Farmacologie – 2010 1

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău

PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT ÎN INTOXICAŢII

“Toate substanţele sunt toxice: nu există nici o substanţă care să nu fie toxică. Cantitatea este cea care face

diferenţa între un toxic şi un medicament.” (Paracelsus, 1493-1541)

1. Date generale despre intoxicaţii Prin intoxicaţie sau otrăvire se înţelege ansamblul de simptome ce apar după pătrunderea unui toxic în organism şi care constituie o stare patologică manifestată prin alterări metabolice, histochimice, morfopatologice şi clinice, care pot fi superficiale sau profunde, reversibile sau ireversibile.

Toxicul (substanţa toxică) este orice substanţă activă exogenă (de natură chimică, biologică sau minerală), care, pătrunsă în organism pe diferite căi, provoacă alterări structurale şi funcţionale, la diferite niveluri de organizare a materiei vii şi care se exprimă pe plan clinic printr-o stare patologică.

Substanţa ce produce intoxicaţia poate fi: • gazoasă; • lichidă; • solidă.

Factorii care influenţează toxicitatea unei substanţe sunt reprezentaţi de: • proprietăţile fizico-chimice ale toxicului; • doza de toxic; • concentraţia toxicului; • calea şi viteza de pătrundere a toxicului în organism; • vârsta, sexul şi greutatea corporală a pacientului; • predispoziţia individuală; • obişnuinţa şi farmacodependenţa la substanţa respectivă; • regimul alimentar; • eventualele stări patologice.

Toxicitatea unei substanţe este relativă. Organismul nu poate diferenţia între "natural” şi “sintetic”; “sintetic” nu înseamnă întotdeauna toxic, iar "natural” nu înseamnă întotdeauna că protejează sau că nu prezintă riscuri. Orice substanţă activă trebuie evaluată în context biologic (al comportamentului în organism).

2. Clasificarea intoxicaţiilor Există mai multe criterii de clasificare a intoxicaţiilor. 2.1. În funcţie de durata expunerii se descriu intoxicaţii:

• acute (rezultă după o expunere de foarte scurtă durată, efectele apar în mai puţin de 96 ore);

• subcronice (rezultă după o expunere de scurtă durată – expunere subacută, experimental constând în doze multiple administrate până la 14 zile sau expunere subcronică, experimental constând în doze multiple administrate până la 90 de zile);

• cronice (rezultă după expunere îndelungată – luni sau ani). 2.2. După modul de producere intoxicaţiile pot fi

• accidentale; • voluntare.

Farmacologie – 2010 2

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău

2.3. După calea de pătrundere în organism, intoxicaţiile pot fi: • prin ingestie (digestive); • prin inhalaţie (respiratorii); • prin contact direct (calea dermică, de exemplu, pentru substanţele liposolubile); • parenterale; • transplacentare.

2.4. În funcţie de mecanismul de acţiune intoxicaţiile pot fi cu: • acţiune directă asupra structurilor; • efect asupra funcţiei; • efecte asupra aparatului genetic al celulei: mutaţii genice (modificări în

secvenţa de ADN); aberaţii cromozomiale; modificări în numărul cromozomilor. 2.5. În funcţie de acţiunea toxică asupra organismului un toxic poate avea:

• toxicitate sistemică (afectează întregul organism sau mai multe organe): acută, subcronică, cronică;

• toxicitate specifică de organ (afectează numai anumite organe, fără a afecta organismul ca întreg).

3. Măsuri de tratament în intoxicaţii

În tratamentul intoxicaţiilor, mai ales al acelora acute, se impune respectarea unor principii generale:

a) stabilirea toxicului; b) intervenţia cu măsuri terapeutice iniţiale: suport al funcţiilor vitale; c) intervenţia cu măsuri terapeutice generale:

• îndepărtarea toxicelor neabsorbite; • grăbirea eliminării toxicelor deja absorbite;

d) intervenţia cu măsuri terapeutice specifice: • antagonişti competitivi; • antidoturi: fizice; chimice; fiziologice.

3.a. Stabilirea toxicului se va face prin toate mijloacele posibile: anamneza pacientului, informaţii de la persoanele care îl însoţesc, se caută toate substanţele din preajma pacientului, se recoltează de la pacient probe de sânge, urină, fecale.

3.b. Intervenţia cu măsuri terapeutice iniţiale Sunt măsuri prestabilite, de resuscitare şi stabilizare a funcţiilor vitale, pentru a asigura supravieţuirea intoxicatului şi a oferi timpul necesar unei investigări amănunţite a acestuia. Intervenţia cu aceste măsuri se impune conform principiului de bază din toxicologia clinică: într-o intoxicaţie se urmăreşte “tratarea pacientului şi nu a toxicului”. Aceste măsuri terapeutice constau în:

• resuscitare cardiorespiratorie; • oxigenoterapie; • intubaţie orotraheală; • ventilaţie asistată cu presiune pozitivă la sfârşitul expirului; • corectarea echilibrului hidroelectrolitic şi acido-bazic; • combaterea şi tratamentul convulsiilor şi al comei; • tratarea şocului; • urmărirea diurezei; • urmărirea temperaturii corporale.

