromhuman embryonic stem cells. Am J Pathol 2005;167:663- 71.

56. Zandstra P, Bauwens C, Yin T, et al. Scalable production of embryonic stem cell-derivedcardiomyocytes. Tissue Eng 2003;9:767-78.

57. Losordo D, Dimmeler S. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for ischemic

disease, II: cell-based therapies. Circulation 2004;109:2692-7.58. Abkowitz J, Catlin S, McCallie M, Guttorp P. Evidence that the number of hematopoietic

stem cells per animal is conserved in mammals. Blood 2002;100:2665-7.59. Pittenger M, Martin B. Mesenchymal stem cells and their potential as cardiac therapeutics.

Circ Res 2004;95:9 -20.60. Wollert K, Meyer G, Lotz J, et al. Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer

after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial. Lancet2004;364:141.

61. Kang H, Kim H, Zhang S, et al. Effects of intracoronary infusion of peripheral bloodstem-cells mobilised with granulocyte-colony stimulating factor on left ventricular

systolic function and restenosis after coronary stenting in myocardial infarction: theMAGIC cell randomised clinical trial. Lancet 2004;363:751.

62. Ince H, Petzsch M, Kleine H, et al. Preservation from left ventricular remodeling byfront-integrated revascularization and stem cell liberation in evolving acute myocardialinfarction by use of granulocyte-colony-stimulating factor (FIRSTLINE-AMI).Circulation 2005;112:3097.

63. Strauer B, Brehm M, Zeus T, et al. Repair of infarcted myocardium by autologousintracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circulation2002;106:1913.

64. Assmus B, Schachinger V, Teupe C, et al. Transplantation of progenitor cells andregeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation2002;106:3009-17.

65. Britten M, Abolmaali N, Assmus B, et al. Infarct remodeling after intracoronary progenitor cell treatment in patients with acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI): mechanistic insights from serial contrast-enhanced magnetic resonance imaging.Circulation 2003;108:2212.

66. Chen S, Fang W, Ye F, et al. Effect on left ventricular function of intracoronarytransplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients withacute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004;94:92-95.

67. Thum T, Bauersachs J, Poole-Wilson P, et al. The dying stem cell hypothesis: immunemodulation as a novel mechanism for progenitor cell therapy in cardiac muscle. J AmColl Cardiol 2005;46:1799.

68. Aggarwal S, Pittenger M. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immunecell responses. Blood 2005;105:1815-22.

69. Hill J, Syed M, Arai A, et al. Outcomes and risks of granulocyte colony-stimulatingfactor in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2005;46:1643.

70. Zbinden S, Zbinden R, Meier P, et al. Safety and ef ficacy of subcutaneous-onlygranulocyte-macrophage colony-stimulating factor for collateral growth promotion in

patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2005;46:1636.

71. Tse H, Kwong Y, Chan J, Lo G. Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardialautologous bone marrow mononuclear cell implantation. Lancet 2003;361:47-49.




72. Perin E, Dohmann H, Borojevic R, et al. Transendocardial, autologous bone marrow celltransplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation 2003;107:2294-302.

73. Vulliet P, Greeley M, Halloran S, et al. Intra-coronary arterial injection of mesenchymalstromal cells and microinfarction in dogs. Lancet 2004;363:783.

74. Fuchs S, Satler L, Kornowski R, et al. Catheter-based autologous bone marrowmyocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease: afeasibility study. J Am Coll Cardiol 2003;41:1721.

75. Perin E, Dohmann H, Borojevic R, et al. Improved exercise capacity and ischemia 6 and12 months after transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclearcells for ischemic cardiomyopathy. Circulation 2004;110:II213.

76. Strauer B, Brehm M, Zeus T, et al. Regeneration of human infarcted heart muscle byintracoronary autologous bone marrow cell transplantation in chronic coronary arterydisease: the IACT Study. J Am Coll Cardiol 2005;46:1651.

77. Menasche P, Hagege A, Scorsin M, et al. Myoblast transplantation for heart failure.

Lancet 2001;357:279.78. Hagege A, Carrion C, Menasche P, et al. Viability and differentiation of autologousskeletal myoblast grafts in ischaemic cardiomyopathy. Lancet 2003;361:491.

79. Menasche P, Hagege A, Vilquin J, et al. Autologous skeletal myoblast transplantationfor severe postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;41:1078.

80. Dib N, Michler R, Pagani F, et al. Safety and feasibility of autologous myoblasttransplantation in patients with ischemic cardiomyopathy: four-year follow-up.Circulation 2005;112:1748.

81. Pagani F, DerSimonian H, Zawadzka A, et al. Autologous skeletal myoblasts transplantedto ischemia-damaged myocardium in humans. Histological analysis of cell survival anddifferentiation. J Am Coll Cardiol 2003;41:879.

82. Smits P, van Geuns R, Poldermans D, et al. Catheter-based intramyocardial injection ofautologous skeletal myoblasts as a primary treatment of ischemic heart failure: clinicalexperience with six-month follow-up. J Am Coll Cardiol 2003;42:2063.

83. Schaper W. Quo vadis collateral blood flow? A commentary on a highly cited paper.Cardiovasc Res 2000;45:220-3.

84. Lee S, Wolf P, Escudero R, et al. Early expression of angiogenesis factors in acutemyocardial ischemia and infarction. N Engl J Med 2000;342:626.

85. Schaper W, Buschmaann I. Arteriogenesis: the good and bad of it. Cardiovasc Res1999;43:835-7.

86. Schaper W, Ito W. Molecular mechanisms of coronary collateral vessel growth. Circ Res

1996;79:911.87. Muhlhauser J, Merrill M, Pili R, et al. VEGF165 expressed by a replication-deficient

recombinant adenovirus vector induces angiogenesis in vivo. Circ Res 1995;77:1077.88. Vincent K, Shyu K, Luo Y, et al. Angiogenesis is induced in a rabbit model of hindlimb

ischemia by naked DNA encoding an HIF-1alpha/VP16 hybrid transcription factor.Circulation 2000;102:2255.

89. Parenti A, Morbidelli L, Cui X, et al. Nitric oxide is an upstream signal of vascularendothelial growth factor-induced extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation in

postcapillary endothelium. J Biol Chem 1998;273:4220.90. Jang J, Ho H, Kwan H, et al. Angiogenesis is impaired by hypercholesterolemia: role of

asymmetric dimethylarginine. Circulation 2000;102:1414.91. Matsunaga T, Weihrauch D, Moniz M, et al. Angiostatin inhibits coronary angiogenesis




during impaired production of nitric oxide. Circulation 2002;105:2185-91.92. Asahara T, Chen D, Takahashi T, et al. Tie2 receptor ligands, angiopoietin-1 and

angiopoietin-2, modulate VEGF-induced postnatal neovascularization. Circ Res1998;83:233.

93. Simons M, Laham R. Therapeutic angiogenesis in myocardial ischemia. In: Ware J, ed.

Angiogenesis and Cardiovascular Disease. New York: Oxford University Press, 1999.94. O’Reilly M, Holmgren L, Shing Y, et al. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor thatmediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. Cell 1994;79:315.

95. O’Reilly M, Boehm T, Shing Y, et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesisand tumor growth. Cell 1997;88:277.

96. Kyriakides T, Zhu Y, Smith L, et al. Mice that lack thrombospondin 2 display connectivetissue abnormalities that are associated with disordered collagen fi brillogenesis, anincreased vascular density, and a bleeding diathesis. J Cell Biol 1998;140:419.

97. Dvorak H, Brown L, Detmar M, Dvorak A. Vascular permeability factor/vascularendothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J

Pathol 1995;146:1029.98. Pepper M, Mandriota S, Jeltsch M, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-Csynergizes with basic fi broblast growth factor and VEGF in the induction of angiogenesisin vitro and alters endothelial cell extracellular proteolytic activity. J Cell Physiol1998;177:439.

99. Vale P, Losordo D, Milliken C, et al. Left ventricular electromechanical mapping toassess ef ficacy of phVEGF(165) gene transfer for therapeutic angiogenesis in chronicmyocardial ischemia. Circulation 2000;102:965-74.

100. Vale P, Losordo D, Milliken C, et al. Randomized, single-blind, placebo-controlled pilotstudy of catheter-based myocardial gene transfer for therapeutic angiogenesis using leftventricular electromechanical mapping in patients with chronic myocardial ischemia.Circulation 2001;103:2138.

101. Kornowski R, Leon M, Vodovotz Y, et al. Electromagnetic-guidance for catheter-basedtrans-endocardial injection: a platform for myocardial angiogenesis therapy: results innormal and ischemic porcine model. J Am Coll Cardiol 2000;35:1031–9.

102. Kornowski R, Fuchs S, Leon M, Epstein S. Delivery strategies to achieve therapeuticmyocardial angiogenesis. Circulation 2000;101:454.

103. Thirumurti V, Shou M, Hodge E, et al. Lack of ef ficacy of intravenous basic fi broblastgrowth factor in promoting myocardial angiogenesis. J Am Coll Cardiol 1998;31:54A.

104. Hendel R, Henry T, Rocha-Singh K, et al. Effect of intracoronary recombinant humanvascular endothelial growth factor on myocardial perfusion: evidence for a dose-

dependent effect. Circulation 2000;101:118.105. Rosengart T, Lee L, Patel S, et al. Angiogenesis gene therapy: phase I assessment of direct

intramyocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF121 cDNAto individuals with clinically significant severe coronary artery disease. Circulation1999;100:468–74.

106. Giordano F, Ping P, Mckirnan D, et al. Intracoronary gene transfer of fi broblast growthfactor-5 increases blood flow and contractile function in an ischemic region of the heart.

Nat Med 1996;2:534 –9.107. Yau T, Fung K, Weisel R, Fujii T, Mickle D, Li R. Enhanced myocardial angiogenesis

by gene transfer with transplanted cells. Circulation 2001;104:I-218-I-222.

108. Symes J, Losordo D, Vale P, et al. Gene therapy with vascular endothelial growth factorfor inoperable coronary artery disease. Ann Thorac Surg 1999;68:830.




109. Losordo D, Vale P, Hendel R, et al. Phase 1/2 placebo-controlled, double-blind, dose-escalating trial of myocardial vascular endothelial growth factor 2 gene transfer by catheterdelivery in patients with chronic myocardial ischemia. Circulation 2002;105:2012-8.

110. Laham R, Sellke F, Edelman E, et al. Local perivascular delivery of basic fi broblastgrowth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I

randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 1999;100:1865.111. Udelson J, Dilsizian V, Laham R, et al. Therapeutic angiogenesis with recombinantfi broblast growth factor-2 improves stress and rest myocardial perfusion abnormalitiesin patients with severe symptomatic chronic coronary artery disease. Circulation2000;102:1605.

112. Simons M, Annex B, Laham R, et al. Pharmacological treatment of coronary arterydisease with recombinant fi broblast growth factor-2 double-blind, randomized,controlled clinical trial. Circulation 2002;105:788-93.

113. Epstein S, Kornowski R, Fuchs S, Dvorak H. Angiogenesis therapy. Amidst the hype,the neglected potential for serious sidee effects. Circulation 2001;104:115-9.

114. Makkar R, Lill M, Chen P. Stem cell therapy for myocardial repair: is it arrhythmogenic?J Am Coll Cardiol 2003;42:2070.115. Abraham M, Henrikson C, Tung L, et al. Antiarrhythmic engineering of skeletal

myoblasts for cardiac transplantation. Circ Res 2005;97:159.116. Horowitz J, Rivard A, van der Zee R, et al. Vascular endothelial growth factor/

vascular permeability factor produces nitric oxide– dependent hypotension: evidencefor a maintenance role in quiescent adult endothelium. Arterioscler Thromb Vasc Biol1997;17:2793–800.

117. Lazarous D, Unger E, Epstein S, et al. Basic fi broblast growth factor in patients withintermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 2000;36:1239

–44.118. Unger E, Goncalves L, Epstein S, et al. Effects of a single intracoronary injection of

basic fi broblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 2000;85:1414 –9.119. Connolly D, Heuvelman D, Nelson R, et al. Tumor vascular permeability factor

stimulates endothelial cell growth and angiogenesis. J Clin Invest 1989;84:1470 –8.120. Collins P, Connolly D, Williams T. Characterization of the increase in vascular

permeability induced by vascular permeability factor in vivo. Br J Pharmacol1993;109:195–9.

121. Baumgartner I, Rauh G, Pieczek A, et al. Lower-extremity edema associated with genetransfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor. Ann Intern Med2000;132:880-4.

122. Silvestre J, Gojova A, Brun V, et al. Transplantation of bone marrow–derived mononuclearcells in ischemic apolipoprotein E–knockout mice accelerates atherosclerosis withoutaltering plaque composition. Circulation 2003;108:2839-42.

123. van Royen N, Hoefer I, Bottinger M, et al. Local monocyte chemoattractant protein-1 therapy increases collateral artery formation in apolipoprotein E-deficient mice butinduces systemic monocytic CD11b expression, neointimal formation, and plaque

progression. Circ Res 2003;92:218-225.124. Celletti F, Waugh J, Amabile P, et al. Vascular endothelial growth factor enhances

atherosclerotic plaque progression. Nat Med 2001;7:425-429.125. Barleon B, Sozzani S, Zhou D, et al. Migration of human monocytes in response to

vascular endothelial growth factor (VEGF) is mediated via the VEGF receptor flt-1.Blood 1996;87:3336 –43.




126. Schwarz E, Speakman M, Patterson M, et al. Evaluation of the effects of intramyocardialinjection of DNA expressing vascular endothelial growth factor (VEGF) in a myocardialinfarction model in the rat--angiogenesis and angioma formation. J Am Coll Cardiol2000;35:1323.

127. Ozaki H, Seo M, Ozaki K, et al. Blockade of vascular endothelial cell growth factor

receptor signaling is suf ficient to completely prevent retinal neovascularization. Am JPathol 2000;156:697–707.128. Pettersson A, Nagy J, Brown L, et al. Heterogeneity of the angiogenic response induced

in different normal adult tissues by vascular permeability factor/vascular endothelialgrowth factor. Lab Invest 2000;80:99–115.

129. Lee R, Springer M, Blanco-Bose W, Shaw R, Ursell P, Blau H. VEGF gene deliveryto myocardium: deleterious effects of unregulated overexpression. J Am Coll Cardiol2000;35:306A.

130. Ma J, Ge J, Zhang S, et al. Time course of myocardial stromal cell-derived factor 1expression and beneficial effects of intravenously administered bone marrow stem cellsin rats with experimental myocardial infarction. Basic Res Cardiol 2005;100:217-23.

131. Urbich C, Heeschen C, Aicher A, et al. Cathepsin L is required for endothelial progenitorcell-induced neovascularization. Nat Med 2005;11:206 -13.

132. Odorico J, Kaufman D, Thomson J. Multilineage differentiation from human embryonicstem cell lines. Stem Cells 2001;19:193-204.

ENDOCARDITA DE PROTEZ Ă VALVULAR Ă -

PARTICULARIT ĂŢ I DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT Monica Băluţă, Marius VintilăSpitalul Clinic de Urgenţă „Sf. Pantelimon“, Bucureşti, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“,Bucureşti

Date generaleAgenţi etiologiciDiagnosticParticularităţi ale tratamentului antimicrobian

Tratamentul anticoagulant şi antitromboticReintervenţia chirurgicalăTratamentul postintervenţional

Date generale

Protezele valvulare sunt factori predispozanţi recunoscuţi pentru endocarditeleinfecţioase EI.

Prin cost şi mortalitate infecţia materialelor protetice continuă să r ămână o complicaţie extrem de serioasă cu frecvenţă relativ redusă dar în continuă

creştere. Studii epidemiologice sugerează că endocardita de proteză valvular ă EPV reprezintă 10-30% din toate cazurile de endocardită1.




Orice proteză valvular ă, fie mecanică, fie biologică, se poate infecta în oricemoment al vieţii pacientului.

EPV se clasifică convenţional în funcţie de debutul simptomelor faţă demomentul intervenţiei chirurgicale precoce şi tardivă. În prezent limita dintre cele

două tipuri de endocardită a fost crescută de la 60 de zile la 12 luni, modificare justificată de patternul etiologic identificat şi raportat la intervalele respective.Astfel, EPV precoce se înregistrează în primul an după intervenţia chirurgicală în timp ce EPV tardivă apare la un an postprocedural2-4.

Delimitarea temporală a fost clar subliniată în ghidul de diagnostic şitratament al ESC în 20045. Karchmer a introdus în literatura de specialitateaceastă clasificare din 1994 dar comunicările din literatur ă folosesc ambeledefiniţii astfel încât este dificil de unificat experienţa centrelor de boli infecţioasecu a celor de chirurgie cardiovascular ă şi cardiologie6.

Riscul EPV nu este uniform în timp. Într-o analiză retrospectivă a intervenţiilorde corectare chirurgicală a defectelor valvulare incidenţa cumulativă a EPV estede 3,1% la 12 luni şi 5,7% la 5 ani ( Tabelul 1). Riscul este maxim în primele 6luni după chirurgia valvular ă (în special în primele 5-6 să ptămâni) după carescade progresiv dar r ămâne persistent (0,2-0,35% pe an)7. Protezele mecaniceau risc mai mare de infecţie în prima lună iar bioprotezele după primul an dela intervenţia chirurgicală deoarece cu trecerea timpului cuspele se pot alterastructural. Riscul pentru EPV precoce este mai mare dacă protezarea s-a f ăcut

înainte de vindecarea procesului infecţios. EPV tardivă are o incidenţă raportată înunele comunicări mai mare pentru bioproteze decât pentru protezele mecanice8.

Poziţia protezelor sau numărul acestora sunt parametri care nu par să secoreleze cu riscul de endocardită9.

Tabelul 1. Incidenţa cumulativă a EPV

Mărimea iniţială Riscul estimat de EPV a cohortei Luni de la intervenţia chirurgicală 12 24 60

Rutledge et al. (1956-1981) 1598 1,4 – 3,2Ivert et al. (1975-1979) 1465 3,0 – – Calderwood et al. (1975-1982) 2608 3,1 – 5,7Agnihotri et al. (1970-1992) 2413* 1,0 1,5 3,0

* Numai poziţia aorticăRutledge R, et al Arch Surg. 1985;120:469-472.; Ivert TSA, et al. Circulation. 1984;69:223-232.; Calderwood SB, et al. Circulation.1985;72:31-37; Agnihotri AK et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;110:1708-1724.

Patogeneza este similar ă cu a endocarditei pe valve native EVN. Protezelemecanice nu permit aderenţa microorganismelor atâta timp cât nu au pe suprafaţalor material trombotic. Aderenţa microorganismelor este favorizată de prezenţa




materialului trombotic localizat în special la nivelul inelului de prindere al protezei. Procesul inflamator declanşat favorizează formarea abceselor de inelşi a celor miocardice cu distrugerea ţesutului excitoconductor şi instalarea blocurilor atrioventriculare; favorizează dehiscenţa de proteză cu regurgitări

paravalvulare care perturbă hemodinamica protezei şi contribuie la instalareainsuficienţei cardiace. Vegetaţiile mari pot produce stenoza orificiului protezei. Încazul bioprotezelor procesul infecţios este cantonat de obicei la nivelul cuspelorşi mai puţin periprotetic.

Agenţii etiologici

Spectrul etiologic al EPV este diferit de cel al EVN şi este într-o continuă schimbare.

Streptococul şi enterococul sunt mult mai rar implicaţi decât stafilococul,

microorganismele apar ţinând grupului HACEK ( Haemophilus, Actinobacillus,

Cardiobacterium, Eikinella, Kingella) şi fungii. În Figura 1 sunt prezentate carac-teristicile microbiologice ale unui grup de pacienţi cu endocardită infecţioasă definită sau posibilă, de la Duke University Medical Center în perioada 1993-1999. Dintre aceştia 30,1% aveau endocardită de proteză.

Modificată după Cabell CH et al. Arch Intern Med. 2002;162: 90-94

Figura 1. Evoluţia caracteristicilor EI la 329 pacienţi urmăriţi în perioada 1993-1999.

Stafilococii coagulazonegativi SCGN, novobiocin susceptibili, au o afinitateextrem de crescută pentru proteze, fixându-se cu predilecţie pe suprafeţe „str ăine“cum ar fi materialul polimeric care intr ă în structura protezelor 10.

În Tabelul 2

este prezentat patternul etiologic al EPV în funcţie de parametriitemporali utili în definirea tipului de endocardită.




Tabelul 2. Agenţii etiologici ai EPV (1975-1994)

Microorganism Timpul până la apariţia simptomelor de la intervenţia chirurgicală ≤2 luni (N = 137) >2- 12 luni (N = 31) >12 luni (N = 194)

StafilocociCoagulazo-negativi 43 (31) 11 (35) 22 (11)

Staphylococcus aureus 32 (23) 4 (13) 34 (18)Bacili Gram-negativi 19 (14) 1 (3) 11 (6)Streptococi 2 (1,5) 3 (10) 61 (31)Enterococi 12 (9) 4 (13) 22 (11)Coccobacilli gram-negativi 0 0 11 (6)Fungi 12 (9) 2 (6) 3 (1)Culturi negative 4 (3) 4 (13) 16 (8)

Specii Haemophilus, Cardiobacterium hominis, Actinobacillus actinomycetemcomitans.Modificat după:Mandell: Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed., Copyright © 2000 Churchill Livingstone, Inc.

Chen SC. Med J Aust. 1990;152:458-463; Tornos P. Chest. 1992;101:37-41; Keys TF.Cleve Clin J Med. 1993;60:455-459; Wolff M.Chest. 1995;108:688-694; Sett SS.J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;105:428-434.

Rezultatele unei statistici relativ recente ale spectrului etiologic al EPV înEuropa3 sunt prezetate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Etiologia EPV în literatura europeană

EPV (%) precoce EPV (%) tardivă Europa (n=68 ) Europa (n=132)

S. epidermidis 43 28S. aureus 13 13Sreptococi 3 20Enterococi 2 7,5HACEK 17 7Fungi 6 4Culturi negative 4 12

Grup Viridans 10%, Streptococci βhemolitici 2% şi Streptococcus bovis 3%Modificat după: Piper C et al. Heart 2001;85:590–593

Studii efectuate în mai multe centre subliniază creşterea în ultimul deceniua incidenţei EPV cu stafilococ auriu care este predictor independent de morta-litate11.

Poarta de intrare trebuie evaluată cu grijă pentru a putea ridica o suspiciuneetiologică din primul moment.

Diagnostic

Elementele de diagnostic clinic şi paraclinic nu difer ă substanţial de endo-cardita pe valve native. Trebuie subliniat că EPV tardivă evoluează mai frecvent

insidios cu subfebrilitate prelungită în timp ce EPV precoce are de obicei oevoluţie mai rapidă.




În prezent problema de diagnostic apare din faptul că pacientul clasic, descrisîn căr ţi, nu este reprezentativ pentru practica clinică actuală.

Modificarea spectrului etiologic cu creşterea incidenţei infecţiei stafilocociceşi implicarea unei varietăţi relativ mari de microorganisme atipice, apariţia

rezistenţelor la regimurile antibiotice convenţionale, sindromul „hemoculturilornegative“ EIHN şi patologia coexistentă ridică mari dificultăţi de diagnostic şitratament12.

Din cauza tabloului clinic ( Tabelul 4) extrem de variat s-a încercat standardi-zarea diagnosticului prin elaborarea unor criterii diagnostice utile atât în practicaclinică cât şi în cercetarea ştiinţifică.

Tabelul 4. Manifestări clinice în EPV

Simptome / Semne ≤2 luni ≥2 luni

(%) (%)

Febra 95-100 95-100Anemia 75 75Splenomegalie 20-30 15-40Modificarea suflului/suflu nou 50-70 40-60Insuficienţă cardiacă congestivă 30-100 30Şoc 33 0-10Tulbur ări de conducere 15-20 5-10Embolii 5-30 10-40Manifestări cutanate

Pete şii; Noduli Osler; 5 15 Leziuni Janeway; Pete Roth

Hematuria 65

Modificat după Karchmer AW. Infectios of prosthetic valves and intravascular devices. in Mandell: Principles and Practice of InfectiousDiseases, 5th ed., 2000 ; 903-11

În 1977 Pelletier şi Petersdorf 13 au propus o definiţie concretă pentru EI. Criteri-ile von Reyn pentru diagnosticul EI, publicate în 1981, s-au bazat în principal pe elemente clinice şi patologice combinate cu existenţa unor hemoculturi HC pozitive14,15. Acestea au fost utile pentru standardizarea criteriilor de diagnostic

dar valoarea lor predictivă (pozitivă şi negativă) r ămâne inacceptabil de scăzută în special în absenţa pozitivării hemoculturilor.

Prin introducerea ecocardiografiei în instrumentele de diagnostic şi imple-mentarea acestei metode în criteriile de diagnostic de către Durack şi colaboratorii,sensibilitatea şi specificitatea diagnosticului au crescut semnifi cativ16-18. CriteriileDuke au fost validate independent în grupuri populaţionale diferite19-20. Dodds aar ătat că valoarea predictivă negativă de excludere a EI este de cel puţin 92% cuajutorul criteriilor Duke21.

Criteriile Duke au o valoare predictivă negativă redusă în endocarditele de proteză cu hemoculturi negative HN care se întâlnesc într-un procent semnificativ




în regiunile cu status socio-economic precar şi nu numai.HN se pot întâlni la 2,5–31% din toate endocarditele şi pot contribui la

întârzierea diagnosticului şi tratamentului, ceea ce va avea un impact profundnegativ asupra prognosticului global al pacienţilor.

Hemoculturile negative pot fi rezultatul:• tratamentului anterior cu antibiotice• al infecţiei cu germeni care cresc greu pe medii uzuale sau care necesită

tehnici speciale de diagnostic cum sunt: Coxiella, Legionella, grupulHACEK (specii Haemophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans,

Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae),Chlamy-

dia, Bartonella, Tropheryma whippelii, şi fungi (Candida, Histo plasma,

Aspergillus, Torulopsis glabrata).

Tabelul 5. Criteriile Duke de endocardită infecţioasă

Endocardită definită

• Criterii patologice – microorganism evidenţiat prin culturi sau examen histologic din vegetaţie, sau dintr-o vegetaţie care

a embolizat, sau într-un abces cardiac sau – leziuni patologice: vegetaţie sau abces intracardiac + confirmare histologică a procesului de endo-

cardită activă • Criterii clinice (definite mai jos*):

2 CRITERII MAJORE sau1 criteriu MAJOR + 1 criteriu MINOR sau5 criterii MINORE

Endocardită posibilă

• elemente compatibile cu EI dar care nu potfi încadrate în EI definită dar nici în EI respinsă

Endocardită respinsă

• Diagnostic alternativ ferm, sau• Rezoluţia manifestărilor de „endocardită“ după tratament antibiotic ≤4 zile, sau• Absenţa modificărilor anatomopatologice caracteristice EI la necropsie sau în piesa excizată

chirurgical după tratament antibiotic ≤4 zile

*De finirea criteriilor propuse pentru diagnostic

CRITERII MAJORE:

• Hemoculturi pozitive: – microorganism tipic pentru EI în două HC separate (S. Viridans sp, Streptococcus bovis, Haemophilus

sp, Actinobacillus sp, Cardiobacterium sp, Eikenella sp, Kingella sp, sau Staphylococcus aureus

community acquired “ sau enterococi) în absenţa unui focar primar sau

– HC persistent pozitive, definite prin decelarea unui microorganism compatibil cu EI în (a) HCrecoltate la internval >12 ore; sau (b) toate 3 HC sau majoritatea din 4 HC separate – intervalul dintre prima şi ultima de cel puţin 1 or ă

• Evidenţierea afectării endocardului – Ecocardiografie cu elemente diagnostice pentru EI;




(a) formaţiuni mobile intracardiace, ataşate valvelor sau altor structuri, sau în calea jetuluiregurgitant, sau pe un material implantat, în absenţa unei variante anatomice alternative; sau(b) abccese; sau

(c) dehiscenţa par ţială, nou aparută a unei proteze valvulare sau – regurgitare valvular ă nou instalată

CRITEII MINORE

• Factori predispozanţi cardiaci sau abuz de droguri iv• Febr ă > 38°C• Fenomene vasculare: embolii arteriale majore, infarcte pulmonare septice, anevrisme micotice,

hemoragie intracraniană, hemoragii conjunctivale, leziuni Janeway• Manifestări imunologice: glomerulonefrită, noduli Osler, pete Roth, factori reumatoizi• Microbiologic: HC pozitivă care nu se încadrează în criteriul major, sau evidenţa serologică a unui

agent patogen compatibil cu EI• Ecocardiografie sugestivă pentru EI dar care nu se încadrează în criteriul major

După: Durack DT; Am J Med 1994;96:200–9.

Deşi AHA recomandă criteriile Duke ( Tabelul 5) ca instrument principal deevaluare al unui pacient suspectat de endocardită22, modificarea acestora estenecesar ă pentru creşterea sensibilităţii de diagnostic a EIHN.

În 2000, Li şi colegii23 au propus următoarele modificări ale criteriilorDuke:

• Eliminarea criteriului minor ecocardiografic deoarece ecografia transeso-fagiană ETE este acum. (În cazul EPV, ETE este practic singura metodă deoarece ETT are valoare limitată datorită fenomenelor fizice produse de protezele metalice),

• Introducerea bacteriemiei cu S. aureus în criteriile majore indiferent dacă infecţia este nosocomială sau are o sursă corectabilă.

• Serologia pozitivă pentru febra Q este recomandată drept criteriumajor 24.

În 1997, Lamas şi Eykyn au propus adăugarea la criteriile minore elementeleenumerate în Tabelul 6, aşa numitele modificări „St. Thomas“25.

Tabelul 6. Criterii minore adiţionale propuse pentru clasifi

carea Duke• Splenomegalie nou diagnosticată• Hipocratism digital nou diagnosticat• Hemoragii în aşchie• Peteşii• VSH crescut- definit ca >1,5 ori valoarea superioar ă a normalului (>30 mm/or ă la pacienţi <60 ani;

>50 mm/or ă la pacienţi >60 ani)• PCR crescuta >100 mg/l• Hematurie microscopică *• Linie venoasa centrală• Linie venoasă periferică

*Haematuria nu se ia în consideraţie dacă coexistă infecţie urinar ă, boală renală terminală, sondă vezicală, menstruaţieDupă: Lamas CC, Eykyn. SJ Clin Infect Dis. 1997 Sep;25(3):713-9.




Extinderea criterilor creşte nu numai sensibilitatea diagnosticului dar îmbună-tăţeşte şi evoluţia pacienţilor deoarece ofer ă posibilitatea creşterii specificităţiitratamentului antibiotic. Pentru validarea elementelor propuse să îmbunătăţească criteriile originale este necesar ă analizarea unei populaţii mari pentru a putea

creşte puterea statistică. Pentru aceasta este necesar ă realizarea unor registre populaţionale.

Criterii majoreEcocardiografi a

Metoda a început să fie folosită în diagnosticul EI în urmă cu mai mult de30 de ani şi permite evidenţierea vegetaţiei, elementul morfologic definitoriu alendocarditei infecţioase26.

Ecocardiografi

a are rol diagnostic la pacienţii cu sepsis suspectaţi de EI, deEI recurentă sau de EIHN. Are rol prognostic, permite alegerea momentuluioperator şi orientează asupra tipului de intervenţie.

Are avantajul caracterului neinvaziav şi al accesibilităţii crescute ceea ce permite urmărirea în timp a evoluţiei pacienţilor cu endocardită.

Ecocardiografia furnizează criteriu major de diagnostic pozitiv în endocarditainfecţioasă dacă decelează una din urmatoarele: (1) Elementele mobile ataşatevalvelor, aparatului subvalvular, structurilor protetice, în direcţia jetului regur-gitant; (2) abcese sau fistule, (3) dehiscenţa par ţială de proteză nou apărută sau jetul regurgitant nou apărut.

Ecocardiografia nu trebuie utilizată ca test screening pentru EI la pacienţineselectaţi (febr ă de origine necunoscută sau hemoculturi pozitive) dacă probabilitatea clinică este mică ( Tabelul 7)22,27. Cu toate acestea evaluarea ecografică transtoracică ETT trebuie realizată la toţi pacienţii cu EI suspectă clinic, chiarcu HN22.

Tabelul 7. Elemente de probabilitate în EI.

Probabilitate maximă de EI Probabilitate medie de EI Probabilitate redusă de EIVegetaţie şi/sau abces perivalvular Vegetaţie probabilă f ăr ă alte Vegetaţie posibilă f ăr ă regurgitare disfuncţii valvulare valvular ăDisfuncţii valvulare ± vegetaţie Absenţa vegetaţiei

După Lindner JR, et al. Circulation. 1996;93:730-736.

La pacienţii cu probabilitate intermediar ă sau înaltă de EI efectuareaecografiei transtoracice este obligatorie. Ecografia transesofagiană este rezervată pacienţilor care au proteze valvulare şi celor la care ETT ofer ă informaţii incerte

sau inadecvate tehnic27.




Scopul examinării ecocardiografice este identificarea, localizarea şi descrie-rea vegetaţiilor valvulare ( Tabelul 8). Vegetaţiile valvulare sunt definite ca maseecogene de material aderent la nivelul foiţelor valvulare. Vegetaţiile sunt în moduzual lobulate, amorfe şi mobile. Mişcarea lor poate fi haotică sau sub formă de

vibraţii fine.

