Oncologie Generală - Curs

5/20/2018 Oncologie General - Curs

1/267

ONCOLOGIE GENERAL 1

CAPITOLUL 1

CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN

Definiie

Cancerul reprezint o familie complex de boli (ntre 150 i 200), iar carcino-geneza este definitca un proces multistadial de transformare a unei celule normale ntr-ocelulmalign.

Pentru clinician, cuvntul cancer sugereaz evoluia unei tumori ce invadeazlocal i disemineaz la distan (metastazare). Pentru anatomopatolog, cuvntul cancerevocun esut de neoformaie ce infiltreazstructurile normale din care ia natere. Pentru

biolog, cancerul semnifico proliferare celularnecontrolat.

Pe parcursul timpului au fost formulate mai multe definiii ale cancerului. Unadintre cele mai populare a fost aceea a lui Willis(1951) ce definea neoplazia ca o masanormalde esut a crei cretere se produce n exces fade normal, este necontrolat

i neconcordantcu cea a esuturilor normale i continun acelai mod progresiv dup

ncetarea stimulului care a determinat-o.Ca entitate patologiccancerul este definit prin proprietile sale eseniale:

-proliferarea necontrolat;- invazia structurilor adiacente;- capacitatea de colonizare n organe i esuturi la distan.

Ulterior, acestor trsturi li s-au adugat altele precum: monoclonalitatea, instabi-litatea genic, absena diferenierii, evoluia spontanrapidi progresia.

Astzi, cancerul este privit ca o boal rezultat prin dereglarea sistemelor decontrol ale celulei care acioneazla nivelul transduciei, reglrii proliferrii i a diferen-ierii. Cancerul este definit ca o boala diferenierii celulare, celulele neoplazice putnd ficonsiderate imature funcional, scpate mecanismelor de control normale ale organismu-lui. Cancerul poate fi definit i ca o boala creterii, determinatde acumularea modi-ficrilor genetice somatice, ce interferprocesul normal de control al creterii celulare.

Fiecare tumor prezint istoria sa natural (numit i progresie biologic), cedepinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rspndire, de viteza cucare celulele canceroase disemineazn organism, de mecanismele de aprare ale gazdeii de ali factori coexisteni.

Istoric

Cancerul nu este o boalmodern, cu certitudine existde mii de ani, dei astzieste mult mai frecvent dect n trecut.

Egiptenii cunoteau boala pe care o descriau n papirusuri (papirusul EdwinSmith) n timp ce la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancereleovariene i carcinomul nazofaringian.

n Mesopotamia antic n codul lui Hammurabi se specifica: dac un doctor atratat o rangravcu un instrument de bronz i acesta a murit s i se taie minileundoctor ddovadde nelepciune daclascancerul n pace.

Cuvntul cancer derivdin grecescul karkinos (rac, crab) menionat n scrierile luiHipocrate din Kos (460-375 .e.n.), ca i din latinescul cancrum preluat de ctre Galen dinlucrrile lui Hipocrate. Galen din Pergam (129-199 e.n.) mprea tumorile n forme


2/267

CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN2

ulcerate (karkinos) i forme solide (karkinomas).Dupcderea Imperiului Roman concepiile lui Hipocrate i Galen sunt preluate

de colile bizantine, persane i arabe. Aetius din Amideea (medicul lui Iustinian) laso

descriere excelent a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descriecancerele de piele i melanoamele. Arhigenes descrie diferitele cancere, inclusiv celmamar; Ibn Sina, medic evreu cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037 e.n.) scrie oenciclopedie numit Canonul ce sumeaz toate cunotinele medicale ale timpului,inclusiv cele oncologice.

Aspecte de anatomie patologicale cancerelor, ntre care cele esofagiene, gastrice,rectale i pancreatice sunt descrise de Morgagni, ilustru reprezentant al colii Italiene dela Padova sec. XIV.

Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice dectre Marcello Malpighi (1628-1694) deschiznd o perioad nou n cercetareacancerului.

Primul studiu sistematic despre cancer a fost fcut de ctre Peyriche i publicat laAcademia din Lyon sub titlul Quest-ce que cest le cancer ? Cancerul ca boaldegenerativ este descris i n lucrarea Recherches sur la nature et guerison descancersa francezului Claude Gendron (1663-1750).

Procesul metastazrii este abordat de o pleiadde medici din secolul XIX precumJ. Muller, Th. Schwann i Henle. n 1881, Billroth efectueaz cu succes primagastrectomie pentru un cancer de stomac, iar n 1884 Godle extirpa o tumorcerebral.

William Marsden fondeazn 1851 la Londra primul Spital de cancer (Hospice)cu douobiective: ngrijirea bolnavilor de cancer i cercetarea cancerului.

Secolul XIX se ncheie cu descoperirile lui Rntgen i ale soilor Curie ce aucondus la naterea radiodiagnosticului i a radioterapiei i cu cercetrile lui Beatson ce

efectueazprima ovarectomie ca metodde hormonoterapie n cancerul mamar (1895).Concepiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost formulate de

R.Virchow. Dup 1900 sunt puse bazele reelei sanitare oncologice i este fundamentatsistemul oncologic modern. Conceptul radicalitii interveniilor chirurgicale a lui W.Halstedt domin chirurgia n prima jumtate a secolului XX, radioterapia se dezvoltdup1920, iar chimioterapia ia natere dup1945.

Caracteristicile bolii maligne. Fenotipul malign

Tumorile maligne posed mai multe caracteristici care le difereniaz de celebenigne (tabel 1.1). Majoritatea cancerelor umane derivdin epitelii. Tumorile malignepot s se asemene cu tumorile benigne, cel puin n fazele iniiale ale creterii idezvoltrii. Celulele maligne se pot dezvolta din orice esut al corpului care conine celulecapabile de diviziune. Acestea cresc fie mai repede, fie mai lent dar cu o ratde creterece depete pe aceea a esuturilor nconjurtoare. Termenul de neoplazie (n latinneo =nou i plaseo = a forma) este utilizat adesea ca sinonim cu acela de tumor malign(tumor =tumefacie, umfltur) ce indiccreterea tumorii.

Celulele maligne invadeazi distrug esuturile normale din jur. Tumorile benignecresc prin expansiune i sunt obinuit ncapsulate, fr infiltrarea esuturilor vecine, pecare ns le pot comprima, prin efectul de mas, cu consecine negative asupra funcieiacestora.

Tumorile maligne metastazeaz prin vasele de snge, limfatice sau pe caleaseroaselor n marile caviti. Tumorile benigne rmn localizate i nu metastazeaz.


3/267

ONCOLOGIE GENERAL 3

TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE

Difereniate histologicMitoze rare

Cretere lentCircumscrise i ncapsulateNeinvazive i compresiveNemetastazante

Nedifereniate (anaplazice)Mitoze frecvente

Cretere rapidInfiltrative i nencapsulateInvazive i distructiveMetastazante

Tabelul 1.1.Diferene ntre tumorile benigne i cele maligne

Celulele maligne tind sfie anaplazice sau mai puin difereniate dect celulelenormale din esuturile de origine. Este posibil ca celulele anaplazice sprovindintr-un

progenitor tisular pluripotent (celulstem) care a fost blocat ntr-o etapprecoce de dife-reniere. Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau natere.

Tumorile maligne au de regulo ratde cretere mai rapiddect cele benigne.

Odatce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, celulele maligne prezinto ratrapiddecretere, cu invazia esuturilor nconjurtoare ntr-un interval de sptmni sau luni, spredeosebire de cele benigne care cresc n general lent, n decurs de mai muli ani.

Tumorile maligne continu s creasc chiar i n condiiile spolierii nutritive agazdei, ducnd n cele din urm la deces. Ele comprim i invadeaz esuturile vecine,metastazeazn organele vitale (creier, mduv, pulmon, ficat) determinnd compromite-rea funciilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caexia, hemoragia iinfeciile.

Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza examenuluianatomopatologic macro- i microscopic, completat dac e cazul de investigaii deimunohistochimie sau microscopie electronic.

Originea clonal

Studiile cu markeri genetici (prezena anomaliilor cromozomiale) au demonstratcmarea majoritate a cancerelor provin dintr-o singurcelul, deci au origine clonal.

Dovezile naturii monoclonale ale cancerelor sunt:analiza expresiei genelor localizate pe cromozomul X (gena G6PD);analiza cariotipic (prezena anomaliilor cromozomiale specifice: deleii,

translocaii);rearanjarea genelor imunoglobulinelor;

rearanjarea genelor pentru receptorul celulei T;mutaiile oncogenelor specifice;mutaiile genelor supresoare tumorale.

Evoluia multistadial

Fiecare cancer, la fiecare pacient, exprim o succesiune cronologic deevenimente celulare ce conduc la naterea tumorii maligne. Cascada de evenimente cetransformo celul normal, de obicei o celulclonogen (celul stem), ntr-un cancereste descris prin termenul de carcinogenez. Acest proces multistadial, determinat deapariia de leziuni genetice i epigenetice, conduce la modificri ireversibile ale celulelor

gazdei, cu dobndirea n final a unui fenotip malign. Sumarea temporala acestor proceseeste numitistorie naturala cancerelor sau progresie biologica cancerului.


4/267

CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN4

Cel puin ase stadii au fost descrise pn n prezent, ilustrnd cronologiasecvenial a carcinogenezei: iniierea, creterea, promoia, conversia, propagarea i

progresia (ce include fenomenele de invazie i metastazare). Aceti termeni descriu

concepte operaionale pentru evenimente moleculare mai mult sau mai puin cunoscute.n prezent, cele mai bine cunoscute informaii privesc iniierea, promoia i progresia, ceau fost identificate n carcinogeneza chimic. Din punct de vedere clinic, cancerele

prezintdoufaze: prima, numitfaza preclinic(perioadde latensau timp de inducietumoral) i perioada clinic(simptomatic).

Perioada de latenare o duratvariabil: de la foarte scurt, de cteva luni dupiniiere, (de exemplu n limfomul Burkitt), la civa ani (ex. cancere de plmn, colon,vezicurinar). S-a apreciat cperioada preclinicmedie pentru cele mai multe cancereeste de 15-20 de ani putnd atinge chiar 40-50 ani. n timpul perioadei preclinice nu este

posibilevidenierea unor anomalii moleculare sau celulare. Pacientul nu prezintsemnede boal. Faza preclinic dureaz circa 75% din durata total a istoriei naturale a

dezvoltrii unui cancer. Natura asimptomatica fazei preclinice permite dezvoltarea uneitumori pnla dimensiuni de 1cm3, ce conine circa 1 bilion de celule canceroase, naintede apariia simptomelor, ce permit diagnosticul. Sunt necesare circa 30 de dublri alevolumului tumoral, din momentul naterii primei celule iniiate, pentru a produce otumordetectabilclinic. Se apreciazcdecesul pacientului se coreleazcu acumulareaunui numr de 1012 celule maligne. n timpul fazei preclinice cancerele pot dezvoltamicrometastaze n orice organ sau esut al gazdei.

