1

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI

Aspecte generale � Studiul dinamici imbolnavirilor si a deceselor prin cancer raportate la populatia

unei tari sau a unei regiuni � Studiul factorilor de risc din mediul inconjurator ce concura la aparitia

malignitatilor � Sugereaza masuri de limitare a efectelor acestor factori sau inlaturarea lor

(preventia primara)

1. Epidemiologia descriptivă - studiul progresiei bolii si al deceselor la nivelul populatiei umane

Indicatori extensive, sau de greutate specifica, sau de structura a fenomenului, se calculeaza impartind un fragment din fenomenul studiat la fenomenul luat in intregime. Arata raportul procentual al partii fata de intreg, de ex: procentul de imbolnavire prin cancer pentru o anumita localizare: tumorile osoase maligne reprezinta 1,8% din cancere la adulti; sau procentul diferitelor tipuri de leziuni maligne ale unui anumit organ: 95% din cancerele corpului uterin sunt adenocarcinoame; 5% sunt alte tipuri de cancere. Contribuie la repartizarea corecta a fondurilor pentru tratamentulul cancerelor in raport cu procentul de imbolnavire Indicatori intensive, sau indici de frecventa sau de intensitate, arata intensitatea fenomenului sau a unei parti din aceasta la nivelul unei populatii bine delimitate in spatiu. Se pot calcula in functie de grupe de varsta, sex, rasa, etnie, mediu urban/rural, predispozitie genetica etc.

� Incidenta: numar de cazuri noi ce apar intr-o anumita perioada de timp intr-o comunitate populationala bine delimitata geografic raportata la 100 000 loc

� Mortalitatea: numar de decese inregistrate intr-o anumita perioada de timp intr-o comunitate populationala bine delimitata geografic raportata la 100000 loc

� Fatalitate: procentul deceselor prin cancer din subpopulatia de bolnavi de cancer � Prevalenta: numarul cazurilor noi si vechi de cancer la un moment dat (1an) intr-

o comunitate populationala bine delimitata geografic raportata la 100000 loc

Importanta indicatorilor epidemiologici � Stabilesc situatia reala a cancerului intr-o anumita perioada de timp � Orienteaza asupra eficientei diagnosticului si tratamentelor in cancer :

- Prevalenta inalta arata o eficienta buna - Prevalenta mica prin incidenta mare si mortalitate mare arata o eficienta redusa a preventiei, depistarii precoce si a tratamentului

� Permit compararea situatiei cancerelor in diverse regiuni sau tari � Concura la stabilirea unor prognoze si elaborarea unor programe obiective de

combatere a cancerului

Indicatori: surse de informare • Fisele de consultatii si carnetele de sanatate • Certificatul de deces

2

• Registrul spitalicesc de cancer • Registrul national cancer: sistem complex de colectare, inregistrare si prelucrare a

tuturor datelor legate de cazurile de cancer de pe teritoriul unei tari - Fisa ONC1 completata de toti medicii care au stabilit un dg. de cancer - neraportarea cazurilor creaza o situatie falsa - circulatia informationala privind boala canceroasa este deficitara in Romania - obiectivele RNC

• Cunoasterea incidentei cancerului • Cunoasterea tendintelor de evolutie a cancerului, ceea ce permite

elaborarea de programe si prognoze • Determinarea supravietuirii prin cancer prin confruntarea cazurilor noi

de cancer cu decesele

2. Epidemiologia analitica - studiaza loturi restranse populationale - evalueaza pentru fiecare caz in parte riscul de cancer - verifica analitic la nivel individual rolul fact de risc sau de protectie

• Se folosesc anchete epidemiologice prospective si retrospective • Rezultatul acestor anchete este determinarea riscului de cancer • Riscul relativ: raportul dintre incidenta bolii la persoanele expuse factorilor de

risc si incidenta bolii la persoanele neexpuse factorilor de risc. Cu cat riscul relativ e mai mic, cu atat fact de risc analizat are o posibilitate mai mica de a da cancer. ex: 0,2=neglijabil; 10=rata mare de imbolnavire prin fact de risc

• Riscul atribuabil: se apreciaza doar in anchetele prospective şi reprezinta efectul expunerii sau inlaturarii unuia sau mai multor factori de risc

Studiul factorilor de risc - Etiopatogenia cancerului

• Factori de risc exogeni:

- Fizici - Chimici - Alimentari - Virali

• Factori de risc endogeni: - Genetici - Imunologici - Hormonali - Sex, varsta - Stress

Factori fizici

Radiatii ionizante: - electromagnetice ( fotoni, raze X) - de tip corpuscular: electroni, protoni, nuclei grei

• Dovezi: explozii nucleare; explorari diagnostice • Carcinogeneza: Leziuni la nivelul ADN � reparare � depasirea capacitatii de

reparare � protooncogene � oncogene � celula maligna • Transformarea in celule neoplazice creste proportional cu doza, timpul de

expunere, tipul de tesut iradiat, factori genetici

3

Radiatiile ultraviolete • Produc cancere ale pielii • Nu au suficienta energie pentru a produce ionizari • Au efecte in f. de lungimea de unda:

A: 320- 400 nm B: 290- 320 nm – periculoase C: 240- 290nm nu ajung la suprafata pamantului

• Efectul lor asupra tesuturilor se datoreaza absorbtiei de energie de catre molecule • Tipul B implicat direct in etiologia cancerelor prin afectarea directa a ADN

Traumatismele

• Controverse : agenti mecanici implicati in etiologia cancerului • Traumatismele mici si repetate – mai importante decat traumatismele unice severe • Pentru carcinogeneza este necesar:

- traumatismul sa aibe o intensitate suficienta pentru a declansa fenomene reparatorii si proliferative ale celulelor la locul agresiunii fizice - tumora rezultata sa fie rezultatul regenerarii si repararii tesuturilor afectate

Factori chimici Carcinogeneza chimica - Leziunile produse de agentii chimici sînt la nivelul ADN, pe cale directa (expunerea la mediul poluant) sau indirect (prin activarea unor produsi endogeni cu proprietati mutagene). Modificarea secventei bazelor acidului nucleic determina aparitia unei celule cu continut informational modificat care numai raspunde adecvat la mecanismele care controleaza replicarea celulara normala. Aparitia mutatiei poate fi compensata prin interventia mecanismelor enzimatice de reparare a AND- ului sau prin mecanisme imunologice. Esecul mecanismelor de reparare determina aparitia celulei care se multiplica necontrolat. - Hidrocarburile aromatice policiclice: - izolate din gudronul de carbune - Structuri antracenice, fenantrenice sau colantrenice

• Rezulta din arderea incompleta a combustibililor solizi sau lichizi • Putere cancerigena proportionala cu nr de nuclee condensate si radicali metil • Identificate in numeroase produse alimentare ( carne afumata, fripta, paine,

legume, margarina., uleiuri vegetale, cafea, bauturi alcoolice) • Concentratiile cele mai mari - in produsele afumate, intens prajite, alimente care

au suferit tratamente termice > 35grade • Asocierea cu alcool favorizeaza penetrarea prin mucoasa

- Aminele aromatice din industria colorantilor si vopselelor rezulta din arderea tutunului si motorinei - Aminele heterociclice se formeaza prin piroloza alimentara a carnii de pasare si peste şi sînt considerate mutageni alimentari - Nitrozaminele

• Constituie un grup larg de substante cancerigene ( >100) • Sunt introduse in organism odata cu produsele alimentare ce le contin • Pot fi sintetizate la nivelul tubului digestiv

4

• Provin din ingrasamintele chimice, apa bogata in nitriti, adaosul la preparatele din carne si peste in scopul pastrarii culorii alimentelor

• Sinteza nitrozaminelor la nivelul tubului digestiv se desfasoara la nivelul stomacului unde mediul acid este prielnic procesului de nitrozare

• Substante care promoveaza nitrozarea: alcoolul, piridoxina, tiocianati, fosfati - Aflatoxinele (micotoxine): mutageni fungici care contamineaza cerealele si arahidele in conditii de umiditate si caldura; implicate in etilogia c. hepatic, gastric, pulmonar - Compusi anorganici:

- Arsenul – c. pulmonare - Beriliu – c. pulmonare - Cadmiu – c. genito-urinare - Cromul – c. pulmonare - Nichel – c. pulmonare - Azbest- mezoteliomul malign, c. ORL, digestive

- Substante medicamentoase • Estrogeni sintetici: cancere mamare, carcinoame vaginale la descendenti • Testosteronul: c. prostata • Citostaticele – implicate in etiologia unor cancere • Ac. Nalidixic: c. penis, clitoris • Cloretan, Diclormetan( anestezice); c. uterin, plaman, ficat • Furosemid: c. mamar • Nitrofurantoin: c. renal • Tricloretilena (anestezic): c. ficat

Factori de risc virali

• Sigur: unele tumori benigne au etiologie virala • Neoplasmele maligne: discutabil • Virusurile actioneaza sinergic cu alti factori carcinogeni fizici sau chimici • Indiferent de tipul virusului (cu ADN sau ARN), capacitatea oncogena este data

de posibilitatea de integrare in genomul celular, gazda a materialului genetic viral • Virusuri ARN: retrovirusuri oncogene

- HTLV I – implicat in etiologia leucemiei/ limfomului cu celule T - HTLV II – implicat in etiologia leucemiei cu celule paroase

• Virusuri ADN: - adenovirusuri: v. hepatitei B, C - herpesvirusuri: v. Epstein- Barr – limfom Burkitt. C. rinofaringe - papilomavirusuri: v. papilomului uman ( c. genitale) - poliomavirusuri – in etiologia c. neurale si insulinoamelor

Factori endogeni Factori genetici:

- transmiterea directa a unui proces malign sau a unei stari premaligne - modificarea unor gene functionale ( protooncogena � oncogena)

• Transmiterea ereditara a cancerelor: Retinoblastomul, tumora Wilms bilaterale • Transmiterea unor afectiuni cu potential mare de malignozare: polipoza familiala,

neurofibtomatoza, sd. de instabilitate cromozomiala

5

Factori imunologici Stari precursoare de malignitate: Leziuni de granita: - Hiperplaziile - Displaziile - Metaplaziile - Tumori benigne: Phylodes, fibroadenom mamar Conditii de precancer: - neurofibromatoza - polipoza familiala

3. Epidemiologia experimentala - masoara efectele diversilor factori de risc asupra populatiei - stabileste daca exista o relatie cauzala intre boala si factorii potentiali cancerigeni - controleaza o ipoteza elaborata descriptiv si verificata analitic

STUDII CLINICE si evaluarea rezultatelor terapeutice in oncologie

Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologie

Identificarea produsului → Screening → Evaluare preclinica → Producere → Farmacologie, Toxicologie, Biochimie → Trialuri clinice de faza I, II, III, IV → Practica medicala generala

Generalitati - studii clinice • Scopul unui trial clinic e de a dovedi validitatea si eficienta unei terapii medicale. • Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu leucemie acuta. • Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos dureaza

in medie 10-15 ani • aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces

Definitia trialului clinic

Conform Agentiei Nationale a Medicamentului termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice si/sau farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia absorbtia, distributia, metabolismul si excretia produsului de investigat cu scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii acestuia.

Trialuri de faza I • Obiectivul principal este de a determina doza maxima tolerata – MTD si/sau doza

minima eficienta; se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea, excretia si durata de actiune).

• Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 10), pana cand toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata.

• Tipuri diferite de tumori • Parametrii cheie ai unui trial de faza I:

6

» Criteriile de includere » Doza de start si schema de crestere a dozei » Marimea loturilor la fiecare nivel de doza » Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza II

• Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200) • Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata de raspuns a unei anumite

conditii patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a depista efectele adverse.

• Tipuri tumorale mai omogene • Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata raspunsului, controlul loco-

regional si toxicitatea. • Supravietuirea este un obiectiv secundar.

Trialuri de faza III

• un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie experimentala in comparatie cu una standard sau de control, sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente.

• criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de populatia generala de bolnavi)

• confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive) • obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala • doua sau mai multe “brate” sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in loturi in

mod randomizat (aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).

Trialuri de faza IV (post-marketing)

• Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala • Loturi mari (sute, mii) • Loturi reprezentative pentru populatia generala • Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui medicament

Limitele studiilor clinice

• de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa aiba boli coexistente sau tratamente concomitente;

• studiile evalueaza unul sau doua produse; • sunt realizate pe o perioada limitata de timp; • majoritatea nu sunt evaluate la varstnici; • complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri; • se fac pe un numar mic de pacienti si deci nu sunt detectate efecte adverse rare; • în cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative (metaanalize) ale

mai multor trialuri similare (cu aceleasi obiective )

Designul studiilor de faza III • Sa defineasca populatia tinta • Sa defineasca metoda terapeutica in mod neechivoc • Sa distribuie corect subiectii in loturile de studiu • Sa masoare raspunsul si sa asigure uniformitatea masuratorilor la toti pacientii • Sa minimizeze nr subiectilor pierduti din urmarire si sa imbunatateasca complianta la trat

7

Protocolul studiului • Cel mai important document al unui trial. • Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului. • Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si cercul stiintific; realizeaza

legatura intre diferitii investigatori. • De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu. • Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este multidisciplinara, la elaborarea

protocolului trebuie sa participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti, radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si informaticieni.

Obiectivele trialurilor - exemple

� Biostatistic: • Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice masurabile • Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex prezent/absent) • Timpul pana la eveniment (decesul, recidiva, externarea din spital etc) • Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati de sange necesare..), grade (de

exemplu gradele de toxicitate la tratament) � Calitatea vietii

• Scale analog vizuale • Consumul de analgezice

Obiective de eficienta � Rata de raspuns � Supravietuire � Supravietuire fara semne de boala � Timpul pana la progresia bolii � Durata raspunsului � Calitatea vietii � Farmaco-economie (cost-eficienta)

Obiective de siguranta terapeutica

� Toxicitati – Efecte adverse – Necesitatea modificarii dozelor sau orarului de administrare – Intreruperea tratamentului in perioada studiului

Randomizarea

� Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat, astfel incat factori subiectivi sa nu influenteze rezultatele studiului.

� Din punct de vedere al randomizarii putem avea: • Experiment deschis – atat subiectul cat si investigatorul cunosc ce tratament se

administreaza fiecarui subiect • Experiment simplu-orb – unul din participanti (de obicei subiectul) nu cunoaste

produsul administrat • Experiment dublu-orb – doi participanti (subiectul si observatorul) nu cunosc

produsul administrat • Experiment triplu-orb – subiectul, observatorul si persoana responsabila de

administrarea produsului nu cunosc produsul administrat

8

Avantajele trialurilor randomizate: � Randomizarea garanteaza ca tratamentul este aplicat pacientiilor independent de factorii

de prognostic. � Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de mai multi factori care ar putea

influenta rezultatele: varsta, status de performanta, grading tumoral, stadiul bolii. � Determina omogenitatea bratelor studiului. � Faciltate � Selectie obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea investigatorului (etica)

Principii etice

� Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile biomedicale sau comportamentale pe subiecti umani sunt:

• Respectul persoanei – respect pentru autonomia pacientului si asigurarea protectiei persoanelor cu autonomie diminuata

• Beneficienta – asigurarea binelui persoanei, fara sa faci rau, maximizand posibilele beneficii si minimizand posibilele inconveniente

• Justitia – corectitudine in distribuirea beneficiilor sau inconvenientelor in randul subiectilor inclusi in studiu.

� Drepturile pacientului sunt protejate prin doua prevederi importante. • In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea unui Comitet Institutional de

Etica, • In al doilea rand subiectul participant la studiu trebuie sa isi dea acordul prin

semnarea consimtamantului informat

Comitetul Institutional de Etica � Criteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de etica aproba desfasurarea

studiilor clinice au la baza principiile etice: • Risc minim pentru subiectii studiului • Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii • Selectie echitabila • Semnarea consimtamantului informat de catre subiectii studiului sau de catre

reprezentantii lor legal autorizati • Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii datelor, siguranta subiectilor,

protectia drepturilor pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile

Avantajele participarii la studii clinice • Bolnavul beneficiază de competenţa unui grup de experţi care asigură un standard ridicat

al bilanţului preterapeutic şi urmăririi. • Medicul este obligat să crească acurateţea investigaţiilor diagnostice şi terapeutice în

cadrul standardului impus de experţii care au iniţiat şi conduc trialul. • Raţionalizarea procesului de decizie terapeutică, decizie care se bazează pe date concrete. • Acces la un tratament potential mai eficient decat cele disponibile curent • Ingijire medicala de calitate oferita de medici “de varf” • Supraveghere atenta pentru efectele adverse • Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite • Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta progrese medicale semnificative • Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel putin tratamentul optim la

momentul respectiv

9

Dezavantajele participarii la studii clinice • Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat (in unele cazuri primesc in schimb

placebo) • Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel standard • Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in trialurile de faza III, mai mare in

trialurile de faza I) • Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe imprevizibile sau poate sa fie mai

putin eficient decat cel standard � Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate cheltuielile

PREVENTIE SI DEPISTARE IN CANCER Cancerul este o cauza importanta de decese la nivel mondial In Europa: - 3 milioane de cazuri noi /an - 2 milioane de decese/ an - 6 milioane de bolnavi cu cancer care traiesc - 24-27% din totalul deceselor la barbati - 21-28% din totalul deceselor la femei La nivel mondial: in 2002 - 10,9 milioane cazuri noi - 24,6 milioane de oameni traiesc cu cancere - 6,7 milioane de decese prin cancere

Localizari frecvente • San la femei • Prostata si plaman la barbati • Colon si rect la ambele sexe • Cancerul pulmonar - cea mai ridicata mortalitate • Europa: rata supravietuirii la 5 ani a pacientilor cu cancer: 30-60%.

Lupta impotriva cancerului se desfasoara la doua nivele

• Impotriva dobandirii cancerului (preventie) • Impotriva decesului prin cancer

NIVELURILE DE PREVENTIE IN CANCER

• Preventia primara consta in controlul cauzelor si factorilor de risc (expunerea la carcinogenii cunoscuti) avand ca scop scaderea incidentei cancerelor.

• Preventia secundara consta in tratamentul starilor precanceroase, identificate prin actiuni de depistare sau prin diagnostic precoce.

• Preventia tertiara este preventia sechelelor terapeutice, reinsertia sociala si profesionala a bolnavilor tratati.

DEPISTAREA ≠ DIAGNOSTIC PRECOCE

Depistarea este descoperirea unui cancer inainte de aparitia semnelor clinice ale bolii. Anticipeaza diagnosticul obisnuit printr-un test care separa persoanele aparent sanatoase de cele care pot suferi de boala.

10

Diagnosticul precoce este identificarea primelor semne clinice de boala prin autoexamen sau examen medical

PREVENTIA PRIMARA: Recomandarile grupurilor de experti cancerologi

Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: A Global Perspective WCRF: The World Cancer Reseaech Fund + AICR: American Institute for Cancer Research

• Descurajarea productiei,promovarii si utilizarii tutunului • Consum moderat de alcool. • Evitarea expunerii excesive la soare. • Respectarea masurilor de protectie a muncii in activitatea profesionala. • Recomandari legate de dieta si stil de viata:

- Alimentatie variata, bazata pe fructe si vegetale, - Mentinerea greutatii normale - Activitate fizica - Regim alimentar « anticanceros »

FUMATUL SI CANCERUL • 35% din decese la b şi 13% din decese la f, intre 35-69 ani in tarile dezvoltate • 16% din bolnavii diagnosticati anual cu cancer si 30% din cei care mor prin

cancer sunt fumatori • 2020: 1 din 3 decese la adultii din toată lume e de asteptat sa fie produs de fumat • Fumatul de tigari se afla in relatie cu decesele prin cancer cu localizare la nivelul

cavitatii bucale, esofagului, faringelui, laringelui, plamanului, pancreasulu si vezicii biliare.

• FCTC: The WHO Framework Convention on Tobacco Control Conventia- cadru privind controlul fumatului: Mai 2003:

• 192 tari aproba textul primului tratat mondial al sanatatii • 40 tari au ratificat tratatul • Tratatul a devenit, formal, o lege internationala • Tratatul moduleaza doar relatiile dintre tarile care l-au ratificat.

ALIMENTATIA SI CANCERUL

- Substante carcinogene din alimente • Hidrocarburi aromatice policiclice in alimentele afumate sau arse; • Aflatoxine in alune • Compusii N-nitrozo formati din nitriti, in carne si legume • Acetaldehida in bauturile alcoolice • Acrilamida in alimentele bogate in carbohidrati prajite sau coapte

- In realitate boala nu este produsa exclusiv de carcinogeni, ci mai ales de dietele occidentale moderne consistente, dar sarace in fructe si legume. - Cauzele principale ale cancerului sunt fumatul si dieta inadecvata.

• Intre 30-40% din totalul cazurilor de cancer pot fi prevenite printr-o dieta adecvata, prin activitate fizica si prin mentinerea unei greutati corporale optime.

• Raportat la incidenta actuala, o dieta adecvata poate preveni anual 3-4 milioane de cazuri de cancer.

11

• Regimurile care contin cantitati mari de legume si fructe pot preveni ≥ 20% din totalul cazurilor de cancer.

- Modalitati de reducere a incidentei cancerului prin dieta si stil de viata promovate de Societatea Americana de Cancer si UICC:

• Legume si fructe: se vor consuma legume si fructe 400-800 g/zi in 5 sau mai multe portii/zi, tot timpul anului.

• Mentinerea greutatii corporale: se se va evita atat subponderalitatea cat si supraponderalitatea; se va limita cresterea in greutate la maturitate la maxim 5 kg.

• Activitate fizica zilnica moderata: ≥30 minute 5 zile/saptamana pentru adulti ≥ 60 minute 5 zile /saptamana pentru copii si adolescenti).

• Alte alimente vegetale: se vor consuma diferite cereale, leguminoase, radacinoase, 600-800 g in 7 sau mai multe portii/zi. Alimentele vor suferi o prelucrare termica minima. Se va limita consumul de zahar rafinat.

• Bauturile alcoolice: consumul de alcool nu este recomandat; daca totusi se consuma se va limita la maxim doua bauturi/zi pentru barbati si una pentru femei (o bautura= 250 ml bere, 100 ml vin, 25 ml bautura tare)

• Sarea: se va limita consumul alimentelor sarate si folosirea sarii la gatit. Se vor folosi plante aromate si mirodenii.

