1.2.Cefeme

Structura generală

Istoric

Cefalosporina C = cefalosporină naturală (Brotzu, Abraham şi Newton, sursa: Cephalosporium acremonium)

Prima cefalosporină autorizată: Cefalotina (1964, Eli Lilly)

Toate cefemele utilizate în terapie = semisinteză

Clasificarea cefemelor

X Y Cefemă

S H Cefalosporine

S OCH3 Cefamicine

O H Oxacefalosporine

CH2 H Carbacefeme

Structura cefalosporinelor

nucleu cefem = azetidin-2-ona (I) condensată cu dehidrotiazina (II)

noncoplanare

provin din acid cefalosporanic, respectiv 7-amino-cefalosporanic

Nomenclatură

IUPAC : acizi (6R,7R)-7-acilamino-3R2-

8-oxo-1-aza-5-tia-biciclo[4,2,0]-oct-2-en-2-carboxilici

Curentă (după Morin): acizi (6R,7R)-3-R2-7-acilamino-cefem-4-carboxilici

Cefalosporina C

amida acidului 7-amino-cefalosporanic cu acidul -amino-adipic

rest acetoximetil în poziţia 3 (3-acetoximetil-cefalosporină)

activitate bună pe stafilococi

nonabsorbţie orală

Biosinteza Cefalosporinei C

tulpina producătoare-Cephalosporium acremonium

Etape:

a. formarea unei tripeptide: -amino-adipoil -L-cisteinil-L-valina

b. hidroxilarea unei grupe metil din restul izopropilic al valinei şi acetilarea grupei hidroximetil rezultate

c. ciclizarea oxidantă a tripeptidei (dehidrogenare,

-6H)

Caracteristici chimice ale 3-acetoximetil-cefalosporinelor

esterazele serice acid cefalosporanadezic (inactivare ) aciditate gastrică lactonă nonabsorbabilă şi inactivă

Reacţia 3-acetoximetil-cefalosporinelor cu N-nucleofili

→ betaine

Reacţia 3-acetoximetil-cefalosporinelor cu S-nucleofili

→ tioeteri

Cefalosporine de semisinteză

Scopuri urmărite o extinderea spectrului de activitate şi scăderea CMI o stabilităţii faţă de beta-lactamaze o îmbunătăţirea proprietăţilor farmacocinetice, inclusiv descoperirea de

derivaţi activi pe cale orală

Schema modulărilor structurale aduse Cefalosporinei C

Etapele obţinerii cefalosporinelor de semisinteză

obţinerea acidului 7-amino cefalosporanic (7-AC)

acilarea chimică a 7-AC

modularea la C3

Obţinerea acidului 7-AC prin procedeul Morin

Obţinerea acidului 7-AC prin procedeul Peter

Acilarea şi modularea la C3

Acilarea : cloruri de acizi / trietilamină sau acizi carboxilici/DCCI

Modularea la C3 :

- reacţia cu N-nucleofili sau S-nucleofili a 3-acetoximetil-cefalosporinelor

SAU

- hidrogenoliza 3-acetoximetil-cefalosporinelor cu Pd/BaSO4 cefalosporine cu R3 = CH3

Clasificarea Cefalosporinelor

5 generaţii Criterii

• spectrul antibacterian

• stabilitatea faţă de beta-lactamaze

• activitatea antibacteriană intrinsecă (exprimată prin CMI faţă de enterobacterii)

• pe măsură ce se face trecerea de la generaţia 1 la generaţia 3, spectrul de activitate se lărgeşte seminificativ pe bacterii gram negative, în timp ce activitatea pe cele gram pozitive se diminuează. • în cazul cefalosporinelor din generaţia a 4-a, spectrul de activitate este mai larg, acestea având o bună activitate atât asupra bacteriilor gram pozitive câ şi gram negative • cefalosporinele din generaţia a 5-a sunt active şi pe stafilococii meticilino-rezistenţi şi pe pneumococii penicilino-rezistenţi.