Tabelul 8. Criterii ecografice ce definesc o formaţiune drept vegetaţie

Elemente sugestive pentru diagnostic Elemente care îndepărtează diagnosticul

Reflectivitate scăzută Ecogenitate crescutăAtaşată de valvă Localizare nonvalvular ă*Formă neregulată, amorf ă Aspect fi brilar Mobilă, mişcări oscilatorii ImobilitateaModificări tisulare asociate Absenţa regurgităriiRegurgitări valvulare

După Feigenbaum`s Echocardiogrphy 6th. Ed. 2005: 376

Dacă o formaţiune are aspect de vegetaţie se vor analiza 4 caraceristici:mărimea, mobilitatea, densitatea şi extensia ( Tabelul 9).

Tabelul 9. Proprietăţile vegetaţiilor

Mărime: Identificate în două planuri ortogonale

Mobilitate: grad 1 Fixă grad 2 Bază fixă, vârf mobil grad 3 Pedunculată grad 4 Care prolabează

Densitate grad 1 Calcificată grad 2 Par ţial calcificată grad 3 Ecodensitate mai mare decât a miocardului dar necalcificată grad 4 Ecodensitate similar ă miocardului

Extensie: grad 1 Unică grad 2 Vegetaţii multiple pe o valvă

grad 3 Mai mult valve afectate grad 4 Extensie perivalvular ă

După Otto: The Practice of Clinical Echocardiography, 2nd ed.,Copyright © 2002 W. B. Saunders Company

Condiţiile de bună acurateţe a diagnosticului sunt: ecografist experimentat,ecograf cu parametri tehnici corespunzători, caracteristici fizice ale pacientuluicare să permită o fereastr ă bună. Obezitatea, hiperinflaţia pulmonar ă, spaţiulintercostal redus, protezele valvulare, mai ales mecanice, impiedică transmisiaşi recepţia ultrasunetelor şi deci obţinerea unei imagini analizabile.

ETT şi ETE se folosesc ţinând cont de particularităţile pacientului.




Ecografi a în modul M

A fost prima metodă imagistică utilizată în endocardită. Cu această metodă se pot vizualiza formaţiuni de peste 5 mm28. Metoda îşi păstrează utilitatea înanumite situaţii. Se pot detecta vibraţiile tipice şi variaţiile de ecodensitate tisular ă

specifice. Vibraţiile sistolice ale valvei mitrale precum şi vibraţii diastolicela nivelul valvei aortice sunt sugestive pentru vegetaţii, rupturi valvulare sauambele. Sensibilitatea ecografiei în modul M în diagnosticul endocarditei infec-ţioase a fost estimată într-o metaanaliză la 52%29. În ciuda limitelor poate fi utilă deoarece pacientul protezat poate prezenta vegetaţii şi pe celelalte valveleneprotezate.

Ecografi a bidimensională – 2D

O metaanaliză a 16 studii mai vechi (641 pacienţi) a raportat o sensibilitate

de 79% de detectare a vegetaţiilor 29.Gilbert şi colaboratorii au comparat rezultatele obţinute prin eco 2D cu anali-

za histopatologică şi au remarcat o corelaţie bună între ecografie şi examenulhistopatologic direct în ceea ce priveşte localizarea vegetaţiilor mari f ăr ă a se putea preciza însă dimensiunea reală. Acelaşi studiu a ar ătat că vegetaţiile sub 3mm nu au putut fi detectate cu ajutorul 2D30.

Revizuirea a 7 studii f ăcute între 1989 şi 1994 arată o sensibilitate de 62% pentru ETT şi de 92% pentru ETE31-37.

Acurateţea măsur ătorilor ecografice pentru diferite structuri este limitată de rezoluţie. Deoarece ETT subestimează dimensiunea vegetaţiilor mari şi nureuşeşte detectarea vegetaţiilor mici (sub 3 mm), utilitatea ei în ghidarea tratamen-tului şi stabilirea prognosticului este relativă. Analiza statistică a datelor obţinute prin ETT nu a luat în consideraţie în aceste studii parametrii de frecvenţă atransductorului transtoracic, limitele metodei putând fi influenţate şi de aceastaomisiune.

Într-un studiu retrospectiv s-a ar ătat ca mărimea vegetaţiei este importantă fiind cel mai important predictor pentru complicaţii. Probabilitatea de apariţie aevenimentelor clinice a fost de 10% la vegetaţiile de 6 mm, 50% la vegetaţiile de11mm şi aproape 100% la vegetaţiile de peste 16 mm38.

În concluzie ETT permite identificarea vegetaţiilor peste 6 mm (identifică 25% din vegetaţiile sub 5 mm şi 70% din vegetaţiile peste 6 mm) şi vizualizează mai bine vegetaţiile calcificate5.

Limitele examenului în condiţii tehnice bune r ămân: vegetaţiile sub 6 mm,cele ataşate protezelor valvulare, determinarea extensiei perivalvulare şi adistrucţiei valvulare, imposibilitatea diferenţierii între vegetaţiile active şi cele

vindecate din punct de vedere bacteriologic care pot persista o perioadă de timpvariabilă.




Sensibilitatea eco 2D nu depăşeşte 30% în identificarea extensiei perivalvularea infecţiei.

Rezultate fals pozitive provin de la trombi intracardiaci, tumori filiforme,vegetaţii neinfectate care apar în boli ale ţesutului conjunctiv (endocardita

Libman Sacks, boala Behçet).

Ecografi a transesofagiană

Trebuie utilizată în situaţii selecţionate atunci când sensibilitatea eco 2D estecunoscută statistic ca suboptimală39.

Tabelul 10. Sensibilitatea şi specificitatea ETE comparativ cu ETT

ETT (%) ETE (%) Nr. de pacienţi (n) Sensibilitate/Specificitate Sensibilitate/Specificitate

Shively et al (1991)1 66 44/98 94/100Pedersen et al (1991)2 24 50/— 100/— Birmingham et al (1992)3 61

Aortic 25/— 88/— Mitral 50/— 100/— Sochowski and Chan (1993)4 105 —/— 91/— Shapiro et al (1994)5 64 60/91 87/91TOTAL 256 46/95 93/96

1. Shively BK, et al. J Am Coll Cardiol 1991;18:391–397. 2. Pedersen WR, et al. Chest 1991;100:351–356. 3. Birmingham GD.Am HeartJ 1992;123:774–781. 4. Sochowski RA. J Am Coll Cardiol 1993;21:216–221. 5. Shapiro SM, et al. Chest 1994;105:377–382.

Cunoaşterea limitelor ETT în comparaţie cu ETE este importantă deoarece pentru diagnostic este preferată metoda mai ieftină şi mai puţin invazivă.

În Tabelul 10 este prezentată diferenţa de sensibilitate în detectarea vegetaţiilorETT şi ETE în cinci studii. În aceste studii identificarea unei formaţiuni cafiind vegetaţie se bazează pe câteva criterii cum ar fi: ecodensitatea structurii,localizarea sa, mobilitatea proprie, forma şi eventualele modificări adiacente.Ecografiştii experimentaţi recunosc vegetaţia în funcţie de scala de culoare

(nuanţa de gri) şi nivelul scăzut de reflectivitate similar miocardului ( Tabelul 11).

Tabelul 11. Caractere ce permit identificarea unei formaţiuni ca fiind vegetaţie

Textura Nuanţe de gri şi reflectivitate similar ă miocarduluiLocalizarea Faţa atrială a valvelor AV , faţa ventricular ă a VAOMişcări caracteristice Mişcare haoticăForma Lobulată şi amorf ăAnomalii de însoţire Abcese şi pseudoanevrisme Fistule Dehiscenţa de proteză

Leak paravalvular nou apărut sau accentuarea unuia preexistent




În endocardita de proteză extensia periprotetică a infecţiei este uzuală, constă în abcese perianulare (pline sau evidate), fistule şi poate determina regurgitări paravalvulare, dehiscenţă de proteză, aceasta fiind optim vizualizată prin ETE( Tabelul 12).

Tabelul 12. Endocardita de proteză valvular ă: sensibiltate de diagnostic ETE şi ETT

Nr. de pacienţi (n) ETE Sensibilitate (%) ETT Sensibilitate (%)

Daniel et al (1993)1 33 82 36Zabalgoitia et al (1993)2

Bioproteze 44 86 44 Abcese 4 100 25

1. Daniel WG, Mugge A, et al. Am J Cardiol 1993;71:210–215. 2. Zabalgoitia M, et al. J Heart Valve Dis 1993;2:595–603.

Elemente care fac improbilă o vegetaţie sunt: reflectivitatea crescută, eco-

structura „albă“ şi nu „gri“, aspect fi brilar f ăr ă o bază clar ă de implantare şiabsenţa unei regurgitări asociate ( Tabelul 13).

Tabelul 13. Caracteristici care îndepartează probabilitatea unei vegetaţii

Textura Reflectivitate cu aspect calcar/cu aspect similar pericardului (ecostructur ă albă)Localizarea În regiunile nesupuse unui impact hemodinamicForma Formaţiune filiformă

Absenţa unor anomalii asociate Făr ă regurgitări

Indiferent de fereastra folosită, experienţa ecografistului şi abilitatea acestuiade a interpreta imaginile obţinute sunt extrem de importante, deşi au un grad desubiectivitate ( Tableul 14).

Tabelul 14. Implicaţiile unui rezultat iniţial negativ ETE

Shively şi colaboratorii (1991)1 98% valoare predictivă negativăSochowski şi Chan (1993)2 65 din 105 cazuri suspecte au un rezultat negativ la prima examinare

56 nu dezvoltă niciodată EI

5 dezvoltă eventual boala (la 3 se confirmă vegetaţia la examinări repetate)

1. Shively BK, et al. J Am Coll Cardiol 1991;18:391–397. 2. Sochowski RA,.J Am Coll Cardiol 1993;21:216–221.

Se poate spune că un rezultat negativ la ETE face ca probabilitatea deendocardită să fie foarte scăzută dar nu exclude posibilitatea diagnosticului,situaţie în care, în interpretare intervine judecata clinică.

Dacă în contextul clinic suspiciunea de EI persistă este indicată repetareaETE după 1-2 să ptămâni.

Pe măsur ă ce sensibilitatea unui examen creşte, specificitatea acestuiatinde să scadă. ETE cu rezultate fals pozitive pot fi consecinţa existenţei unor




neregularităţi structurale generate de procese degenerative, modificări care sunt bine vizualizate deoarece metoda o permite. Particularităţile acestor structurisunt reflectivitatea crescută şi ecodensitatea similar ă cu a pericardului sau ar ădăcinii aortice.

Identificarea complicaţiilor cu ajutorul ecocardiografiei

Tabelul 14. Complicaţiile EI ce pot fi puse în evidenţă prin ecografie

Complicaţiile structurale Complicaţiile hemodinamice

Ruptura cuspelor Regurgitare valvular ă acutăFlail al foiţelor valvulare Obstrucţie valvular ăPerforarea cuspelor Disfuncţie ventricular ăAbcese Şunturi intracardiaceAnevrisme Tamponadă

Fistule Regurgitări paravalvulareDehiscenţa de protezăTrombiRevărsat pericardic

Extensia infecţiei la ţesutul perivalvular se corelează cu agravarea prognos-ticului şi poate determina abcese perivalvulare, anevrisme, fistule40.Formareade abcese perianulare este comună în EVN (10-40%) şi frecventă în EPV (56-100%).

Într-un studiu de referinţă, Daniel şi colaboratorii au folosit ETE în detectareaabceselor. Acestea au fost identificate în 37% din cele 118 cazuri studiate34.

Rata mortalităţii la pacienţii cu abcese a fost de 23% faţă de 14% la carenu s-au identificat aceste complicaţii. Sensibilitatea şi specificitatea ETT a fostde 28% respectiv 99% în timp ce la ETE au fost de 87% respectiv 95% pentrudetectarea abceselor paravalvulare. Karalis şi colaboratorii au găsit o diferenţă similar ă de sensibilitate între ETT şi ETE ( Tabelul 15)41.

Aceste studii subliniază că abcesele sunt o complicaţie uzuală în endocardite,în special în infecţia cu S. aureus. Pacienţii care au abcese reprezintă un subgrup

cu risc crescut de mortalitate (45%)41. Vizualizarea unui abces cu ajutorul ETTdepinde de localizarea acestuia şi de performanţa transductorului folosit41,42.

Tabelul 15. Comparaţie între ETTşi ETE.

Daniel şi colaboratorii (1991)1 Leung şi colaboratorii (1994)2

Nr. de pacienţi n = 118 n = 34 (poziţia aortică)Formare de abcese 44 (37%) 11 (32%)

Detectare prin ETT

Sensibilitate 28% 36% Specificitate 99% 100%





Daniel şi colaboratorii (1991)1 Leung şi colaboratorii (1994)2

Detectare prin ETE

Sensibilitate 87% 100%

Specificitate 95% 100%

Mortalitate

Cu abces 23% * 5/11 (45%) Făr ă abces 14% *

p = NSStaphylococcus aureus

Cu abces 52%† Făr ă abces 16%† p<0,001

Localizarea infecţieiPeriaortic – valvă nativă 14/44 (32%)Periaortic – proteză 12/44 (27%)

*P = ns.; †P < 0,001. 1. Daniel WG, et al. N Engl J Med 1991;324:795–800. 2. Leung DY,. Br Heart J 1994;72:175–181.

Particularităţile examenului ecocardiografic în EPVEvaluarea protezelor valvulare în cazul suspiciunii de endocardită este

problematică din două motive:• Infecţia este cantonată la nivelul inelului de prindere al protezei f ăr ă să

existe neapărat vegetaţie• Reverberaţiile produse de protezele mecanice limitează mult metoda

transtoracică în detectarea diverselor anomalii.Aceste probleme afectează cu precădere analizarea poziţiei mitrale prin ETT

deoarece faţa atrială a valvei este „mascată“ de proteză, nu se vizualizează niciinfecţia perivalvular ă şi nici posibila incompetenţă valvular ă. Deoarece por ţiuneamai anterioar ă a protezei umbreşte partea mai posterioar ă, imaginea foiţelor saudiscurilor este suboptimală.

Când se suspectează EPV, ETT poate oferi sugestii în acest sens. De exempludacă examenul Doppler color dă multe artefacte de flux se poate folosi Dopplercontinuu care poate pune în evidenţă un semnal de regurgitare patologic(informaţie calitativă care nu permite aprecierea severităţii regurgitării). Alteinformaţii indirecte sunt reprezentate de observarea unui flux antegrad cuvelocitate mare prin orificiul protezei ce poate fi determinat de regurgitarea prin proteză şi un flux tricuspidian cu velocitate mare care poate fi expresiahipertensiunii pulmonare asociate.

Suspiciunea ridicată de examenul transtoracic trebuie confirmată obligatoriu

de ETE care pe lângă diagnostic permite o bună evaluare a complicaţiilor care pot avea şi rol prognostic.




Se apreciază că ETE are specificitate şi sensibilitate remarcabilă în detectareaEPV, a abceselor paravalvulare şi a regurgitărilor mitrale transprotetice.

În mod excepţional în EI se poate produce stenoza protezei valvulare datorită mărimii vegetaţiilor şi a formării panusului inflamator în faţa protezei. Acestea

nu pot fi vizualizate prin ETT care poate oferi totuşi informaţii despre ungradient transvalvular crescut şi scăderea ariei valvulare (prin metoda PHT sau prin ecuaţia de continuitate).

Caracteristicile de flux ale unei proteze trebuiesc evaluate periodic şiconfruntate cu înregistrarea iniţială postintervenţională. Orice modificare trebuiesa atragă un semn de întrebare.

Este preferată ETE cu sondă multiplană pentru vizualizarea cu precizie avegetaţiilor, aprecierea corectă a dimensiunii acestora, detectarea complicaţiilor

perianulare (abcese miocardice, dehiscenţe,fi

stule) care refl

ectă activitatea şilipsa controlului procesului infecţios43.Cele expuse anterior aduc argumente că:- ETE este preferată ca instrument de diagnostic şi prognostic.- ETE utilizează sonde biplane sau multiplane care permit vizualizarea

vegetaţiilor mici.- ETE este procedura de alegere pentru vizualizarea EPV (cu localizare în

special mitrală) şi permite evaluarea pacienţilor cu risc înalt de complicaţiisau cei cu febr ă perisistentă în ciuda tratamentului antimicrobian adec-

vat.- ETE ofer ă rezultate superioare în identificarea vegetaţiilor, în evaluarea

extensiei perivalvulare a infecţiei şi în diagnosticul disfuncţiilor de proteză valvular ă.

- Avantajele sale faţă de ETT se datorează eliminării structurilor parietale şi pulmonare interpuse, apropierii transductorului de structurile posterioare precum şi unei rezoluţii înalte obţinute prin folosirea unui transductor cufrecvenţă înaltă.

- ETE are indicaţie în evaluarea protezelor valvulare, detectarea vegetaţiilorla nivelul cordului drept, vizualizarea abceselor miocardice, imposibilitateatehnică de efectuare a ETT, când ETT indică o probabilitate medie deEI.

- Potenţialul invaziv al ETE şi posibilitatea inducerii unei bacteriemii nu orecomandă însă ca pe o metodă de rutină.

În concluzie, ecocardiografia ocupă un loc central în diagnosticul şi evaluareaabordării terapeutice din EI. ETE r ămâne standardul de diagnostic pentru

evaluarea protezelor valvulare. Examenul Doppler color şi spectral asociat esteutil pentru determinarea regurgitărilor, gradientelor şi fistulelor.




ETT şi ETE sunt complementare în evaluarea structurilor anatomice, proteticeşi a datelor hemodinamice. ETE este superioar ă în decelarea vegetaţiilor pevalve native şi în special pe proteze, în detectarea abceselor paravalvulare şi aaltor complicaţii piogene. Un examen ETE normal face EI improbabilă dar nu

imposibilă. Decelarea prin acest examen a unei vegetaţii mari neinfluenţată detratament comportă un prognostic rezervat.Examenul screening trebuie început cu ETT care îşi păstrează rolul ei în

ciuda performanţelor mai reduse în diagnosticul EPV. Un examen ETE negativîn context clinic de EPV trebuie repetat peste o să ptămână. Aceste recomandărisunt încadrate în ghiduri în clasa I cu nivel de evidenţă B ( Tabelul 16)44.

Tabelul 16. Recomandările ACC/AHA/ASE - 2003 pentru efectuarea ecocardiografiei în EPV

Clasa I

1. Detectarea şi caracterizarea leziunilor valvulare, a severităţii hemodinamice şi /sau evaluareafuncţiei ventriculare

2. Detectarea anomaliilor asociate (abcese, şunturi)* 3. Reevaluare în endocardite complexe (cu germene virulent, alterare hemodinamică, poziţia

aortică, persistenţa febrei sau bacteriemiei, agravare simptomatică)* 4. Evaluarea endocarditei suspectate cu HC negative* 5. Evaluarea bacteriemiei cu sursă neprecizată*

Clasa II a Evaluarea unui sindrom febril persistent f ăr ă bacteriemie şi f ăr ă suflu nou apărut*

Clasa II b Reevaluarea de rutină în endocardita necomplicată în cursul tratamentului antibiotic*

Clasa III Evaluarea unui sindrom febril tranzitor f ăr ă evidenţă de bacteriemie sau suflu nou apărut

* ETE poate furniza date suplimentare f ăţă de ETT

Particularit ăţ i în evidenţ ierea agenţ ilor etiologici

Sunt necesare 3 sau mai multe seturi de hemoculturi din sânge venos care vorfi însămânţate pe medii aerobe, anaerobe şi/sau medii speciale dacă este cazul.Se vor recolta hemoculturi indiferent de nivelul temperaturii la interval de cel puţin o or ă. Concentraţia minimă inhibitorie trebuie determinată pentru drogul

ales.Întreruperea tratamentului anterior în scopul creşterii şansei determinării

patogenului este problematică în cazul suspiciunii de EPV şi se face în funcţie destarea clinică a pacientului. Dacă pacienţii au primit tratament suboptimal în zilele precedente se recomandă o pauză de 3-5 zile pentru obţinerea hemoculturilor.La pacienţii cu EPV cu complicaţii hemodinamice se începe tratament empiricimediat după recoltarea a 3-4 seturi de HC.

Incidenţa mare a cazurilor HN ridică problema necesităţii folosirii unor

tehnici noi de determinare a germenilor deoarece prezenţa acestora este criteriumajor de diagnostic.




Tehnici noi de diagnostic

Tehnici histologice/imunologice

Atât în criteriile Duke cât şi în criteriile von Reyn modificările histologicedecelate la examenul anatomopatologic din ţesuturile excizate r ămân standardul

de aur pentru diagnosticul EI.Examenul anatomopatologic este important în diagnosticul diferenţial al unor

structuri decelate ecocardiografic (vegetaţii vs mixoame, fi broelastoame etc.)şi ajută la iniţierea unui tratament antibiotic ţintit prin determinarea agenţilor patogeni cu ajutorul fie al examenului direct şi coloraţiilor clasice, fie prin tehniciimunohistochimice costisitoare.

Examenul histologic relevă modificările inflamatorii ale ţesuturilor valvulareşi/sau vegetaţiilor, modificări localizate cu predilecţie la locul implantării

vegetaţiilor. Din păcate aspectul nu este deloc specifi

c. Microscopia electronică are sensibilitate mai crescută în special în detectarea microorganismelor darnecesită timp şi bani motiv pentru care nu este folosită de rutină. Criteriilehistologice propuse pentru diagnosticul endocarditei sunt enumerate în Tabelul 17 şiau la bază coloraţii speciale, tehnici imunohistochimice (ELISA - enzyme linked

immunosorbent, ELIFA - immuno fl uorescent assays; anticorpi monoclonaliconjugaţi cu fluoresceina), care permit identificarea germenilor atipici sau afungilor ( Tabelul 18)45,46. Încadrarea acestor tehnici în criteriile de diagnostictrebuie validată de studii.

Tabelul 17. Criterii histologice propuse pentru diagnosticul EI

Criterii majore Vegetaţii Endocardită activă, infiltrat inflamator cu polimorfonucleare

Evidenţierea histologica sau imunohistochimică a microorganismului în ţesuturiCriterii minore Ţesut valvular cu infiltrat cu mononucleare (limfocite, macrofage)

Necroze Neovascularizaţie

Fibroză CalcificăriEI definită: 2 criterii majore sau 1 major şi 3 minoreEI posibilă: 1 criteriu major şi 2 criterii minoreEI respinsă: Făr ă criteriu major

EI- endocardită infecţioasă Modificat după: Lepidi et al. Infect Dis Clin N Am 2002;16:339–61.

Tabelul 18. Coloraţii histologice recomandate în EI

Coloraţie tisulară Germene identificat

Acridin orange Orice bacterieGiemsa Orice bacterie





Coloraţie tisulară Germene identificat

Gram Brown-Hoops Bacterii Gram pozitive

Brown-Brenn Bacterii Gram negative

Acid Periodic -Schiff T. whippelii, fungiWarthin-Starry Bartonella spZiehl-Nielsen Bacili acid alcoolo rezistentiGimenez C. burnetti, LegionellaKinyoun, Mchiavello ChlamidiiGomori-Grocott Fungi

Modificat după Houpikian et al : Infect Dis Clin N Am 2002;16:377–92.

Tehnici moleculare

Metoda PCR ( polymerase chain reaction) permite detectarea rapidă şi sigur ă a germenilor dificil de diagnosticat prin mijloace uzuale şi identificarea genelorimplicate în rezistenţa la antibiotice47,48. Identificarea caracterelor fenotipiceale microorganismelor este utilă în diferenţierea florei comensale care în modaccidental poate contamina culturile sau în infecţiile polimicrobiene. Unii autorisusţin introducerea PCR în criteriile majore de diagnostic49.

Alte elemente de diagnostic

Orice pacient trebuie să aibe la internare o electrocardiogramă care va fi

urmarită în dinamică pentru sesizarea eventualelor tulbur ări de conducere careau o valoare predictivă pozitivă moderat crescută pentru formarea abceselormiocardice dar cu o sensibilitate joasă.

Tehnicile imagistice costisitoare (examen computer tomografic, RMN, catete-rism cardiac cineangiografia) pot fi utile în special în detectarea complicaţiilor.

Particularităţi ale tratamentului antimicrobian în endocardita de proteză valvular ă

Principiile de bază ale tratamentului nu difer ă de ale tratamentului EVN cu

excepţia faptului că dozele de antibiotice sunt mai mari şi durata mai lungă.Agentul etiologic şi mărimea vegetaţiei influenţează semnificativ tipul şi duratatratamentului.

EPV se caracterizează prin vegetaţii mai mari şi extinderea procesuluiinfecţios perivalvular motiv pentru care teoretic se folosesc dozele de antibioticecare vor determina concentraţiile maxime netoxice în ideea că acestea vor putea pătrunde în leziuni.

Piper şi Horstkotte propun ca durata tratamentului să fie adaptată în funcţie de

mărimea vegetaţiei (măsurată în ETE) şi CMI (concentraţia minimă inhibitorie).În Tabelul 19 sunt prezentate datele pe baza cărora s-a emis această teorie3.




Tratamentul este iniţiat în funcţie de severitatea formei clinice şi în funcţie detipul şi de sensibilitatea agentului etiologic determinat50,51.

În formele f ăr ă complicaţii tratamentul poate fi temporizat 48 de ore până larezultatul preliminar al HC.

În formele severe, complicate prin sepsis, tratamentul este iniţiat imediat,înaintea identificării agentului patogen.

Tabelul 19. Corelaţii între durata tratamentului antimicrobian, dimensiunea vegetaţiilor şi CMIîn EPV

Dimensiunea vegetaţiei <4 mm 5–9 mm >10 mm

CMI >4 μg/l Succes antibiotic improbabil

4 μg/ml >CMI >2 μg/ml >6 să ptămâni Succes antibiotic improbabil2 μg/ml >CMI >0,5 μg/ml 6 să ptămâni >6 să ptămâni Succes antibiotic improbabil0,5 μg/ml >CMI >0,1 μg/ml 6 să ptămâni 6 să ptămâni >6 să ptămâniCMI <0,1 μg/ml 4 să ptămâni 4 să ptămâni >6 să ptămâni

CMI = concentraţia minimă inhibitorie a combinaţiei antibiotice celei mai eficiente. După Piper C, et al. Heart 2001;85:590-593

Probleme speciale pun stafilococii cu susceptibilitate redusă la Vancomicină (CMI 4-8 mg/l) şi enterococii multirezistenţi. Rezistenţa la Vancomicină a fost

descrisă la E faecium, patogen întâlnit totuşi rar în EI. Pentru enterococii cuCMI 8-32 ml/g tactica terapeutică este dificilă. Pentru stafilococii şi enterocociirezistenţi, tratamentul cu oxazolidinone ar putea fi o alternativă.

Tratamentul în endocardita streptococică

În grupul streptococilor există diferenţe semnificative între rezistenţe,toleranţa şi sinergismul de activitate al antibioticelor. Există de asemeneadiferenţe de susceptibilitate in vitro faţă de in vivo. Grupul viridans este întâlnit

mai frecvent în EI.Antibioticele folosite uzual sunt penicilina, ceftriaxona, vancomicina şiteicoplanina.

Pacienţii cu EI cu streptococi sensibili la Penicilina G pot fi trataţi cu aceasta,în doză de 12-20 milioane unitaţi pe 24 ore divizate în 4-6 doze. Doza mai marede 5 milioane unităţi pentru o administrare nu este recomandată pentru evitareareacţiilor adverse. Administrarea iv continuă trebuie ţinută în rezervă pentrusituaţii cu germeni „greu de tratat“. Administrarea în prize frecvente iv estenecesar ă datorită timpului de înjumătaţire scurt (T50 = 20-30 minute) datoratfiltr ării glomerulare, excreţiei tubulare şi inactivării în fluxul circulator.




Ceftriaxona are un profil farmacocinetic excelent şi se acceptă administrareaiv în priză unică de 2 grame/24 ore. Doza poate fi administrată într-o perfuziemică, rapidă. Injecţiile intramusculare nu sunt permise la pacienţii cu EPVdeoarece majoritatea au proteze metalice care necesită tratament anticoagulant.

Vancomicina se administrează iv în doză de 30 mg/kg/zi divizată în două prize astfel încât nivelul minim să nu coboare sub 10-15 mg/l pentru a obţineo eficacitate optimă. Pentru evitarea efectelor adverse se recomandă ca durata perfuziei să depăşească 45 minute.

Alternativa la Vancomicină este Teicoplanina administrată o dată pe zi 10mg/kg iv. Deoarece nivelul seric atinge un nivel steady-state de abia după osă ptămână, ceea ce poate induce insucces la tratament, se recomandă ca primele9 doze să fie administrate de două ori pe zi (2 × 10 mg/kg) continuându-se ulteriorcu 10 mg/kg/zi iv doză unică.

Tabelul 20. Recomandări de tratament antibiotic treatment în EVN şi EPV cu streptococ

Regimul 1.Endocardită pe valvă nativă cu Streptococ cu sensibilitate crescută la penicilină (CMI ≤0,1mg/l)

categorie Antibiotic Durata

pacienţi ≤65 ani Penicilina G 12–20 MU/24 ore 4 să ptămânicu creatinina normală IV, divizată în 4–6 doze PLUS

Gentamicina C3 mg/kg/24 ore 2 să ptămâni

IV (max. 240 mg/zi), divizată în 2–3 doze pacienţi ≤65 ani Penicilina G 12–20 MU/24 ore 2 sau 4 să ptămânicu creatinina normală, IV, divizar ă în 4–6 dozecu evoluţie necomplicată URMAT Ă DE

şi r ăspuns clinic rapid la Tratament ambulator după 7 zile de tratament în spitalA

tratament pacienţi ≥ 65 ani şi/sau Penicilina G, doză adaptată la funcţia renală 4 să ptămânicreatinina crescută SAU

în alergia la penicilină Ceftriaxona 2 g/24 ore IVB doză unică 4 să ptămâni pacienţi alergici la Vancomicina 30 mg/kg/24 ore IV divizată în 2 doze 4 să ptămâni penicilină saucefalosporine

Regimul 2.Streptococ sensibil la penicilină (CMI 0,1 mg/l–0,5 mg/l) sau EPV

Penicilina G 20–24 MU/24 ore IV divizată în 4–6 doze 4 să ptămâni SAU B

Ceftriaxona 2 g/24 ore IV doză unică 4 să ptămâni PLUS

Gentamicina 3 mg/kg/24 ore IV, divizată în 2–3 doze, 2 să ptămâni

URMAT DE Ceftriaxona 2 g/24 ore IV pentru încă

2 să ptămânimonoterapie Vancomicina 30 mg/kg/24 ore, IV divizată în 2 doze 4 să ptămâni




Regimul 3.Streptococ rezistent la penicilină; CMI >0,5 mg/lD

Tratament ca pentru IE cu enterococ

A. Regimul de 2 să ptămâni: Varianta terapeutică de 2 să ptămâni sau tratament 1-2 S în spital urmat de tratament ambulator se face încazul NVE

B. Mai ales pentru pacienţii alergici la penicilină C. alternativă 2–3 mg/kg netilmicina doză unică D. Nivel înalt de rezistenţă la penicilină sau ceftriaxonă (CMI >8 mg/l) şi la gentamicină (CMI >500 mg/l) sau rezistenţă la vancomicină sau teicoplanină (CMI ≥4 mg/l) sunt rare la tulpinile de streptococi.MU – milioane unităţi

Aminoglicozidele

Aminoglicozidele se distribuie uniform în vegetaţiile care conţin o canti-tate mare de germeni cu activitate metabolică redusă. Administrarea unică sau divizată este încă subiect de controversă şi diversele recomandări suntspeculative52. Absenţa efectului postantibiotic (PAE) in vivo este un argument pentru administrarea divizată a acestor droguri53,54. Schema standardizată aghidului ESC recomandă gentamicina (3 mg/kg/24 h IV-maximum 240 mg/zi).În practica clinică, în funcţie de antibiogramă, se folosesc şi amikacina şi netilmi-cina.

Regimurile de tratament în EVN şi EPV cu streptococ sunt expuse în Tabelul 20.Penicilina, ceftriaxona, vancomicina şi teicoplanina pot fi folosite în monoterapiedar în mod tradiţional au fost folosite în asociere cu aminoglicozidele55. Acţiuneasinergică prin combinarea acestora este dovedită in vitro şi in vivo. Sinergismul

este maxim la asocierea gentamicinei cu un efect bactericid important la asociereaacesteia cu penicilina sau ceftriaxona pe o perioadă scurtă de două să ptămâni.Eficacitatea şi siguranţa asocierii şi duratei are dovezi în studii. Asocierea

Penicilinei timp de 4 să ptămâni cu gentamicina 2 să ptămâni are indicaţie declasa I cu nivel de evidenţă B56.

Sistemul de tratament ambulator, OHPAT (outpatient and home parenteral

antibiotic therapy)57,58 recent introdus şi în Europa nu poate fi aplicat pacienţilorcu EPV care în cele mai multe cazuri necesită reintervenţie chirurgicală.

Tratamentul antibiotic în endocardita stafi

lococicăEndocardita stafilococică este o infecţie sever ă cu evoluţie rapidă spre compli-

caţii şi deces în absenţa tratamentului59.EPV precoce este determinată în peste 75% din cazuri de stafilococi coagulazo

negativi, în special tulpini meticilinorezistente de S. epidermidis. Stafilocociicoagulazo negativi din EPV au abilitatea de a adera ireversibil la diverse suprafeţeunde produc un biofilm rezistent la antibiotice, motiv pentru care sterilizarea esteextrem de dificilă60. Peste 30% din SCGN meticilinorezistenţi sunt rezistenţi şila aminoglicozide. De asemenea SCGN determină microabcese motiv pentru

care este recomandată adăugarea rifampicinei care are abilitatea de a pătrunde îngranulocite şi este activă împotriva germenilor intracelulari şi din abcese.