Perioada clinic ncepe odat cu momentul diagnosticului. La acest nivel aparsimptomele clinice i este necesar nceperea tratamentului. Perioada clinic-manifestreprezint25% din istoria naturala unei neoplazii. Daccancerul nu este sau nu poate fitratat curativ n timpul acestei faze, pacientul va deceda prin evoluia neoplasmului.

Terminologie

n legturcu cancerele sunt utilizai frecvent termenii de: hiperplazie, displazie ianaplazie (sufixul -plasio = formare, iar prefixele ana-, dis- i hiper- atribuiecuvintelor semnificaia lor unic).

Hiperplaziaeste o proliferare celularexcesivindusde stimuli cunoscui i esteun proces controlat care nceteaz dup dispariia stimulilor declanatori. Hiperplazia

poate fi fiziologic(n cursul sarcinii, alptrii, efortului), compensatorie (plgi, fracturiosoase, procese reparatorii) i patologic, dac excesul celular depete limitelefiziologice. Creterea tumoral nu se supune nici uneia din aceste condiii, iarmodificrile neoplazice pot surveni ntr-un esut eventual hiperplazic.

Displazia semnific o perturbare n mrimea, forma i organizarea celulelor iesuturilor ca urmare a perturbrii creterii i diferenierii datorit unor factori iritativi,inflamatori sau hormonali. Displazia este anormal, dar nu semnific ncmalignitatea.

Deoarece hiperplazia i displazia preced adesea cu luni i ani dezvoltareacancerului, recunoaterea i tratamentul lor adecvat contribuie la prevenirea neoplasmelor(profilaxie secundar). De exemplu, frotiul citovaginal Papanicolau permite difereniereantre normal, displazie i neoplazie, fiind o metod preioas ce permite depistarea

precoce a cancerelor de col uterin.Anaplazia reprezint pierderea organizrii structurale i funcionale a celulelor,

ntlnitn mod particular n procesele tumorale maligne. n general, celulele au aspectenedifereniate sau primitive i nu i mai dezvolt structurile specializate caracteristiceesutului de origine. Modificrile morfologice constau n atipii accentuate de form i


5/267

ONCOLOGIE GENERAL 5

mrime, realiznd uneori monstruoziti celulare foarte evidente la microscopul optic.Aceast abatere gravmorfologic i funcional a celulelor neoplazice de la tipologiaesuturilor de origine este reflectat de noiunea de grad de difereniere (grading

tumoral), element morfologic i prognostic extrem de semnificativ.

Cancerul, boalgenetic

Cancerul este o boal genetic. Progresia de la un esut normal spre un cancerinvaziv are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici ereditari

precum i de modificrile genetice somatice.Progresia cancerului este derivat din acumularea unor modificari genetice.

Astfel, unele modificri oncogenice contribuie la instalarea creterii necontrolate ipierderea senescenei. Alte modificri genetice determin creterea necontrolat prinactivarea semnalelor stimulatorii de cretere i a cilor de transducie. Unele oncogene

determin creterea necontrolat prin alterarea punctelor de control a ciclului celular.Creterea necontrolat poate fi determinat prin dereglarea nivelelor factorilor detranscripie ADN. Alte modificri genetice (n afara celor ce determin cretereanecontrolat) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv i metastazant.Procesele de invazie i metastazare includ cascade multistadiale ce implicci de reglare

pozitive i negative. Invazia cancerului i angiogeneza sunt procese fiziologicenecontrolate. Instabilitatea genicpredispune la diseminarea malign. Instabilitatea poateavea loc att la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) ct i la nivel microsomal(secvena ADN, copiere, fidelitatea reparrii).

Rearanjamentele cromosomiale pot activa protooncogene sau pot deleta regiuni ceconin genele supresoare. Pierderea heterozigozitii este caracteristica inactivrii genelor

supresoare n progresia cancerului. Defectele de telomerazpot afecta controlul creteriica i instabilitatea genetic. Mutaiile ADN celular pot activa oncogene sau inactivagenele supresoare. Defectele n repararea mecanismelor contribuie la acumularea altormutaii genice ce alimenteazprogresia cancerului. Defectele genice determino inhibiiea cilor de control a morii celulare (unul din mecanismele importante ale tumorigenezei).

Bibliografie selectiv

1. Nery R. - Cancer-an enigma in biology and society, Croom Helm, London & Sydney,1986,1-5.2. Schweitzer D.N. - Cancrologie clinique, Ed. Masson, Paris, 1998.


6/267

ONCOLOGIE GENERAL6

CAPITOLUL 2

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

La nceputul secolului XXI cancerul continu s rmn o problemmajor desntate public n toate rile lumii ocupnd locul al II-lea ca mortalitate dup bolilecardiovasculare.

Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factoride rspndire, condiii, cauze) n populaia uman.

Epidemiologia cancerului se ocupcu studiul rspndirii cancerului n populaiaumann funcie de: sex, vrst, profesie, spaiu i timp, precum i a factorilor de risc cecontribuie la aceste fenomene. Scopul principal al studiilor epidemiologice n cancere lconstituie investigarea cauzelor acestora i identificarea factorilor implicai n producereaacestor boli. Epidemiologia oncologic a furnizat informaii remarcabile cu privire la

cauzele cancerelor n diferite populaii ale lumii, contribuind la progresele terapieicancerului din ultimii 30 de ani.

Epidemiologia are mai multe aspecte:1.Demonstrarea variaiilor incidenei geografice i temporale;2.Corelarea incidenei n diferite comuniti, cu prevalena agenilor de mediu i

sociali;3.Compararea grupurilor de persoane cu i frcancer;4.Intervenia privind eliminarea agenilor suspeci i observarea rezultatelor;5.Observaii cantitative care testeaz aplicabilitatea la om a modelelor i

mecanismelor prin care este produsboala.Epidemiologia cancerului cuprinde 3 mari ramuri: descriptiv(studiul rspndirii

cancerelor n populaie), analitic (studiul cauzalitii unor factori de mediu asupracancerelor) i experimental (ce verific prin experimente pe animale ipotezeleidentificate n prima parte).

Primele constatri epidemiologice au aparinut clinicienilor, precum observaia dela nceputul secolului al XVIII-lea asupra frecvenei crescute a cancerului de sn laclugrie, n relaie cu celibatul. n 1775, medicul englez Sir Percival Pott atrage ateniaasupra posibilei apariii a cancerului scrotului la tinerii hornari. Rigoni Stern public n1844 un raport referitor la cancerul uterin i mamar n populaia feminindin Verona. nacest studiu autorul compar frecvena acestor localizri ale cancerului la femeilecstorite i necstorite artnd relaia dintre starea maritali boal. n 1879, Volkmann

i Bell au observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cutanin sau ulei de parafin (care conin hidrocarburi aromatice policiclice). Odat cudezvoltarea industriei i lrgirea spectrului profesional au fost observate tot mai multerelaii de asociere ntre diveri factori de mediu i cancer.

Elemente de epidemiologie oncologicdescr iptiv

n cadrul epidemiologiei descriptive se urmrete identificarea unui procesepidemiologic, urmat de msurarea i descrierea sa. n acest scop se nregistreazcazurile, se reconstituie evoluia fenomenului epidemiologic pn la depistare i sestabilesc criteriile de distribuie ale bolii n colectivitatea implicat. Epidemiologia

descriptiv realizeaz practic un repertoriu al diferiilor indicatori de morbiditate imortalitate. Investigaiile statistice se bazeazpe registrul naional de cancer, pe inciden(cazuri noi diagnosticate) i statisticile mortalitii.


7/267

ONCOLOGIE GENERAL 7

Indicatori de morbiditate (de boal)

A. Incidena

Cea mai bun msur a frecvenei cancerului este numrul cazurilor noi(incidena) ce survin ntr-o populaie, exprimat ca numr de cazuri la 100.000 depersoane anual.

Numr de cazuri noi de cancer ntr-un anumit momentIncidena =100.000

Populaia totaln acel moment

Se numete nivel brut de inciden numrul real de cazuri observat n fiecare ann populaie. Cel mai frecvent se utilizeaz nivelele standardizate prin raportarea la o

populaie de referin(populaie standard), ce permit cele mai bune comparaii de la o ar

la alta. Standardizarea se face innd cont de structura pe grupe de vrst a populaiei.Aceastmetodpermite compararea cu mai multprecizie a incidenei cancerelor ntreri n care sperana de via poate varia cu 20-30 de ani fa de cea a populaiei dereferin.

Registrul de cancer

Registrele de cancer sunt un sistem complex de colectare, nregistrare i prelucrarea datelor legate de incidena cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital.

Registrele de cancer pot fi populaionale sau spitaliceti. Registrele populaionaleconin datele unui jude sau de pe ansamblul unei ri. Aceste registre furnizeazinformaii despre o anumit populaie prin nregistrarea riguroas a unui set de date

standard despre fiecare caz nou de cancer aprut n teritoriul acoperit de registru.Obiectivele registrului populaional al cancerului sunt:

cunoaterea incidenei cancerului i a localizrilor anatomice pe sexe, grupe devrsti mediu socio-economic;

evidenierea unor schimbri de inciden a cancerului i stabilirea tendinelorevolutive;

determinarea supravieuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noinregistrate.

n unele ri exist registre spitaliceti de cancer care permit urmrirea evoluieimortalitii n timp, n funcie de tratamentele urmate. Datele colectate din aceste registresunt utilizate pentru alctuirea unui fiier spitalicesc european de cancer.

Se observo cretere a incidenei pentru plmn, stomac, sn, cancer colorectal,cu diferene ntre rile dezvoltate i cele n curs de dezvoltare, unde sunt mai frecventecancerele de ficat, esofag, cap-gt, col uterin.

Riscul de cancer crete cu vrsta, vrsta medie a deceselor prin cancer fiind deaproximativ 62 de ani. La copil, predomin tumorile embrionare care au o repartiietricincinal: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) i 10-14 ani (25%).

B. Prevalena

Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane (cazuri noi ipreexistente) cu cancere ce sunt n viala un moment dat (prevalena punctiform) sau

dup o perioad definit de timp (prevalena periodic). n mod curent prevalena esteutilizatpentru a descrie rspndirea unei boli ntr-o comunitate.


8/267

ONCOLOGIE GENERAL8

Ea poate fi exprimatca numr de cazuri la 100.000 de indivizi. Prevalena creteodatcu incidena (numrul de cazuri) ce survin ntr-o comunitate i cu durata bolii idescrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare. n mod simplist prevalena poate fi

obinutnmulind incidena cu durata medie a bolii.