• Conservarea: refrigerarea pentru pastrarea alimentelor perisabile. • Aditivi si reziduuri: cand nivelul aditivilor, impuritatilor si a altor reziduuri este

ajustat corect, prezenta acestora in alimente si bauturi nu este periculoasa. Utilizarea lor necorespunzatoare poate dauna sanatati (aceasta se aplica mai ales in tarile in curs de dezvoltare).

• Prepararea: pentru carne si peste se va evita prajirea. Urmatoarele produse se vor consuma doar ocazional: carne si peste preparate la gratar direct in foc, carne conservata si afumata.

ALCOOLUL SI CANCERUL

• Legatura demonstrata dintre consumul de alcool si cancerele tractului digestiv superior ( cavitate bucala, faringe, laringe, esofag)

• Exista dovezi privind relatia dintre consumul de alcool si cancerul hapatic. • Legatura probabila lintre alcool si cancerul mamar si rectal. • Nu exista dovezi convingatoare privind relatia dintre consumu de alcool si

cancerul vezicii urinare. Nu a fost demenstrata nici o legatura ci cancerul gastric, pancreatic, prostatic si renal.

PRINCIPII SI STRATEGII DE DEPISTARE

CE ESTE DEPISTAREA ? • Depistare = screening = triaj • Tipuri de depistare:

� Depistare in masa = act de sanatate publica care se aplica populatiei dintr-o anumita arie geografica, cu scopul de a împarti populatia în 2 grupe

� Grupa cu testul (-)

12

� Grupa cu testul (+): necesita alte investigatii pentru afirmarea sau infirmarea dg. de cancer

� Depistare individuala (“oportunista”)- orientata de factori de risc, se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv şi este recomandata de medicul specialist

• Criterii de indeplinit pentru instituirea unui program de depistare: • Boala - grava dar curabila

• Prevalenta inalta in stadiu preclinic • Istoria naturala a bolii este cunoscuta • Perioada de timp indelungata intre primele semne de boala si

boala declarata • Testul de diagnostic: - sensibil si specific

- simplu si ieftin - lipsit de risc - sigur (fiabil)

• Diagnostic si tratament: • Sa existe tratament eficient, acceptabil si lipsit de riscuri • Trat precoce trebuie sa fie mai eficient in reducerea mortalitatii sau

morbiditatii decat trat inceput dupa manifestarea evidenta a bolii

PRINCIPALELE METODE DE DEPISTARE • Clinice: autoexamen ; examenul clinic medical (+ dg.precoce); ex.: autoexamenul

si ex. clinic al sanului, tuseul rectal pentru cancerul de prostata, inspectia leziunilor cutanate

• Radiologice: mamografia • Metode endoscopice : eficacitate mare; acceptabilitate mica • Metodele biologice

- interes public mare; interes medical redus - Markeri biologici nu au nivele crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii

• Examenele citologice:au permis realizarea celui mai fiabil test de depistare: ex. citologic cervico-vaginal în depistarea cancerului de col uterin, sau citologia exfoliativa – c. bronsic, vezical,

EVALUAREA (ECONOMICA) A ACTIUNII DE DEPISTARE

• Dificil de facut un raport cost/ eficienta • Mamografia a redus cu 37% mortalitatea prin cancer mamar • Citologia cervico-vaginala a redus cu 90% mortalitatea prin cancer de col uterin

ATITUDINI PRACTICE DE PREVENTIE SI DEPISTARE IN PRINCIPALELE

LOCALIZARI ALE CANCERELOR Screening - pentru care cancere?

• Eficienta triajului pt cancerul mamar, col uterin si colo-rectal e bine documentata • Nu exista nicio dovada ca screening-ul pentru cancer de prostata, cap si gat sau

melanom cutanat ar reduce nr deceselor produse prin cancere cu aceste localizari • Nu exista dovezi ca screening-ul pentru cancerul pulmonar este eficient; preventia

primara (A NU FUMA) poate reduce incidenta cu pana la 90%

13

CANCERUL MAMAR

• Nu este clara posibilitatea preventiei primare. • Screening prin Mamografie

� Examen clinic mamar (executat de medic) � Auto-examinarea sanului

• Mamografia efectuata la femei fara simptomatologie de cancer mamar este cel mai bun instrument de detectie precoce (reduce mortalitatea cu 30-35%), dar depinde de examinator. Poate arata:

- tumora mamara, inainte de a fi simptomatica sau palpabila - mici depozite da calciu la nivelul sanului

Indicatii: femei de >40 ani la intervale de 1-2 ani. • Examenul clinic al sanului (efectuat de catre medic):

- reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 20-25% - face parte din examenul medical de rutina - nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani): caracteristicile anatomice ale gl. mamare se schimba in functie de varsta, ciclului menstrual, sarcini, alaptare, menopauza, medicatie (anticonceptionala sau alti hormoni).

• Auto-examinarea - reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 10-15% - femeia trebuie sa anunte medicului orice modif aparuta la nivelul sanilor - nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani)

CANCERUL DE COL UTERIN • Cauze si preventie primara:

-activitate sexuala precoce - parteneri sexuali multipli → virusuri cu transmitere sexuala (HPV, virusul herpetic genital) pot cauza cresterea anormala a celulelor din endocervix şi actioneaza impreuna cu alti factori

• In prezent: depistarea precoce si tratamentul leziunilor precanceroase ramane cel mai eficient mod de prevenire a cancerului cervical.

• Testul Papanicolaou ( Pap smears): - test simplu, nedureros care detecteaza celulele anormale de la nivelul colului si endocolului uterin -cu niste periute fine se recolteaza celule de la nivelul colului si fundurilor de sac, după care se intind frotiuri care sunt colorate si examinate la microscop pentru detectarea modificarilor celulare

� Senzitivitate: 51% � Specificitate: 98% � Reducerea mortalitatii prin cancer de col uterin cu 90%

Clasificarea Papanicolaou originala 1954 I Fara celule anormale II Citologie atipica , dar fara caractere de malignitate III Citologie sugestiva , dar nu concludenta pentru maligniatate IV Citologie sugestiva pentru malignitate V Citologie concludenta pentru malignitate

14

- Daca toate femeile ar efectua regulat teste Babes-Papanicolaou si control clinic genital , cele mai multe stari premaligne ar putea fi depistate precoce si vindecate conservator; - Intervalul de screening este de 3 ani - Intervalul de varsta: intervalul de viata sexuala activa - Limita superioara: preferabil nu sub 60 de ani.

CANCERUL COLO-RECTAL Testul sangerarilor oculte in scaun

• Screening in masa bine organizat • La fiecare 2 ani in populatia asimptomatica peste 50 de ani , fara risc familial • Indepartarea polipilor identificati cu ocazia screeningului previne cancerul

colorectal Factori de risc pentru cancer colo-rectal

� Varsta > 50 ani � Polipi colonici � Colita ulcerativa � Dieta bogata in grasimi si carne, saraca in legume si fructe � Dieta saraca in vegetale si alimente bogate in fibre � Fumatul � Istoric familial de cancer colo-rectal

Preventia cancerului colo-rectal • Cancerul colo-rectal este cancerul care poate fi prevenit in cea mai mare masura

prin dieta si stil de viata. • 66%-75% din cazuri pot fi evitate prin dieta si stilul de viata recomandat

CANCERUL LA COPIL ASPECTE GENERALE

Diferenţe intre malignitaţile copilului si adultului

ADULT COPIL

- Tumori epiteliale (carcinoame)

-Tumori ale tesutului conjunctiv (sarcoame)

- Deriva din ectoderm si endoderm (piele, tesut mamar, plaman, tract

gastro-intestinal, tract genital)

- Deriva din mezoderm (sistem hematopoetic, rinichi, tesuturi moi,

SNC, SNS)

Distributia cancerelor la adulti (incidenţă)

15

Prostata 16,5% (32), Glanda mamara 15% ( 32), Plaman 14,2%, Colon/rect 12,4%, Vezica urinara 4,2%, Limfoame 4,2%, Uter 3,5%, Melanom 2,6%, Oral 2,4%, Leucemii 2,3%, Rinichi 2,2%, Ovar 2%, Altele 18%

Distributia cancerelor la copii Tipul de cancer Copii Adulti

• Leucemie acute 28% 2,3% • Tumori SNC 21% 1,6% • Limfoame 11% 4,3% • Neuroblastom 7,5% 0 • Tumora Wilms 6% 0 • Sarcoama de tesuturi moi 6% 0,5% • OS + sarcoame Ewing 5% 0,5% • Retinoblastom 3% 0 • Alte 12,5% >90%

Cancerele copilului

• I - Hemopatii maligne: leucemii si limfoame - Tumori cerebrale

• II specifice copilului: Nefroblastomul (Wilms), neuroblastomul, retinoblastomul • Sarcoame osoase: - osteosarcomul, sarcomul Ewing • Sarcoame ale tesuturilor moi

Date de epidemiologie

• A doua cauză de deces • Vârsta de maximă frecventă : 0- 5 ani • Incidentă : 6- 30/ 100 000 copii • var geografice (hepatom- SUA; retinoblastom- India; limfom Burkitt- Uganda) • Variatii legate de rasă: cancere testiculare si melanomul - mai rare la negri • raport: 1,2baieti /1 fată • 0- 10 ani: neuroblastom, retinoblastom, nefroblastom • 11- 19 ani: LNH, osteosarcoame, tumori testiculare

Ereditatea: afectiuni predispozante pentru cancer

• Sd. neurocutanate ereditare: - Neurofibromatoza: T. cerebrale, neuroblastom, nefroblastom - Scleroza tuberoasa Bourneville: T.cerebrale

• Boli genetice: - xeroderma pigmentosum: melanom - sd. nevilor bazocelulari: carcinom bazocelular - Sd. Down: leucemii, limfoame - Sd. Klinefelter: c.mamare, leucemii - Sd. 13q : retinoblastom

• Sd.de imunodeficienta ereditara: - A-gamaglobulinemia: limfoame, leucemii - Sd. Wiscott-Aldrich: limfoame

16

• Sd. Intestinale: polipoza colica- cancere colonice;Sd. Gardner- c. colon • Malformatii congenitale:

- criptorhidia: cancere testiculare - hemihipertrofia: tumora Wilms - aniridie: tumora Wilms

Cancere genetice: CARACTERISTICI • Debut precoce • Leziuni multifocale in organul afectat • Afectare bilaterala in cazul organelor pereche • Cancere primitive multiple

Principii de diagnostic in cancerele copilului

• Diagnostic precoce: tratament complex, multidisciplinar, cu viza curativă, care depinde de tipul de cancer şi de gradul de extensie a bolii

• Diagnosticul de certitudine: - microscopie optică - microscopie electronică - imunohistochimie (dg.dif. intre tumorile cu „celule mici rotunde“: neuroblastom, limfom, sarcom Ewing) - citogenetică, genetica moleculară

Semne si simptome „de alarma“ in cancerele copilului • Tumora vizibilă / palpabilă • Adenomegalia • Hepato/ splenomegalia • Cefaleea • Semne neurologice • Dureri osoase • Sindrom hemoragipar • Semne generale de boala: paloare, astenie, febra

Cefaleea

• Rară, cea mai frecventă cauză fiind tulburari de vedere • Cauza tumorală: tumori cerebrale (fosa posterioara); sindromul de hipertensiune

intracraniană: cefalee + vărsături +/- semne neurologice de focar (pareze/ paralizii de nervi cranieni, tulburări de echilibru)

• recurenta matinală, intensitate mare, calmata de vărsături

Adenopatia 1. Tumori maligne metastazate ganglionar (neuroblastom, t. de cavum, sarcoame) 2. Boli de sistem: leucemii, limfoame

• Patologic: ø ≥ 10 mm • Generalizată / izolată • +/- hepatosplenomegalie • Caracteristici clinice: dure, ferme, elastice

17

• Indicaţiile biopsiei ganglionare: - adenomegalie care se menţine/ creşte 12 săptămâni - asociere cu febră şi/sau hepatosplenomegalie - asociere cu anomalii Rx. de mediastin

Durerea osoasa 1. Cancere osoase: Sarcomul Ewing, osteosarcom (80%) - intermitentă, creste in intensitate cu timpul - cedează la antalgice uzuale ( in fazele precoce) - + T. osoasă ± impotenţa funcţională ± fenomene inflamatorii 2. Artrita leucemica: -30% din cazuri - aspecte radiologice neconcludente + anomalii hematologice 3. Metastaze osoase: - neuroblastom, nefroblastom, retinoblastoma, rabdomiosarcom

Tumori abdominale • < 10 ani: nefroblastom, neuroblastom • > 10 ani: limfom abdominal, leucemii • Structuri anatomice palpabile la copil: splina, rinichii, sigmoidul, coloana • Caracteristici clinice:

-T. intraperitoneale: se misca sub apasare manuala, îsi modifică pozitia -T. retroperitoneale: fixate profund, au contact lombar, nu îsi modif pozitia

• T.Wilms: contur regulat, mobilă, nu depăşeşte linia mediană • Neuroblastomul abdominal: contur nodular, fixat, depăşeşte linia mediană

Tumori mediastinale

• Mediastin: - anterior: T. limfoide, tiroidiene - mijlociu: adenopatii- limfoame - posterior: T. neurogene

� Asimptomatice – descoperire radiologica intâmplatoare � Simptomaatologie data de compresiune de vecinatate: tuse, stridor, hemoptizie,

sd. de vena cava superioara, sd. recurential

Anomalii hematologice • Pancitopenie = Hb↓+L↓+Tr↓:

- debut in leucemii acute - prin inlocuirea maduvei cu celule maligne

• Anemie: cronica, autoimuna - in limfoame Hodgkin, non-Hodgkin

• Trombopenie: - PTI - limfom - CID – rabdomiosarcom gigant, t. cerebrale

• Leucocitoza: - leucemii ≠ reactii leucemoide (infectii, parazitoze,alergii) • Indicatiile medulogramei:

18

- celule blastice anormale pe frotiul de sange periferic - depresia semnificativa a unei linii celulare - asocierea cu hepatosplenomegalie -absenta cauzei infectioase demonstrate

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI Cinetică celulară - Corpul uman conţine 5 x 1013 celule - Celulele sunt grupate în patru compartimente:

• celule “mature”, diferenţiate terminal • celule proliferante • celule “în repaus”, capabile de proliferare (G0) • celule care mor (compartiment “de distrugere”)

- Tumorile devin clinic detectabile când ating o masă de 109 celule (1g) Cinetică tumorală Creşterea este dependentă de: fracţia de creştere : procentul de celule proliferante dintr-un compartiment dat durata ciclului celular: timpul necesar pentru dublarea mărimii unei tumori rata pierderilor celulare

Creşterea gompertziană Creşterea tumorală iniţială este rapidă, cea tardivă, mult mai lentă Tumorile mici au creştere scăzută, dar cu o rată de creştere mare (% celule ce se divid) Tumorile medii cresc mai rapid, dar cu o rată mai scăzută Tumorile mari au o rată de creştere scăzută, dar o creştere mare Ciclul celular: G0 → G1 → S → G2 → M

Legile lui Skipper • Efectele citotoxice ale citostaticelor sunt o funcţie logaritmică, ceea ce presupune

că o anumită doză de citostatic va distruge o fracţiune constantă de celule, indiferent de numărul de celule prezente la începutul tratamentului.

• Citostaticele urmează o “cinetică de ordinul unu”. • Fracţiunea de celule tumorale distruse este independentă de numărul iniţial de

celule şi nu este niciodată de 100%. • O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr letal de

celule tumorale pentru gazda tumorii! • Există o relaţie invers proporţională între numărul de celule tumorale şi

posibilitatea de vindecare a tumorii maligne prin CT.

SCOPUL CHIMIOTERAPIEI Vindecarea

– Dacă este posibil, se urmăreşte dispariţia tumorii

19

Controlul bolii – Dacă vindecarea nu este posibilă, oprirea creşterii şi extensiei tumorii – Creşterea supravieţuirii şi a calităţii vieţii

Paleaţia – Ameliorează simptomele şi creşte calitatea vieţii – Nu creşte supravieţuirea

CLASIFICAREA CHIMIOTERAPIEI

Neoadjuvantă – Conversie către operabilitate – Creşte eficienţa RT

Adjuvantă – Previne creşterea celulelor restante postterapie chirurgicală sau RT

Paliativă

Principiile asocierii chimioterapicelor • Medicamente active în monoterapie • Medicamente cu mecanisme de acţiune diferită • Medicamente cu toxicităţi limitante de doză diferite • Doze şi scheme de administrare optime • Medicamente cu mecanisme de rezistenţă diferite (minimalizarea rezistenţei

încrucişate)

REZISTENŢA LA CHIMIOTERAPIE - Rezistenţă naturală (Ipoteza Goldie-Coldman): tumoră neresponsivă iniţial la CT - Rezistenţă dobândită: tumoră neresponsivă la CT, după un răspuns iniţial - Cauzele chimiorezistenţei

• Biochimice – incapacitatea tumorii de a transforma medicamentul într-o formă activă – Tumoră inaccesibilă chimioterapicului – MDR

• Farmacologice – Absorbţie scăzută – Catabolism sau excreţie crescută – Interacţiuni medicamentoase – Transport scăzut la nivel tumoral

- Mecanismele rezistenţei • Heterogenitatea celulară • Rezistenţă uni-drog

– Enzime catabolizante – GSH – Rezistenţa la inhibitori de topoizomerază – Proteine de transport

• Rezistenţă multi-drog – P-170 (mdr-1) – Pierderea apoptozei: p53, Bcl-2, NF-κB

20

- Tratamentul rezistenţei la chimioterapie • Citoreducţie prin RT sau chirurgie • Utilizarea combinaţiilor CHT • Scheme ce previn “scăparea” celulelor

Clasificarea citostaticelor

• Agenţi alkilanţi (S, G1, G2, M): acţionează direct pe ADN • Derivaţi de azot muştar: Mecloretamina, Clorambucil • Oxazofosforine: CTX, IFM • Derivaţi de etilen-amină: Thiotepa • Alkilsulfonaţi: Busulfan

• Agenţi pseudoalkilanţi • Analogi structurali purine: DTIC • Derivaţi de nitroz-uree: BCNU, CCNU

• Origine vegetală (M): acţionează pe fusul de diviziune • Acţiune pe microtubii fusului de diviziune

• Alcaloizi Vinca: VCR, VLB, NVB • Derivaţi epipodofilotoxină: VP, Tenoposid • Taxani: Tax, TXT, acţ şi pe G1

• Inhibitori de topoizomerază I: CPT-11, Topotecan • Antimetaboliţi (S): perturbă sinteza de ADN

• Antagonişti ac. folic: MTX • Analogi purine: 6TG, 6MP, Fludarabină • Analogi pirimidinici: 5FU, Gem, UFT

• Săruri de Pt: CDDP, CBCDA, Oxa • Antibiotice (G1, S, G2)

• Interferă cu transcripţia: Dactinomicina • Antracicline: DXR, FMB, Mitox, Ida, Dauno • Acţiune parţial alkilantă: MitC • Radiomimetice: Bleo

• Neclasate: Hidroxiuree, L-Asp, Procarbazină - Citostatice dependente de fază şi nu acţionează pe faza G0 ! - Citostatice cu specificitate de ciclul celular, de ex sînt dependente unii agenţi alkilanţi şi antibioticele, şi independente alţi agenţi alkilanţi - Acţiunea citostaticelor la nivelul ciclului celular - Acţiunea citostaticelor la nivel celular: fie perturbă sinteza de ADN, fie alterează structura direct a ADN, fie se opun transcripţiei şi duplicării ADN (agenţi intercalanţi), fie se opun miozei prin afectarea fusului de diviziune - Acţiunea citostaticelor la nivel molecular

Conceptul de intensitate a dozei Intensitatea dozei – nivelul de citostatic administrat în unitatea de timp, exprimat în mg/m2/săptămână

1. Intensitatea dozei standard (IDS) = doza planificată/ nr. săptămâni 2. Intensitatea dozei actuale (IDA) = doza administrată / nr. săptămâni 3. Intensitatea relativă a dozei (IRD) = IDA / IDS 4. Media dozei relative = Σ IRD / Σ chimioterapice

21

Efecte secundare ale chimioterapiei Alopecie, mucozită, fibroză pulmonară, cardio-toxicitate, greaţă, vărsături, diaree, cistită, insuficienţă renală, sterilitate, milagie, mielosupresie, neuropatie, flebită, reacţii locale la locul administrării

Clasificarea răspunsului la chimioterapie

Răspuns complet – dispariţia bolii pe examenele imagistice Răspuns parţial – scăderea leziunilor ţintă cu cel puţin 50%, fără apariţia de noi leziuni Boală stabilizată – scăderea leziunilor ţintă cu mai puţin de 50%, fără noi leziuni Progresia bolii – creştere cu 25% a leziunilor ţintă; apariţia unei leziuni noi

TERAPIA BIOLOGICA IN CANCER Definitie

• Utilizarea unor materiale biologice, celule sau produsi celulari care actioneaza direct asupra proliferarii sau diferentierii celulelor maligne sau modifica raspunsul organismului fata de tumora.