DCI R1 R3

Cefalotina

(FRX) -CH2OCOCH3

Cefacetril -CH2OCOCH3

Cefapirina -CH2OCOCH3

CG1. 3-acetoximetil-cefalosporine (uz parenteral)

CG1. -aminobenzil-cefalosporine (uz oral)

DCI R1 R3

Cefradina -CH3

Cefalexina -CH3

Cefadroxil -CH3

Cefatrizina

CG1 de tip betaină sau tioeter (uz parenteral)

DCI R1 R3

Cefaloridina

Cefazolina

CG2

DCI R1 R3

Cefamandol

DCI R1 R3

Cefuroxima CH2-O-CONH2

-hidroxi-benzil-cefalosporine (uz parenteral)

3-carbamoil-oximetil-cefalosporine (uz parenteral)

DCI R1 R2 R3

Cefotetan OCH3

Cefoxitina OCH3 CH2-O-CONH2

Cefamicine (metoxi-cefalosporine) (uz parenteral)

DCI R1 R2 R3

Cefaclor

H -Cl

Cefprozil

H -CH=CH-CH3

-aminobenzil-cefalosporine (uz oral)

CG3

•2-aminotiazolil-cefalosporine

DCI R1 R3

Cefotiam

(diclorhidrat)-uz

parenteral

x2HCl

Ceftibuten

(uz oral)

CEDAX

H

CG3

•2-aminotiazolil-alcoximino(hidroximino)-cefalosporine

DCI R1 R3

Cefotaxima (FRX)

(uz parenteral)

- CH2OCOCH3

Ceftizoxima

(uz parenteral)

H

Ceftazidima

(FORTUM)

(uz parenteral)

Ceftriaxona

(ROCEPHIN)

(uz parenteral)

CG3

•2-aminotiazolil-alcoximino(hidroximino)-cefalosporine

Cefixima

(uz oral) -CH=CH2

Cefdinir

(uz oral) -CH=CH2

Cefditoren

(SPECTRACEF)

(uz oral)

CG3

•Ureido-cefalosporine (uz parenteral)

DCI R1 R3

Cefoperazona

(CEFOBID)

(BACPERAZONE- în

asociere cu sulbactam)

• Oxacefalosporine (uz parenteral)

DCI R1 R3

Flomoxef

CG4

•2-amino-tiazolil (tiadiazolil)- oximino-cefalosporine (uz parenteral)

DCI R1 R3

Cefpiroma

(CEFROM)

Cefepima

(AXEPIN)

Cefozopran

(clorhidrat)

Cefluprenam

CG5

DCI R1 R3

Ceftobiprol

medocaril

(parenteral)

Ceftarolina

fosamil

(parenteral)

Pro-cefalosporine de uz oral

Esteri dubli, bioreversibili (la pasajul intestinal şi la nivel sanguin) Exemple: Cefuroxima axetil (CG2), Cefpodoxima proxetil (CG3), Cefotiam hexetil (CG3),

Noi pro-cefalosporine

CG1. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice

rezistenţă vis-a-vis de betalactamazele stafilococilor Meti-S; cefalotina - cea mai activă CG1 pe stafilococi

activitate < penicilina G pe streptococi şi pneumococ activitate pe unii bacili Gram (-) non-producători de cefalosporinaze inactive pe Pseudomonas şi slab active pe Haemophilus Indicaţii majore: formele orale: infecţii respiratorii, ORL, ale pielii , cu germeni sensibili (mai

ales streptococice şi stafilococice)

Cefalotina, Cefazolina: profilaxie chirurgicală (infecţii stafilococice)

Nu sunt de primă alegere în otite şi sinuzite cauzate de S. pneumoniae, H. influenzae şi M. catarrhalis (rezistenţă în creştere) !!!!!!

CG2. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice

activitate > CG1 pe enterobacterii rezistenţă faţă de cefalosporinaze inactive pe Pseudomonas CG2 uz parenteral Cefuroxima şi Cefamandolul activitate pe coci Gram (+), H. influenzae şi enterobacterii Cefoxitina (de ales în profilaxia chirurgicală abdominală) activitate pe anaerobi CG2 uz oral (Cefuroxima axetil) activitate pe coci Gram (+), H. influenzae şi enterobacterii

•CG2. Indicaţii generale:

otite, sinuzite, infecţii bronhopulmonare cu Haemophilus influenzae

(cefuroxima, cefamandol)

infecţii urinare complicate produse de enterobacterii (cefuroxima,

cefamandol)

infecţii intraabdominale, pelviene, chirurgicale (cefoxitina)

