Faza farmacocinetică cuprinde evoluţia SM în organism, reprezentând modificările cantitative şi calitative în timp, în procesele de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare.

Absorbţia

Absorbţia - procesul de trecere a substanţei medicamentoase (molecule, ioni) de la locul dizolvării până în circulţia sangvină. În absorbţie, ca şi în procesele de distribuţie, eliminare, are loc fenomenul de traversare a membranelor biologice.

Modalităţile de trecere ale moleculelor substanţelor prin membrane sunt grupate în procese de:

- transport pasiv şi - transport specializat.

În transportul pasiv, filtrarea este o modalitate de trecere de pe o parte a membranei pe cealaltă a moleculelor mici şi hidrosolubile bazată pe diferenţa de presiune hidrostatică sau osmotică.

Difuziunea simplă se produce prin diferenţa de concentraţie de la nivelul celor două feţe ale membranei, deplasarea moleculelor având loc în sensul gradientului de concentraţie; capacitatea de difuzie este dependentă de gradul de ionizare a substanţei medicamentoase.

În transportul specializat intervin mecanisme specifice fiecărui tip de transfer.

Difuziunea facilitată se face în sensul gradientului de concentraţie, nu necesită consum de energie, dar mecanismul transportor prezintă o specificitate sterică şi SM o anumită structură chimică.

Transportul activ are loc în sens invers gradientului de concentraţie şi necesită consum de energie, un sistem transportor cu mare specificitate sterică.

Transportul prin ioni pereche explică trecerea unor compuşi puternic ionizaţi prin formarea unor complecşi (de tip ioni pereche): săruri cuaternare de amoniu.

Pinocitoza realizează transportul lipidelor, vitaminelor liposolubile prin înglobarea de către membrană a unei picături (emulsie) care conţine substanţa dizolvată.

Mecanismul de transport al SM este dependent de organ sau ţesut: în cavitatea bucală predomină filtrarea şi difuziunea; în stomac difuziunea pasivă; în intestinul subţire toate tipurile de transport; în intestinul gros şi rect filtrarea, difuziunea şi pinocitoza; piele şi mucoase, filtrarea şi difuziunea.

Distribuţia

Distribuţia în circuitul sanguin poate favoriza legarea SM de proteinele plasmatice - consecinţe în exprimarea corectă a BD.

Procentul de SM legată cu proteinele plasmatice, volumul aparent de distribuire sunt caracteristici ale SM ce stabilesc distribuţia acesteia în spaţiul vascular şi poate explica variabilele biodisponibilităţii.

Distribuţia SM este dirijată către cele 3 compartimente: intravascular, extracelular şi intracelular sau preferenţial în cel intravascular sau în asociere cu cel extracelular.

Exemple de substanţe distribuite în spaţiul intravascular: spironolactona, furosemid, dextran, fenilbutazona etc.

Distribuite în spaţiul intravascular dar şi în lichidul extracelular sunt unele antibiotice (penicilina G, streptomicina, ampicilina, gentamicina), aspirina etc.

În tot volumul de apă din organism: lichidul intracelular şi extracelular, difuzează nitroglicerina, fenitoina, prednison.

Factorii responsabili în distribuţia SM sunt dependenţi de gradul de ionizare, coeficientul de partaj lipide/apă ale substanţei ca şi de factori fiziologici: mărimea suprafeţelor de trecere, presiunea hidrostatică a sângelui,

Fenilbutazona, anticoagulantele orale se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 98%, persistă în plasmă şi conferă efect prelungit.

Fixarea SM de proteinele tisulare poate duce la depozitarea în oase (tetraciclina) sau în fanere (arsen).

Metabolizarea

Metabolizarea SM în organism în cadrul unor procese biochimice determină modificarea proprietăţilor fizico-chimice şi farmacodinamice ale acestora.

Procesele de metabolizare acţionează pe moleculele liposolubile care trec uşor membranele celulare spre locurile enzimelor mai ales din ficat, apoi din rinichi, mucoasa intestinală, către suprarenale.

O consecinţă a metabolizării este modificarea structurii chimice a moleculei substanţei medicamentoase în compuşi cu alte efecte farmacodinamice.

Biotransformările substanţei medicamentoase în organism pot modifica proprietăţile biologice rezultând acţiuni de: inactivare totală sau parţială (morfină în acid glucuronic); activare (pro-drug) – gruparea ester a enalaprilului este hidrolizată

enzimatic - enalaprilat – formă activă care inhibă activitatea enzimatică a dipeptidil-carboxi-peptidazei, ce reprezintă enzima de conversie a angiotensinei;

creşterea efectului terapeutic datorită unui metabolit (demetilarea codeinei morfină; hidroliza fenacetinei paracetamol; hidroliza → →acidului nalidixic acid hidroxinalidixic de 16 ori mai activ;→

obţinerea de metaboliţi toxici (petidina); compuşi toxici (parationul) sau cu alt efect terapeutic (fenilbutazona).