• Metoda ce foloseste produsi cu efecte antiblastice • Poate avea efecte citotoxice sau citostatice sau poate stimula sau creste numarul

celulelor efectoare ale organismului Clase de produsi

• Antiproliferative – alfa si beta interferon – factor de crestere tumorala beta – inhibitori ai celulelor suse – oncostatin

• Produsi imunoactivi – limfocite – interleukine – gama interferon – factor de necroza tumorala – anticorpi monoclonali

• Factori de crestere hematopoetici – eritropoetina – factor de stimulare a coloniilor granulocitare – factor de stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice – trombopoietina – celule stem hematopoetice

• Antimetastatice si antiangiogenice – inhibitori de colagenaze – factor plachetar 4 – trombospodin – fumagillin

22

Variante • Imunoterapia

– Active - specifica • - nespecifica (locala sau sistemica)

– pasiva - anticorpi • - celule efectoare

– indirecta • Terapia genica

IMUNOTERAPIA

Raspunsul imun • Componenta aferenta: LT si LB care recunosc anumite ag carac cel maligne • Centrul imun: organele limfoide • Componenta eferenta

– celule efectoare: limfocite T helper, T citotoxice, celule NK, limfocite killer activate, limfocite infiltrative tumorale, macrofage

– anticorpi produsi de limfocitele B – citokine sintetizate de limfocite si monocite

Imunoterapia activa

• Se refera la imunizarea organismului afectat de boala maligna determinand in final o reactie imuna capabila sa elimine sau sa incetineasca cresterea tumorii

• rezultatele depind de vol si imunogenitatea tumorii si de imunocompetenta gazdei Imunoterapia activa nespecifica

• Locala – urmareste inducerea unui RIU imediat sub actiunea unor substante diverse – cel mai frecvent utilizate sunt bacteriile si produsii bacterieni numiti

adjuvanti imuni care sunt mai eficienti in contact direct cu tumora (BCG, C. parvum)

– alti modificatori ai raspunsului biologic utilizati sunt citokinele • sistemica: stimulari sistemice cu adjuvanti imuni

Imunoterapia activa specifica

• Vaccinuri preparate din celule tumorale autologe sau heterologe asociate de obicei cu adjuvanti imuni cu rolul de a creste capacitatea macrofagelor de a recunoaste antigenele tumorale si de a declansa raspunsul imun

• Antigenicitatea cel tumorale e foarte importanta pentru acest tip de imunoterapie • Primele experimente in cazul cancerelor cu etiopatogenie virala

Imunoterapia pasiva

• Administrare de anticorpi sau celule cu actiune antitumorala • Administrarea de celule imunocompetente capabile sa medieze un raspuns

antitumoral se mai numeste si imunoterapie adoptiva

23

Imunoterapia pasiva - anticorpi • Se folosesc anticorpi monoclonali sau policlonali • Reprezinta o modalitate de terapie tintita • Celulele tumorale cuplate cu anticorpi sunt distruse apoi prin sistemul

complementului sau prin citotoxicitate celulara anticorp-dependenta • Anticorpii pot fi cuplati cu citostatice, toxine sau radioizotopi

Imunoterapia celulara adoptiva

• Se folosesc celule efectoare • Initial s-au utilizat limfocite killer activate, recoltate de la pacient prin afereza,

crescute in culturi stimulate cu interleukine si apoi reintroduse pacientului • In prezent sunt studii si cu limfocite infiltrative tumorale, care ar fi atrase specific

de catre celulele tumorale Imunoterapia indirecta

• Cresterea gradului de imunocompetenta prin indepartarea factorilor supresori Citokinele

• Proteine de reglare produse de celulele normale • Tipuri

– Interleukine: se foloseste interleukina 2 in cancerul renal, melanom, alte tumori (limfoame, sarcoame, NSCLC, colorectal)

– Interferoni: se foloseste interferon alfa in cancer renal, melanom, leucemii (HCL, LMC), limfoame, carcinoid, Kaposi

– factori de necroza tumorala se folosesc in melanoame, sarcoame – factori de crestere: se foloseste eritropoietina, factori de stimulare a

coloniilor granulocitare, granulocitar-macrofagice sau macrofagice, trombopoetina

Anticorpii monoclonali

• Se leaga de ag tumorale de suprafata si pot duce la distrugerea celulelor tumorale • Pot fi folositi ca vectori directionanti spre tinta a radioizotopilor, toxinelor,

citostaticelor (toxicitate sistemica redusa) • Se folosesc: Trastuzumab (cancer mamar her2neu+), Rituximab (limfoame

CD20+), Bevacizumab (cancer colorectal) • Obstacole:

– antigenicitate tumorala heterogena – legare redusa de tumora (incapacitatea de a penetra tumori mari) – legare de antigene circulante – dezvoltare de anticorpi impotriva lor

TERAPIA GENICA

Definitie • Tehnica de tratament in care o gena functionala este inserata in genomul unui

pacient modificand genomul celulelor neoplazice pentru a corecta o eroare genetica implicata in carcinogeneza

24

Modalitati de realizare • Activarea selectiva a prodrogurilor prin inserarea in celulele tumorale a unor gene

sensibile la respectivul medicament, numite “gene suicidare” • transferul unor gene supresoare tumorale sau inactivarea oncogenelor prin

mecanisme antisens • transferul unor gene raspunzatoare de producerea de citokine • anularea expresiei unor gene prin intermediul ribozomilor

URGENTE ONCOLOGICE

• Vitale: embolia pulmonara, neutropenia febrila • Functionale: compresiunea medulara • “Dureroase”: durere intensa care necesita tratament imediat � Uneori sunt previzibile: neutropenia febrila � Unele pot fi prevenite: compresiunea medulara

Cauzele de spitalizare de urgenta in oncologie: durerea, tulburari de constienta, dispneea, febra, hemoragia, “pierderea autonomiei”, varsaturi

• Durerea: - legata de evolutia tumorala - iatrogena: mucozita - legata de o complicatie intercurenta

• Tulburarile de constienta: - prin evolutie tumorala ( M cerebrale sau meningeale) - legate de tulburari hidroelectolitice: hiper Ca, Hipo Na - iatrogene: antalgice psihotrope, asocieri medicamentoase

• Dispneea: - prin evolutie tumorala (epansament pleural, atelectazie, limfangita,

carcinomatoza pulmonara) - embolie pulmonara (f. frecventa in oncologie)

• Febra: - in perioada neutropenica - infectie de cateter

• Hemoragia: - de origine tumorala - legata de trombopenie -CID

• “Pierderea autonomiei” - prin alterarea starii gen, legat de progresia cancerului si/sau toxicitatile trat - prin complicatii neurologice

• Varsaturile: - post-chimioterapie ( rare) - sd. obstructiv digestiv - HIC

25

- hipercalcemie

Urgente determinate de leziuni –ocupatoare de spatiu • Sindromul de vena cava superioara • Sd. de compresie spinala • Sd. de hipertensiune intracraniana

Urgente determinate de anomalii ale sangelui si vaselor de sange

• Hiperleucocitoza • Coagulopatii • Anemia • Accidente cerebrovasculare • Hiperleucocitoza • Coagulopatii • Anemia • Accidente cerebrovasculare

Urgente metabolice

• Sd. de liza tumorala • Hipercalcemia

HIPERCALCEMIA

• Cea mai frecventa urgenta metabolica in oncologie • Face parte din sd. Paraneoplazice • Apare in cancere cu sau fara metastaze osoase:

- cancer mamar - cancer pulmonar - cancer renal - LNH cu malignitate inalta - mielom Mecanisme de aparitie cel mai frecvent:

- secretia de catre celulele tumorale a unei proteine PTH-like, care antreneaza activitatea osteoclastica

- hipercalcemia este rezultatul resorbtiei osoase osteoclastice - Hidroxilarea anormala a vitaminei D ( limfoame) - IL6 (mielom)

De ce este hipercalcemia urgenta terapeutica? - prognostic vital: risc de coma, tulburari de ritm cardiac Simptomatologie: - sd. poliuro- polidispic - greturi si varsaturi - tulburari de constienta - constipatie - dureri difuze Diagnostic: - dozarea calcemiei (concomitent cu proteinemie, ionograma sanguina, creatinemie – insuficient renala functionala)

26

Tratament: 1. Rehidratare iv ( H-Ca antreneaza intotdeauna hipovolemie prin diureza osmotica, pe care pacientul nu o poate compensa oral datorita greturilor si varsaturilor): pacient deshidratat!! 2. Biofosfonati: sunt inhibitori ai activitatii osteoclastelor; actioneaza dupa 2-3 zile.... 3-4 sapt.; ex: Pamidronat ( Aredia): 90 mg in pev sau Zoledronat (Zometa): 4 mg in pev 3. Calcitonina: actioneaza rapid ( 12 ore) 4. Tratamentul cancerului de fond: chimioterapie

SINDROMUL DE LIZA TUMORALA

• eliberarea rapida in circ a moleculelor intracelulare, ceea ce antreneaza: - Hiperuricemie - Hiper- Kaliemie - Hiper- Fosfatemie

• Hiperuricemia provoaca IRen, care la randul sau agraveaza hiper-Kaliemia • Risc de moarte subita!!!

Circumstante de aparitie: • Tumori de dimensiuni mari • Timpul de dublare tumorala scurt • Tumori chimiosensibile � Complicatii ale hemopatiilor maligne:

• Limfoame non-Hodgkin cu tumori gigante • Leucemii acute

� Tumori solide (rar): tumori germinale, c. pulmonar cu celule mici metastazat � Spontan

Tratament • Hiperhidratare alcalina • Suprimarea aportului de K • Hipo- uricemiante: urat-oxidaza ( Rasburicase, Fasturtec) • Chimioterapie cu doze mici strict supravegheata

SINDROMUL DE VENA CAVA SUPERIOARA

Circumstante de aparitie: � La debutul unui cancer

• Tumora mediastinala +/- trumora bronsica • Limfom cu grad inalt de malignitate, Boala Hodgkin • Cancer bronsic, mai ales cu celule mici • Metastaze mediastinale de la carcinoame

� In evolutia unui cancer: progresia tumorii sau aparitia meta mediastino-pulm � In cursul tratamentului unui cancer: tromboza/ stenoza de (legat de cateter)

Simptomatologie: • Cefalee • Edemul fetei, gatului si membrelor superioare, “ edem in pelerina” • Turgescenta jugularelor, circulatie colaterala

Diagnostic:

27

• Rgr. Toracica • CT torace • Flebografia venei vace superioare ( uneori)

Tratament • Corticoterapie cu viza decompresiva • Anticoagulante cu viza preventiva si curativa • Limitarea aportului hidric • Tratamentul specific, in functie de tumora in cauza – instituit cat mai rapid

COMPRESIA MEDULARA

Simptomatologie de debut: • Dureri rahidiene sau radiculare • Tulburari motorii • Tulburari de sensibilitate • Tulburari sfincteriene � Pareze, mers dificil, hipoestezie

Nu trebuie sa se astepte constituirea unui tablou simptomatic complet al unui sd. de compresie medulara !!!! La cel mai mic semn neurologic: RMN de urgenta ( CT=?) Tratament

• Corticoterapie in doze mari, in urgenta • Tratament chirurgical:

- laminectomie +/- fixare - vertebrectomie (rar)

• Radioterapie: unica sau postoperatorie • Chimioterapie

HIPERTENSIUNEA INTRACRANIANA

Circumstante de aparitie: • HIC la debutul unei tumori cerebrale primitive • HIC in cadrul unei metastaze cerebrale de la un cancer necunoscut anterior • HIC in cadrul unei meta cerebrale care in cursul unui cancer cunoscut si tratat

Simptomatologie: • Cefalee intensa • Varsaturi matinale • Tulburari de constienta: somnolemta, confuzie • Tulburari vizuale: diplopie

+/- semne neurologice de focar convulsii focale sau generalizate Ex. Clinic va cauta semne neurologice de localizare Diagnostic

• CT cerebral • RMN cerebral - daca CT nu este concludent

Tratament simptomatic: • Limitarea aportului hidric • Corticoterapie in doze mari • Anticonvulsivante

28

• Antalgice Tratament chirurgical

NOTIUNI DE INGRIJIRE PALIATIVA

INGRIJIREA PALIATIVA – definitii si delimitari • una din cele mai vechi forme de ingrijire medicala • in anii 60 recunoscuta oficial disciplina de ingrijiri paliative, care readuce in

atentie latura psiho-emotionala si spirituala pe langa aspectele fizice, ca parte integranta a tratamentului.

• OMS prevede îngrijirea activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai raspunde la tratament curativ; contolul durerii si al simptomelor, asistenta psihologica, sociala si spirituala sunt esentiale, scopul ingrijirii paliative este asigurarea calitatii vietii pacientului si familiei acestuia

• Adulti: cancer in faze avansate, unele boli neurologice, SIDA, insuficiente de organ, geriatrie

• Copii: cancer, malformatii congenitale, distrofii neuromusculare progressive, insuficiente de organ, SIDA, fibroza chistica

• alinarea suferintei fizice, psihice si spirituale. • inlaturarea durerii. • imbunatatirea calitatii vietii bolnavului terminal. • suportul acordat familiei inainte si dupa decesul celui drag.

PRINCIPII DE INGRIJIRE PALIATIVA

• Tratament paliativ- cat mai devreme, prin atitudini, ingrijiri • Familia ca unitate de ingrijire • Parteneriat in ingrijire • Ingrijire interdisciplinara, consecventa, coordonata, continua, în echipă: familia,

medical, asistentul medical, nfirmiera/ingrijitorul de domiciliu, asistentul social, psihologul, preotul, fizioterapeutul, terapistul ocupational, terapistul prin joc, dieteticianul, farmacistul, voluntarul

PRINCIPII

• Pacientul in centrul atentiei • respect individual pentru fiecare pacient • consideratii culturale, etnice • respectarea dorintei pacientului • ingrijire pe cat posibil acolo unde bolnavul isi doreste

• Calitatea vietii • satisfactia subiectiva resimtita sau exprimata de individ • echilibru intre asteptari si realitate

DUREREA

• 30 – 40% la pacientii cu cancer la diagnostic

29

• 65 – 85% la cei cu boala avansata • Unul din cele mai frecvente si de temut simptome • Definitie = experienta senzoriala si emotionala neplacuta insotita de leziuni

tisulare actuale / potentiale sau descrisa in astfel de termeni (International association for the Study of Pain, 1992)

• Este prin definitie subiectiva. Este “ceea ce pacientul spune ca este”. • Durere totala

– simptome fizice + – psihologic-emotionale + – social + – cultural + – spiritual.

ETIOLOGIA DURERII ÎN CANCER

• Invazie tumorala (70%) – Invazie osoasa – Obstructii de organ sau ducte – Ulceratii ale mucoaselor – Obstructie sau invazie vasculara – invazie sau compresie neurala

• Asociata tratamentului (20%) – Proceduri de diagnostic si stadializare – Chirurgie – Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita) – Chimioterapie (mucozita, nevrita)

• Sindroame cauzate de cancer (<10%) – Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale)

• Nelegate de boala sau tratament (<10%) • caracter temporal

Acuta Cronica Debut bine definit insidios Cauza determinabila indeterminabila Management tratament preventie Administrare parenterala oral/transdermal Efecte adverse acceptabile inacceptabile

FIZIOPATOLOGIE DURERII IN CANCER

• Durere nociceptiva: excitarea nociceptorilor – Durere somatica – Durere viscerala

• Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos

EVALUAREA DURERII La sfarsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza:

• Daca este cauzata de cancer sau de o alta patologie • Constituie un sindrom neoplazic specific

30

• Este nociceptiva, neuropatica sau mixta • Este sau nu insotita de elemente de suferinta psihologica • Are impact negativ asupra apartinatorilor

Principii de evaluare: • Pacientul trebuie crezut intotdeauna • Daca sunt mai multe focare fiecare durere se evalueza separat • Trebuie incurajata discutia despre durerea lui; daca pacientul nu poate discuta ne

orientam dupa elemente ajutatoare: observatiile apartinatorilor, semne verbale (gemete, suspine), expresii faciale sau posturi, modificarea unor valori fiziologice (TA), raspunsul la o doza test de analgetic

• Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST): • Factori care calmeaza sau accentueaza durerea, inclusiv antialgice utilizate • Caracteristica durerii, cum e resimtita • Iradierea • Severitatea, intensitatea • Variatii temporale (constanta/ intermitenta) si evolutia ei in timp

• Durerea unui pacient se masoara subiectiv, conventional, folosind scale. Scala trebuie folosita de catre bolnav nu de catre apartinator. Scalele pot fi unidimensionale (scara verbala, numerica, analog vizuala, scale faciale pentru copii sub 8 ani) sau multidimensionale (care evalueaza si calitatea durerii).

• Reevaluarea este absolut necesara, cu atat mai des cu cat durerea este mai severa. Probabilitatea ca tratamentul initial sa fie neadecvat creste cu intensitatea durerii.

• 0 – 4 = durere usoara • 4 – 7 = durere medie • 7 – 10 = durere severa

PRINCIPII DE ABORDARE A DURERII

• plan multidisciplinar (durerea totala) • tratament adecvat stadiului bolii • consecventa in tratament • toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate in discutie (tratamente

anticanceroase, tratamente locale, fizioterapie, psihoterapie) • tratamentul durerii trebuie facut si in timp ce se fac investigatiile • obiective realiste (primul = pe timpul noptii; al doilea = si in timpul zilei in

repaus; al treilea = si in timpul miscarii, al activitatii) • reevaluare frecventa

DUREREA NOCICEPTIVA

Tratament etiologic: chirurgie, RT, CT Tratament simptomatic

• Medicamentos: – Analgetic – adjuvante analgetice (coanalgetice)

• Tehnici neurodistructive • Fizioterapie/ relaxare

Principii de tratament

31

• per os de cate ori este posibil • la intervale regulate (legate de durata de actiune a medicamentului folosit) pentru

prevenirea reaparitiei durerii • respectand SCARA OMS

• treapta I – pana la VAS 4 – durere usoara; tratament cu aspirina, paracetamol, AINS; +/- adjuvante

• treapta II – pana la VAS 7 – durere moderata; se poate adauga la tratamentul de treapta I; opioid minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/- adjuvante

• treapta III – peste VAS 7 – durere severa; se inlocuieste opioidul de treapta II; opioid major: morfina, hidromorfon, metadona, fentanyl; +/- adjuvante

• doze individualizate, adecvate • cu atentie la detalii (instructiuni clare, prevederea acutizarilor – break trough) • schema trebuie sa fie cat mai simpla si clara; pacientul si familia trebuie preveniti

asupra efectelor adverse probabile • ANALGETICE non-opioide (paracetamol, acid acetil-salicilic), opioide minore

(codeine, tramadol), opioide majore (morfina, methadone, fentanyl) • Efecte adverse opioizi

• Frecvente • constipatia • greata si varsaturile • sedarea si ameteala

• Ocazionale: sindrom confuzional, mioclonii, xerostoma, colici biliare, retentie acuta de urina, transpiratii, prurit, depresie respiratorie.

• Mituri opioide majore: depresia respiratorie, addictie, toleranta, moarte • Strategii de reducere a efectelor adverse supraveghere pana la aparitia

tolerantei la efectul secundar respectiv, tratarea efectelor secundare, schimbarea cu alt opioid, reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non-farmacologic

• Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la reducerea brusca a dozei sau la administrarea unui antagonist. Clinic debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternand cu bufeuri, hipersecretie lacrimala, salivara, sudorala; simtomele apar la 6 – 12 ore de la intreruperea medicatiei sau mai repede la administrarea unui antagonist. La apogeu apar greturi, varsaturi, crampe abdominale, insomnii, la 24 – 72 ore de la intrerupere.

• Dependenta psihologica = sindrom psihologic si comportamental carac prin dorinta necontrolata de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel euforizant cat si comportamentul aberant legat de medicament: cautarea lui nestapanita, utilizarea necontrolata, utilizarea lui in ciuda unor efecte negative.

• Toleranta = pierderea efectului farmacologic in utilizare indelungata (cresterea progresiva a dozelor pentru obtinerea aceluiasi efect). In cancer

32

dozele de morfina cresc de obicei datorita progresiei bolii. Poate fi un efect pozitiv de adaptare la efectele adverse.

• Coanalgezice = medicamente cu alta indicatie primara decat tratamentul durerii dar care in anumite situatii au efect analgetic; la pacientii la care se asociaza cu un opioid pentru analgezie mai buna sau pentru reducerea dozei (efectelor secundare) de opioid. Ex: antidepresive, anticonvulsivante, corticosteroizi, anestezice locale, relaxante musculare, neuroleptice, psihostimulante, antibiotice, analgezic topic, bifosfonati etc.

• CORTICOSTEROIZI : inhibarea prostaglandinelor (edem)

• Indicatii: – Neurologic: HTA intracraniana, compresie medulara sau nervoasa – Metastaze osoase – Compresie capsulara: metastaze hepatice, viscerale – Infiltrarea tesuturilor moi – Obstructii vasculare: sindrom de vena cava

• Medicamente: – Dexamethazona – Metilprednisolon

• Efecte adverse: – Generale: facies cushinoid, obezitate tronculara, pierdere musculara – Gastrointestinale: sangerari – Metabolice: hiperglicemie, diabet, retentie hidro-salina,

hipoadrenalism – Infectii: candidoza orala – Dermatologice: atrofie cutanata, echimoze, cicatrizare vicioasa – Psihologice: euforie, agitatie, disforie, depresie, psihoze

• AINS : inhibă sinteza de prostaglandine

• Indicatii: – Durere osoasa si de parti moi – Febra de boala

• Medicamente: – inhibitori de cox 1 & 2: acetati, propionati, oxicami – inhibitori de cox-2: celecoxib, rofecoxib

• Efecte adverse: – GI: iritatii de tract digestiv superior: dispepsie, sangerare, eroziuni – Hemostaza: inhibita functiilor plachetare – Renale: retentie de fluide, insuficienta renala, nefrita – Hipersensitivitate: reactii alergice – Cutanate: Rash – Hematologice: trombocitopenia, agranulocitoza, aplazie

• TEHNICI NEURODISTRUCTIVE

• Bloc neurolitic: periferic, plex, maduva, cerebral

33

DUREREA NEUROPATICĂ

• Fiziopatologie • Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi

lezati → activare spontana datorita hiperexcitabilitatii • Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati→ sensibilitate la

catecolaminele circulante • Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din

ganglionul dorsal → inhibarea neuronilor descendenti inhibitori • Senzatie de durere in loc de atingere

• Tratament symptomatic • Analgetice • Co-analgetice:

– Anticonvulsante • Actiune: nhiba descarcarile neuronale spontane si

hiperexcitabilitatea neuronala • Indicatii: durerea neuropatica cu caracter lancinat • M: carbamazepina, valproat de sodiu, clonazepam, gabapentin • Efecte adverse: greata si varsaturi, sedare, ataxie si confuzie

– Antidepresive triciclice • Actiune: blocarea recaptarii serotoninei si noradrenalinei • Indicatii: durerea neuropatica cu caracter de arsura • Medicamente: amitriptilina • Efecte adverse: sedare, somnolenta, efecte anticolinergice,

hipotensiune ortostatica, ameteli, ataxie – Stabilizatori de membrane

• Tratament etiologic : chirurgie, RT, CT

Durerea in cancer: concluzii • Durerea poate fi tratata in 80% din cazuri conform treptelor OMS • Durerea trebuie tratata in echipa multidisciplinara

CONCLUZII

• Sa nu spui niciodata “nu mai e nimic de facut” pentru ca INTOTDEAUNA SE MAI POATE FACE CEVA

• Sa tratezi bolnavul ASA CUM AI VREA SA FII TRATAT TU INSUTI • Daca fiecare medic si asistenta medicala ar aplica principiile ingrijirii paliative nu

ar mai fi nevoie de serviciile paliative specializate ???