Numrul de persoane cu cancer ntr-un anumit momentPrevalena =100.000

Populaia totaln acel moment

C. Riscul de cancer

Reprezintprobabilitatea ca o persoansfaccancer n cursul vieii sale. Rata derisc este cumulativ, ceea ce permite calcularea sa n funcie de vrst. Ea reprezintsumaratelor specifice pentru fiecare an de via (n practic, aprecierea ratelor se face peintervale de 5 ani), de la natere pnla vrsta de 74 de ani. De exemplu, rata cumulativ

pentru cancerul mamar la peste 74 de ani este pentru femeile americane n jur de 9 la100.000 locuitori; aceasta nseamnco femeie nscutn SUA are o ansde 1/11 de adezvolta un cancer mamar nainte de 75 de ani. Ratele cumulative 0-74 de ani pentru toateformele de cancer privite mpreunsunt cuprinse ntre 10 i 12% n India, 35 i 40% nCanada la brbai i respectiv la femei. n general, una din trei persoane are riscul de adezvolta un cancer (excluznd pe cele cutanate) naintea vrstei de 75 de ani n riledezvoltate.

Indici de mortalitate

Mortalitatea

Este definit pe baza datelor colectate din certificatele de deces completate demedici. Nivelul de mortalitate este definit obinuit pe o perioadde un an. Acesta este uncriteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde deexactitatea cu care sunt nregistrate decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate canumr de decese la 100.000 de locuitori pe an. Incidena este un parametru mai fideldect mortalitatea privind evoluia numrului de cazuri n funcie de timp, ntr-un anumitteritoriu sau arurmrite.

Numr decese prin cancer ntr-un anumit momentMortalitatea =100.000

Populaia totaln acel momentOdatcu descreterea mortalitii prin bolile infecioase (precum tuberculoza) n

rile Europei de Vest, bolile cardiovasculare i cancerul reprezintprincipalele cauze dedeces. Creterea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase ri estedependentde o serie de factori demografici (creterea populaiei vrstnice), diagnostici(existena facilitilor diagnostice) i terapeutici (procedurile de tratament a canceruluinainte de deces).

n rile dezvoltate, mortalitatea prin toate cancerele este mai crescut la sexulmasculin dect la cel feminin. Ratele de mortalitate mai crescute la sexul masculin suntdatorate diferenelor n localizarea anatomica cancerelor la cele dousexe. La brbai

existo incidenmai crescuta cancerelor cu vindecabilitate sczut(plmn, prostat,esofag, stomac) n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente au un prognostic mai bun(sn, uter).


9/267

ONCOLOGIE GENERAL 9

Indicii de morbiditate i mortalitate pot fi apreciai n funcie de structurapopulaiei luate n studiu: categoriile de vrst, repartiia pe sexe, profesia, distribuiageografici temporal.

Vrsta

Este cel mai important factor pentru riscul de cancer. Pentru majoritateacancerelor epiteliale, ratele de incidencresc constant de-a lungul vieii. Aceastrelaientre vrst i inciden a fost interpretat ca o cumulare a efectului carcinogenic alexpunerii la diferite substane exogene n cursul vieii.

Nu toate cancerele exemplific aceastcaracteristic: astfel, cancerele testicularecunosc un vrf de incidenntre 20-34 de ani iar leucemiile acute limfoblastice sunt maifrecvente ntre 3-4 ani.

Incidena la persoanele vrstnice crete adesea mai puin rapid dect la cele tinerei acest aspect poate fi diferit ntre diversele ri precum n cazul cancerului mamar pentru

care incidena postmenopauzdiferde la aspecte de cretere continu(Europa) la cele dedescretere (USA, Canada, Japonia).

Sexul

Una dintre trsturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenei nfuncie de sex: ratele de inciden specifice vrstei sunt mai crescute la sexul masculindect la sexul feminin. Cu excepia unor diferene explicabile prin nivelul diferit alexpunerii la carcinogeni, diferenele de inciden la cele dou sexe nu pot fi explicatedect prin participarea unor factori biologici ncobscuri.

Astfel, n afarde cancerul ovarian i mamar, cancerele colonului, vezicii urinare,tiroidei i melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Incidena cancerului de sn a

crescut cu 33%, n perioada 1975-1985. Dar creterea cea mai semnificativo prezintcancerul bronhopulmonar, a crui incidena crescut cu 73%, n aceeai perioad, pro-

babil din cauza adoptrii obiceiului fumatului de ctre femei n multe regiuni ale lumii.Cancerele oculare, ale glandelor salivare i ale colonului drept au o frecven

aproximativ egalla ambele sexe.Cancerul bronhopulmonar reprezintcel mai frecvent cancer la sexul masculin cu

o cretere de 44% n perioada 1975-1985. Alte forme de cancer care au crescutsemnificativ n aceeai perioad sunt: cancerele colo-rectale, prostat, vezic urinar,ORL, melanom i limfoame (mai ales cele non-hodgkiniene). Dei unele dintre acestecancere pot fi datorate unei precizii mai crescute a metodologiei de estimare, totui existi o realcomponentetiologicce a contribuit la aceastcretere.

Variaiile geografice

Fiecare tumormalignare distribuia sa particular. Unele cancere sunt distribui-te n ntreaga lume, n timp ce altele prezintincidene crescute n unele regiuni i sczuten altele. De exemplu, cancerele pulmonare sunt frecvente la brbaii albi din America de

Nord (109%ooo pe an) i foarte rare n Bombay (15,7%ooo). Cancerul de stomac estefrecvent n Japonia (79,6%ooo) i rar n Bombay (8,9%ooo). Cancerul de sn are o inci-dencrescut la femeile albe din Europa i SUA (82,7 la 100000 de locuitori), o inci-denmedie n Danemarca (63,1 la 100000 de locuitori) i sczutn Japonia (22%ooo).

Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat printr-o

enormvariaie a incidenei n ntreaga lume (de ex. 200 la 100.000 femei i 165%ooo labrbai n regiunile caspice ale Iranului;1,2 la 100.000 brbai i 0,2%ooo la femei njudeul Cluj, Romnia.


10/267

ONCOLOGIE GENERAL10

Variaiile temporale

Incidena i frecvena unei localizri canceroase evolueaz n timp. Astfel,cancerul bronho-pulmonar este tumora a crei mortalitate a crescut cel mai mult n

ultimele decenii (+185% la brbat i o cretere remarcabili la femei de +239% plecndnsde la cifre mult mai joase). Cancerele colorectale au rmas stabile la sexul masculini sunt n scdere uoarn unele ri. Numrul de decese prin cancerele de sn este stabiltimp de mai multe decenii, reprezentnd 10% din cazurile de deces la femei, n timp cedecesele prin cancerele de col uterin au diminuat considerabil (cu peste 50% n rile ncare depistarea precoce este bine aplicat).

Anchetele epidemiologice

Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau prospectiv.Anchetele retrospective au demonstrat o cretere real a cancerului aparatului

respirator i a celui mamar, respectiv scderea incidenei cancerului gastric.Ancheteleprospectiveau rolul de a identifica grupele cu risc crescut de apariie acancerului, pe diferite localizri, n funcie de diveri factori; de fapt, depistarea n masi diagnosticul precoce se rezumla identificarea i precizarea grupelor de populaie curisc crescut.

Metode de investigare a factorilor de risc

1. Cohorta

Grupurile de persoane care vor fi studiate sunt definite prin caracteristici (sauexpuneri), care survin nainte de apariia neoplaziei de cercetat; grupurile sunt observate

pe timpul necesar determinrii apariiei bolii ce s-ar putea dezvolta n acea cohort.

Bolnavi SntoiExpui A B

Neexpui C D

Riscul de boalcu expunere =A/(A+B)

Riscul de boalfrexpunere =C/(C+D)

Riscul relativ datorat expunerii ( )( )DCCBAA

+

+=

//

Riscul relativ este raportul dintre frecvena bolii n populaia neexpus ifrecvena n populaia expus; este mai mare ca 1, cnd riscul crete cu expunerea.

Riscul atribuabil este diferena dintre frecvena bolii n populaia expus ifrecvena n cea neexpus.

2. Studii caz-control

Grupurile se selecteazdupcum au sau nu boala, fiind comparate caracteristicicare ar putea fi relevante pentru cauz; este necesar controlul atent al partenerilor pentruca cercetarea sfie validat.


11/267

ONCOLOGIE GENERAL 11

Expui NeexpuiCazuri a bControl c d

a/b adRaportul expunerii (odds ratio) aproximeazriscul relativ (RR) ==

c/d bc

Rezultatele pot fi falsificate ns prin erori metodologice, prtiniri (bias) saucaracteristici neuniforme ale lotului studiat. Criteriile pozitive prin care asocierileepidemiologice au o cauzposibilsunt (Hill, cit. Holland):

Evidene privind experimente pe om nu pot exista; exist ns posibilitatea detrialuri cu factori poteniali protectori fade efectul unui agent cancerigen.

Puterea asocierii prin cuantificarea riscului relativ.

Asocierea temporal: expunerea a precedat boala. Gradientul de risc: relaia dintre creterea nivelului expunerii i creterea riscului. Sensul biologic bazat pe cunotinele experimentale actuale. Sensul epidemiologic. Specificitatea asocierii.

Factor i sau clase de factori de r isc Pr ocentul deceselor pr in cancer

(acceptabil estimat)

- Tutun 25 40- Alcool 2 4

- Diet(inclusiv obezitate) 10 70- Comportament reproductiv i sexual l 13- Ocupaie 1 8- Poluare 1 5- Factori iatrogeni 0,5 3- Factori geofizici 2 4

Tabelul 2.1.Proporiile deceselor prin cancer atribuabile diferiilor factori de risc

Epidemiologia cancerului n Romnia

Incidena globala cancerelor n Romnia n 1995 era de 350,27%ooo, cu 193,14cazuri la 100000 locuitori la brbai i 157,13 cazuri la 100000 locuitori la sexul feminin.n ultimele decenii Romnia a nregistrat modificri profunde n structura

morbiditii i mortalitii prin cancer. Astfel, frecvena tumorilor maligne a crescut rapid,acestea ocupnd locul doi ntre cauzele de mortalitate dupbolile cardiovasculare.

Impactul puternic al bolii canceroase n Romnia este indicat nu numai denumrul mare de decese prin cancer (38.000 anual, adic13-14% din totalul deceselor)dar i de numrul cazurilor noi (aproximativ 45.000 anual). La aceasta se adaugnumrul

persoanelor bolnave de cancer aflate n via, adicaproximativ 200.000 cazuri.Evoluia n timp a incidenei principalelor localizri canceroase s-a fcut n mod

diferit (urmrirea s-a realizat pe perioada de timp dintre 1958 i 1998).

n localizrile la nivelul aparatului digestiv, la ambele sexe, incidena canceruluistomacului scade de la 34,33%ooo la 16,12%ooo la brbai (- 53%), iar la femei de la19,34%ooo la 6,00%ooo (- 69%).