Farmacologie – 2010 3

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău

3.c. Intervenţia cu măsuri terapeutice generale • Îndepărtarea toxicelor neabsorbite Pentru toxicele pătrunse pe la nivelul pielii, se va face spălătura tegumentelor cu multă apă

şi săpun (cel puţin, 15 minute). Dacă toxicele au pătruns prin sacul conjunctival, se vor spăla abundent ochii cu multă

apă sau cu ser fiziologic, în jet cu presiune mică, circa 10-15 minute. Pentru toxicele ingerate există mai multe tipuri de măsuri terapeutice: i. Provocarea vărsăturii (emezei) este utilă doar în primele 2-3 ore de la ingestie, când încă

toxicul nu a fost absorbit. Unii autori admit că eficienţa acestei măsuri poate rămâne semnificativă până la maxim 4 ore postingestie. Provocarea vărsăturii se poate realiza prin:

- stimularea mecanică faringiană; - administrare de sirop de Ipeca, 13-20 ml (indicat mai ales la copii); indicaţia siropului de

Ipeca se recomandă la maximum 4-6 ore după ingestia toxicului, cu excepţia situaţiilor care întârzie motilitatea şi absorbţia (alimente în stomac, antinevralgice, opiacee etc.);

- administrare de Apomorfină, 0.1 mg/kg corp subcutanat (este agonist pe receptorii opiacei - produce greţuri şi vărsături prin mecanism central); unii autori contraindică această măsură terapeutică din cauza efectelor sale adverse, cum sunt sedarea şi deprimarea respiratorie.

Dacă după administrarea apomorfinei, persistă depresia respiratorie, se administrează un antagonist al receptorilor opiacei: Naloxon (cu efect rapid, timp de 1-4 ore; blochează acţiunea apomorfinei şi, mai ales, înlătură deprimarea respiratorie produsă). Apomorfina nu se administrează în intoxicaţia acută cu opiacee, deoarece scade sensibilitatea centrilor respiratori la variaţiile concentraţiei de CO2, accentuând deprimarea respiratorie.

Provocarea vărsăturii prezintă următoarele contraindicaţii: - copii sub 6 luni; - comă (risc de aspirare a conţinutului gastric şi asfixie); - intoxicaţii cu acizi sau baze (o nouă trecere a toxicului la nivelul mucoasei agravează

leziunile, iar efortul poate produce perforaţii); - intoxicaţii cu solvenţi organici (fiind volatili pot produce pneumonie chimică); - persoane cu afecţiuni cardiovasculare (risc de colaps); - persoane în vârstă, cu ateroscleroză cerebrală, hipertensiune arterială (pericol de hemoragie

cerebrală); - pacienţi cu emfizem (risc de pneumotorax); - gravide (risc de declanşare a travaliului). Există situaţii în care administrarea cărbunelui activat este o alternativă preferabilă la

provocarea vărsăturii, având o eficienţă egală cu siropul de Ipeca, dar şi o siguranţă mai mare. Aceste situaţii pot fi date de:

- compuşi care pot produce rapid declanşarea de convulsii (antidepresive triciclice, stricnină, camfor, izoniazidă);

- compuşi care se absorb rapid şi generează rapid coma (cloralhidrat, antidepresive triciclice);

- bolnavi cu tulburări de hemostază; - vărsături intense provocate de intoxicaţii; - bolnavi cu hipertensiune arterială; - sarcină în ultimul trimestru. ii. Spălătura gastrică se realizează cu sonde moi tip Fouché, pentru îndepărtarea toxicelor

neabsorbite din stomac. Este eficientă în primele 3-6 ore postingestie. Spălătura poate fi simplă, cu cantităţi mici de lichid 100-150 ml, repetat până la 1-2 l. La lichidul de spălătură se poate adăuga cărbune activat, ce adsoarbe toxicul pe suprafaţa sa, împiedicând absorbţia acestuia. În lichidul de spălătură se mai poate adăuga NaCl, soluţii slab acide sau antidoturi.