34

SUBIECTE ONCOLOGIE 1. Cancerul. Definiţie:

Dezvoltarea unei populaţii celulare, a cărei creştere scapă de sub controlul mecanismelor de reglare homeostatică.

Populatia celulară poată să provină dintr-o singură celulă (suşă, clonă malignă) transformată (frecvent), sau din mai multe celule (clone celulare), care prin dezvoltare anarhică determina formarea unei tumori. (prima – dezvoltare monoclonală, a doua – dezvoltare policlonală).

Tumora se dezvoltă spontan prin extensie locală sau se poate transmite la distanţă, metastazând, ducând ireversibil la deces. Tumora se dezvoltă mai lent sau mai rapid, funcţie de particularităţile ei biologice şi de răspunsul organismului purtator. (cancer ≠ tumoră în sensul tumefacţiei; relaţia cancer – oragnism e de natura biologică, nu imunologică) 2. Care sunt argumentele care sugereaza ca boala canceroasă = tulburare genetică? 2.1) la nivelul celulelor maligne apar aberaţii cromozomiale caracterizate prin:

- anomalii cariotipice de număr, structură (deletii, inversii, translocaţii, cromozom inelar) - modificări genetice legate de apoptoză (gena noramlă se transformă în oncogenă)

2.2) genele modificate se pot transmite la urmaşi: - gena BRCA1 ce apare modificată la femeile cu cancer de sân se transmite direct la descendenţi (60-80%); dacă în AHC exista o bunică sau matuşă cu cancer, BRCA1, şansele cresc pentru vârsta tânară (32-35 ani) - dacă gena BRCA1 este modificată la toate rudele >30 ani => risc crescut/mare, ce recomandă mamectomia bilaterală profilactică preventivă

2.3) retinoblastomul şi nefroblastomul (tumora Wilms) sunt genetice, apar bilateral (transmitere autozomal dominantă) 2.4) unele boli genetice se pot maligniza:

- polipoza intestinală (60-100%), neurofibromatoza de tip I (boala von Recklinghausen), boala fibrochistică a sânului - initierea se produce în urma acţiunii/leziunii la nivelul ADN, genele normale transformandu-se în oncogene

2.5) se presupune o transmitere virală ereditara (virogene ce se pot activa). 3. Epidemiologia cancerului. Definiţie:

Studiul distributiei şi al dinamicii îmbolnăvirilor şi deceselor de cancer (raportate la populaţia unei ţări, a unei regiuni geografice) + studiul factorilor de risc din mediul înconjurator ce concură la apariţia acestora, studiind şi posibilitatea de înlăturare sau de diminuare a efectului acestor factori de risc (profilaxie primară). Acest studiu se raportează la populaţia unei ţări sau la grupe populaţionale din ţara respectivă sau din anumite regiuni în funcţie de sex, vârstă, rasă, profesie, mediu. 4. Principalele subdiviziuni în epidemiologia cancerului. Enumerare:

E. descriptivă ; E. analitică; E. experimentală 5. Epidemiologia descriptivă. Definiţie:

Studiază dinamica şi progresia îmbolnăvirilor şi deceselor de cancer în populaţia umană, în funcţie de sex, vârstă, profesie, rasă, mediu, atât în timp cât şi în spaţiu.

35

Foloseşte indici: a) extensivi, de greutate specifică sau de structură fenomenului epidemiologic (ex.: cancer osos/totalitatea cancerelor = 8%) b) intensivi, indici de frecvenţă sau intensitate (Incidenţă, Mortalitate, Prevalenţă)

6. Epidemiologia analitică. Definiţie:

Studiază pe loturi mici, restrânse populaţional, pentru fiecare tip de cancer în parte, ipotezele sugerate de epidemiologia descriptivă privind factorii de risc care duc la îmbolnăviri.

Pt. ∀ tip de celulă există 2 tipuri de anchete epidemiologice: a) Prospective (un lot expus/alt lot neexpus la factori de risc => comparări) b) Retrospective (un lot test / alt lot martor => comparări fişe de observaţie pentru a vdea expunerea) 7. Epidemiologia experimentală. Definiţie:

Măsoară efectele diverşilor factori de risc asupra populaţiei şi stabileşte dacă există o relaţie de cauzalitate între boală şi factorii potenţial carcinogeni din mediul înconjurator, controlând deci o ipoteză elaborată descriptiv şi verificată analitic. 8. Incidenţa:

= Indice de morbiditate privind nr. de cazuri noi de boala aparute într-o anumita perioada de timp (1 an), intr-o comunitate populationala bine determinata si intr-o anumita arie geografica, raportat la 100.000 locuitori, tinandu-se cont de parametrii alesi (varsta, sex, profesie, mediu, rasa). 9. Indice de mortalitate:

= Numarul de decese prin cancer intr-o anumita perioada de timp (1 an), intr-o comunitate populationala bine determinata si intr-o anumita arie geografica, raportat la 100.000 locuitori, tinandu-se cont de parametrii alesi (varsta, sex, profesie, mediu, rasa). 10. Indice de prevalenta:

= numarul de cazuri noi si vechi intr-o anumita perioada fixa de timp (deobicei 1 an), intr-o comunitate populationala bine determinata si intr-o anumita arie geografica, raportat la 100.000 locuitori, tinandu-se cont de parametrii alesi (varsta, sex, profesie, mediu, rasa). 11. Indicatori extensivi. Definitie in epidemiologie:

= o fractiune dintr-un fenomen studiat raportat la fenomenul luat în totalitate inmultit apoi cu 100, aratand % partii fata de întreg. adica : F (fen. studiat) / T (fen. studiat) ×100

Exemplu : 100 de femei suspecte de cancer (fenomen in intregime) dintre care 5 au cancer (fractiune). Indicele extensiv va fi 5/100 × 100 = 5%. 12. Sursele de informatie pentru anchetele epidemiologice descriptive: -1- Fisa de consultatie, foaia de observatie -2- Carnetul de sanatate -3- Certificatul de deces (dg. de certitudine se pune inainte sau la necropsie) -4- Registrul spitalicesc de cancer -5- Registrul National de Cancer 13. Registrul National de Cancer. Definitie, obiective:

= sistem complex de colectare, înregistrare si prelucrare a tuturor datelor legate de cazurile de cancer pe teritoriul unei tari (sistem informational).

Obiective: (a) cunoasterea incidentei si localizarii anatomice a cancerului; (b) cunoasterea evolutiei si tendintelor de evolutie a cancerului (pt. prognostic si metode de combatere a

evolutiei) (c) determinarea supravietuirii prin confruntarea cazurilor noi cu decesele

36

14. Fisa ONC: = document ce cuprinde date despre bolnav (de identitate), despre evolutia bolii si tratamentele

efectuate completata de primul doctor ce diagnosticheaza cancerul la bolnavul respectiv, precum si date privind dg. de certitudine si localizarea cancerului (cu subdiviziuni anatomice). 15. Tipuri de anchete din epidemiologia analitica: a) anchete prospective = 2 loturi populationale, respectandu-se regulile esantioanelor, 1 lot expus la

factorii de risc, al 2-lea neexpus (martor); la un interval de timp bine stabilit se masoara frecventa îmbolnavirilor prin cancer în cele 2 loturi si se compara

b) anchete retrospective = 2 loturi, unul test (bolnavi de cancer) si altul martor (alte boli), studiindu-se antecedentele bolnavilor si stabilindu-se nr. bolnavilor de cancer cu factori de risc comparativ cu nr. bolnavilor de alte boli expusi la aceeasi factori de risc.

16. Tipuri de esantioane din epidemiologia analitica: -1- esantion tip I = lot national reprezentativ dpdv statistic (sau nr. acceptat international); -2- esantion tip II = 2 loturi, primul expus la fact. de risc, al doilea neexpus (martor); (prospectiv); -3- esantion tip III = 2 loturi, primul bolnavi de cancer, al doilea bolnavi fara cancer; (retrospectiv); 17. Factori incriminati în aparitia cancerului. Clasificare: I. Factori exogeni (din mediul inconjurator):

A) Factori fizici: radiatii ionizante, radiatii UV, traumatisme B) Factori chimici: produsi industriali anorganici / organici (hidrocarburi), medicamente, produse naturale uzuale (tutun, alcool); C) Paraziti, Micotoxine, Alimentatia, Factori virali, Camp electromagnetic, Materiale plastice

II. Factori endogeni (ai organismului gazda): Genetici, Imunologici, Hormonali, Sex, Varsta, Stres, Stari precanceroase

18. Importanta cunoasterii fact. de risc exogeni:

Cunoasterea acestora poate asigura o profilaxie cat mai corecta, prin înlaturarea sau atenuarea efectului lor reducandu-se nr. îmbolnavirilor. 19. Rolul radiatiei ionizante în aparitia cancerului:

Radiatia ionizanta (electromagnetica – x, gamma − si corpusculara – electroni, protoni, mezoni, neutroni, particule alfa, beta) actioneaza mai ales la nivelul genomului celular, cu lezarea ADN-ului prin: - rupturi lant ADN mono/bicatenar - modificarea protein-enzimelor - inhibitia fosforilarii oxidative Mecanisme: - rupere lanturi ADN cu formare de leg. covalente (mutatii ce duc la radicali liberi) - se încearca repararea (autoradicalilor) care daca esueaza duce la transformarea protooncogenelor în

oncogene, cu transformarea maligna a celulei - toate o relatie intre Doza, Timp de expunere, Tip de tesut iradiat si Efecte (transformarea maligna

creste cu doza / unitatea de timp) Tipuri de iradiere (cf. Curtis) prin: - explozii nucleare => leucemii, cancer pulmonar, mamar, de vezica urinara, renal, de tub

gastrointestinal, ovarian - surse radioactive din atmosfera - expuneri profesionale - met. de diagnostic => cancer hepatic, mamar, sarcoame osoase - iradieri terapeutice => leucemii, cancer pulmonar, esofagian, gastric, renal 20. Argumente ce sustin rolul rad. UV în aparitia cancerului: - RUV det. lez. cutanate si favorizeaza dezv. neoplasmelor tegumentare - argumente : (a) cancerul apare mai frecv în partile descoperite ale corpului (b) mai frecv la cei cu pielea alba (cu deficit de pigment) (c) mai frecv la cei cu profesie cu expunere prelungita la RUV

37

(d) sensibilitate cutanata la UV crescuta la bolnavii care sufera de Xeroderma Pigmentosum (boala genetica = deficit de reparare a molec. de ADN) => cancere la varste mici

(e) la cei cu lez. preexistente (displazii mamare, cancere mamare) => acestea sunt agravate 21. Rolul traumatismelor în aparitia cancerului: - singure nu sunt carcinogene decat în mod exceptional; - au rol în evolutia cancerului destul de grav; sunt factori agravanti si metastazanti - un posibil rol îl au traumatismele mici si repetate asupra cicatricilor, nevilor pigmentari, fistulelor

cronice, care sunt factori de risc si au potential sensibil în malignizarea zonei - au rol revelator al unui cancer 22. Factorii chimici industriali cu rol în aparitia cancerului I. Anorganici: - Arsen => c. cutanate, pulmonare, hepatice - Azbest => c. ovariene, pulmonare, mezotelioame pleurale, peritoneale, tub gastro-int. - Cr + Ni => c. nazale, bronhopulmonare - Pb => c. bronhopulmonare (in cantitati minime in fumul de tigara) - Cd => c. vezica urinara, pulmonare, testicular. II. Organici: - hidrocarburi policiclice aromatice (A-benz-pirenul) - amine aromatice, nitrozamine, poliamine - pesticide, ierbicide, hidrazide - aditivi alimentari (conservanti, coloranti), produse cosmetice III. Medicamentosi: - cloramfenicol => hemopatia maligna; ciclofosfamida => c. vezica urinara - derivati de rezerpina => c. mamar; menfalan => c. hepatic - hormoni: estradioli => c. uterin; testosteron => adenom de prostata - fenacetina => c. renal; fenitoina => reticulosarcom - dietilsilbestrol => c. uterin + vaginal + mamar; pilule anticoncep. => risc !; - tutun => c. bronhopulm.; alcool => c. tub gastro-int. sup. 23. Rolul campurilor electrice în aparitia cancerului: S-a observat la femei ce lucreaza în camp electro-magnetic o crescut/mare a ratade 2-3× pt cancerul de san. 24. Caracteristicile ag. initiatori: a) act. singuri (cel putin initial), ireversibil si aditiv, sunt subst. mutagene; b) sunt cancerigeni prin ei însisi, o singura expunere este suficienta pt. inducerea initierii; c) produc electrofilie la niv. macromoleculelor celulare, cu aparitie de legaturi covalente. 25. Caracteristicile ag. promotori: - nu pot fi cancerigeni singuri, dar devin dupa actiunea unui agent declansator; - actioneaza numai pe cel. initiate; - actiunea lor este reversibila, cel putin la început, si neaditiva; - nu sunt mutageni; - produc cancer în timp îndelungat, necesitand o expunere prelungita; - nu produc electrofilie, deci nu vor toate leg. covalente la niv. macromolecular. 26. Alte factori din mediu (mase plastice, paraziti, etc)

Masele plastice (tuburi de dren) experimental au dus la fibrosarcoame. Uleiurile minerale injectate in cavitatea peritoneala la soareci => granulatii => cel. canceroase.

Parazitii: - Schisostoma hematobium => cistita interstitiala, metaplazie uroteliala, de tip pavimentos, cu aparitia

de cancere epidermoide ale v. urinare - Trichomonas vaginalis => cancer de col uterin - Amibe (distomienii) => cancere de cai biliare si hepatice.

38

27. Micotoxinele: = metaboliti ai unor specii de mucegaiuri ce au capacitatea de a induce modificari în structura biologica a plantelor, animalelor si a omului; sunt agenti initiatori; Ex: alfa-toxine (obtinute din Aspergilus flavus: B1, B2): - B1, B2 (“blue” la UV), din care B1 este cea mai cancerigena; - G1, G2 (“green” la UV); - M (“milk” – excretate prin lapte). 28. Rolul factorilor alimentari în aparitia cancerului: - dieta bogata în grasimi animale si dulciuri fine => c. mamar, ovarian, uterin (endometrial) - regim bogat in proteine si nitrozamine (afumaturi) => c. gastric, colonic - alcool + alimente fierbinti + fumat => c. laringian, esofagian, hepatic - regim bogat in proteine si dulciuri si sarac în fibre alimentare => c. colorectal - carente vitaminice (ex: vit. A) si minerale (Cu, Fe, Se) => c. pulmonar 29. Factori carcinogeni virali (vADN):

4 familii: 1) Papovaviridae (Papiloma, Polioma, virusul vacuolizant)

- papiloame la cornute, caini, iepuri; polioame la caini, soareci - papiloame la nivel corzi vocale, organe genitale externe (om), iar Papiloma tip 16-18 dau c. col

uterin - virusul vacuolizant (SV40) dau tumori benigne la maimute, iepuri, iar tulpinile vBK si vJC dau

tumori cerebrale si renale 2) Adenoviridae (34 de tipuri):

- tulpinile 12, 18, 31 cancerigene la hamsterii aurii - cancere nediferentiate rinofaringiene si bronhopulmonare

3) Herpesviridae (HSV 1 si 2, EBV) - limfosarcoame la maimuta - HSV 1 si 2 => c. col uterin; EBV => limfom Burkitt (+ ag. etiol. al mononucl. infect.)

4) Poxviridae: - mixoame si fibroame la rozatoare - la om => Moluscum Contagiosum (tumora benigna cutanata)

5) Hepadnaviridae : VHB => infectie cronica, progresiva => ciroza => carcinom primitiv hepatic. 30. Factori carcinogeni virali (vARN): - Oncoviridae sau Retroviridae determina leucemii si sarcoame - HIV => leucemie si sarcom Kaposi - toate o gena capabila sa produca transformarea si proliferarea oncogenica = Oncogena; - terapia genica consta în introducerea în org. purtator al oncogenei depresate a unei antioncogene care sa opreasca evolutia tumorii, cu ajutorul retrovir. + adenovirusurilor. 31. Factorii endogeni cu rol în aparitia cancerului. Enumerare: 1. Genetici (modificari cromozomiale numerice, de structura) 2. Imunologici (RI antitumorale, tulb. endocrine, reactii favorizante grefarii tumorale) 3. Hormonali (hipo / Hipertiroidism => c. mamar, obezitate => DZ) 4. Sexul (femei - c. mamar, barbat - c. laringian) 5. Varsta (tineri => sarcom Ewing; batrani => adenom prostata) 6. Stress 7. Stari precanceroase (leziuni / sau conditii precanceroase) 32. Sindrom de agregare familiala: = predispozitia genetica interdependenta de factorii exogeni, de mediu, de a dezvolta un cancer - Lynch 1 = c. colonic non-polipozic la tineri - Lynch 2 = Lynch 1 + c. mamare, ovariene, uterine 33. Cancerul – boala ereditara ? Vezi 2)

39

34. Protooncogenele si oncogenele. Definitie: - protooncogenele = genele reglatoare functional, ce codifica întreaga activitate celulara - oncogenele = gene care modifica atat structura cat si functia genelor normale ale organismului (“gene

de transformare”). Altfel definite, sunt gene functionale ce-au suferit o modificare în structura lor si vor da nastere prin produsul lor unor celule canceroase (caractere fenotipice diferite de celula normala)

- oncogenele provin deci din gene fiziologic preexistente (protooncogene = gene normale cu potential malign ce controleaza cresterea si diferentierea celulara) sau din genomul unui virus ce infecteaza celula respectiva, integrand genomul sau în cel al gazdei => - notarea oncogenelor celulare cu “c” iar al celor virale cu “v” - controlul activitatii oncogenelor prin inhibitori speciali (antioncogene)

35. Translocatia reciproca: = schimbul de material genetic între 2 cromoz. neomologi, a.î. nu se pierde material genetic. 36. Translocatia nereciproca: = schimbul de material genetic între 1 cz. si altul, cu pierdere de material genetic. - in retinoblastomul malign si tumora Willms se pierde material genetic - absenta genelor = “anti-oncogene” duce la dezvoltarea tumorilor. 37. Clasificarea protooncogenelor / oncogenelor (Po): I. Clasa Po ce codifica factorii de crestere: sis, int1 si int2, fgl5 II. Clasa Po ce codifica tirozinkinazele fara rol receptor membranar:src, yes, fgr, fps sau fes, abl sau bcr III. Clasa Po ce codifica tirozinkinazele cu rol receptor: ros, erb-B1, erb-B2 sau her, C1imt, fms, met, kit, ret IV. Clasa Po ce codifica receptori fara functie tirozinkinazica: mas V. Clasa Po ce codifica prot. mb. ce leaga GPT: ras (H-, K-, N-ras), gip, gsp VI. Clasa Po ce codifica serinkinazele citoplasmatice: mos, raf sau mil, cot, pim1 VII. Clasa Po ce codifica reglatorii citoplasmatici: crK VIII. Clasa Po ce codifica prot. mitocondriale: bcl2 IX. Clasa Po ce codifica factori de transcriptie nucleara: erb A, p53, fox, maf, vav, jun, myb, fos, ski,

familia myc (c-, l-, n-myc) (dau cancere multiple) X. Clasa Po ce codifica receptorii nucleari: erb Abeta, hap, rarbeta XI. Neclasate: dbl. 38. Modificari cromozomiale si rolul lor în aparitia cancerelor: - anomalii de nr. (aneuploidii) - anomalii de structura (inversia, translocatia, deletia, cromozomi inelari) 39. Exemple de oncogene cu rol în aparitia unor cancere: - abl => leucemia mieloida cronica (translocatie) - erb B1 => cancer epidermoid si glioblastoame (amplificatie) - erb B2 (her) => c. mamar, ovarian, gastric, colonic (amplificatie) - gip => c. ovarian si de corticosuprarenale (mutatie punctiforma) - myc => c. pulmonar, mamar, col uterin, de colon (amplificatie) - myc => limfom Burkin (translocatie) - familia myc => 1. c-myc => c. pulmonar, mamar, col uterin 2. l-myc => c. pulmonar 3. n-myc => c. pulmonar, iar prin amplificatie determina neuroblastom - familia ras => 1. H-ras=> c. vezica urinara, melanom malign (mutatie punctiforma) 2. K-ras => c. bronhopulmonar, pancreatic, colonic, intestinal, mamar 3. N-ras => c. tiroidian, leucemii acute - K-sam => c. gastric (amplificare) - src => c. colonic (supraexpresie) 40. Componenta aferenta a RI: = recunoasterea antigenelor de catre LB si LT care au fost sensibilizate la Ag de APC (macrofage) Macrofagele recunosc fragm de Ag = epitopi pe care ii expun pe suprafata.

40

41. Centrul imun: = organele limfoide = splina, ggl. limf., timus, placi Payer (intestin); - in organele limfoide se produce clonarea limfocitelor sensibilizate la Ag si pot sa apara limfoame - LT elibereaza limfokine si se produce intercooperarea LT si LB. 42. Componenta eferenta a RI: a) LTh si LTc actioneaza pe linii celulare al caror Ag este necunoscut (restrictie alogenica) - celulele efectoare: LTh (prolifereaza în +Ag si activeaza LTc prin citokine) si LTc (ce act. pe cel. tumorale) b) limfocitele NK distrug celulele tumorale alogenice fara sa fi avut contact cu Ag c) limfocitele AK distrug celulele tumorale dupa ce au avut contact cu Ag : - alte tipuri de celule: NK, K (asemanatoare NK, însa sunt anti-melanom malign si anti-cancer renal); d) limfocite cu infiltrat tumoral (TILi) pleaca de la tumora in prezenta IL2 - alte limfocite (LB atrase de IL2 în focar => Ig si citokine), macrofage (Mo atrase de IFNgama si activate) e) IgA, IgG, IgE, IgM declanseaza reactia Ag-Ac cu distructia celulelor tumorale f) unele citokine au actiune directa pe celulele tumorale (actiune antiproliferativa) g) TNF, IL3, IFNgama 43. Reglarea RI: 1) direct: realizata de LT reglatoare (LTh si LTs) si monocite (Mo) 2) indirect: realizata cu ajutorul LK (limfokine-limfocite) si MK (monokine-Mo).