Endocardita tardivă (>12 luni după intervenţia chirurgicală) este produsă lacca 25% din cazuri de S. aureus, în alte 25% fiind implicaţi tot SCGN. Majoritateasunt însă dobândiţi ambulator.

Endocardita determinată de stafilococ auriu meticilino-rezistent (SAMR) este

o provocare terapeutică major ă deoarece majoritatea tulpinilor sunt rezistenteşi la majoritatea aminoglicozidelor. Tratamentul de alegere este asocierea devancomicină şi rifampicină 6-8 să ptămâni în combinaţie cu gentamicină în primele 2 să ptămâni cu condiţia ca sensibilitatea acestora să fie confirmată invitro. Dacă microorganismul este rezistent la toate aminoglicozidele atunci potfi utilizate în schimb fluorchinolonele61.

Această combinaţie pare optimă şi are recomandare de clasa II a cu nivel deevidenţă B. În ciuda absenţei studiilor randomizate (nivel A de evidenţă absent)datele din literatur ă pledează pentru încadrarea acestei combinaţii în clasa I derecomandări.

În Tabelul 21 este prezentată abordarea terapeutică a EPV şi EVN de etiologiestafilococică.

Tabelul 21. Recomandări de tratament antibiotic în EI cu stafilococ

Regimul 1.Endocardita pe valve native

Antibiotic Durata

SAMSA OxacilinăB 8-12 g/24 ore IV, divizată în 3-4 doze 4 să ptămâniCFără alergie la penicilină PLUS cel puţin Gentamicină 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi), în primele divizată în 2-3 doze 3-5 zileSAMSA Vancomicină 30 mg/kg/24 ore IV divizată în 2 doze 4-6 să ptămâniF,alergie la penicilinăD PLUS în primele Gentamicină 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi) 3-5 zile divizată în 2-3 dozeSAMRG Vancomicină 30 mg/kg/24 ore IV divizată în dozeE 6 să ptămâni

Regimul 2.ENDOCARDITA DE PROTEZĂ VALVULARĂ

SAMSA OxacilinăB 8-12 g/24 ore IV, divizată în 3-4 doze 6-8 să ptămâni PLUS

Rifampicină 900 mg/24 ore IV divizată în 3 doze 6-8 să ptămâni PLUS

Gentamicină 3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi) în primele divizată în 2-3 doze 2 să ptămâniSAMRG, SCGNH,I Vancomicină 30 mg/kg/24 ore IV divizată în 2 doze, 6 să ptămâni PLUS

Rifampicina 900 mg/24 ore IV divizată în 3 doze, 6-8 să ptămâni PLUS

GentamicinaJ

3 mg/kg/24 ore IV (max. 240 mg/zi) 6-8 să ptămâni divizată în 2-3 doze




A. S. Aureus meticilino-sensibilB. Sau congeneri.C. Cu exceptia ADIV la care 2 să ptamâni pot fi suficienteD. Alergie imediată sau tardivă.E. Perfuzie cel puţin 60 min.F. Durata totală a tratamentului pentru pacienţii trataţi iniţial cu oxacilină trebuie să fie cel puţin 4 să ptămâni. Nu se recomandă utilizareadacă se reia schema

G. S. aureus meticilino-rezistentH. Stafilococi coagulazo-negativi. În EI cu SCON sensibili la oxacilina se va administra aceasta în locul vancomicineiI. În cazul stafilococilor rezistenţi oxazolidinonele sunt o obţiune terapeuticăJ. În cazul CONS sensibili la gentamicină 2 să ptămâni sunt suficiente. Dacă există rezistenţă la toate aminoglicozidele atunci acestea vorfi înlocuite cu fluorchinoloneMU – milioane unităţiADIV – abuz de droguri intavenosSAMS – stafilococ auriu meticilino-sensibilSAMR – stafilococ auriu meticilino-rezistentSCGN – stafilococ coagulazo-negativ

O problemă arfi inducerea rezistenţei la Rifampicină secundar ă densităţii maride stafilococi din endocardită. Pentru a preveni acest lucru este recomandabilă începerea cu 2 sau chiar 1 antibiotic antistafilococic cu dovezi de eficacitate în primele 3-5 zile cu scopul reducerii populaţiei de stafilococi şi prevenirea rezis-tenţei la rifampicină.

În cazul infecţiei cu SCGN meticilino-sensibili se recomandă folosirea oxa-cilinei şi a congenerilor în locul vancomicinei.

EPV cu S. aureus are o mortalitate ridicată chiar în prezenţa terapiei combinatemotiv pentru care reintervenţia chirurgicală este necesar ă precoce.

EPV precoce cu SCGN este caracterizată de apariţia abceselor miocardice şi

perivalvulare cu dehiscenţă de proteză ceea ce face necesar ă reprotezarea chiardin prima să ptămână.

Tratamentul antibiotic în endocardita cu enterococ şi cu streptococ penicilino- rezistent

Deşi genul Enterococcus are cel puţin 20 de specii, doar E. faecalis (90%) şi E. faecium sunt dominanţi în EI. Enterococii sunt rezistenţi la un numar mare şivariat de antibiotice: majoritatea cefalosporinelor, penicilinele antistafilococice,clindamicina şi macrolidele. Eficacitatea clinică a TMP/SMX şi a chinolonelor

noi este controversată.Enterococii sunt relativ rezistenţi la aminoglicozide (CMIgentamicină = 4-64 mg/

l) dar combinaţia acestora cu betalactamine prin efect sinergic are o activitate bactericidă satisf ăcătoare. Pentru suşele sensibile combinaţia clasică penicilină + streptomicină (gentamicină) a avut succes. Speciile rezistente la penicilină,ampicilină sau aminoglicozide nu sunt influenţate de efectul sinergic rezultat dincombinarea acestora.

Deşi ampicilina este de două ori mai bactericidă ca penicilina, aceasta din

urmă este preferată în doze mai mari care surmontează acest impediment şi evită rashul care apare în administrarea îndelungată de ampicilină.




Trebuie subliniat faptul că sensibilitatea la gentamicină nu trebuie extinsă şila celelalte aminoglicozide.

Glicopeptidele nu sunt bactericide pe enterococi motiv pentru care trebuiescadministrate în combinaţie cu aminoglicozide.

Enterococii rezistenţi la vancomicină sunt rezistenţi şi la teicoplanină, ambelenefiind astfel folositoare.

Durata tratamentului combinat al EPV trebuie să fie de cel puţin 6 să ptămâni.Recomandarea este de clasa IIa, nivel de evidenţă B ( Tabelul 22).

EPV cu enterococ este adesea complicată cu abcese de inel, fistule, dehiscenţă de proteză, situaţii în care tratamentul antibiotic nu are succes motiv pentru caretrebuie considerată intervenţia chirurgicală precoce. Eficacitatea administr ării dequinupristina-dalfopristină este încă neclar ă.

Intervenţia chirurgicală precoce este recomandată în majoritatea cazurilor înscopul prevenirii complicaţiilor.

Tabelul 22. Tratamentul EPV şi NVE su enterococ sau streptococ penicilinazo-rezistent

Antibiotic Durata

Penicilina CMI ≤8 mg/l şi Penicilina G, 16-20 MU divizată în 4-6 doze PLUS 4 să ptămâniGentamicina CMI <500 mg/l Gentamicina 3 mg/kg, iv, divizată în două doze

Enterococ sensibil la penicilină/ Vancomicina 30 mg/kg/zi divizată în două doze 6 să ptămânigentamicină dar PLUS

pacient Alergic la penicilină Gentamicina 3 mg/kg, iv, divizată în două doze

Germeni penicilinazo-rezistenţi Vancomicina 30 mg/kg/zi divizată în două doze 6 să ptămâni(CMI >8 mg/l)* PLUS

Gentamicina 3 mg/kg, iv, divizată în două doze

Tulpini rezistente sau cu Consultarea unui specialist microbiologiesensibilitate scazută (CMI Eşec tratament antimicobian = chirurgie4-16 mg/l) la vancomicina şifoarte rezistenţi la gentamicină

*Pentru tratamentul enterococilor rezistenţi pot fi folosite oxazolidinoneMU – milioane unităţi

Recomandarea clasa IIa, nivel de evidenţă B.

Tratament antibiotic în PVE cu germeni gram-negativi

Aproximativ 15% din EPV precoce (<12 luni) sunt determinate de bacteriigram-negative: enterobacteriacee, specii Pseudomonas, grupul HACEK (specii Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kligella). Entero- bacteriaceele cele mai frecvente sunt: E. coli, specii Klebsiella, Enterobacter,Serratia. Tratamentul iniţial se începe cu β-lactamine în doze mari asociatecu gentamicina 3 mg/kg, iv, divizată în 2-3 doze, timp de 4-6 să ptamâni fiindcontinuat ulterior în funcţie de testele care le atestă eficienţa.




EI cu P. aeruginosa se tratează cu β-lactamine cu activitate antipseudomonas(ticarcilina sau piperacilina) în doze mari plus tobramicina 3-8 mg/kg/zi ivdivizată în 2-3 doze timp de 4-6 să ptamâni. Inhibitorii de betalactamaze şifluorchinolonele pot fi deasemenea utilizate conform antibiogramei.

Suspiciunea mare de infecţie cu germeni din grupul HACEK necesită iniţierea terapiei cu o cefalosporină de generaţia a 3-a, deorece produc ocazional betalactameze cu rezistenţă la ampicilină. Astfel, se va administra ceftriaxona2 g/zi, iv, doză unică timp de 6 să ptămâni. Dacă tulpina nu este producătoarede betalactamaze se poate administra ampicilină 12 g/zi divizată în 3-4 dozeîn combinaţie cu Gentamicina 3 mg/kg, iv, divizată în 2-3 doze. Dacă nu aparedisfuncţie valvular ă, tratamentul antibiotic poate fi suficient în EPV cu germeniHACEK.

În EPV cu Coxiella burnetti pe lângă tratamentul cu doxiciclina 100 mg ivla 12 ore combinată cu rifampicina se indică reintervenţia chirurgicală pentru prevenirea recăderilor. Deoarece Coxiella este un germene intracelular, terapiaantimicrobiană trebuie menţinută postoperator cel puţin 1 an sau chiar toataviaţa.

Aceste recomandări au indicaţie de clasa IIa cu nivel de evidenţă B.Difteroizii au susceptibilitate variabilă la penicilină, totuşi, dacă tulpinile sunt

sensibile la gentamicină (CMI ≤4 mug/ml) combinaţia penicilină + gentamicină generează prin siner gism un efect bactericid satisf ăcător. Dacă sunt rezistenţi la

gentamicină combinaţia anterioar ă este ineficientă. Vancomicina este alternativa pentru situaţia descrisă mai sus cu menţiunea că nu necesită asocierea cuaminoglicozid datorită potenţialului nefrotoxic crescut.

Endocardita fungică

Consensul de tratament al EPV fungice include tratament chirurgical ime-diat după iniţierea tratamentului antiinfecţios care va fi continuat o perioadă îndelungată după intervenţie62.

Amfotericina B este drogul de primă intenţie pentru aproape toate categoriile

de fungi care determină EPV. Doza este 0,7-1,0 mg/kg/zi. Doza totală trebuie să fie de cel puţin 2 g. Dozele mari sunt utilizate în infecţia cu speciile Aspergillussau Mucor în timp ce EPV cu Candida necesită doze mai mici. Pentru obţinereaunui rezultat mai bun se are în vedere efectul sinergic determinat de asocierea5-fluorocitozinei (150 mg/kg/zi în 4 doze corelate cu funcţia renală)63.

Datorită potenţialului mare de recădere al infecţiei cu Candida care esteîntâlnită la 75% din EPV mulţi pacienţi sunt lăsaţi pe tratament cu fluconazoloral (200-400 mg/zi) perioade indefinite.

Administrarea de Amfotericină B 1,0 mg/kg/zi asociată cu tratamentul chirur-gical are recomandare de clasa IIa cu nivel de evidenţă B.




Endocarditele cu hemoculturi negative

Cu toate eforturile f ăcute pentru identificarea germenului un număr mare deendocardite ramâne cu HC negative. Ţinând cont că majoritatea EPV în primulan sunt produse de SCGN uzual meticilino-rezistenţi tratamentul se adresează în

primul rând acestei posibilităţi. În această situaţie se iniţiază un tratament empi-ric standardizat care are recomandare de clasa IIa şi este prezentat în Tabelul 23.

Tehnicile speciale serologice şi moleculare ar putea fi de un real folos înidentificarea germenilor ceea ce permite un tratament antibiotic ţintit şi deci un prognostic mai bun.

Tabelul 23. Tratamentul situaţiilor cu HN sau dacă agentul cauzal nu este încă identificat şiatitudinea terapeutică este urgentă

Antibiotic Durata

EPV Vancomicina 15 mg/kg i.v.la 12 ore 4-6 să ptămâni

PLUS

Rifampicina 300-450 mg p.o. la 8PLUS

Gentamicina 1,0 mg/kg i.v. la 8 ore 2 să ptămâniEVN Vancomicina 15 mg/kg i.v. la 12 ore maximum 2 g/zi; 4-6 să ptămâni se pot adauga Aminopeniciline

PLUS

Gentamicin 1,0 mg/kg i.v. la 8 ore 2 să ptămâni

Tratamentul anticoagulant si antitrombotic

Tratamentul anticoagulant şi antitrombotic a fost şi este subiect de controversă în EI.

Trombocitele joacă un rol important în formarea vegetaţiilor. Aspirina a doveditîn EI stafilococică un efect dependent de doză în influenţarea creşterii vegetaţiilor, prolifer ării germenilor şi a emboliilor renale. Mecanismul este de inhibare aagregarii plachetare şi scăderea capacităţii de aderare a microorganismelor la

vegetaţii64.Există suficiente dovezi care să recomande continuarea tratamentului anticoa-gulant la pacienţii cu EPV şi proteze metalice65. Tratamentul anticoagulant favo-rizează penetrarea antibioticului în vegetaţii. Unii autori recomandă ca pacienţiicare primesc cumarinice să fie trecuţi pe heparina nefracţionată imediat cediagnosticul a fost confirmat.

Heparinele cu moleculă mică au însă avantajul unei frecvenţe mai mici atrombocitopeniei66.

În ultimul timp sunt autori care recomandă însă continuarea tratamentuluioral cu warfarină67.




Reinterveţia chirurgicală

Dacă EPV prezintă complicaţii este necesar ă intervenţia chirurgicală. Indica-ţiile sunt aceleaşi ca pentru EVN: vegetaţii mari (>10 mm), mobile, evenimentetrombembolice cu vegetaţii încă detectabile ETE, sepsis persistent de >48 de

ore în ciuda tratamentului ţintit şi monitorizat (HC, CMI), vegetaţii obstructive,alterare hemodinamică datorită disfuncţiei de proteză, germeni dificil de eradicatşi insuficienţa renala acută.

Tabelul 24. Recomandări pentru intervenţia chirurgicală în EPV activă

EPV precoce (<12 luni de la intervenţie)

EPV tardivă (>12 luni de la intervenţie) Complicaţii: Disfuncţia de proteză Leak paravalvular semnificativ

Obstrucţie HC persistent pozitive Formare de abcese Tulbur ări de conducere Vegetaţii mari Stafilocul este agentul etiologic

Un eveniment cerebral embolic nu este o contraindicaţie pentru operaţie,dacă se face dovada că nu este hemoragic şi perioada între embolie şi intervenţiachirurgicală este scurtă (preferabil <72 ore).

Dehiscenţa de proteză cu sau f ăr ă insuficienţă cardiacă are un prognosticrezervat. Dacă nu se reuşeşte controlul medicamentos al fenomenelor de insu-ficienţă cardiacă atunci intervenţia este neaparat şi rapid necesar ă.

Ţinând cont de disponibilitatea pe scar ă largă a protezelor mecanice şi dura- bilitatea prelungită a acestora ele sunt preferate dacă metodele de reconstrucţieeşuează sau există alte complicaţii68.

Montarea allogrefelor în poziţia aortică este o tehnică utilă atunci cândregiunea perianular ă este cuprinsă în procesul infecţios.

Dacă homogrefele sunt disponibile atunci acestea au indicaţie în situaţia încare structurile anatomice sunt sever alterate sau există probleme tehnice deimplantare a unei proteze metalice.

Trebuie menţionat că înaintea intervenţiei de reprotezare pacientul trebuieevaluat cu ajutorul ETE cu sondă multiplană, trebuie efectuată coronarografiala pacienţii cu suspiciune de embolie coronar ă, cu simptome sugestive pentru boala coronariană sau cu un profil al factorilor de risc ce arată risc crescut deateroscleroză. Vegetaţiile aortice reprezintă un risc crescut pentru coronarografie,

motiv pentru care se prefera CT sau RMN pentru evaluarea eventualelor stenozeostiale.




În timpul intervenţiei metodele reparatorii pot fi urmărite cu ajutorul ETE.Evaluarea microbiologică a ţesuturilor excizate intraoperator nu trebuie

uitată.Mortalitatea în cazurile cu complicaţii multiple ajunge la 50%

Tratamentul postintervenţional

Acesta presupune reluarea tratamentului standardizat pentru EPV indiferentde durata terapiei anterioare intervenţiei cu menţiunea că un minim de 7-15 zileeste neapărat necesar.

Tratamentul suportiv al complicaţiilor face parte integrantă din tratament.Pentru evitarea recurentei EPV este necesar ă cunoaşterea şi aplicarea corectă

a indicaţiilor şi metodelor de profilaxie ( Tabelele 25A, B)

Tabelul 25A. Proceduri diagnostice şi Tabelul 25B. Modificări cardiace care necesităterapeutice care produc bacteriemie profilaxie antimicrobiană

Bronhoscopie cu bronhoscop rigidCistoscopie în context de infecţie de tract urinar Proteze valvulareA

Biopsie tract urinar/prostată Boli congenitale cianogeneProceduri dentare cu risc de traumatizare a Endocardita în antecedenteA

mucoasei Amigdalectomie, adenoidectomieDilatare esofag/scleroterapie Valvulopatii dabânditeInstrumentarea căilor biliare Prolaps de valva mitrala cu regurgitare mitrala sau îngroşare valvular ă semnificativă

Litotripsie Boli congenitale necianogene cu excepţia DSA (ex. Bicuspidia AO)Proceduri ginecologice în prezenţa unui Cardiomiopatia hipertrofică proces infecţiosRezecţie transuretrală a prostatei

Horstkotte D, Follath F, v Graevenitz A, et al.Guidelines on A. Grup cu risc crescutPrevention, Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis.Eur Heart J 2004; 25: 267–276

Tabelul 26. Sheme de tratament antibiotic profilactic

Procedee (P) dentare, orale, respiratorii şi esofagiene

Fără alergie la penicilină Alergie la penicilină

Amoxilina 2,0 g p.o. cu 1 ora înaintea P clindamicina 600 mg sauDacă nu se poate administra medicaţie orală: azitromicina/claritromicina 500 mg cu 1 oraamoxicilina sau ampicilina 2,0 g i.v. cu înaintea P1/2 –1 ora înaintea P

Procedee (P) genitourinare şi gastrointestinale (P)

Fără alergie la penicilină Alergie la penicilină

Grupul cu risc crescut: Grupul cu risc crescut:ampicilina sau amoxicilina 2,0 g i.v. plus vancomicina 1,0 g cu 1-2 h înaintea P plus




gentamicina 1,5 mg/kg i.v. cu 1/2 –1 ora gentamicina 1,5 mg/kg i.v. sau i.m.înaintea P; 6 ore după, ampicilina sauamoxicilina 1,0 g p.o.

Grupul cu risc moderat: Grupul cu risc moderat:ampicilina sau amoxicilina 2,0 g i.v. cu vancomicina 1,0 g cu 1-2 h înaintea P

1/2-1 ora înaintea P; sau amoxicillin 2,0 g f ăr ă gentamicină p.o. 1 ora înaintea P

Horstkotte D, Follath F, v Graevenitz A, et al.Guidelines on Prevention, Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis. Eur Heart J2004; 25: 267–276

Concluzii

Spectrul bolii este heterogen şi nu există protocoale unificate de studii pe baza cărora să se poată trage concluzii care este abordarea ideală a metodelor dediagnostic şi tratament în EPV. În 1999 a fost constituit International Collaboration

on Endocarditis având rolul alcătuirii unei baze mari de date în scopul evaluăriiacestei entităţi patologice. Sunt necesare studii randomizate care să furnizezecea mai bună stragie de evaluare diagnostică şi abordare terapeutică.

Modificarea criteriilor Duke originale este propusă pentru a creşte sensibilitateaşi specificitatea de diagnostic a cazurilor cu hemoculturi negative. Cunoaştereasemnelor şi simptomelor, folosirea corectă a metodelor de laborator clasicela care se adaugă tehnicile noi serologice, histologice şi moleculare ar puteaîmbună tăţi sensibilitatea diagnosticului şi ar creşte specificitatea tratamentului.Aceste măsuri combinate cu o colaborare strânsă între infecţionişti, microbiologi,cardiologi şi chirurgii cardiovasculari pot optimiza diagnosticul şi tratamentulceea ce va avea un impact favorabil asupra prognosticului pacientului.

Nu trebuie uitate măsurile educative de implementare a profilaxiei acesteiafecţiuni extrem de severe care ar trebui să apar ţină medicinii primare.

Bibliografie1. Hoen B, Alla F; Selton-Suty C; Béguinot I, et al. Changing Profile of Infective

Endocarditis: Results of a 1-Year Survey in France. JAMA, 2002; 288: 75 - 81.2. Anderson JL, Sande MA, Kartalija M, Muhlestein JB. Infective endocarditis. In: Fuster

V, Alexander RV, O`Rourke RA, eds. Hurst`s The Heart, 11 th ed.; 2004: 2001-2034.3. Piper C, Körfer R , Horstkotte D. Prosthetic valve endocarditis. Heart 2001; 85:590-

593.4. Karchmer AW.Infections of prosthetic heart valves. In: Waldvogel FA Bisno AL, eds.

Infections associated with indwelling medical devices. Washington: ASM, 2000;145-172

5. Horstkotte D, Follath F, v Graevenitz A, et al. Guidelines on Prevention, Diagnosis andTreatment of Infective Endocarditis. Eur Heart J 2004; 25: 267–276

6. Karchmer AW, Gibbons GW. Infections of prosthetic heart valves and vascular grafts.

In: Bisno AL, Waldvogel FA, editors. Infections associated with indwelling medicaldevices. 2nd ed Washington DC: American Society for Microbiology; 1994, p. 213.




7. Karchmer AW, Longworth DL: Infections of intracardiac devices. Infect Dis Clin NorthAm 2002; 16: 477

8. Horstkotte D, Piper C, Niehues R et al. Late prosthetic valve endocarditis. Eur Heart J1995; 16 (Suppl B): 39–47.

9. Karchmer AW. Infections of Prosthetic Valves and Intravascular Devices.in Mandell:

Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. 2000: 903- 91710. Zimmerli W. Experimental models in the investigation of device-related infections. J

Antimicrob Chemother 1993;31 (suppl D):97-102 iseases, 5th ed. 2000: 903- 91711. Cabell CH et al. Changing patient characteristics and the effect on mortality in

endocarditis. Arch Intern Med. 2002; 90-9412. Prendergast B D. Diagnostic criteria and problems in infective endocarditis. Heart 2004;

90:611–613.13. Pelletier LL, Petersdorf RG. Infective endocarditis. Medicine. 1977; 56:287-313.14. Von Reyn CF, Levy BS, Arbeit RD, Friedland G, Crumpacker CS. Infective endocarditis.

Ann Intern Med. 1981; 94:505-518.

15. von Reyn FC, Arbeit RD, Friedland GH, et al. Criteria for the diagnosis of infectiveendocarditis. Clin Infect Dis 1994; 19:368–70.

16. Durack DT, Lukes AS, Bright DK: New criteria for diagnosis of infective endocarditis:Utilization of specific echocardiographic findings. Duke Endocarditis Service. Am JMed 1994; 96:200–209.

17. Erbel R, Rohmann S, Drexler M, et al. Improved diagnostic value of echocardiographyin patients with infective endocarditis by transoesophageal approach. A prospectivestudy. Eur Heart J 1988; 9:43–53

18. Naber CK, Bartel T, Eggebrecht H, et al. Diagnosis of endocarditis today: Duke criteriaor clinical judgment? Herz 2001;2 6: 379–90.

19. Bayer AS, Ward JI, Gintzon LE, Shapiro SM: Evaluation of new clinical criteria for thediagnosis of infective endocarditis. Am J Med 1994; 96: 211–219.

20. Olaison L, Hogevik H.Comparison of the von Reyn and Duke criteria for the diagnosisof infective endocarditis. Scand J Infect Dis. 1996; 28: 399-406.

21. Dodds III GA, Sexton DJ, Durack DT, et al. Negative predictive value of the Dukecriteria for infective endocarditis. Am J Cardiol. 1996; 77: 403-407.

22. Bayer AS, Bolger AF, Taubert KA, et al: Diagnosis and management of infectiveendocarditis and its complications. Circulation 98:2936-2948, 1998.

23. Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG, Jr., Ryan T, Bashore T, Corey GR.Proposed Modifications to the Duke Criteria for the Diagnosis of Infective Endocarditis.

Clin Infect Dis 2000;30:633–8.24. Fournier PE, Casalta JP, Habib G, et al. Modification of the diagnostic criteria proposed by the Duke endocarditis service to permit improved diagnosis of Q fever endocarditis.Am J Med 1996;100:629–33.8

25. Lamas CC, Eykyn SJ: Suggested modifications to the Duke criteria for the clinicaldiagnosis of native valve and prosthetic valve endocarditis: Analysis of 118 pathologically

proven cases. Clin Infect Dis 1997; 25:713–719.26. Dillan JC, Feigenbaum H, Konecke LL, et al. Echocardiographic manifestations of

valvular vegatations. AM Heart J. 1973; 86:698.27. Lindner JR, Case RA, Dent JM, et al: Diagnostic value of echocardiography in suspected

endocarditis: An evaluation based on the pretest probability of disease. Circulation93:730, 1996.




28. Hirschfeld DS, Schiller N: Localization of aortic valve vegetations by echocardiography.Circulation 1976;53:280–285.

29. O’Brien JT, Geiser EA: Infective endocarditis and echocardiography. Am Heart J 1984;108:386–394.

30. Gilbert BW, Haney RS, Crawford F, et al: Two-dimensional echocardiographic

assessment of vegetative endocarditis. Circulation 1977; 55:346–353.31. Jaffe WM, Morgan DE, Pearlman AS, Otto C: Infective endocarditis, 1983–1988:

Echocardiographic findings and factors influencing morbidity and mortality. J Am CollCardiol 1990; 15:1227–1233.

32. Burger AJ, Peart B, Jabi H, Touchon RC: The role of two-dimensional echocardiologyin the diagnosis of infective endocarditis. Angiology 1991; 42:765, erratum Angiology1991;42:552–560

33. Shively BK, Gurule FT, Roldan CA, et al: Diagnostic value of transesophageal comparedwith transthoracic echocardiography in infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 1991;18:391–397.

34. Daniel WG, Mugge A, Martin RP, et al: Improvement in the diagnosis of abscessesassociated with endocarditis by transesophageal echocardiography. N Engl J Med 1991;324:795–800.

35. Sochowski RA, Chan KL: Implication of negative results on a monoplane transesophagealechocardiographic study in patients with suspected infective endocarditis. J Am CollCardiol 1993; 21:216–221.

36. Shapiro SM, Bayer AS: Transesophageal and Doppler echocardiography in the diagnosisand management of infective endocarditis. Chest 1991; 100:1125–1130.

37. Pedersen WR, Walker M, Olson JD, et al: Value of transesophageal echocardiographyas an adjunct to transthoracic echocardiography in evaluation of native and prosthetic

valve endocarditis. Chest 1991; 100:351–356.38. Sanfilippo AJ, Picard MH, Newell JB, et al: Echocardiographic assessment of patients

with infectious endocarditis: Prediction of risk for complications. J Am Coll Cardiol1991; 18:1191–1199.

39. Peterson SP, Schiller N, Stricker RB: Failure of two-dimensional echocardiography todetect aspergillus endocarditis. Chest 1984; 85:291–294.

40. Akins EW, Slone RM, Weichmann BN, et al: Perivalvular pseudoaneurysm complicating bacterial endocarditis: MR detection in five cases. AJR Am J Roentgenol 1991;156:1155–1158.

41. Karalis DG, Bansal RC, Hauck AJ, et al: Transesophageal echocardiographic recognition

of subaortic complications in aortic valve endocarditis. Clinical and surgical implications.Circulation 1992; 86:353–362.42. Leung DY, Cranney DB, Hopkins AP, Walsh WF: Role of transoesophageal

echocardiography in the diagnosis and management of aortic root abscess. Br Heart J1994; 72:175–181.

43. Durack DT, Karchmer AW. Infective Endocarditis. ACP Medicine 2004. © 2004 WebMDInc. http://www.medscape.com/viewarticle/496524

44. Cheitlin et al. ACC/AHA/ASE 2003 Guideline Update for the Clinical Application ofEchocardiography.www.asecho.org

45. Lepidi H, Durack DT, Raoult D. Diagnostic methods. Current best practices and

guidelines for histologic evaluation in infective endocarditis. Infect Dis Clin N Am2002; 16:339–61.




62. Pierrotti LC, Baddour LM. Fungal endocarditis, 1995-2000. CHEST, July, 200263. Clark E, Chia J, et al. Candida albicans Endocarditis Associated with a Contaminated

Aortic Valve Allograft. 1996. CDC. 1997; 46(12): 261-26364. Kupferwasser L I , Yeaman MR, Shapiro SM, Nast CC, Sullam PM, Filler SG , Bayer

AS. Acetylsalicylic acid reduces vegetation bacterial density, hematogenous bacterial

dissemination, and frequency of embolic events in experimental staphylococcus aureusendocarditis through antiplatelet and antibacterial effects. Circulation. 1999;99:2791-2797

65. Pruitt, AA, Rubin, RH, Karchmer, AW, et al (1978) Neurologic complications of bacterialendocarditis. Medicine 57,329-343

66. Montalescot G, Polle V, Collet JP, et al. Low Molecular Weight Heparin After MechanicalHeart Valve Replacement. Circulation. 2000;101:1083.

67. Salem DN, Daudelin DH, et al. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease.Chest.2001;119:207S-219S.

68. Guerra J M, Tornos M P, Permanyer-Miralda G, Almirante B, Murtra M, Soler-Soler J.

Long term results of mechanical prostheses for treatment of active infective endocarditis.Heart 2001;86:63-68




PROGRESE TERAPEUTICE ÎN CARDIOLOGIA PEDIATRIC Ă : CARDIOLOGIA INTERVEN Ţ IONAL Ă VS

TRATAMENTUL CHIRUGICALManuel ChiraClinica de Chirurgie Cardiovasculară , Institutul Inimii „Niculae Stăncioiu“ Cluj-Napoca

Septostomia - septostomia cu balon / septostomia chirurgicalăValvuloplastia cu balon - valvuloplastia pulmonară / tratamentul chirurgical al stenozei pulmonare - valvuloplastia aortică / tratamentul chirurgical al stenozei aortice - valvuloplastia mitrală / tratamentul chirurgical al stenozei mitrale - valuloplastia tricuspidiană / tratamentul chirurgical al stenozei tricuspidieneAngioplastia cu balon. Stenturi. - angioplastia coarctaţiei de aortă / corecţia chirurgicală - angioplastia arterelor pulmonare / tratamentul chirurgical - angioplastia pentru structuri venoase / tratament chirurgicalTehnici ocluzive pentru închiderea canalului arterial. - închiderea intervenţională a canalului arterial / tratament chirurgicalTerapia de embolizare vasculară / tratament chirurgical

Închiderea intervenţională a defectului septal atrial / tratament chirurgical Închiderea intervenţională a defectului septal ventricular / tratament chirurgical

Îngrijirea copiilor cu malformaţii cardiace congenitale este un efort combinat alcardiologilor pediatri şi chirurgilor cardiaci pediatri. Cardiologia intervenţională a fost încorporată în tratamentul pacienţilor cu cardiopatii congenitale atât cao alternativă non-chirurgicală cât şi în conjuncţie cu procedurile chirurgicale, pentru a îmbunătăţi evoluţia pacienţilor cu cardiopatii congenitale complexe.Ca şi intervenţiile chirurgicale, procedurile de cardiologie intervenţională potfi paleative, ca în septostomia Rashkind, sau corective, ca în valvuloplastia cu balon de stenoză valvular ă aortică.

La noi în ţar ă, procedurile de cardiologie intervenţională s-au impus catehnici de rutină în ultimii ani în câteva centre de chirurgie cardiacă care practică cu succes cardiologia şi chirurgia cardiacă pediatrică.

A. Crearea unui defect septal atrial

1. Septostomia atrială cu balon Rashkind

Septostomia atrială cu balon a fost una dintre primele proceduri intervenţionaleutilizate în cardiologia pediatrică. În zilele noastre, a devenit un element standard



378 / Grupul de lucru de Cardiologie pediatrică

în tratamentul majorităţii pacienţilor cu transpoziţie de vase mari. La nou-născuţii care urmează să beneficieze de un switch arterial, septostomia Rashkindeste efectuată numai dacă nu există o comunicare interatrială largă, sau dacă procedura chirurgicală trebuie amânată mai multe zile.