CG3. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice

spectru mai larg comparativ cu CG1 şi CG2, CMI mai mici, proprietăţi farmacocinetice superioare

activitate pe enterobacterii, inclusiv secretoare de betalactamaze (infecţii intraspitaliceşti multirezistente)

activitatea antistafilococică < CG1 - CG2 şi penicilinelor din grupul Meticilină-Oxacilină

CG3. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice-continuare

Activitate pe Gram (+): Cefotaxima/Ceftizoxima/Ceftriaxona

Ceftazidima – activitate antipseudomonas superioară cefoperazonei şi

Ceftriaxona - menigita meningococică, gonoree, pneumonii

Flomoxef– activitate pe enterobacterii comparabilă cu a carbapenemelor

CG3 se utilizează numai curativ, în infecţii grave ! (antibiotice de

rezervă) Creşterea rezistenţei printre unele bacterii nosocomiale (Enterobacter

spp., Serratia spp., Acinetobacter şi Pseudomonas) reflectă utilizarea pe scară prea largă !

CG4. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice

structură de ,,zwiterion” → penetrabilitate intracelulară excelentă

spectru antibacterian ultra-larg

rezistenţă crescută la betalactamaze

se utilizează numai curativ, în infecţii grave (antibiotice de rezervă), înlocuind CG3 în infecţiile cu germeni rezistenţi - Pseudomonas, Enterobacter, Acinetobacter

CG4. Spectrul antibacterian şi caracteristici terapeutice

Ceftobiprol - activitate asupra Staphylococcus aureus meti-R, Streptococcus pneumoniae rezistent la peniciline, Pseudomonas aeruginosa şi enterococi. - inhibă PBP2a şi PBP2x - rezistent la betalactamaza stafilococică - intravenos sub formă de ceftobiprol-medocaril

Ceftarolina - spectru de activitate asemănător Ceftobiprolului. - Indicaţii majore: pneumonia comunitară şi infecţiile complicate ale pielii şi ţesuturilor moi -parenteral

Cefalosporine. Posologii uzuale la adult (funcţie renală normală)

Cefalosporina Cale admin. Posologia uzuală zilnică

Cefadroxil p.o. 4x500mg

Cefalexina p.o. 4x750mg

Cefazolina iv, im 3x1g

Cefaclor (Ceclor) p.o 3x250-500mg

Cefoxitina (Mefoxin) iv, im 3-4x1g

Cefuroxima (Zinnacef)

iv, im 3x1,5g

Cefuroxima axetil (Zinnat)

p.o. 2x0,25-0,5g

Cefalosporine. Posologii uzuale la adult (funcţie renală normală)

Cefalosporina Calea admin. Posologia zilnică uzuală

Cefotaxima iv, im 4x1g

Ceftazidima (Fortum) iv, im 3x1g

Ceftriaxona (Rocephine)

iv, im 1x1g

Cefotetan iv, im 2x1g

Cefepima (Maxipime) iv, im 2x1g

Cefpiroma (Cefrom) iv, im 2x1g

Substituentul R3 influenţează parametrii farmacocinetici

Grupa CH2-O-CO-CH3 : (T1/2 scurt) Grupele CH3, Cl, -CH=CH2 : (absorbţie orală ) Grupa CH2-O-CO-NH2 : (T1/2 ) Rest CH2-S-R (tioeter): (T1/2 )

Cefeme-Relaţii structură-activitate

Substituentul R1 influenţează spectrul antibacterian şi CMI rest alfa-amino (sau alfa-hidroxi)-benzil absorbţie orală superioară grup -piperazin-dionic creşte activitatea pe piocianic grup 2-amino-tiazolic creşte activitatea faţă de germenii Gram (-) grup metoxi-imino în restul acilant creşte activitatea pe

enterobacterii şi Pseudomonas şi stabilitatea faţă de betalactamazele enterobacteriilor

Prezenţa unui grup 7-a-metoxi (R2), (Cefamicine) rezistenţă faţă de

betalactamaze

Cazul esterilor: radicalul R4

esterificarea (esteri dubli) creşte lipofilia moleculei absorbţie intestinală superioară

(Cefuroxima axetil, Cefpodoxima proxetil, Cefotiam hexetil….)