Limfokinele au actiuni multiple, fiind factori chemotactici pentru macrofage si pt alte celule fagocitare, mentin celulele fagocitare prin Factorul de Inhibitie a Migrarii (MIF), activeaza celulele fagocitare NK prin intermediul interleukinelor, stimuleaza proliferarea celulelor fagocitare (efectoare) prin factori mitogeni (IFN – antiproliferativ, IL – stimul al citotoxicitatii) 44. Imunodeficienta:

= deprimarea capacitatii de aparare a organismului la diferite nivele ale RI; poate fi: a) congenitala (sd. Wiscott-Aldricht) b) dobandita (sarcoidoza, SIDA, bolnavi transplantati) 45. Facilitarea imunologica Vezi 45).A.3:

Reprezinta un proces imun care ar facilita crescut/mare tumorala prin: (RI de favorizare) A) Factori ce tin de gazda:

1. Imunodeficienta congenitala sau dobandita 2. Toleranta imunologica, prin imaturarea SI fata de anumite Ag 3. Facilitarea imunologica este un proces imun ce consta în favorizarea crescut/mare tumorii prin : - inhibitia RI de tip central prin blocaj la nivelul ggl, splinei sau timusului (prin LTs care inhiba secventa de activare RI) - inhibitia ramurii efectoare a RI , rezultand aparitia unor Ac blocanti ce îmbraca celulele tinta scotandu-le de sub actiunea factorilor citostatici - legarea Ag tumorale de receptori specifici ai celulelor efectoare LTc, ce sufera un fenomen de orbire (nu pot sesiza celulele neoplazice sau cele transformate) a.î. celula tumorala sau Ag tumoral nu mai e distrus.

B) Factori ce tin de tumora: 1. Antigenitate tumorala redusa, cu timp lung de aparitie a Ac => tumora nu mai poate fi reprimata

(crescut/mare masiv) 2. Imunorezistenta celulelor tumorale 3. Furisarea celulelor tumorale, cand exista un numar mic de celule neoplazice ele se strecoara pe

langa celulele efectoare si se dezvolta nestingherite (carcinom “in situ” ce are < 100.000 cel.), a.î. atunci cand se atinge un nivel suficient de mare de celule pt. a declansa un RI capacitatea de aparare imunologica a organismului e depasita.

46. Furisarea imunologica Vezi 45) B) 3.

41

47. Imunorezistenta: Dupa unii autori toate tumori umane imunorezistente de la început; în practica însa toate celule

tumorale rezistente la un anumit chimioterapic, mai putin rezistente la o combinatie de agenti chimioterapici. 48. Ce sunt celulele NK?:

= sunt celule native / varietate de limfocite ce au capacitate naturala de distrugere a celulelor tumorale, fara a veni în prealabil în contact sensibilizant cu Ag tumoral, fiind stimulate de interleukine si IFN. 49. Teoria mutatiei somatice (genetica):

- admite toate unor anomalii sau mutatii (modificari) de structura, în una sau mai multe din genele de reglare a cresterii si diferentierii celulare (gene functionale).

- aceste anomalii pot sa apara în ∀ moment al vietii, chiar si la copiii mici. Astfel s-ar explica aparitia cancerului la ∀ varsta

- genele modificate devin oncogene si concura la declansarea transformarii unei celule normale în celula maligna. 50. Teoria diferentierii aberante (epigenetica):

Considera ca fenomenul nu ar fi genetic, ci epigenetic, nefiind deci modificari în structura genelor reglatoare, ci doar tulburari functionale existente în controlul activitatii genelor reglatoare ale cresterii si diferentierii celulare. 51. Teoria virogenului oncogen (Huebner):

Înca de la nastere toate celule ce încorporeaza particule virale inactive (evidentiindu-se retrovirusuri în placenta mamara si embrion => informatii pt. un cancer pe care-l mostenim), ce-s mentinute inactivate prin mecanisme imune, însa care în mod exceptional, prin interventia factorilor de mediu înconjurator ce duce la deprimarea SI, se activeaza (cu transformarea unui virogen oncogen inactiv într-unul activ) printr-o oncogena (evidentiindu-se printr-o oncogena).

Retrovirusurile au 4 gene: env, pol, gag, onc (singura ce produce transformarea celulei normale în celula neoplazica). 52. Teoria protovirusului (Termin):

Considera ca celula umana nu are informatii pt. cancer, nici virogene. Cancerul apare datorita unor noi secvente în structura ADN-ului celular, o noua informatie ce poate fi

adusa de un virus exogen (nu neaparat ereditar), tumora fiind rezultatul erorilor de transmitere ADN-> ARN->ADN, cand pot sa apara greseli si mutatii care numai accidental pot sa dea nastere la gene oncogene (apar astfel informatii pt. cancer => nou virus). 53. Carcinogeneza. Definitie:

= un sir (cascada) de evenimente ce duc la dezvoltarea dintr-o celula normala a una sau mai multe celule canceroase (suse), ce se vor dezvolta stadial, ajungand la tumori mici, apoi la tumori decelabile clinic si la metastaze, ducand în final la deces (dupa unii, acest proces include doar transformarea cel normale -> cel. canceroasa). 54. Initierea (prima etapa):

Prima etapa din carcinogeneza, se datoreaza unor mutatii ce apar în celulele stem normale ca urmare a expunerii lor la un agent initiator incomplet (fizic, chimic, viral), ducand la modificari în structura ADN-ului, spontan ireversibile dupa unii, reversibile dupa altii (prin capacitatea de reparare a moleculelor ADN = reinlocuirea perechilor de nucleotide alterate sau împerecheate gresit, dupa excizia acestora).

Se produce rapid, cu transformare din stare premaligna latenta -> stare maligna ireversibila, avand frecvent o durata scurta, rar însa perioade mai lungi.

Azi se blocheaza prin antiinitiatori: vitaminele E, C, caroten, Se, antioxidante. 55. Promotia (etapa a doua):

Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra unei celule initiate (agentul promotor nu este carcinogen decat pe o celula deja initiata), fiind etapa în care celula normala se transforma în celula

42

canceroasa (modificarea celulei clonale, cu selectia clonala a acesteia). Dupa unii promovarea ar selecta celulele initiate, dupa altii mai toate între aceste etape (promovare si initiere) si stadiul de crestere (expansiune clonala selectiva a celulelor initiate).

Promotia nu-i aditiva si poate fi reversibila, fiind de lunga durata, evuoland în trepte în functie de doza de agent promotor (avand un rezultat final vizibil clinic/paraclinic), avand un prag de actiune al agentului promotor. In final se obtine celula suse maligna. 56. Dezvoltarea, progresia (carcinomul “in situ”):

Celulele ce se selectioneaza în etapa de promovare sau promotie se înmultesc progresiv de la 103 la 105 celule, fara semne clinice sau alterarea bolnavului sau medicului. În cazul tumorii epiteliale celulele maligne nu depasesc membrana bazala (“in situ”), formand o tumora avasculara ce se hraneste prin imbibitie si difuziune (nu are vascularizatie proprie), cu capilarele din jurul tumorii usor dilatate. Durata carcinomului „in situ” este estimata la 5-10 ani si reprezinta etapa oculta a evolutiei unui cancer. In anumite localizari ar putea fi diagnosticat (cancer de col uterin).

Apar modificari masurabile ale cariotipului, ce concura la: - dezvoltarea masei de celule neoplazice - crescut/mare autonomiei celulare - crescut/mare capacitatii invazive si de metastazare, a.î. se trece de la o etapa oculta la o tumora vizibila

(între Tis si Tvizibila toate stadiul de microcarcinom, ce nu-I vizibil la MO, denumit stadiul de carcinom minimal invaziv). Progresia carcinomului “in situ” va cuprinde si invazia locala si metastazarea.

57. Receptori cu rol în carcinogeneza. Enumerare: - Pt. factorii de crestere (epidermal EGF, fibroblastic FGF, PDGF), celulele tumorale avand receptori pt.

factorii de crestere transformati - Pt. tirozinkinaze - Pt. hormoni - Pt. retinoizi - Pt. substante chimice 58. Matricea extracelulara: = structura ce asigura proliferarea, diferentierea, migrarea si supravietuirea normala a celulelor, fiind alcatuita din glicoproteine specifice (colagen) si proteoglicani (fibronectina, condronectina, laminina, etc) si colagen (proteinazorezistent, degradat de colagenaze).

Colagenul este: - de tip I si III în spatiile interstitiale (matricea extracelulara) - de tip II în membrana bazala vasculara - de tip IV în membrana bazala (lamina densa) - de tip V în anumite membrane bazale - de tip VI ubicuitar - de tip VII si VIII 59. Membrana bazala

Este alcatuita din 3 straturi, avand 2 componente – una colagenica si alta necolagenica (laminina, fibronectina, proteoglicani, acid hialuronic): a) lamina lucida externa (200-400Å, cu raport direct cu celulele parenchimului) b) lamina densa sau bazal lamina (900-1000Å) c) lamina lucida interna (în contact cu tesutul conj. stromal) 60. Secventele fen. de invazie locala: I. Scaderea adezivitatii celulelor maligne:

- datorita lipsei de ioni de Ca, cu scazut/mic sau modificarea potentialului electric membranar al celulei

- datorita unor deficiente jonctionale determinate de oncogena II. Atasarea celulelor maligne de membrana bazala, urmata de degradarea acesteia:

- atasarea este preferentiala la portiunea necolagenica a membranei (pe laminina)

43

- activarea unei plasminogen-urokinaze -> activarea plasminei ce activeaza colagenaza de tip IV, cu degradarea mb

III. Locomotia celulelor maligne: - motilitate crescut/mare fata de celulele normale, cu forta crescut/mare de propulsie si adaptarea formei la textura tesuturilor din jur (datorita citoscheletului celular modificat) => vor infiltra matricea extracelulara

IV. Interactiunea cel. maligna – tesut gazda: - celulele maligne degradeaza matricea extracelulara prin activarea unor proteaze, polipeptidaze si a unei colagenaze de tip I (enzimele de degradare matrice extracelulara sunt markeri de agresivitate tumorala, putand fi dozati: proteaze, polipeptidaze, colagenaze tip I, catepsine E si D, glicoziltransferaze si plasminogen-urokinaza)

V. Dezvoltarea locala a tumorii: - multiplicarea celulei tumorale, ansamblul celulelor rezultate formand parenchimul tumoral, tesutul

/ elementele tesutului gazda formand stroma tumorii - proliferarea depinde de factorii locali:

- prezenta receptorilor pt. factorii de crestere transformati - secretia (autocrina) a acestor factori - factorul tumoral angiogenetic Volkmann stimuleaza neoangiogeneza tumorala (neovase ce

asigura nutritia necesara replicarii) = TAF (tumora avasc. devenind vasculara) - proliferarea tumorala duce la distrugerea tes. din jur

61. Dezvoltarea locala a cancerului: Vezi 60) V. 62. Factori ce influenteaza cresterea tumorala: I. Factorii de crestere transformati, prezenta receptorilor cel. maligne pt. acestia si TAF (mobilizarea cel.

endoteliale de la nivelul capilarelor catre tumora => neovase de vasc. tumorala) II. Timpul de dublare al tumorii privind durata ciclului celular (cu cat este mai scurt cu atat dezvoltarea

este mai rapida), agresivitatea tumorii si capacitatea de aparare a org. gazda. III. Dezvoltarea tumorii depinde de 3 factori:

a) compartimentul celulelor aflate în G0 (înafara ciclului celular) b) compartimentul celulelor aflate în G1, S, G2, M (în proliferare) c) compartimentul celulelor ce se pierd prin lipsa vascularizatiei (datorita inegalitatii vascularizatiei

în tumora) 63. Complicatii directe ale cancerului: 1. Hemoragia prin erodarea vaselor (mici, oculte; medii, exteriorizate; mari, cataclismice, ce determina

moartea) 2. Obstructia organelor cavitare (extrinseca / intrinseca) 3. Fistulizarea, perforatia digestiva (tot prin proces eroziv) 4. Compresiunea de vecinatate (maduva spinarii, uretere -> IR, mediastin -> sd. de mediastin) 64. Complicatii indirecte ale cancerului: 1. Imunosupresia, cu infectii bacteriene si virale letale (din limfoame si leucemii) 2. Suprainfectia tumorii 3. Complicatii la distanta: paraneoplaziile 4. Producerea unor substante polipeptidice: enzime, ACE (Ag CarcinoEmbrionar), PG (prostaglandine),

receptori ectopici, cu modificarea imunitatii 65. Paraneoplaziile. Enumerare: Neurologice, Endocrine, Cutanate, Musculare, Hematologice (CID, fibroliza, tromboze extensive, anemii, trombocitopenii), Digestive, Renale, Osteoarticulare (sd. reumatoide), prurit paraneoplazic (limfoame), febra, casexie paraneoplazica. 64. Diseminarea la distanta (metastazarea). Definitie:

= migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primitive în alte tesuturi si organe aflate la distanta de locul unde s-a fixat si dezvoltat tumora, formand initial micrometastaze, apoi macrometastaze sau cancer

44

secundar. Boala minima reziduala reprezinta aparitia metastazelor (ce toate din momentul prezentarii bolnavului la medic) dupa tratament. 65. Etapele metastazarii. Enumerare: 1) desprinderea celulelor maligne din tumora primitiva 2) patrunderea în vasele limfatice si sanguine (intravazarea) 3) vehicularea în torentul circulator (citemia neoplazica) 4) oprirea celulelor neoplazice în microcirculatia unor organe aflate la distanta de tumora primitiva 5) extravazarea cel. tumorale din mica circulatie a organului respectiv, la nivelul parenchimului 6) nidarea sau fixarea cel. maligne (formand clonul - µcolonii - µmetastaze - macrometastaze) 7) dezvoltarea unei colonii neoplazice cu circulatie proprie datorita TAF, cu formare de neovase. 66. Mecanismele de diseminare la distanta:

Reprezinta modalitatea de patrundere a celulelor neoplazice în caile de diseminare metastatica: a) embolizarea prin microemboli b) permeatia cu noduli de permeatie (cancer mamar / în coloana în limfaticele dermului) c) implantarea (cancer ovar ≈ celule tumorale se desprind din structura tumorii si se implanteaza pe

peritoneul fundului de sac posterior => carcinomatoza peritoneala ce determina exitus prin ocluzie intestinala progresiva, etajata, multipla)

d) extensia la distanta pe cale nervoasa (de-a lungul fibrelor nervoase) 67. Cai de diseminare la distanta. Enumerare: 1) Vasculara (frecv sarcoame, dar si carcinoame) 2) Limfatica (frecv carcinoame, rar sarcoame => în ggl. limfatici sunt distruse, se cantoneaza ± se replica

celula neoplazica sau intra în torentul circulator) 3) cai naturale (Tubara la cc. ovarian sau Bronsica la cc. pulmonar) (anterograd sau retrograd) 4) calea LCR => meningita carcinomatoasa 5) de-a lungul tecilor nervoase si radacinilor nervilor 6) Peritoneala => carcinomatoza peritoneala 68. Calea vasculara de metastazare:

Celula neoplazica patrunde mai ales în capilarele venoase si venule (în faza de intravazare), urmand faza de citemie neoplazica, cand celulele maligne sunt vehiculate în torentul circulator. Cu cat nr. celulelor maligne din torentul circulator este mai mare, cu atat posibilitatea de metastazare este mai mare, microembolii agregandu-se homotipic sau heterotipic (la cel. sg. ce înconjoara celula maligna). La nivelul microembolului, celulele neoplazice sunt protejate de celulele periferice.

Dupa oprirea în organul tinta celulele maligne elibereaza enzime, extravazandu-se prin insinuarea printre celulele epiteliale, a.î. cel. canceroasa ajunge pe m.b., pe care o degradeaza ajungand în organ. Aici prolifereaza, elibereaza TAF formand macrometastaze vascularizate sau cancer secundar. Aceste metastaze au frecvent acelasi fenotip cu tumora de origine, aratandu-i originea din aceasta; rar îsi schimba fenotipul, datorita prolifererarii celulare maligne aberante la nivelul noii localizari. 69. Calea limfatica de metastazare:

Sarcoamele metastazeaza predominant pe cale vasculara, exceptional pe cale limfatica, pe cand carcinoamele metastazeaza pe ambele cai, în special limfatica

Celulele tumorale patrund prin permeatie si embolizare în vasele limfatice (permeatie = coloana continua de celule neoplazice în interiorul vasului limfatic); pe aceasta cale limfaticele sunt invadate din aproape in aproape; ajungand astfel la I-a statie ganglionara de la tumora, unde: a) celulele trec în eferentele ggl. spre statii îndepartate b) altele trec în jonctiunea capilarelor limfatice cu cele venoase periganglionare si intra în torentul

circulator c) celulele sunt distruse la niv. ganglionar de catre elementele SI de supraveghere d) se multiplica, invadeaza local gl. limfatic, sparg capsula si fixeaza ggl. între ei (bloc adenopatic) sau la

tesuturile din jur (treapta N2), astfel se produce metastazarea ggl limfatici e) uneori ganglionii blocati de procesul de invazie determina metastazarea retrograda a celulelor

neoplazice catre ggl. fara nici o legatura cu organul de dezvoltare a tumorii primare

45

f) pe cale limfatica ajung în marea vena limfatica (a abdomenului), apoi în cisterna Pequet / sau direct în aceasta -> canal toracic limfatic -> confluent jugulo-subclavicular stg. (nu drept – aici vine ductul toracic limfatic) -> cord drept.

70. Cai naturale de metastazare: 1. calea peritoneala (cancerele de tub digestiv metastazeaza in cavitatea peritoneala) + cancer ovarian 2. calea trompelor uterine (c. ovarian – anterograd si c. endometru - retrograd) 3. calea bronsica 4. calea limfatica a ligamentului rotund catre ggl. limfatici inghinali externi 5. calea tecilor nervoase periaxonale si radacinilor nervoase 6. calea LCR (cu localizare în toate regiunile SNC) 71. Momentul aparitiei metastazelor:

In cursul evolutiei tumorii primitive, dezvoltarea si manifestarea clinica a metastazelor se pot produce în prezenta sau dupa indepartarea tumorii

a) dupa o perioada de evolutie locala a tumorii: - dupa ce tumora a atins un anumit volum

b) foarte precoce: - înaintea tumorii primare, a.î. metastazele constituie primul simptom al unui cancer (mamar, renal, bronhopulmonar) = metastaze cu punct de plecare nedeterminat

c) dupa îndepartarea tumorii primitive: - toate o perioada critica de 5 ani cand riscul de metastaza este foarte mare, apoi scade în 5-10 ani

72. Distributia metastazelor (în anumite organe): I. Ipoteza hemodinamica prin care frecventa metastazelor într-un anumit organ depinde de gradul de

vascularizare sau de aportul sangvin la acel organ (metastaze pulmonare deoarece pulmonul este primul filtru pentru celulele maligne)

II. Ipoteza samanta-sol prin care predilectia diseminarii este determinata de factori dependenti de tumora si de gazda, celulele tumorale avand o preferinta pt. anumite organe (“homming”), cu aderenta crescut/mare la organul respectiv

III. Predilectia pt. un anumit organ în functie de codificarea oncogenica este o ipoteza actuala, înca pusa în discutie

73. Celula canceroasa:

Este substratul proliferarii maligne, un microcosmos cu proprietati si calitati diferite de celula normala. Prezinta urmatoarele caracteristici:

d) are acelasi genotip cu celelalte celule tumorale, avand aceeasi origine într-o clona celulara modificata e) pastreaza o autonomie de restul organismului f) este anaplazica (cu proliferare anarhica, ramanand în faze tinere, nediferentiate) g) se raspandeste la distanta, multiplicandu-se foarte rapid.

Cancerul a fost denumit si o “boala a membranei celulare” 74. Boala minima reziduala:

Sunt micrometastaze locale lasate netratate dupa îndepartarea (radicala) a tumorii primare, cu evolutie si factori de prognostic nefavorabili.

Aceste micrometastaze nu se pot determina, dar se pot intui prin scoruri prognostice, facandu-se un tratament adjuvant de siguranta. 75. Metastazarea în cascada:

Reprezinta metastazarea unor celule cu originea într-o metastaza (într-o tumora metastatica sau secundara) = metastazarea metastazei (limfadenoctemie de principiu) 76. Antigene tumorale: toate antigene asociate cu tumora, antigene la nivelul tumorii, antigene oncofetale (Ag carcino-embrionic alfa feto-proteine). Se clasificate în: a) Ag asociate tumorii (prezente si în celula normala, dar mai putin)

46

b) Ag specifice tumorii – au caracter histoprognostic: - CA125 – c. de ovar, endometru - CA19-9 – c. digestive - CA15-3, TAG72 – c. mamar - PSA – c. prostata c) Ag oncofetale (normal sunt represate dupa nastere, exprimarea lor creste reactiv în cancer, nefiind

specifica vreunui anumit tip de cancer, ci indicand doar stadii avansate ale acestuia = ACE (Ag carcino-embrionar), gamma-fetoproteina si alfa-fetoproteina)

d) AlloAg, ce pot fi receptori pt. mai multe celule (CMH/HLA), în celula canceroasa acestea fiind modificate

77. Modificari biochimice ale celulei canceroase:

Se modifica toate metabolismele: lipidic, glucidic, proteic, apar disfunctionalitati hidroelectrolitice. La nivelul tumorii creste metabolismul glucidic anaerob (arde “zahar” mai repede), celulele tumorale avand o mare nevoie de glucide. Apar oncogenele.

În mod normal, celulele din structura tegumentului, ficatului, rinichiului, secreta o subst. chimica specifica cu rol în oprirea cresterii acestor organe (CHALONE) si care atinge un prag local adecvat în momentul dezvoltarii maxime a organului respectiv.

Celula canceroasa fie nu raspunde la actiunea acestei substante, fie organul nu mai are capacitatea de a sintetiza aceasta substanta. 78. Modificari morfologice ale nucleului celulei canceroase:

Nucleul creste în dimensiuni (cariomegalie) dar aceasta se intampla si in alte stari (postcaustice, postiradiere, regenerarea hepatica), îsi modifica forma (lobulari, zdrentuiri – mai greu perceptibile – sau protruzia acestuia), distributia cromatinei (creste heterocromatina, dispusa aproape în tot nucleul sub forma de granule de aspect grosolan; cromocentrii anormali de condensare a cromatinei; hipercromazia nucleului) si nr. (multinuclearea, cu prognostic nefavorabil, aparand în tumorile anaplazice). 81. Modificari ale citoplasmei celulei canceroase:

Citoplasma scade în cantitate, îsi schimba dimensiunea (mai mica, cu diferite grade de anizocitoza, cu polimorfism marcat si celule mici întalnite în cancerele agresive cu prognostic defavorabil) si forma (grade diferite de heterogenitate in tumorile solide (compacte), de unde si un grad de maturare si de aglomerare a celulelor (in procesele de proliferare maligna); celule : fungiforme, fus, pseudofus, paroase, mormoloc).