Farmacologie – 2010 4

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău

Numai anumite intoxicaţii necesită utilizarea unor soluţii speciale de lavaj: bicarbonat de sodiu (pentru intoxicaţiile cu fier), acetat de amoniu (în intoxicaţiile cu formaldehidă), gluconat de calciu (pentru intoxicaţiile cu acid oxalic, fluor) etc. Antidoturile chimice, cum ar fi, permanganatul de potasiu 1/5000, acidul tanic 4% sunt utilizate în intoxicaţiile cu alcaloizi, pentru precipitarea acestora. Laptele şi albuşul de ou sunt utile în intoxicaţia cu clorură mercuroasă şi fenoli. Contraindicaţiile spălăturii gastrice sunt cele menţionate la provocarea vărsăturii, la care se adaugă următoarele: + convulsii; + bolnavi cu agitaţie psihomotorie; + intoxicaţii cu substanţe proconvulsivante (de exemplu, stricnina); în aceste cazuri, prin introducerea sondei gastrice, există riscul de creştere a frecvenţei şi severităţii crizelor convulsive. !!! Spălătura gastrică se poate realiza la comatoşi, numai după intubaţie orotraheală. iii. Administrarea de purgative se face pentru îndepărtarea toxicului ingerat şi a eventualilor produşi rezultaţi din biotransformarea acestuia sau chiar îndepărtarea toxicului ce se elimină prin bilă sau prin mucoasa intestinală. Se administrează per os sau pe sondă gastrică sulfat de sodiu, sulfat de magneziu, în cantitate de 30 g, dizolvate în 200 ml apă. Se preferă purgativele osmotice, cu excepţia intoxicaţiei produse cu acizi, baze sau solvenţi organici. Administrarea purgativelor prezintă următoarele contraindicaţii:

- abdomen acut chirurgical; - sarcină; - intoxicaţia acută cu acizi sau baze. În intoxicaţia cu fenoli se administrează ulei de ricin, 30-120 ml. iv. Administrarea de diuretice – se preferă diureticele osmotice. Dacă în intoxicaţie este

implicat un nefrotoxic (atât prin el însuşi, cât şi prin metaboliţii săi activi), se folosesc cu precauţie diuretice de ansă (de exemplu, Furosemid i.v.).

• Grăbirea eliminării toxicelor deja absorbite i. Diureza forţată se practică pentru substanţele cu eliminare la nivel renal. Se administrează soluţii hiperosmolare sau volume mari de soluţii izotonice la care se

adaugă un diuretic de ansă, Furosemid, iv. În intoxicaţiile cu substanţe al căror clearance renal este crescut prin alcalinizarea urinii, se

administrează perfuzie cu: - Manitol; - ser fiziologic; - glucoză; - bicarbonat de sodiu.

În intoxicaţiile cu substanţe al căror clearance renal este crescut prin acidifierea urinii, se administrează perfuzie cu:

- Manitol; - ser fiziologic, glucoză; - clorură de amoniu.

În intoxicaţiile în care clearance-ul renal al toxicului nu este influenţat de alcalinizarea sau acidifierea urinii, se practică diureză osmotică neutră, cu:

- Manitol; - ser fiziologic, glucoză; - clorură de potasiu.

Farmacologie – 2010 5

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău

Contraindicaţii: - simptome de edem cerebral sau edem pulmonar; - insuficienţă cardiacă congestivă cronică; - suspiciuni de hemoragie cerebrală; - insuficienţă renală cronică.

ii. Hemodializa Indicaţii: - intoxicaţii cu substanţe cu dializanţă mare (toxice cu greutate moleculară mică, care nu se

leagă covalent de proteine: de exemplu, barbiturice, izoniazidă, difenilhidantoină); - intoxicaţii cu substanţe nefrotoxice (etilenglicol, tetraclorură de carbon, săruri solubile de

Hg, Pb, As, toxice din Amanita faloides, chimioterapice antibacteriene nefrotoxice). Contraindicaţii:

- hemoragii digestive; - hemoragii cerebrale recente; - alergie la heparină.

iii. Exsangvinotransfuzia Indicaţii:

- se aplică mai ales la intoxicaţiile copiilor; - intoxicaţii ce evoluează cu hemoliză intravasculară; - intoxicaţii ce evoluează cu insuficienţa renală acută; - intoxicaţii în care substanţele toxice realizează concentraţii mari în sânge.

iv. Hemoperfuzia constă în trecerea sângelui printr-un cartuş filtrant, în care se găseşte cărbune activat sau un schimbător de ioni.

Indicaţii: - în intoxicaţii severe, când terapia funcţională şi de susţinere nu ameliorează evoluţia clinică; - comă toxică profundă; - complicaţii pulmonare grave; - comă profundă sau stop cardiorespirator tranzitor, care a necesitat ventilaţie imediată.