În ţara noastr ă s-au practicat deja câteva zeci de cazuri de septostomie atrială cu balon, la pacienţii care urmau să beneficieze de un switch arterial.

Septostomia atrială cu balon este, de asemenea, indicată la pacienţii cuatrezie tricuspidă, sau pulmonar ă, cu sept ventricular intact, care au o comunicareinteratrială restrictivă, sau pacienţii cu ventricul cu dublă cale de intrare, curestricţie a comunicării interatriale şi stenoză a valvei atrioventriculare care seconectează cu atriul stâng.

Procedura de atrioseptostomie se practica sub control angiografic, dar mai

nou se practică sub control echografi

c, în terapie intensivă. Controlul echografi

ceste avantajos datorită posibilităţii de localizare exactă a balonului. Acest avantajscade riscul complicaţiilor , cum ar fi supraumflarea balonului şi lezarea valveiatrioventriculare. Tehnica constă în introducerea cateterului prin foramenulovale patent din atriul drept în atriul stâng, umflarea acestuia şi retragerearapidă pentru ruperea spetului interatrial. Succesul procedurii se poate aprecia prin dimensiunea comunicării interatriale la examenul Doppler şi îmbunătăţireaimediată a saturaţiei.

Complicaţiile pot fi lezarea valvei atrioventriculare, avulsia venei cave infe-rioare, sau ruptura atrială sau complicaţiile locale la locul de puncţie a veneifemurale.

Aceasta procedur ă poate fi efectuată doar în primele zile de viaţă, ulteriorseptul nemaiputând fi rupt, balonul trecând dintr-o parte în alta a septului prindilatarea foramenului ovale patent cu revenirea la dimensiunile iniţiale aleacestuia după trecerea balonului.

2. Septostomia atrială prin dilatare statică cu balon

Această procedur ă este necesar ă deseori în tratamentul nou născuţilor cusindrom de inimă stângă hipoplazică care au un sept interatrial practic intact.La aceşti pacienţi atriul stâng este prea mic pentru a se efectua o septostomieRashkind. Din atriul drept în atriul stâng se pătrunde prin puncţie transseptală.Procedura se desf ăşoar ă sub control echocardiografic, de preferat transesofagian.După ce s-a obţinut accesul în atriul stâng, un balon standard de angioplastie esteavansat înspre atriul stâng, şi este umflat la nivelul septului. Diametrul optim al balonului la aceşti pacienţi este de 8 mm. Complicaţiile sunt similare cu cele ale

septostomiei Rashkind, dar perforarea atrială este mai probabilă datorită puncţieitransseptale.




3. Septostomia chirurgicală

Operatia Blalock-Hanlon a fost introdusă în 1950. Operaţia se practică petoracotomie dreaptă, se evidenţiază atriul drept cu venele cave şi atriul stâng cuvenele pulmonare drepte. Se clampează global marginea dreaptă a atriului drept

şi a atriului stâng cu tot cu zona de inser ţie a septului interatrial. Se incizează longitudinal atriul drept deasupra septului interatrial şi atriul stâng dedesubtulseptului interatrial. Se declampează uşor şi se tracţionează septul interatrial înafar ă pentru a putea fi excizat. După excizie se declampează din nou, uşor, pentrua permite restului de sept interatrial să revină în interiorul inimii. Se clampează din nou şi se suturează incizia practicată la început intre cele două atrii. Operaţiaeste riscantă datorită clampărilor şi declampărilor succesive pe cord bătând,existând posibilitatea repetată a derapării clampei. O altă posibilitate foarte rar

folosită este septectomia pe cord deschis.Aceste operaţii nu se mai practică decât în cazuri excepţionale, în acestcaz, cardiologia intervenţională presupunând mult mai puţine riscuri, fiind maieficientă, cu costuri mult mai reduse şi putându-se practica mult mai rapid încazuri de urgenţă. Totuşi, operaţia Blalock-Hanlon este o alternativă chirurgicală în situaţii de urgenţă la nou-născuţii cu transpoziţie de vase mari, trecuţi de primasă ptămână de viaţă, la care septul interatrial nu se mai rupe la septostomia cu balon.

B. Valvuloplastia cu balonValvuloplastia cu balon este utilizată cu succes pentru a dilata valvele stenotice

ale inimii: mitrala, tricuspida, pulmonara şi aorta. Din punct de vedere tehnic,toate cele 4 valvuloplastii au aspecte comune. Acestea includ trecerea unui ghid prin valvă, şi apoi umflarea unui balon în valvă cu un diametru corespunzător,menţinându-se balanţa între avantajele reducerii gradientului transvalvular şidezavantajele riscului de insuficienţă valvular ă şi lezarea vascular ă sau cardiacă.În valvuloplastia pulmonar ă, balonul utilizat trebuie sa aibă diametrul de130% din diametrul inelului valvular, iar balonul trebuie să fie scurt (2-4 cm).Dimensiunea mică a balonului minimalizeză riscul lezării ventriculare. Pentruvalvuloplastia aortică balonul trebuiie să fie lung (4-5 cm), iar diametrul uşormai mic decât diametrul inelului valvular. Lungimea mai mare permite balonuluisă r ămână la nivelul valvei în timpul procedurii, iar diametrul trebuie sa fiemai mic decât diamtreul inelului pentru a reduce riscul de insuficienţă aortică postprocedurală. Pentu valvuloplastia valvelor atrioventriculare dimensiunea

balonului trebiie să fie uşor mai mare decât inelul valvular. La pacienţii maimari este necesar ă în mod frecvent utilizarea concomitentă a 2 baloane pentru a




efectua o valvuloplastie eficientă. În această tehincă, cea mai utilă este folosireaa 2 baloane de acelaşi diamtetru.

1. Valvuloplastia pulmonar ă

Un gradient în repaus de peste 40 mmHg sau tablou clinic evident sunt indicaţii pentru realizarea unei valvuloplastii pulmonare. La copii mai mari, postproce-dural se constată o reducere imediată cu 60-75% a presiunii sistolice ventricularedrepte şi a gradientului pe cale de ejecţie. 80% din aceşti pacienţi prezintă rezultate postprocedurale excelente, 8% necesitând intervenţii chirurgicale delărgire, inclusiv a inelului pulmonar. Rezultatele la distanţă sunt bune în celemai multe studii clinice. Valvuloplastia pulmonar ă are rezultate mai slabe întratamentul pacienţilor cu valvă pulmonar ă displazică, în special la nounăscuţi.Insuficienţa pulmonar ă apare în cele mai multe cazuri după valvuloplastia pulmo-

nar ă. La distanţă, insuficienţa pulmonar ă uşoar ă este prezentă la peste 40% din pacienţi. Complicaţiile acestei proceduri sunt insuficienţă pulmonar ă sever ă sicomplicaţiile locale la locul de puncţie.

Valvuloplastie pulmonar ă cu balon

Valvuloplastia pulmonar ă la nou-nă scuţ ii cu stenoz ă pulmonar ă critică

La aceşti pacienţi, valvuloplastia pulmonar ă este tratamentul de elecţie.Această procedur ă la nou-născuţi este dificilă şi cu multe riscuri. Reducereaimediată a gradientului nu se reflectă cu acurateţe în rezultatele la distanţă,datorită prezenţei canalului arterial. Cu toate acestea, rezultatele la distanţă sunt bune de cele mai multe ori. Dificultaţile acestei proceduri sunt date de trecereadificilă prin valva stenotică a ghidului, dificultate redusă în zilele noastre prinutilizarea unor catetere moderne. Un mare număr de nou-născuţi r ămân cianoticidupă valvuloplastia pulmonar ă, datorită complianţei inadecvate a ventriculului

drept hipertrofi

c. Este necesar ă augmentareafl

uxului pulmonar prin infuziede prostaglandine E1, sau chiar efectuarea unui şunt sistemico-pulmonar.




Complicaţiile sunt numeroase, între 10 şi 30 % din cazuri (deces, tamponadă cardiacă, insuficienţă acută cardiorespiratorie, enterocolită necroticohemoragică şi cianoză sever ă).

Valvuloplastia pulmonar ă pentru atrezia de valv ă pulmonar ă

Tehnica în această boală necesită perforarea valvei şi apoi dilatarea acesteiaşi este asociată cu o rată mare a complicaţiilor (deces, accidente procedurale,necesitatea de terapie chirurgicală de urgenţă). Din aceste motive este doar o procedur ă excepţională, nu una de elecţie.

Tipurile de atrezie pulmonar ă

Valvuloplastia pulmonară paleativă

Această procedur ă se poate practica la pacienţii cu tetralogie Fallot la care dinanumite motive nu se poate efectua la un moment dat intervenţia chirurgicală.Pentru a putea amâna intervenţia, se poate practica valvuloplastia pulmonar ă paleativă pentru ameliorarea simptomatologiei. Aceasă tehnică este totuşi unade rezervă, în cazuri excepţionale, şi nu se indică dacă stenoza pulmonar ă este predominant infundibular ă, ci doar în cazurile în care stenoza pulmonar ă este predominant valvular ă. Complicaţiile sunt aceleaşi cu ale celorlalte tipuri devalvuloplstie pulmonar ă.

Tratamentul chirurgical al stenozei pulmonare

Stenoza valvular ă pulmonar ă este rareori izolată, ea apărând de cele mai multeori în cadrul unor malformaţii congenitale mai complexe, de cele mai multe ori

fiind parte componentă a tetralogiei Fallot sau fiind asociată cu DSA. În acestecazuri, tratamentul de elecţie al stenozei pulmonare este tratamentul chirurgical,celelalte anomalii cardiace necesitând intervenţie chirurgicală. În aceste cazurise prefer ă rezolvarea chirurgicală în bloc a malformaţiei cardiace.

În ultimii ani, se prefer ă şi în ţara noastr ă corecţia chirurgicală per-primam atetralogiei Fallot aşa încât valvuloplastia pulmonar ă se prefer ă doar în cazurilede stenoză valvular ă pulmonar ă izolată. Valvulotomia chirurgicală izolată se practică prin abord transpulmonar (incizie longitudinală pe trunchiul arterei

pulmonare), practicându-se incizia comisurilor până la inel, având în vederecă insuficienţa pulmonar ă care poate apărea postoperator este puţin importantă




din punct de vedere al hemodinamicii cordului drept. În cazul în care stenozavalvular ă pulmonar ă este asociată cu stenoză infundibular ă, ca în cazultetralogie Fallot, incizia pe artera pulmonar ă se prelungeşte transanular cu oincizie infundibular ă longitudinală, se face rezecţia modelantă infundibular ă şi

se practică o plastie de lărgire cu petec de pericard transanular, în cazul în careinelul arterei pulmonare este hipoplazic. În cazul în care inelul valvei pulmonareeste normal dezvoltat, nu este necesar ă unirea transanular ă a celor două incizii,infundibular ă şi pe artera pulmonar ă, practicându-se doar rezecţie modelantă infundibular ă, comisurotomie pulmonar ă cu inchiderea celor două incizii, cu sauf ăr ă plastii de lărgire cu petec de pericard.

Comisurotomia pulmonar ă chirurgicală se mai poate practica şi în cazuleşecului valvuloplastiei cu balon sau obţinerii unor rezultate nesatisf ăcătoare.

Corecţia chirurgicală se mai practică şi în cazul atreziei pulmonare cu valvă pulmonar ă imperforată, când procedura intervenţională menţionată anteriorare şanse mici de reuşită şi cu o rată mare a complicaţiilor . La nou-născuţiicu stenoză pulmonar ă critică se prefer ă procedura intervenţională, procedeulchirurgical r ămânând de rezervă în cazul insuccesului procedurii intervenţionalesau complicaţiilor apărute în timpul acestuia.

Variante de corecţie a căii de ejecţie a ventriculului drept în Tetralogia Fallot

2. Valvuloplastia aortică

Valvuloplastia aortică cu balon a devenit în ultimul timp forma iniţială detratament a tuturor copiilor cu stenoză valvular ă aortică.

Valvuloplastia aortică la nou-nă scuţ ii cu stenoz ă critică aortică

Stenoza critică aortică neonatală este o afecţiune ameninţătoare de viaţă,

dacă nu este tratată. Înainte de anii 90, tratamentul preferat era chirurgical. Înultimul timp, valvuloplastia a devenit tratamentul de elecţie a acestor pacienţi.




Studiile comparative arată că valvuloplastia şi intervenţia chirurgicală pentrustenoza aorticaă la nou-născuţi au rezultate asemănătoare, iar complicaţiile şimortalitatea sunt similare. Cu toate acestea, intervenţia chirurgicală, prin circulaţiaextracorporeală, poate prezenta riscuri suplimentare. Decizia de a efectua

valvuloplastie sau intevenţie trebuie să ţină seama de malformaţiile asociate, posibilitatea de a obţine acces vascular, statusul preoperator şi expertiza tehnică a personalului. Singura contraindicaţie a valvuloplastiei aortice este sindromulde inimă stângă hipoplazică. Accesul vascular poate să fie transombilical, trans-venos, femural, sau carotidian.

Valvuloplastia aortică la copii

Indicaţiile pantru valvuloplastia aortică sunt un gradient în repaus peste60 mmHg, asociat cu modificări electrocardiografice şi simptomatologie, sauun gradient peste 45 mmHg asociat cu ischemie miocardică. Contraindicaţiaangioplastiei cu balon este prezenţa insuficienţei aortice. După valvuloplastie,reducerea gradientului ajunge la 60-70%. La distanţă, la 10 ani, aproximativ 75%din aceşti copii nu necesită reintervenţii. Angioplastia aortică se efectuează cuun balon cu diametrul uşor mai mic decât diametrul inelului valvular, iar la copiimai mari poate fi folosită tehnica cu 2 baloane. Complicaţia cea mai frecventă după valvuloplastia aortică este insuficinţa aortică sever ă care poate să apar ă la5-10% din cazuri. La distanţă, aproximativ 20% din pacienţi necesită intervenţie

chirurgicală pentru protezare. Alte complicaţii care pot să apar ă sunt lezareavalvei mitrale, perforarea ventriculului stâng sau a aortei, si complicaţii la loculde puncţie. Toate aceste complicaţii sunt mai frecvente la copii mai mici.

Tratamentul chirurgical al stenozei aortice

Valvulotomia chirurgicală aortică este o intervenţie chirur gicală relativsimplă, cu puţine complicaţii care se practică în circulaţia extracorporeală.După clamparea aortei şi incizia transversală a acesteia se inspectează valva

şi se practică incizia comisurilor până la 1-1,5 mm distanţă de inelul aortic.Incizia comisurilor nu se face niciodată până la nivelul inelului aortic datorită insuficienţei aortice care apare întotdeauna în aceste cazuri. Se practică controlulcontinenţei valvei aortice cu ser şi dacă se observă insuficienţă aortică se pot practica diverse procedee plastice la nivelul valvei aortice. Se suturează incizia pe aortă, se purjează cordul, şi se declampează aorta.

Aceasta este intervenţia chirurgicală care se practică în cazul stenozei aorticeizolate. În cazul în care stenoza aortică este asociată cu stenoză subaortică,

stenoză supraaortică sau ambele, este necesar ă o intervenţie chirurgicală maicomplexă, care poate să cuprindă rezecţia stenozei subaortice(cu risc mare de




bloc atrioventricular complet), plastie de aortă ascendentă cu petec de pericardsau sintetic în cazul stenozei supraaortice, sau ambele.

Stenoza aortică mai este asociată relativ frecvent cu coarctaţia de aortă.Chirugical, aceste două afecţiuni nu pot fi tratate concomitent datorită căii

de abord diferite, coarctaţia fiind abordată pe toracotomie stângă, iar stenozaaortică pe sternotomie mediană. În aceste cazuri se prefer ă rezolvarea primar ă a coarctaţiei, prin procedeu chirurgical sau intervenţional şi apoi la un intervalrelativ scurt, rezolvarea stenozei aortice prin procedeu chirurgical dacă copiluleste mare, sau prin procedeu intervenţional dacă copilul are vârstă mică, sub unan.

La copii, în cazul în care valva aortică prezintă pe lângă stenoza aortică şi ungrad de insuficienţă, care nu poate fi reparat chirurgical, este necesar ă înlocuirea

valvei aortice. Datorită dimensiunilor reduse a valvei aortice la pacienţii pediatricişi datorită necesităţilor de creştere, nu se poate opta pentru protezarea valvei aorticecu valve mecanice sau biologice. Din acest motiv, se practică operaţia Ross, careimplică folosirea unei autogrefe, aceasta fiind valva pulmonar ă a pacientului.Valva aortică, cu o por ţiune din aorta ascendentă, se excizează, cu prezervarea butoanelor coronariene, valva pulmonar ă se recoltează cu inel şi trunchiularterei pulmonare şi se implantează în poziţie aortică, cu reimplantarea arterelorcoronare. În locul valvei pulmonare, folosite în poziţie aortică, se implantează

o homogref ă sau xenogref ă pulmonar ă. Această intervenţie este recomandată tuturor pacienţilor pediatrici care necesită înlocuirea valvei aortice.

Operaţia Konno-Ross

Stenoza aortică poate fi asociată de asemenea cu hipoplazie de inel aortic,caz în care valvuloplastia cu balon nu are indicaţie, nefiind eficientă, procedurachirurgicală trebuind să rezolve şi hipoplazia de inel. În acest caz, trebuie

practicată operaţia Konno-Ross care este identică cu operaţia Ross prin folosirea




autogrefei pulmonare în poziţie aortică, cu deosebirea că inelul aortic este lărgit printr-o incizie care coboar ă în septul interventricular şi care este închisă cu un petec de lărgire.

3. Valvuloplastia mitrală

Stenoza mitrală se pretează la valvuloplastie cu rezultate variabile caredepind de morfologia valvei. Cea mai favorabilă patologie pentru valvuloplastieeste fuziunea comisurală din stenoza mitrală reumatismală. Problema cea maiimportantă este accesul anterograd la valvă prin puncţia transseptală. Pentrudilatare se foloseşte balonul Inoue. Valva mitrală se poate aborda şi retrograd, prin aortă şi valva aortică, această tehnică fiind mai dificilă. Complicaţiile includinsuficienţă mitrală, şunt rezidual la nivel atrial, hemoptizie sau edem pulmonarşi accidente trombembolice.

Tratamentul chirurgical al stenozei mitrale

Valvuloplastia mitrală nu poatefi aplicată decât în stenoza mitrală reumatismală.Există multe tipuri de stenoză mitrală congenitală în care valvuloplastia nu se poate aplica, aceste cazuri trebuind să fie operate. Intervenţia chirurgicală se practică în circulaţie extracorporeală, efectuându-se comisurotomie valvular ă. Încazul în care stenoza este asociată cu insuficienţă, se pot practica diverse tipuri de procedee plastice, cum ar fi rezecţie cvadrangular ă, procedeee plastice de pilieri

sau anuloplastie de inel posterior cu petec de pericard, la vârste mai mari.Ca şi la valva aortică, la pacienţii pediatrici mici nu se poate practică protezarevalvular ă mitrală datorită dimensiunilor reduse şi necesităţilor de creştere, fiindabsolut necesar ă reconstrucţia valvei. Cu toate acestea, la pacienţii pediatrici maimari, cu stenoză mitrală veche, la care atriul stâng şi inelul valvei mitrale suntdezvoltate gigant, se poate practica protezare mitrală dacă inelul mitral depăşeşte27 mm în diametru.

4. Valvuloplastia tricuspidiană

Stenoza tricuspidiană congenitală este foarte rar ă. De aceea, raportărilede valvuloplastie tricuspidiană sunt rare şi este dificil a se generaliza asupraindicaţiilor tehnicilor si complicaţiilor acestei proceduri.

Tratamentul chirurgical al stenozei tricuspidiene

Stenoza tricuspidiană este excepţional de rar ă şi se poate trata chirurgical prinvalvulotomie chirurgicală în circulaţie extracorporeală. De cele mai multe ori,stenoza tricuspidiană este asociată cu insuficienţa tricuspidiană, cazuri în care seaplică diverse procedee plastice, cel mai des întâlnit procedeu fiind anuloplastiaDe Vega.




C. Angioplastia cu balon. Stenturi

1. Coarctaţia de aortă

Angioplastia cu balon este o alternativă a intervenţiei chirurgicale la trata-

mentul coarctaţiei de aortă, atât native, cât şi recurente. În 1982 s-a f ăcut primadilatare experimentală a unei coarctaţii de aortă.

Coarctaţ ia nativ ă

Numeroase studii clinice efectuate arată că, cu toate că angioplastia percutană cu balon reduce semnificativ gradientul pe coarctaţie, indiferent de vârsta pacientului, incidenţa recoarctaţiei la pacienţii sub 1 an pare să fie mult mai marela cei dilataţi decât la cei trataţi chirurgical. Mortalitatea la sugari pentru celedouă proceduri este egală, dar incidenţa recoarctaţiei este mult mai mare la cei

dilataţi. În plus, dilatarea cu balon nu ofer ă avantaje evidente asupra intervenţieichirurgicale la pacienţii sub un an.

La pacienţii peste 1 an, rata recoarctaţiei la cei dilataţi, este semnificativscăzută faţă de pacienţii sub 1 an. Cu toate acestea, si la pacienţii peste 1 an ratarecoarcaţiei este mai mare la pacienţii dilataţi, decât la cei operaţi. Predictorii pentru o angioplastie f ăr ă succes sunt vârsta sub 7 luni, prezenţa unui canalarteial, diametrul istmului, diametrul capătului distal al arcului şi diametrul valveiaortice mai mici decât standardele populaţionale normale. Dacă pacientul are o

coarctaţie discretă, cateterul de angioplastie trebuie sa aibă balonul egal sau puţinmai mare decât diametrul istmului. Cel mai important accident este perforareaaortei, care se poate evita prin utilizarea unui balon de mărime adecvată.

Angioplastie cu balon a coarctaţiei de aortă




Complicaţiile imediate nu sunt frecvente, dar pot include hemoragia, leziu-nile arterei femurale şi accidentul vascular cerebral. Complicaţia tardivă, ceamai importantă, este dezvoltarea unui anevrism la locul dilatării. Anevrismul poate să apar ă şi în cazul în care coarctaţia este tratată chirurgical. Această

complicaţie a determinat mulţi cardiologi să ezite în a trata coarctaţia nativă cuangioplastie. Această complicaţie poate să apar ă în 6% din cazuri dupa ultimelestudii. Dezvoltarea anevrismului post-dilatare se datorează rupturilor intimale şimicilor disecţii care pot să apar ă imediat după dilatare.

Angioplastia pentru coarctaţ ia recurent ă

Înainte de 1983 reintervenţia chirurgicală era tehnica de elecţie pentrucoarctaţia recurentă. Cu toate acestea, intervenţia chirurgicală nu reuşeşte întot-deauna sa rezolve obstrucţia reziduală. În plus, mortalitatea reintervenţiei eramare, intre 3 si 33%. Reintervenţia era de asemenea grevată de complicaţii precum: ischemie medular ă, evenimente cerebro-vasculare, infecţii pulmonare,infecţii de plagă şi endocardite. Studiile efectuate în acea perioadă au stabilitavantajele angioplastiei în tratamentul recoarctaţiei. Pe baza acestor studii,angioplastia cu balon a înlocuit cura chirurgicală în tratamentul recoarcataţieide aortă.

Anevrism de aortă postdilatare

Angioplastia coarctaţiei recurente se practică în mod similar cu tehnica pentrucoarctaţia nativă. Mortalitatea angioplastiei recoarctaţiei este mică. Complicaţiilecare pot să apar ă la această tehnică sunt aceleaşi ca şi la coarctaţia nativă,cu menţiunea că disecţiile şi rupturile de aortă sunt mult mai puţin frecventedatorită cicatricii deja prezente la locul dilatării. Cea mai frecventă complicaţie,

în toate studiile, este leziunea arterei femurale, urmată sau nu de trombozaacesteia. Tratamentul trombozei arterei femurale include cura chirurgicală sau




cura medicală cu streptokinază sau heparină. Această complicaţie apare cel maifrecvent la pacienţi cu vârste mici, sub un an. Alte complicaţii care pot să apar ă sunt hemiplegia, hemianopsia sau cefaleea cu tulbur ări de vedere. În cele maimulte centre, cateterismul de control nu se practică de rutină.

Complicaţiile la distanţă sunt date de recoarctaţii cu gradiente rezidualemedii, care pot fi din nou tratate cu angioplastie percutană cu balon. Anevrismulla locul dilatării poate să apar ă şi după angioplastia pentru recoarctaţie.

Stenturile pentru coarctaţ ia de aort ă

Plasarea unui stent endovascular este o alternativă la angioplastia cu balon pentru coarctaţii sau recoarctaţii în cazurile cu îngustare tubular ă lungă a aortei.Stentul poate să fie util la pacienţii cu boala Takayasu care prezintă stenoze lungi,difuze, aortice.

Deoarece stenturile sunt rigide şi nu-şi măresc dimensiunea in timpul creşterii,stenturile sunt rezervate pacienţilor adulţi. Şi după plasarea de stenturi pot să apar ă anevrismele de aortă. În multe centre aceaastă tehnică este considerată încă experimentală.

Corecţia chirurgicală a coarctaţiei de aortă

Corecţia chirurgicală a coarctaţiei de aortă prezintă particularităţi în funcţiede vârsta la care este abordată. La nou-născut poate fi necesar ă rezolvarea

de urgenţă a coarctaţiei în cazul în care aceasta produce o stenozare critică aaortei şi insuficienţă cardiacă a nou-născutului. În aceste cazuri se decelează ocardiomegalie importantă cu semnele clinice ale unei insuficienţe cardiace, f ăr ă sufluri cardiace în absenţa unor malformaţii cardiace asociate şi f ăr ă o cauză aparentă semnificativă. În cazul în care se observă lipsa pulsurilor femurale,diagnosticul de coarctaţie de aortă este aproape cert în aceste cazuri. Diagnosticulde certitudine poate fi pus imediat prin echografie cardiacă, putându-se astfelinstitui de urgenţă tratamentul afecţiunii. Intervenţia chirurgicală în aceste cazuri,

care este o alternativă la valvuloplastia cu balon, se practică pe toracotomiestângă, se rezecă por ţiunea coarctată şi canalul arterial care coexistă aproapeintotdeauna, practicându-se o anastomoză termino-terminală cu fir resorbabilPDS. Această intervenţie este o operaţie care se poate practica rapid, f ăr ă impactmajor asupra hemodinamicii pacientului, iar folosirea firului resorbabil, caredispare în 6 luni, nu produce o zonă cicatricială care va r ămâne stenotică princreşterea ulterioar ă a pacientului. Această intervenţie este o alternativă nouă latehnicile vechi care se practicau anterior, dar care nu poate fi aplicată decât la pacienţi cu vârstă mică, în general sub 2 ani, datorită faptului că aorta trebuiedisecată extensiv în vederea mobilizării pantru anastomoza directă.




La pacienţii trecuţi de perioada neo-natală, coartaţia de aortă se manifestă asemănător dar semnele evidente de insuficienţă cardiacă pot lipsi. În general,coarctaţia de aortă trebuie abordată terapeutic cât mai repede posibil, în principiuimediat după descoperirea bolii, pentru a evita apariţia circulaţiei colaterale

care îngreunează mult intervenţia şi, de asemenea, a complicaţiilor coarctaţiei,cea mai redutabilă fiind hipertensiunea arterială secundar ă. De menţionat că hipertensiunea arterială secundar ă după coarctaţie de aortă de multe ori nu disparedupă rezolvarea coarctaţiei, trebuind să fie tratată medicamentos a la long post-operator. În cazul în care pacientul este mai mare şi nu se poate practica rezecţiaşi anastomoza termino-terminală, care este tehnica chirurgicală de elecţie înultima vreme a coarctaţiei, se pot aplica alte tehnici de corecţie.

Tehnica clasică de corecţie a coarctaţiei de aortă este incizia longitudinală

şi plastia de lărgire cu petec sintetic. Au existat şi autori, inclusiv români, careau susţinut avantajele folosirii unui petec de pericard în aceste cazuri, darrezultatele la distanţă s-au dovedit a fi contradictorii. In cadrul acestei tehnici,dacă este posibil, este preferabil să nu se rezece diafragmul stenozant dininteriorul lumenului, datorită posibilităţii apariţiei postoperatorii, la acest nivel,a anevrismului de aortă.

Rezecţie – anastomoză termino-terminală a coarctaţiei de aortă

În cazul în care coarctaţia de aortă este lungă şi tubular ă, sau este asociată cu hipoplazie de arc aortic, se poate practica rezecţie şi anastomoză termino-terminală extinsă, în diagonală, sau dacă lungimea leziunii nu permite această tehnică se pot practica diverse tehnici aortoplastice cu flap de arter ă subclaviestângă, cu sau f ăr ă întreruperea fluxului prin artera subclavie.




Corecţia cu flap de subclavie a coarctaţiei de aortă

Corecţia cu flap de subclavie a coarctaţiei de aortă cu păstrarea fluxului în subclavie

La pacienţii adolescenţi sau de vârstă adultă, care au scă pat diagnosticuluisau care au neglijat indicaţia terapeutică până la această vârstă, intervenţia

chirurgicală este deosebit de difi

cilă,fi

ind grevată de numeroase riscuriintraoperatorii şi complicaţii postoperatorii. Datorită calcifierilor care pot să apar ă la nivelul coarctaţiei, şi a colateralelor aorto-aortice, bine dezvoltate,numeroase şi cu perete friabil, procedeul de aortoplastie cu petec sintetic esteuneori deosebit de riscant. În aceste cazuri se pot practica 2 tehnici alternative.Interpoziţia de proteză sintetică se poate practica la pacienţii adolescenţi sauadulţi care au încheiat perioada de creştere. O altă tehnică mai simplă care se poate folosi este operaţia Blalock-Parks, care constă într-un by-pass aorto-aorticcu proteză sintetică, practicat prin anastomoze termino-laterale, prin clampare

laterală a aortei, deasupra şi dedesubtul coarctaţiei.




Istmoplastie cu petec sintetic pentru coarctaţia de aortă

Complicaţia post-operatorie cea mai redutabilă, din fericire foarte rar ă este paraplegia, care poate să apar ă prin ischemia medular ă, datorată întreruperiifluxului arterial în artera Adamkievici, în timpul clampării aortei, fiind de celemai multe ori definitivă. Această complicaţie poate să apar ă în 1-2% din cazuri.

2. Artere pulmonare stenotice sau hipoplazice Angioplastia cu balon pentru arterele pulmonare hipoplazice

Stenozele şi hipoplaziile de artere pulmonare sunt dificil de rezolvatchirurgical. Chirurgical se pot trata doar stenozele pulmonare proximale, cele

distale neputând fi rezolvate chirurgical. Angioplastia cu balon are rezultatevariabile în rezolvarea stenozelor pulmonare periferice. Rata de succes se situează între 65 şi 80%. Angioplastia cu balon nu este eficientă în rezolvarea hipoplazieisevere de artere pulmonare care poate să apar ă la pacienţii cu sindrom Williams.Aspectele tehnice care trebuie avute în vedere sunt: diametrul balonului trebuiesă fie de 3-4 ori mai mare decât diametrul segmentului de dilatat. Folosirea balonului de angioplastie cu presiune înaltă; datorită edemului pulmonar care poate apărea post-intervenţional nu se practică dilatări bilaterale.

Stenoză pulmonar ă periferică după corecţia Tetralogiei Fallot




Complicaţiile care pot să apar ă sunt perforarea arterelor pulmonare, edemul pulmonar şi anevrismul pulmonar, care în timp, poate să se rupă.

Stenturile pentru arterele pulmonare stenotice

Prima utilizare clinică a stenturilor pentru arterele pulmonare stenotice aavut loc în 1989. Utilizarea stenturilor poate îmbunătăţi substanţial tratamentul pacienţilor cu stenoze severe de artere pulmonare. Pentru afi necesar ă implantareaunui stent, pacientul trebuie sa prezinte stenoze pulmonare suficient de strânse pentru a cauza simptome sau compromitere hemodinamică.

Candidatul ideal pentru plasarea unui stent este adolescentul sau tânăruladult cu o stenoză izolată a unei artere pulmonare. Stenozele periferice sunt multmai dificil de stentat. O altă eventualitate este plasarea unui stent în cazurile încare angioplastia cu balon nu are efecte vizibile. Argumentele pantru plasarea

directă a unui stent, f ăr ă încercarea unei dilatări prealabile sunt şansele scăzuteale unei dilatări şi dificultăţile de plasare a unui stent într-o anumită zonă după o angioplastie nereuşită, datorită ţesuturilor înconjur ătoare, care nu mai pot să susţină în mod adecvat un sent.

Stenturi pe arterele pulmonare după corecţia Tetralogiei Fallot

Plasarea unui stent pe o arter ă pulmonar ă stenotică se poate face şi după

intervenţii chirurgicale cum ar fi operaţia Glenn, Fontan, sau transplant pulmo-nar.




Complicaţiile relative pentru plasarea de stenturi sunt stenozele pulmonaremultiple şi probabilitatea ca pacientul să aibă nevoie de dilatări repetate înaintede a ajunge la perioada adultă. Tehnica de plasare a stenturilor la stenozelearterelor pulmonare este asemanătoare cu tehnica dilatării cu balon.