82. Modificari ale raportului N/C: Raportul dintre dimensiunile nucleului si cele ale citoplasmei care in mod normal este subunitar (chiar daca exista variatii in functie de fazele ciclului celular), creste in favoarea nucleului cu cat gradul de anaplazie a celulei este mai mare (prognostic defavorabil). Aceasta deoarece nucleul creste in dimensiuni (se face DgDif cu alte stari patologice: postcaustic, postiradiere sau regenerarea hepatica mai sunt insotite de cariomegalie), iar citoplasma scade cantitativ (celule mici intalnite in cancerele agresive cu prognostic prost). 83. Modificari ale mb. celulelor canceroase:

Apar neregularitati sau chiar lipsuri membranare, semn ca s-au pierdut portiuni din citoplasma sau semn de fragilitate. a) inhibitia de contact (adezivitatea), datorita receptorilor membranari: - a miscarii sau dispunerii celulare (normal- aspect de “pavaj”, patologic – “gramada”) - alterarea diviziunii celulare (normal – 1 singur str. celular, patol. – mai multe) b) alterarea transportului si permeabilitatii membranare c) alterare jonctiuni intercelulare d) alterare enzime de supraf. (proteaze, glicozidaze, colagenaze), ce fav. capacitatea invaziva a cel.

neoplazice e) alterare ciclu celular (crestere rapida cu sinteza necontrolata de ADN) f) alterare compozitie membrana celulara (scazut/mic glicoproteinele cu greutate moleculara mare,

scazut/mic fibronectina, concomitent crescut/mare ac. sialic)

47

g) modificari antigenice (tumora capata Ag fenotipice, iar CMH/HLA, normal prezente la alte celule, la celula canceroasa apar ca receptori modificati = allogene)

84. Etapele evolutiei normale a celulelor stem (suse): - diferentiere la forma matura (in stadiul G2 al ciclului celular al celulelor normale) - multiplicare (->automultiplicare) - moarte 85. Originea monoclonala a cancerului: Vezi 1) Sustine ca originea cancerului se afla într-o singura celula suse transformata (1 cel. -> 1. clona) 86. Originea policlonala a cancerului: Vezi 1)

Originea ar fi în mai multe cel. suse transformate. Prin replicare, aceste celule suse transformate genereaza o clona celulara maligna care prin dezvoltare anarhica duce la aparitia unor tumori care se dezvolta spontan.

87. Rezultatul mutatiilor aditionale în evolutia cancerului: - anumite celule dintr-o tumora pot suferi mutatii aditionale rezultand noi celule care prolifereaza si se formeaza subclone, mai agresive, mai rezistente la tratament - odata cu mutatiile aditionale se schimba si antigenitatea tumorii 88. Semnalele proliferarii celulare: - autocrine = semnale pt aceeasi celula - paracrine = semnale pt celulele din jurul celulei secretorii - endocrine = semnale la distanta de celula secretoare (pe alt tesut, organ etc) Exista semnale de proliferare celulara (factori de crestere), dar, desigur, este necesar sa existe si receptori pt aceste semnale la nivelul celulei. 89. Reglarea proliferarii celulelor epiteliale normale si rolul acesteia în evolutia celulelor tumorale:

Proliferarea cel. tumorale se face sub influenta factorilor de crestere TGFalfa si beta - si anume TGFalfa stimuleaza cresterea iar TGFbeta o inhiba prin intermediul unor receptori specifici. Se pare ca în cazul celulelor canceroase scade expresia membranara a rec. pt. TGFbeta, cresterea tumorala nemaifiind inhibata.

90. Ce sunt receptorii integratori (integrine)?: = sunt anumiti rec. de supraf. ai celulelor canceroase prin intermediul carora acestea adera la celulele din jur si la mb. bazala (vasculara) si care induc sinteza de enzime proteolitice, favorizand invazia. 91. Alterarea inhibitiei de contact a miscarii (pe placa de cultura): - celulele canceroase au fost observate in vitro comparativ cu cel. normale - fibroblasti; - cel. normale ce cresc pe un singur strat se deplaseaza pana la contactul cu un „obstacol” (celula vecina sau marginea placii) prin inhibitia de contact a miscarii cat si a diviziunii celulare dand aspect de pavaj - celulele canceroase nu se opresc în momentul atingerii între ele, ci continua sa migreze a.î. se pot suprapune unele peste altele, dand aspect de gramada celulara 92. Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii: - fibroblastii normali se divid pana la contactul cu o cel. vecina, cu scadera diviziunilor pana la oprirea lor la o anumita densificare celulara. Astfel se realizeaza un singur strat de celule - cel. canceroase continua sa prolifereze, se suprapun si se comprima 93. Alterari ale permeabilitatii si transportului membranar: Metabolismul glucidic anaerob creste, celula tumorala avand o nevoie crescuta de glucide va duce la o crestere a importului si transportului de glucide. Astfel se va acumula local apa prin efect direct (glicoliza) cat si indirect (forte osmotice) => dezechilibre hidroelectrolitice. Deci creste permeabilitatea si rata transportului membranar.

48

- exista alterari ale comunicarii intercelulare datorita unor modificari ale rec. membranari, a caror capacitate de receptionare a informatiei este mult scazuta - cel. canceroase prez. alterari ale jonctiunilor intercelulare, care sunt mult modificate dat. scaderii nr. cromozomilor si deficitului de formare a jonctiunilor comunicative între celule - exista alterari ale ale sarcinii electrice a suprafetei celulare: s-au plasat cel. tumorale în camp electric.ele s-au deplasat spre polul pozitiv cu viteza mai mare decat cel. normale - cel. canceroase prez. alterari ale enzimelor de suprafata: proteaze, glicozidaze, colagenaze 94. Alterari ale enzimelor de suprafata: - cel. canceroase prez. alterari ale enzimelor de suprafata: proteaze, glicozidaze, colagenaze, urokinaze, care favorizeaza capacitatea invaziva a cel. neoplazice. Aceasta alterare presupune o activare sau o inactivare aberanta, ce duc la o alterare a citostructurii (citoschelet, membrana, receptori cu scaderea adezivitatii celulare si degradarea membranei bazale. - cel. canceroase au un niv. crescut de GMPc, care stimuleaza sinteza ARN 95. Alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulei canceroase: S-au plasat cel. tumorale în camp electric siele s-au deplasat mai rapid spre polul pozitiv decat cel. normale dat. deficitului ionilor de Ca, cat si a densitatii crescute de fosfolipide si modificarii structurii si calitatii glicoproteinelor (proteaze). 96. Alterari în compozitia membranei celulare: - glicoproteinelor care alc. mb. cel. contin glucide: galactoza, fucoza, manoza si aa, formand proteoglicanii prezenti pe suprafata celulara si în matricea extracelulara (modificarile lor se asoc. cu malignitatea) - exista modificari fibronectinice pe supraf. celulara. Fibronectina este componenta si a matricei extracel. ce realizeaza suportul celular. Împreuna cu colagenul, elastina si proteoglicanii formeaza o retea fibrilara ce mentine celula în tesut (fibronectina este suport pt. proteinele integrale membranare). Este ca un exoschelet, în unele zone contine rec. moleculari. - fibronectina are o conc. scazuta la niv. celulelor canceroase - gp sunt de asemenea în cantitate scazuta, în timp ce cantitatea de ac. sialic este crescuta 97. Principiile diagnosticului în cancer: - dg. de certitudine:

Singurul mijloc prin care se considera ca cert dg de cancer este ex. histopatologic, care poate sa afirme malignitatea bazandu-se pe criterii citologice (celulare si arhitecturale, de structura)

Categoriile de exceptii unde nu se face ex. histopatologic sunt: 1. bolnavi la care riscul prelevarii fragmentelor tisulare este prea mare (stare generala foarte alterata) 2. bolnavul cu cancer bronhopulmonar, dispneic, pleurezie neoplazica 3. bolnavii care nu au indicatie chirurgicala

La categoriile de mai sus, dg este pus clinic si paraclinic (endoscopic, radiologic), desi exista tumori cu aspect malign , dar benigne si invers.

La tumorile la care nu se poate face terapie incizionala sau excizionala diagnostica se face punctie cu ac fin si ex. citologic, coroborat cu datele clinice si ex. paraclinice (acuratete de ex. 98% pt. c. de san)

Cand nu putem diferentia malignitatea de benignitate, urmarim evolutia la intervale scurte de timp (ex.: microfocarele de adenocarcinom în adenomul de prostata)

98. Principiile diagnosticului în cancer: - precocitatea dg de certitudine: Dg de certitudine precoce dep. de : 1. bolnav (rapiditatea prezentarii bolnavului la medic) 2. medic (corectitudinea ex. medical) 3. viteza de crestere a tumorii (lenta = col uterin, rapid = leuc) 4. localizarea tumorii (explorare imagistica a organelor retroperitoneale) 5. depistarea cancerului (la persoane nesuspicionate de cancer) 99. Depistarea (cancerului – Babes Papanicolau): Este o metoda de descoperire a cancerelor incipiente sau avansate efectuata la o populatie asimptomatica cu scopul de a stabili suspiciunea de boala. Se adreseaza unui segment populational cu risc crescut, selectandu-se (incidenta maxima) pe anumite categorii de varsta.

49

100. Etapele dg. în cancer. Enumerare: 1. investigatia clinica: examen obiectiv atent executat, anamneza corect luata, AHC, APF, APP 2. analize de lab. (investigatii biologice, biochimice si histopatologice) 3. investigatii imagistice 101. Metode de dg. în cancer. Def. si enumerare. Def: Reprezinta totalitatea mijloacelor ce concura la stabilirea existentei bolii, a stadiilor de evolutie, a formei histopatologice si a gradului de malignitate. Enumerare: 1. met. clinice: anamneza, ex. fizic pe aparate si sisteme si loco-regional tintit, caseta oncologica 2. met. imagistice: RX, RX marita (detalii), scintigrafia, tomografia, CT, angiografia (relatia cu axul

vascular + reteaua locala), cavografia, limfografia (cu albastru Evans), ecografia, RMN, termografia, endoscopia, laparoscopia (rol diagnostic si terapeutic), toracotomia???

3. met de lab: hematologia (HLG, VSH), det. enzimatice (dozare PAlcalina = cc.osoase; PAcida = cc. prostata; act.plasminogen-urokinaza = agresivitate cc. cu ajutorul ac.monoclonali, det. imunologice (det. Ag: ACE, alfaFP, PSA = prostata, CA19-9 = tub.dig., CA125 = ovar.endom., CA15-3 si TAG72 = mamar), dozari hormonale (cortizol, estradiol = san, 17-ceto-steroizi urinari = ovar, gonadotropine corionice = carc. placentar), dozari proteine (modificari fractii proteice serice / urinare (p.Bence-Jones, gamma-prot), ex. citologic exfoliativ sau prin punctie aspirativa, modificari de expresie si amplificare a oncogenelor.

102. Semnele indirecte ale cancerului: Semne de alarma specifice: 1) scurgeri anormale (seroase, sero-sangvinolente, sangvinolente, purulente la niv. orificiilor naturale: genital, mamelonar, ano-rectale, cai aeriene sup.) 2) semne de compresiune pe organe cavitare (tub digestiv, cai urinare, bronhii), mediastin sau nervi 3) semne date de obstructie si stenoze extrinseci Semne de alarma nespecifice : 1) prurit (limfom non-hodgkinian); 2) repulsia la alimente (cc.dig); 3) disparemia (durere in timpul actului sexual = cc.genital); 4) manif. anatomo-clinice si biologice asociate cu evolutia unui sd.neopazic (nu semne de metastaza): alterarea starii generale, paraneoplazii, repulsia la alimente. 103. Semnele directe ale cancerului: - tumora – daca este superficiala, este perceputa de bolnav si medic - ulceratii – la niv. buzelor, limbii, planseului bucal, san, col uterin 104. Metode de dg. paraclinic. Def. si enumerare: - dg paraclinic este o metoda care realizeaza un examen celular indirect - metodele paraclinice au la baza o serie de principii ale fizicii ; Enumerare Vezi 101).3. 105. Metode imagistice. Enumerare: *RX si Radioscopia si Rontgen-cinematografia (imagine în dinamica), *Tomografia sp. si CT (extensia bolii, urmarirea postterapeutica), *RMN, *Met. radioizotopica (scintigrafii pt tiroida, ficat, pancreas, sistem osos), *Ecografia si EcoDoppler, *Termografia, *Met. invazive: endoscopia, laparoscopia; *angiografia, cavografia, limfografia; Enumerare Vezi 101).2. 106. Valoarea examenului clinic în dg. cancerului.: - Examenul clinic minutios, meticulos sesizeaza tumora înca de la început: san, tiroida, col uterin - corect efectuat orienteaza asupra tipului si ordinii investigatiilor paraclinice si de laborator - poate da un dg corect la peste 50% din bolnavii în std I, cu cresterea eficacitatii o data cu cresterea stadiului, insa nu detecteaza stadiile infraclinice (oculte = carcinom „in situ”) 107. Valoarea metodelor endoscopice: - evaluarea macroscopica a leziunii in intregime - permite biopsia prin prelevarea tintita de material celular urmata de examen histopatologic - obtinerea de secretii prin aspiratie / lavaj cand biopsia nu este posibila si apoi examen citologic

50

108. Tipuri de frotiuri în citologia exfoliativa dupa tehnica Babes-Papanicolau: Tipul I – frotiu cu cel. normale Tipul II – frotiu cu cel. cu modificari de tip inflamator (viata sexuala activa), fara modificari maligne. Se face ex. bacteriologic si se trateaza ABterapic tintit infectia (10 zile in cazul leucorei) Tipul II – frotiu cu cel. cu atipii (fie inflamatie f.puternica, fie cancer la debut), lez. discariotice (frotiu suspect) – se reexamineaza frotiul si se vor trata lez. discariotica si cea inflamatorie. Se face apoi ex. genital si biopsie de la niv. leziunii (daca exista) Tipul IV – frotiu cu cel. neoplazice izolate Tipul V – frotiu cu cel. neoplazice în placard 109. Obiectivele clasificarii TNM în cancer: - este cel mai imp. factor prognostic - ajuta cel mai mult clinicianul la stabilirea unei indicatii terapeutice - permit aprecierea unitara a rezultatelor si compararea rezultatelor diferitelor metode de tratament, cu schimb de informatii intre diferiti specialisti sau unitati spitalicesti (limbaj comun) - cooperarea intre specialisti si incurajarea cercetarii 110. Care sunt treptele în T în sistemul TNM?: Tx = std necunoscut (nu s-au efectuat înca toate investigatiile necesare) Tis = t. in situ; T0 = t. nedetectabila clinic/paraclinic; T1 = t. de dim. mica, curabila; T2 = t. greu curabila T3 = t. extinsa, f.greu curabila T4 = t. f.extinsa, incurabila 111. Care sunt treptele în N în sistemul TNM?: N da indicatii despre starea ganglionilor regionali Nx = std necunoscut (nu s-au efectuat înca toate investigatiile necesare) N0 = ggl. nu sunt invadati, nu exista adenopatie regionala detectabila, iar metodele imagistice nu evidentiaza adenopatie N1 = invazie intraganglionara, însa cu ggl. mobili, neaderenti, palpabili (mai mari de 2 cm) N2 = invazie ganglionara care a depasit capsula ganglionara, cu tendinta ganglionilor la aderenta în jur sau între ei (bloc adenopatic ggl) N3 = invazia altui grup ganglionar (nu locoregional), cu specificitate pt. anumite localizari (ex.: ggl. mamari interni pt cancer de san) 112. Care sunt treptele în M în sistemul TNM?: Mx = std necunoscut (nu s-au efectuat înca toate investigatiile necesare) M0 = nu exista metastaze M1 = exista metastaze (std IV de cancer) O notatie suplimentara este cea cu notarea locului metastatic prescurtat: - hep – hepatica - oas – osoasa - pul – pulmonara - bra – cerebrala - sky – cutanata - ple – pleurala - per – peritoneala - mar – medulara - lym – ganglionara 113. Simboluri suplimentare în clasificarea pTNM: G, C, V, L, R, m, y, a, r, rp ; Vezi 114C, 115V, 116L, 117R, 121G r = recidive (cu notare rpTNM); a = stadializarea la autopsie; y = cazurile operate radical dupa chimo/radioterapie sau de la inceput trat chir (p); multiple tumori primare intr-o singura localizare (m) 114. Clasificarea simbolului C: C = Certitudine: C1 = dg prin ex.clinic, C2 = dg prin procedee speciale, C3 = dg prin chir exploratorie, C4 = dg prin chir radicala cu examen macrosc / microsc(MO) complet al piesei operate; C5 = dg prin date culese la autopsie; 115. Clasificarea simbolului V: V = Invazia venelor de catre cel. neoplazice; Vo – nu exista invazie în vene, V1 – invazie microscopica, V2 – invazie macroscopica, Vx – invazie imposibil de evaluat

51

116. Clasificarea simbolului L: L = Invazia vaselor limfatice de catre cel. neoplazice; L0 – vasele limfatice nu sunt invadate L1 – invazia vaselor limfatice; Lx – imposibil de evaluat 117. Clasificarea simbolului R: R = Prezenta / Absenta tumorii dupa tratament; R0 – eliminarea totala a tumorii dupa tratament R1 – t. reziduala microscopic; R2 – t. reziduala macroscopic 118. Stadiile clinice: Std 0 – carcinom „in situ”, neinvaziv, care nu a depasit mb bazala Std I si II– în general curabil, invaziv, a depasit mb bazala Std III – avansat, greu curabil sau incurabil Std IV – avansat, greu curabil sau incurabil, cu metastaze la distanta 119. Factorii histoprognostici. Enumerare: - dimensiunea tumorii (T), localizarea, tipul histologic, ggl. regionali (N), gradul de diferentiere (G), - prezenta cel. neoplazice în vasele limfatice (L) sau sangvine (V), invadarea vaselor limf (L), recidivele (r) 120. Factorii de prognostic de linia a 2-a: - cercetarea receptorilor pt. hormoni (t. hormono-dependente au pg mai bun datorita sansei de tratament antihormonal cu efect pozitiv) - dozarea unor enzime (catepsine, polipeptidaze, proteaza, colagenaza tip I, glicoziltransferaze, plasminogen-urokinaza). Acestea sunt markeri de agresivitate tumorala, titrul crescut concordand cu agresivitatea - cercetarea prin dozimetrie (=citometrie de flux) a ADN-ului si a fazelor ciclului celular - modificarea expresiei si amplificarea unor oncogene 121. Treptele de G (gradul de diferentiere): G = Grad de diferentiere: Gx = gradul de diferentiere nu a putut fi stabilit G0 (border-line) = la limita între benign si malign (t. de granita); G1 – t. înalt diferentiata; G2 – t. mediu diferentiata; G3 – t. slab diferentiata; G4 – t. nediferentiata; Gx, G3 si G4 sunt el. de pg nefavorabil 122. Principiile tratamentului general în oncologie: - este necesara adoptarea unei strategii specifice de tratament care poate sa includa mai multe metode: chirurgie, radioterapie, chimioterapie - tratamentul trebuie stabilit prin colaborarea mai multor specialisti: chirurg, radiolog, chimioterapeut, anatomo-patolog - modificarea tratamentului poate fi facuta numai cu acordul tuturor specialistilor - viata bolnavului depinde de dg precoce si de tratamentul adecvat 123. Bilantul preterapeutic în cancer: - înaintea tratamentului propriu-zis se face examenul complet, cu explorari complete, pt. a decela

eventualele insuficiente care s-ar putea agrava în timpul tratamentului - bilantul se face pt. stabilirea extensiei reale a bolii, pt. a stabili gradul ei de agresivitate si, de

asemenea, pt. stabilirea tipului tumorii 124. Rolul chirurgiei în oncologie: 1. rol profilactic – se trateaza lez. precursoare (precanceroase, de granita) pt. evitarea evolutiei spre

cancerizare 2. rol dg stadial si de certitudine – nu exista dg de certitudine fara recoltarea unui fragm sau a tumorii în

întregime. Pt. ex. histopatologic se face biopsie incizionala sau excizionala 3. rol terapeutic – foarte imp. deoarece reprez. principalul mijloc, curativ, paleativ, citoreductiv, „second-

look”, a urgentelor, pt . hormonosupresie, pt recidive si metastaze, transplant, reconstructie si reabilitare. Trat. chirurgical se foloseste pt. t. solide, chiar daca se apeleaza si la met. adjuvante.