12/267

ONCOLOGIE GENERAL12

n schimb, cancerele de colon i rect nregistreaz o cretere de la 4,83%ooo la12,34%ooo la brbai (+ 155%) i la femei de la 4,72%ooo la 8,36%ooo (+ 72%).

Cancerul cavitii bucale prezint o cretere considerabil exclusiv la sexul

masculin cu 300%, precum i cancerul faringelui cu 23%.Cancerul laringelui crete cu 80% (de la 3,39%ooo la 6,10%ooo) la sexulmasculin.

Cancerul bronho-pulmonar nregistreazo cretere considerabila mortalitii attla sexul masculin: de la 19,25%ooo la 45,69%ooo (+ 137%) ct i la sexul feminin: de la4,64%ooo la 7,55%ooo (+ 63%).

La femei, cancerul uterin scade pe ansamblu de la 21,10%ooo la 14,79%ooo(- 30%), dar se petrece o inversare a structurii: localizarea la nivelul corpului scade de la13,79%ooo la 3,60%ooo (- 74%), n timp ce cancerul de col uterin crete de la 7,31%ooola 11,19%ooo (+ 53%).

Cancerul mamar la sexul feminin cunoate o cretere important: de la 5,72%ooo

la 16,01%ooo, cretere cu +180%, ceea ce face ca aceastlocalizare sdevinprincipalacauzde deces prin cancer i n Romnia, creterea fiind mai importantn mediul urban.Dintre hemopatiile maligne, leucemiile cresc cu 29% la brbai i cu 38% la

femei.Cifra de mortalitate de 142,95 la 100.000 locuitori situeaz Romnia n rndul

rilor cu mortalitate medie prin cancer.Mortalitatea nu este uniform pe ntreg teritoriul rii i poate fi grupat n trei

zone: municipiul Bucureti (204,76), judeele din vestul rii (Arad, Timi, Bihor) i

judeul Cluj cu mortalitate de peste 165; centrul rii cu valori peste media pe ardar sub 165: Sibiu, Mure, Slaj, Alba

i cteva judee precum Brila, Prahova, Teleorman, Botoani; restul rii, sub media naional, cu valorile cele mai sczute n judeele Gorj i

Bacu.n ultimii ani mortalitatea prin tumori maligne n ara noastr este ntr-o continu

cretere datorit: scderii mortalitii generale; creterii duratei medii de viaa populaiei; ameliorrii calitii diagnosticului i precizrii cauzelor de deces i creterii

acurateii raporturilor statistice; creterii reale a incidenei i mortalitii prin cancere ca urmare a schimbrii

continue a condiiilor de viai munc.Global, mortalitatea prin tumori maligne (standardizatdupstandardul mondial

al populaiei) crete la brbai cu 33,90%: de la 114,44%ooo la 153,23%ooo i rmneaproape staionarla sexul feminin: 90,69%ooo fade 90,23%ooo.

Cancerul gastric a reprezentat principala cauzde deces prin tumori maligne nRomnia pn n 1968, de la 38,5 descrescnd ulterior n 1987 la 22,71, locul sufiind luat la sexul masculin de cancerul bronhopulmonar i de cel mamar la femei.

La femei cancerul gastric a manifestat aceeai tendinde descretere de la 27,2n 1962 ajungnd la 11,63 n 1987 cnd a fost depit de cancerul mamar i de cel decol uterin.

Se remarc o cretere mai rapid a mortalitii prin cancer n mediul urban

comparativ cu cel rural la majoritatea localizrilor.


13/267



1. Boyle P.- Cancer epidemiology, n Pollock RE (ed) - UICC Manual of Clinical

Oncology, Wiley-Liss, Inc.New York, 1999, 131-161.2. Larra F.- Manuel de Cancrologie, Ed. Doin, Paris, 1989.3. Roman V., Georgescu M.- Aspecte din dinamica mortalitii cancerului n Romnia(1958-1998) n volumul de rezumate: Programul manifestrilor i rezumatul lucrrilorCongresului Naional de Oncologie, Bucureti,14-16 octombrie 1999, R34.4. Schweitzer D.N.- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.


14/267

ETIOLOGIA CANCERELOR14

CAPITOLUL 3

ETIOLOGIA CANCERELOR

Datele furnizate de studiile epidemiologice cu privire la etiologia cancerelor sempart n doucategorii:

cele circumstaniale, derivate din interpretarea diferenelor de incidenn funciede sex, vrst, datele socio-economice i caracteristicile geografice, inclusiv modificareaincidenei n timp la imigrani, precum i corelaiile dintre riscul de cancer i o serie dealte variabile (densitatea populaiei i poluarea atmosferic);

argumente derivate din studiile analitice concepute special pentru a testa ipotezelesugerate de prima categorie de date. Asemenea studii iau forma unor rapoarte de cazuri-studii pe cohortsau de studii intervenionale.

Principalii ageni asociai cu o incideni mortalitate crescutprin cancer, ntr-oproporie semnificativdin punct de vedere statistic, sunt:

dieta;fumatul;infeciile;comportamentul sexual;profesia;factorii geografici;

alcoolul;poluarea;aditivii alimentari;poluanii industriali;procedurile medicale.

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaionali,diet, expuneri medicale).

Nu este cunoscut o cauz unic a cancerelor (cu o singur excepie, aceea acancerelor pulmonare a cror etiologie este n legturcu fumatul de igarete n 80% dincazuri), dar se presupune aciunea mai multor factori exogeni.

Majoritatea epidemiologilor apreciaz c numai 2-6% din totalul cancerelorumane este datorat factorilor ocupaionali. Una dintre ultimele estimri presupune ctutunul determin20-40% din cancere, alcoolul 2-4%, dieta 10-70% (unii autori includ

aici i stilul de via i atribuie acestuia o pondere de 30-60%), comportamentulreproductiv i sexual 1-13%, consumul de medicamente sau alte proceduri medicale0,5-3%, factorii geografici (n principal expunerile solare) 2-10% iar infeciile parazitaresau virale 1-10%. Suprinztor, unii autori atribuie numai 1-5% din decesele prin cancer

polurii aerului i apei.

Factorii exogeni

Fumatul deigarete

Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancerfumatului i n principal fumatului de igarete. Acesta se coreleaz n special cu

neoplasmul bronho-pulmonar, dar i cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitiibucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofagului.


15/267


Implicarea fumatului n dezvoltarea cancerului este susinut de urmtoareleargumente:

relaia nalt semnificativ dintre fumatul de igarete i mortalitatea prin cancer

pulmonar, riscul de cancer pentru toi fumtorii fiind de 11-22 de ori mai crescut fadenefumtori; fumtorii moderai prezintun risc intermediar;existena unei relaii dozefect ntre consumul de igarete i riscul de dezvoltare a

cancerului pulmonar la ambele sexe; mortalitatea este semnificativ crescutprin aciuneasinergica altor factori: expunerea concomitentla radiaii (minerii fumtori din minelede uraniu), expunerea profesionalla azbest, alte noxe urbane;

sistarea fumatului determino descretere semnificativa riscului i a mortalitiiprin cancer pulmonar n comparaie cu cei ce continusfumeze;

prezena displaziei bronice (leziune premalign) la fumtori;inhalarea cronic a fumului de igarete sau instilarea intratraheal a diferitelor

componente din fumul de igardetermincancer pulmonar la animalele de experien

(cini i hamsteri);studiile pe celule n cultur demonstreaz c diverii constitueni din fumul de

igarca i extrasele condensate din acesta determintransformarea maligna celulelortumorale;

izolarea din fumul de igar a unor carcinogeni chimici complei i a unorcocarcinogeni (promotori tumorali) cu activitate cert n determinarea cancerului:hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel,cadmiu, poloniu.

Ratele de incidenale cancerului pulmonar au nceput sdescreasclent numai nunele ri care au adoptat o politicfermantifumat (SUA), datoritreducerii consumului

de tutun. Creterea spectaculoasa incidenei cancerului pulmonar la sexul feminin esten relaie directcu adoptarea obiceiului fumatului de ctre acest sex. Din acest moment,ratele de incidena cancerului pulmonar la sexul feminin sunt n cretere, iar prezumiilesunt n continuare sumbre pnla nceputul mileniului urmtor.

Alcoolul

Consumul de alcool este n relaie cauzalcu cancerele cavitii orale, faringelui,laringelui, esofagului i ficatului. Alcoolul acioneazsinergic n asociere cu fumatul ndeterminarea unora din cancerele menionate. n cazul cancerelor de ficat, existargumente puternice c acesta determin ciroz, care este un factor determinant alhepatocarcinoamelor, datoritaciunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool.

Alcoolul pur nu este carcinogen prin el nsui i pare s-i exercite efectelecarcinogene secundar leziunilor tisulare (precum n ciroza hepatic) sau prin facilitareaasimilrii carcinogenilor prin expunerea tisular (n cancerele cavitii bucale i a celuiesofagian). Implicarea alcoolului n etiologia cancerului mamar nu este susinutncdedate certe. Nu pare s existe nici o relaie cu cancerele de stomac, colon, pancreas sau

pulmon.

Dieta

Existnumeroase date n favoarea ideii cdieta este un factor implicat n etiologiaunor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Aufost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaiile

incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri. Consumul de pete afumat i carneconservatprin fum (Japonia) a fost incriminat n producerea cancerului de stomac.


16/267


Datele epidemiologice indicfaptul cun consum crescut de grsimi, proteine isare i o diet srac n fibre vegetale (SUA, Europa vestic) sunt asociate cu un risccrescut pentru cancerul de colon. Incidena cancerului mamar este de asemenea crescut

n rile unde existun consum crescut de grsimi saturate (SUA, Scandinavia). Incidenacancerului mamar la descendenii emigranilor japonezi n SUA este la fel de mare ca i lapopulaia american autohton i mult mai mare fa de locuitorii din Japonia, fapt cesugereazun rol important al dietei.

Procesul de preparare al alimentelor poate determina substane cu potenialcarcinogen. Astfel, benzpirenul i alte hidrocarburi policiclice aromatice pot fi produse

prin pirolizatunci cnd carnea este friptsau afumat.O serie de substane adugate alimentelor pentru a le conserva sau pentru a le

conferi culoare, gust, arom sau o anumit consisten pot determina efecte potenialmutagene, motiv pentru care unele au fost chiar ndeprtate de pe pia. De exemplu, unconinut crescut de zaharin determin la oareci cancer vezical. La oameni nu exist

dovezi epidemiologice clare privind implicarea zaharinei n etiologia cancerelor.Coninutul de nitrii sau nitrai (nitraii pot fi redui n nitrii n tractusul gastro-intestinal prin intervenia Helicobacter pylori) al alimentelor, i n special al crnii,reprezintun alt subiect controversat. Faptul cnitriii se combincu aminele secundare

pentru a forma nitrozamine n tractul gastrointestinal, reprezint un argument esenialpentru diminuarea consumului de nitrii ca aditivi alimentari.