Indicaţiile pentru plasarea intraoperatorie a stenturilor în arterele pulmonaresunt: dificultatea sau imposibilitatea accesului la ramura de arter ă pulmonar ă şiconstatarea intraoperatorie că morfologia petecului pe arterele pulmonare poatefi mai bine realizată cu plasarea suplimentar ă a unui stent. Complicaţiile care pot apărea după plasarea unui stent pe arterele pulmonare sunt ruptura arterei pulmonare sau edemul pulmonar. De asemenea pot să apar ă embolii, plasareaneadecvată a stentului, fractura stentului, sau, ca şi complicaţie tardivă, restenoza,care apare datorită hiperplaziei indimale.

Tratamentul chirurgical al stenozelor arterelor pulmonareTratamentul chirurgical permite abordarea doar a bifurcaţiei arterei pulmonare

şi a arterelor pulmonare până în hilii pulmonari. De la această limită arterele pulmonare nu mai sunt abordabile chirurgului. În cazul stenozelor în bifurcaţie saua ramurilor, se poate face plastie de lărgire cu petec de pericard. Artera pulmonar ă dreapta poate fi abordată prin secţionarea aortei ascendente. În cazul în careexistă o stenoză la bifurcaţie, aceasta va fi rezolvată întotdeauna cu un petec de pericard transversal. În cazul în care stenozele coexistă cu tetralogia Fallot, nu se

va prelungi niciodată petecul transanular pe artera stenotică, deoarece acesta vaduce la deformări care vor produce restenoze. Această stenoză va fi rezolvată totcu un petec transversal separat, care va realiza cu petecul transanular, imaginealiterei T. Astfel, terapia chirugicală a stenozelor pulmonare este restrânsă doar lazona centrală, restul arborelui pulmonar putând fi abordat numai intervenţional.

3. Angioplastia pentru structurile venoase

Stenozele sistemului venos central sunt o patologie rar întâlnită la pacienţii pediatrici. Tehnicile percutane sunt folosite în abordarea acestor leziuni curezultate bune şi incidenţă scăzută a complicaţiilor.

Vena cav ă superioar ă

Obstrucţiile venei cave superioare şi a afluenţilor ei sunt secundare prezen-ţei unor electrozi de pacemaker, conpresiei extrinseci datorate unor tumorimediastinale, accesului venos central repetat, sau tehnicilor chirurgicale pentrudrenajul venos pulmonar aberant total, switch atrial, sau operaţia Glenn. Indica-ţiile pentru intervenţie percutană includ sindromul de venă cavă superioar ă şi

hidrocefalie. În cazurile de obstrucţie de venă cavă superioar ă poatefi

necesar ă restabilirea patenţei venei cave superioare în vederea unui ulterior acces vascular




care poate fi necesar în vederea unor biopsii, plasarea de pacemaker, sau hemo-dializă. După un switch atrial, obstrucţiile de vană cavă superioar ă pot să apar ă la 10-30% din pacienţi.

Consideraţiile tehnice pentru aceste proceduri sunt similare celorlalte

proceduri folosite în alte arii ale sistemului vascular. Datorită calibrului mareşi structurii elastice a sistemului venos este necesar ă folosirea unor baloanede angioplastie foarte mari, şi cu presiuni de insuflare între 5 şi 7 atmosfere, pentru a asigura ruperea tunicii medii şi nu doar întinderea acesteia. Eşeculangioplastiei primare de a asigura un calibru adecvat al venei cave superioareeste o indicaţie pentru plasarea unui stent endovascular. Anumite studii audemonstrat avantajul folosirii endoprotezei Wallstent care are câteva proprietăţicare o fac atractivă pentru uzul pediatric: poate fi introdusă printr-o teacă mai

mică în diametru şi datorită flexibilităţii sale poate fi folosită în cazul leziunilortortuoase. Complicaţiile care pot să apar ă sunt ruptura vasului, malpoziţionareastentului şi embolizarea stentului.

Vena cav ă inferioar ă

Obstrucţia venei cave inferioare, deşi rar ă la copii, poate să apar ă dupaoperaţia Mustard, sau Senning. Tehnica şi mărimea balonului sunt similare cucele descrise pentru vena cavă superioar ă. De multe ori tehnica trebuie repetată pentru a ajunge la un rezultat satisf ăcător.

Tratamentul chirurgical al stenozelor venelor cave

Venele cave pot fi abordate chirurgical pentru stenoze, tratamentul acestorleziuni fiind plastia de lărgire cu petec de pericard (în formă de romb). În cazurirare, în care stenoza este strânsă şi foarte scurtă se poate practica rezecţie şianastomoză termino-terminală.

4. Stenoza sau obstrucţia venelor pulmonare

Stenoza venelor pulmonare este difi

cil de corectat atât prin corecţie chirurgicală cât şi prin angioplastie sau stentare endovascular ă. Există studii care raportează plasarea de stenturi Palmaz la pacienţi cu stenoze pulmonare la care rezultateleimediate au fost bune, dar rezultatele la distanţă nesatisf ăcătoare.

Tratamentul chirurgical al stenozelor venelor pulmonare

Venele pulmonare sunt dificil de abordat chirurgical, însă, în cazuri selecţionatese poate praactica plastia de lărgire cu petec de pericard. Cazurile fiind rare, nuexistă studii pentru rezultatele post-operatorii.




D. Tehnici ocluzive pentru închiderea canalului arterial1. Închiderea cu coil

Canalul arterial izolat apare în 10-15% din toate cazurile de malformaţiicongenitale. Închiderea ductului este recomandată pentru a elimina consecinţele pe termen lung a încărcării de volum a circulaţiei pulmonare şi riscului permanentde endocardită. Prima raportare a unei închideri percutane a canalului arterials-a f ăcut in 1967. În zilele noastre, închiderea percutană a canalului arterial adevenit tehnica de elecţie, cura chirurgicală rezumându-se doar la cazurile carenu pot fi închise prin tehnici percutane.

Rezultatele embolizării cu coil sunt foarte bune. Registrul american pentrucanal arterial raportează închiderea imediată completă în 78% din cazuri, şuntrezidual în 19% din cazuri şi imposibilitatea de implantare a unui coil în doar3% din cazuri. Pacienţii cu un canal arterial intre 1 şi 4 mm în diametru suntcandidaţi excelenţi pentru inchiderea cu coil. Pacienţii cu canal arterial mai marede 4 mm nu sunt buni candidaţi pentru ocluzie cu coil.

După cateterismul inimii stângi şi aortografie se obţine locaţia şi diametrulminim al canalului arterial. Dacă după plasarea primului coil se observă un şuntrezidual, în mod uzual se plasează un al doilea coil. Monitorizarea post-procedur ă se face pentru 4-6 ore. Tratamentul preventiv cu antibiotice se practică pentruurmătoarele 24 de ore. Dacă nu există şunt rezidual, profilaxia endocarditei

bacteriene poate fi oprită după 6 luni după procedur ă. Diametrul coil-ului trebuiesă fie cel puţin dublu diametrului minim al canalului arterial. Lungimea coil-uluitrebuie să fie suficientă pentru a produce cel puţin 3 ture complete.

Complicaţiile constau în embolizarea coil-ului în arterele pulmonare, compli-caţiile locale femurale, tulbur ări ale fluxului arterial în artera pulmonar ă stângă,coarctaţii de aortă, hemoliză, şi eşecul procedurii. Embolizarea poate interveni în16% din cazuri iar eşecul procedurii în 3-5% din cazuri. Hemoliza după ocluziecu coil apare în cazurile cu şunt rezidual. Tulbur ări ale fluxului arterial prin artera pulmonar ă stângă pot să apar ă la pacienţii mici, care necesită mai multe coil-uri pentru inchiderea canalului.

2. Alte tehnici de închidere a canalului arterial

Ocluderul Gianturco este recomandat pentru canale arteriale cu diametre între3 şi 7 mm. Aortografia de control se practică pentru siguranţa unei poziţionăricorecte a ocluderului. Alte dispozitive folosite pentru inchiderea canaluluiarterial sunt ocluderul Amplatzer şi dispozitivul Sideris care în momentul de

faţă au rezultate bune în închiderea canalului arterial.




PCA închis cu dispozitiv Gianturco

Tratamentul chirurgical al canalului arterial

Tratamentul modern ala canalului arterial al prematurului şi nou-născutuluise face în terapie intensivă, la patul bolnavului, practicându-se o toracotomiestângă, nu foarte extinsă, şi plasarea a 1-2 clipuri pe canalul arterial. Această tehnică este posibilă datorită presiunii arteriale sistemice reduse a prematuruluişi nou-născutului, riscul de recanalizare a canalului arterial fiind foarte mic.

În cazul în care pacientul este mai mare, se poate practica intervenţia

chirurgicală clasică prin toracotomie stângă şi dublă ligatur ă sau secţiune-sutur ă a canalului. Cea de-a doua tehnică este tehnica de elecţie în zilele noastre,datorită faptului că dubla ligatur ă s-a dovedit a fi cu risc mare de repermeabilizare postoperatorie a canalului.

Secţiune – sutur ă PCA

Canalul arterial poatefi

tratat în zilele noastre şi prin tehnică toracoscopică,când se practică disecţia canalului şi clamparea acestuia cu 1-2 clipuri, ca şi




la tehnica aplicată prematurului. Nu se recomandă disecţia circumferenţială aductului, datorită riscului mare de lezare a acestuia.

Canalul arterial poate fi abordat şi prin sternotomie mediană, ca leziuneasociată a altor malformaţii care se operează în circulaţie extracorporeală. În

aceste cazuri, canalul arterial poate fi rezolvat prin una din următoarele tehnici:dublă ligatur ă la pacienţii foarte mici (cazuri în care nu se recanalizează datorită presiunii arteriale mici), secţiune-sutur ă (ca în cazul canalului din transpoziţia devase mari), sau sutura sau închiderea cu petec din interiorul arterei pulmonare(caîn cazul corecţiei tetralogiei Fallot, când oricum se deschide artera pulmonar ă).Corecţia chirurgicală a canalului arterial este o tehnică simplă cu foarte puţineriscuri (unul dintre acestea putând fi lezarea nervului recurent), sau complicaţii postoperatorii, dar în perioada modernă se prefer ă rezolvarea intervenţională acanalului arterial, pentru chirurgi r ămânând rezolvarea canalelor arteriale asociatealtor malformaţii cardiace, la momentul corecţiei chirurgicale ale acestora.

E. Terapia de embolizare vascularăCopiii cu malformaţii arteriovenoase sistemice sau pulmonare, cu comunicări

arteriale sistemico-pulmonare, sau cu comunicări veno-atriale stângi, pot fi

candidaţi pentru terapie de embolizare vascular ă. Pentru această terapie au fostfolosite diverse dispozitive sau substaţe care, injectate în leziunile vascularecauzează tromboza acestora. Printre acestea sunt: coil-urile, baloanele detaşabile,gelasponul absorbabil, adezive acrilice. Folosirea gelasponului absorbabil areun risc mare de trombozare neselectivă. După localizarea angiografică a zoneide embolizat se alege dispozitivul sau substanţa şi se practică embolizarea.Gelasponul absorbabil este util pentru embolizări la nivelul vaselor foarte mici.Angiografia de control se practică pentru verificarea rezultatului embolizării. Ceamai importantă complicaţie a embolizărilor este embolizarea vaselor normale cusau f ăr ă infarcte tisulare în aval de embolizare.

Tratamentul chirurgical al colateralelor aorto-pulmonare

Colateralele aortopulmonare din atrezia pulmonar ă pot necesita abordarechirurgicală. În cazul în care, la angiografie, se constată că aceste colateralesunt importante şi vascularizează por ţiuni semnificative de plămâni, ele nu pot fi embolizate. În aceste cazuri se practică intervenţia chirurgicală numită unifocalizare, care constă în detaşarea acestora din aortă şi implantarea lor înconfluentul pulmonar. Dacă acest confluent pulmonar nu există, în atreziile

pulmonare de tip IV, el trebuie creat dintr-un petec de pericard, asigurându-seun flux sanguin în acest confluent prin realizarea unui şunt Blalock-Taussig




modificat cu proteză de Gore-Tex. Această intervenţie trebuie întotdeauna să preceadă corecţia chirurgicală a atreziei de arter ă pulmonar ă, pentru realizarea patului vascular pulmonar în care se va descărca fluxul sanguin din cordul drept,după corecţie.

F. Închiderea defectului septal atrialPrimul dispozitiv folosit pentru inchiderea defectului septal atrial a fost

dezvoltat în 1974 de King şi Mills, aşa-numitul dispozitiv umbrelă. În 1983Rashkind a descris un dispozitiv cu un singur disc pentru inchiderea defectuluiseptal atrial. În momentul actual, în lume există 5 dispozitive de inchidere aseptului interatrial, dintre care două sunt mai folosite, fiind aprobate în Statele

Unite: CardioSEAL şi Amplatzer. Condiţiile pentru ca aceste dipozitive să fieacceptate pentru utilizare la scar ă mondială au fost: aplicabilitatea la majoritatea pacienţilor cu DSA ostium secundum, siguranţă şi eficacitate comparabilecu tratamentul chirurgical, iar procedura să fie mai ieftină decât intervenţiachirurgicală.

În evaluarea beneficiilor şi riscurilor unui dispozitiv specific, trebuie compa-rate cu intervenţia chirurgicală următoarele domenii: mortalitatea, morbiditatea post-procedurală imediată, eficacitatea inchiderii defectului şi urmărirea la

distanţă. Pacienţii care se pretează la închiderea cu aceste dispozitive sunt ceicare prezintă DSA tip ostium secundum, foramen ovale patent sau fenestraţie aoperaţiei Fontane. DSA tip sinus venos, sau ostium primum nu pot fi inchise cuaceste dipozitive.

Pacienţii sunt consideraţi candidaţi pentru inchiderea cu dispozitiv dacă au peste 8 kg în greutate, diametrul defectului între 20 şi 30 mm şi o margine adefectului de minim 4 mm pe toată circumferinţa sa. Închiderea cu dispozitive a

defectului septal atrial se poate face la sala angio sau prin urmărire echografică transesofagiană. Anestezia generală este necesar ă pentru minimalizarea mişcă-rilor pacientului. Abordul este transfemural venos. Se administrează heparinaşi antiobioterapie profilactică. Diametrul defectului se măsoar ă cu ajutorul unui balon, diametru care de obicei este cu 20-30% mai mare decât cel măsuratechografic. Înainte ca dispozitivul să fie lăsat în poziţie, poziţia acestuia esteverificată prin angiografie sau echografie transesofagiană. Este important să sedetermine poziţia exactă şi corectă a dispozitivului pentru a nu obstrua venele

pulmonare, venele cave sau pentru a nu jena valvele atrioventriculare.




intrevenţională. În cazul în care defectul septal atrial nu prezintă margini petoată circumferinţa sa pentru ancorarea dispozitivului, sau este asociat cu altemalformaţii, este necesar ă intervenţia chirurgicală. Defectul septal atrial asociatcu drenaj venos pulmonar aberant par ţial, venă cavă superioar ă stângă drenată

în sinusul coronar cu sinus coronar neacoperit, defectul septal atrial ostium primum cu cleft de mitrală, sunt câteva cazuri în care acesta nu se poate închideintervenţional, ci doar prin intervenţie chirurgicală. De asemenea, defectul septalatrial care intr ă în componenţa altor malformaţii cardiace sau este asociat cu altemalformaţii cardiace trebuie de asemenea închis chirurgical.

Închiderea DSA cu petec

Închiderea defectului septal atrial se realizează în circulaţie extracorporeală,cu ajutorul unui petec de pericard sau a unui petec sintetic în cazurile în caredefectul este foarte mare. Intervenţia chirurgicală este simplă, grevată de puţineriscuri intraoperatorii şi complicaţii postoperatorii.

G. Închiderea defectului septal ventricularPrima închidere intervenţională a defectului septal ventricular a fost

efectuată în 1988. Pacientul considerat candidat pentru inchiderea defectuluiseptal ventricular cu dispozitiv trebuie să prezinte un defect septal ventricularmuscular, un defect septal ventricular rezidual după inchidere chirurgicală saudefect septal ventricular după infarct miocardic. Datorită proximităţii valvelorsemilunare şi atrioventriculare, cele mai multe defecte septale ventriculare nu pot fi închise cu dispozitiv.

Cea mai mare experienţă în închiderea cu dispozitiv a defectului septalventricular există la Boston Children’s Hospital. În acest centru medical, în

83% din cazuri, închiderea DSV cu dispozitiv a fost efectuată cu succes. Caşi la închiderea defectului septal atrial, echografia preprocedurală este foarte




importanţă pentru determinarea localizării, dimensiunii şi numărului defectelorseptale ventriculare şi de asemenea pentru evaluarea relaţiei defectului cu valvelesemilunare şi atrioventriculare. Procedura se practică în anestezie generală, subcontrol echografic transesofagian. Pacienţii primesc heparină şi antibioterapie

profilactică. Calea de abord este transfemurală venoasă. Dispozitivele celemai folosite sunt tot CardioSEAL şi Amplatzer, aprobate în SUA. Diametrulde utilizat este de 2 ori diametrul DSV în cazul dispozitivului CardioSEAL şiegal cu DSV în cazul dispozitivului Amplatzer. Înaintea eliber ării dispozitivului, poziţia lui trebuie verificată prin angiografie sau echografie transesofagiană.

Tratamentul chirurgical al defectului septal ventricular

Tratamentul chirurgical al defectului septal ventricular r ămâne încă trata-mentul de elecţie al acestuia. Datorită proximităţii valvelor atrioventriculare,

închiderea intervenţională a acestuia este grevată de jenarea valvelor de cătredispozitv. Închiderea chirurgicală se efectuează în circulaţia extracorporeală iartehnica de abord cea mai des folosită în zilele noastre este cea transatrială, cu sauf ăr ă detaşarea foiţei septale a valvei tricuspidene. Defectele perimembranoasenecesită de cele mai multe ori, datorită poziţiei lor, detaşarea foiţei septale.Altă cale de abord pentru închiderea defectului septal ventricular este caleatransventricular ă, care nu se mai foloseşte decât la defectele septale ventricularecare intr ă în componenţa tetralogiei Fallot sau a ventriculului drept cu dublă cale

de ieşire, sau altor malformaţii de acest gen, datorită complicaţiilor care pot să apar ă consecutiv secţionării muşchiului ventriculului drept. O altă cale de abord pentru închiderea defectului septal ventricular este calea transaortică (exemplu:transpoziţia de vase mari). Uneori pot fi utilizate căi de abord combinate.

Închiderea DSV cu petec cu fire separate




Închiderea defectului septal ventricular se face de cele mai multe ori cu petec sintetic cu sutur ă continuă sau cu fire separate pe petece. Există centrecare prefer ă închiderea defectului septal ventricular cu petec de pericard,însă această tehnică nu este agreată de toată lumea, datorită presiunilor mari

intraventriculare. Defectele mici pot fi închise şi prin sutur ă cu fire separate pe petece dar nici această tehnică nu este agreată, datorită riscului mare de şuntrezidual. Intervenţia chirurgicală de închiderea a defectului septal ventricularizolat este o tehnică chirurgicală relativ simplă, dar grevată de unele riscuriintraoperatorii şi complicaţii postoperatorii (bloc atrioventricular complet,insuficenţă tricuspidiană, şunt rezidual, insuficienţă cardiacă dreaptă). Cu toateacestea, intervenţia chirurgicală este preferată în majoritatea cazurilor datorită faptului că închiderea intervenţională este rezervată doar unor cazuri bineselectate.

Bibliografie1. Rashkind WJ, Miller WW: Creation of an atrial septal defect with out thoracotomy:

a palliative approach to complete transposition of the great arteries, JAMA 196:991,1966.

2. Kan JS, White RI Jr, Mitchell SE, et al: Percutaneous balloon valvuloplasty: a newmethod for treating congenital pulmonary valve stenosis, N Engl J Med 307:540,1982.

3. Rubio-Alvarez V, Limon Lason R, Soni J: Valvulotomias intracardiacas por medio de un

cateter, Arch Inst Cardiol Mexico 23:183,1953.4. Lin AE, DiSessa TG, Williams RG, et al: Balloon and blade atrial septostomy facilitated by two-dimensional echocardiography, Am J Cardiol 57:273, 1986.

5. Powell TG, Dewey M, West CR, et al: Fate of infants with transposition of the greatarteries in relation to balloon atrial septostomy, Br Heart J 198451:371, 1986.

6. Rashkind WJ, Miller WW: Transposition of the great arteries: results of palliation by balloon atrioseptostomy in thiny-one infants, Circulation 38:453, 1968.

7. Keane JF, Lang P, Newburger I, et al: Iliac vein-inferior caval thrombosis after cardiaccatheterization in infancy, Pediatr Cardiol 1:257, 1980.

8. Park SC, Neches WH, Zuberbuhler JR, et al: Clinical use of blade atrial septostomy,

Circulation 58:600, 1978.9. Perry SB, Lang P, Keane JF, et al: Creation and maintenance of an adequate interatrialcommunication in left atrioventricular valve atresia or stenosis, Am J CardioI58:622,1986.

10. Park SC, Neches WH, Mullins CE, et al: Blade atrial septostomy: collaborative study,Circulation 66:258, 1982.

11. Chin AI, Weinberg PM, Barber G: Subcostal two-dimensional echocardiographicidentification of anomalous attachment of septum primum in patients with leftatrioventricular valve underdevelopment, J Am Coll CardioI 15:678, 1990.

12. Lababidi Z, Wu JR, Walls IT: Percutaneous balloon aortic valvulo plasty: results in 23 patients, Am J CardioI 53:194, 1984.

13. Sanchez GR, Mehta AV, Ewing LL, et al: Successful percutaneous balloon valvuloplastyof the aortic valve in an infant, PediatrCardiol 6:103,1985.




14. Lababidi Z, Weinhaus L: Successful balloon valvuloplasty for neonatal critical aorticstenosis, Am Heart J 112:913, 1986.

15. Wren C, Sullivan I, Bull C, et al: Percutaneous balloon dilatation of aortic valve stenosisin neonates and infants, Br Heart J 58:608, 1987.

16. Rocchini AP, Beekman RH, Ben Shachar G, et al: Balloon aortic valvuloplasty: results

of the Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry, Am J Cardiol65:784, 1990.

17. Rupprath G, Neuhaus KL: Percutaneous balloon valvuloplasty for aortic valve stenosisin infancy, Am J Cardiol 55:1655, 1985.

18. Choy M, Beekman RH, Rocchini AP, et al: Percutaneous balloon valvuloplasty forvalvar aortic stenosis in infants and children, Am J CardioI59:1010, 1987.

19. Kan JS, White RI Jr, Mitchell SE, et al: Percutaneous transluminal balloon valvuloplastyfor pulmonary valve stenosis, Circulation 69:554, 1984.

20. Lababidi Z, Wu, JR: Percutaneous balloon pulmonary valvuloplasty, Am J Cardiol52:560, 1983.

21. Rocchini AP, Kveselis DA, Crowley D, et al: Percutaneous balloon valvuloplasty fortreatment of congenital pulmonary valvular stenosis in children, J Am CollCardiol 3:1005, 1984.

22. Kveselis DA, Rocchini AP, Snider AR, et al: Results of balloon valvuloplasty in thetreatment of congenital pulmonary stenosis in children, Am J Cardiol 56:527, 1985.

23. Ali Khan MA, Yousef SA, Mullins CE: Percutaneous transluminal balloon pulmonaryvalvuloplasty for the relief of pulmonary valve stenosis with special reference to double-

balloon technique, Am Heart J 112:158, 1986.24. Stanger P, Cassidy SC, Girod DA, et al: Balloon pulmonary valvuloplasty: results of the

Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry, Am J Cardiol 65:775,1990.

25. AI Zaibag M, Ribeiro p, AI Kasab S: Percutaneous balloon valvotomy in tricuspidstenosis, Br Heart J 57:51, 1987.

26. Lokhandwala VY, Rajani RM, Dalvi BV, et al: Successful balloon valvotomy in isolatedcongenital tricuspid stenosis, CardiovascInterVent Radiol 13:354, 1990

27. Inoue K, Owaki T, Nakamura T, et al: Clinical application of transvenous mitralcommissurotomy by a new balloon catheter, J Thorac Cardiovasc Surg 87:394, 1984.

28. Kveselis DA, Rocchini AP, Beekman R, et al: Balloon angioplasty for congenital andrheumatic mitral stenosis, Am J Cardiol 57:348,1986.

29. Spevak PI, Bass JL, Ben-Shachar G, et al: Balloon angioplasty for congenital mitralstenosis, Am J Cardiol 66:472, 1990.30. Mullins CE, Latson LA, Neches WH, et al: Balloon dilatation of miscellaneous lesions:

results of Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry, Am JCardiol 65:802,1990.

31. Ring JC, Kulik TL, Burke BA, et al: Morphologic changes induced by dilation of the pulmonary valve anulus with overlarge balloons in normal newborn lambs, Am J Cardiol55:210, 1985.

32. Helgason H, Keane JF, Fellows KE, et al: Balloon dilation of the aortic valve: studies innormal lambs and in children with aortic stenosis, J Am Coll Cardiol 9:816, 1987.

33. Beekman RH, Rocchini AP, Crowley DC, et al: Comparison of single and double balloonvalvuloplasty in children with aortic stenosis, J Am Coll Cardiol 12:480, 1988.




34. McCrindle BW: Independent predictors of long-term results after balloon pulmonaryvalvuloplasty, Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies (VACA)Registry Investigators, Circulation 89:1751, 1994.

35. Masura 1, Burch M, Deanfield JE, et al: Five-year follow-up after balloon pulmonaryvalvuloplasty, J Am Coll Cardiol 21:132, 1993.

36. O’Connor BK, Beekman RH, Lindauer A, et al: Intermediate-term outcome after pulmonary balloon valvuloplasty: comparison with a matched surgical control group, JAm Coll Cardiol 20:169, 1992.

37. Rome JJ: Balloon pulmonary valvuloplasty, Pediatr Cardiol 19:18, 1998.38. Gournay V, Piechaud JE Delogu A, et al: Balloon valvotomy for critical stenosis or

atresia of pulmonary valve in newborns, J Am Coll Cardiol 26: 1725, 1995.39. Colli AM, Perry SB, Lock JE, et al: Balloon dilation of critical val var pulmonary stenosis

in the first month oflife, Cathet Cardiovasc Diagn 34:23, 1995.40. Fedderly Rf, Lloyd TR, Mendelsohn AM, et al: Determinants of successful balloon

valvotomy in infants with critical pulmonary stenosis or membranous pulmonary atresia

with intact ventricular septum, J Am Coll Cardiol 25:460, 1995.41. Tabatabaei H, Boutin C, Nykanen DG, et al: Morphologic and hemodynamic

consequences after percutaneous balloon valvotomy for neonatal pulmonary stenosis:medium-term follow-up, J Am Coll Cardiol 27:473, 1996.

42. Rosenthal E, Qureshi SA, Kakadekar AP, et al: Technique of percutaneous laser-assistedvalve dilatation for valvar atresia in congenital hean disease, Br Heart J 69:556, 1993.

43. Justo RN, Nykanen DG, Williams WG, et al: Transcatheter perforation of the rightventricular outflow tract as initial therapy for pulmonary valve atresia and intactventricular septum in the new born, Cathet Cardiovasc Diagn 40:408, 1997.

44. Hijazi ZM, Patel H, Cao QL, et al: Transcatheter retrograde radiofrequency perforationof the pulmonic valve in pulmonary atresia with intact ventricular septum, using a 2French catheter, Cathet Cardiovasc Diagn 45:151, 1998.

45. Cheatham IP, Coe JY, Kugler JD, et al: Successful transcatheter perforation of the atretic pulmonary valve membrane in a newborn using the new Coe radiofrequency end holecatheter, Cathet Cardiovasc Diagn 45:162, 1998.

46. Sreeram N, Saleem M, lackson M, et al: Results of balloon pulmonary valvuloplasty asa palliative procedure in tetralogy of Fallot, J Am Coli Cardiol 18:159, 1991.

47. Matsuoka S, Ushiroguchi y, Kubo M, et al: Balloon pulmonary valvuloplasty for infantswith severe tetralogy of Fallot, Jpn Heart 1 34:643, 1993.

48. Godan E Rey C, Muilwijk C, et al: [Percutaneous pulmonary valvuloplasty in neonatesand infants with tetralogy of Fallot], Arch Mal Coeur Vaiss 89:533, 1996.49. Sato S, Nakasato M, Suzuki H, et al: Histopathologic changes in the infundibular septum

after balloon pulmonary valvuloplasty in tetralogy of Fallot, Pediatr CardioI19:155,1998.

50. Hennein HA, Mosca RS, Urcelay G, et al: Intermediate results after complete repair oftetralogy of Fallot in neonates, J Thorac Cardiovasc Surg 109:332, 1995.

51. Brown JW, Robison RJ, Waller BF: Transventricular balloon catheter aonic valvotomyin neonates, Ann Thorac Surg 39:376, 1985.

52. Galal O, Rao PS, Al-Fadley E et al: Follow-up results of balloon aonic valvuloplasty in

children with special reference to causes of late aortic insuf ficiency, Am Heart 1133:418,1997.




53. Hawkins JA, Minich LL, Shaddy RE, et al: Aortic valve repair and replacement after balloon valvuloplasty in children, Ann Thorac Surg 61:1355,1996

54. Kuhn MA, Latson LA, Cheatham JP, et al: Management of pediatric patients withisolated valvar aonic stenosis by balloon aonic valvuloplasty, Cathet Cardiovasc Diagn39:55, 1996.

55. Brierley JJ, Reddy TO, Rigby ML, et al: Traumatic damage to the mitral valve during percutaneous balloon valvotomy for critical aonic stenosis, Heart 79:200, 1998.

56. Ozasa H, Echigo S, Mori C, et al: Medium-term results of per cut aneous transluminal balloon aonic valvuloplasty with Inoue balloon catheter for congenital aonic stenosis,Acta Paediatr Jpn 35:518, 1993.

57. O’Connor BK, Beekman RH, Rocchini AP, et al: Intermediate-term effectiveness of balloon valvuloplasty for congenital aonic stenosis: a prospective follow-up study,Circulation 84:732, 1991.

58. Shaddy RE, Boucek MM, Stunevant JE, et al: Gradient reduction, aonic valveregurgitation and prolapse after balloon aortic valvuloplasty in 32 consecutive patients

with congenital aonic stenosis, J Am Coll Cardiol 16:451, 1990.59. Weber HS, Man CR, Kupferschmid I, et al: Transcarotid balloon valvuloplasty with

continuous transesophageal echocardiographic guidance for neonatal critical aonicvalve stenosis: an alternative to surgical palliation, Pediatr Cardiol 19:212, 1998.

60. Mosca RS, lannettoni MD, Schwanz SM, et al: Critical aonic stenosis in the neonate: acomparison of balloon valvuloplasty and transventricular dilation, J Thorac CardiovascSurg 109:147, 1995.

61. Rhodes LA, Colan SD, Perry SB, et al: Predictors of survival in neonates with criticalaonic stenosis, Circulation 84:2325, 1991.

62. Magee AG, Nykanen D, McCrindle BW, et al: Balloon dilation of severe aonic stenosisin the neonate: comparison of anterograde and retrograde catheter approaches, J AmColl Cardiol 30:1061, 1997.

63. Maeno Y, Akagi T, Hashino K, et al: Carotid anery approach to balloon aonic valvuloplastyin infants with critical aonic valve stenosis, Pediatr Cardiol 18:288, 1997.

64. Fischer DR, Ettedgui lA, Park SC, et al: Carotid anery approach for balloon dilation ofaonic valve stenosis in the neonate: a preliminary repon, J Am Coll CCardiol 15:1633,1990.

65. Zhang HP, Ruiz CE, Allen JW, et al: A novel prognostic scoring system to predict lateoutcome after percutaneous balloon valvotomy in patients with severe mitral stenosis,

Am Heart 1134:772, 1997.66. Kothari SS, Kamath P, Juneja R, et al: Percutaneous transvenous mitral commissurotomyusing Inoue balloon in children less than 12 years, Cathet Cardiovasc Diagn 43:408, 1998.67. Sos T, Sniderman KW, Rettek-Sos B, et al: Percutaneous transluminal dilatation ofcoarctation of thoracic aona post monem, Lancet 2:970, 1979.

68. Lock JE, Castaneda-Zuniga WR, Bass IL, et al: Balloon dilatation of excised aorticcoarctations, Radiology 143:689, 1982.

69. Lock JE, Niemi T, Burke BA, et al: Transcutaneous angioplasty of experimental aorticcoarctation, Circulation 66:1280, 1982.

70. Tynan M, Finley JP, Fontes V, et al: Balloon angioplasty for the treatment of native

coarctation: results of Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital Anomalies Registry,Am J Cardiol 65:790, 1990.