52

125. Scopurile tratamentului chirurgical al cancerului: 1. curativ – cu intentie de radicalitate / cu intentie doar de control local al bolii 2. paleativ – citoreductie / second-look (in cancer ovarian) 3. tratamentul urgentelor 4. tratamentul recidivelor si metastazelor 5. chirurgia de hormonosupresie 6. de transplant, reconstructie si reabilitare (Ex: ovariectomie bilaterala in cancer de san) 126. Tratamentul chirurgical cu intentie de radicalitate:

Presupune extirparea in totalitate a tumorii macroscopice, limita rezectiei trecand la distanta de tumora pt a inlatura si celulele diseminate peritumoral. Distanta de diseminare a celulelor tumorale depinde de dimensiunea tumorii, agresivitatea acesteia, caracteristicile histologice tumorale si tipul tesutului afectat. Prin acest tip de chirurgie, macroscopic pare ca s-a scos tot, dar pot ramane cel. maligne. Este o terapie locoregionala ce se adreseaza tumorilor cu evolutie locala. Trebuie sa intervina prompt pt. ca tumora sa nu metastazeze, incizia facandu-se în tes. sanatos din jur (sacrificiu de tesut, si chiar si de organ în limite de securitate), acesta dupa ce a fost ligaturat principalul pedicul vascular pt. a evita diseminarea iatrogena. Limfadenectomia regionala este în principiu obligatorie in cancere limfoide (mamar, col uterin, tiroidian) in care nu exista semne clinice / paraclinice de invadare a ggl limfatici, pe cand daca acestia apar invadati se face limfadenectomia de necesitate. Principiile trat. chirurgical cu intentie de radicalitate: - sa fie non-traumatica, cu diseminare redusa (scade recidiva, creste supravietuirea) - operatie in vas inchis (ligaturare vene) - extirparea leziunii in monobloc, nu bucata cu bucata Este o chirurgie ampla, larga, adesea mutilanta si deseori sechelara, nefiind o metoda f.sigura de tratament (nici f.eficace). 136. Tratamentul chirurgical paleativ: - scopul tratamentului chirurgical paleativ este rezolvarea chirurgicala a unor simptome foarte grave - se face în scopul prelungirii supravietuirii, crescand confortul bolnavului - nu are intentie de radicalitate, de ex. se practica atunci cand exista ocluzie/subocluzie, cand se produce peritonita sau la jenarea unor functii vitale, cand apar infectii tegumentare dupa ulceratii la niv. sanului 137. Tratamentul chirurgical citoreductiv: - se face dupa principiul reducerii la maxim a masei tumorale a.a. tes tumoral restant sa fie cît mai mic - se face pt. a creste eficienta radio si chimioterapiei precoce postoperatorie (al carei efect este invers prop. cu masa tumorala restanta), însa numai în anumite tipuri de cancere: cancer ovarian avansat, metastaze în ggl. limfatici dupa cancer testicular nonseminomal. - o citoreductie eficienta este aceea ce lasa cel mult 2 cm cubi de tumora ce nu se poate extirpa. 138. Efectele biologice ale radiatiilor ionizante la nivel celular: - modificari de permeabilitate membranara; - modificari morfologice: rupturi de mb celulara si rupturi de ribozomi, lizozomi cu eliberare de enzime - modificari cromozomiale: *la doze mici - apar grupari în pachete a cz si *la doze mari – apar rupturi care se pot asocia cu restitutio ad integrum, deletii definitive, translatii, aberatii cz - inhibitia si întarzierea mitozelor - in final se ajunge la moarte celulara: - mitotica (prin pierderea capacitatii de reproducere a celulelor) - nemitotica (distugeri imediate celulare, prin necroza) - genetica (prin pierderea genelor responsabile de supravietuire dupa 1 ciclu celular apar gene aberante) - apoptoza celulara 139. Efectele chimice si biochimice ale radiatiilor ionizante: - ef. fizico-chimice apar prin act. directa: ionizare, excitare; sau indirect: asupra solventului (radioliza apei din organism) cu formare de radicali liberi care intra în competitie cu moleculele învecinate responsabile de leziuni. Radicalii liberi au timp de viata scurt, care se prelungeste în prezenta oxigenului. Creste nr. lez. si radiosensibilitatea

53

- ef. biochimice au loc strict la niv. ADN-ului, fiind directe cu rupturi monocatenare, usor refacute, sau bicatenare, care se refac numai cand sistemele de coordonare a refacerii lanturilor sunt integre sau indirecte cu modificari la nivelul protein-enzimelor, inhibitia fosforilarii oxidative. 140. Definitia radiatiilor ionizante: Sunt rad. electromagnetice (X, gamma ) si corpusculare (electroni, protoni, mezoni, neutroni, particule alfa, beta) care în urma interactiunii cu materia declanseaza ionizari sau excitari (în scop terapeutic) 141. Unitati de masura utilizate la nivel tisular: - pt. doza de expunere: 1 Roentgen = doza de radiatii capabila sa produca într-un cm3 de aer ioni cu sarcina de 1C (1 Röentgen = 2.5 × 10-4 C/kg) - pt. doza de absorbtie: 1 Radiu = doza absorbita cand 1g de tes. primeste o En de 100 ergi. Se masoara în Gray. 1 Gray = 100 Rad. 1 CGy = 1 Rad - pt. activitatea unei surse radioactive: 1 Curie = nr de dezintegrari pe sec. 1 Cy = 0.37×1010 dezintegrari/s. În SI se foloseste Bequerelul (Bq) 1Cy = 1 Bq - pt eficacitatea biologica se fol. Rem si Sievert (Sv) 142. Efectele biologice la nivel tisular: La niv. tisular au loc modificari atat prin mec. direct, cat si indirect: - prin mec. indirect se produce lezarea stromei intravasculare, cu exudat inflamator interstitial care scade microcirculatia locala; apare astfel atrofia tesutului care explica fibrozarea tegumentelor iradiate si teleangiectazia cutanata - apar fen de aparare a org., ca: resincronizarea (prima doza distruge celulele aflate în fazele cele mai sensibile ale ciclului celular, cele ramase progresand în bloc pana la o noua etapa de expunere , fiind radiosensbile), repopularea (prin recrutare de cel. în faza G0 ce migreaza de la periferia zonei iradiate sau de la distanta), refacerea, regenerarea si reoxigenarea tisulara 143. Modalitati tehnice de aplicarea a radioterapiei: 1. Iradierea externa, cand între sursa si aparat exista o distanta variabila, în functie de aparat, facandu-se

cu energie joasa (RXT de contact), cu energie normala sau ortovoltaj (RXT leziunilor superficiale, semiprofunde, profunde si cu energie inalta sau megavoltaj (RXT tintita cu fascicol de electroni intraoperator, cu protectia organelor vecine).

2. Curieterapia: permite plasarea surselor reactive în contact cu tumora. Este endocavitara (în fundul de sac vaginal pt. c. col uterin, în cavitatea uterina în c. de endometru) sau interstitiala (cu fire sau ace radioactive care se dispun în tumora dupa o anumita geometrie: în c. de planseu bucal, de limba, c. esofagian, c. bronhopulmonar, vulvar, de prostata, c. de san cu rezectie limitata) si de contact (in cc. supreficiale tegumentare)

3. Radioterapia metabolica cu radioizotopi administrati sistemic (c. tiroidian, metastaze osoase) 144. Radiatii ionizante electromagnetice: = sunt radiatiile X din instalatii speciale sau radiatiile gamma cu origine intranucleara, care iau nastere în urma fisiunii bruste a unui fascicol de electroni.

145. Radiatii ionizante corpusculare: - sunt electroni, protoni, mezoni, neutroni, particule beta - sunt folositi frecvent pe langa radiatiile electromagnetice. Electronii sunt produsi în reactoare sau emisi

de subst. radioactive (Strontiu) si au o utilizare mai larga, alaturi de RX; - protonii si neutronii (rezultati din scindari nucleare) se folosesc pt. melanomul uveal si sarcoamele

bazei craniului - mezonii se folosesc experimental 146. Avantajele iradierii cu energii înalte: 1. randamentul în adancime pt. aceasta metoda este mare: la 10 cm pt rontgenterapie conventionala - η =

30%, iar în terapie cu energie înalta este de 50% pt. cobaltoterapie (cobaltron), 80% pt. acceleratorul liniar

54

2. asigura protectia tegumentelor prin situare nivelului de doza mare la 0.5 – 2 cm sub tegument (7000 CGy) fata de 2000-3000 CGy conventional

3. asigura iradiere omogena cu absorbtie egala în partile moi (cartilaje) si în oase (în Röntgenterapia conventionala cea mai mare parte din energie se abs. în os)

147. Complicatii ale radioterapiei: - imediate#: rau de raze (greata, varsaturi, astenie) si tardive$: - pe tegumente: #scleroza, #fibroza, #necroza, $eriteme, $radiodermita exudativa - la globul ocular: #conjunctivite (imediat), $cataracte (tardiv) - plaman: #pneumonia radica, $scleroza, $fibroza tardiva - tub dig.: #gastrite, #ulcere, #perforatii, #enterita radica imediata, $fibroza intestinala, $fistula, $ocluzia, $necroza - vezica: #cistita radica imediata, $cistita hemoragica eventual cu $fistula vezico-vaginala / rectala - pe maduva spinarii: #mielita radica - pe sist. hematopoetic: #pancitopenii, $aplazie medulara 148. Radiosensibilitatea: = reprezinta susceptibilitatea tesuturilor la actiunea radiatiilor ionizante, fiind intrinseca (data de cantitatea de ADN celular) si extrinseca (data de conditiile de iradiere: cu O2 hiperbar, prin folosire de radiosensibilizatori; dar si de modul cum se aplica iradierea) 149. Clasificarea tesuturilor în functie de radiosensibilitatea lor (in ordine descrescanda): - cel mai sensibil: maduva osoasa - sensibilitate mare: sange periferic, tub dig., gonade, tes. embrionare - sensibilitate medie: cristalin, org. de simt, cornee, endoteliu vasc., tes. conj, piele, mucoase, rinichi,

ficat, plaman - sensibilitate mica: SNC, gl. endocrine (fara gonade), inima - radiorezistente: muschi, cartilaje, oase 150. Clasificarea tumorilor în functie de radiosensibilitatea lor: - radiosensibilitate crescuta : t. tubului seminal (seminoame) cele mai sensibile; t. tes. hematopoetic –

limfoame / mieloame - radiosensibilitate medie-mica: t. epit. malpighian (piele, mucoase); t. epit. glandular; t. conj.; t. sist.

nervos; t. de oase, cartilaje, muschi - radiorezistenta: t. melanica (melanomul) – cea mai rezistenta 151. Instalatii utilizate în radioterapie: - cu dist. scurta (de contact) – dist. sursa-teg. < 5 cm, U=60kV pt. c. de buze, piele, vulvar, noduli de permeatie - de rontgenterapie superficiala U=120kV pt. lez. superficiale a caror extensie în supraf. este sub 2.5 cm si în profunzime sub 0.5 cm: noduli de permeatie pe o supraf. mare, c. de buze, piele - de röntgenterapie semiprofunda U=160-180kV - de röntgenterapie profunda U=200-400kV - de energii înalte (megavoltaj): cobaltoterapie (cobaltroane 1,33 MeV); acceleratoare liniare (4-25 MeV); betatroane - aplicatoare de strontiu 152. Curieterapia: Vezi 134).2. 153. Indicatiile radioterapiei intraoperatorii: 1. iradiere a unei tumori aflate in profunzime, descoperita local dupa deschiderea pacientului, cu

avantajul ca se pot îndeparta din calea fascicolului de electroni (produs de un accelerator liniar, cu doze de 2000CGy) structurile sensibile la radiatii

2. are indicatii în cazul t. intraabdominale, pancreatice, gastrice, rectale etc

55

154. Indicatiile chimioterapiei în tratamentul cancerului: 1. tratament paleativ cand celelalte metode esueaza (std IV) 2. tratamentul de consolidare a rezultatului obtinut prin alta terapie pt. evitarea recidivelor 3. tratamentul citostatic de reconvertire cînd o tumora avansata este redusa dimensional pt. a se putea interveni chirurgical 4. tratamentul adjuvant se face în stadiile initiale I si II, abordabile chirurgical 5. chimioterapia precoce intraperitoneala postoperatorie, folosita in cancerul ovarian in cazul unor leziuni peritoneale asociate sau dupa o citoreductie tumorala paleativa, urmata de chimioterapie sistemica (dupa 72h de la operatie) 155. Clasificarea citostaticelor în raport cu fazele ciclului celular: 1. active de faza: Metotrexat – în faza S de sinteza a ADN-ului; alcaloizi de vinca – în mitoza:

vincaleucoblastin, vincristin 2. nespecifice de faza: antracicline / famorubicine; antibiotice antitumorale: adria, actino, mito, bleo -

micine 3. nespecifice de faza si ciclu: derivati de nitrozo-uree (act. si în G0) 156. Mecanismele rezistentei la citostatice: - scaderea activarii sau cresterea dezactivarii citostaticului introdus în organism - impermeabilizarea celulelor la transportul activ al citostaticului - alterarea specificitatii unor enz. inhibitoare - cresterea proceselor de reparare a lez. citotoxice 157. Bazele chimioterapiei policitostatice în cancer: Se bazeaza în primul rand pe selectivitatea citotoxicitatii, în sensul distrugerii cel. maligne si nu a celorlalte celule normale din organism 158. Criterii de apreciere a raspunsului la tratamentul cu citostatice: - obiectiv: se masoara tumora pe 2 diam. maxime si perpendic. pe ele. Postoperator anatomopatologul

apreciaza gradul de necroza al tumorii, cuantificandu-l in 4 grade: grd.I <50% cu raspuns neadecvat si chimoterapice ineficiente); grd.II intre 50-90% (ineficacitate partiala a chimioterapiei); grd.III >90% si grd.IV 100% (ultimele 2 grade indica eficacitatea chimioterapiei)

- subiectiv: afirmatiile bolnavului, necesarul de antalgice 159. Clasificarea agentilor folositi în bioterapia cancerului: - antiproliferative; produsi imunologici; factori de crestere hematopoetica; antimetastatice; antiangiogenice 160. Factorii de crestere hematopoetici folositi în tratamentul cancerului: - eritropoetina - factori de stimulare a coloniilor de granulocite si macrofage (CSF): stim. cel. imunocompetente

(Leucomax, Neopagen) - transplantul de maduva este foarte scump si are risc de deces foarte mare, de aceea este înlocuit de

transplantul de cel. suse (adm. împreuna cu CSF) si adm. unei doze marite de citostatice (adm. de 3ori) 161. Antiproliferative. Enumerare: - alfa, beta interferon (IFNalfa, IFNbeta); - factorul de crestere tumoral fractiunea beta (TGFbeta); - oncostatin; - inhibitorul celulei suse 162. Termoterapia: - studiile de termobiologie pe culturi de cel. tumorale au aratat ca toxicitatea caldurii este mai mare pe

cel. tumorale decat pe cele normale, mai ales pt. cele aflate în mediu hipoxic si acid (invers decat la radio sau chimioterapie)

- se poate face cu t=42ºC si un camp electromagn. care creeaza agitatie termica si creste temteratura fara ionizare, sau la t=80ºC prin metode mec. pt. t. mici

- se face la distanta (teletermoterapie) neinvaziv sau prin met. invazive cu sursa langa tumora, pe tumora, în tumora (brahitermoterapie)

56

- hipertermia poate fi regionala (cu solutii încalzite pt. t. de parti moi, pt. sarcoame cu localizarea in special pe membre – mb respectiv este pus pe circulatie extracorporeala. Se asoc. cu citostatice pt. ca termoterapia sensibilizeaza cel tumorale la citostatice – sau în carcinomatoza peritoneala) sau poate fi generala – mai putin perfectionata, greu de controlat, cu risc crescut de moarte la trezirea din anestezie

- de regula de asociaza cu citostatice sau radioterapie - rol in pregatirea actului operator, scaderea vol. tumoral si cresterea sansei de reusita chirurgicala 163. Terapia genica în cancer: - se face prin introducerea în celulele tumorale de ADN sub forma de gene functionale inserate in genele

unui bolnav, pt a corecta eroarea genetica; Tehnici uzitate - se mai pot adm. din afara celulei proteine (antioncogenele) cu rol in suprimarea activitatii proliferative

a oncogenelor, prin translatia antioncogenelor în organism cu ajutorul adeno- si retrovirusurile 164. Modalitati de transfectie a genelor functionale: - coprecipitare cu sulfat de calciu a ADN incapsulat - microinjectii directe - încapsularea ADN în vezicule lipidice sau hematii formand complexe ADN - împulsuri rapide de curent electric de voltaj înalt - vectori virali (virusuri atenuate) - microproiectile de tungsten 165. Urgentele în oncologie. Enumerare: - cancerele cu crestere foarte rapida (t de dublare 12 ore): c. embrionar, limfoamele - compresiuni care intereseaza un organ vital; eroziuni ale unor vase sangvine - urgente metabolice: hipercalcemia, hipocalcemia, sd. de neadecvare a secretiei de ADH, hipersecretia

de calcitonina - urgente hematologice: tulburari de coagulare – CID, tromboze extensive - infectii: bacteriene, micotice, virale - neuropsihice: sd. dureros, meningita carcinomatoasa, suicidul 166. Stari precanceroase. Definitie: = reprezinta orice lez. tisulara care se poate transforma în cancer invaziv 167. Conditii de precancere. Enumerare: - polipoza intest.; - neurofibromatoza Recklinghausen - boala fibrochistica a sanului; - criptorhidia 168. Leziuni histologice de granita. Enumerare: - ovar: chistadenoame seroase, tumora Brener, tumora de granuloza - col uterin: displazie agravata, metaplazie pavimentoasa - corp uterin: metaplazie atipica; - plaman: metaplazie pavimentoasa; - san: hiperplazie adenomatoasa, papilomatoza intraductala hiperactiva, tumora Phillodes, mastoza

chistica - teg.: papilom hiperkeratozic, nev jonctional, keratoza vulvara - os: tumora cu celule gigante (t. cu mieloplaxe, osteoclastom) 169. Semne si simptome majore de cancere la copil. Enumerare: - paloarea, astenia, inapetenta - sd. hemoragipar (petesii, echimoze = sd. purpuriu nemalign; sau in leucemii acute cu scaderea nr de

leucocite) - adenopatie dim ggl > 10mm pt maj ggl periferici, cu exceptia ggl inghinali >15mm si retroauriculari,

occipitali, epitrohleari – ce nu se simt - cefalee: vicii de refractie, t. cerebrale cu varsaturi bruste - durere osoasa: t. / metastaze osoase, leucemii acute - t. abdominale : nefro- / neuroblastom abdominal, ambele retroperitoneale, fixe, palpate profund

57

- tumori mediastinale: modif doar RX (asimptomatice) sau sd. de compresiune (modif clinic si RX) - pancitopenie 170. Care sunt cele mai frecvente cancere la copil?: - hemopatiile maligne: leucemii, limfoame - t. solide: cerebrale, retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom - sarcoame: de tes. moi, osoase 171. Principalele modalitati de debut ale cancerului la copil: - aparitia unei format. tumorale vizibile si/sau palpabile (trebuie investigata pt ca poate fi cancer) - semne si simptome legate direct de tumora:

- sangerari gastro-intestinale, ulceratii - semne neurologice (t. cerebrale) - hematurie (nefroblastom)

- semne si simptome legate indirect de tumora: - semne de compresiune, obstr. a tubului dig. sau urinar - boli de sistem (leucemii, limfoame) - semne generale de boala: astenie, paloare, inapetenta, sd. febril, diaree, simptomatologie de

reumatism 172. Care sunt cancerele specifice copilului?: - retinoblastom - nefroblastom (98% la copil) - neuroblastom 173. Indicatiile biopsiei ganglionare în adenomegaliile copilului: - adenomegalie ce se mentine sau creste în 2-3 saptamani - adenomegalie ce se asociaza cu febra de etiologie neprecizata, scadere ponderala, hepatosplenomegalie - orice adenopatie care se asociaza cu anomalii radioscopice ale mediastinului

CLASIFICAREA STADIALĂ ÎN CANCER

1.Istoric

Sistemul TNM reprezintă expresia extensiei anatomice a bolii neoplazice şi se bazează pe

definirea a 3 componente:

� T – extensia tumorii primare;

� N – absenţa sau prezenţa invaziei ganglionilor limfatici regionali;

� M – absenţa sau prezenţa metastazelor la distanţă.

În cursul evoluţiei tumorilor maligne sunt parcurse o serie de etape cu valoare prognostică diferită.

Astfel, plecând de la cancerul strict localizat la ţesutul sau organul de origine, prin expansiune şi invazie,

procesul se extinde afectând formaţiunile anatomice vecine realizând etapa regională. Celulele maligne

desprinse din procesul neoplazic iniţial se pot implanta în altă zonă sau pot pătrunde în limfatice afectând

ganglionii limfatici regionali. Este o fază regională avansată. În cele din urmă, vehiculate pe cale sanguină,

embolii tumorali însămânţează organe şi ţesuturi la distanţă de locul de origine realizând metastaza la

distanţă.

58

Clasificarea TNM se bazează pe premisa că neoplasmele cu aceeaşi localizare anatomică şi

aceeaşi histologie au acelaşi model de creştere şi acelaşi prognostic la persoane diferite.

Iniţial s-a încercat împărţirea tumorilor maligne în incipiente şi avansate, ceea ce implică o

anumită progresie în timp fără a se preciza, însă, elementele pe baza cărora se făceau asemenea grupări.

Odată cu folosirea pe scară largă a actului chirurgical în tratamentul cancerului, s-a încercat

împărţirea cazurilor în operabile şi inoperabile, pe baze pur subiective, imposibil de reprodus sistematic.

Aşa se explică numărul mare de eşecuri terapeutice şi diferenţele mari existente între diferitele şcoli de

oncologie.

La începutul secolului trecut s-au făcut primele tentative de grupare a tumorilor maligne ale

glandei mamare pe baza examenului clinic foarte amănunţit. Definiţiile date acestor stadii clinice erau

insuficient de precise, clasificările respective având o circulaţie extrem de restrânsă iar compararea

rezultatelor obţinute de diferiţii specialişti fiind practic imposibilă.

Ceea ce lipsea însă, era un sistem general de clasificare aplicabil în toate formele şi localizările

tumorilor solide, pe baza unor criterii simple şi uşor de manipulat şi în cadrul unui sistem umanim acceptat.

Aşa s-a născut sistemul TNM (T: tumor, N: nodes, ganglioni, M: metastasis) pus la punct de Piere

Denoix între 1943-1952. Acestea sunt elementele principale care domină prognosticul. Aprecierea cât mai

exactă a extensiei lezionale şi adaptarea corespunzătoare la fiecare localizare permite grupări stadiale care

exprimă trepte prognostice şi terapeutice progresive, uşor de folosit şi care diminuă intervenţia

subiectivismului celui care examinează bolnavul.

Ulterior, Uniunea Internaţională Contra Cancerului (UICC) a preluat ideea şi a constituit un

„Comitet pentru clasificarea pe stadii clinice„ care a întreprins o serie de studii complexe care să permită

elaborarea de asemenea clasificări în principalele localizări ale cancerului. În 1983 s-a realizat şi difuzat

clasificarea unui număr de 31 de localizări neoplazice obligatorii pentru toţi practicienţii în cursul unei

perioade de testare cu o durată de 10 ani.

În afară de clasificarea stadială pe baza datelor clinice şi a examenelor paraclinice - TNM, în

decursul anilor s-a resimţit necesitatea unei evaluări mai exacte a extensiei reale a bolii cu ajutorul datelor

obţinute în cursul intervenţiei chirurgicale şi a examenului histopatologic amănunţit al piesei operatorii.

Aşa s-a născut sistemul de clasificare pTNM (post-chirurgical şi histopatologic) folosit în paralel şi ca o

completare a clasificării clinice.

Pe lângă aceasta, la cele trei simboluri s-au mai adăugat şi altele cu scopul de a oferi o imagine cât

mai cuprinzătoare a situaţiei bolnavului în fiecare moment al evoluţiei bolii de-a lungul perioadei de

urmărire sistematică şi obligatorie postterapeutică.

