Parametri Farmacocinetici

Parametri farmacocinetici

Micarea si dispoziia medicamentului in organism poate fi cuantificata.

Concentratia plasmatica este un parametru global,fiind o rezultanta a tuturor etapelor circulaiei in organism.

Biodisponibilitatea definete absorbia medicamentelor la care se aduga alte fenomene, ce intervin intre absorbie si ajungerea in circulaie.

Distribuia in organism se msoar prin volumul aparent de distribuie. Indicele care msoar procesul de epurare (metabolizare + excreie) este clearence.Timpul de injumatatire este un parametru complex, care rezulta din distribuie si epurare.

Concentratia plasmatica pe care medicamentele o realizeaz in plasma, oglindete mai mult sau mai puin riguros, Concentratia la locul de aciune. Ea este corelata cu efectul farmacologic sau toxic, mai bine dect doza administrata.

Se descriu:

1. zona terapeutica la nivelul plasmatic

2. zona toxica

3. concentraiile letale.

Cu Concentratia plasmatica se lucreaz doar in studiile tiinifice. In afara studiilor tiinifice se msoar aceasta concentraie plasmatica doar in cazurile in care produsele farmaceutice pun probleme de Biodisponibilitatea, cteva medicamente pentru care concentraia toxica este aproape de aceea terapeutica, situaii de insuficienta a organelor de epurare, in cazurile bolnavilor suspectai de non-compliana (=nu asculta de sfaturi).Biodisponibilitatea msoar proporia dintre doza de medicament administrata si cea care ajunge in snge(respectiv cea care este disponibila pentru aciune).

Ea se refera de regula la biodisponibilitatea dup administrarea orala.

Biodisponibilitatea se msoar prin studiul farmacocinetic al medicamentelor noi, pentru a aprecia posibilitatea administrrii orale, ca raportul dintre doza orala si doza parenterala(injectabila).Doza parenterala este mai mare de obicei dect cea orala. Valorile mici ale biodisponibilitatii orale pot arata absorbia incompleta sau inactivare la prima trecere prin ficat. In condiiile practicii terapeutice, biodisponibilitatea poate fi redusa in cazul unor preparate farmaceutice necorespunztoare sau cnd tranzitul intestinal este rapid sau pentru anumite modificri ale mucoasei intestinale. Volumul aparent de distribuie msoar volumul lichidian total in care s-a rspndit medicamentul. Se descriu cteva modele de distribuie:

distribuia intr-un volum de ~3 litri, nseamn o distribuie exclusiv in compartimentul intravascular. Aa se comporta medicamentul cu moleculele foarte mari care trec foarte greu prin porii capilari; de ex. dextranii sau heparina

distribuia intr-un volum de ~14 litri, corespunde compartimentelor lichidiene intravascular si extracelular. Aa se comporta medicamentele polare care nu trec prin membrana celulara; de ex. medicamentele curarizante (se folosesc in chirurgie) sau antibiotice aminiglicozidice (kanamicina, gentamicina , streptomicina, metilmicina) distribuia dintr-un volum de ~42 litri, arata ptrunderea in toate compartimentele lichidiene (lichidul vascular, lichidul extracelular, lichidul intracelular). Aa se comporta medicamentele bine solubile in grsimi, de ex. fenobarbitalul si diazepamul.

Valorile de distribuie pot fi interferate de acumularea de diferite medicamente in diferite esuturi (muchi, esut adipos).Se pot interfera valori mai mari dect cele care corespund lichidului total si avem termenul de aparent.

Clearence-ul este un parametru farmacocinetic primar care arata viteza de epurare relativ la concentraia medicamentului in lichidele biologice.

Clearence-ul se exprima obinuit la plasma si S.N.- clearence plasmatic. Cunoaterea clearence-ului este importanta pt. ca permite aprecierea perioadei cat medicamentul ramane in organism, respectiv durata efectului. Valoarea clearence-ului hepatic si renal arata contribuia celor doua organe la epurare.

Avem: 1.clearence sistemic

2.clearence plasmatic

3.clearance hepatic si renal

Clearence-ul renal mare al unui medicament(ex. gentamicina) semnifica ca acesta trebuie folosit cu prudenta in doze mici sau chiar de evitat in prezenta insuficientei renale.

Timpul de injumatatire este timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei de medicament in plasma. Acest parametru depinde la nceput de distribuia medicamentului, apoi predominant de epurarea sa. Cunoaterea timpului de injumatatire este utila pt. stabilirea posologiei si a intervalului dintre doze. ECHIVALENTA

. Echivalenta farmacologica.

Este cand exista doua forme farmaceutice care contin substante active diferite, dar sunt capabile sa produca acelasi efect farmacodinamic. Exemplu: promedicamentele sau prodrogurile = substante inactive biologic care sunt metabolizate in organism la substanta activa medicamentoasa.

. Echivalenta chimica.

Este atunci cand exista doua forme farmaceutice diferite, dar care contin aceleasi doze din aceleasi substante active.

. Echivalenta farmaceutica.