71. Beekman RH, Rocchini AP: Transcatheter treatment of congenital hean disease, ProgCardiovasc Dis 32:1, 1989.

72. Allen HD, Marx GR, Ovitt TW, et al: Balloon dilatation angio plasty for coarctation ofthe aona, Am 1 CardioI57:828, 1986. 73. Lock JE, Bass IL, Amplatz K, et al: Balloondilation angioplasty of aortic coarctations in infants and children, Circulation 68: 109,

1983.74. Lababidi ZA, Daskalopoulos DA, Stoeckle H Jr: Transluminal balloon coarctation

angioplasty: experience with 27 patients, Am J CardioI 54:1288, 1984.75. Wren C, Pean J, Bain H, et al: Balloon dilatation of unoperated coarctation: immediate

results and one year follow-up, Br Heart J 58:369, 1987.76. Morrow WR, Vick GW 3rd, Nihill MR, et al: Balloon dilation of unoperated coarctation

of the aorta: short and intermediate term results, J Am Coll Cardiol 11:133, 1988.77. Beekman RH, Rocchini AP, Dick M 2nd, et al: Percutaneous balloon angioplasty for

native coarctation of the aorta, J Am Coll CardioI 10:1078,1987.78. Rao PS: Balloon angioplasty of native coarctations, Am J Cardiol 66:1401,1990

(letter).79. Johnson MC, Canter CE, Strauss AW, et al: Repair of coarctation of the aorta in infancy:

comparison of surgical and balloon angio plasty, Am Heart J 125:464, 1993.80. Fletcher SE, Nihill MR, Gritka RG, et al: Balloon angioplasty of native coarctation of

the aorta: midterm follow-up and prognostic factors, J Am Coll Cardiol 25:730, 1995.81. Mendelsohn AM, Lloyd TR, Crowley DC, et al: Late follow-up of balloon angioplasty

in children with a native coarctation of the aorta, Am J Cardiol 74:696, 1994.82. Shaddy RE, Boucek MM, Sturtevant IE, et al: Comparison of angioplasty and surgery

for unoperated coarctation of the aorta, Circulation 87:793, 199383. Kaine SF, Smith EO, Mott AR, et al: Quantitative echocardiographic analysis of the

aortic arch predicts outcome of balloon angioplasty of native coarctation of the aorta,Circulation 94: 1056, 1996.

84. Cooper RS, Ritter SB, Golinko RJ: Balloon dilatation angioplasty: nonsurgicalmanagement of coarctation of the aorta, Circulation 70:903, 1984.

85. Marvin WI, Mahoney LT. Rose EF: Pathologic sequelae of balloon dilation angioplastyfor unoperated coarctation of the aorta in children, J Am Coll Cardiol 7:117A, 1986(abstract).

86. Rothman A. Ricou F, Weintraub RG, et al: Intraluminal ultrasound imaging througha balloon dilation catheter in an animal model of coarctation of the aorta, Circulation

85:2291,1992.87. DeGroff CG, Rice MJ, Reller MD, et al: Intravascular ultrasound can assist angiographicassessment of coarctation of the aorta, Am Heart J 128:836, 1994.

88. Sohn S, Rothman A, Shiota T. et al: Acute and follow-up intravascular ultrasoundfindings after balloon dilation of coarctation of the aorta, Circulation 90:340, 1994.

89. Cerilli I, Lauridsen P: Reoperation for coarctation of the aorta, Acta Chir Scand129:391,1965.

90. Pollack P, Freed MD, Castenada AR, et al: Reoperation for isthmic coarctation of theaorta: follow-up of 26 patients, Am J Cardiol 51:1690,1983.

91. Kirklin J, Barratt-Boyes B: Coarctation of the aorta and aortic arch interruption. In

Cardiac surgery: morphology, diagnostic criteria, natural history, techniques, results,and indications, ed 3, New York, 1993, Churchill Livingstone.




92. Hellenbrand WE, Allen HD, Golinko RJ, et al: Balloon angio plasty for aorticrecoarctation: results of Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital AnomaliesRegistry, Am J Cardiol 65:793, 1990.

93. Kan JS, White RI Ir, Mitchell SE, et al: Treatment of restenosis of coarctation by percutaneous transluminal angioplasty, Circulation 68:1087, 1983.

94. Lock JE, Keane IE Fellows KE: The use of catheter intervention procedures forcongenital heart disease, J Am Coll Cardiol 7:1420, 1986.

95. Beekman R, Meliones I. Riggs 1; et al: Antegrade transvenous balloon angioplasty ofrecurrent coarctation in infancy, J Interoent Cardiol 1:137, 1988.

96. Murphy JD, Sands BL, Norwood WI: Intraoperative balloon angioplasty of aorticcoarctation in infants with hypoplastic left heart syndrome, Am J Cardiol 59:949,1987.

97. Joyce DH, McGrath LB: Pseudo-aneurysm formation following balloon angioplasty forrecurrent coarctation of the aorta, Cathet Cardiovasc Diagn 20:133,1990

98. Saul JP, Keane IE Fellows KE, et al: Balloon dilation angioplasty of postoperative aortic

obstructions, Am J Cardiol 59:943, 1987.99. Lorber A, Ettedgui JA, Baker EJ, et al: Balloon angioplasty for recoarctation following

the subclavian flap operation, Int J Cardiol 10:57, 1986.100. Soul en RL, Kan I. Mitchell S, et al: Evaluation of balloon angio plasty of coarctation

restenosis by magnetic resonance imaging, Am J Cardiol 60:343, 1987.101. Ebeid MR, Prieto LR, Latson LA: Use of balloon-expandable stents for coarctation of

the aorta: initial results and intermediate-term follow-up, J Am Coll Cardiol 30:1847,1997.

102. Ovaert C, Benson LN, Nykanen D, et al: Transcatheter treatment of coarctation of theaorta: a review, Pediatr Cardiol 19:27, 1998.

103. Bulbul ZR, Bruckheimer E, Love IC, et al: Implantation of bal loon-expandable stentsfor coarctation of the aorta: implantation data and short-term results, Cathet CardiovascDiagn 39:36, 1996.

104. D’Souza SI. Tsai WS, Silver MM, et al: Diagnosis and management of stenotic aorto-arteriopathy in childhood, J Pediatr 132:1016, 1998.

105. Fletcher SE, Cheatham JP, Froeming SL: Aortic aneurysms following primary balloonangioplasty and secondary endovascular stent placement in the treatment of nativecoarctation of the aorta, Cathet Cardiovasc Diagn 44:40, 1998.

106. Lock JE, Castaneda-Zuniga WR, Fuhrman BP, et al: Balloon dilation angioplasty of

hypoplastic and stenotic pulmonary arteries, Circulation 67:962, 1983.107. Rocchini AP, Kveselis D, Dick M, et al: Use of balloon angio plasty to treat peripheral pulmonary artery stenosis, Am J Cardiol 54:1069,1984.

108. Bass IL: Percutaneous balloon dilation angioplasty of pulmonary artery branch stenosis,Cardiovasc Inte1Vent Radiol 9:299, 1986.

109. Kan JS, Marvin WI Jr, Bass JL, et al: Balloon angioplasty-branch pulmonary arterystenosis: results from the Valvuloplasty and Angioplasty of Congenital AnomaliesRegistry, Am J Cardiol 65:798,1990.

110. Rothman A, Perry SB, Keane JF, et al: Balloon dilation of branch pulmonary arterystenosis, Semin Thome Cardiovasc Surg 2:46, 1990.

111. Gentles n, Lock JE, Perry SB: High pressure balloon angioplasty for branch pulmonaryartery stenosis: early experience, J Am Coll Cardiol 22:867, 1993.




112. Hosking MC, Thomaidis C, Hamilton R, et al: Clinical impact of balloon angioplastyfor branch pulmonary arterial stenosis, Am J Cardiol 69:1467, 1992.

113. Arnold LW, Keane JF, Kan JS, et al: Transient unilateral pulmonary edema aftersuccessful balloon dilation of peripheral pulmonary artery stenosis, Am J Cardiol62:327, 1988.

114. Zeevi B, Berant M, Blieden LC: Late death from aneurysm rupture following balloonangioplasty for branch pulmonary artery stenosis, Cathet Cardiovasc Diagn 39:284,1996.

115. Palmaz JC, Sib bitt RR, Tio FO, et al: Expandable intraluminal vascular graft: afeasibility study, Surgery 99: 199, 1986.

116. Palmaz JC, Sibbitt RR, Reuter SR, et al: Expandable intrahepatic por tacaval shuntstents: early experience in the dog, AJR 145:821, 1987.

117. Mullins CE, O’Laughlin MP, Vick GW III, et al: Implantation of balloon-expandableintravascular grafts by catheterization in pulmonary arteries and systemic veins,Circulation 77:188, 1988.

118. Benson LN, Hamilton F, Dasmahapatra HK, et al: Implantable stent dilation of the pulmonary artery: early experience, Circulation 78 (suppl 11):100,1988 (abstract).

119. Rocchini AP, Meliones IN, Beekman RH, et al: Use of balloon expandable stents to treatexperimental peripheral pulmonary artery and superior vena caval stenosis: preliminaryexperience, Pediatr Cardiol 13:92, 1992.

120. O’Laughlin MP, Perry SB, Lock IE, et al: Use of endovascular stents in congenital heartdisease, Circulation 83: 1923, 1991.

121. O’Laughlin MP. Slack MC, Grifka RG, et al: Implantation and intermediate-termfollow-up of stents in congenital heart disease, Circulation 88:605, 1993.

122. O’Laughlin MP: Balloon-expandable stenting in pediatric cardiology, J Intervent

Cardiol 8:463, 1995.123. O’Laughlin MP: Catheterization treatment of stenosis and hypoplasia of pulmonary

arteries, Pediatr CardioIl 19:48, 1998.124. Moore JW, Spicer RL, Perry IC, et al: Percutaneous use of stents to correct pulmonary

artery stenosis in young children after cavopulmonary anastomosis, Am Heart J 130:1245, 1995.

125. Berger H, Steiner W, Schmidt D, et al: Stent-angioplasry of ananastomotic stenosis ofthe pulmonary artery after lung transplantation, Eur J Cardiothorac Surg 8:103, 1994.

126. Coles IG, Yemets I, Najm HK, et al: Experience with repair of congenital heart defectsusing adjunctive endovascular devices, J Thorac Cardiovasc Surg 110:1513,1995.

127. Salazar OH, Krabill KA, Hunter DW, et al: Feasibility of a technique for branch pulmonary artery stent implantation, J VaseInterv Radiol 7:41, 1996.128. Mendelsohn AM, Bove EL, Lupinetti FM, et al: Intraoperative and percutaneous stenting

of congenital pulmonary artery and vein stenosis, Circulation 88:11-210, 1993.129. Shaffer KM, Mullins CE, Grifka RG, et al: Intravascular stents in congenital heart

disease: short- and long-term results from a large single-center experience, J Am CollCardiol 31:661, 1998.

130. Ali MK, Ewer MS, Balakrishnan PV, et al: Balloon angioplasty for superior vena cavaobstruction, Ann Intern Med 107:856,1987.

131. Brady HR, Fitzcharles B, Goldberg H, et al: Diagnosis and management of subclavian

vein thrombosis occurring in association with subclavian cannulation for hemodialysis,Blood Purif 7:210, 1989.




132. Chatelain P, Meier B, Friedli B: Stenting of superior vena cava and inferior vena cavafor symptomatic narrowing after repeated atrial surgery for D-transposition of the greatvessels, Br Heart I 66:466, 1991.

133. Goudevenos JA, Reid PG, Adams PC, et al: Pacemaker-induced superior vena cavasyndrome: report of four cases and review of the literature, Pacing Clin Eleetrophysiol

12:1890, 1989.134. Grace AA, Sutters M, Schofield PM: Balloon dilatation of pacemaker induced stenosis

of the superior vena cava, Br Heart J 65:225, 1991.135. Lock IE, Bass IL, Castaneda-Zuniga W, et al: Dilation angioplasty of congenital or

operative narrowings of venous channels, Circulation 70:457, 1984.136. Mazzetti H, Dussaut A, Tentori C, et al: Superior vena cava occlusion and/or syndrome

related to pacemaker leads, Am Heart J 125:831, 1993.137. Rocchini AP. Cho KJ, Byrum C, et al: Transluminal angioplasty of superior vena cava

obstruction in a 15-month-old child, Chest 82:506, 1982.138. Sherry CS, Diamond NG, Meyers TP, et al: Successful treatment of superior vena cava

syndrome by venous angioplasty, AIR 147:834, 1986.139. Walpole HT Ir, Lovett KE, Chuang VP, et al: Superior vena cava syndrome treated by

percutaneous transluminal balloon angio plasty, Am Heart J 115:1303, 1988.140. Mullins CE, Nihill MR, Vick GW 3d, et al: Double balloon technique for dilation of

valvular or vessel stenosis in congenital and acquired heart disease, J Am Coll Cardiol10:107, 1987.

141. Ward CJB, Mullins CE, Nihill MR, et al: Use of intravascular stents in systemic venousand systemic venous baf fle obstructions: short-term follow-up results, Circulation91:2948, 1995.

142. Lopez RR Ir, Benner KG, Hall L, et al: Expandable venous stents for treatment of the

Budd-Chiari syndrome, Gastroenterology 100:1435, 1991.143. Solomon N, Wholey MH, Iarmolowski CR: Intravascular stents in the management of

superior vena cava syndrome, Cathet Cardiovase Diagn 23:245, 1991.144. Elson ID, Becker GI, Wholey MH, et al: Vena caval and central venous stenoses:

management with Palmaz balloon-expandable intraluminal stents, J Vasc Interv RadiolI2:215, 1991.

145. Redington AN, Weil J, Somerville 1: Self expanding stents in congenital heart disease,Br Heart J 72:378, 1994.

146. Wax DE Rocchini AP: Transcatheter management of venous stenosis, Pediatr Cardiol19:59, 1998.

147. Brown SC, Eyskens B, Mertens L, et al: Self expandable stents for relief of venous baf fle obstruction after the Mustard operation, Heart 79:230, 1998.148. Loya YS, Sharma S, Amrapurkar DN, et al: Complete membranous obstruction of

inferior vena cava: case treated by balloon dilatation, Cathet Cardiovase Diagn 17: 164,1989.

149. Furui S, Sawada S, Irie 1: et al: Hepatic inferior vena cava obstruction: treatment of twotypes with Gianturco expandable metallic stents, Radiology 176:665, 1990.

150. Bu’Lock E Tometzki AI, Kitchiner DI, et al: Balloon expandable stents for systemicvenous pathway stenosis late after Mustard’s operation, Heart 79:225, 1998.

151. Driscoll DJ, Hesslein PS, Mullins CE: Congenital stenosis of individual pulmonary

veins: clinical spectrum and unsuccessful treatment by transvenous balloon dilation, AmJ Cardiol 49: 1767, 1982.




152. Coulson ID, Bullaboy CA: Concentric placement of stents to relieve an obstructedanomalous pulmonary venous connection, Cathet Cardiovase Diagn 42:201, 1997.

153. Cooper SG, Sullivan ID, Bull C, et al: Balloon dilation of pulmonary venous pathwayobstruction after Mustard repair for transposition of the great arteries, J Am Coll Cardiol14:194, 1989.

154. Porstmann W, Wierny L, Warnke H: Der verschluss des Ductus arteriosus persistensohne Thorakotomie, Thoraxchir 15:199, 1967.

155. Rashkind WI, Mullins CE, Hellenbrand WE, et al: Nonsurgical closure of patent ductusarteriosus: clinical application of the Rashkind PDA occluder system, Circulation75:583, 1987.

156. Rao PS, Wilson AD, Sideris EB, et al: Transcatheter closure of patent ductus arteriosuswith buttoned device:first successful clinical application in a child, Am Heart J 121:1799,1991.

157. Rao PS, Kim SH, Choi IV, et al: Follow-up results of transvenous occlusion of patentductus arteriosus with the buttoned device, J Am Coll Cardiol 33:820, 1999.

158. Gray DT, Fyler DC, Walker AM, et al: Clinical outcomes and costs of transcatheter ascompared with surgical closure of patent ductus arteriosus, the Patent Ductus ArteriosusClosure Comparative Study Group, N Engl J Med 329: 1517, 1993.

159. Cambier PA, Kirby WC, Wortham DC, et al: Percutaneous closure of the small (lessthan 2.5 mm) patent ductus arteriosus using coil embolization, Am J Cardiol 69:815,1992.

160. Lloyd TR, Fedderly R, Mendelsohn AM, et al: Transcatheter occlusion of patent ductusarteriosus with Gianturco coils, Circulation 88:1412, 1993.

161. Moore JW, George L, Kirkpatrick SE, et al: Percutaneous closure of the small patentductus arteriosus using occluding spring coils, J Am Coll Cardiol 23:759, 1994.

162. Fedderly RT, Beekman RH 3rd, Mosca RS, et al: Comparison of hospital charges of patent ductus arteriosus by surgery and by transcatheter coil occlusion, Am J Cardiol77:776, 1996.

163. Krichenko A. Benson LN, Burrows P, et al: Angiographic classifi cation of the isolated, persistently patent ductus arteriosus and implications for percutaneous catheter occlusion,Am J Cardiol 63:877, 1989.

164. Hijazi ZM, Geggel RL: Results of anterograde transcatheter closure of patent ductusarteriosus using single or multiple Gianturco coils, Am J Cardiol 74:925, 1994.

165. Sommer RJ, Gutierrez A, Lai WW, et al: Use of preformed nitinol snare to improvetrans catheter coil delivery in occlusion of patent ductus arteriosus, Am J Cardiol 74:836,

1994.166. Bermudez-Canete R. Santoro G, Bialkowsky I, et al: Patent ductus arteriosus occlusionusing detachable coils, Am J Cardiol 82:1547, 1998.

167. Kuhn MA, Latson lA: Transcatheter embolization coil closure of patent ductusarteriosus-modified delivery for enhanced control during coil positioning, CathetCardiovasc Diagn 36:288, 1995.

168. Carey LM, Vermilion RP, Shim D, et al: Pulmonary artery size and flow disturbancesafter patent ductus arteriosus coil occlusion, J Am Coll Cardiol 78: 1307, 1996.

169. Moore I, Shim D, Mendelsohn AM, et al: Coarctation of the aorta following coilocclusion of a patent ductus arteriosus, Cathet Cardiovasc Diagn 43:60, 1998.

170. Shim D, Wechsler DS, Lloyd TR. et al: Hemolysis following coil embolization of a patent ductus arteriosus, Cathet Cardiovasc Diagn 39:287, 1996.




171. Grifka RG: Transcatheter patent ductus arteriosus closure in an infant using theGianturco-Grifka Vascular Occlusion Device, Am J Cardiol 78:721, 1996.

172. Masura J, Walsh KP, Thanopoulous B, et al: Catheter closure of moderate-to large-sized patent ductus arteriosus using the new Amplatzer duct occluder: immediate and short-term results, J Am Coll Cardiol 31:878, 1998.

173. Fuhrman BP, Bass JL, Castaneda-Zuniga W, et al: Coil embolization of congenitalthoracic vascular anomalies in infants and children, Circulation 70:285, 1984.

174. Fellows KE, Khaw KT, Schuster S, et al: Bronchial artery embolization in cysticfi brosis: technique and long-term results, J Pediatr 95:959, 1979.

175. Terry PB, White R1 Jr, Barth KH, et al: Pulmonary arteriovenous malformations,Physiologic observations and results of thera peutic balloon embolization, N Engl J Med308: 1197, 1983.

176. Bass JL, Fuhrman BP, Kulik TI, et al: Interventional thoracic procedures in children,Semin Intervent Radiol 1:195, 1984.

177. KingTD, Mills NL: Nonoperative closure of atrial septal defects, Surgery 75:383,

1974.178. King TO, Thompson SL, Steiner C, et al: Secundum atrial septal defect: nonoperative

closure during cardiac catheterization, JAMA 235:2506, 1976.179. Mills NL, King TO: Nonoperative closure ofleft-to-right shunts, J Thorac Cardiovasc

Surg 72:371, 1976.180. Rashkind WJ: Transcatheter treatment of congenital heart disease, Circulation 67:711,

1983.181. Rashkind WI, Gibson J Jr: Interventional cardiac catheterization in congenital heart

disease, Int J Cardiol 7: 1, 1985.182. Beekman R, Rocchini A, Snider A, et al: Transcatheter atrial septal defect closure:

preliminary experience with the Rashkind occluder device, J Intervent Cardiol 2:35,1989.

183. Redington AN, Rigby ML: Transcatheter closure of interatrial communications with amodified umbrella device, Br Heart J 72:372, 1994.

184. Boutin C, Musewe NN, Smallhorn JF, et al: Echocardiographic follow-up of atrial septaldefect after catheter closure by double umbrella device, Circulation 88:621, 1993.

185. Latson lA: Per-catheter ASD closure, Pediatr CardioI19:86, 1998.186. Lock JE, Cockerham IT, Keane JF. et al: Transcatheter umbrella closure of congenital

heart defects, Circulation 75:593, 1987.187. Lock JE, Rome 11, Davis R. et al: Transcatheter closure of atrial septal defects:

experimental studies, Circulation 79:1091, 1989188. Prewitt KC, Gaither NS, Farb A, et al: Transient ischemic attacks after long-term

clamshell occluder implantation for closure of atrial septal defect, Am Heart J 124:1394,1992.

189. Prieto LR. Foreman CK, Cheatham JP, et al: Intermediate-term outcome of trans cathetersecundum atrial septal defect closure using the Bard clamshell septal umbrella, Am JCardiol 78:1310, 1996.

190. Rome 11, Keane JF, Perry SB, et al: Double-umbrella closure of atrial defects, Initialclinical applications, Circulation 82:751, 1990.

191. Gutti RS, Dronamraju D, Saha A: Operativefi

ndings in failed button device closure ofASD, Ann Thorac Surg 59:793, 1995 (letter).




192. Lloyd TR. Rao PS, Beekman RH, et al: Atrial septal defect occlusion with the buttoneddevice (a multi-institutional US trial), Am J Cardiol 73:286, 1994.

193. Rao PS, Sideris EB, Hausdorf G, et al: International experience with secundum atrialseptal defect occlusion by the buttoned device, Am Heart J 128: 1022, 1994.

194. Rao PS, Wilson AD, Levy JM, et al: Role of “buttoned” doubledisc device in the

management of atrial septal defects, Am Heart J 123:191, 1992.195. Rao PS, Chandar JS, Sideris EB: Role of inverted buttoned device in transcatheter

occlusion of atrial septal defects or patent foramen ovale with right-to-Ieft shuntingassociated with previously operated complex congenital cardiac anomalies, Am JCardiol 80:914, 1997.

196. Sideris EB, Sideris SE, Fowlkes JP, et al: Transvenous atrial septal defect occlusion in piglets using a “buttoned” double-disk device, Circulation 81:312, 1990.

197. Zamora R Rao PS, Lloyd TR. et al: Intermediate-term results of phase I Food and DrugAdministration Trials of buttoned device occlusion of secundum atrial septal defects, JAm Coll Cardiol 31:674, 1998.

198. Babic UU, Grujicic S, Popovic Z, et al: Double-umbrella device for transvenous closureof patent ductus arteriosus and atrial septal defect: first experience, J Intervent Cardiol4:283, 1991.

199. Hausdorf G, Schneider M, Franzbach B, et al: Transcatheter closure of secundum atrialseptal defects with the atrial septal defect occlusion system (ASDOS): initial experiencein children, Heart 75:83, 1996.

200. Sievert H, Babic UU, Ensslen R et al: [Occlusion of atrial septal defect with a newocclusive device], Z Kardiol 85:97, 1996. 201. Sievert H, Babic UU, Ensslen R etal: Transcatheter closure of large atrial septal defects with the Babic system, CathetCardiovascDiagn 36:232, 1995.

202. Agarwal SK. Ghosh PK. Mittal PK: Failure of devices used for closure of atrial septaldefects: mechanisms and management, J Thorac Cardiovasc Surg 112:21, 1996.

203. Das GS, Hijazi ZM, O’Laughlin MP, et al: Initial results of the US, PFO/ASD closuretrial. J Am Coll Cardiol 27:119A, 1996 (abstract).

204. Das GS, Voss G, Jarvis G, et al: Experimental atrial septal defect closure with a new,transcatheter, self-centering device, Circulation 88: 1754, 1993.

205. Magni G, Hijazi ZM, Pandian NG, et al: Two- and three-dimensional transesophagealechocardiography in patient selection and assessment of atrial septal defect closure by thenew DASAngel Wings device: initial clinical experience, Circulation 96:1722,1997.

206. Masura I, Gavora p, Formanek A, et al: Transcatheter closure of secundum atrialseptal defects using the new self-centering Amplatzer septal occluder: initial humanexperience, Cathet Cardiovasc Diagn 42:388, 1997.

207. Sharafuddin MI, Gu X, Titus JL, et al: Transvenous closure of secundum atrial septaldefects: preliminary results with a new self-expanding nitinol prosthesis in a swinemodel, Circulation 95:2162, 1997.

208. Masura 1, Lange PE, Wilkinson JL, et al: US/International multicenter trial of atrialseptal catheter closure using the Amplatzer septal ocduder: initial results, J Am ColiCardiol 31 :57 A, 1998 (abstract).

209. Galal MO, Wobst A, Halees Z, et al: Peri-operative complications following surgical

closure of atrial septal defect type II in 232 patients: a baseline study, Eur Heart J15:1381,1994.




210. Horvath KA, Burke RP. Collins 11 Jr, et al: Surgical treatment of adult atrial septaldefect: early and long-term results, Am Coll Cardiol 20:1156,1992.

211. Meijboom E Hess 1. Szatmari A, et al: Long-term follow-up (9 to 20 years) after surgicalclosure of atrial septal defect at a young age, Am J Cardiol 72:1431, 1993.

212. Santoso T, Meltzer RS, Castellanos S, et al: Contrast echocardiographic shunts may

persist after atrial septal defect repair, Eur Heart J 4:129, 1983.213. Hellenbrand WE, Fahey IT, McGowan FX, et al: Transesophageal echo cardiographic

guidance of transcatheter closure of atrial septal defect, Am J Cardiol 66:207, 1990.214. Lock JE, Block PC, McKay RG, et al: Transcatheter closure of ventricular septal defects,

Circulation 78:361, 1988.215. Rigby ML, Redington AN: Primary transcatheter umbrella closure of peri membranous

ventricular septal defect, Br Heart J, 72:368, 1994.216. Bridges NO, Perry SB, Keane JE et al: Preoperative transcatheter closure of congenital

muscular ventricular septal defects, N Engl J Med 324:1312, 1991.217. Laussen PC, Hansen 00, Perry SB, et al: Transcatheter closure of ventricular septal

defects: hemodynamic instability and anesthetic management, Anesth Analg 80:1076,1995.

218. Perry SB, van der Velde ME, Bridges NO, et al: Transcatheter closure of atrial andventricular septal defects, Herz 18:135, 1993.

219. Amin Z, Gu X, Berry 1M, et al: A new device for closure ofmuscular ventricular septaldefects in a canine model, Circulation 96:I-373, 1997 (abstract).

220. Amin Z, Berry JM, Foker IE, et al: Intraoperative closure of muscular ventricular septaldefect in a canine model and application of the technique in a baby, J Thorac CardiovaseSurg 115:1374, 1998.

221. Fishberger SB, Bridges NO, Keane IE et al: Intraoperative device closure of ventricular

septal defects, Circulation 88:11-205, 1993.



GRUPURI DE LUCRU DE

CARDIOLOGIE PREVENTIV Ă

ŞI RECUPERARE




RECUPERAREA ÎN INSUFICIEN Ţ A CARDIAC Ă RECOMAND ĂRI ACTUALE

Dan Gaiţă*, Adina Avram*, Dumitru Zdrenghea**, Claudiu Avram*** * Institutul de Boli Cardiovasculare Timişoara, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş“

Timişoara ** Spitalul Clinic de Recuperare Cluj, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu“ Cluj

Napoca *** Institutul de Boli Cardiovasculare Timişoara, Universitatea de Vest Timişoara

IntroducereNecesitatea unei abordări multidisciplinare şi comprehensiveFazele recuperării cardiovasculare

Echipa de recuperareMăsurile de schimbare a stilului de viaţăTratamentul medicamentosConsilierea şi suportul psihologicManagementul afecţiunilor asociate insuficienţei cardiace şi al comorbidităţilorPromovarea activităţii fizice zilnice şi prescrierea antrenamentului fizic individualizatAuto-monitorizarea

1. Introducere

Prevalenţa insuficienţei cardiace (IC) simptomatice la nivel ţărilor Europei

variază între 0,4 şi 2%, iar îmbătrânirea populaţiei contribuie în mare măsur ă la o creştere continuă a numărului de pacienţi – în plus, mortalitatea datorată IC înregistrează la rândul ei cote crescătoare. Mortalitatea este de 50% la 4 anide la instalarea insuficienţei cardiace, iar jumătate din pacienţii cu insuficienţă cardiacă sever ă decedează în primul an de evoluţie a bolii1.

2. Necesitatea unei abordări multidiscliplinare şi comprehensive

Frecvenţa crecută a IC, caracterul ei invalidant ce a impus creşterea costuriloralocate tratamentului acestei afecţiuni (în medie 2% din bugetul sistemelor desănătate din ţările occidentale), prognosticul nefavorabil, grevat de morbiditateşi mortalitate crescută, au necesitat identificarea unor standarde de îngrijiremedicală dincolo de standardele actuale ale terapiei medicamentoase. Validareaştiinţifică a beneficiilor obţinute prin prescrierea activităţii fizice şi schimbareastilului de viaţă aduc în prim plan o abordare modernă a IC – recuperarea

cardiacă. Aceasta rezolvă în bună parte numeroase probleme, deoarece aplicareaei individualizată şi comprehensivă determină:

- ameliorarea certă a capacităţii de efort

- scăderea mortalităţii cardiovasculare- încetinirea progresiunii bolii



418 / Grupuri de lucru de Cardiologie preventivă şi recuperare

- ameliorarea evoluţiei bolii şi a calităţii vieţii- scăderea pe termen lung a costurilor asistenţei medicaleÎn aceast context, Grupul de Lucru de Recuperare Cardiovascular ă şi Fizio-

logia Efortului din cadrul Societăţii Europene de Cardiologie a elaborat în 2005

recomandări privind recuperarea IC cronice. Potrivit acestora, complexitatea şicaracterul progresiv al IC necesită elaborarea unor strategii multidisciplinare cetrebuie integrate şi coordonate de un sistem flexibil de management al acesteiafecţiuni. Această abordare a IC cronice se refer ă mai curând la tratamentul pacientului cu IC şi la implicarea activă a acestuia, decât la tratamentul general alafecţiunii cardiace. Astfel, dacă managementul episoadelor acute şi subacute aleafecţiunilor cardiace se bazează mai ales pe intervenţia medicului cardiolog, carestabileşte diagnosticul şi prescrie tratamentul corespunzător, controlul evoluţiei

pe termen lung a IC depinde în mare măsur ă de acţiunile pacientului, mai ales deaderenţa acestuia la tratament şi la prescripţiile referitoare la dietă şi activitatefizică. Acest concept, adiţional tratamentului medicamentos standardizat de ghi-durile actuale, se bazează pe profesionalismul unei echipe specializate, ce areca scop implementarea unui protocol clinic detaliat, îngrijirea la domiciliu şialgoritmi de reevaluare periodică.

La fel de importantă este şi abordarea multidisciplinar ă, într-o echipă formată din specialişti în diferite domenii (cardiologie, medicină generală, psihologie,nutriţie, kinetoterapie etc.)

Recuperarea cardiovascular ă este reprezentată în această nouă viziune de programe comprehensive pe termen lung care includ evaluarea clinică periodică,tratamentul medicamentos optim în conformitate cu ghidurile internaţionale şimăsuri non-farmacologice de tratament: antrenamentul fizic, asigurarea suportu-lui psiho-social, consilierea şi programele educaţionale1. Toate aceste componen-te, cuprinse într-o abordare integrată au demonstrat prevenirea sau întarziereaapariţiei episoadelor acute de decompensare clinică şi a reinternărilor în spital2.

Conform ghidului, măsurile ce se impun afi luate în managementul pacientului

cu IC cronică sunt:• evaluarea clinică şi stratificarea riscului• managementul factorilor cauzali şi corecţia cauzelor precipitante• terapia farmacologică optimă • managementul afecţiunilor asociate insuficienţei cardiace şi al co-morbidi-

tăţilor • promovarea activităţii fizice zilnice şi prescrierea antrenamentului fizic

individualizat

• informare, educaţie - măsuri de auto-îngrijire• consiliere şi suport psihologic




3. Fazele recuper ării cardiovasculare

Recuperarea IC poatefi împăr ţătă în 2 etape: intra-spitalicească , (instituţiona-lizată, pe termen scurt) şi de ambulator, (neinstituţionalizată, de lungă durată).În mod ideal, programele de recuperare cardiovascular ă trebuie să fie organizate

sub forma unui „continuum“, care să cuprindă atât etapa intraspitalicească cât şi pe cea de ambulator. În România, recuperarea are loc în special instituţionalizatşi doar sporadic, nerambursat de asigur ările de sănătate, în ambulatorul clinicilorde specialitate3.

3.1 Etapa intraspitalicească

Are ca obiectiv principal prevenirea complicaţiilor provocate de repausul prelungit. Includerea pacientului cu insuficienţă cardiacă într-un program derecuperare intraspitalicească începe la internare, astfel încât fiecărui pacient să i se administreze terapia medicamentoasă optimă, să i se asigure accesul la un program de îngrijire individualizat în funcţie de rezultatele examinării cliniceşi a clasei de risc şi să i se permită accesul la măsuri de informare referitoare laafectarea lui cardiacă. Măsurile aplicate în această fază trebuie să cuprindă astfelmodule de informare, educare, consiliere şi programe de exerciţii fizice.

Programul educa ţ ional trebuie să aibă un caracter interactiv, care să permită accesul atât a pacientului cât şi partenerului său, la informaţii referitoare lafiecare intervenţie terapeutică efectuată.

Programul de exerci ţ ii fi zice trebuie început cât mai curând după internare, înfuncţie de nevoile pacientului şi de protocolul folosit la nivelul fiecărei instituţiide specialitate. Activitatea fi zică , odată reluată, trebuie continuată progresiv,în funcţie de starea clinică a pacientului, capacitatea funcţională, vârstă şi co-morbidităţi, sub supraveghere medicală şi urmată de evaluări periodice.