Factorii din dietpot juca i un rol protector. Astfel, un consum crescut de legumei fructe cu coninut ridicat de fibre a fost asociat constant cu un risc sczut pentrucancerul de colon. Asemenea argumente sunt disponibile i pentru cancerele de stomac ialte cancere epiteliale precum cele de plmn, faringe, laringe, esofag i sn.

Factorul ocupaional i industrialProcesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca avnd un rol

etiologic n dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupaional ar fi responsabil de circa 2-4%din totalitatea deceselor prin cancer. Aceti factori au fost identificai datorit asocieriistrnse ntre unele cancere i expunerea la factorii ocupaionali sau la noxele industriale.

Relaia de asociere este susinutde urmtoarele argumente:- creterea incidenei cancerelor de vezicurinarla muncitorii expui la compusul

chimic 4-amino-difenil;- expunerea ocupaional la fibrele de azbest determin o cretere a incidenei

cancerelor pulmonare, mezotelioamelor i cancerelor digestive. Fumatul de igarete iexpunerea la azbest acioneazsinergic n producerea cancerelor;

-

creterea frecvenei leucemiei la muncitorii expui la benzen;- muncitorii expui la bis-clorometileter prezint un risc crescut pentru cancerul

pulmonar microcelular (small cell);- existun risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului;- expunerea profesional la 2-naftilamin este cunoscut de mai mult timp a

determina cancer de vezicurinar;-profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, vaselin i ulei ars (cu

coninut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescutpentru cancerele de piele, plmn, vezicurinari tract gastrointestinal;

- incidena crescut a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor

fluorescente (unde se utilizeazvopsele fosforescente ce conin radiu i mezothoriu).


17/267


Erbicidele

Sunt un grup heterogen de substane chimice larg utilizate n agricultur,silviculturi grdinrit. Erbicidele utilizate includ printre componente acidul 2,4 dicloro-

fenoxiacetic (cunoscut i ca agentul Orange), 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina(TCDD), triazine, amide, benzoai, carbonai, trifluoruri i uracili. Erbicidele suntimplicate n creterea incidenei unor cancere precum cele de colon, plmn, rinofaringe,

prostat, ovar, a sarcoamelor de pri moi precum i a unor hemopatii maligne ntre careleucemiile, mielomul multiplu i limfoamele nonhodgkiniene.

Poluarea atmosferici a apelor

Dovada cpotenialii carcinogeni coninui n aer sau appot determina cancereeste bazatpe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susinut i derelaia liniarntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Studiile actuale auestimat rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. n metropolele cu poluare

atmosferic intens determinat de coninutul crescut n benzpiren al gazelor deeapament, nu s-a consemnat o inciden mai crescut a cancerelor pulmonare fa demediul rural.

Dei au fost observate corelaii clare ntre expunerile profesionale la carcinogeniichimici i unele cancere, incidena totala cancerelor n zonele industrializate nu este maimare. Mai mult, dei n unele ri au fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urban

pentru cteva cancere umane, acestea tind sdisparn condiiile n care ceilali factori demediu sunt asemntori.

Radiaiile ionizante

Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma

studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic laradiaii precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima i

Nagasaki din 1945.n primii ani dupdescoperirea radiaiilor X (1895-1898) a fost observatapariia

epitelioamelor maligne ale pielii (104 cazuri raportate n 1914). n 1944 a fost recunoscutrolul radiaiilor ionizante n creterea incidenei leucemiilor la radiologi. Tipul deneoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor ionizante depinde de doza de iradiere,vrsta n momentul expunerii i sexul persoanei. Astfel, la 25-30 de ani dup iradiereatotala trunchiului, se observo cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, plmn,stomac, glande salivare, tract gastrointestinal i limfoame.

Perioada dintre iradiere i apariia cancerului depinde de mrimea suprafeeiiradiate. Tumorile solide i leucemiile asociate cu iradierea prenataldevin evidente n

primii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneripostnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 de ani pentru tumorile solide.Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident dup iradierea

prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele actuale sugereaz c riscul descreteodatcu creterea vrstei n momentul iradierii.

Radiaiile ultraviolete

Este cunoscut de mai mult timp cexpunerea la radiaiile ultraviolete determincancere la oameni. Asocierea ntre cancerele cutanate i expunerea la lumina solara fost

observat n 1907 de ctre dermatologul William Dubrewith. Radiaiile ultraviolete auenergie joas i penetran redus. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiaiile,aceasta reprezintprima intpentru carcinogenez.


18/267


Argumentele care susin asocierea ntre cancerele cutanate i radiaiile ultravioletesunt urmtoarele:

- cancerele cutanate apar predominant n regiunile expuse la lumina solar: cap, gt,

brae, mini i buze la femei, torace la brbai;- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagr la care pigmentul cutanatprotejeazpielea de radiaiile ultraviolete;

- incidena cancerelor cutanate i nivelul de expunere la razele solare sunt ntr-ocorelaie direct;

- cancerele cutanate pot fi induse n laborator pe animale de experien prinexpunerea repetatla radiaiile ultraviolete;

- afeciunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor ADN determinate deradiaiile ultraviolete sunt asociate cu o frecven crescut a cancerelor de piele. Deexemplu, pacienii cu o boalereditarnumitxeroderma pigmentosum (boalereditarcaracterizat prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolt frecvent

cancere cutanate.Att leziunile cutanate melanice ct i cele nemelanice sunt asociate cu o expunereintens la radiaiile ultraviolete, dei relaia doz-efect este mai puin evident n cazulmelanoamelor.

Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele bazocelulare caresunt invazive local dar nu devin aproape niciodat metastatice. Carcinoamelespinocelulare, mai agresive i cu metastazare mai frecvent, ca i melanomul maligncutanat care este rapid metastazant, sunt cancere cutanate induse mai rar de radiaiileultraviolete.

Radonul

Este un gaz radioactiv ubiquitar n atmosfera terestr. Rezultdin produsele dedegradare radioactiv a 236Ra. Radiumul se gsete n cantiti substaniale n soluri iroci, ca i n materialele de construcii. n unele regiuni geografice radonul poate atingecantiti semnificative.

Studiile epidemiologice au atras atenia cexpunerile la nivele crescute de radondetermin cancere bronho-pulmonare. Majoritatea acestor studii implic minerii dinexploatrile de uraniu. Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii dinexploatrile de uraniu din Germania i Cehia a fost observat ncde acum 60 de ani.Ulterior, creterea incidenei cancerelor pulmonare a fost semnalat i la minerii dinexploatrile de zinc, fier i fluor. n aceste mine nivelul de radon era, de asemenea,crescut. Riscul de cancer pulmonar crete la minerii fumtori.

Din anii 80 s-a semnalat o cretere a incidenei cancerelor pulmonare la cei celocuiesc n locuine construite cu materiale bogate n radon. Totui riscul real estesupraestimat, neexistnd o asociere semnificativ cu cancerul pulmonar, chiar pentrunivele de expunere de pnla 4pCi/l de aer.

Datele actuale pledeaz pentru faptul co expunere de sub 4pCi/l de aer poatedetermina o cretere cu 1% a frecvenei cancerelor pulmonare, n timp ce fumatul deigarete crete riscul de cancer pulmonar de cel puin 10 ori.

Cauze iatrogene (chimioterapie, radioterapie, alte tratamente)Dintre mai multe clase de medicamente care au fost suspicionate a avea un rol

carcinogen, medicaia citotoxic anticanceroas (citostaticele) este apreciat a avea unrisc crescut de cancer.


19/267


Astfel, agenii alkilani (de exemplu Ciclofosfamida, Clorambucilul, Melphalanuli Busulfanul) sunt cunoscui a aciona asupra ADN-ului ntr-o maniersimilarcu aceeaa carcinogenilor chimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) i

Cisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experien dar acestea nu au fostdemonstrate i la om.Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special n urma

tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat c312% din copiiitratai pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 de ani de lamomentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fade persoanele frunasemenea tratament.

Expunerea la radioterapie i la citostatice precum agenii alkilani (Nitrogenmutar, Ciclofosfamid, Procarbazinsau nitrozuree) este cunoscutca fiind un factor derisc important pentru cancer. Circa 25% din cei ce dezvolt un al doilea cancer pot

prezenta un sindrom de susceptibilitate genetic precum sindromul Li Fraumeni sau

neurofibromatoza.Cea mai frecventmalignitate care este asociatcu alte cancere secundare pare sfie retinoblastomul (la cei cu aceast afeciune sunt frecvente ca a doua malignitateosteosarcoamele i sarcoamele de pri moi).

Tumorile cerebrale sunt semnalate la cei la care s-a efectuat radioterapie cranian.O incidencrescuta limfoamelor maligne a fost observatla cei la care s-a efectuat untransplant de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medicaieimunosupresoare. Cel mai utilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfa-mida care poate determina limfoproliferri maligne, inclusiv limfoame.

i alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determinacancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacieni cu

afeciuni hematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi androgenici precumoximetholona.

Mai multe studii indic faptul c abuzul de analgetice coninnd fenacetindeterminnecrozpapilarrenal. S-a sugerat caceasta este n legturcu dezvoltareaulterioara carcinomului renal ntr-un numr de cazuri.

Infeciile

Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al cuvntului. Unelecancere sunt asociate cu infecii predominant virale, dar i de alte etiologii. Amintimasocierea ntre infecia cu virusul Epstein-Barr i limfomul Burkitt sau ntre virusulhepatitei B i cancerele de ficat, ntre infecia cu HTLV 1 i leucemie sau ntre infecia cuvirusurile Papilloma i cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii sunt asociate cuinfecia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale i boalaHodgkin care survin frecvent la bolnavii aflai n stadiul SIDA.

Infeciile cu anumii parazii par sfie capabile siniieze o serie de evenimentecelulare care culmineazcu dezvoltarea neoplaziei la anumii indivizi.

Cea mai cunoscutasociere este aceea dintre cancerul de vezicurinari infeciacu Schistosoma haematobium sau ntre infeciile parazitare cu Clonorchis sinensis iOpistorchis felineus i cancerele de ci biliare (colangiocarcinom) frecvente n uneleregiuni din China. Alte infecii schistosomiale (S. mansoni i S. japonicum) au fostasociate cu un risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.

Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintitasocierea ntreHelicobacter pyloriiriscul crescut de cancer gastric.


20/267


Factor ii endogeni i ereditatea

Hormonii

Printre factorii de risc asociai cancerului de sn sunt inclui: vrsta n momentulmenarhei, vrsta la prima sarcini vrsta la menopauz. Aceste date sugereazun rol alestrogenilor i prolactinei n apariia cancerul mamar. Producia acestor hormoni crete napropierea menarhei i ncepe s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce

probeazun efect protector al sarcinii. Aceti hormoni pot aciona ca promotori pentrucelulele iniiate de unii carcinogeni, iar durata expunerii determin riscul femeiisusceptibile de a dezvolta cancer mamar.

Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzalei pentru profilaxia osteoporozei. Exist o asociere evident ntre utilizarea terapieiestrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial.Unele date sugereaz c tratamentul ciclic cu doze reduse de estrogeni urmat de

progestine la femeile n postmenopauznu ar crete riscul de carcinom endometrial.Rolul terapiei de substituie hormonal n cancerul mamar este controversat.Datele disponibile indic faptul criscul asociat utilizrii pe termen scurt (mai puin de9 ani) a estrogenilor este minim. Un risc de 1,52 ori mai crescut fade martori apareduptratamentul continuu timp de 15-20 de ani.

Mai multe studii epidemiologice au indicat cutilizarea contraceptivelor orale nuinflueneaz semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o uoarcretere a acestui risc la unele subgrupe de femei. Acestea includ femeile care au utilizatcontraceptive timp de mai muli ani naintea vrstei de 25 de ani sau naintea primeisarcini, femeile ce continusutilizeze contraceptive orale la vrste de peste 45 de ani,femeile cu menarhprecoce i cele cu istoric familial de cancer mamar.

Mai multe studii au raportat c utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpulsarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fade populaia generalpentrudezvoltarea cancerului de sn. Apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a crormame au fost tratate cu DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenia de a preveniavortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.

Dei utilizarea hormonilor exogeni poate fi asociatcu un risc crescut de cancermamar, acest risc este relativ redus n comparaie cu factorii de risc majori.

Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor periferici aiestrogenilor) utilizatn tratamentul cancerelor mamare avansate i precoce (ca tratamentadjuvant) prezintun risc crescut de dezvoltare a carcinomului endometrial.

La brbat, criptorhidia este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerultesticular. Corectarea chirurgicala criptorhidiei determin ntr-o micmsur scdereaacestui risc.

Incidena crescuta cancerelor testiculare la rasa neagra fost asociatcu nivelemai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii.

Comportamentul sexuali reproductiv

Caracteristicile reproductive au fost implicate n producerea unor cancere precumcele uterine, ovariene i mamare. Aceste cancere sunt mai rare la femeile cu muli copii,n special la cele cu sarcini la vrste tinere, fade femeile frcopii. Cancerul uterin esteasociat cu contactele sexuale frecvente la vrste precoce i cu parteneri diveri. Aa cum

va fi menionat ulterior, acestea sunt asociate unor infecii virale transmisibile sexualprecum cele cu virusurile Papilloma.


21/267


Cancerele motenite (cu transmitere ereditar)n cauzalitatea cancerelor pot fi implicate o serie de trsturi genetice. Astfel,

pentru unele cancere existdovezi concludente ale participrii factorului familial, n timp

ce altele survin la indivizi care prezint anumite defecte genetice care i fac maisusceptibili la agenii carcinogeni.Cancerele ereditare reprezint un mic procent din totalitatea cancerelor (1-2%),

nsumnd aproximativ 50 de cancere. Anumite tumori prezint o nalt penetrabilitatefamilial. De exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) i20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) i neuroblastoame prezint otransmitere autosomal dominant. Un alt exemplu de boal ereditar cu transmiteremendelian dominant este i polipoza adenomatoas familial (PAF) cu o rat de

penetrande 80% ntre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toipacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezinto predispoziie crescutla dezvoltareai a altor tipuri de cancere precum tumori subcutanate i osteosarcoame.

Cancerul de sn a fost de mult timp considerat ca fiind un cancer familial.Asociaii similare au fost notate i n cancerele ovariene. Studiile genetice au relevatasocierea cancerului de sn cu alte cancere precum cele de ovar, endometru, colon,sarcoame de pri moi, tumori cerebrale sau leucemii. Aceste asocieri au fost explicate pe

baza existenei unor anomalii cromozomiale specifice, care determinapariia neoplazieila nivelul mai multor organe.

Studiile actuale au identificat n cancerul mamar i ovarian implicarea genelorBRCA1 (localizat pe cromozomul 17) i BRCA2 (pe cromozomul 13), implicate nrepararea leziunilor ADN.

Sindromul Li Fraumeni constn asocierea unor cancere de sn, tumori cerebrale,sarcoame de pri moi, leucemii ce afecteazmembri diferii ai unei familii. Acestea sunt

legate de pierderea (deleia) unei gene localizate pe cromozomul 17 numitp53, cu rol nsemnalarea defectelor ADN i n inducerea apoptozei.

n 1964 Miller i colaboratorii au descris asocierea dintre tumora Wilms i altedefecte congenitale precum aniridia, hemihipertrofia, retardul mintal, anomaliigenitourinare asociate indicnd posibilitatea transmiterii ereditare a acestor neoplasme.Studiile citogenetice au relevat o deleie a braului scurt al cromozomului 11, sugernd

prezena la acest nivel a unei gene supresoare.Tumorile cerebrale sau leucemia acut mieloblastic pot apare pe fondul unei

neurofibromatoze de tip 1 sau 2 ca urmare a alterrii unei gene situate pe cromozomul 17,respectiv 22, ce intervine n transmiterea mesajelor intracelulare.

Sindromul neoplaziilor endocrine multiple nsumeaz cancere tiroidiene sau aleinsulelor pancreatice asociate cu feocromocitoame, hiperplazii de paratiroidi adenoamehipofizare, fiind determinat de alterri ale genei codante a unui receptor membranar alfactorilor de cretere.

Ataxia-telangiectazia este un sindrom caracterizat prin incapacitate de reparare aleziunilor ADN, manifestat n plan clinic prin ataxie cerebeloas, telangiectazie cutanati apariia de limfoame maligne. O alterare genicsimilarstla baza sindromului numitxeroderma pigmentosum ce determino susceptibilitate crescutde apariie a cancerelorcutanate.

Afeciunile genetice motenite, care pot determina predispoziie pentru afeciunimaligne, numite de aceea i sindroame preneoplazice ereditare (n care aproape 10%

dintre pacieni dezvoltcancere), pot fi clasificate n urmtoarele categorii:- sindroame hamartomatoase: neurofibromatoza multipl, boala von Hippel-Lindau,exostoza multipl, sindromul Peutz-Jeghers;


22/267


- genodermatoze: xeroderma pigmentosum, albinismul, epidermodisplaziaveruciform, sindromul Wermer sunt sindroame genetice cu transmitere dominanti cu

predispoziie pentru melanomul malign cutanat;

-

sindroame cu fragilitate cromozomic: sindromul Bloom, anemia aplazicFanconi, sunt afeciuni autosomale recesive cu predispoziie pentru leucemii;- sindroame de imunodeficien cu predispoziie primar la limfoame: sindromul

Wiscott-Aldrich, sindromul ataxie-telangiectazie.

Concluzii

Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai naa-numitul stil de via determin80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia caceeai proporie de cancere ar putea fi prevenite.

Brbatul ideal nu trebuie s bea sau s fumeze, trebuie s mnnce alimente

srace n grsimi dar bogate n fibre vegetale, fructe proaspete i legume, s eviteconsumul neraional de medicamente i examenele radiologice prea dese, precum iexpunerea excesivla soare.

Femeia ideal va trebui surmeze aceleai recomandri i sugestia de a aveamcar o sarcinla vrsttnr(sub 30 de ani) i de a nu avea relaii sexuale cu partenerimultipli.

Avnd n vedere cpoluarea atmosfericnu poate fi evitatn totalitate (de altfeleste responsabil numai de 2% din totalul cancerelor) i c ali factori necunoscui(inclusiv cei genetici) determin circa 4% din cancere, se presupune c s-ar puteadescrete mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple aciuni de profilaxieindividuale.

Scopul principal al epidemiologiei este de a furniza informaiile necesare pentruprevenie. Pentru acele cancere asociate cauzelor incluse sub numele de stil de via ,factorii de risc cunoscui nu sunt suficient de bine caracterizai pentru a permite msuri

preventive eficace. Este important a se recunoate cidentificarea cauzelor unui cancerdat nu este suficientprin ea nsi pentru a justifica eforturile preventive. Educaia (att a

profesionitilor ct i a publicului larg) asociat cu eforturi susinute de prevenie suntmsurile recomandate chiar i n cazurile cnd cauzele nu sunt bine cunoscute.


1. Daly Schweitzer N. - Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.2.

Larra F. - Manuel de Cancrologie, Ed. Doin, Paris, 1989.3. Ruddon W.R. - Cancer biology, 3th edition, Oxford University Press, New York,1995.


23/267


CAPITOLUL 4

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Cancerul poate fi considerat ca o alterare a sistemelor care controleazi regleazdiviziunea celular, rezultnd generaii de celule cu modificri progresive ale fenotipuluicare se multiplic continuu i anarhic. Ca urmare, problema esenial a oncologiei oconstituie elucidarea mecanismelor prin care celula normaleste transformat n celulmalign, scpatde sub controlul proliferrii normale i a limitrii teritoriale.

Carcinogeneza este definit ca fiind procesul stadial de achiziionare de ctrecelul a unor proprieti care permit fenotipul malign (proliferarea necontrolat,invazia locali metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformareaunei celule normale, adesea o celulclonogenic(celula stem), la cancer.

Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interaciuni multiple ntrediveri factori exogeni i endogeni (genetici, hormonali, imunologici i metabolici).

Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin laanimalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, deunul sau mai multe tipuri histologice, fade animalele care nu sunt expuse la aceticarcinogeni. Studiile epidemiologice au dovedit c apariia neoplaziilor este rezultatulagresiunii unor ageni carcinogeni care pot fi chimici, fizici i virali, asociai n msurmai mare sau mai miccu aciunea factorilor endogeni.

Carcinogeneza chimic

Carcinogenii chimici sunt cunoscui c afecteaz ADN-ul celular i inducmutageneza n anumite condiii. Dei din secolul XVIII s-a descoperit faptul corganismul expus la factori chimici compleci poate dezvolta cancer, doar dup75 de aniau fost obinute modele animale pentru studiul carcinogenezei. Prima observaie ce a

permis asocierea unei substane chimice cu un cancer a fost fcutde John Hill care n1761 a sesizat o frecvencrescuta cancerului nazal la cei ce prizau tutunul. n 1779,Percivall Pott comunica o incidencrescuta cancerului de scrot la persoanele care ncopilrie au fost coar. 100 de ani mai trziu, von Volkmann n Germania i Bell n Scoiaau observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu taninulsau cu uleiul de parafin(ce conin hidrocarburi policiclice aromatice). n 1895, Rehn a

raportat dezvoltarea cancerelor de vezicurinar la muncitorii din industria coloranilordin Germania. n 1915 Yamagiwa i Ichikawa au indus cancere de piele la iepuri prinaplicarea repetat pe pielea urechii acestora a gudronului. Aceast observaie i altelesimilare au dus la cutarea agentului activ din praful de crbune, fiind astfel identificatehidrocarburile policiclice aromate (HAP).