2. Obiective

Obiectivele propuse de clasificarea TNM sunt:

1. Să ajute clinicianul în stabilirea planului de tratament,

2. Să ofere informaţii prognostice,

59

3. Să ajute la evaluarea rezultatelor tratamentului,

4. Să faciliteze schimbul de informaţii între specialişti pe baza unui limbaj comun, unanim acceptat.

5. Să contribuie la investigarea continuă a bolii neoplazice.

3. Reguli generale ale clasificării TNM

I. Conform Clasificării Internaţionale a Bolilor elaborată de Orgnaizaţia Mondială a Sănătăţii

(OMS), în anumite localizări, cum este cancerul mamar, trebuie să se ţină seama de situaţia tumorii în

organ creându-se subîmpărţiri ale regiunii anatomice (5 cadrane în cazul exemplului citat: supero-extern,

supero-intern, infero-extern, infero-intern şi central).

Pentru tumorile care depăşesc una din sublocalizările specificate se precizează că leziunea va fi

atribuită teritoriului în care se găseşte cea mai mare parte a sa. Acolo unde tumora este egal repartizată în

două sau mai multe subregiuni ea va fi considerată ca aparţinând zonei în care cancerul este cel mai

frecvent sau, atunci când există diferenţe prognostice între diferitele sedii, se va atribui teritoriului cu

gravitatea cea mai mare.

II. Confirmarea diagnosticului se face prin examen histopatologic. Cazurile fără confirmare

microscopică vor trebui raportate separat pentru a nu altera lotul cu diagostic cert prin eventualele erori fals

pozitive ale aprecierilor clinice sau clinico-paraclinice.

III. Pentru aprecierea diferitelor trepte de T, N şi M în fiecare localizare sunt prevăzute examenele

minime necesare şi obligatorii, pentru a greşi cât mai puţin în stabilirea extensei anatomice a leziunii.

Dintre acestea, în mod invariabil şi cu valoare de prim ordin se situează examenul clinic. Cazurile care nu

îndeplinesc condiţiile minimale enunţate vor fi indicate prin litera x pusă în dreptul simbolului respectiv

(Tx, Nx, Mx) şi nu vor putea fi luate în seamă de evaluare.

IV. Pentru fiecare localizare trebuie să se definirească teritoriilor limfatice regionale. În unele

localizări abdominale sau pentru cele în care drenajul limfatic se face către grupele ganglionare inaccesibile

examenelor curente trebuie folosite toate mijloacele puse la dispoziţie de tehnicile de diagnostic actuale

(limfografia, limfoscintigrafia, tomografia computerizată, identificarea ganglionului santinelă etc).

V. Aprecierea diferitelor trepte de extensie anatomică a tumorii primare (T) se exprimă prin

indici puşi în dreptul simbolului respectiv. Evaluarea se face pe baza măsurării leziunii în două diametre:

diametrul cel mai mare şi diametrul cel mai mare perpendicular pe primul. Acolo unde tumora nu este

măsurabilă se folosesc criterii clinice precise specifice localizărilor respective, cum este de exemplu,

extensia la parametre sau extensia la vagin în cancerul colului uterin, etc. Dacă într-un caz sunt prevăzute

două sau mai multe elemente cu valoare diferită a extensiei, în aprecierea treptei de T se ia în seamă numai

cel considerat ca cel mai grav.

4. Clasificarea clinică TNM (cTNM)

Această clasificare TNM sau cTNM (clinică, preterapeutică) se bazează pe informaţiile obţinute

(prin: examen clinic, imagistică medicală, tehnici de endoscopie, biopsie etc) înaintea începerii oricărui

tratament.

60

Trepte de „T” (tumora primară):

Tis - (tumoră in situ sau carcinom intraepitelial) formă care este o expresie histopatologică, fără caractere

clinice specifice;

To - în care tumora primară nu este decelabilă, prezenţa bolii fiind evidenţiată de adenopatie şi/sau

metastază;

T1, T2, T3, T4 - Trepte progresive de T în funcţie de dimensiunea tumorii şi extensia locală. Este de

preferat ca numărul acestor trepte să fie un număr par pentru a se putea diferenţia leziunile curabile (T1 şi

T2) din cele greu curabile (T3) sau incurabile (T4);

Tx - pentru cazurile în care nu s-au efectuat examenele minime necesare stabilite pentru fiecare localizare

în parte pentru evaluarea extensiei anatomice a tumorii;

Dacă în organul sediu al tumorii există două sau mai multe asemenea leziuni se ţine seamă de

tumora cu treaptă de T cea mai mare şi se indică multiplicitatea prin cifra arabă, corespunzătoare numărului

de tumori, pusă în paranteză după de simbolul T astfel: T1(m), T1(2) sau T2(3), etc.

Pentru anumite localizări în care există în cadrul aceleaşi categorii de T diferenţe prognostice în

funcţie de existenţa sau absenţa unor manifestări de extensie se subîmparte gruparea respectivă de T în

subcategorii notate cu a, b, c, d etc, astfel: T1a, T1b, T2a, ş.a.m.d. Aşa este, de exemplu, cazul în formele

de tip T4 ale cancerului glandei mamare în care se ţine seama de extensia eventuală la peretele toracic

şi/sau tegumente, notându-se cu „T4a” extensia la peretele toracic, cu „T4b” infiltrarea tegumentelor, cu

„T4c” prezenţa ambelor iar cu „T4d” carcinomul inflamator (mastita carcinomatoasă).

Trepte de N (ganglioni limfatici regionali):

No – nu sunt metastaze în ganglionii regionali;

N1 - definit în general ca adenopatie regională palpabilă dar mobilă. Trebuie menţionat că în această

categorie sunt incluşi ganglionii măriţi de volum până la 2 cm în diametru. De asemenea în descriere

trebuie să se specifice numărul ganglionilor depistaţi, consistenţa lor şi staţia de care aparţine în cadrul

teritoriului limfatic regional. Convenţional se sugerează că ganglionii moi sau elastici pot fi consideraţi ca

nemetastatici în timp ce aceia de consistenţă dură, chiar dacă sunt de dimensiuni reduse pot fi apreciaţi ca

metastatici.

N2 - este o treaptă superioară de gravitate alcătuită, în general, din cazurile în care procesul metastatic

ganglionar a spart capsula ganglionară ducând fie la constituirea de conglomerate cu ganglionii vecini

(blocul adenopatic) , când adenopatia măsoară >2 cm) sau a invadat structurile vecine fixându-se la

formaţiile supra sau subjacente.

N3 - specifică invazia în grupele ganglionare regionale cu prognostic mai grav (de ex. în cancerul mamar

cu adenopatie mamară internă).

Nx - pentru cazurile în care nu s-au efectuat examenele minime necesare stabilite pentru fiecare localizare

în parte pentru evaluarea extensiei anatomice a adenopatiei, sau aceasta a fost extirpată anterior.

61

Extensia tumorii primare la staţiile limfatice regionale va fi clasificată ca metastază limfatică

regională (treapta de N). Metastazele limfatice prezente în staţii ganglionare altele decât cele regionale vor

fi clasificate ca treapta de M (metastază la distanţă).

Trepte de M (metastaze la distanţă):

Mo – fără metastaze la distanţă

M1 - metastazele la distanţă prezente

Mx - pentru situaţiile în care nu s-au efectuat examenele minime de diagnostic specificate în fiecare

localizare.

Pentru a avea o imagine completă a categoriei M1 se prevede o notaţie suplimentară a sediului

metastazei respective menţionată cu prescurtarea cuvântului englezesc al localizării constatate, pus după

simbolul M1, astfel:

Pulmonar PUL Medular MAR

Osos OSS Pleural PLE

Hepatic HEP Peritoneal PER

Cerebral BRA Cutanat SKI

Ganglioni limfatici LYM Alte OTH

Suprarenale ADR

Exemple de stadializări TNM:

TNM – CANCER GASTRIC T1 Lamina propria, submucoasa T2 Muscularis propria, subseroasa T3 Penetrează seroasa T4 Structuri adiacente N1 1 - 6 ganglioni N2 7 - 15 ganglioni N3 > 15 ganglioni

TNM HEPATOM T1 Solitar, ≤2cm, fără invazie vasculară T2 Solitar, ≤2cm, cu invazie vasculară Multiplu,un lob, fără invazie vasculară Solitar, ›2cm, fără invazie vasculară T3 Solitar, ›2cm, cu invazie vasculară Multiplu, un lob, ≤2cm, cu invazie vasculară Multiplu, un lob, ›2cm, cu sau fără invazie vasculară T4 Multiplu, mai mult de un lob Invazia organelor adiacente sau a venei porte/hepatice Perforaţia peritoneului visceral N1 Regional TNM CANCER MAMAR Tis In situ T1 ≤2cm T1mic ≤0,1cm T1a >0,1 - 0,5cm

62

T1b >0,5 - 1cm T1c >1- 2cm T2 >2 - 5cm T3 >5cm T4 Invazie perete toracic/tegumente T4a Perete toracic T4b Edem/ulceraţie tegumentară T4c T4a + T4b T4d Carcinom inflamator (mastită carcinomatoasă) N1 Axilară mobilă pN1 pN1a Micrometastaze ≤0,2cm pN1b Metastaze macroscopice

(i) 1-3 ganglioni/>0,2 - <2cm (ii) ≥ 4 ganglioni/>0,2 -<2cm (iii) efracţie capsulară/<2cm (iv) ≥2cm

N2 Axilară fixă pN2 N3 Mamară internă pN3

5. Gruparea pe stadii clinice

O tumoră malignă cu 4 trepte de T, 3 trepte de N şi 2 de M va avea 24 de categorii TNM (Figura

7). Rezultă asfel necesitatea combinării diferitelor trepte de T, N şi M pe stadii astfel încât să se realizeze

grupări cu prognostic similar şi eventual aceeaşi indicaţie terapeutică. Stadiile se notează cu cifre romane

(I-IV) şi este de preferat ca ele să fie în număr par pentru a se putea individualiza stadiile curabile (I şi II)

din cele greu curabile (III) sau incurabile (IV). Stadiul 0 este alcătuit din TisN0M0 (carcinomul in

situ) iar stadiul IV se caracterizează prin prezenţa metastazelor la distanţă (M1).

T4

T3

T2

T1

Tis

M1

N1

N2

N3

Figura Nr. 7 Diagrama Venn

63

Această clasificare preterapeutică odată stabilită nu se mai schimbă niciodată indiferent de

evoluţia ulterioară a bolnavului. Modificările survenite vor fi consemnate astfel: Neoplasm mamar stadiul

IIIB (T4bN1M0) în evoluţie prin M1pul.

În cazul în care se oscilează între două stadii clinice se va alege întotdeauna stadiul mai puţin

avansat pentru a nu altera analiza rezultatelor terapeutice.

Nu sunt permise abateri de la regula generală enunţată, precum folosirea de formulări evazive, ca

de exemplu stadiu I spre II sau stadiul II spre III, etc.

64

6. Clasificarea postoperatorie şi histologică pTNM

Trebuie să reamintim că această clasificare are menirea de a o completa pe cea clinică TNM şi că

se referă la cazurile în care a fost posibilă intervenţia chirurgicală cu intenţie de radicalitate. În acest mod,

în afara informaţiilor obţinute prin examenul macroscopic intraoperator privind extensia reală a bolii, se

capătă un plus de date importante pentru prognostic prin examenul histopatologic complet şi amănunţit al

piesei operatorii, după o metodologie precisă şi specifică diferitelor localizări ale cancerului. Aşa, de

exemplu, pentru examenul ganglionilor limfatici regionali în unele din cazuri este necesar să se facă mai

întâi disecţia piesei de exereză şi să se identifice toţi ganglionii, pe staţii, să se numere, să se includă în

parafină şi să fie examinaţi microscopic în mod separat stabilind numărul celor invadaţi din totalul găsit şi

sediul lor.

În nici un caz nu se va putea face clasificarea pTNM la bolnavii care au fost supuşi unei intervenţii

exploratorii, intervenţie care este considerată ca un mijloc de diagnostic şi recomandată a se folosi ori de

câte ori este necesară.

În general categoriile de pT, pN şi pM se suprapun peste cele ale clasificării clinice TNM cu

excepţia rarelor cazuri în care stadializarea clinică nu este aplicabilă (cazul melanomului malign). Medicul

anatomopatolog este obligat să dea relaţii despre: diametrul histopatologic al tumorii, prezenţa infiltratului

limfocitar (inflamator), tendinţa la încapsulare sau nu a tumorii şi ganglionilor examinaţi, numărul şi starea

ganglionilor examinaţi, gradul de diferenţiere etc.

Extensia patologică a tumorii primare (pT) necesită o rezecţie largă, astfel încât să poată fi

apreciată cea mai mare categorie de pT.

O evaluare completă şi adecvată a extensiei în ganglionii limfatici regionali (pN) – necesită

înlăturarea unui număr suficient de mare de ganglioni pentru a aprecia cea mai mare categorie de pN.

Excepţie – tehnica ganglionului santinelă.

Dacă analiza histopatologică a ganglionilor excizaţi nu decelează invazie neoplazică, dar numărul

ganglionilor este mai mic decât cel sugerat util pentru disecţia ganglionară (pentru fiecare localizare în

parte) – se consideră a fi pN0.

Clasificarea patologică a metastazelor la distanţă poate fi clinică sau patologică, când categoria

de T şi/sau N întruneşte criteriile pentru stadializarea patologică. Nu este obligatorie confirmarea

histopatologică a metastazelor dacă există diagnostic de certitudine din tumoră sau adenopatie.

Celulele tumorale izolate (ITC – isolated tumor cells) – sunt celule singure sau conglomerate de

câteva celule cu diametrul maxim de 0,2 mm detectate de obicei prin imunohistochimie. Prezenţa ITC în

ganglionii limfatici regionali sau la distanţă este clasificată ca pN0, respectiv pM0, deoarece nu se pot

detecta în mod uzual ci numai în centrele unde sunt disponibile aceste tehnici speciale. Depistarea de celule

tumorale izolate sau componente celulare neoplazice prin tehnici non-morfologice (ex. flow-citometria,

PCR) se notează pN0, pM0. Aceste cazuri trebuie analizate separat şi trebuie să aibă reguli speciale de

înregistrare în funcţie de localizarea anatomică.

65

Pentru anumite localizări se folosesc unele precizări complementare notate tot prin simboluri

împărţite în trepte. Aşa este aprecierea gradului de diferenţiere histopatologică notat cu simbolul G în

cadrul căruia se disting:

• G1: bine diferenţiat;

• G2: moderat diferenţiat;

• G3: slab diferenţiat;

• G4: nediferenţiat;

• Gx: gradul de diferenţiere nu poate fi evaluat.

Dacă într-o tumoră există mai multe grade de diferenţiere – cel mai puţin diferenţiat este

considerat ca fiind gradul histologic al tumorii respective.

Gradul histologic nu se aplică pentru:

� carcinoamele tiroidiene

� carcinoamele pleoapei

� retinoblastoame

� tumori testiculare maligne

� melanoame cutanate.

Unele tipuri histopatologice sunt considerate prin definiţie G4:

� carcinoame cu celulă mică (indiferent de localizare)

� carcinom bronhopulmonar cu celulă mare

� sarcom Ewing

� rabdomiosarcoame ale ţesuturilor moi.

Valoarea prognostică a participării limfatice în evoluţia tumorilor solide, a impus ca pe piesa

operatorie să se determine şi prezenţa sau absenţa celulelor neoplazice în vasele limfatice ştiut fiind că

fenomenul are adesea expresie clinică cum se întâmplă în mastita carcinomatoasă sau limfangioza

pulmonară, etc.

Acest fapt este notat cu simbolul „L” şi împărţit în trepte progresive de gravitate, astfel:

Lo: Fără invadarea vaselor limfatice

L1: Invazia vaselor limfatice

Lx: invadarea vaselor limfatice imposibil de evaluat.

Diseminarea neoplazică se mai face şi pe cale venoasă determinând metastaze în organe şi ţesuturi

situate la distanţă de tumora primară, diseminare care se produce fie spontan, fie iatrogen prin manipularea

necorespunzătoare a tumorii. Prezenţa celuleor neoplazice în vene se notează cu simbolul „V” fiind

împărţit în:

Vo: Fără invazie venoasă

V1: Invazie venoasă microscopică

V2: Invazie venoasă macroscopică

66

Vx: Invadarea venoasă imposibil de evaluat.

Absenţa sau prezenţa tumorii reziduale după tratament poate fi descrisă prin simbolul R.

Definiţiile clasificării R sunt următoarele:

Rx: Prezenţa tumorii reziduale nu poate fi evaluată.

R0: Absenţa tumorii reziduale.

R1: Tumoră reziduală microscopică.

R2: Tumora reziduală macroscopică.

7. Simboluri suplimentare

În scopul obţinerii unei imagini complete asupra situaţiei cazului respectiv s-a propus folosirea

unor simboluri suplimentare, în afara celor deja descrise.

y - Pentru cazurile operate radical după executarea unui alt procedeu terapeutic (chimio –

radioterapie), în cazul clasificării pTNM, se foloseşte simbolul”y” pus ca prefix la categoria de pTNM

respectivă, ca de exemplu: ypT2pN1pMo; are semnificaţia de caz pretratat

r- În cazul recidivelor locale apărute după un interval liber de boală se recomandă ca să fie

semnalate cu ajutorul simbolului „r” pus înaintea categoriei respective de TNM sau pTNM.

a- Acest prefix se foloseşte pentru clasificarea TNM efectuată cu prilejul autopsiei.

m- Sufixul (m) indică prezenţa tumorilor primare multiple la nivelul aceluiaşi organ/ţesut.

Cu titlu facultativ se preconizează ca în definirea categoriilor care exprimă extensia reală a bolii să

se indice şi felul în care au fost culese informaţiile privind această extensie, exprimate prin simbolul ”C”

sau „simbolul de certitudine”. Subdiviziunile acestei categorii sunt definite astfel:

C1: date culese numai pe baza metodelor diagnostice standard (inspecţie, palpare, radiografii standard,

endoscopie pentru anumite localizări)

C2: date culese prin folosirea unor procedee speciale de diagnostic (tomografie computerizată, ecografie,

limfografie, angiografie, scintigrafie, rezonanţă magnetică nucleară, endoscopie, biopsie, citologie)

C3: date culese prin interveţia chirurgicală exploratorie, biopsie şi citologie

C4: date obţinute prin intervenţia chirurgicală radicală cu examen macro- şi microscopic complet al piesei

operatorii.

C5: date culese cu prilejul autopsiei.

Primele trei categorii (C1-C3) corespund unor grade variabile de certitudine aplicabile clasificării

stadiale clinice TNM şi exprimate, de exemplu, sub forma T3C2, N2C1, MoC2, etc.

Categoria C4 corespunde clasificării postchirurgicale şi histopatologice pTNM.

Marele avantaj pe care îl prezintă folosirea simbolului C este de a permite urmărirea în dinamică a

unui caz dat care poate fi reconsiderat pe măsură ce apar unele elemente evolutive noi, dar mai ales este în

măsură să testeze acurateţea mijloacelor de diagnostic folosite în aprecierea celor trei simboluri de bază.

67

8.Situaţii speciale

Într-o boală atât de diversă şi adesea imprevizibilă şi dificil de caracterizat cum este cancerul, se

iveasc situaţii în care sistemul de clasificare TNM nu poate fi aplicat, fiind necesare alte criterii de estimare

a evoluţiei decât cele enunţate. Aşa este cazul melanomului malign în care nu se codifică clinic decât

simbolurile N şi M, pentru tumoră fiind definite trepte diferite de gravitate în funcţie de nivelul de invazie

în grosimea dermului stabilit pe baza datelor histopatologice ale piesei de exereză (pT).

Nivelul de invazie CLARK

I M.M. Limitat la epiderm

II M.M. Invaziv cu infiltarea superficială a dermului papilar

III M.M. Cu extensie la plexul vascular superfical al dermului

IV M.M. Cu afectarea dermului reticular

V M.M. Cu invazia ţesut gros subcutanat

INDICELE BRESLOW

I < 0,75mm profuzime

II 0,76 – 1,5mm

III 1,51 – 3,99mm

IV 4mm sau mai mult

De asemenea, o situaţie specială apare în boala Hodgkin în care categoria T se confundă cu însăşi

categoria N.

În cazul neoplasmului colonic sunt utilizate în paralel clasificarea TNM specifică şi clasificarea

Dukes. Aceasta are avantajul că este simplă dar are dezavantaje considerabile care provin din faptul că nu

reflectă corect profunzimea invaziei tumorale, extinderea diseminării în afara intestinului, numărul de

ganglioni afectaţi, prezenţa sau absenţa metastazelor, fiecare din aceşti factori având semnificaţie

prognostică.

Stadializarea cancerului de colon – Clasificarea Dukes

Dukes A Tumoră limitată la peretele intestinal

Dukes B Tumora ce invadează seroasa

Dukes C Afectare limfonodulară prezentă

Dukes C1 Noduli apicali liberi de boală

Dukes C2 Noduli apicali cu metastaze ganglionare

Dukes D Prezenţa metastazelor la distanţa sau invazia altor organe

Cu toată obiectivitatea cu care sunt descrise diferitele trepte de T, N şi M, într-un număr de

localizări (de ex. rinichi, vezica biliară, testicul, penis, tegumente) nu s-au aplicat asemenea grupări.

Aceasta întrucât s-a considerat că treptele TNM stabilite nu au fost suficient verificate practic. Deocamdată

68

în localizările amintite se defineşte gravitatea şi se evaluează cazurile prin indicarea diferitelor categiorii de

T, N şi M.

Deşi UICC a făcut eforturi pentru a obţine un consens internaţional pentru toate clasificările

elaborate, totuşi în localizările cancerului la organele genitale feminine (col uterin, corp uterin, ovar, vagin

şi vulvă) Federaţia Internaţională de Ginecologie şi Obstretrică (FIGO) şi-a păstrat propria clasificare în

care se ţine seama numai de tumoră. Pentru aceasta UICC a încercat să-şi adapteze sistemul prorpiu la cel

propus de FIGO publicând în paralel ambele clasificări.

TNM caracterizează boala prin extensia ei anatomică. În prezent, există tendinţa de a evalua

prognosticul bolii şi prin caracterizarea agresivităţii tumorii cu ajutorul factorilor de agresivitate.