3.2 Etapa de ambulator

Conform standardelor actuale, după rezolvarea episodului acut, pacientultrebuie direcţionat şi inclus într-un program de recuperare cardiovascular ă neins-

titu ţ ionalizat, în ambulator. Programele de recuperare cardiovascular ă organizateîn ambulator au o importanţă major ă în deprinderea unei atitudini realiste faţă de boală şi în adoptarea unui stil de viaţă corespunzător. La nivel european, aceste programe sunt organizate într-o serie de locaţii: clinici de IC, centre comunitarede sănătate, pe lângă cabinetele medicilor de familie sau chiar la domiciliul pacienţilor 2.

Recuperarea cardiovascular ă la domiciliu ofer ă în principal avantajul uneiabordări individualizate. Randamentul programelor desf ăşurate la domiciliul

pacienţilor este asigurat prin asocierea vizitelor personalului medical calificatla domiciliul pacientului cu contactarea telefonică (imediat după externare şi




ulterior la intervale regulate). Materialele informaţionale special concepute pentru informarea pacienţilor şi a familiilor lor – joacă un rol important înimplementarea programelor de recuperare la pacientii cu IC2.

Programele de recuperare din ambulator cuprind examinarea clinică la

includere, reevaluările periodice şi urmărirea pe termen lung, participareala activităţi fizice de intensitate uşoar ă şi moderată, dar şi la programe deantenament fizic, informare, educaţie şi consiliere. Perioada de desf ăşurare,conţinutul şi tipul programului poate varia foarte mult. În ciuda heterogenităţiilor, programele comprehensive de recuperare din ambulator sunt coordonatede echipe multidisciplinare specializate care monitorizează direct activitateadesf ăşurată4-6.

Astfel, elaborarea strategiilor necesare mangementului corespunzător al insufi-cienţei cardiace, stabilirea unui plan concret de recuperare, momentul externării,

susţinut ulterior prin suportul continuu acordat pacientului şi familiei sale decătre personalul medical implicat în program, s-a dovedit nu doar benefic pentruevoluţia pacienţilor cu IC ci are şi un raport cost-eficienţă excelent7.

4. Echipa de recuperare

Modelul comprehensiv de recuperare cardiovascular ă recomandat pacien-ţilor cu insuficienţă cardiacă poate fi realizat doar prin implicarea unei echipemultidisciplinare, în cadrul căreia fiecare membru deţine responsabilităţi binestabilite, în funcţie de pregătirea sa profesională. În timp ce unele sarcini pot fi îndeplinite de mai mulţi membri ai echipei, altele necesită deprinderi specifice,capacitate de expertiză şi trebuie îndeplinite de un anumit membru al echipei.

Membrii echipei au fiecare nivele de instruire şi arii de competenţă profe-sională diferite. Este însă deosebit de util ca fiecare dintre cei implicaţi să posede cunosţinţele şi deprinderile necesare în ceea ce priveşte: consilierea pacienţilor, încurajarea lor pentru deprinderea unui stil de viaţă sănătos, furni-zarea de informaţii privind dieta, supravegherea şedinţelor de antrenament fizic,moderarea discuţiilor interactive de grup, managementul programului, moni-

torizarea complianţei pacienţilor la programul de recuperare şi nu în ultimulrând, cunoaşterea manevrelor de resuscitare cardio-respiratorie. Pentru a spori eficienţa activităţii în echipă este importantă delimitarea

sarcinilor încă de la includerea pacientului în programul de recuperare. Pentru o bună comunicare între personalul medical, se recomandă or ganizarea periodică aîntâlnirilor, care să prilejuiască discutarea evoluţiei pacienţilor incluşi în program, progresele dar şi dificultăţile întâmpinate, măsurile ce trebuie luate în continuare.Este utilă de asemenea nominalizarea unui coordonator, care să supravegheze buna desf ăşurare a programului – cunoaşterea amănunţită a situaţiei clinice şi

a evoluţiei fiecărui pacient este o condiţie necesar ă pentru coordonatorul de program, care are datoria de a stabili cu medicul curant consulturile periodice.




La modul ideal, componen ţ a echipei este următoarea:Coordonatorul echipei multidisciplinare este de obicei medicul cardiolog

care trebuie să aibă abilităţi de comunicare, organizatorice şi manageriale.Acesta va trebui sa împartă sarcinile în cadrul echipei de recuperare şi să

urmărească îndeplinirea lor, să organizeze şi să conducă şedinţele periodiceale echipei de recuperare. Este necesar ă o pregătire specializată a mediculuicardiolog în managementul pacientului cu IC. Acesta evaluează pacientul şiface recomandările medicale necesare, recomandă includerea acestuia într-un program de recuperare cardiovascular ă, stabileşte parametrii programului deantrenament în funcţie de rezultatele testării la efort, încurajează pacientul să participe la toate acţiunile organizate în cadrul programului, reevaluează periodic pacientul, susţine activităţile celorlalţi membri ai echipei. Aceste reglementărisunt trecute într-un Core-Curriculum şi Core-Sylabus al formării fiecăruicardiolog, recomandate de Societatea Europeană de Cardiologie. În România,medicului cardiolog îi revin simultan multe din atribuţiile membrilor echipei,deoarece majoritatea covâr şitoare a instituţiilor de profil din ţara noastr ă nu

beneficiază încă de avantajul unei echipe complete de recuperare.Kinetoterapeutul – evaluează nevoile fizice ale pacientului, concepe şi

conduce programul de antrenament fizic, individualizează exerciţiile fizice înfuncţie de toleranţa individuală a fiecărui pacient, creează programe corespunză-toare, monitorizează pacienţii pe durata antrenamentului, ofer ă sfaturi practice

privitoare la eforturile recomandate şi la cele pe care pacienţii nu le pot practicaîn siguranţă în cadrul activităţilor cotidiene, inclusiv monitorizarea activităţilorsportiv-recreative. Contribuie împreună cu familia pacientului la creşterea gra-dului de independenţă fizică a acestuia3.

Asistentul (asistenta) de recuperare – participa la procesul de informare şieducare a pacientului şi a familiei în centrele de recuperare şi asigur ă complianţala tratamentul prescris. Asistentul medical poate asigura însă şi interfaţa dintrecentrul de recuperare şi pacient8-10.

Dieteticianul – se ocupă de sfatul alimentar, consumul de sare şi aportulde lichide. Evaluează necesarul caloric şi proteic al dietei, consiliază pacienţiireferitor la dieta şi obiceiurile alimentare sănătoase pe care aceştia trebuiesă le deprindă în cadrul unor şedinţe de grup sau în discuţii individuale.Furnizează informaţii privind conţinutul lipidic al alimentelor, face recomandăriindividualizate pacienţilor care au indicaţia de a scădea în greutate, clarifică concepţiile eronate şi neînţelegerile pe care pacienţii le au referitor la dietă, propune reţete ale unor preparate culinare sănătoase şi chiar demonstrează efectiv prepararea acestora9.

Psihologul – evaluează stare psihică a pacienţilor şi furnizează informaţiilesemnificative tuturor membrilor echipei, coordonează şedinţele de relaxare şi de




management al stresului în grup sau individual, facilitează schimbarea stiluluide viaţă prin terapii comportamentale. Are un rol important în managementuldepresiei şi anxietăţii la pacienţii cu IC11.

Terapeutul ocupaţional – asistă pacientul cu IC cronică în redobândirea

capacităţii de a funcţiona efectiv şi independent în familie, societate, la locul demuncă, venind în întâmpinarea dorinţelor şi priorităţilor pacientului. Evaluează statusul funcţional şi capacitatea pacientului de a efectua activităţile cotidiene(ADL) – inclusiv activitatea sexuală, activităţi recreative şi sociale. Stabileşteîmpreună cu pacientul scopuri realiste, prescrie activităţi cu caracter practic,astfel încât pacientul să folosească deprinderile însuşite acasă sau la locul demuncă. Este r ăspunzător în mod direct de aspectele vocaţionale ale recuper ăriicardiovasculare: stabileşte dacă pacientul este apt din punct de vedere funcţio-

nal pentru a se reîntoarce în muncă, concepe teste de simulare a muncii pecare urmează să o presteze pacientul, vizitează locul de muncă, informează angajatorul cu privire la necesităţile speciale ale pacientului cardiac, sugerează necesitatea reorientării profesionale în cazurile ce impun această măsur ă. ÎnRomania acţiunile terapeutului ocupaţional sunt adeseori suplinite, de cardiolog,kinetoterapeut, şi asistenta medicală9,12.

Asistentul social – contribuie la adaptarea psihosocială a pacienţilor şifamiliilor acestora prin educaţie şi intervenţie. Are un rol deosebit în special înfaza acută a bolii, când încearcă să detecteze orice problemă de ordin psihosocialşi ofer ă consiliere dacă aceasta este necesar ă - poartă discuţii privind impactul bolii asupra pacientului şi familiei, a stării emoţionale a acestora, a situaţieifinanciare, facilitează accesul la servicii comunitare, vizitează bolnavul periodicîn perioada de convalescenţă13.

Medicul de familie – încurajează participarea pacienţilor cu afecţiunicardiovasculare la programe de recuperare, are un important rol educaţional,este responsabil de urmărirea pe termen lung a pacienţilor, evaluează periodicmanagementul factorilor de risc cardiovascular, asigura modificarile în stilul de

viaţă al pacientului şi monitorizează evoluţia pe termen lung14.Recuperarea cardiacă la pacienţii cu IC este astfel un proces continuu ce

începe în spital şi se continuă în afara acestuia, la domiciliul pacientului, având la bază o permanentă comunicare între membrii echipei de recuperare şi pacient.

5. Măsurile pentru schimbarea stilului de viaţă5.1 Regimul alimentar

Alcoolul: Datorită proprietăţilor sale de deprimare miocardică, se recomandă

reducerea consumului de alcool – în doze mari, alcoolul predispune la aritmii,în special la fi brilaţie atrială şi la creşteri ale valorilor tensionale, cu impact




hemodinamic nefavorabil. Prognosticul cardiomiopatiei etanolice este rezervatîn cazul continuării consumului de alcool, de aceea oprirea consumului de etanoltrebuie ferm recomandată – ea se însoţeşte de ameliorarea simptomatologieiclinice şi de îmbunătăţirea funcţiei ventriculare stângi15. Este încă discutabil

beneficiul real al consumului de alcool în doze mici.Scăderea în greutate: Pacienţii trebuie informaţi asupra numeroaselor efecte

nefavorabile pe care obezitatea le exercită asupra aparatului cardiovascular:tulbur ări hemodinamice, tulbur ări ale structurii şi funcţiei cardiace, predispoziţia pentru aritmii ventriculare16. Aproximativ 33% din pacienţii obezi care au oafectare cardiovascular ă, prezintă IC clinic manifestă, în timp ce scăderea îngreutate, s-a demonstrat că se asociază cu ameliorarea capacităţii funcţionale(clasa funcţională NYHA)17.

Pe de altă parte însă, există studii care au evidenţiat că pacienţii obezi cu IC auun prognostic similar sau chiar mai bun, comparativ cu pacienţii subponderali18.Deşi rezultatele acestor studii sunt discutabile, ele s-ar putea explica prin faptulcă pacienţii cu greutate mai scăzută prezintă un profil metabolic mai accelerat,iar scăderea în greutate involuntar ă, ca în sindromul caşectic, este asociată cu un prognostic mai nefavorabil19. Pacienţilor subponderali le este permis consumulaportul caloric adecvat cu scopul amelior ării greutăţii corporale.

5.2 Activitatea fi zică şi antrenamentul fi zic

Viaţa sedentar ă caracterizată prin absenţa activităţii fizice sau activitateafizică insuficientă în timpul activităţilor recreaţionale sau a programului de lucru,este un factor de risc pentru dezvoltarea şi progresiunea afecţiunilor cardiace20-22.În încercarea lor de a evita apariţia simptomelor la efort, pacienţii au tendinţa dea-şi reduce în mod voit activitatea fizică, ceea ce în final conduce la inactivitatefizică, scăderea performanţei musculaturii scheletice şi agravarea decondiţionăriifizice.

Procesul educaţional al pacientului cu IC cronică trebuie să sublinieze bene-ficiile unui stil de viaţă activ şi rolul nefast al inactivităţii fizice ca factor de

risc pentru progresia ulterioar ă a IC. Recomandarea activităţii fizice la pacienţiicu IC cronică trebuie individualizată, ţinându-se cont de vârsta, obiceiurile,comorbidităţile, preferinţele şi obiectivele pacientului.

Este cunoscută tendinţa revenirii în timp la obiceiurile sedentare anterioare,motiv pentru care trebuie încurajată participarea la activităţi fizice plăcute, încompania unor persoane agreate, alături de care pacienţii prezintă probabilcomplianţa cea mai bună pe termen lung. Trebuie recomandată de asemenea participarea într-un grup de antrenament fizic (club) al pacienţilor cu IC cronică.

Nu în ultimul rând, pacienţii trebuie asiguraţi cu privire la siguranţa efectuăriiactivităţilor fizice prescrise.




Dacă în ciuda acestor măsuri are loc instalarea inactivităţiifizice, este necesar ă stabilirea cauzelor fizice, psihice şi sociale ale apariţiei acesteia, identificarea barierelor şi găsirea unor soluţii practice pentru depăşirea lor.

5.3 Fumatul

Pacienţii cu IC cronică trebuie sf ătuiţi şi încurajaţi să renunţe la fumat,deoarece, pe lângă rolul deja bine stabilit în etiologia bolii coronariene (principalacauză de IC), fumatul exercită efecte hemodinamice nefavorabile la pacienţii cuIC cronică – creşte frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială sistolică, presiunea pulmonar ă şi presiunea de umplere ventricular ă, prin creşterea rezistenţei patului vascular sistemic şi pulmonar. Accentuarea vasoconstricţiei perifericeeste determinată şi de reducerea diastolei şi implicit a timpului de umplereventricular ă (prin frecvenţa cardiacă crescută), cât şi de concentraţia crescută

de carboxihemoglobină la fumători. În plus reactivitatea bronşică accentuată şi problemele respiratorii mai frecvente la fumători, precipită sau agravează fenomenele de IC la aceşti pacienţi23.

5.4 Activitatea sexuală

Acest subiect poate fi abordat de către terapeut în timpul discuţiilor privindactivitatea fizică şi activităţile cotidiene. Principala preocupare legată de acestsubiect o reprezintă momentul reluării activităţii sexuale şi siguranţa acesteiactivităţi. Întârzierea reluării activităţii sexuale după debutul IC sau al perioadelorde acutizare, este un aspect frecvent întâlnit datorita anxietăţii sau stării dedepresie. Sfatul medical va fi individualizat pentru fiecare pacient şi depinde devârstă, simptomatologie clinică, capacitate fizică etc.24.

5.5 Contracepţ ia

Femeile care nu au ajuns încă la menopauză, şi care prezintă IC cronică sever ă (NYHA III-IV) trebuie sf ătuite să utilizeze măsuri contraceptive pentru aevita o sarcină ce poate creşte riscul de morbiditate şi mortalitate atât pe perioada

gravidităţii cât şi la naştere. Contraceptivele hormonale microdozate, folosite în prezent, asociază un risc tromboembolic relativ redus şi reprezintă o variantă viabilă în acest sens (necesită însă controlul specialistului de planning familial).

5.6 Vaccinarea

Pacienţii cu IC cronică sunt predispuşi la afecţiuni respiratorii infecţioase,cu impact nefavorabil asupra evoluţiei bolii – sunt recomandate vaccinarea anti-gripală şi antipneumococică. O altă măsur ă importantă este profilaxia anti biotică recomandată pacienţilor cu afecţiuni valvulare şi celor cu proteze valvulare

cardiace cu ocazia intervenţiilor chirurgicale sau a procedurilor diagnosticeinvazive23,25.




5.7 Prognosticul şi speranţ a de viaţă

Abordarea acestui subiect nu este de obicei agreată de către medic, datorită aşteptărilor prea mari din partea pacienţilor 26. Totuşi pacienţii sunt intens preocupaţi de evoluţia afecţiunii lor şi în general, apreciază oportunitatea

discutării prognosticului27. În ciuda temerilor că această discuţie ar putea aveaun impact negativ asupra stării emoţionale a pacienţilor, ea poate da speranţereale şi poate evita formarea unor convingeri eronate asupra afecţiunii28.

Membrii echipei multidisciplinare trebuie să comunice între ei rezultatelediscuţiilor avute cu pacienţii şi să se asigure că aceştia au înţeles corect infor-maţiile furnizate.

6. Tratamentul medicamentos

În IC asocierea diferitelor clase de medicamente, ofer ă avantaje evidentecomparativ cu monoterapia29,30. În această situaţie aspectele legate de cost,complianţă şi interacţiuni medicamentoase reprezintă o provocare reală în practicamedicală curentă. Informarea şi educarea pacienţilor cu privire la afecţiunilelor, motivarea în vederea creşterii complianţei la acest tratament complex, sunt paşi importanţi pentru sucesul terapiei. Explicarea clar ă şi comprehensivă amecanismului de acţiune a fiecărui medicament, a utilităţii acestuia în schemade tratament este un proces consumator de timp, chiar şi pentru medicii şi

personalul medical cu experienţă în domeniu. Informaţiile pacienţilor cu privirela medicamente trebuie reîmprospătate periodic de către membrii echipei derecuperare.

Evaluarea clinică şi stratificarea riscului precum şi managementul factorilorcauzali şi corecţia cauzelor precipitante sunt expuse pe larg în ghidul de diagnosticşi tratament publicat în 2005 de către Societatea Europeană de Cardiologie1.

Tratamentul medicamentos optim este primul pas în managementul insufi-cienţei cardiace cronice, cu rol cert în ameliorarea simptomatologiei şi creşterea

supravieţuirii. Totuşi, medicaţia strict adresată mecanismelorfi

ziopatologice îşi pierde din eficienţă în ceea ce priveşte controlul simptomelor odată cu evoluţiaafecţiunii – însă asocierea medicaţiei specifice comorbidităţilor şi respectivafecţiunilor determinate de IC, la medicaţia standard a IC poate aduce beneficiisuplimentare.

Clasele de medicamente şi-au dovedit eficienţa la pacienţii cu disfuncţieventricular ă stânga sistolică sunt medicamente ce inhibă sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, blo-canţii receptorilor de angiotensină, antagoniştii aldosteronului), inhibitorii siste-

mului nervos simpatic (beta-blocantele), vasodilatatoarele (blocanţii canalelor




de calciu, nitraţii şi hidralazina), diureticele (de ansă, tiazidice, economisitoarede K), medica ţ ia antiaritmică , agen ţ i inotrop pozitivi (digitala, beta-agonişti,inhibitori de fosfodiesterază),medica ţ ia antitrombotică (anticoagulante, antiagre-gante). Aceste grupe de medicamente exercită efecte variabile în ceea ce priveşte

ameliorarea simptomatologiei, creşterea supravieţuirii şi evoluţia pacienţilor cuIC1.În funcţie de aceste aspecte, recomandările actuale stabilesc o „ierarhie“ pe

baza căreia şi în concordanţă cu particularităţile fiecărui pacient, se recomandă introducerea lor în schema terapeutică:

- inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi beta blocan-tele (bisoprolol, carvedilol, metoprolol) constituie tratamentul de „primă linie“ împreună cu diureticele (pentru controlul retenţiei hidrice).

- în prezenţa hipotensiunii arteriale simptomatice se recomandă adminis-trarea unei combinaţii de IECA şi beta blocant în doză scăzută.

- dacă există intoleranţă la administrarea de IECA, alternativa de preferat oreprezintă administrarea de blocanţi ai receptorilor de angiotensină.

- antagoniştii aldosteronici sunt recomandaţi la pacienţii aflaţi în clasafuncţională III şi IV NYHA, cu simptome clinice persistente, creatinină serică sub 2,5 mg/dl şi valori ale potasemiei serice sub 5 mEg/l.

- digoxina, în doză scăzută, poate fi utilizată în vederea amelior ării simpto-matologiei cu menţinerea concentraţiei serice a acesteia sub 1 ng/ml.

- combinaţia de hidralazină – isosorbid dinitrat poate fi folosită atuncicând există intoleranţă atât la IECA cât şi la blocanţii receptorilor deangiotensină.

- la pacienţii cu istoric de moarte subită,fi brilaţie ventricular ă sau tahicardieventricular ă susţinută, se recomandă administrarea de amiodaronă, beta blocante precum şi evaluarea oportunităţii recomandării unui defi brilatorimplantabil.

- anticoagularea este recomandată la pacienţii cu istoric de embolie, sau la

cei cu fi brilaţie atrială permanentă.- trebuie evitate medicamentele ce pot scădea eficienţa terapiei sau pot creşte retenţia hidrică la pacienţii cu IC cronică (antiinflamatoarenesteroidiene, antagonişti ai receptorilor de calciu, litiu, corticosteroiziinjectabili, tiazolidindione).

- andidepresivele triciclice şi toţi agenţii antiaritmici, pot creşte riscularitmic.

În IC, medicaţia trebuie administrată în doze adecvate,respectând ritmul şicalea de administrare corespunzătoare31-34. Dozele recomandate trebuie să fiesimilare cu cele folosite în trialurile clinice, deoarece dozele mai mici pot fi




ineficiente iar dozele prea mari pot induce efecte adverse notabile. Este cunoscutfaptul că în practica curentă, este greu de atins doza ţintă, în special la pacienţiivârstnici şi la cei cu comorbidităţi asociate29-35. IECA şi beta-blocantele impuno titrare prudentă la introducerea lor în schema terapeutică – se recomandă

începerea tratamentului cu doză minimă şi creşterea ulterioar ă până la atingereanivelului ţintă, ce şi-a dovedit eficienţa în trialurile clinice („start low, go slow”).De obicei creşterea dozelor continuă în perioada de convalescenţă, după ce pacientul a fost externat din spital, deşi medicii de familie nu reuşesc întotdeaunasă ajusteze în mod corespunzător medicaţia acestor pacienţi30.

În concluzie, tratamentul medicamentos actual al IC are o eficienţă stabilită prin mari trialuri clinice randomizate (studii clinice semnificative) şi esterecomandat în ghiduri periodic revizuite. Tratamenul IC se adreseză şi tuturorfactorilor etiologici (hipertensiune arterială, boală coronariană) fapt ce determină creşterea numărului de agenţi farmacologici recomandaţi acestor pacienţi. În plus, prezenţa comorbidităţilor, complică managementul pacenţilor cu IC şinecesită suplimententarea numărului agenţilor farmacologici necesari în schematerapeutică.

7. Consilierea şi suportul psihologic:

Educaţia şi suportul psiho-social acordat pacienţilor cu IC şi familiilor lorau un rol esenţial în evoluţie – diagnosticul de „IC“ are un impact nefavorabil

asupra pacienţilor, care îl asociază ca semnificaţie cu „stopul cardiac“36,37. Deaceea pacienţii trebuie activ implicaţi în managementul propriei afecţiuni prinincluderea în programe comprehensive şi continue de educaţie medicală, încare să fie informaţi corect despre cauza IC, medicaţia care le este recomandată,regimul alimentar indicat, activitatea fizică şi profesională pe care pot şi trebuiesă le efectueze şi modificările stilului de viaţă pe care trebuie să le adopte38,39.

Eficienţa măsurilor de educaţie şi consiliere depinde în mare măsur ă derelaţia pe care membrii echipei de recuperare reuşesc s-o stabilească cu pacientul

şi familia sa. Comunicarea directă, deschisă este un pas important în această direcţie. Iar îmbunătăţirea tehnicilor de comunicare terapeut-pacient se poaterealiza printr-o serie de măsuri specifice ( Tabelul 1).

Tabelul 1. Recomandări pentru o mai bună comunicare terapeut-pacient.

Ascultarea pacientului şi respectul faţă de viziunea şi convingerile acestuia asupra afecţiunii.

Furnizarea de informaţii corecte asupra afecţiunii, tratamentului şi prognosticului acesteia, care r ăspundenevoilor de cunoaştere ale pacientului, în acord cu nivelul intelectual şi capacitatea de înţelegere aacestuia. Folosirea unui vocabular uşor de înţeles de către pacient şi repetarea informaţiei, poate fi deasemenea necesar ă.

Furnizarea celor mai importante informaţii şi sublinierea acestora la începutul discuţiei cu pacientul.




Explicarea fiecărui punct al schemei terapeutice cu sublinierea efectului său asupra vieţii personale a pacientului.

Formularea unor sfaturi concrete, specifice şi detaliate

Obţinerea confirmării din partea pacientului, că a înţeles informaţiile furnizate (utilizarea întrebărilorţintite).

Folosirea unor mijloace audio-video de informare (ilustraţii, diagrame, materiale video)Furnizarea de informaţii familiei şi rudelor apropiate ale acestora, dacă pacientul cere acest lucru

Evaluarea funcţiilor cognitive ale pacientului

Adoptarea unei abordări interactive, cu întreaga participare a pacientului şi familiei acestuia.

Stabilirea unei relaţii de dialog deschis între medic, respectiv echipa medicală implicată în tratament şi bolnav alături de familia sa, are un rol crucial – dialogultrebuie început în spital şi continuat ulterior în ambulator şi adaptat în funcţie denevoile individuale şi de capacitatea cognitivă a fiecărui pacient40-42.

8. Managementul afecţiunilor asociate insuficienţei cardiace şi alcomorbidităţilor

O serie de afecţiuni au fost observate în mod frecvent la pacienţii cu ICcronică. Deşi aceste condiţii clinice, afectează nu doar calitatea vieţii ci şisupravieţuirea acestei categorii de pacienţi, ele sunt de multe ori ignorate în practica cardiologică curentă3,43,44.

8.1 Depresia

Este foarte frecventă în rândul pacienţilor cu IC cronică, incidenţa eifiind între13-77,5% la cei spitalizaţi şi respectiv între 13-42% la pacienţii din ambulator (înfuncţie de metodele de evaluare folosite, vârstă, sex şi severitatea afecţiunii)45-51.Depresia r ămâne de multe ori nediagnosticată deoarece medicul cardiolog nueste instruit pentru a recunoaşte semnele tipice şi atipice şi pentru a trata această afecţiune. Studii recente au demonstrat că identificarea şi managementul depresiei poate fi mult îmbunătăţit prin implicarea unei echipe multidisciplinare52,53.Tratamentul depresiei este un pas important în managementul IC, această condiţie

este asociată cu o rată crescută a reinternărilor în spital, scăderea activităţiicotidiene, deteriorarea statusului funcţional în concordanţă cu clasificarea NYHAşi creşterea costurilor medicale49,54,55.

8.2 Anemia

Are un impact important în evoluţia IC56,57. Prezenţa anemiei este considerată un marker al IC avansate – mecanismele incriminate în generarea ei sunt:hemodiluţia prin retenţie hidrică, malnutriţia până la caşexie sau insuficienţă renală. Anemia poate fi însă şi un semn al inhibiţiei prolifer ării celulelor

hematopoetice sau a supresiei medulare mediate de citokine, în IC sever ă delungă durată.




Anemia moderată, se asociază cu agravarea simptomatologiei, scădereastatusului funcţional, şi scăderea supravieţuirii la pacienţii cu IC cronică56. Trata-mentul cu eritropoietină subcutan sau terapia intravenoasă cu fier, s-a observatcă îmbunătăţeşte statusul funcţional şi reduce rata reinternărilor la pacienţii din

ambulator 58,59. Un studiu recent ce a cuprins un număr mare de pacienţi cu ICcronică a demonstrat ameliorarea simptomelor clinice şi scăderea costurilorîngrijirilor medicale prin ameliorarea anemiei (creşterea hemoglobinemiei)60.

8.3 Insufi cienţ a renală

Evaluarea funcţiei renale este o etapă importantă în managementul IC cronice,ce influenţează atitudinea terapeutică – şi totuşi puţine studii au evaluat în modsistematic impactul insuficienţei renale asupra evoluţiei pacienţilor cu IC cronică:mortalitatea este influenţată atât de creşterea clereance-ului de creatinină cât şi

de creşterea creatininei serice, indiferent de statusul renal iniţial61,62. Insuficienţarenală are o importanţă prognostică mai ales la pacienţii cu IC avansată ce prezintă comorbidităţi şi un risc crescut de toxicitate medicamentoasă63. Insuficienţarenală se acompaniază de modificări fiziopatologice la nivel vascular: afectareasistemului coagulare-fi brinoliză, calcificări vasculare anormale, disfuncţie endo-telială, hiperhomocisteinemie, insulinorezistenţă, creşteri ale proteinei C reac-tive, tulbur ări electrolitice, şi hipereactivitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron64.

8.4 Ca şexia

Este o complicaţie importantă a IC cronice cu o prevalenţă în creştere19,65.Mecanismul acesteia nu este complet elucidat: malabsorbţie, rata crescută ametabolismului de repaus, aport alimentar necorespunzător, sedentarism şidecondiţionare fizică, insulinorezistenţă, activare excesivă a citokinelor proinfla-matorii, tulbur ări neuroendocrine66-69. Acest sindrom cu etiologie multifactorială este asociat cu o rată crescută de mortalitate. Asocierea dintre terapia medica-mentoasă, dietă şi activitate fizică, poate încetini progresia caşexiei70.

8.5 Fibrilaţ ia atrială

Este o condiţie clinică frecventă în evoluţia afecţiunilor cardiovasculare.Alături de IC este responsabilă de creşterea costurilor medicale, a morbidităţiişi mortalităţii cardiovasculare. Un aspect important este asocierea între fi brilaţiaatrială şi IC, datorită atât factorilor de risc comuni din antecedente cât şi relaţieide intercauzalitate dintre acestea71. Prevalenţa fi brilaţiei atriale în rândul

pacienţilor cu IC cronică variază de la 6,9 la 49,8%, iar impactul fi brilaţiei atriale

asupra evoluţiei pacienţilor cu IC cronică r ămâne controversată72,73

. Opţiunileterapeutice ale fi briaţiei atriale în IC cronică au fost revizuite recent74.




8.6 Tulbur ările respiratorii din timpul somnului

Deşi frecvente în rândul pacienţilor cu IC, aceste tulbur ări sunt rareoriinvestigate75. Apneea centrală din timpul somnului este un factor important ceinfluenţează morbiditatea şi mortalitatea în IC cronică, deşi rolul acesteia nu

a fost clar dovedit. Nu a fost pe deplin elucidat dacă dispneea centrală esteo simplă manifestare a funcţiei cardiace sever compromise, cu presiuni deumplere crescute, sau pentru acelaşi grad de deteriorare a funcţiei cardiace,apneea de somn centrală reprezintă un efect patologic independent al disfuncţieimiocardice76. Deşi diferite atitudini terapeutice au fost luate în studiu (terapiamedicamentoasă optimă, pacingul, administrarea nocturnă de O2), nu s-a stabilitîncă un consens cu privire la tratamentul apneei centrale de somn. Rezultate promiţătoare ale unor trialuri clinice randomizate, la scar ă mică, sugerează că

diferite strategii terapeutice de ameliorare a apneei centrale de somn au impact benefic în evoluţia pacienţilor cu IC cronică.

9. Promovarea activităţii fizice zilnice şi prescrierea antrenamentuluifizicindividualizat

Antrenamentul fizic reprezintă o componentă centrală a programului multi-factorial de recuperare cardiacă deoarece s-a dovedit că activitatea fizică regulată aduce beneficii semnificative şi ameliorează nu doar supravieţuirea subiecţilorf ăr ă afectare cardiacă, dar şi a pacienţilor cardiovasculari22.

9.1 Dovezi clinice

În trecutul nu foarte îndepărtat, participarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă la programele de antrenament fizic era contraindicată. Studii publicatela sfâr şitul anilor ’80 au demonstrat că antrenamentul fizic nu este doar sigur, cişi benefic chiar şi la pacienţii cu funcţie ventricular ă stângă sever alterată12,77.Sullivan şi colaboratorii au adus date în plus, subliind importanţa modificărilor periferice în ameliorarea capacităţii de efort consecutive includerii pacienţilor

cu IC cronică în programe de antrenamentfi

zic pe termen lung – îmbunătăţireafuncţiei ventilatorii, creşterea fluxului sanguin la nivelul musculaturii scheleticeîn timpul antrenamentului şi abilitatea sporită de extracţie a oxigenului din fluxulsanguin la acest nivel. În anii ’90 numărul studiilor ce au demonstrat ameliorareacapacităţii de efortşi beneficiilefiziologice datorate antrenamentuluifizic a crescutfoarte mult – o analiză a trialurilor clinice publicate până în 1998 a demonstratcreşterea considerabilă cu 15-20% a capacităţii de efort la grupuri mari de pacienţicu insuficienţă cardiacă cronică, îmbunătăţirea r ăspunsului hemodinamic, afuncţiei diastolice, a activităţii musculaturii scheletice, a ventilaţiei, a funcţieiendoteliale şi a r ăspunsului neuro-hormonal şi autonom78. Creşterea capacităţii




de efort s-a semnalat chiar şi în cazul exerciţiilor de intensitate scăzută, efectuate pe grupuri musculare restrânse, fapt ce subliniază importanţa mecanismelor periferice79. Rezultatele studiilor publicate ulterior au susţinut aspectele dejaobservate şi au adus chiar date suplimentare – scăderea mortalităţii şi a ratei

reinternărilor în spital, ameliorarea simptomatologiei, creşterea calităţii vieţii80,81.Astfel că astăzi sunt recunoscute o arie largă de modificări favorabile pe careantrenamentul fizic le determină la nivelul musculaturii scheletice, aparatuluirespirator şi cardiovascular. Deşi până în prezent nu există trialuri randomizate pe număr mare de pacienţi care să evalueze beneficiile antrenamentului fizic petermen lung şi nici impactul său asupra supravieţuirii pacienţilor cu IC cronică,analiza sistematică a 81 de studii publicate ce au inclus peste 2300 de pacienţicare au efectuat antrenament fizic şi o metaanaliză a nouă trialuri randomizate ce

a cuprins peste 390 de pacienţi care au efectuat antrenamentfi

zic, au concluzionatcă programele de antrenament fizic supravegheate corespunzător sunt sigure şiaduc un beneficiu clar în scăderea mortalităţii82,83.