Este prezenta la doua forme farmaceutice identice care contin aceleasi doze de substanta activa, dar care difera din punct de vedere al auxiliarilor utilizati.

. Echivalenta biologica (bioechivalenta).

Este atunci cand exista doua forme farmaceutice identice sau diferite care contin cantitati identice din substante active identice. Biodisponibilitatea absoluta.

Biodisponibilitatea absoluta este reprezentata de cantitatea du substanta medicamentoasa care este absorbita si distribuita de la locul administrarii in teritoriul afectat.

Determinarea concentratiei medicamentoase in biofaza este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil. Avem insa la inedmana determinarea concentratiei substantei medicamentoase in plasma (circulatia arteriala, venoasa), stiind ca aceasta concentratie este in echilibru cu concentratia substantei medicamentoase la locul de actiune.

. Biodisponibilitatea relativa.

Biodisponbilitatea relativa este egala cu raportul dintre cantitatea de substanta absorbita din preparatul testat si cantitatea absorbita din preparatul stamdard.

Biodisponibilitatea relativa se determina in urmatoarele situatii:Cand substanta medicamentoasa nu poate fi administrata intravascular;

Cand se evalueaza biodisponibilitatea unei substante medicamentoase administrate pe doua cai diferite;

Cand se studiaza biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul

. Biodisponibilitatea optima.

Prin determinarea biodisponibilitatii optime se evalueaza doua forme farmaceutice, dintre care una este forma de referinta cu biodisponibilitate maxima. Scopul determinarii este gasirea formei cu biodisponibilitate optima pentru o anumita cale de administrare.

. Factorii care influenteaza biodisponibilitatea.

Biodisponibilitatea substantelor medicamentoase este dependenta de urmatorii factori: factori dependenti de medicament, factori dependenti de organism si factori dependenti de alte conditii.

A.Factori dependenti de medicament:

1. Factori dependenti de substanta medicamentoasa:

Gradul de dispersie al substantei medicamentoase viteza de dizolvare si absorbtia creste proprotional cu gradul de dispersie.

Solubilitatea substantei

Marimea moleculei.

Doza.

Factori dependenti de forma farmaceutica.

B.Factori dependenti de organism:

Factori generali care sunt valabili pentru fiecare cale de administrare.

Factori specifici care apar in cazul unei anumite cai de administrare, sau in cazul unei anumite stari fizio-patologice.

Tipul de membrana biologica; pH-ul lichidelor apoase aflate in contact cu membranele absorbante;

Variatii ale pH-ului gastric cu implicatii asupra biodisponibilitatii; numarul de membrane traversate;

Suprafata membranei; existenta membranelor biologice subtiri;

Timpul de contact; vascularizatia si debitul circulator local; efectul primului pasaj (intestinal, hepatic, pulmonar);

Modul de administrare; factori fiziologici si patologici;

C.Factori dependenti de alte conditii:

Factori dependenti de asocierea medicament-medicament interactiunile medicament-medicament pot aparea la diferite nivele (locul de absorbtie, la nivelul etapei farmacocinetice). Acest tip de interactiuni sunt de 2 feluri:

Interactiuni directe: dintre actiunile care se incadreaza in aceasta grupa: cresterea pH-ului gastric de catre antiacide sau antiulceroase, anti H2 ; interactiuni dintre ionii bivalenti: Ca, Mg, care formeaza complecsi neabsorbabili cu anumite substante medicamentoase, ca de exemplu tetraciclina.

Interactiuni indirecte: apar cand se asociza medicamente care actioneaza asupra unor functii ale aparatului digestiv si cardiovascular, avand repercursiuni asupra clearance-ului hepatic, flux sanguin hepatic, vitezei de golire a stomacului.

Factori dependenti de interactiunea medicamente-alimente prezenta alimentelor in tractul digestiv influenteaza negativ biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroralFAZELE ADMINISTRARII MEDICAMENTULUI

De la administrarea medicamentului pn la apariia efectului terapeutic au loc n organism o serie de faze succesive:

1.faza biofarmaceutic

2.faza farmacocinetic

3.faza farmacodinamic

1.Faza biofarmaceutic are ca obiectiv medicamentul care prin administrare, pe o anumit cale produce:

eliberarea substanei medicamentoase,

dizolvarea acesteia n lichidul biologic.

Sistemul de clasificare biofarmaceutic se bazeaz pe determinarea procesului care controleaz viteza de absorbie a substanei medicamentose i implicit solubilitatea, viteza de dizolvare i permeabilitatea prin membrana intestinal.

a.Clasa I BCS cuprinde substane cu solubilitate i peremabilitate nalt, foarte bine absorbite n organism.

b.Clasa II BCS include SM cu solubilitate redus i permeabilitate nalt.

c.Clasa III BCS prezint substane cu solubilitate nalt i permeabilitate redus.

d.Clasa IV BCS se refer la substanele cu solubilitate i permeabilitate sczut.