Inducia altor tumori de ctre alte substane chimice i hormonale a fost descrisn 1930, inclusiv inducia tumorilor de ficat la oareci i obolani cu 2,3-naftilamin(Hueper Wiley i Wolf) i a cancerului mamar la oareci masculi prin administrare deestrogeni. Lista carcinogenilor cunoscui a fost lrgit dup 1940 prin descoperireacarcinogenicitii 2-acetilaminofluorenului, hidrocarburilor policiclice aromatice,uretanului, srurilor de beriliu i a agenilor alkilani.


24/267

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA24

Mecanismele de aciune ale carcinogenilor chimiciCarcinogenii descoperii pn n prezent se prezint ca o varietate de structuri

chimice frsimilitudini aparente.

Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai nti s sufere metabolizarea dectre organism pentru ca ulterior aceti metabolii chimici activi s reacioneze cuADN-ul, ARN-ul i proteinele celulare.

Cea mai mare parte a xenobioticelor (substane chimice nealimentare provenitedin mediul exterior, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puin solubile n api nu pot fieliminate direct de ctre rinichi. Excreia xenobioticelor depinde de metabolizareaacestora care comportn general douetape de metabolizare:

I. Etapa de activare - au loc o serie de reacii chimice numite reacii de fazunucare constau n oxidarea substanelor chimice, fenomene ce se petrec cu ajutorulenzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P-450. n cursul acestor reacii iau natere

produi activi intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legturi covalente cu

ADN-ul celular.II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - n care are loc transformareasubstanelor oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat sau conjugarea cu acidmercaptopuric, compuii rezultai fiind apoi rapid eliminai. Nivelul acestor enzime estecontrolat de mecanisme genetice. Distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organereflect att nivelul acestor enzime n esuturi ct i nivelul expunerii la carcinogeniichimici. La om exist o puternic variabilitate individual a activitii acestor enzime,ceea ce indicun polimorfism genetic al metabolismului care se manifestprin faptul cnumai o anumitproporie a indivizilor expui la agresiunea xenobioticvor dezvolta oneoplazie. Susceptibilitatea individualpentru diverse cancere a putut fi corelatcu unele

particulariti metabolice. Exemplu este relaia dintre degradarea debrisoquinei (medica-

ment antihipertensiv utilizat n anii 60 n SUA) i riscul pentru cancerul pulmonar.Indivizii cu o metabolizare lenta debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemuluicitocromilor P-450) prezinto probabilitate de 6 ori mai redus fade cei cu metabo-lizare rapid. Un aspect asemntor a fost descris i n cancerele de sn i colorectale lacare apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapida arilaminei.

Rolul normal al enzimelor ce acioneaz n carcinogeneza chimic este de aconverti componentele strine, lipofile care s-ar acumula n organism, n forme hidrofilece pot fi rapid excretate. n tendina de a crea compui hidrofili, enzimele implicate nmetabolismul xenobioticelor se comportca o sabie cu doutiuri. Astfel, n timp ce

pe de o parte, activarea metaboliceste esenialpentru epurarea componentele toxice, pede altparte metaboliii generai sunt nalt reactivi i determinleziuni celulare.

Dintre substanele cu rol carcinogen confirmat amintim:2-acetilaminofluorenul (AAF) care este convertit metabolic ctre un carcinogen

mult mai potent metabolic: N-hidroxi-AAF care este mutagen;Hidrocarburile policiclice aromatice (HAP) care sunt descompuse metabolic pn

la stadiul de epoxizi la nivelul inelului K;Alte amine aromatice precum nitrozamidele i nitrozaminele (de exemplu

N-metil-N-nitrozureea i metil-N-nitro-N-nitrozoguanina) sunt transformate direct nspecii alkilante specifice prin reacii chimice, la pH tisular normal. Componentele

N-nitrozo induc tumori ntr-o varietate de esuturi, inclusiv la locul de aplicare.Excepia de la activarea metabolic expus anterior o prezint unele substane

numite ageni alkilani (care elibereaz radicalul alkil n mediul solubil) precum azotmutarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care sunt electrofile per se i capabile sreacioneze covalent cu ADN-ul fra necesita metabolizare celular.


25/267


Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelai agentpoate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este destul decaracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai.

Principalul sediu de legare este la nivelul poziiei O6al guaninei, situs implicat nmperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii ADN. Unalt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8al guaninei, caredetermindistorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN. Natura mutaiilor reflectspecificitatea chimica cancerigenilor i, n acelai timp, o anumitgenpoate prezentamutaii diferite n funcie de cancerigenii implicai n producerea unor tumori specifice.

Carcinogeneza chimic- proces multistadialStudiile experimentale privind carcinogeneza la oarece au demonstrat c acest

proces decurge n douetape: iniierea i promoia, n funcie de rspunsul animalului laadministrarea independentsau secvenial.

Carcinogenii chimici necesit obinuit administrri repetate la animal pentru aproduce tumori experimentale. O trsturcaracteristica carcinogenezei este perioadade latendintre momentul aplicrii agentului i apariia tumorii. Perioada de latenesteinvers proporional cu doza zilnic i doza total a carcinogenilor necesare pentru ainduce tumori hepatice (1g n fiecare caz). Aplicrile repetate pe pielea oarecelui acarcinogenului chimic precum benzpirenul determin apariia tumorii, n timp ce osinguraplicare a carcinogenului este ineficace. Daco singuraplicare de carcinogeneste nsoit de aplicri repetate ale unei substane necarcinogene dar promotoare(precum uleiul de croton sau esterii de forbol), se obin rapid tumori. Prima substancunoscutca fiind promotoare a fost esterul derivat din planta croton. Tratamentul croniccu acest agent n absena unui tratament iniial nu determin o cretere a frecvenei

tumorilor.

Figura 4.1.Demonstrarea experimentala stadiilor de iniiere i promoie n

carcinogeneza cutanatla oarece (Pitot):

X - aplicarea iniiatorului (hidrocarburi policiclice)

- aplicarea promotorului (ulei de croton)

n urma acestor experimente pe pielea de oarece, ficatul de obolan i utiliznd ialte modele, s-a ajuns la concluzia c intervalul de timp dintre administrareacarcinogenului i apariia tumorii poate fi mprit n douetape distincte:


26/267


In iierea este primul stadiu, care rezult din administrarea direct acarcinogenului chimic. Iniierea este procesul rapid ireversibil prin care se producmodificri discrete dar permanente ale ADNului celular sau alterarea ireversibila

structurii genetice a unei celule, rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clonmalign. Datfiind abundena agenilor iniiatori din mediul extern (alimentari, chimici,fizici) sau intern (hormoni, particulariti metabolice) apariia uneia sau mai multor celuleiniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile cu rat crescut de proliferare,fiind necesarcel puin o mitozpentru fixarea unei leziuni.

Promoiaeste al doilea pas al carcinogenezei. Promoia este procesul prin carecelula iniiat dobndete capacitatea de diviziune selectivi de expansiune clonal

prin dereglarea creterii i diferenierii. Cu alte cuvinte, promoia este procesul n careeste stimulat formarea tumorii n esuturile ce au fost expuse n prealabil la un agentiniiator. Spre deosebire de iniiere, promoia implico serie de modificri celulare itisulare ce au loc n cursul perioadei de lateni care sfresc prin naterea unei celule

autonome. Agenii promotori sunt complet lipsii de activitate cancerigensau mutagen,dar cnd sunt administrai n asociere cu cocarcinogenii efectul este sinergic. Trebuieamintit chormonii, i n special estrogenii, exercitaciuni promotoare i nu de iniiere.

n teoria carcinogenezei generale este implicat i un al treilea timp numitprogresie, n care celulele formeazprogresiv o tumormalign.

Aceste stadii ale carcinogenezei au fost identificate i n alte esuturi dect pieleade oarece (ce a devenit un model al evoluiei tumorale n trepte) precum: ficatul, colonul,vezica urinari pulmonul.(tabel 4.1).

INIIEREA PROMOIA PROGRESIAIreversibil, cu memorie Reversibil, non-aditiv Iniial reversibil i

influenatde factorii demediu, apoi ireversibil

Originea ntr-o celulstem Modificri morfologicedistincte

Diviziunea celular necesarpentru fixarea leziunilor

Dependent de administra-rea substanei promotor

Posibilitateaapariiei spontane

Dependent de factoriexogeni sau endogeni

promotoriFrrspuns sau prag maxim Prag msurabil, dar efectul

depinde de doza ageniloriniiatori i promotoriManifestarea leziunilordepinde de condiiileulterioare de promoie

Neoplasmul promovat esteidentificabil

Tumori benigne saumaligne

Tabelul 4.1.Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei

n prezent, cele mai multe informaii privesc: iniierea, promoia i progresia.Recent, n procesul carcinogenezei au fost incluse i alte etape (n total 6-7) precum:creterea, conversia i propagarea.

Cretereaeste etapa care ar urma iniierii ca un stadiu de cretere sau expansiune

clonala celulelor iniiate, diferitde promoie; informaiile detaliate despre acest stadiunu sunt ncdisponibile.


27/267


Conversiaeste stadiul ce ar succeda promoiei, prin care mici grupuri de celuleclonale, potenial reversibile i ncep evoluia ireversibil ctre malignitatea clinic;conversia este puin dependentde factorii externi. n prezent, acest stadiu este nc n

domeniul ipotezelor datoritpuinelor date disponibile.Propagarea urmeaz conversiei i este caracterizat prin creterea clonalexpansiva unor mici grupuri de celule maligne restante n anumite esuturi. Factorii demediu par sjoace un rol minor n cadrul acestui proces, ce este mai curnd dependent de

prezena sau absena unor factori interni ai gazdei (ex. estrogenii n cancerul mamar).Timpul de propagare poate dura de la cteva luni la civa ani de evoluie. n cadrulacestui stadiu, celulele maligne pot crete de la 1.000 la 1.000.000 celule, numr totui

prea mic pentru a putea fi puse n evidende mijloacele disponibile actual.Carcinogenii chimici sunt identificai prin capacitatea lor de a determina tumori

maligne dup administrare. Substanele care acioneaz att ca iniiatori ct i capromotori sunt numii carcinogeni complei.