În concluzie, în ultimii 25 de ani, aplicabilitatea şi eficienţa antrenamentuluifizic, alărturi de o lungă listă de beneficii fiziologice, au fost evidenţiate la sute de pacienţi cu IC cronică stabilă, demonstrând că antrenamentul fizic este o măsur ă cost-eficientă în managementul IC cronică, în contextul cerinţelor sistemuluieconomico-sanitar.

9.2 Benefi ciile antrenamentului fi zicÎn ceea ce priveşte ameliorarea capacităţii de efort şi a statusului funcţional,

la pacienţii cu IC cronică incluşi într-un program de antrenament se observă:• Creşterea consumului maxim de oxigen,• Creşterea toleranţei la efort,• Întârzierea aparitiei pragului anaerob,• Creşterea distantei parcurse la testul de mers 6 min.,• Scăderea consumului de oxigen, la o intensitate dată a efortului,•

Reducerea ventilaţiei maxime/min.84-86

Este recunoscut impactul activităţii fizice constant efectuate în modulareasimptomatologiei prin:

• Reducerea fatigabilităţii si discomfortului produs de simtomele IC întimpul activităţii zilnice,

• Diminuarea discomfortului respirator,• Îmbunătăţirea clasei funcţionale NYHA85-87.La nivelul musculaturii scheletice, antrenamentul fizic induce creşterea

diametrului fi brelor musculaturii scheletice precum si for ţa

şi rezistenta

acestora şi scade apariţia semnelor de oboseală muscular ă – există studii care




arată accelerarea metabolismului oxidativ la nivelul musculaturii scheletice cucreşterea consecutivă a sintezei de ATP, reducerea metabolismului anaerob şi aacumulării de lactat84,85.

În teritoruiul vascular periferic antrenamentul fizic conduce la scăderea

rezistentei vasculare şi îmbunătăţirea extracţiei de oxigen de către ţesuturi.O serie de alte studii aflate încă în derulare investighează noi căi de acţiune aantrenamentuluifizic asupra aspectelor fizio-patologice ale insuficienţei cardiace.Au fost investigate:

Creşterea calităţii vieţii prin:- ameliorarea simptomatologiei,- stimularea stării de bine,- scăderea anxietăţii şi a depresiei.

Modularea profi

lului neuro-hormonal şi autonom din IC cronică ca urmarea:- scăderii tonusului simpatic şi a secretiei de catecolamine atât în repaus

cât şi în timpul efortului,- creşterii tonusului vagal,- creşterii sensibilităţii baroreflexe şi reducerea activităţii baroreflexeexagerate.Efectul imunomodulator al antrenamentului fizic datorită:- inhibării producţiei de citokine şi chemokine,

- inhibării activării şi adeziunii monocitelor la endoteliul vascular ,- scăderii sintezei proteinelor de faza acută, şi radicalilor liberi ai

oxigenului,- reducerii producţiei de factori de creştere şi a factorilor declanşatori ai

apoptozei celulare,Deoarece există un consens unanim cu privire la importanţa major ă a modifi-

cărilor de la nivelul musculaturii scheletice în ameliorarea simptomatologiei seinvestighează posibilitatea inducerii unor modificări ultrastructurale:

- creşterea în volum a mitocondriilor precum si creşterea activităţii enzi-matice la nivelul acestora.

- creşterea dimensiunii fi brelor musculare şi a densităţii capilare în jurulacestora.

Ameliorarea disfuncţiei endoteliale şi eliber ării de oxid nitric84,85.Datorita tuturor acestor efecte favorabile atât Grupul de lucru de Recuperare

Cardiovascular ă şi Fiziologie a Efortului din cadrul Societăţii Europenede Cardiologie, cât şi cel de pe lângă Asociaţia Americană de Cardiologie,

recomandă antrenamentulfi

zic individualizat tuturor pacienţilor din clasele I, IIşi III NYHA3.




9.3 Stratifi carea riscului

Este necesar ă evaluarea riscului înaintea includerii pacienţilor în programede antrenament fizic. Există o serie de contraindicaţii absolute şi relative pentruantrenament fizic (efortul fizic va fi reluat în limita toleranţei individuale),

valabile doar pe perioada episoadelor de acutizare ale IC:Contraindica ţ iile absolute:

• Scăderea progresivă a toleranţei la efort sau dispnee de efort sau înrepaus, de data recentă (3-5 zile),

• Semne de ischemie miocardică la eforturi mici – sub 2 METS (50 W),• Prezenţa diabetului necontrolat, a unei afecţiuni sistemice acute sau

febr ă,• Prezenţa unui trombembolism recent,• Pericardita sau miocardita acută,• Stenoza aortica moderată sau sever ă,• Infarctul miocardic recent (de mai puţin de 3 să ptămâni),• Fibrilaţia atrială nou instalată.Contraidica ţ iile relative:

• Creşterea în greutate cu mai mult de 2 Kg în ultimele 3 zile,• Tratamentul cu dobutamină,• Scăderea tensiunii arteriale sistolice în timpul exercitiului fizic,• Clasa funcţională NYHA IV,• Frecvenţa cardiacă de repaus peste 100 batai/min,• Prezenţa comorbidităţilor evaluate incomplet.În afara acestor condiţii, exerciţiul fizic trebuie recomandat tuturor pacienţilor

cu IC cronică stabilă. Antrenamentul fizic s-a demonstrat a fi practicabil şi beneficducând la creşterea capacităţii de efort la toţi pacienţii cu IC cronică, indiferentde etiologie, clasă funcţională NYHA, fracţie de ejecţie sau medicaţie86.

Antrenamentull fizic trebuie prescris în mod individualizat, după o evaluare

clinică atentă, care să cuprindă şi caracteristicile comportamentale, scopurile personale şi preferinţele pentru anumite exerciţii fizice ale pacientului.

9.4 Programul de antrenament

9.4.1 Tipul de antrenament fizic

Majoritatea trialurilor clinice au inclus programe de antrenament fizic aerob,de anduranţă, efectuat la bicicleta ergometrică sau covorul rulant, în timp ce beneficiile antrenamentului fizic cu intervale, antrenamentului de rezistenţă şi

antrenamentului musculaturii respiratorii, a fost demonstrat doar pe loturi micide pacienţi cu IC cronică88,89,91,92.




În ceea ce priveşte antrenamentul fizic aerobic de anduranţă, intensitatea ţintă recomandată, variază între 60-80% din VO2max, determinată printr-un test deefort ergospirometric, limitat de simptome. La pacienţii decondiţionaţi, şi cei cucapacitate de efort scăzută, se recomandă iniţierea programelor de antrenament

cu o intensitate mai scăzută – 60% din VO2max.Studiile clinice au ar ătat beneficiile antrenamentului fizic cu intervale active,

urmate de pauze: ( Tabelul 2)93.

Tabelul 2: Recomandări pentru efectuarea antrenamentului fizic cu intervale în IC cronică.

Fazele active se vor desf ăşura pe parcursul a 30 sec. la o intensitate de 50% din capacitatea maximă deefort, urmate de faze de revenire de 60 sec.

În timpul fazelor de revenire din timpul antrenamentului fizic pacientul este încurajat să continueexerciţiul fizic la o intensitate scăzută (ex: pedalare la o încărcare de 10W)

Variante alternative la acest protocol sunt faze active de 15 respectiv 10 sec. urmate de pauze de 60 sec.O intensitate de 70–80% din capacitatea maximă de efort pe termen scurt, poate fi de asemenea tolerată în timpul fazelor active.

Programul de antrenament trebuie sa cuprinda un număr de 10-12 repetări a fazelor active ceea ceconduce la o durata totală a şedintei de antrenament de aproximativ 15 minute.

Sunt disponibile de asemenea informaţii limitate cu privire la antrenamentulfizic combinat (antrenament aerobic de anduranţă şi antrenament de rezistenţă),care duce la creşterea consumului maxim de O2 (VO2 max), a for ţei musculare,

şi f ăr ă a influenţa negativ funcţia ventricular ă stângă.Societatea Germană de Prevenţie şi Recuperare cardiovascular ă a publicat

recent propriile recomandări cu privire la efectuarea antrenamentului de rezis-

ten ţă în IC. Conform acestora, programul de antrenament fizic cuprinde fazeactive de antrenament la o intensitate între 30 până la 60% din contracţia maximă voluntar ă, corespunzătoare unui scor între 5 până la 20 pe scala Borg. Acesteşedinţe, cu o frecvenţă de 2-3 ori pe să ptămână, sunt benefice pacienţilor cu ICcronică f ăr ă a cauza o deteriorare hemodinamică ( Tabelul 3)94.

Tabelul 3. Recomandările pentru efectuarea antrenamentului de rezistenţă în IC cronică.

Program de antrenament Intensitate Număr Volum de antrenament de repetări

Reantrenare la efort fizic <30% CMV 5-10 2-3 şedinţe de antrenament/să pt. 1-3 circuite la fiecare şedinţăAntrenament de anduranţă 30-50% CMV 12-20 2-3 şedinţe de antrenament/să pt.şi rezistenţă NPE 12-13 1 circuit la fiecare şedinţăAntrenament pentru 40-60% CMV 8-15 2-3şedinţe de antrenament/să pt.creşterea masei musculare NPE ≤15 1 circuit la fiecare şedinţă

CMV = contracţia maximă voluntar ă, NPE = nivel de percepţie al efortului (Scala Borg)




9.4.2 Durată şi progresiune

Deoarece eficienţa antrenamentului este dată atât de intensitate cât şi dedurata programelor de antrenament, eforturile cu intensitate redusă pot fi par ţialcompensate prin durata prelungită a şedinţelor de antrenament, fie printr-o

frecvenţă crescută a acestora.Durata şedinţei de antrenament la intensitatea ţintă este de 20–30 minute, la

care se adaugă fazele de încălzire şi revenire după efort, efectuate cu frecvenţă de 3-7 ori/să ptămână.

Includerea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă într-un program de antrenamentfizic trebuie să urmeze trei stadii ( Tabelul 4).

Tabelul 4. Progresia antrenamentului fizic în IC cronică.

Stadiul iniţial – în care intensitatea nu trebuie sa depăşească 50% din VO2 max, iar durata şedinţei deantrenament va creşte de la 5 la 15 min. Durata exerciţiilor şi frecvenţa de antrenament trebuie crescută în acord cu percepţia simptomelor de către pacient şi statusul clinic al acestuia.

Stadiul de acumulare – în care se încearcă o creştere a intensităţii efortului până la 80% din VO2max dacă acest lucru este posibil şi a duratei şedinţei de antrenament de până la 30 min.

Stadiul de menţinere – începe dupa 6 luni de la iniţierea programului de antrenament.

9.4.3 Grupuri speciale de pacienţi

Vârsta şi sexul pacienţilor nu trebuie să constituie o contraindicaţie pentru

antrenamentulfi

zic. Totuşi, majoritatea studiilor au inclus bărbaţi cu vârste sub65 ani. Mulţi dintre pacienţii mai vârstnici sunt probabil intimidaţi de perspectivaincluderii în programe de antrenament fizic şi de intensitatea acestora. În plus co-morbidităţile, în special artrite, afecţiuni reumatismale şi respiratorii,reprezintă un impediment frecvent identificat la această categorie de pacienţi.De aceea programele de antrenament fizic, parte a programelor de recuperarecardiovascular ă comprehensivă trebuie gândite diferit de cele adresate pacienţilormai tineri.

La vârstnici sunt recomandate exerciţii cu grad de difi

cultate scăzut şi mers pe jos – mersul zilnic minim 30 min/zi reprezintă o condiţie necesar ă pentru păstrarea condiţiei fizice şi a mobilităţii95.

Abordarea individualizată şi progresiunea treptată a intensităţii efortului dela uşor spre moderat este o măsur ă acceptată de majoritatea pacienţilor, oferindîn acelaşi timp o complianţă crescută89,96.

Antrenamentul fizic de rezistenţă poate fi benefic la pacienţii vârstnici cuIC cronică atent selecţionaţi. Prin includerea într-un program comprehensiv derecuperare cardiacă, pacienţii vârstnici realizează nu doar creşterea capacităţii deefort cât şi beneficii educaţionale şi psihologice considerabile.




Deoarece majoritatea pacienţilor vârstnici sunt pensionari aceştia ader ă la programe de recuperare pentru o perioadă mai îndelungată de timp.

Femeile sunt insuficient reprezentate în studiile care au cuprins loturi deantrenament fizic. Rezultatele publicate arată că femeile au atât o rată mai

scăzută de includere în programul de recuperare cât şi o complianţă mai scăzută,datorită vârstei mai înaintate, asocierii comorbidităţilor (osteoporoză şi artrită),mobilităţii mai scăzute şi izolării sociale97. Cu toate acestea, sunt studii careau ar ătat îmbunătăţirea semnificativă a capacităţii de efort la femeile incluseîn programul de recuperare, de aceea femeile cu IC cronică trebuie încurajatesă participe la programe comprehensive de recuperare, inclusiv de antrenamentfizic98-100.

Candidaţii la transplant cardiac sunt categoriile de pacienţi cei mai debilitaţişi decondiţionaţi – la aceştia antrenamentul fizic este recomandat atât înainte câtşi după transplant, programul de antrenament cuprinzând atât exerciţii aerobicecât şi de rezistenţă101.

Antrenamentul muşchilor inspiratori s-a demonstrat că îmbunătăţeşte capaci-tatea ventilatorie la pacienţii ce urmează a fi supuşi transpantului cardiac102.

Programul de antrenament este instituit în spital, iar intensitatea efortuluitrebuie ghidată în funcţie de simptomatologia pacientului şi nu de frecvenţa car-diacă.

Deoarece includerea medicaţiei beta-blocante în terapia standard a IC este

o măsur ă relativ nouă câteva studii au urmărit efectul antrenamentulfi

zic la pacienţii ce au primit această medicamentaţie. Datele publicate susţin beneficiileantrenamentului fizic şi la aceşti pacienţi, dar sunt necesare studii ulterioare pentru confirmarea acestor rezultate şi pentru stabilirea aspectelor metodologice(ex. intensitatea efortului).

10. Auto-monitorizarea

Îngrijirea pacienţilor cu IC cronică este complexă şi solicitantă pentru pacientşi familia acestuia. Informarea şi educarea corespunzătoare, în special cea cu

privire la medicaţie, reprezintă o măsur ă importantă pentru creşterea aderenţei laacest nou regim de viaţă. Uneori, pacienţii trebuie să dobândească deprinderi noi pentru a se putea autoîngriji corespunzător.

Cânt ărirea: Necesitatea cântăririi zilnice nu este întotdeauna înţeleasă decătre pacient. În cele mai multe cazuri creşterea în greutate este datorată retenţieihidrice ce precede apariţia congestiei pulmonare sau sistemice – creşterea îngreutate mai mult de 1,5 kg/24 ore sau peste 2 kg/48 ore, indică retenţie hidrică şi necesită creşterea dozelor de diuretic.

Pacientul trebuie instruit cum să evalueze r ăspunsul la administrarea de

diuretic. Dacă în 48 de ore nu se înregistrează creşterea diurezei, cu scădereacorespunzătoare în greutate, trebuie să informeze imediat medicul curant.




Şi scăderea în greutate trebuie să fie raportată de către pacient, deoareceea poate apărea datorită inapetenţei induse de disfuncţia renală şi hepatică, decongestia hepatică, sau poate fi un marker al depresiei. Scăderea în greutate se poate însoţi de hipotensiune ortostatică şi tulbur ări de echilibru.

Aportul hidric: Se recomandă ca aportul hidric să fie limitat la 1,5 l/zi şirespectiv 2 l/zi în zilele călduroase. Aportul hidric peste aceste limite, care nuse compensează printr-o eliminare urinar ă corespunzătoare, poate decompensa pacientul spre IC acută.

Complian ţ a la terapia medicamentoasă: Membrii echipei de recuperaretrebuie să cunoască atitudinile generale ale pacienţilor referitoare la medicaţie şisă le corecteze. Unii pacienţi consider ă că terapia medicamentoasă reprezintă ocur ă de tratament care se încheie odată cu epuizarea stocului de medicamente.

O altă categorie de pacienţi cred că medicaţia nu mai este necesar ă odată cuameliorarea clinică a simptomatologiei. Sunt pacienţi care opresc administrareamedicamentelor datorită costului crescut şi alţii care îşi ajustează din propieiniţiativă dozele de medicament prescrise.

În cazul pacienţilor cu tulbur ări ale funcţiei cognitive se recomandă asistareazilnică cu privire la dozele recomandate şi la ritmul de administrare a medica-mentelor.

În concluzie, ţinând cont de caracterul progresiv al IC, recuperarea cardiacă reprezintă o intervenţie multidisciplinar ă, structurată şi comprehensivă, efectuată de o echipă de specialişti ce ofer ă pacientului atât accesul la tratament, cât şi omodalitate de urmărire şi reevaluare periodică. Astfel, toti pacienţii cu IC cronică trebuie integraţi într-un program de recuperare cardiacă imediat după soluţionareaepisodului acut, trebuie urmăriţi pe termen lung şi reevaluaţi periodic, cu scopulmenţinerii stabilităţii clinice, creşterii calităţii vieţii şi prevenirii reinternărilor 103-

105.Una din provocările lansate asigur ărilor de sănătate şi structurilor decizionale

medicale din Romania, este aceea de a dezvolta strategii pentru a creşte complianţa

pacienţilor cu IC cronică la programe de recuperare cardiacă şi pentru a includeacest mijloc de intervenţie în viitoarele sisteme de sănătate. Acest lucru estenecesar pentru a asigura numărului tot mai mare de pacienţi cu IC cronică oasistenţă medicală optimă conform standardelor europene actuale.

Bibliografie:1. Swedberg K , Hull J, Glasgow H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of

Chronic Heart Failure. ESC 2005.2. McAlister F, Stewart S, Ferrua S, McMuray J. Multidisciplinary strategies for the

management of heart failure patients at high risk for admission. A systematic review ofrandomized trials. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 810-9.




3. Corra U, Giannuzzi P, Adamopoulos S, et al. Executive summary of the position paper of the Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology of theEuropean Society of Cardiology: core components of cardiac rehabilitation in chronicheart failure. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005 Aug;12(4):321-5

4. Stewart S, Marley JE, Horowitz JD. Effects of a multidisciplinary home-based

intervention on unplanned readmissions and survival among patients with chroniccongestive heart failure: a randomized controlled study. Lancet 1999; 354: 1077-83.

5. Naylor M, Brooten D, Campbell R, et al. Comprehensive discharge planning and homefollow-up of hospitalized elderly: a randomized clinical trial. JAMA 1999; 281: 613-20.

6. Blue L, Lang E, Murray J, et al. Randomized controlled trial of specialist nurseintervention in heart failure. BMJ 2001; 323: 715-8.

7. Phillips CO, Wright SM, Kern DE, et al. Comprehensive discharge planning with postdiascharge support for older patients with congestive heart failure. A meta-analysis.JAMA 2004; 291: 1358-67.

8. Mulcahy R. Do different kind of social and cultural settings require different kinds ofrehabilitation programmes? In; Mathes P, Halhuber MJ, editors. Controversies in cardiacrehabilitation. Berlin: Springer-Verlag;1982

9. Report on attitudes of health care providers towards cardiac rehabilitation and secondary prevention services. Melbourne: Heart Research Centre; 1999

10. Furnham A, Pendleton D, Maricon S. The perception of different occupations within themedical profession. Soc Sci Med 1991;15E:289-300

11. Maes S. Psychosocial aspects of cardiac rehabilitation in Europe. Br J Clin Psychol1992; 31:473-83

12. Helm M, Elson J. Cardiac rehabilitation: occupational therapy enhancement of anexisting cardiac outpatient rehabilitation programme. Br J Occup Ther 1988;51:385-9

13. McKendry N, Logan R.Cardiac rehabilitation: the role of the social worker.NZ Med J1997; 90:111-2

14. Wiggers JH, Sanson-Fisher R. General practitioners as agents of health risk behaviourchange. Behav Change 1994;11:167-67

15. Soler-Soler J, Miralda-Permanyer G. How do changes in lifestyle to complementmedical treatment in heart failure?. Br Heart J 1994; 72: 87-91.

16. Messerli FH. Cardiopathy of obesity: a not-so-Victorian disease. N Engl J Med 1986;314: 1725-28.

17. Alpert MA, Terry BE, Mulekar M, et al. Cardiac morphology and left ventricularfunction in normotensive morbidly obese patients with and without congestive heartfailure and effect of weight loss. Am J Cardiol 1997; 80: 736-40.

18. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, et al. The relationship between obesity andmortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 789-95.

19. Anker SD, Ponikowski P, Varney S, et al. Wasting as independent risk factor for mortalityin chronic heart failure. Lancet 1997; 349: 1050-3.

20. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atheroscleroticcardiovascular disease. A statement from the Council on Clinical Cardiology(subcommittee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention) and the Council on

Nutrition, Physical Activity, and Metabolism (subcommittee on Physical Activity).Circulation 2003; 107: 3109-16.




21. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. ThirdJoint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Preventionin Clinical Practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10; supp S22-S24.

22. Giannuzzi P, Mezzani A, Saner H et al. Physical activity for primary and secondary prevention. Position paper of the Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise

Physiology of the European Society of Cardiology. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003;10 (5); 319-27.23. Colonna P, Sorino M, D’Agostino C, et al. Nonpharmacological care of heart failure:

counselling, dietary restriction, rehabiliation, treatment of sleep apnea, and ultrafiltration.Am J Cardiol 2003; 91 (suppl) 41F-50F.

24. Best Practice Guidelines for Cardiac Rehabilitation and Secondary Prevention. Produced by the Heart Research Centre on Behalf of Department of Human Services Victoria.Australia. http://rubens.its.unimelb.edu.au

25. Gibbs CR, Jackson G, Lip GYH. ABC of heart failure. Non-drug management. BMJ2000; 320: 366-9.

26. Lamont EB, Cristakis NA. Complexities in prognostication in advanced cancer. JAMA2003; 290: 98-104.27. McCormick TR, Conley BJ. Patients’ perspectives on dying and on care of dying

patients. West J Med 1995; 163: 236-43.28. Krumholz HM, Philips RS, Hamel MB, et al. Resuscitation preferences among patients

with severe congestive heart failure. Circulation 1998; 98: 648-55.29. Masoudi FA, Krumholz HM. Polipharmacy and comorbidity in heart failure. BMJ 2003;

327: 514-5.30. Cleland JGF, Swedberg K, Poole-Wilson PA. Successes and failures of current treatment

of heart failure. Lancet 1998; 352 (suppl I): SI19- SI28.31. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluations and

management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College ofCardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am CollCardiol 2001;38: 2101-13.

32. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task Force ofEuropean Society of Cardiology. Eur Heart J 2001; 22: 1527-60.

33. The 2001 Canadian cardiovascular society consensus guidelines update for themanagement and prevention of heart failure. Can J Cardiol 2001; 17 (suppl E): 5E-25E.

34. Guidelines for management of patients with chronic heart failure in Australia. MJA2001; 174: 459-66.

35. Fuat A, Hungin AP, Murphy JJ. Barriers to accurate diagnosis and effective managementof heart failure in primary care: qualitative study. BMJ 2003; 326: 196.

36. Krumholz HM, Baker DW, Ashton CM, et al. Evaluating quality of care for patientswith heart failure. Circulation 2000; 101: e122-e140.

37. Cowie MR, Zaphiriou A. Management of chronic heart failure. BMJ 2002; 325: 422-5.38. Dracup K, Brooks NH. Management of heart failure. Counseling, education and lifestyle

modifications. JAMA 1994; 272: 1442-6.39. Uretsky BF, Pina I, Quigg RJ, et al. Beyond drug therapy: nonpharmacological care of

the patients with advanced heart failure. Am Heart J 1998; 135: s264-s284.40. Rogers AE, Addington-Hall JM, Abery AJ, et al. Knowledge and communication

dif ficulties for patients with chronic heart failure: qualitative study. BMJ 2000; 321:605-7.




41. NICE Guideline – Chronic heart failure. ISBN: 1-84257-323-3. Published by the National Institute for Clinical Excellence, July 2003: www.nice.org.uk

42. Hospital admission risk program (HARP). Chronic heart failure working party report.Published by Hospital Demand Management, Metropolitan Health and Aged CareServices Division, Victorian Government Department of Human Services, Melboourne

Vic 3000. Australia. March 2003.43. Havranek EP, Masoudi FA, Westfall KA, et al. Spectrum of heart failure in older patients:results from the national heart failure project. Am Heart J 2002; 143: 412-7.

44. Sharpe N. Clinical trials and the real world: selection bias and generalisability of trialsresults. Cardiovascular Drugs and Therapy 2002; 16: 75-77.

45. Friedman MM, Grif fin JA. Relationship of physical symptoms and physical functioningto depression in patients with hear failure. Heart & Lung 2001; 30: 98-104.

46. Vaccarino M, Kasl VS, Abramson J, Krumholz HM. Depressive symptoms and risk offunctional decline and death in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38:199-205.

47. Jiang W, Alexander J, Christopher E, et al. Relationship of depressive symptoms toincreased risk of mortality and rehospitalization in patients with congestive heart failure.Arch Intern Med 2001; 161: 1849-56.

48. Freedland KE, Rich MW, Skala JA, et al. Prevalence of depression in hospitalized patients with congestive heart failure. Psychom Med 2003; 65: 119-28.

49. Gottlieb SS, Khatta M, Friedman E, et al. The influence of age, gender and race on the prevalence of depression in heart failure patients. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1542-9.

50. Havranek EP, Ware MG, Lowes BP. Prevalence of depression in congestive heart failure.Am J Cardiol 1999; 84: 348-50.

51. Skotzko CE, Kritchen C, Zietowski G, et al. Depression is common and precludesaccurate assessment of functional status in elderly patients with congestive heart failure.J Card Fail 2000; 6: 300-5.

52. Rich MW, Beckham V, Wittenberg C, et al. A multidisciplinary intervention to preventthe readmission of elderly patients with congestive heart failure patients. N Engl J Med1995; 333: 1190-5.

53. Luskin F, Reitz M, Newell K, et al. A controlled pilot study of stress managementtraining in elderly patients with congestive heart failure. Prev. Cardiol 2002; 5: 168-72.

54. Almeida OP, Flicker L. The mind of a failing heart: a systematic review of the association between congestive heart failure and congnitive functioning. Intern Med J 2001; 31:290-5.

55. Sullivan M, Simon G, Spertus J, Russo J. Depression-related costs in heart failure care.

Arch Intern Med 2002; 162: 1860-6.56. Horwich TB, Fonarow GC. Hamilton MD, et al. Anemia is associated with worse

symptoms, greater impairment in functional capacity and significant increase in mortalityin patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39. 1780-6.

57. McCellan WM, Flanders WD, Langstone RD, et al. Anemia and renal insuf ficiency areindependent risk factors for death among patients with congestive heart failure admittedto community hospitals: a population-based study. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1928-36.

58. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. The use of subcutaneous erythropoietinand intravenous iron for treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart

failure improve cardiac and renal function and functional class, and markedly reducehospitalizations. J Am Coll Cardiol 2000; 35. 1737-44.




59. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. Aggressive therapy of congestive heart failureand associated chronic renal failure with medications, and correction of anemia stopsthe progression of both diseases. Periton Dial Int 2001; 21 (Suppl 3): S 235-40.

60. Nordyke RJ, Kim JJ, Goldberg GA et al. Impact of anemia on hospitalization time,charges, and mortality in patients with heart failure. Value in Health 2004; 7: 464-71.

61. Mahon NG, Blackstone EH, Francis GS et al. The prognostic value of estimatedcreatinine clearance alongside functional capacity in ambulatory patients with chroniccongestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2002, 40: 1106-13.

62. McAlister FA, Ezekowitz JA, Tonelli M, Armostrong PW. Renal insuf ficiency andheart failure. Prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study.Circulation 2004; 109: 1004-9.

63. McCullough PA. Why is chronic kidney disease the “spoiler” for cardiovascularoutcomes? J Am Coll Cardiol 2003; 41: 725-28.

64. McCullough PA. Cardiorenal risk: an important clinical intersection. Rev CardiovascMed 2002; 3: 71-6.

65. Anker SD, Sharma R. The syndrome of cardiac cachexia. Int. J Cardiol 2002; 85: 51-66.66. Pittman JG, Cohen P. The pathogenesis of cardiac cachexia. N Engl J Med 1964; 271:

403-9.67. King D, Smith ML, Chapman TJ, et al. Fat malabsorption in elderly patients with cardiac

cachexia. Age & Ageing 1996; 25: 144-9.68. Anker SD, Chua TP, Ponikowski P, et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic

inbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation19997; 96: 526-34.

69. Berry C, Clark Al. Catabolism in chronic heart failure. Eur Heart J 2000; 21: 218-23.70. Anker SD, Coats AJS. Cardiac cachexia. A syndrome with impaired survival and

immune and neuroendocrine activation. Chest 1999; 115: 836-847.71. Zdrenghea D, Rosu R, Gaita D, et al – Recuperarea frecventei cardiace la bolnavii cu

insuficienta cardiaca congestiva, Rev Rom Cardiol 2004; XIX (Suppl A): 5-8.72. Ehrlich JR, Nattel S, Hohnloser SH. Atrial fi brillation and congestive heart failure:

specific considerations at the intersection of two common and important cardiac diseasesets. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 399-405.

73. Carson PE, Johnson GR, Dunkman WB, et al. The influence of atrial fi brillation on prognosis in mild or moderate heart failure: the V-He FT VA Cooperative Studies Group.Circulation 1993; 87: VI 102- VI 110.

74. Naccarelli GV, Hynes BJ, Wolbrette DL, et al. Atrial fi brillation in heart failure:

prognostic significance and management. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14: S 281-S 286.

75. Shahar E, Whitney CW, Redline S, et al. Sleep-disordered breathing and cardiovasculardisease. Cross sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit CareMed 2001; 63: 19-25.

76. Bradley TD, Floras JS. Sleep apnea and heart failure. Part II: central sleep apnea.Circulation 2003; 107: 1822-6.

77. Coats A. Exercise training in heart failure. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000,1:155–160

78. The European Heart Network’s Expert Group on Physical Activity. Physical activity

and cardiovascular disease prevention in the European Union. Brussels: European Heart Network, 1999




79. Myers J. Exercise and Cardiovascular Health. Circulation 2003;107:e2-e5.80. ExTraMATCH Collaborative. Exercise training meta-analysis of trials in patients with

chronic heart failure (ExTraMATCH). BMJ 2004;328:189.81. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G,et al. Randomized, Controlled Trial of Long-Term

Moderate Exercise Training in Chronic Heart Failure Effects on Functional Capacity,

Quality of Life, and Clinical Outcome. Circulation. 1999;99:1173-1182.82. Smart N, Marwick TH. Exercise training for patients with heart failure: a systematicreview of factors that improve mortality and morbidity. Am J Med 2004; 116: 693-706.

83. Exercise training meta-analysis of trials in patients with chronic heart failure(ExTraMATCH). ExTraMATCH collaborative. BMJ 2004;

84. Piepoli MF, Scott AC, Capucci A, Coats AJS. Skeletal muscle training in chronic heartfailure. Acta Physiol Scand 2001; 171: 295-303.

85. Corrà U, Mezzani A, Giannuzzi P, Tavazzi L. Chronic heart failure-related myopathyand exercise training: a developing therapy for heart failure symptoms. Progr CardiovascDis 2002; 45. 157-72.

86. European Heart Failure Training Group. Experience from controlled trails of physicaltraining in chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19:466-75.87. Owen A, Croucher L. Effect of an exercise programme for elderly patients with heart

failure. Eur J Heart Fail 2000; 2: 65-70.88. Meyer K, Samek L, Schwaibold M, et al. Interval training in patients with severe chronic

heart failure: analysis and recommendations for exercise procedures. Med Sci SportsExer 1997; 29: 360-12.

89. Delagardelle C, Feiereisen P, Autier P, et al. Strength/endurance training versusendurance training in chronic heart failure. Med Sci Sport Exerc, 2002; 34: 1868-72.

90. Maiorana A, O’Driscoll G, Cheethaam C, et al. Combined aerobic and resistance exercisetraining improves functional capacity and strength in CHF. J Appl Physiol 2000; 88:1565-70.

91. Pu CT, Johnson MT, Forman DE, et al. Randomized trial of progressive resistancetraining to counteract the myopathy of chronic heart failure. J Appl Physiol 2001; 90:2341-50.

92. Johnson PH, Cowley AJ, Kinnear WJ. A randomized controlled trial of inspiratoryl t i i i t bl h i h t f il E H t J 1998 19 1249 53

Progrese in Cardiologie 2006

Documents

Transcript of Progrese in Cardiologie 2006