2.Faza farmacocinetic cuprinde evoluia SM n organism, reprezentnd modificrile cantitative i calitative n timp, n procesele de absorbie, distribuie, metabolizare i eliminare.

Absorbia - procesul de trecere a substanei medicamentoase (molecule, ioni) de la locul dizolvrii pn n circulia sangvin.

Distribuia n circuitul sanguin poate favoriza legarea SM de proteinele plasmatice - consecine n exprimarea corect a BD.

Metabolizarea SM n organism n cadrul unor procese biochimice determin modificarea proprietilor fizico-chimice i farmacodinamice ale acestora.

Eliminarea substanei medicamentoase din organism se face sub form neschimbat, de metabolii activi sau inactivi prin principalul organ de excreie rinichiul.

Alte ci de eliminare sunt: calea pulmonara, pielea, saliva, glanda mamara.

Procesele (absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare) prin care trece o SM dup administrarea medicamentului sunt caracterizate printr-o serie de parametrii specifici care asigur stabilirea dozelor n terapie, biodisponibilitatea substanei medicamentoase dintr-o form farmaceutic, reducerea efectelor toxice.

Parametrii farmacocinetici sunt reprezentai de:

concentraia plasmatic, viteza de absorbie, volum aparant de distribuie,

clearence-ul, timpul de njumtire, biodisponibilitatea substanei medicamentose

3.Faza farmacodinamic este reprezentat de interaciunea moleculelor SM cu moleculele materiei vii, respectiv receptorii i declanarea unor modificri fiziologice cu apariia efectului farmacodinamic.

Factorii farmacodinamici se refer la locul aciunii, mecanismul de aciune care determin tipul farmacodinamic, efectul maxim, latena, durata. Reactivitatea individual include organismul n contextul factorilor fiziopatologici i a celor dependeni de tipul de administrare, alimentaie, alte medicamente, etc.Varietatea formelor farmaceutice solide este determinat de evoluia condiiilor tiinifice i tehnice care s-au conformat unor exigene ale terapiei cu medicamente.

Biodisponibilitatea substanelor din aceste preparate este n concordan cu tipul de cedare, dizolvare i absorbie.

BD soluiilor medicamentoase este cea mai mare n raport cu celelalte forme farmaceutice lichide i solide orale avnd substana activ dizolvat la nivel de molecule i ioni disponibili pentru absorbie.Pulberea medicamentoas administrat pe cale oral asigur o vitez de dizolvare mare a substanei active, o absorbie i o biodisponibilitate superioar altor forme farmaceutice solide orale.Realizate ca o form solid de prezentare i administrate pacienilor ca soluie (granulele efervescente) sau suspensie fluid (granulele pentru suspensii reconstituibile) se obin avantajele unei absorbii rapide cu biodisponibilitatea substanei active la nivelul preparatelor lichide.

Comprimatele - utilizate cu cea mai mare frecven dintre formele farmaceutice orale pentru aciuni terapeutice diferite: imediat, eliberare i absorbie accelerat, aciune prelungit sau o cedare cu vitez controlat n vederea realizrii unei concentraii constante de substan activ n snge timp de 24 ore, zile, sptmni.Gradul de dizolvare i BD substanei medicamentoase din comprimate - influenate de substane cu rol: diluant, liant, dezagregant, lubrifiant, colorant, de nveliul de acoperire necesar n scopul conservrii, dirijarea substanei active la nivelul intestinului, prelungirii aciunii, etc.

Calea parenteral (para - alturi; enteros - intestin) confer posibilitatea administrrii medicamentelor prin lezarea temporar a pielii n diverse locuri (cu ac de sering sau al perfuzorului i a cateterelor), n afara tubului gastrointestinal.

Efectul unei doze de medicament poate varia n funcie de o serie de factori: starea fizio-patologic a pacientului, prezena simultan a alimentelor sau a altor medicamente n organism, sexul individului.

Sincronizarea administrrii medicamentului cu bioritmurile fiziopatologice poate determina ca terapia s fie favorabil sau duntoare, s ncline balana nu numai ntre prezena i absena unui rspuns favorabil sau duntor.

Sub influena unor alimente, biodisponibilitatea i efectul terapeutic al medicamentelor poate fi diminuat sau mrit n diverse grade, fr a fi prevzute prin reguli generale. Fiecare nou formulare farmaceutic trebuie evaluat i sub aspectul comportrii medicamentului n condiiile fizio-patologice ale administrrii cu alimente de diverse compoziii, la intervale de timp diferite fa de momentul ingerrii alimentelor cu lichide.

Interaciunile medicament-aliment pot fi evaluate n etapele complexe ale trecerii substanei medicamentoase (absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare) prin organism, dup eliberarea i dizolvarea din preparatele solide (capsule, comprimate) sau lichide (soluii, emulsii, suspensii) administrate pe cale oral .

Multitudinea factorilor care intervin n exprimarea biodisponibilit I substan elor medicamentoase, ct i complexitatea interaciunilor medicament-aliment impun respectarea unei anumite conduite la administrarea medicamentelor pentru a ob ine un efect optim terapeutic.