3.d. Intervenţia cu măsuri terapeutice specifice Măsurile terapeutice specifice constau în utilizarea de antagonişti competitivi ai receptorilor sau inhibitori ai situsurilor enzimatice pe care acţionează toxicele sau în utilizarea de antidoturi.

i. Antagoniştii competitivi acţionează conform legii acţiunii maselor, cuplându-se cu situsului de afinitate al receptorului şi blocând cuplarea acestuia cu agonistul (toxicul). Astfel, se antagonizează reacţia de răspuns iniţiată de agonist. Exemple:

• Atropina = antidot în intoxicaţia acută cu organofosforate; • Pilocarpina, Neostigmina = antidoturi în intoxicaţia acută cu atropină; • Flumazenil = antidot în intoxicaţia acută cu benzodiazepine; • Naloxone, Naltrexone, Nalmefene = antidoturi în intoxicaţia acută cu morfină sau cu

derivaţi opiacei de sinteză şi de semisinteză (agonişti ai receptorilor opioizi).

ii. Antidoturile sunt substanţe care au proprietatea de a inactiva toxicul, interacţionând cu acesta.

o Antidoturile fizice Mecanismul de acţiune este fizico-chimic simplu, legăturile rezultate fiind stabile pentru

maximum 4 ore, astfel încât, este necesară grăbirea evacuării complexului format, prin administrarea de purgative. În caz contrar, legăturile se rup şi toxicul este din nou eliberat.

Farmacologie – 2010 6

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău

De exemplu, cărbunele activat adsoarbe toxicul, formând un complex inactiv, care nu se absoarbe, ci se elimină pe cale intestinală.

o Antidoturile chimice

Sunt agenţi chelatori, ce posedă grupări sulfhidrice sau amino, care reacţionează cu ionii metalici din toxice, formând compuşi inactivi, care sunt rapid eliminaţi pe cale renală. Un inconvenient ce apare în aplicarea chelatorilor este reprezentat de faptul că acţiunea lor este limitată de fenomenul de interferenţă şi inhibiţie competitivă. În organism există numeroase metale indispensabile vieţii celulare şi agenţi chelatori naturali, cum sunt enzimele şi compuşii cu grupări sulfhidrice, ca cisteina şi derivaţii săi. Astfel, chelatorii endogeni pot intra în competiţie cu chelatorii antidot, împiedicând eliminarea toxicului din organism.

Agenţii chelatori acţionează şi asupra ionilor endogeni, de exemplu, Ca2+, pe care-i vor chela; astfel, apare o competiţie între ionii metalici ai toxicului şi ionii endogeni. În exemplul dat, se produce eliminarea crescută a calciului din organism, adică hipocalcemie. De aceea, tratamentul cu agenţi chelatori se va face sub controlul calcemiei şi pe o durată de 2-4 zile, pentru evitarea unei mobilizări active a ionilor metalici, ce poate antrena reacţii adverse, mergând până la şoc anafilactic. Agenţii chelatori formează cu ionii metalici compuşi relativ stabili, care se desfac şi, astfel, toxicul se acumulează la nivel renal, producând nefrotoxicitate. De aceea, este necesară grăbirea eliminării acestor complexe, prin alcalinizarea urinii. Aceste complexe se elimină la nivel renal, predominant prin mecanism tubular, dar şi prin filtrare glomerulară.

Exemple: • Dimercaptopropanol (DMP) - utilizat în intoxicaţia cu metale Hg, As, Cu, Bi, Cr, Sb, Co,

Zn, Ni. Este contraindicat în intoxicaţia cu Cd, Pb, Fe, Se, Va, cu care formează compuşi toxici.

• Sarea de calciu sau de sodiu a EDTA (acid etilen-diamino-tetra-acetic) –indicate în intoxicaţia cu Pb, Cr, Cu, Cd, Mn, Ni.

• DTPA (acid dietilen-triamino-penta-acetic) – utilizat în intoxicaţia cu Pb, Hg. • Desferal (Deferoxamina) – utilizat în intoxicaţia cu fier, hemocromatoză, hemolize

(chelează doar fierul liber, nu şi pe cel legat în hemoglobină). • D-Penicilamina (Cuprenil®) – chelează ionii de Cu, în boala Wilson (degenerescenţa

hepatolenticulară). o Antidoturile fiziologice Sunt substanţe care acţionează indirect asupra toxicului, de obicei, prin intervenţia unor

mecanisme enzimatice. Exemple: • Albastrul de metilen – utilizat în intoxicaţia cu substanţe methemoglobinizante (nitriţi,

nitraţi, aminohidrazine, anilina, fenacetina). • Alcoolul etilic – folosit în intoxicaţia cu alcool metilic. Ambele substanţe folosesc aceeaşi

enzimă de metabolizare. Metanolul nu e toxic decât după metabolizare, când rezultă formaldehidă şi acid formic. Astfel, dacă antidotul (alcoolul etilic) se administrează în primele 2 ore de la intoxicaţia cu metanol, etanolul captează enzima, astfel încât metanolul nu mai poate fi metabolizat.

• Tiosulfat de sodiu, Nitrit de sodiu – utilizate în intoxicaţia cu cianuri.