Carcinogenii chimici interacioneaz cu ADN-ul celular din celulele int prinproducerea unor legturi covalente. Modificrile ce se produc pot deveni ireversibileatunci cnd mecanismele genetice normale de reparare ale ADN-ului celular nu indeplinesc funcia. Astfel, unele forme de leziuni ale ADN-ului pot fi reparate prin unulsau mai multe procese ce joacun rol protector important n faa efectelor carcinogenilorchimici. Mecanisme precum: excizia leziunilor ADN naintea replicrii, recombinareamaterialului lezat i reparrile postreplicare sunt numai cteva din mecanismele propuse.De exemplu, leziunile ADN produse de ctre acetilaminofluoren sunt reparate prinmecanisme de excizie, n timp ce leziunile determinate de benzpiren sunt reparate

postreplicare. Posibilitatea ca n urma iniierii leziunile s devin permanente facenecesar ca celulele alterate de carcinogeni sparcurgun ciclu de proliferare, astfel nct

leziunile ADN sfie replicate naintea reparrii. Stimulii de replicare mitogeni acioneazn sensul promoiei acolo unde are loc stimularea selectiv ctre replicare a celuleloriniiate i inhibarea selectiva celulelor neiniiate.

Studiile experimentale au permis delimitarea diferitelor proprieti ale ageniloriniiatori fade a celor promotori. Agenii iniiatori determintumori dacsunt adminis-trai n doze suficiente, n timp ce agenii promotori nu permit transformarea malignchiar dacsunt administrai n doze suficiente, dar naintea agenilor iniiatori fiind nsactivi un timp ndelungat dupncetarea expunerii la agentul iniiator. Stimulii promotoritrebuie administrai repetat i la intervale de timp scurte (doza total nu este att deimportant, sugernd participarea unor mecanisme reversibile). Promoia prezint doucaracteristici: reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniiate i alterarea rever-sibila expresiei genice. Mecanismele celulare presupuse a aciona n promoie sunt:

Mecanisme genetice:Apariia unor leziuni cromozomice;Activarea unor protooncogene sau inactivarea unor gene supresoare;Alterarea nivelului de expresie a produilor unor oncogene.

Mecanisme epigenetice:Activarea unor receptori;Modificri ale suprafeei celulelor;Tulburri ale diferenierii celulare;Stimularea selectiva proliferrii unor celule.

Aceste dovezi experimentale au sugerat cmodificrile expuse vizeazo serie depuncte critice ale ADN-ului unde sunt localizate gene implicate n controlul unor funcii


28/267


importante ale celulei. Aceste inte sunt gene celulare normale (protooncogene) a crorexpresie anormalsau al cror produs modificat determinfenotipul malign (oncogene).Protooncogenele (gene normale, ce joac un rol bine determinant n reglarea ciclului

celular i a rspunsului la semnalele biologice externe, controlnd proliferarea idiferenierea) sunt inta agenilor chimici iniiatori i promotori. Aceastconcluzie estesusinutde doucategorii de argumente:

Tumorile induse chimic n ficat, piele sau sistemul hematopoietic la obolani sauoareci conin mutaii ale protooncogenelor specifice pentru aceste esuturi;

Pentru un anumit esut i o anumitprotooncogen, tipul de modificare geneticobservat depinde de structura chimic a carcinogenului utilizat pentru a determinatumora.

n practica clinic, cea mai frecvent agresiune chimic carcinogen estereprezentat de fumat. Acesta este cauza major a peste 40% din totalitatea cancerelor(pulmonare, ORL, esofagiene, de vezic urinar i posibil de pancreas). Consumul de

alcool i fumatul au o aciune sinergic n determinarea cancerelor de limb i esofag.Fumul de igari expunerea la azbest determininducia cancerului bronhopulmonar.

Fumul de igar conine peste 55 de carcinogeni ce au fost evaluai deInternational Agency for Research on Cancer (IARC) i pentru care exist suficientedovezi att la animalele de laborator ct i la oameni pentru carcinogenicitate. Fumul deigareste un aerosol ce conine circa 1010particule/ml, format dintr-o fazgazoasi ofazsolid:

Faza gazoas(> 95%) conine un numr crescut de nitrozamine volatile incluzndnitrozo-dimetilamina, nitrozodietilamina i nitropirolidina. Fumul conine carcinogenicomplei cu rol n inducie i promoie;

Faza corpuscular conine hidrocarburi policiclice aromatice (benzpirenul, benz-antracenul) i nitrozamine derivate din alcaloizii de tutun: nicotina, nornicotina, analea-sina i anatiluina. Acestea sunt responsabile de aciunea psihologicaditiva fumatului.

Dintre multiplele componente ale fumului de igar, 20 de carcinogeni prezintaciune cert carcinogenla animalele de experieni om. Dintre acestea, hidrocarburile

policiclice aromatice (HAP) i nitrozaminele tabaco-specifice (4-metilen-nitrozamino1,3-piridil butanona [NNK]) sunt susceptibile sjoace un rol major n producerea cancerelorbronho-pulmonare. Dei nicotina prin ea nsi nu este carcinogenic(este responsabilpentru instalarea addiciei la fumat), fiecare igaretconine un amestec de carcinogeni,incluznd doze reduse de HAP i NNK, pe lngali iniiatori, promotori i co-carcino-geni. Carcinogenii precum HAP i NNK necesitactivarea metabolicpentru a-i exercita

efectele carcinogenice; exist multiple ci de detoxifiere iar echilibrul dintre activareametabolici detoxifiere diferindividual ca i configuraia genetica enzimelor de repa-rare ale AND-ului determinnd riscul de cancer. Susceptibilitatea la cancer va depinde, n

parte, de balana dintre mecanismele de activare metabolici detoxifiere la fumtori.Determinarea carcinogenilor chimici i a populaiei cu risc, se poate face prin:

testarea carcinogenitii;modele animale;testare pe culturi celulare tranformate testul Ames de mutagenitate pe

Salmonella typhimurium;studii epidemiologice prospective i caz control stabilesc natura agentului i l

identificn mediu;epidemiologia molecular: identific factorii de risc, msurnd expunerea la

carcinogen, efectele sale biologice, susceptibilitatea la cancer i markerii specifici.


29/267


Protecia fa de agenii carcinogeni chimici se poate face prin: reparaia ADN,prin genele supresoare tumorale i/sau prin inactivarea enzimatica carcinogenului.

TIP MOD DE ACIUNE EXEMPLE1. Cu aciune direct(cancer primar)

Compus organic electronofil,interaciune cu AND

Aziridin

2. Procarcinogen(carcinogensecundar)

Necesitconversia prin acti-varea metabolica gazdei saun vitro la tipul l

Vinilclorid,Benzpyren,2-naftilamine,dimetil nitrozoamine

G

E

N

O

T

O

X

I

C

I

3. Carcinogen

anorganic

Alterarea selectivn

fidelitatea replicrii ADN Ni, Cr, As

4. Carcinogen solidAfecteazcelulele i esutulmezenchimal.

Folii metal,Azbest

5. HormoniAltereazdiferenierea,acioneazca promotor

Estradiol,Dietilstilbestrol

6. ImunosupresorStimuleazneoplasme viral-induse, transplantate saumetastatice.

Azatioprin

7. Cocarcinogen

Crete efectul la tipul 1 i 2

cnd sunt date n acelai timp-conversie tip 2 n 1

Phorbol,Etanol,SO2

E

P

I

G

E

N

E

T

IC

I

8. PromotorCrete efectul tip 1 i 2 cndsunt administrate succesiv

Phorbol,Fenol,Acizi biliari,Metabolii triptofan,Zaharine.

Tabel 4.2. Clasele de carcinogeni chimici

Carcinogeneza fizic

Radiaiile ionizante i ultraviolete (UV) sunt componente ale mediuluinconjurtor. Cea mai important caracteristic a radiaiilor ionizante este eliberarealocala unei cantiti de energie suficientpentru a determina ruperea legturilor chimiceale moleculelor cu funcie biologic important. Particulele ncrcate electric precumelectronii, protonii, particulele alfa sau ionii grei, pot exercita o aciune de ionizaredirect. Particulele frncrcturelectricprecum neutronii, interacioneazcu nucleiiatomilor n apropierea crora trec mprumutndu-le energia i producnd protoni,

particule alfa i fragmente de nuclei grei ce determin ionizarea. Radiaiile X i suntradiaii electromagnetice cu lungime de undmic, localizate n afara spectrului vizibil.Acestea cedeazo parte din energia lor electronilor orbitali i atomilor pe lngcare trec,determinnd apariia unor electroni rapizi, capabili sinducionizare.

Doza sau cantitatea de radiaii este exprimat n termenii energiei absorbite deunitatea de mastisular. Unitatea de msureste Gy-ul definit ca o cantitate de energieabsolutechivalentcu 1J/1kg.


30/267


Dupnatura lor, radiaiile ionizante se clasificn:Radiaii electromagnetice: radiaiile X i (cu caracteristicile enunate anterior);Radiaiile corpusculare ncrcate electric: protoni, particule alfa i beta. Radiaiile

sunt electroni cu vitezmare de deplasare comparabilcu a radiaiilor electromagnetice;Radiaiile corpusculare neutre electric (cu masde repaus i sarcinelectricnul)

sunt reprezentate de neutroni. Prin interaciunea cu nucleii atomilor crora le cedeazenergia, produc protoni de recul, particule alfa i fragmente nucleare grele ce vor ionizamateria.

Cancerele induse de radiaiiExperiena actual privind cancerele produse de radiaii este concretizat n

urmtoarele dovezi:Cancerele de piele ce survin la muncitorii care lucreaz cu radiaii X, cu

aceleratoare de particule;Cancerele pulmonare documentate la muncitorii din minele de uraniu;Tumorile osoase dezvoltate la lucrtorii cu vopsele fluorescente pentru indicatoare

luminoase, ceasuri;Incidena crescut a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat n exces

explorrile radiologice, substanele de contrast tip Thorotrast ce conin thoriu care esteun emitor de particule ;

Supravieuitorii bombardamentelor nucleare de la Hiroshima i Nagasaki carereprezint cel mai important grup de observaie n care sunt preponderente leucemia imai multe tipuri de tumori solide;

Incidena relativ crescuta leucemiilor la cei suferinzi de spondilitankilopoetic

ce au fost tratai prin radioterapie pentru combaterea durerii pe ntreaga coloanvertebral;Cancerul tiroidian raportat la copii iradiai pentru hipertrofie timic sau supui

radioterapiei pentru micoze ale scalpului;Incidena crescut a cancerelor mamare la femeile ce au primit tratamente

radioterapice pentru mastita postpartum i la cele cu tuberculozcare au efectuat examenefluoroscopice repetate pentru urmrirea evoluiei pneumotoraxului artificial terapeutic.

Experimentele pe animale ca i cele istorice umane au artat c expunerile laradiaii ionizante n doze suficiente pot determina inducerea cancerului. Susceptibilitateadiferitelor esuturi este variat, dar riscul de cancerizare este prezent n toate cazurile;intensitatea este independentde doz(efect stocastic).

Oncologie Generală - Curs

Documents

Transcript of Oncologie Generală - Curs