Eliminarea Eliminarea substanţei medicamentoase din organism se face sub formă

neschimbată, de metaboliţi activi sau inactivi prin principalul organ de excreţie – rinichiul.

Alte căi de eliminare sunt: saliva pentru bromuri, alcaloizi; bila pentru eritromicină, rifampicină, ampicilină, digitoxină, hormoni steroidieni; mucoasa intestinală pentru morfină; intestinul gros pentru substanţe medicamentoase greu solubile.

Calea pulmonara elimină anestezicele gazoase, alcoolul, eucaliptolul şi la nivelul secreţiilor glandelor bronşice iodurile, benzoat şi săruri de amoniu.

Eliminarea la nivelul pielii are loc pentru uree, ioduri şi la nivelul fanerelor se elimină mercurul şi arsenicul.

Procesul de eliminare prin glanda mamară a unor substanţe medicamentoase (purgativele, antrachinona, cloramfenicol, nicotină, chinina, alcool) poate reprezenta o sursa de toxicitate pentru sugari.

Modul de eliminare a substanţei medicamentoase ca atare sau ca metaboliţi poate constitui o posibilitate de evaluare cantitativă din urină, salivă, în situaţia în care nu se poate face recoltarea sângelui pentru determinarea BD.

Parametrii farmacocinetici Procesele (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare) prin care trece o SM

după administrarea medicamentului sunt caracterizate printr-o serie de parametrii specifici care asigură stabilirea dozelor în terapie, biodisponibilitatea substanţei medicamentoase dintr-o formă farmaceutică, reducerea efectelor toxice.

Paramaetrii farmacocinetici sunt reprezentaţi de: concentraţia plasmatică, viteza de absorbţie, volum aparant de distribuţie, clearence-ul, timpul de înjumătăţire, biodisponibilitatea substanţei medicamentose

Administrat pe o anumită cale, medicamentul va elibera substanţa medicamentoasă care, dizolvată în lichidele biologice va declanşa absorbţia în circulaţia generală cu o anumită viteză şi cantitate - biodisponibilitate.

Concentraţia plasmatică

Obiectivele determinării biodisponibilităţii unei substanţe medicamentoase dintr-o formă farmaceutică: conţinutul de substanţă medicamentoasă şi viteza cu care ajunge în sânge.

Evoluţia substanţei medicamentoase în organismul animal sau uman se poate urmări prin măsurarea concentraţiei în unele compartimente uşor accesibile (sânge, plasmă), la perioade de timp diferite, după administrarea medicamentului pe diverse căi.

Doza de medicament, forma farmaceutică, calea de administrare şi comportarea farmacocinetică a substanţei medicamentoase influenţează concentraţia plasmatică (C) care va determina efectul terapeutic şi reacţiile secundare.

Volumul aparent de distribuţie

Volumul aparent de distribuţie ( Vd ) - parametru farmacocinetic prin care se apreciază distribuţia SM în organism după administrarea medicamentului.

Vd se obţine din raportul între doza administrată pe cale i.v. şi concentraţia plasmatică, conform relaţiei:

Vd = volumul total de lichid în care s-a dizolvat medicamentul D = doza administrată i.v. (mg) Co = concentraţia plasmatică (mg/l)

Prin cunoaşterea Vd se stabileşte: afinitatea SM pentru componentele organismului faţă de sânge; relaţia între doza prescrisă şi concentraţia plasmatică necesară efectului

terapeutic se poate calcula doza de atac.

Od C

DV =

Clearance-ul SM

Clearance-ul (Cl) - parametru farmacocinetic care exprimă viteza de epurare (V) raportată la concentraţia substanţei medicamentoase (C) în lichidele biologice.

Eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de epurare a ficatului (Clh) şi a rinichiului (Clr), intervenind în clearance-ul sistemic total.

Clearance-ul renal al SM intervine în ritmul diminuării renale stabilind pentru constanta de eliminare (Ke) conform relaţiei:

Funcţia normală a rinichiului prin evaluarea indicelui clearance-ului creatininei este 120 – 140 ml/min faţă de valoarea de 10 - 20 ml/min în cazul insufucienţei renale.

CVCl =

d

re VClK =

Timpul de înjumătăţire Timpul de înjumătăţire (T1/2) - timpul în care cantitatea de

substanţă medicamentoasă din organsim scade la jumătate. T1/2 se deduce din relaţia în care Ke este constanta de

eliminare:

T1/2 este o caracteristică a substanţei medicamentoase şi nu depinde de doza administrată fiind necesar în stabilirea: dozei parţiale (durata acţiunii unei doze este în relaţie logaritmică

cu doza) intervalului dintre doze timpului de administrare pe o anumită cale de administrare

eKT 2ln

2/1 =

Biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea (BD) - cantitatea de substanţă medicamentoasă şi viteza cu care ajunge în circulaţia sistemică sub formă nemodificată după administrarea unei forme farmaceutice.

Biodisponibilitatea - parametru specific medicamentului fiind apreciat prin procentul (Bd%) din cantitatea de substanţă medicamentoasă care ajunge în sânge după administrarea în special pe cale orală sau i.m., i.v., rectală.

Diferenţele privind procesele de absorbţie ale SM determinate de forma farmaceutică şi calea de administrare vor provoca acţiuni sistemice în funcţie de viteza şi cantitatea de substanţă medicamentoasă ce ajunge la locul de acţiune.

În aceeaşi măsură fenomenele care se petrec în cursul distribuţiei, metabolizării şi eliminării pot demonstra influenţele asupra substanţei medicamentoase şi viteza cu care în final ajunge la locul acţiunii (în biofază, la receptori).

Modalităţi de determinare a biodisponibilităţii

Biodisponibilitatea se determină evaluând concentraţia de substanţă medicamentoasă din sângele total sau plasmă, ser, urină, salivă etc.

Dozarea substanţei medicamentoase la timpi diferiţi din lichidul biologic serveşte la stabilirea curbei concentraţiei de SM în funcţie de timp din care se obţin parametrii farmacocinetici: BD, T1/2, Cl, Vd, ASC.

BD se apreciază prin procentul (BD%) sau fracţia (F) din cantitatea de substanţă medicamentoasă din doza administrată care ajunge în sânge.

Biodisponibilitatea se evaluaează pe baza concentraţiilor plasmatice după administrarea formei farmaceutice pe o cale.

Corelarea datelor in vitro

cu cele in vivo Caracteristicile in vitro ale formelor farmaceutice solide orale

(proprietăţi fizico-chimice, stabilitate, dezagregare, solubilitatea substanţei active, limita şi viteza de dizolvare) au fost considerate utile în apreciarea comportamentului în tractul gastro-intestinal, privind modul de absorbţie pentru a determina concentraţia şi viteza cu care se regăseşte substanţa medicamentoasă ăn sânge sau alte lichide biologice.

Avantajele stabilirii unei corelaţii între determinarea in vitro şi cea in vivo se reflectă în costul acestora şi siguranţa medicamentelor.

Testul de dizolvare se apreciază ca cel mai sensibil şi precis mod de aproximare al biodisponibilităţii.

Faza farmacodinamică Faza farmacodinamică este reprezentată de interacţiunea moleculelor SM cu

moleculele materiei vii, respectiv receptorii şi declanşarea unor modificări fiziologice cu apariţia efectului farmacodinamic.

Factorii farmacodinamici se referă la locul acţiunii, mecanismul de acţiune care determină tipul farmacodinamic, efectul maxim, latenţa, durata. Reactivitatea individuală include organismul în contextul factorilor fiziopatologici şi a celor dependenţi de tipul de administrare, alimentaţie, alte medicamente, etc.

Durata acţiunii unui medicament este condiţionată de: calea de administrare; forma farmaceutică cu toţi factorii biofarmaceutici prezentaţi cât şi factorii

de care depind în organism; caracteristici farmacocinetice ale substanţei medicamentoase (Ka, Ke, T1/2,

Vd, ASC, etc). afinitatea substanţei faţă de substratul pe care acţionează; tipul de legătură format între substanţă şi substrat.

Relaţiile stabilite în procesele de eliberare, dizolvare, absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare şi răspunsul farmacologic contribuie la conturarea unui parametru farmaceutic de calitate – BD SM caracterizată prin:

cantitatea de SM eliberată din forma farmaceutică şi dizolvată la locul de administrare;

absorbţia pentru a ajunge în circulaţia generală; viteza cu care se produc aceste fenomene.

Efectele farmacodinamice asemănătoare între două medicamente presupun parametri farmacocinetici identici, dar nu întodeauna ce pare asemănător este şi identic).

Mecanismele de acţiune ale SM se produc la nivel molecular (prin interacţiune ce receptori), celular (asupra membranei sau a unor organite (intracelulare), care declanşează efecte asupra sistemului nervos, muşchii netezi, a aparatelor efectoare şi sistemului de reglare hormonală, etc.

Variaţiile individuale ale efectului farmacodinamic sunt influenţate de greutatea corporală, vârstă, sex, asocieri cu alte medicamente sau alimente, de momentul din zi când se face administrarea medicamentului.

Indiferent de locul de acţiune al SM în organism, doza este factorul care duce la apariţia afectului farmacologic.

Interpretarea reprezentării grafice a concentraţiei plasmatice în funcţie

de timp privind unii parametri farmacodinamici.